JPH0587506B2 - - Google Patents

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JPH0587506B2
JPH0587506B2 JP2071715A JP7171590A JPH0587506B2 JP H0587506 B2 JPH0587506 B2 JP H0587506B2 JP 2071715 A JP2071715 A JP 2071715A JP 7171590 A JP7171590 A JP 7171590A JP H0587506 B2 JPH0587506 B2 JP H0587506B2
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Rabieru Jirubeeru
Korupaeru Furanshisu
Robii Misheru
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ADIR SARL
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規４−フルオロ安息香酸誘導体、そ
の製造法、およびそれを含む医薬品組成物に関す
る。 ピペリジンまたはピロリジンから誘導される多
くの４−フルオロ安息香酸化合物は有利な薬理性
をもち、文献に記載されている。実際、４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−アルキルピペリジ
ン類はベンゾイミダゾロン、キナゾリン、ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジノン、チアジアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジノンおよびピリミド〔２，１−
ｂ〕〔１，３〕チアジノン誘導体であり、セロト
ニン拮抗物質であることが知られている（米国特
許第4254127号明細書、欧州特許願第013612号、
第037265号、第070053号、第184258号明細書）。
これら化合物は抗血管痙攣剤、凝集抑制剤または
精神作用薬として治療状の応用がある。抗セロト
ニン、抗ヒスタミンおよびβ−刺激性をもつ〔４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕アル
キルテオフイリン誘導体が文献（欧州特許願第
071738号明細書）に記載されている。抗高血圧
性、鎮痛性、および精神安定性をもつ４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジノアルキルインド
ール類（米国特許第4110459号明細書ならびに欧
州特許願第045024および第046179号明細書）およ
び４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン基
で置換された血管拡張性および血圧降下性をもつ
ポリアルコキシフエニルピロリドン誘導体も公知
である（欧州特許願第008645号明細書）。４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジンから誘導され
る若干のイミド類あるいは２−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジノ〕ベンゾジオキサン誘
導体は神経弛緩剤である（欧州特許願第261688号
明細書および米国特許第4129655号明細書）。痴呆
症の治療および脳血管疾患の続発症の治療に使用
できる他の〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ〕ピペリジン誘導体が欧州特許願第
229391号明細書に記載されている。 ヒドロキシプロポキシチアゾール誘導体または
ヒドロキシプロポキシフエニル誘導体、ならびに
４−フルオロ安息香酸基で置換されたピリミジン
の誘導体はα1−アドレナリン作動性および（また
は）抗高血圧性を有する（米国特許第4616017号、
第4539318号明細書、および独特許願第3601731号
明細書）。少数の４−フルオロフエナシルピロリ
ジン誘導体も中枢神経系に関して活性があると記
述されている（Chem.Pharm.Bull.，（1977），25
（８），p.1911）。 本発明化合物は、これらの独創的な構造および
新規な薬理性という点で、文献記載の他の４−フ
ルオロ安息香酸誘導体とは異なる。 本発明化合物は強力な５−HT2拮抗物質の性
質とα1拮抗物質の性質とを併せもつので、高血圧
あるいは高血圧に二次的な症状の治療に特に有用
であると同時に、血管壁の保護作用をもつ。更に
また、本発明化合物は５−ヒドロキシトリプトフ
アンの注射により動物に誘発させた複合症状と特
異的に拮抗することができ、このことからこれら
新規化合物は５−HT1型受容体レベルでセロト
ニン拮抗物質でもある。このため、これら化合物
は不安の治療に役立つ。更に本発明化合物は抗ヒ
スタミン性も有し、また抗アレルギー剤としての
応用が見出される。 更に詳しく言えば、本発明の主題は、式： 【化】 〔式中、 ｍは２から４の整数を表わし、 ｎおよびｐは同一のことも異なることもあり、 各々は１から３の整数を表わし、 ｑは０または１を表わし、 Ｒは式Ａ： 【化】 （式中、ｓは０から４の整数を表わし、Ｚはメ
チレン基またはカルボニル基を表わし、R1はフ
エニル基（１個以上のハロゲン原子で、または１
から５炭素原子を含む直鎖または分枝低級アルキ
ル基、あるいは１から５炭素原子を含む低級アル
コキシ基で任意に置換される）またはジフエニル
メチレン基（１個以上のハロゲン原子で、あるい
は低級アルキル基か低級アルコキシ基で任意に置
換される）、または１個か２個の窒素原子を含む
不飽和５員または６員環のいずれかを表わす）を
有する基、 あるいは式(B)： 【式】 （式中、R2はカルバモイル基、シアノ基、カ
ルボキシ基、または２から７炭素原子を含むアル
コキシカルボニル基を表わす）を有する基、 あるいは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロキナゾリニル基（ただしこの場合
は、ｎとｐが同時に数２を表わさないことを条件
とする）、 あるいは１−オキソフタラジニル基（ただしこ
の場合には、ｎとｐとは同時に数２を表わさない
ことを条件とする）、 あるいは５−オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
リミジニル基（１個以上のハロゲン原子で、また
は１から５炭素原子を含む直鎖または分枝アルキ
ル基あるいは１から５炭素原子を含む低級アルコ
キシ基で任意に置換されていてもよい）（ただし、
この場合には、ｎとｐは同時に数２を表わさない
ことを条件とする）、 あるいはベンゾヒドリルオキシ基（このフエニ
ル基は１個以上のハロゲン原子で、または１から
５炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル基また
は１から５炭素原子を含むアルコキシ基で任意に
置換される） あるいは式Ｃ： 【化】 （式中、R3，R4およびR5は同一のことも異な
ることもあり、そして各々はハロゲン原子、１か
ら５炭素原子を有するアルコキシ基、または１か
ら５炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基
を表わす）を有する基 のいずれかを表わす〕 を有する４−フルオロ安息香酸誘導体、それらの
可能な立体異性体ならびにこれらの製薬上容認し
うる無機酸または有機酸との付加塩である。 また本発明の主題は一般式の化合物の製造法
であり、本法によると、 一般式： Ｒ−（CH2）n−Ｘ （） （式中、Ｒおよびｍは式中のものと同じ意味
をもち、Ｘはハロゲン原子、メシル基またはトシ
ル基のような脱離基を表わす）を有する化合物
を、 一般式： 【化】 （式中、ｎ，ｐおよびｑは式に対して前述し
た意味をもつ）のアミンと縮合させるか、または
一般式： RH （） （式中、Ｒは式中のものと同じ意味をもつ）
の化合物を式： 【化】 （式中、ｍ，ｎ，ｐおよびｑの意味は式に対
して示したものと同一であり、Ｘは脱離基でその
定義は一般式に対して示したものと同一であ
る）の化合物と縮合させて式の化合物をつく
り、または４−アミノイミダゾール誘導体を式
： 【化】 （式中、ｍ，ｎ，ｐおよびｑは式に対して示
した意味をもつ）の化合物により環化させて式
（式中、Ｒは式Ｂの基を表わし、ｍ，ｎ，ｐおよ
びｑは式に対して記述した意味をもつ）の化合
物をつくり、 次にこれら化合物を、必要に応じ、それらの可
能な立体異性体に分離するか、あるいは製薬上容
認しうる有機酸または無機酸と対応する付加塩を
形成させるか、またはその両方を行なう。 一般式の化合物は、Ｒが式Ａの基を表わすと
き、市販生成物を表わすか、製造法が既知の生成
物を表わす（欧州特許願第262993号明細書）。 一般式の化合物は、Ｒが式Ａの基を表わす場
合、一般式の対応する化合物を、式： Br（CH2）nCl （） （式中、ｍは式に対するものと同じ意味をも
つ）のブロモクロロアルカンで処理するか、また
は式： Hal（CH2）nOH （） （式中、ｍは式に対するものと同じ意味をも
ち、Halはハロゲン原子を表わす）のハロヒドリ
ンで処理することにより得られる。これにより得
られたアルコールを、次に常法により式の誘導
体に変換する。 一般式の化合物は、Ｒが式Ｂの基を表わし、
ｍは２に等しい場合、J.Heterocycl.Chem.，
1974，11，p.873記載の方法に従い、４−アミノ
−５−カルバモイルイミダゾールと３−アセチル
ジヒドロ−２（3H）−フラノンとの縮合により得
られる。 この反応から導かれるアルコールを、次にオキ
シ塩化リンの作用によりクロロ誘導体へ変換す
る。この処理によつて同時にカルバモイル基
（R2）がニトリルに変換される。 ３−（２−クロロエチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２，４−キナゾリンジオンは市販品
（Janssen）である。 Ｒがベンズヒドリルオキシ基を表わす場合、式
の化合物はOrganic Synthesis Collect.Vol.
，Wiley Ed，N.Y.，1963，p.72、に記載の合
成法に従つて、あるいはJ.Med.Chem.，1980，
23，p.149に記載の方法に従つて得られる。 式の化合物は、Ｒが式Ｃの基を表わす場合、
J.Med.Chem.，1965，８，p.446記載の方法に従
つて得られる。 一般式の若干のアミンは文献（欧州特許第
13612号明細書およびChem.Pharm.Bull.，1977
25，p.1911）に既に記載されている。 式のアミンは、ｎが３、ｐが１そしてｑが１
であるとき、３−クロロメチル−１−メチルピペ
リジンと４−フルオロベンゾニトリルからつくる
こともできる。この反応から導かれた化合物を次
に公知の方法に従つて脱メチル化し、期待の第２
級アミンを得る。 式のアミンは、ｎが３、ｐが２、そしてｑが
ゼロであるとき、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ブチロニトリルからつくられる。この化合物を３
−クロロ−１−ヨードプロパンと縮合させて２−
〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−５−
クロロペンタンニトリルをつくる。このものは環
化後、４−シアノ−１−メチルペルヒドロアゼピ
ンを与える。この化合物から常法を用いて期待さ
れるアミンを得る。 式の化合物は、ｎおよびｐが１、そしてｑが
１であるとき、シアノ酢酸エチルおよび２−クロ
ロ−４−フルオロアセトフエノンからつくられ
る。これにより得られた２−（４−フルオロフエ
ナシル）シアノ酢酸エチルを次に無水エチレング
リコールと反応させて２−〔２−（２−シアノエト
キシカルボニル）エチル〕−２−（４−フルオロフ
エニル）−１，３−ジオキソランを得る。後者の
化合物を水素化すると２−〔２−（２−アミノメチ
ルエトキシカルボニル）エチル〕−２−（４−フル
オロフエニル）−１，３−ジオキソランを生ずる。
これをヨウ化メチルマグネシウムと反応させて２
−（４−フルオロフエニル）−２−〔（２−オキソ−
アゼチジン−３−イル）メチル〕ジオキソランを
得る。この化合物に水素化アルミニウムリチウム
を作用させて期待される化合物を得る。 式の化合物は式のアミンを式のブロモク
ロロアルカンで、あるいは式のハロヒドリンで
処理することにより得られる。後者の場合、得ら
れるアルコールを常法により式の誘導体へ変換
する。 式の化合物は式の化合物とアセト酢酸エチ
ルとの縮合によりつくる〔Ann.Rep.Sankyo
Res.lab.，（1977），29，p.75〜98〕。 式またはの化合物と化合物またはとの
縮合は極性有機溶媒中、無機塩、例えば炭酸ナト
リウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下、40℃か
ら120℃の温度で行なう。 式の化合物による４−アミノイミダゾール誘
導体の環化は加熱状態でリン酸存在下に行なう。 一般式の化合物と付加塩をつくるための製薬
上容認しうる酸として、塩酸、リン酸、フマル
酸、クエン酸、シユウ酸、硫酸、アスコルビン
酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、およびメ
タンスルホン酸などがあげられる。 本発明化合物はきわめて有利な薬理性をもつ。
薬理試験によると、これら化合物は５−HT2お
よびα1受容体レベルで拮抗物質活性を有すること
が実証された。強力な抗セロトニン性を有する若
干の化合物、とりわけケタンセリンは非常に価値
の高い血小板凝集抑制、抗血管痙攣、および血管
保護活性を有する。しかし、これら化合物はα1拮
抗物質活性を有しない。この５−HT2特性はα1
拮抗物質特性と組み合わさつて、本発明化合物を
高血圧の治療あるいは高血圧に二次的な症状の治
療に特に有用なものとしている。この治療と同時
に血管壁の保護作用も示す。 本発明化合物は、５−ヒドロキシトリプトフアン
の注射により動物に誘発させた複雑で特徴的な症
状の強力な抑制剤でもある。このため、本発明化
合物は５−HT1型受容体レベルでセロトニン拮
抗物質でもある（J.Ph.Ex.Ther.（1984）228，１
号、p.133〜139）。中枢レベルにおけるセロトニ
ン受容体の部位で、特に５−HT2および５−
HT1受容体の部位で拮抗物質としての性質をも
つので、本発明化合物はこれら媒介物質の幾つか
の悪影響を打ち消すために使用できる。このた
め、これら化合物は不安や胸腺機能不全にとりわ
け応用性がある（Ceulemans D.L.S.，
Hoppenbrouwers M.L.，Gelders Y.G，，
Reyntjens A.K.M.，Pharmacopsychiat.，
（1985）18，p.303〜305およびLe Bars，
Neuronal Serotonin，Osborns N.N.および
Hamon M.編、John Wiley and Sons Ltd，ニ
ユーヨーク（1988），p.171〜229）。またこれらの
化合物はうつ病およびストレス（Anisman H.お
よびZacharko R.M.，Behav.Brain.Scienc.，
（1982）、５、p.89〜137およびBlier P.，de
Montigny C.およびChaput Y.，J.Clin.
Psychopharmacol.，（1987），７，p.245〜335）、
痛みの治療（Jacobs B.L.およびTrulson M.E.，
TINS，（1979），Novem.，p.276〜280）、記憶障
害（Markianos M.，Hadjikonstantinouおよび
Bistolaki E.，Acta Neurol.Scand.，（1982），
66，p.267−275）、パーキンソン病（Le Bars，
Neuronal Serotonin，Osborne NNおよび
Hamon Ｍ，John Wiley and Sons Ltd.ニユー
ヨーク（1988），p.171〜229）および分裂症
（Borison R.L.，Havdala H.S.およびDiamond
B.I.，Comms.Psychopharmacol，（1978），２，
p.209〜214およびIversen S.D.，
Neuropharmacol.，（1984），23，p.1553〜1560）
に応用性がある。 また本発明化合物は抗ヒスタミン特性も有す
る。このため、これらは抗アレルギー剤および痒
み止め薬として、気道の治療に、例えば鼻炎およ
び枯草熱の治療に、および喘息やQuincke浮腫の
治療に使用できる。 本発明はまた活性成分として一般式の少なく
とも１種の化合物、あるいは製薬上容認しうる無
機酸または有機酸との塩の一つを、１種以上の適
当な不活性賦形薬と共に含有する医薬品組成物も
包含する。 本発明医薬品組成物は種々な形式で、例えば錠
剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、座薬、注射
液または経口用溶液として提供するのが有利であ
る。 投与量は患者の年令と体重、および症状の性質
と軽重、ならびに投与経路に従い広く変えること
ができる。一般に単位投与量は0.5から100mg、ヒ
トの治療に使用できる１日投与量は0.5mgから300
mgにわたる。 特に適当な投与経路は経口または非経口経路で
ある。 下記の例は本発明を説明するものであるが制限
を意味しない。 融点はミクロ−Kofler技術により測定した。 一般式の化合物のプロトン核磁気共鳴
（1HNMR）または炭素−13核磁気共鳴（13C）
スペクトルは場合に応じて60，200および400MHz
で記録し、表に示す。 例 １ ８−シアノ−３−｛２−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒドロキシ
−２−メチルイミダゾ−〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン塩酸塩 段階 Ａ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−（２
−ヒドロキシエチル）−２−メチルイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン ４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾール塩
酸塩３ｇ、酢酸ナトリウム1.51ｇ、エタノール
1.69ｇ、３−アセチル−２−テトラヒドロフラノ
ン７ｇおよびトルエン45mlを順次３頸フラスコに
入れる。混合物を90時間還流加熱する。冷却後、
生じた沈殿を沸騰エタノールにとる。残留物を濾
別し、沸騰水にとり、残留物を濾別し、エタノー
ルで洗浄し、次に乾燥する。 収率62％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（400MHz、溶
媒DMSO−d6）：2.5ppm，ｓ，3H；2.6ppm，ｔ，
2H；3.5ppm，ｑ，2H；4.6ppm，ｔ，1H；7.1
−7.4ppm，ｍ，2H；8.1ppm，ｓ，1H；
11.4ppm，ｍ，1H 段階 Ｂ ３−（２−クロロエチル）−８−シアノ−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕
ピリミジン 段階Ａで得た化合物0.17モルをオキシ塩化リン
200mlに溶かし、１時間30分85℃に加熱する。次
にオキシ塩化リンを真空下で蒸発させることによ
り除く。水100mlを加え、重炭酸ナトリウムを用
いてPHを７に調節し、期待の化合物を晶出させ
る。生成物を濾別する。 収率：88％ 融点：225℃。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒
DMSO−d6）：2.45ppm，ｓ，3H；2.9ppm，ｔ，
2H；3.7ppm，ｔ，2H；8.15ppm，ｓ，1H；
13.0−13.4ppm，1H 段階 Ｃ 前記段階で得た化合物9.7ｇ、４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン9.5ｇ、炭酸ナトリウ
ム23ｇ、ヨウ化カリウム0.5ｇ、および４−メチ
ル−２−ペンタノン800mlを還流加熱する。混合
物を約15時間反応させ、次に加熱状態で水200ml
で３時間加水分解する。混合物を熱いうちに濾過
し、沈殿をアセトンで、次にエタノールで洗浄す
る。 この生成物を、溶離剤としてジクロロメタンと
エタノールとの混合物（90：10v／ｖ）を使用す
ることにより、70〜230メツシユシリカ300ｇを含
むカラムクロマトグラフイーで精製する。精製後
の生成物をジクロロメタンとメタノールとの混合
物（99：1v／ｖ）で結晶化させる。 次に、エタノール性塩化水素を用いて８−シア
ノ−３−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒドロキシ−２−メ
チリイミダゾ〔１，５−ａ｝ピリミジン塩酸塩を
つくる。 収率：35％。 融点：＞260℃。 例 ２ １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕プロピル｝−４−（２−フルオロベンジ
ル〕ピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩 １−（３−クロロプロピル）−４−（２−フルオ
ロベンジル）ピペラジン２，６−ジオン８ｇ、４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン6.1ｇ、
炭酸ナトリウム15ｇ、ヨウ化カリウム0.1ｇおよ
び４−メチル−２−ペンタノン250mlからなる混
合物を５時間還流する。 濃縮後、残留物を水にとり、ベンゼンで抽出す
る。これにより得た油状物を溶離剤としてジクロ
ロメタン次に１〜５％メタノール勾配を使用する
70〜230メツシユシリカ350ｇ上のカラムクロマト
グラフイーにより精製する。次に、得られた塩基
をエタノール性塩化水素を用いて塩に変えること
により、１−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−フルオロ
ベンジル〕ピペラジン−２，６−ジオン塩酸塩を
つくる。 収率：42％。 融点：238℃。 例 ３ １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリジルメチル〕
ピペラジン２，６−ジオン塩酸塩 段階 Ａ １−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン １−クロロ−３−ヨードプロパン2.7mlをジメ
チルホルムアミド10mlに溶かし、無水ジメチルホ
ルムアミド60ml中４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジン５ｇとトリエチルアミン3.95mlとの混
合物へ20℃で滴加する。混合物を20℃で20時間か
きまぜてから真空で濃縮する。残留物をアルカリ
性にした水（PH９〜10）にとり、生成物をジクロ
ロメタンで抽出する。有機溶媒の蒸発後に得られ
る油状物を溶離剤としてジクロロメタンとメタノ
ールとの混合物（99：1v／ｖ）を用いてシリカ
カラム（100ｇ、70〜230メツシユ）上で精製す
る。 収率：60％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒
CDCl3）：1.6−3.4ppm，ｍ，13H；3.6ppm，ｔ，
2H；7.1ppm，ｔ，2H；7.8−8.1ppm，dd，
2H 段階 Ｂ ジメチルホルムアミド30ml中４−（２−ピリジ
ルメチル）ピペラジン1.86ｇの溶液を、水素化ナ
トリウム0.36ｇの懸濁系へ20℃で加える。混合物
を60℃に30分間加熱し、次に１−（３−クロロプ
ロピル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ
ジン2.7ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶かし
て再び20℃で加える。混合物を約15時間20℃でか
きまぜ、70℃に２時間加熱することにより反応を
完結させる。濃縮後、残留物を水にとり、生成物
をベンゼンで抽出する。得られた油状物を、ジク
ロロメタンとメタノール（93.5：6.5v／ｖ）の混
合物で溶離する230〜400メツシユシリカ280ｇ上
の加圧クロマトグラフイーにより精製する。得ら
れた塩基をエタノール中で塩酸塩に変える。次に
得られた沈殿を濾別する。 収率：35％。 融点：192℃。 例 ４ １−｛４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕ブチル｝−４−（２−フルオロベンジル〕
ピペラジン２，６−ジオン塩酸塩 ４−（２−フルオロベンジル）−１−（４−ブロ
モブチル）ピペラジン２，６−ジオンをジメチル
ホルムアミド40mlに溶かし、20℃でジメチルホル
ムアミド50ml中４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジン1.4ｇとトリエチルアミン0.84ｇとの
混合物へ滴加する。20℃で15時間のかきまぜ後、
溶媒を真空で濃縮する。残留物を水にとり、生成
物をジクロロメタンで抽出する。得られた油状物
を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物
（95：5v／ｖ）で溶離する230〜400メツシユシリ
カ210ｇ上でのクロマトグラフイーにより精製す
る。 これにより得られた塩基をエタノールとエチル
エーテルとの混合物中でエタノール性塩化水素に
より塩に変える。 収率：40％。 融点：198℃。 例 ５ ４−（２−フルオロベンジル）−１−｛３−〔３−
〔４−フルオロフエナシル〕−１−ピロリジニル〕
プロピル｝ピペラジン ２，６−ジオン酒石酸塩 ３−（４−フルオロフエナシル）ピロリジン2.5
ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−フル
オロベンジル）ピペリジン ２，６−ジオン４
ｇ、炭酸ナトリウム1.3ｇ、ヨウ化カリウム0.1
ｇ、４−メチル−２−ペンタノン70mlからなる混
合物を120℃に３時間加熱する。 混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、生成物
をジクロロメタンで抽出し、次に有機相を乾燥
し、濃縮する。 得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメタ
ンとメタノールとの混合物（98：2v／ｖ）を用
いるシリカ60（70〜230メツシユ）300ｇ上でのク
ロマトグラフイーにより精製する。 油状物２ｇを得る。一酒石酸塩を得るために、
この塩基をエタノールとエチルエーテルの混合物
中で塩に変える。 収率：45％。 融点：65℃。 例 ６ ４−（２−フルオロベンジル）−１−｛３−〔３−４
−フルオロフエナシル）ピペリジノ〕プロピル｝
ピペラジン ２，６−ジオン二酒石酸塩 段階 Ａ ３−（４−フルオロフエナシル）−１−メチルピ
ペリジン テトラヒドロフラン80ml中３−クロロメチル−
Ｎ−メチルピペリジン33.7ｇの溶液を窒素下でテ
トラヒドロフラン25ml中に懸濁したマグネシウム
5.55ｇへ加える。混合物を２時間還流加熱し、次
に10℃に冷却し、テトラヒドロフラン100mlに溶
かした４−フルオロベンゾニトリル30.5ｇを含む
溶液を加える。混合物を40℃に３時間加熱し、次
に水42ml中塩酸（ｄ＝1.18）68mlの溶液で加水分
解する。混合物を１時間還流加熱し、冷却し、エ
チルエーテルで抽出する。有機相の除去後、カセ
イソーダ溶液を用いて水相をアルカリ性とし（PH
９）、セライト上で濾過し、水相をジクロロメタ
ンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て油状物を得る。 収率：85％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒
CDCl3）：1.3−2.5ppm，ｍ，7H；2.25ppm，
ｓ，3H；2.75ppm，ｍ，2H；2.90ppm，ｄ，
2H；7.15ppm，ｍ，2H；8.0ppm，ｍ，2H 段階 Ｂ １−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロ
フエナシル）ピペリジン 段階Ａで得た油状物44.5ｇ、クロロギ酸エチル
82ｇ（0.755モル）、炭酸ナトリウム20ｇ、ヨウ化
カリウム１ｇ、およびトルエン400mlを５時間還
流加熱する。次に混合物を冷却し、1N塩酸200ml
を加え、沈降させた後有機相を分離する。有機相
を水洗し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濃縮し、得られた油状物を次の段階で用い
る。 収率：85％。 段階 Ｃ ３−（４−フルオロフエナシル）ピペリジン 段階Ｂで得た油状物全部を48％濃度の臭化水素
酸（ｄ＝1.48）250mlと２時間30分還流する。次
に混合物を真空で濃縮し、カセイソーダ溶液を用
いて残留物のPHを10〜11とし、生成物をジクロロ
メタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮する。 収率：85％。 段階 Ｄ ３−（４−フルオロフエナシル）ピペリジン２
ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４−（２−フル
オロベンジル）−ピペリジン ２，６−ジオン2.7
ｇ、炭酸ナトリウム１ｇ、ヨウ化カリウム0.1ｇ、
および４−メチル−２−ペンタノン30mlからなる
混合物を120℃に４時間加熱する。 次に混合物を濃縮し、残留物を水50mlにとり、
生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮
する。 得られた生成物を、溶離剤としてジクロロメタ
ンとメタノールとの混合物（98：2v／ｖ）を用
いることにより、シリカ60（70〜230メツシユ）
250ｇを含むカラムクロマトグラフイーで精製す
る。 得られた４−（２−フルオロベンジル）−１−
｛３−〔３−（４−フルオロフエナシル）ピペリジ
ノ〕プロピル｝ピペラジン ２，６−ジオンを、
生成物のエタノール溶液へ２当量の酒石酸を加え
ることにより塩に変える。混合物を濃縮し、沈殿
をエチルエーテルにとる。 収率：45％。 融点：75℃。 例 ７ １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリミジニル）−
ピペラジン二塩酸塩 １−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン５ｇと４−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン3.2ｇとの混合物をジメチ
ルホルムアミド70ml中過剰の炭酸ナトリウム存在
下に室温で24時間かきまぜる。 生じた沈殿を除き、溶液を濃縮し、残留物を水
100mlにとる。この水相を100mlのジクロロメタン
で３回抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次に濃縮して油状残留物を得る。この
ものはイソプロピルエーテル中で結晶化する。 収率：25％。 適量のエタノール性塩化水素の添加後に１−
｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕プロピル｝−４−（２−ピリミジニル）ピペラ
ジン二塩酸塩を得る。 融点：260℃。 例 ８ ８−カルバモイル−３−｛２−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒド
ロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン塩酸塩 段階 Ａ １−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジン エチレンオキシド9.56ｇを無水メタノール500
ml中４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
45ｇの溶液へ−10℃で加える。20℃で15時間、次
に50℃で５時間かきまぜた後、反応は殆ど完結す
る。混合物を真空で濃縮する。得られた残留物
を、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、70〜
230メツシユシリカ100ｇを含むカラムクロマトグ
ラフイーで精製する。 得られた油を無水ベンゼン800mlに溶かす。こ
の溶液に塩化チオニル10.4mlを５℃で滴加する。
次に混合物を２時間30分還流加熱する。冷却後、
沈殿を濾別する。後者を、アルカリ性にした水に
とり、生成物をベンゼンで抽出する。蒸発後、得
られた残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを
用いて70〜230メツシユシリカ100ｇ中に通すこと
により精製する。 収率：41％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒
CDCl3）：1.6−3.5ppm，ｍ，11H；3.65ppm，
ｔ，2H；７−7.5ppm，ｍ，2H；7.8−
8.3ppm，ｍ，2H 段階 Ｂ ２−アセチル−４−〔４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジノ〕酪酸エチル テトラヒドロフラン20ml中アセト酢酸エチル
5.45ｇの溶液を、無水テトラヒドロフラン100ml
中水素化ナトリウム（油中60％濃度）1.68ｇの懸
濁液へ０℃で加える。混合物を20℃に１時間30分
保ち、ヨウ化ナトリウム6.3ｇを加え、次に０℃
でテトラヒドロフラン100ml中１−（２−クロロエ
チル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ン11.3ｇを加える。反応混合物を15時間還流加熱
する。これを真空で濃縮し、残留物を水にとり、
生成物をジクロロメタンで抽出する。 蒸発後、溶離剤としてジクロロメタンとメタノ
ールの混合物（99：1v／ｖ）を用いて70〜230メ
ツシユシリカ300ｇ上でこの油を精製する。 収率：48％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.3ppm，ｔ，3H；1.5−2.5ppm，ｔ
＋ｓ＋ｍ，2H＋3H＋9H；2.8−3.0ppm，ｔ，
1H；4.1−4.3ppm，ｑ，2H；７−7.2ppm，
ｔ，2H；7.9−8ppm，dd，2H 段階 Ｃ ４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾール塩
酸塩2.5ｇ、前段階で得た化合物6.15ｇ、リン酸
15ｇを含む均一混合物を20℃で調製する。この混
合物を80℃に約30分加熱し、次に氷で加水分解す
る。得られた沈殿を濾過する。これを過剰のエタ
ノール性塩化水素を用い、混合物を水性アルコー
ル性混合物（エタノール800ml＋H2Ｏ 60ml）中
で還流することにより塩に変える。冷却後、生成
物を濾別する。 収率：72％。 融点：＞300℃。 例 ９ ８−カルバモイル−３−｛２−〔３−（４−フルオ
ロフエナシル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−４
−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリミジン塩酸塩 段階 Ａ ３−（４−フルオロフエナシル）−１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン ３−（４−フルオロフエナシル）ピロリジン
（Chem.Pharm.Bull.，1977，25（８），1911〜
1922頁）30.5ｇ、２−ブロモエタノール19.4ｇ、
炭酸ナトリウム15.6ｇおよびアセトニトリル400
mlからなる混合物を６時間還流加熱する。混合物
を濃縮し、残留物を150mlの塩水にとり、生成物
を150mlのジクロロメタンで５回抽出し、この有
機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメ
タン、メタノールおよびアンモニア溶液からなる
混合物（96：４：0.4v／ｖ）を用いるシリカ（70
〜230メツシユ）650ｇ上でのクロマトグラフイー
により精製する。無色の油状物を得る。 収率：50％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒
CDCl3）：1.8−2.5ppm，ｍ，2H；2.9−
4.0ppm，ｍ，11H；7.2ppm，ｔ，2H；8ppm，
dd，2H 段階 Ｂ ２−アセチル−４−〔３−（４−フルオロフエナ
シル）−１−ピロリジニル〕酪酸エチル 塩化メタンスルホニル3.88ｇの溶液を、テトラ
ヒドロフラン100ml中段階Ａで得た生成物8.5ｇの
懸濁液へ０℃で加える。混合物を15℃で３時間か
きまぜ、次にこの懸濁液を、０℃に冷却したテト
ラヒドロフラン100ml中に水素化ナトリウム1.63
ｇを含むアセト酢酸エチル4.4ｇの溶液へ加える。
次に混合物を12時間還流加熱し、水５mlで加水分
解し、濃縮し、残留物をジクロロメタン150mlに
とる。有機相を水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮する。得られた油状物を溶
離剤としてジクロロメタンとメタノールとの混合
物（99：1v／ｖ）を用いる70〜230メツシユシリ
カ600ｇ上でのクロマトグラフイーにより精製す
る。 収率50％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒
CDCl3）：1.1−1.4ppm，ｔ，3H；1.4−
3.2ppm，ｍ，11H；2.25ppm，ｓ，3H；
3.15ppm，ｄ，2H；3.65ppm，ｔ，1H；4.1−
4.3ppm，ｑ，2H；7.0−7.2ppm，ｔ，2H；7.9
−8.0ppm，dd，2H 段階 Ｃ 前段階で得た化合物７ｇ、４−アミノ−５−カ
ルバモイルイミダゾール塩酸塩3.13ｇおよびリン
酸60ｇを混合する。この混合物を１時間85℃に加
熱し、次に氷100ｇと水100mlで５℃において加水
分解する。カセイソーダ溶液を用いて混合物をPH
12とし、ジクロロメタンで４回抽出する。有機相
を濃縮する。生じた沈殿と有機相の濃縮物とをPH
12の水150mlに溶かし、得られた溶液をジクロロ
メタンを用いてJaladeパーフオレーターで24時間
抽出する。有機相に白色沈殿が得られ、これを濾
別する。 この沈殿を60℃でエタノール180mlに溶かし、
２当量のエタノール性塩化水素を加え、生じた沈
殿を12時間後に濾別して８−カルバモイル−３−
｛２−〔３−（４−フルオロフエナシル）−１−ピロ
リジニル〕エチル｝−４−ヒドロキシ−２−メチ
ルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩を得
る。 収率：30％。 融点：＞270℃。 例 10 ２，４−ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−フルオ
ロフエナシル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩 ３−（２−クロロエチル）−２，４−ジオキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン５，５
ｇ、３−（４−フルオロフエナシル）ピロリジン
4.2ｇ、炭酸水素ナトリウム5.1ｇ、およびトルエ
ン100mlからなる混合物を12時間還流加熱する。
次に有機相を水洗し、トルエンを真空下で濃縮す
る。次に得られた油状物を溶離剤としてジクロロ
メタンとメタノールとの混合物（97：3v／ｖ）
を用いる70〜230メツシユシリカ300ｇ上でのクロ
マトグラフイーにより精製する。 エーテルとアセトンとの混合物中で対応する塩
酸塩を得る。 収率：35％。 融点：145℃。 例 11 １，１−ビス（４−フルオロフエニル）−４−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕−２−
オキサブタンマレエート 段階 Ａ １，１−ビス（４−フルオロフエニル）−４−
クロロ−２−オキサブタン 無水トルエン500ml中４，4′−ジフルオロベン
ズヒドロール0.362モル、２−クロロエタノール
0.77モルおよびパラートルエンスルホン酸0.257
モルの混合物を還流加熱する。Dean−Stark装置
を用いて生じた水を除去する。残留物を冷却す
る。有機相を水洗し、次に希炭酸塩水溶液そして
次に再び水で洗う。 濃縮後に油状物を得る。 収率：99％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（60MHz、溶媒
CDCl3）：3.7ppm，ｓ，4H；5.4ppm，ｓ，
1H；6.9−7.6ppm，ｍ，8H 段階 Ｂ 前段階で得た化合物2.47ｇ、４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン2.07ｇ、炭酸ナトリウ
ム10.6ｇ、および４−メチル−２−ペンタノン
100mlからなる混合物を４日間還流加熱する。濃
縮後、残留物をジクロロメタンにとり、水洗す
る。得られた油状物をジクロロメタンとエタノー
ルとの混合物（99：1v／ｖ）を使用してシリカ
（230〜400メツシユ）150ｇ上で精製する。 次にこの塩基をエチルエーテルとアセトンとの
混合物中でマレイン酸塩に変え、得られた塩を同
じ混合物から再結晶する。 収率：35％。 融点：124℃。 例 12 ２−アザ−１−（１，４−ベンゾジオキサン−２
−イル）−５−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕ペンタン二塩酸塩 ２−メチル−１，４−ベンゾジオキサン〔J.
Med.Chem.（1965），８，446頁に記載の方法に従
い調製）8.7ｇ、１−（３−クロロプロピル）−４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン５ｇ、
炭酸ナトリウム1.86ｇ、アセトニトリル50mlおよ
びメチルエチルケトン60mlからなる混合物を48時
間還流加熱する。次に混合物を濃縮し、水150ml
を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機
相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
得られた油状物12ｇを、溶離剤としてジクロロメ
タン、メタノールおよびアンモニア溶液（98：
２：0.2v／ｖ）の混合物を使用するMerck シリ
カ60（70〜230メツシユ）400ｇ上でのクロマトグ
ラフイーにより精製する。 これにより油状物４ｇが得られ、アセトン中で
この油状物の塩酸塩を調製する。 収率：50％。 融点：238℃。 例 13 ８−カルバモイル−３−｛２−〔３−（４−フルオ
ロフエナシル）ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒド
ロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン塩酸塩 段階 Ａ ３−（４−フルオロフエナシル）−１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピペリジン 例６の段階Ｃで得た３−（４−フルオロフエナ
シル）28.5ｇ、２−ブロモエタノール17.7ｇ、炭
酸ナトリウム13.7ｇおよびアセトニトリル250ml
からなる混合物を12時間還流加熱する。次に混合
物を濃縮し、残留物を水100mlにとり、生成物を
ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、濃
縮する。 収率：85％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：0.9−2.5ppm，ｍ，7H；2.5ppm，
ｔ，2H；2.7−2.9ppm，ｍ，2H；2.8−
2.9ppm，ｄ，2H；3.5−3.6ppm，ｔ，2H；7.0
−7.2ppm，ｔ，2H；8.0ppm，dd，2H 段階 Ｂ １−（２−クロロエチル）−３−（４−フルオロ
フエナシル）ピペリジン ベンゼン20ml中塩化チオニル15.1ｇの溶液を、
前段階で得た生成物30.5ｇを無水ベンゼン200ml
に溶かした溶液に加える。次に混合物を３時間還
流し、その後濃縮し、残留物を水100mlにとり、
生成物をベンゼンで抽出し、有機相を乾燥し、濃
縮する。得られた油状物を、溶離剤としてジクロ
ロメタンとメタノールとの混合物（98：2v／ｖ）
を用いてシリカ（70〜230メツシユ）250ｇ上で濾
過することにより精製する。 収率：75％。 段階 Ｃ ２−アセチル−４−〔３−（４−フルオロフエナ
シル）ピペリジノ〕酪酸エチル アセト酢酸エチル6.2ｇの溶液を、テトラヒド
ロフラン150ml水素化ナトリウム1.13ｇの懸濁液
へ０℃で加える。この温度で15分後、無水ヨウ化
ナトリウム7.1ｇを加え、続いて段階Ｂで得た生
成物13.5ｇを０℃で加える。次に混合物を12時間
還流し、その後全体を濃縮し、残留物を水にと
り、生成物をジクロロメタンで抽出する。得られ
た油16.9ｇを、溶離剤としてジクロロメタンとメ
タノールとの混合物（98：2v／ｖ）を用いるシ
リカ（70〜230メツシユ）900ｇ上でのクロマトグ
ラフイーにより精製する。 収率：45％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.3−2.5ppm，ｍ＋ｓ＋ｍ＋ｍ＋
ｍ，2H＋3H＋2H＋1H＋6H；2.6−3.0ppm，
ｍ，4H；3.5ppm，ｔ，1H；4.15ppm，ｑ，
2H；7.15ppm，ｔ，2H；8.0ppm，dd，2H 段階 Ｄ 前段階で得た生成物５ｇ、５−アミノ−４−カ
ルバモイルイミダゾール塩酸塩1.72ｇ、無水酢酸
ナトリウム0.87ｇおよびエタノール200mlからな
る混合物を、コンデンサーを具えた丸底フラスコ
中で60時間還流加熱する。次に生じた沈殿を濾別
する。 この塩基を加熱状態でエタノールに溶かし、２
当量のエタノール性塩酸を加えることによりそれ
を塩に変える。混合物を冷却し、得られた沈殿を
濾別して塩酸塩を単離する。 収率：55％。 融点：270℃。 例 14 １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕プロピル｝−４−（２−メチルベンジル）
ピペラジン ２，６−ジオン塩酸塩 この化合物は４−（２−ピリジルメチル）ピペ
ラジン２，６−ジオンの代りに、段階Ｂで４−
（２−メチルベンジル）ピペラジン２，６−ジオ
ンを使用して例３記載の方法に従いつくる。 収率：30％。 融点：249℃。 例 15 １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕プロピル｝−４−（３−メチルベンジル）
ピペラジン ２，６−ジオン塩酸塩 この化合物は４−（２−ピリジルメチル）ピペ
ラジン２，６−ジオンの代りに段階Ｂで４−（３
−メチルベンジル）ピペラジン２，６−ジオンを
用いて、例３記載の方法によりつくる。 収率：40％。 融点：231℃。 例 16 ４−（４−クロロベンジル）−１−｛３−〔４−（４
−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル｝
ピペラジン ２，６−ジオン塩酸塩 この化合物は４−（２−ピリジルメチル）ピペ
リジン２，６−ジオンの代りに段階Ｂで４−（４
−クロロベンジル）ピペリジン２，６−ジオンを
用いて、例３記載の方法によりつくる。 収率：30％。 融点：239℃。 例 17 １−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕エチル｝−４−（２−フルオロベンジル）
ピペラジン ２，６−ジオン塩酸塩 この化合物は例３段階Ｂ記載の方法に従い、１
−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジンおよび４−（２−フルオロベ
ンジル）ピペラジン２，６−ジオンからつくる。 収率：31％。 融点：197℃。 例 18 １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕プロピル｝−４−（３−メトキシベンジ
ル〕ピペラジン ２，６−ジオン塩酸塩 この化合物は４−（２−ピリジルメチル）ピペ
リジン２，６−ジオンの代りに段階Ｂで４−（３
−メトキシベンジル）ピペラジン２，６−ジオン
を用いて、例３記載の方法によりつくる。 収率：45％。 融点：202℃。 例 19 ４−〔（４−クロロフエニル）フエニルメチル〕−
１−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕エチル｝ピペラジン ２，６−ジオン塩
酸塩 この化合物は、例３段階Ｂ記載の方法により、
１−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジンおよび４−〔（４−フルオロ
フエニル）フエニルメチル〕ピペラジン２，６−
ジオンからつくる。 収率：55％。 融点：180℃。 例 20 １−｛３−〔３−（４−フルオロフエナシル）−１−
ピロリジニル〕プロピル｝−４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン三塩酸塩 この化合物は１−（３−クロロプロピル）−４−
（２−フルオロベンジル）ピペラジン２，６−ジ
オンの代りに、１−（３−クロロプロピル）−４−
（２−ピリミジニル〕ピペラジンを用いて、例５
記載の方法によるつくる。 収率：45％。 例 21 ４−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕エチル｝−１−（２−ピリミジニル）ピペ
ラジン二塩酸塩 この化合物は、例３段階Ｂ記載の方法により１
−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジンおよび１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンからつくる。 収率：30％。 融点：＞260℃。 例 22 ８−カルバモイル−３−｛３−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル｝−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン塩酸塩 この化合物は、１−（２−クロロエチル）−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代りに
段階Ｂで１−（３−クロロプロピル）−４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジンを用いて、例８
記載の方法によりつくる。 収率：60％。 融点：＞260℃。 例 23 ４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕−１−〔（４−フルオロフエニル）フエニル〕−
２−オキサブタンマレイン酸塩 この化合物は、４，4′−ジフルオロベンズヒド
ロールの代りに段階Ａで４−フルオロベンズヒド
ロールを用い、例11記載の方法により合成する。 収率：38％。 融点：136℃。 例 24 １−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペ
リジノ〕エチル｝−４−（２−ピリジルメチル）ピ
ペラジン ２，６−ジオン三塩酸塩 この化合物は１−（３−クロロプロピル）−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンの代りに
１−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロベ
ンゾイル）ピペリジンを用いて、例３段階Ｂ記載
の方法によりつくる。 収率：79％ 融点：160℃。 例 25 ４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕−１−〔（２−フルオロフエニル）フエニル〕−
２−オキサブタンマレイン酸塩 この化合物は４，4′−ジフルオロベンズヒドロ
ールの代りに、段階Ａで２−フルオロベンズヒド
ロールを用いて例11記載の方法により合成する。 収率：35％ 融点：132℃。 例 26 ４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕−１−〔（４−メトキシフエニル）フエニル〕−
２−オキサブタンマレイン酸塩 この化合物は４−メトキシベンズヒドロールを
用い上記の方法により合成する。 収率：35％。 融点：132℃。 例 27 ８−シアノ−３−｛２−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）ペルヒドロ−１−アゼピニル〕エチル｝
−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５
−ａ〕ピリミジン塩酸塩 段階 Ａ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチロニトリ
ル 純エタノール1200ml中に４−クロロブチロニト
リル400ｇを含む溶液を80℃に加熱し、これにジ
メチルアミン420ｇを加える。12時間還流後、溶
媒を濃縮し、次に３のエチルエーテルを加え、
生じた沈殿を除く。濾液を濃縮し、12mmHgで蒸
留する。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.75ppm，ｑ，2H；2.25ppm，ｓ，
6H；2.3−2.5ppm，ｔ＋ｔ，2H＋2H 段階 Ｂ ２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕
−５−クロロペンタンニトリル 前段階で得た生成物0.800モルの溶液をテトラ
ヒドロフラン600ml中リチウムジイソプロピルア
ミド0.800モルの−85℃に冷却した溶液へ加える。
混合物を−85℃に20分放置し、次に0.800モルの
純３−クロロ−１−ヨードプロパンを５分間にわ
たり加える。混合物を１時間かきまぜ、次に３％
濃度酢酸500mlを用いて−80℃で加水分解する。
混合物を真空で濃縮し、残留物を水250mlにとり、
生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を濃縮
する。 収率：90％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.6−2.1ppm，ｍ，6H；2.2ppm，
ｓ，6H；2.3−2.6ppm，ｍ，2H；2.75ppm，
ｍ，1H；3.6ppm，ｔ，2H 段階 Ｃ ４−シアノ−１−メチルペルヒドロアゼピン 上記生成物140ｇとニトロベンゼン850mlとの混
合物を120℃に12時間加熱し、次に15℃に冷却し、
エチルエーテル２を加える。得られた沈殿を濾
別し、エーテルですすぐ。得られた生成物をデカ
ノール１と混合し、混合物を２時間還流する。
次にこれを冷却し、500mlの1N塩酸で４回抽出
し、この抽出液を水酸化ナトリウムで中和し、ジ
クロロメタンで抽出する。油を真空で蒸留する。 収率：70％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.5−2.2ppm，ｍ，6H；2.35ppm，
ｓ，3H；2.5−3.0ppm，ｍ＋ｍ，1H＋4H 段階 Ｄ ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチルペ
ルヒドロアゼピン 段階Ｃで得たアミン0.0725モルの溶液を、エチ
ルエーテル150ml中臭化４−フルオロフエニルマ
グネシウム0.143モルの溶液へ20℃で加える。反
応媒質を５時間還流し、次に室温に12時間放置
し、その後濃塩酸40mlと水25mlで加水で分解す
る。混合物を１時間30分還流し、冷却し、エーテ
ルをデカンテーシヨンし、水相をアルカリ性に
し、ジクロロメタンで抽出する。得られた油状物
を対応するシユウ酸塩の結晶化により精製する。 収率：60％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.65−2.20ppm，ｍ，6H；2.5−
2.8ppm，ｍ，4H；3.4ppm，ｓ，3H；
3.6ppm，ｍ，1H；7.1ppm，ｔ，2H；
7.95ppm，dd，2H 段階 Ｅ ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−エトキシ
カルボニルペルヒドロアゼピン 段階Ｃで得たアミンのカルバモイル化を例６工
程Ｂ記載の手順により行なう。次に、得られた化
合物をカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。 収率：65％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.25ppm，ｔ，3H；1.5−2.2ppm，
ｍ，6H；3.05−3.9ppm，ｍ，5H；4.15ppm，
ｑ，2H；7.1ppm，ｔ，2H；7.9−8.1ppm，
dd，2H 段階 Ｆ ４−（４−フルオロベンゾイル）ペルヒドロア
ゼピン この化合物は例６段階Ｃ記載の手順に従い、臭
化水素酸を用いて４−（４−フルオロベンゾイル）
−１−エトキシカルボニルペルヒドロアゼピンか
ら得られる。得られたアミンは精製せずに段階Ｇ
で用いる。 段階 Ｇ 段階Ｆで得た化合物、３−（２−クロロエチル）
−８−シアノ−４−ヒドロキシ−２−メチルイミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン9.7ｇ、炭酸ナト
リウム23ｇ、ヨウ化カリウム0.5ｇ、および４−
メチル−２−ペンタノン800mlを還流する。用い
た手順は例１、段階Ｃ記載の通りであり、これに
より期待の塩酸塩を得る。 収率：35％。 融点：＞260℃。 例 28 ８−シアノ−３−｛２−〔３−（４−フルオロフエ
ナシル）−１−ピロリジニル〕−エチル｝−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン塩酸塩 ８−カルバモイル−３−｛２−〔３−（４−フル
オロフエナシル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−
４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−
ａ〕ピリミジン3.2ｇおよびオキシ塩化リン20ml
の混合物を85℃に３時間加熱する。次にこれを真
空で濃縮し、残留物を水にとり、混合物を炭酸ナ
トリウム溶液で中和し、クロロホルムで５回抽出
する。得られた固体を、溶離剤としてジクロロメ
タン、メタノールおよびアンモニア溶液（95：
５：0.5v／ｖ／ｖ）を含む混合物を用いる70〜
230メツシユシリカ上のクロマトグラフイーによ
り精製する。 エーテル／エタノール混合物中で対応する塩酸
塩を得る。 収率：20％。 融点：170℃。 例 29 ２，４−ジオキソ−３−｛２−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ペルヒドロ−１−アゼピニル〕エ
チル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリ
ン塩酸塩 この化合物は３−（４−フルオロフエナシル）
ピロリジンの代りに４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ペルヒドロアゼピンを用いて、例10記載の方
法に従いつくる。 収率：60％。 融点：238℃。 例 30 ８−カルバモイル−３−｛２−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ペルヒドロ−１−アゼピニル〕エ
チル｝−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩 この化合物は工程Ａで３−（４−フルオロフエ
ナシル）ピロリジンの代りに４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ペルヒドロアゼピンを用い、例９記
載の方法に従いつくる。 収率：25％。 融点：＞260℃。 例 31 ２−｛２−〔３−（４−フルオロフエナシル）−１−
ピロリジニル〕エチル｝−１−オキソフタラジン
塩酸塩 段階 Ａ ２−｛２−〔（テトラヒドロ−２−ピラニル）オ
キソ〕エチル｝−１−オキソフタラジン 水53ml中水酸化カリウム41.5ｇの溶液を、ジメ
チルスルホキシド430ml中１−オキソフタラジン
61ｇの溶液へ室温で加える。30分後、130ｇのテ
トラヒドロ−２−ピラニル２−ブロモエチルエー
テルをこの得られた懸濁液へ加える。混合物を室
温で30時間かきまぜてから濃縮し、残留物を水
400mlにとり、生成物をジクロロメタンで抽出す
る。有機相を濃縮する。 収率：80％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（400MHz、溶
媒CDCl3）：1.3−2ppm，ｍ，6H；3.3〜
4.8ppm，ｍ＋ｍ，1H＋6H；7.6〜7.9ppm，
ｍ，3H；8.15ppm，ｓ，1H；8.4ppm，ｍ，
1H 段階 Ｂ ２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−
2H−フタラジン 段階Ａで得た生成物91ｇ、酢酸500ml、テトラ
ヒドロフラン250ml、および水150mlからなる混合
物を55℃に15時間加熱する。次に混合物を１mm
Hgで濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア溶液の混合物（99：１：
0.1v／ｖ／ｖ）を用いるシリカ（70〜230メツシ
ユ）上のクロマトグラフイーにより精製する。 収率：75％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：4.0ppm，ｑ，2H；4.9ppm，ｔ＋
ｔ，1H＋3H；7.75ppm，ｍ，3H；8.2ppm，
ｓ，1H；8.35ppm，ｄ，1H 段階 Ｃ ２−（２−クロロエチル）−１−オキソ−2H−
フタラジン 段階Ｂで得た生成物45ｇ、塩化チオニル31ｇ、
およびクロロホルム350mlからなる混合物を３時
間還流加熱する。混合物を濃縮し、残留物をエチ
ルエーテルにとり、得られた固体を濾別する。 収率：70％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：3.95ppm，ｔ，2H；4.6ppm，ｔ，
2H；7.15から7.9ppm，ｍ，3H；8.2ppm，ｓ，
1H；8.4ppm，ｍ，1H 段階 Ｄ 段階Ｃで得た生成物８ｇ、３−（４−フルオロ
フエナシル）ピロリジン10ｇ、炭酸水素ナトリウ
ム8.8ｇ、およびメチルベンゼン200mlからなる混
合物を30時間還流する。次に混合物を濾過し、濃
縮する。得られた油状物を、溶離剤としてジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア溶液混合物
（98：1.5：0.15v／ｖ／ｖ）を用いるシリカ（70
〜230メツシユ）上のクロマトグラフイーにより
精製する。 これにより得られた塩基9.3ｇをアセトン中で
エタノール性塩酸により塩に変える。 収率：60％。 融点：182℃。 例 32 ２，４−ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−フルオ
ロフエナシル）−１−アゼチジニル〕エチル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン 段階 Ａ ２−（４−フルオロフエナシル）シアノ酢酸エ
チル 無水エタノール4500ml中ナトリウム86.7ｇの溶
液を無水エタノール500ml中シアノ酢酸エチル528
ｇの溶液へ15℃で加える。１時間後、混合物を０
℃に冷却し、エタノール１中２−クロロ−４−
フルオロアセトフエノン620ｇの溶液を上記溶液
へ加える。反応混合物を室温に12時間放置し、次
に水200mlで加水分解し、濃縮する。残留物を水
１にとり、この水相をPH７まで中和し、ジクロ
ロメタンで抽出し、次に濃縮する。 得られた油を0.06mmHgで蒸留する。 収率：88％。 融点：160〜180℃。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒DMSO−d6）：1.0−1.3ppm，ｔ，3H；
3.8ppm，ｄ，2H；４−4.3ppm，ｑ，2H；
4.55ppm，ｔ，1H；7.4ppm，ｔ，2H；
8.1ppm，dd，2H 段階 Ｂ ２−〔２−（２−シアノエトキシカルボニル）エ
チル〕−２−（４−フルオロフエニル）−１，３
−ジオキソラン ２−（４−フルオロフエナシル）シアノ酢酸エ
チル906ｇ、無水エチレングリコール2700ml、オ
ルトギ酸エチル1300ml、およびメタンスルホン酸
20ｇからなる混合物を95℃に加熱する。生ずるエ
タノールとギ酸エチルを留去する。72時間後、反
応混合物を炭酸ナトリウム200ｇ／を含む溶液
10の中に流し込み、生成物をエチルエーテルで
抽出する。得られた油状物を溶離剤としてシクロ
ヘキサン／エチルエーテル混合物（85：15v／
ｖ）を用いるシリカ（70〜230メツシユ）上のク
ロマトグラフイーにより精製する。 収率：75％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：1.2−1.4ppm，ｔ，3H；2.4−
2.7ppm，ｍ，2H；3.7−3.9ppm，ｍ，3H；4.0
−4.2ppm，ｍ，2H；4.2−4.4ppm，ｑ，2H；
７−7.15ppm，ｔ，2H；7.4−7.5ppm，dd，
2H 段階 Ｃ ２−｛２−〔２−（アミノメチル）エトキシカル
ボニル〕エチル｝−２−（４−フルオロフエニ
ル）−１，３−ジオキソラン Parr装置に段階Ｂで得た生成物450ｇ、酢酸
900ml、無水エタノール3000mlおよび酸化白金20
ｇを入れる。混合物を５バールにおいて45℃で水
素化する。理論量（体積）が吸収されたとき、触
媒を濾別し、溶媒を真空下に蒸発させる。残留物
を水１にとり、混合物を水酸化ナトリウムで中
和し、ジクロロメタンで抽出する。得られた油状
物を、溶離剤としてジクロロメタン、メタノール
およびアンモニア溶液からなる混合物（95：５：
0.5v／ｖ／ｖ）を用いるシリカ（70〜230メツシ
ユ）上のクロマトグラフイーにより精製する。収
率：60％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：2ppm，dd，1H；2.35ppm，dd，
1H；2.6ppm，ｍ，1H；2.8ppm，ｍ，2H；
3.7ppm，ｍ，2H；4ppm，ｍ，2H；4.1ppm，
ｑ，2H；7ppm，ｍ，2H；7.4ppm，ｍ，2H 段階 Ｄ ２−（４−フルオロフエニル）−２−〔（２−オキ
ソ−アゼチジン−３−イル）−メチル〕ジオキ
サラン エトキシエタン150ml中段階Ｃで得た生成物150
ｇの溶液を、エトキシエタン650ml中ヨウ化メチ
ルマグネシウム２モルの溶液へ０℃で加える。こ
の温度に４時間おいた後、反応混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液250mlで加水分解する。沈降さ
せた後、有機相を分離し、濃縮する。得られた油
を70〜230メツシユのシリカ上のクロマトグラフ
イーにより精製する。溶離剤：ジクロロメタン／
メタノール／アンモニア溶液（98：２：0.2v／
ｖ／ｖ） 収率：72％。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒CDCl3）：2.1ppm，dd，1H；2.5ppm，dd，
1H；3.05ppm，ｍ，1H；3.35ppm，ｍ，2H；
3.75ppm，ｍ，2H；4.0ppm，ｍ，2H；
5.75ppm，ｍ，1H；7.0ppm，ｔ，2H；
7.4ppm，dd，2H 段階 Ｅ ２−（４−フルオロフエニル）−２−〔（アゼチジ
ン−３−イル）−メチル〕−ジオキサラン テトラヒドロフラン150ml中段階Ｄで得た生成
物15ｇの溶液を、無水エトキシエタン150ml中水
素化アルミニウムリチウム4.6ｇの懸濁液へ−20
℃で加える。次に混合物を12時間還流し、その後
水80mlおよび10％濃度水酸化ナトリウム溶液10ml
で加水分解する。得られた油を溶離剤としてジク
ロロメタン、メタノールおよびアンモニア溶液か
らなる混合物（90：10：１ ｖ／ｖ／ｖ）を用い
るシリカ（70〜230メツシユ）上のクロマトグラ
フイーにより精製する。 収率：78％。 13C核磁気共鳴スペクトル（400MHz、溶媒
DMSO−d6）：30.1ppm；44.2ppm，52.4ppm，
64.02ppm；108.9ppm；114.7ppm；
127.4ppm；138.5ppm；161.4ppm 段階 Ｆ ２，４−ジオキソ−３−｛−２−〔３−〔２−（４
−フルオロフエニル）−２−メチレン−１，３
−ジオキソラン〕−１−アゼチジニル〕エチル｝
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン 段階Ｅで得た生成物11ｇ、３−（２−クロロエ
チル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン10.5ｇ、炭酸ナトリウム
6.5ｇ、およびトルエン150mlからなる混合物を15
時間還流加熱する。混合物を濾過し、沈殿をジク
ロロメタンですすぎ、濾液を濃縮する。得られた
固体残留物をエトキシエタン／酢酸エチル混合物
にとり、沈殿を濾別する。 収率：70％。 融点：185℃。 プロトン核磁気共鳴スペクトル（200MHz、溶
媒DMSO−d6）：2.0ppm，ｄ，2H；2.35ppm，
ｍ，1H；2.4−2.65ppm，ｍ＋ｍ，2H＋2H；
3.3ppm，ｍ，2H；3.65ppm，ｍ，2H；
3.80ppm，ｍ，2H；3.95ppm，ｍ，2H；7.05
−7.25ppm，dd＋td＋ｔ，1H＋1H＋2H；
7.35ppm，dd，2H；7.65ppm，ｍ，1H；
7.9ppm，dd，1H 段階 Ｇ 前段階で得た生成物10ｇ、テトラヒドロフラン
150ml、および2N塩酸150mlからなる混合物を30
分還流加熱する。次にテトラヒドロフランを真空
で濃縮する。生成物を濾別して２，４−ジオキソ
−３−｛２−〔３−（４−フルオロフエナシル）−１
−アゼチジニル〕エチル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロキナゾリン塩酸塩を単離する。沈殿を
アセトンですすぎ、真空で乾燥する。 収率：80％。 融点：220℃（分解）。 例 33 ６−｛２−〔３−（４−フルオロフエナシル）−１−
ピロリジニル〕エチル｝−７−メチル−５−オキ
ソ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン二
塩酸塩 ３−（４−フルオロフエナシル）ピロリジン9.8
ｇ、６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５−
オキソ−5H−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジ
ン10.31ｇ、炭酸水素ナトリウム10ｇおよびトル
エン150mlを50時間還流加熱する。混合物を濾過
し、トルエンを真空で濃縮する。次に、得られた
油を70〜230メツシユシリカゲルのカラムで２回
のクロマトグラフイー操作をすることにより精製
する。溶離剤として最初はジクロロメタン、メタ
ノールおよびアンモニア溶液（93：７：0.7v／
ｖ／ｖ）の混合物を使用し、次にエーテル、ヘキ
サンおよびメタノール（60：30：10v／ｖ／ｖ）
の混合物を使用する。 エタノール中で対応する二塩酸塩を得る。 収率：24％ 融点：162〜164℃。 例 34 （−）−２，４−ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−
フルオロフエナシル）−１−ピロリジニル〕エチ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
塩酸塩 エタノール600ml中３−（４−フルオロフエナシ
ル）ピロリジン25.04ｇおよび（−）−ジ−パラー
トルオイル酒石酸42ｇの混合物を55℃に３分加熱
する。溶媒を蒸発させて化合物を得、このものを
アセトンとメタノールとの混合物で３回再結晶す
ると15ｇの白色固体が得られる。 水酸化カリウム溶液でアミンを遊離させる。 次に、例10記載の方法により最終生成物をつく
る。 収率：16％。 融点：170〜171℃。 鏡像体純度：＞99％（HPLCにより測定） 光学旋光度Ｃ＝CHCl3中１％：〔α〕22 D＝−22.1 例 35 （＋）−２，４−ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−
フルオロフエナシル）−１−ピロリジニル〕エチ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
塩酸塩 例34の３回再結晶の濾液を合わせ、溶媒を蒸発
し去る。アミンを水酸化カリウム溶液で遊離させ
る。これにより得た塩基をエタノール中55℃で
（＋）−ジ−パラ−トルオイル酒石酸との塩に変え
る。次に例34記載の方法に従い（＋）−２，４−
ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−フルオロフエナ
シル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン塩酸塩をつく
る。 収率：16％。 融点：151℃。 鏡像体純度：＞99％（HPLCにより測定） 光学旋光度Ｃ＝CHCl3中１％：〔α〕22 D＝＋22.3 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 薬理試験 例 36 ヒスタミン拮抗 雄アルビノモルモツト（350〜400ｇ）に試験前
の18時間水だけを与え、1.25ｇ／Kgの用量でエチ
ルカルバメートにより腹腔内麻酔する。頸動脈に
カテーテルを導入し、動脈血圧をGould 2400
記録計につないだP23ID圧力セルにより測定す
る。もう一つのカテーテルを頸静脈中に導入し、
試験化合物の注射に用いる。気管にカニユーレを
挿入し、小動物用Havard呼吸装置を用いて補助
呼吸を行なう。 加熱ランプを用いてモルモツトの体温を37℃付
近に保つ。気管カニユーレ中に挿入した針をP50
圧力セルにつなぐ。このセルは気管圧を記録でき
る。 モルモツトをｄ−ツボクラリン（１mg／Kg、静
脈内）で前処理する。次にヒスタミンを10μｇ／
Kgの用量で静脈内注射する。この用量により気管
支収縮が誘発され、これが気管圧増加につなが
る。ヒスタミン注射を反応が安定化するまで10分
間隔で数回繰り返す。次に本発明化合物を累積用
量で静脈内注射し、ヒスタミン注射により起こる
気管圧増加を100％抑制する用量（ID100）を決定
する。本発明化合物のID100は10から250μｇ／Kg
である。 例 37 ５−HT2拮抗 雄Sprague−Dawleyラツト（350〜400ｇ）を
ペントバルビタール（45mg／Kg）で腹腔内麻酔す
る。気管にカニユーレを挿入し、動物に人工呼吸
を施す。迷走神経を切断する。カテーテルを頸動
脈中に入れて動脈血圧を記録する。第二のカテー
テルをペニス静脈内に入れ、注射用とする。動物
の体温を計り、37℃に保つ。ラツトをｄ−ツボク
ラリン（１mg／Kg静脈内）とプラゾシン（１mg／
Kg静脈内）で前処理する。５−ヒドロキシトリプ
タミンを100μｇ／Kgの用量で10分の間隔を離し
て２回静脈内注射し、各ラツトの収縮期の動脈血
圧の上昇を測定する。10分後、本発明化合物を最
低用量で注射し、再び10分後に５−ヒドロキシト
リプタミンの注射を行なう。同様にして本発明化
合物の３回か４回分の累積用量を試験する。種々
な用量で得られる高血圧反応の百分率を計算して
ID50（高血圧反応を50％抑制する用量）を決定す
る。この試験の結果を表に提出する。 表 化合物 ID50（μｇ／Kg静脈内） 例 １ 4.5 例 ２ 14.0 例 ６ 3.7 例 ８ 18.0 例 ９ 10.0 例10 5.4 例 38 α1拮抗 水だけを与えられた雄のSprague−Dawleyラ
ツト（300ｇ〜400ｇ）をエチルエーテルで麻酔す
る。気管内にカニユーレを入れる。鋼の棒で背髄
を破壊し、すぐに人工呼吸を始める。迷走神経を
切断する。頸動脈を結紮し、その一つにカテーテ
ルを入れて動脈血圧を記録する。第二のカテーテ
ルをペニスの静脈に入れ注射用とする。動物の体
温を計り、36℃に保つ。ラツトをβ−遮断物質
（テルタトロール100μｇ／Kg静脈内）で前処理す
る。フエニレフリンを4μｇ／Kg（静脈内）の用
量で注射する。10分の間隔をおいて２回の同一の
注射を行なう。本発明化合物およびケタンセリン
を最低用量で注射し、10分後に再びフエニレフリ
ンの注射を行なう。本発明化合物およびケタンセ
リンの３回または４回の累積用量を同じ仕方で試
験する。種々な用量で得られる高血圧反応の抑制
百分率に対する値を計算してID50を決定する。 この試験の結果を表に示す。表中の結果が実
証するように、本発明化合物はケタンセリンより
はるかに強力なα1拮抗物質である。 表 化合物 ID50（μｇ／Kg静脈内） 例 ２ 376 例 ４ 369 例 ５ 494 例 ８ 240 例 ９ 26 例10 18 例13 147 ケタンセリン 3600 例 39 ５−HTP拮抗 約24時間絶食させた４匹の雌Wistarラツト
（270±30ｇ）を用いる。試験開始時に、これらラ
ツトに「対照」溶液または５−ヒドロキシトリプ
トフアンを320mg／Kgの用量で投与する。次に動
物を透明ケージ内で観察下に置く。この試験で三
つのパラメーターを評価する：「前足の足踏み」、
「身体をべつたり横にした姿勢」、および「頭をぴ
くぴく動かす」。「前足の足踏み」は前肢の足踏み
運動に相当する。このパラメーターは１，５−ヒ
ドロキシトリプトフアンの投与後80分で10分の観
察期間中測定する。この時間を５秒の期間に分割
し、もしこの期間に運動が見られれば１点をつけ
る。最高得点は10分の観察に対しそして各動物に
対して30点である。「頭をぴくぴく動かす」とい
うパラメーターは10分の間に観察された動物の頭
の動きの数に関する。このパラメーターは１，５
−ヒドロキシトリプトフアンの投与後90分で10分
の期間中評価する。「身体をべつたり横にする姿
勢」は10分より長く身体を平らにする姿勢を続け
ることをいう。このパラメーターは動物の観察期
間中ずつと評価する。表および表に示したこ
れら試験の結果は、本発明化合物が強力は５−
HTP拮抗物質であることを実証している。表
に掲げた結果は、本発明化合物が経口でよく吸収
されることをも実証しており、このことは治療上
非常に大きな利点をなすものである。 【表】 【表】 【表】 例 40 ２，４−ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ピロリジニル〕エチル｝−１，
２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
（DFPPETQ）10mgを含む錠剤 DFPPETQ 10ｇ 小麦デンプン 100ｇ コーンスターチ 20ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ タルク 20ｇ 活性成分10mgを含む錠剤1000個当りの量。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【化】 〔式中、 ｍは２から４の整数を表わし、 ｎとｐは同一または異なり、それぞれ１から３
    の整数を表わし、 ｑは０または１を表わし、 Ｒは式Ａ： 【化】 （式中、ｓは０から４の整数を表わし、Ｚはメ
    チレン基またはカルボニル基を表わし、R1はフ
    エニル基（この基は１個以上のハロゲン原子で、
    または１から５炭素原子を含む直鎖あるいは分枝
    鎖低級アルキル基あるいは１から５炭素原子を含
    む低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよ
    い）、またはジフエニルメチレン基（この基は１
    個以上のハロゲン原子で、あるいは低級アルキル
    基または低級アルコキシ基で任意に置換されてい
    てもよい）、 または１個または２個の窒素原子を含む不飽和
    ５員または６員環のいずれかを表わす）を有する
    基、あるいは式(B)： 【化】 （式中、R2はカルバモイル基、シアノ基、カ
    ルボキシ基、または２から７炭素原子を含むアル
    コキシカルボニル基を表わす）を有する基、 あるいは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
    テトラヒドロキナゾリニル基（ただし、この場合
    には、ｎとｐとは同時に数２を表わさないことを
    条件とする）、 あるいは１−オキソフタラジニル基（ただし、
    この場合には、ｎとｐとは同時に数２を表わさな
    いことを条件とする）、 あるいは５−オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
    リミジニル基（この基は１個以上のハロゲン原子
    で、または１から５炭素原子を含む直鎖または分
    枝鎖アルキル基あるいは１から５炭素原子を含む
    低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよ
    い） （ただしこの場合には、ｎとｐとは同時に数２
    を表わさないことを条件とする）、 あるいはベンゾヒドリルオキシ基（このフエニ
    ル基は１個以上のハロゲン原子で、または１から
    ５炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基あ
    るいは１から５炭素原子を含むアルコキシ基で任
    意に置換されていてもよい）、 あるいは式Ｃ： 【化】 （式中、R3，R4およびR5は同一または異なり、
    それぞれハロゲン原子、１から５炭素原子を含む
    アルコキシ基あるいは１から５炭素原子を含む直
    鎖または分枝鎖アルキル基を表わす）を有する基 のいずれかを表わす〕 で表わされる化合物、それらの可能な立体異性
    体、ならびにそれらの医薬として許容される無機
    酸または有機酸との付加塩。 ２ ８−シアノ−３−｛２−〔４−（４−フルオロ
    ベンゾイル）ピペリジノ〕エチル｝−４−ヒドロ
    キシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミ
    ジンならびにその医薬として許容される無機酸ま
    たは有機酸との付加塩である、請求項第１項記載
    の化合物。 ３ ２，４−ジオキソ−３−｛２−〔３−（４−フ
    ルオロフエナシル）−１−ピロリジノニル〕エチ
    ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
    ならびにその医薬として許容される無機酸または
    有機酸との付加塩である、請求項第１項記載の化
    合物。 ４ ８−カルバモイル−３−｛２−〔３−（４−フ
    ルオロフエナシル）−１−ピロリジニル〕エチル｝
    −４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５
    −ａ〕ピリミジンならびにその医薬として許容さ
    れる無機酸または有機酸との付加塩である、請求
    項第１項記載の化合物。 ５ １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
    ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−フルオロベン
    ジル）ピペラジン−２，６−ジオンならびにその
    医薬として許容される無機酸または有機酸との付
    加塩である、請求項第１項記載の化合物。 ６ １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
    ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリミジニ
    ル）ピペラジンならびにその医薬として許容され
    る酸付加塩である、請求項第１項記載の化合物。 ７ 請求項第１項記載の一般式で表わされる化
    合物の製造方法であつて、一般式： Ｒ−（CH2）n−Ｘ （） （式中、Ｒおよびｍは請求項第項記載の式
    に記載のものと同じ意味をもち、Ｘは脱離基、例
    えばハロゲン原子、メシル基またはトシル基を表
    わす）の化合物を、一般式： 【化】 （式中、ｎ，ｐおよびｑは請求項第１項記載の
    式に対して前述した意味をもつ）のアミンと縮
    合させるか、または一般式： RH （） （式中、Ｒは請求項第１項記載の式に記載の
    ものと同じ意味をもつ）の化合物を式： 【化】 （式中、ｍ，ｎ，ｐおよびｑは請求項第１項記
    載の式に対して示したものと同一の意味をも
    ち、Ｘは脱離基を表わし、その定義は一般式に
    対して示したものと同一である）の化合物と縮合
    させて請求項第１項記載の式の化合物を生成さ
    せるか、または４−アミノイミダゾール誘導体を
    式： 【化】 （式中、ｍ，ｎ，ｐおよびｑは請求項第項記
    載の式に対して示した意味をもつ）の化合物に
    より環化させて請求項第１項記載の式（式中、
    Ｒは式Ｂの基を表わし、ｍ，ｎ，ｐおよびｑは式
    に対して記載した意味をもつ）の化合物を生成
    させるかのいずれかを行ない、 次にこれら化合物を、必要に応じ、それらの可
    能な立体異性体に分離するか、および（あるい
    は）医薬として許容される有機または無機酸と対
    応する塩を形成させる上記製造方法。 ８ 活性成分として、下記式で表わされる化合
    物、あるいはその可能な立体異性体またはその医
    薬として許容される無機酸または有機酸との付加
    塩の少なくとも一種を、医薬として許容される無
    毒性の不活性ビヒクルまたは賦形剤の少なくとも
    一種と組み合わせて含有するα1−アドレナリン作
    動性拮抗物質を必要とする病気の処置剤： 【化】 〔式中、 ｍは２から４の整数を表わし、 ｎとｐは同一または異なり、それぞれ１から３
    の整数を表わし、 ｑは０または１を表わし、 Ｒは式Ａ： 【化】 （式中、ｓは０から４の整数を表わし、Ｚはメ
    チレン基またはカルボニル基を表わし、R1はフ
    エニル基（この基は１個以上のハロゲン原子で、
    または１から５炭素原子を含む直鎖あるいは分枝
    鎖低級アルキル基あるいは１から５炭素原子を含
    む低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、 またはジフエニルメチレン基（この基は１個以
    上のハロゲン原子で、あるいは低級アルキル基ま
    たは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、
    または１個または２個の窒素原子を含む不飽和５
    員または６員環のいずれかを表わす）を有する
    基、あるいは式(B)： 【式】 （式中、R2はカルバモイル基、シアノ基、カ
    ルボキシ基、または２から７炭素原子を含むアル
    コキシカルボニル基を表わす）を有する基、 あるいは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
    テトラヒドロキナゾリニル基（ただし、この場合
    には、ｎとｐは同時に数２を表わさないことを条
    件とする）、 あるいは１−オキソフタラジニル基（ただし、
    この場合には、ｎとｐとは同時に数２を表わさな
    いことを条件とする）、 あるいは５−オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
    リミジニル基（この基は１個以上のハロゲン原子
    で、または１から５炭素原子を含む直鎖または分
    枝鎖アルキル基あるいは１から５炭素原子を含む
    低級アルコキシ基で置換されていてもよい）（た
    だしこの場合には、ｎとｐとは同時に数２を表わ
    さないことを条件とする） のいずれかを表わす。 ９ 活性成分として、下記式で表わされる化合
    物、あるいはその可能な立体異性体またはその医
    薬として許容される無機酸または有機酸との付加
    塩の少なくとも一種を、医薬として許容される無
    毒性の不活性ビヒクルまたは賦形剤の少なくとも
    一種と組み合わせて含有するセロトニン拮抗物質
    を必要とする病気の処置剤： 【化】 〔式中、 ｍは２から４の整数を表わし、 ｎとｐは同一または異なり、それぞれ１から３
    の整数を表わし、 ｑは０または１を表わし、 Ｒは式Ａ： 【化】 （式中、ｓは０から４の整数を表わし、Ｚはメ
    チレン基またはカルボニル基を表わし、R1はフ
    エニル基（この基は１個以上のハロゲン原子で、
    または１から５炭素原子を含む直鎖あるいは分枝
    鎖低級アルキル基あるいは１から５炭素原子を含
    む低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、 またはジフエニルメチレン基（この基は１個以
    上のハロゲン原子で、あるいは低級アルキル基ま
    たは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、
    または１個または２個の窒素原子を含む不飽和５
    員または６員環のいずれかを表わす）を有する
    基、あるいは式(B)： 【化】 （式中、R2はカルバモイル基、シアノ基、カ
    ルボキシ基、または２から７炭素原子を含むアル
    コキシカルボニル基を表わす）を有する基、 あるいは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
    テトラヒドロキナゾリニル基（ただし、この場合
    には、ｎとｐは同時に数２を表わさないことを条
    件とする）、 あるいは１−オキソフタラジニル基（ただし、
    この場合には、ｎとｐとは同時に数２を表わさな
    いことを条件とする）、 あるいは５−オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
    リミジニル基（この基は１個以上のハロゲン原子
    で、または１から５炭素原子を含む直鎖または分
    枝鎖アルキル基あるいは１から５炭素原子を含む
    低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよ
    い） （ただしこの場合には、ｎとｐとは同時に数２
    を表わさないことを条件とする） のいずれかを表わす。 １０ 活性成分として、下記式で表わされる化
    合物、あるいはその可能な立体異性体またはその
    医薬として許容される無機酸または有機酸との付
    加塩の少なくとも一種を、医薬として許容される
    無毒性の不活性ビヒクルまたは賦形剤の少なくと
    も一種と組み合わせて含量するヒスタミン拮抗物
    質を必要とする病気の処置剤： 【化】 〔式中、 ｍは２から４の整数を表わし、 ｎとｐは同一または異なり、それぞれ１から３
    の整数を表わし、 ｑは０または１を表わし、 Ｒは式Ａ： 【化】 （式中、ｓは０から４の整数を表わし、Ｚはメ
    チレン基またはカルボニル基を表わし、R1はフ
    エニル基（この基は１個以上のハロゲン原子で、
    または１から５炭素原子を含む直鎖あるいは分枝
    鎖低級アルキル基あるいは１から５炭素原子を含
    む低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、 またはジフエニルメチレン基（この基は１個以
    上のハロゲン原子で、あるいは低級アルキル基ま
    たは低級アルコキシ基で置換されていてもよい）、
    または１個または２個の窒素原子を含む不飽和５
    員または６員環のいずれかを表わす）を有する
    基、あるいは式(B)： 【化】 （式中、R2はカルバモイル基、シアノ基、カ
    ルボキシ基、または２から７炭素原子を含むアル
    コキシカルボニル基を表わす）を有する基、 あるいは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−
    テトラヒドロキナゾリニル基（ただし、この場合
    には、ｎとｐは同時に数２を表わさないことを条
    件とする）、 あるいは１−オキソフタラジニル基（ただし、
    この場合には、ｎとｐとは同時に数２を表わさな
    いことを条件とする）、 あるいは５−オキソチアゾロ〔３，２−ａ〕ピ
    リミジニル基（この基は１個以上のハロゲン原子
    で、または１から５炭素原子を含む直鎖または分
    枝鎖アルキル基あるいは１から５炭素原子を含む
    低級アルコキシ基で置換されていてもよい）（た
    だし、この場合には、ｎとｐとは同時に数２を表
    わさないことを条件とする）、 のいずれかを表わす。
JP2071715A 1989-03-21 1990-03-20 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 Granted JPH0314563A (ja)

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