CN104529942B - 一种伐诺司林的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的伐诺司林的合成方法，它是以1‑溴‑3‑苯基丙烷和对氟苯基溴化镁为起始原料，分别经过两步合成两个中间体，这两个中间体进行亲核取代合成伐诺司林。此路线所用原料都是工业化产品，且每步都不需要柱色谱纯化，收率都在90%以上。此路线是一个高收率易工业化的路线。

Description

一种伐诺司林的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种伐诺司林的合成方法。
背景技术
伐诺司林（Vanoxerine），分子式为C28H32F2N2O,化学名称为1-[2-[双（4-氟苯基）甲氧基]乙基]-4-（3-苯基丙基）哌嗪。结构式如下：
US4202896和WO9101732报道了伐诺司林已在哺乳动物中被用于治疗可卡因成瘾、可卡因急性效应和可卡因渴望，以及用作多巴胺激动剂用于治疗帕金森综合征、肢端肥大症、高催乳素血症和由于多巴胺能系统功能减退所引起的疾病。US6743797和US7700600还报道了伐诺司林在哺乳动物中被用于治疗和预防心率絮乱。关于伐诺司林的其它药物作用，人们仍在积极的探索中。
US4874765、US4476129、US4202896、EP0243903、European Journal of MedicinalChemistry, 15(4), 363-70; 1980和Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals, 28(7), 793-9; 1990对于伐诺司林的制备方法也做了报道，总结为下边三条路线：
Scheme 1：
Scheme 2：
Scheme 3：
我们分别对这三条路线进行分析： Scheme 2中化合物6与化合物7的反应，由于化合物7自身有两个相同亲核性的氨基，所以很难能够得到单一的化合物7，并且得到的杂质与化合物7性质相似，很难除掉，即使是到终产品也是一个纯化的难点。对于Scheme1和Scheme 3，按反应上来说，都是比较合适的路线，但对于适于工业化的路线来说，Scheme 3是优选的路线，因Scheme 3比Scheme 1少了一步。对于Scheme 3来说，主要就是化合物6和化合物1的制备，以及化合物1与化合物6的亲核取代反应。化合物6的制备已经比较成熟（Tetrahedron: Asymmetry 18, 2007, 400-405）（Scheme 4）；而对于化合物1的制备，虽然报道的也不少，但收率都相对较低，且需要通过柱色谱进行纯化，很难进行工业化生产（Scheme 5）；而化合物1与化合物6的反应，之前的报道都是简单提了一下，并没有一个优化的工艺。
Scheme 4：
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一条新的制备化合物1的方法，并提供了一个改进了的制备伐诺司林的制备方法，此新的合成路线，不仅所用原料都是工业化产品，并且每步收率都在90%以上，且不用柱色谱纯化，是一条非常适合生产的路线。
本发明的技术方案如下：
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：
一种伐诺司林的合成方法，包括：a、1-叔丁氧羰基-哌嗪的亲核取代；b、酸性条件脱叔丁氧羰基保护；c、4-氟苯基溴化镁的亲核取代；d、酸性条件下脱水；e、苯基丙基哌嗪的亲核取代。其特征在于：
a、1-叔丁氧羰基-哌嗪与1-溴-3-苯基丙烷在极性溶剂中，碱性条件下发生亲核取代反应，得到化合物III；
b、化合物III在极性溶剂中，酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护，得到化合物IV；
e、化合物IV和化合物IX在极性溶剂中，碱性条件下发生亲核取代反应，得到伐诺司林。
其中步骤a所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，优选乙腈和N,N-二甲基甲酰胺；碱指的是三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉类，优选碳酸钾和磷酸钾；其中1-1-叔丁氧羰基-哌嗪、1-溴-3-苯基丙烷和碱的摩尔比值是1:1.1-1.5：2-3；反应温度是80-120℃。
其中步骤b所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水，优选二氯甲烷和甲醇、二氧六环、乙酸乙酯；酸指的是盐酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，优选盐酸和三氟乙酸；其中化合物III与酸的摩尔比值≥1:3.0；反应温度是0-50℃。
步骤c和d：参考文献Tetrahedron: Asymmetry 18, 2007, 400-405。
其中步骤e所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，优选乙腈、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺；碱指的是三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、二甲胺基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或N-甲基吗啉类，优选碳酸钾、磷酸钾和叔丁醇钠；其中化合物IV、化合物IX和碱的摩尔比值是1:1.1-1.3：2-3；反应温度是80-120℃。
本发明的合成路线如下：
本发明公开的伐诺司林的合成方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：
（1）此路线所用原料都是工业化产品，很容易买到；
（2）此路线每步收率都比较高，达到90%以上；
（3）此路线中没有出现难以除掉的杂质，每步都不用柱色谱纯化，是一条极易工业化的路线。
具体实施方式：
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。其中的1-溴-3-苯基丙烷、1-叔丁氧羰基-哌嗪、4-氟苯基溴化镁与甲酸乙酯等化工试剂均有市售。
实施例 1：
化合物IV的制备：
（1）化合物III的制备：
将乙腈（5 L）加到10 L的反应瓶中，搅拌下依次加入1-溴-3-苯基丙烷（585.5 g）、1-叔丁氧羰基-哌嗪（500 g）、碳酸钾（742 g）,加热至回流反应12小时。停止加热，冷却至室温，加入水（4 L），用乙酸乙酯（3 L×2）萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（2 L）洗涤,用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得840.2g化合物III粗品。
将N,N-二甲基甲酰胺（2 L）加到5 L的反应瓶中，搅拌下依次加入1-溴-3-苯基丙烷（319.1 g）、1-叔丁氧羰基-哌嗪（200 g）、磷酸钾（684.3 g）,加热至80℃反应8小时。停止加热，冷却至室温，加入水（2 L），用乙酸乙酯（1.5 L×2）萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（2 L）洗涤,用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得400.3g化合物III粗品。
将N,N-二甲基甲酰胺（2 L）加到5 L的反应瓶中，搅拌下依次加入1-溴-3-苯基丙烷（276.6 g）、1-叔丁氧羰基-哌嗪（200 g）、碳酸钾（444.8 g）,加热至回流反应10小时。停止加热，冷却至室温，加入水（2 L），用乙酸乙酯（1.5 L×2）萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水（2 L）洗涤,用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得412.5g化合物III粗品。
（2）化合物IV的制备：
将化合物III粗品（500 g）溶到氯化氢气体的二氧六环溶液（5 L）中，0℃下搅拌24小时，反应完全，减压浓缩干，用水（2 L）溶解，用甲基叔丁基醚（600 mL）萃取，把水相用40%氢氧化钠水溶液调PH至约8，用乙酸乙酯（600 mL×2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得310.5 g化合物IV。
将化合物III粗品（100 g）溶到氯化氢气体的甲醇溶液（1 L）中，50℃下搅拌1 小时，反应完全，减压浓缩干，用水（400 mL）溶解，用甲基叔丁基醚（120 mL）萃取，把水相用40%氢氧化钠水溶液调PH至约8，用乙酸乙酯（120 mL×2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得60.1 g化合物IV。
将化合物III粗品（100 g）溶到二氯甲烷（1 L）中，室温下加入三氟乙酸（112.5g），反应24小时，反应完全，用水（300 mL×2）萃取，把水相用40%氢氧化钠水溶液调PH至约8，用乙酸乙酯（200 mL×2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得63.2 g化合物IV。
将三氟乙酸（100 mL）放到反应瓶中，冷却至0℃，加入化合物III粗品（10 g），温度不超过10℃，后慢慢升至室温，反应2 小时。减压蒸馏蒸去三氟乙酸，加入水（50 mL）溶解，用甲基叔丁基醚（20 mL）萃取，把水相用40%氢氧化钠水溶液调PH至约8，用乙酸乙酯（30 mL×2）萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得6.2 g化合物IV。
实施例2：
化合物IX的制备：
（1）化合物VII的制备：
把甲酸乙酯（200 g）溶到无水四氢呋喃（1 L）中，抽真空置换空气三遍，冷却至0℃，滴加2M的4-氟苯甲溴化镁的四氢呋喃溶液（6.75 mol，3.38 L），温度不超过5℃，2小时滴加完毕，滴加完毕，在0-5℃下再反应2小时，慢慢滴加饱和氯化铵水溶液（2 L）淬灭反应，搅拌分层，将水层用乙酸乙酯（1L×3）萃取，有机相用饱和食盐水（1L×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到558.8 g化合物VII。
（2）化合物IX的制备：
将甲苯（5 L）加到10 L的反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VII（500 g）、化合物VIII（272.6 g），之后在室温下慢慢滴加磷酸（85%，455 mL），滴加完毕，反应在室温下进行2天，冷却至0-10℃，加入水（3 L），分液，水相用乙酸乙酯（1.5 L×2）萃取，合并有机相，依次有饱和碳酸氢钠水溶液（2.5 L）、饱和食盐水（2.5 L）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干得589.6 g化合物IX。
实施例3：
伐诺司林的制备：
将N,N-二甲基甲酰胺（1 L）放到2 L的反应瓶中，依次加入化合物IX（152 g）、化合物IV（100 g）、碳酸钾（135.2 g），回流下反应24小时，冷却至室温，加入水（1 L）,用6N盐酸调PH值至约为2，搅拌30分钟，用甲基叔丁基醚（500 mL）萃取，把水相用20%氢氧化钠水溶液调PH值至约为8，用乙酸乙酯（1 L×2）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（500 mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得205.1 g伐诺司林。
将甲苯（1 L）放到2 L的反应瓶中，依次加入化合物IX（179.6 g）、化合物IV（100g）、叔丁醇钠（94.1 g），加热至回流，反应24小时，冷却至室温，过滤，往滤液中通盐酸气，直到产品全部成盐，过滤,用甲苯洗涤滤饼，把滤饼溶到水（1 L）中，用20%氢氧化钠水溶液把其PH值调至约为8，用乙酸乙酯（500 L×2）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（300 mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得209.3 g伐诺司林。
将乙腈（1 L）放到2 L的反应瓶中，依次加入化合物IX（179.6 g）、化合物IV（100g）、碳酸钾（159.8 g），回流下反应24小时，冷却至室温，加入水（1 L）,用6N盐酸调PH值至约为2，搅拌30分钟，用甲基叔丁基醚（500 mL）萃取，把水相用20%氢氧化钠水溶液调PH值至约为8，用乙酸乙酯（1 L×2）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（500 mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得204.5 g伐诺司林。
分子式：C28H32F2N2O 分子量：450
核磁共振和质谱如下：
1HNMR（CDCl3，400 M）：δ=1.7-1.9（m, 2H）, 2.3-2.7(m, 14H), 3.49(t, J=6.1,2H), 5.3(s, 1H), 6.6-7.5(m, 13H).
LCMS（ESI）：451 [M+H+].
结论：
此发明不仅提供了高收率制备化合物IV的新路线，也提供了由化合物IV和化合物IX改进优化了的制备伐诺司林的工艺，使这条合成伐诺司林的路线成为一个原料便宜易得、操作简单方便、纯化及其容易的易工业化路线。

Claims (1)

1.一种伐诺司林的合成方法，包括：a、1-叔丁氧羰基-哌嗪的亲核取代；b、酸性条件脱叔丁氧羰基保护；c、4-氟苯基溴化镁的亲核取代；d、酸性条件下脱水；e、苯基丙基哌嗪的亲核取代；其特征在于：
a、1-叔丁氧羰基-哌嗪与1-溴-3-苯基丙烷在极性溶剂中，碱性条件下发生亲核取代反应，得到化合物III；其中1-叔丁氧羰基-哌嗪：1-溴-3-苯基丙烷：碱的摩尔比为1:1.1-1.5：2-3；
所述的极性溶剂为：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；
碱指的是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或磷酸钾；
b、化合物III在极性溶剂中，酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护，得到化合物IV；其中化合物III与酸的摩尔比为≥1:3.0；
所述的极性溶剂为：二氯甲烷、二氧六环、甲醇或乙醇；酸指的是盐酸或三氟乙酸；
e、化合物IV和化合物IX在极性溶剂中，碱性条件下发生亲核取代反应，得到伐诺司林；其中化合物IV：化合物IX：碱的摩尔比为1:1.1-1.3:2-3；
所述的极性溶剂为：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯；碱指的是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；
所述的伐诺司林合成路线如下：
。
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