KR100422850B1 - 세로토닌길항제로서의2(1h)-퀴놀론유도체 - Google Patents

세로토닌길항제로서의2(1h)-퀴놀론유도체 Download PDF

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Abstract

(화학식 I)
화학식 I의 화합물을 기술하였는데, 상기 식에서 A는 4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-일 또는 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일 기이고 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -COOH, -COOR4, -CONH2, -CONHR4, -CONR4R5, -SR4, -SO2R4, -NHCOR4, -NHSO2R4또는 -N(R4)2기인데 여기서 R4와 R5각각은 (C1-C4)알킬기이고 R3은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬, -(CH2)POH, -(CH2)PNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCONH2, -(CH2)nCONHOH, -(CH2)PSH, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)nSO2NR4R5, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nCONR4R5, -(CH2)PNHSO2R4, -(CH2)PNHCOR4, 또는 -(CH2)POCOR4기인데 여기서 R4와 R5각각은 (C1-C4)알킬기이고 n은 1,2,3 또는 4이고 p는 2, 3 또는 4이고 m은 2, 3 또는 4이다. 이 화합물은 치료학적 이용에 사용된다.

Description

세로토닌 길항제로서의 2(1H)-퀴놀론 유도체
본 발명은 2(1H)-퀴놀론유도체, 그것의 제법 및 치료에의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I에 해당할 뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가염에 해당한다.
[화학식 I]
상기 식에서
A는 4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일기 또는 4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜기를 나타내고,
R1과 R2는 각각 독립적으로, 수소원자, 또는 할로겐원자, 또는 아미노기, 또는 히드록실기, 또는 니트로기, 또는 시아노기, 또는 (C1-C6)알킬기, 또는 (C1-C6)알콕시기, 또는 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기, 또는 -COOH기, 또는 -COOR4기, 또는 -CONH2기, 또는 -CONHR4기, 또는 -CONR4R5기, 또는 -SR4기, 또는 -SO2R4기, 또는 -NHCOR4기, 또는 -NHSO2R4기, 또는 -N(R4)2기를 나타내는데 여기서 R4와 R5각각은 (C1-C4)알킬기이고,
R3은 수소원자, 또는 (C1-C4)알킬기, 또는 -(CH2)POH기, 또는 -(CH2)PNH2기, 또는 -(CH2)nCOOH기, 또는 -(CH2)nCOOR4기, 또는 -(CH2)nCONH2기, 또는 -(CH2)nCONHOH기, 또는 -(CH2)PSH기, 또는 -(CH2)nSO3H기, 또는 -(CH2)nSO2NH2기, 또는 -(CH2)nSO2NHR4기, 또는 -(CH2)nSO2NR4R5기, 또는 -(CH2)nCONHR4기, 또는 -(CH2)nCONR4R5기, 또는 -(CH2)PNHSO2R4기, 또는 -(CH2)PNHCOR4기, 또는 -(CH2)POCOR4기를 나타내는데 여기서 R4와 R5각각은(C1-C4)알킬기이고 n은 1,2,3 또는 4이고 P는 2,3 또는 4이고, m은 2,3 또는 4이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 합성될 수도 있다.
4-(아세틸옥시)-2H,3H-피란-2,6-디온을 아세트산 같은 극성용매에서 화학식 II(이 식에서 R1과 R2는 상기 정의된 것과 같고 R3은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기임)의 화합물과 실온에서 반응시킨다. 건조시킨 후, 그래서 얻어진 화학식 III의 화합물을 무기산 또는 유기산, 바람직하게는 진한황산, 다중인산 또는 트리플루오로메탄술폰산 같은 무수물의 존재하에 10 내지 150℃의 온도에서 고리화시켜 치환되거나 치환되지 않은 화학식 IV의 2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산을 얻었는데 이것을 어떤 에스테르화 방법으로, 바람직하게는 티오닐클로라이드의 작용으로 식 R6OH(이 식에서 R6은 (C1-C4)알킬기 임)의 알콜로 에스테르화 시켰다. 그래서 얻은 화학식 V의 에스테르를 그런다음 실온에서 비양성자성 용매, 예를들어 디옥산중의 리튬 알루미늄 클로라이드 또는 환류하의 테트라히드로푸란중 과량의 소듐 보
[반응식 I]
로히드라이드, 또는 테트라히드로푸란중의 리튬보로히드라이드에서 수소화물로 환원시켜 화학식 VI(이 식에서 m은 2임)의 알콜을 얻고; m이 3 또는 4인 화학식 VI의 화합물을 본 분야에 숙련된 사람에게 공지된 동족체화 기술로 m이 2인 것들로부터 얻었다. 화학식 VI(이 식에서 m은 2,3 또는 4임)의 화합물을 그런 다음 예를들어 환류하에 클로로포름중의 티오닐클로라이드와 반응시키거나 실온에서 디클로로메탄중의 디브로모트리페닐포스포란과 반응시킴으로써 화학식 VII(이 식에서 X는 염소 또는 브롬원자 같은 이탈기를 나타냄)의 화합물로 활성화시키거나 예를들어 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에 술폰산 무수물 또는 술폰산 염화물과 반응시킴으로써 화학식 VII(이 식에서 X는 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 파라-톨루엔술포닐옥시기 같은 이탈기를 나타냄)의 화합물로 활성화시킨다. 마지막으로 20 내지 150℃에서 무기 염기의 존재하에, 바람직하게는 중탄산나트륨과 접촉한 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드에서 비양성자성 용매 또는 양성자성 용매가 있거나 없이 화학식 VII의 화합물을 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘 또는 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다.
화학식 Ib(이 식에서 R3은 수소원자 이외의 것임)의 화합물을 제조하기 위하여, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 같은 염기의 존재하에, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 같은 비극성용매에서 테트라부틸암모늄 브로마이드같은 상전이촉매의 존재 또는 부재하에 R3Br 또는 R3I형태의 친전자성 약제, 예를들어 tert-부틸브로모아세테이트, 브로모메탄술폰아미드, N-메틸브로모메탄술폰아미드, 브로모아세트아미드, N-메틸브로모아세트아미드, N,N-디메틸브로모아세트아미드 또는 2-브로모에틸아세테이트를 사용하여 화학식 Ia(이 식에서 R3은 수소원자를 나타냄)의 대응화합물의 알킬화를 수행할 수도 있다. 그런 다음 만약 R3이 -(CH2)nCOOH기를 나타내는 화학식 Ib의 화합물을 제조하기 원한다면 R3이 -(CH2)nCOOR4기를 나타내는 화학식 Ib의 대응화합물의 탈에스테르화를 수행한다. 만약 R3이 -(CH2)POH기를 나타내는 화학식 Ib의 화합물을 제조하기 원한다면 R3이 -(CH2)POCOR4기를 나타내는 화학식 Ib의 대응화합물의 탈아세틸화를 수행한다.
R1및/또는 R2는 시아노, -CONH2, 또는 -COOH기를 나타내거나 R4가 (C1-C4)알킬기인 -COOR4, -SR4또는 -SO2R4기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여, 화학식 IV의 퀴놀론으로의 화학식 III의 화합물의 고리화를 하지않고 그 대신에 반응식 2와 3에 따라 화학식 V와 VI의 대응 화합물의 합성을 수행한다.
반응식 2에 따라, 화학식 V(이 식에서 R1은 요오드원자를 나타내고 R2와 R6은 상기 정의된 것과 같고 R3은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기임)의 화합물에 대응하는 화학식 Va의 화합물을 구리염의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈같은 극성용매에서 시안화물염과 반응시키거나 환류하에 팔라듐촉매 바람직하게는 트리에틸아민중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0]의 존재하에 트리메틸실릴 시아니드와 반응시켜 화학식 Vb의 화합물을 얻고 이것을 본 분야에 숙련된 사람에게 공지된 표준방법으로 화학식 VId의 화합물로 전환시킨 다음 화학식 VIe(이 식에서 R7은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기 임)의 화합물로 전환시키거나 화학식 Vc의 카르복스아미드 유도체로 전환시킨다.
[반응식 2]
반응식 3에 따라, 화학식 VI(이 식에서 R1은 요오드원자를 나타내고, R2는 상기 정의된 것과 같고, R3은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기이고 m은 2임)의 화합물에 대응하는 화학식 VIa의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0]의 존재하에 에탄올, 프로판올 또는 n-부탄올같은 알콜에서 소듐티오메톡사이드 같은 티올레이와 반응시켜 화학식 VIb(이 식에서 R4는 (C1-C4)알킬기임)의 화합물을 제조하고 이것을 산화에 의해 화학식 VIc의 화합물로 전환시킨다.
[반응식 3]
R1및/또는 R2가 니트로 또는 아미노기를 나타내거나 R4가 (C1-C4)알킬기인 -NHCOR4, -NHSO2R4또는 -N(R4)2기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여 화학식 VII의 대응화합물의 합성을 반응식 4에 따라 수행한다.
화학식 VII(이 식에서 R1은 수소원자이고 X는 할로겐원자이고 R3은 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기임)의 화합물에 대응하는 화학식 VIIa의 화합물의 니트로화를 수행하여 화학식 VIIb의 화합물을 얻고 이것을 수소로 환원시킴으로써 화학식 VIIc의 화합물로 전환시키고 이 화합물을 식 R4COCl의 카르복실산 염화물과 반응시킴으로써 화학식 VIId의 화합물로 전환시키거나 식 R4SO2Cl의 술폰산 염화물과 반응시킴으로써 화학식 VIIe의 화합물로 전환시키거나 N-디알킬화반응으로 화학식 VIIf의 화합물로 전환시킨다. 그런다음 이 화합물들을 반응식 1에 따라 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘과 반응시키거나 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘과 반응시킨다.
R1및/또는 R2가 히드록실기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 I(R1및/또는 R2는 알콕시기를 나타냄)의 대응하는 알콕실화된 화합물의탈알킬화를 본 분야에 숙련된 사람에게 공지된 표준조건하에, 예를들어 48% 브롬화수소산으로의 처리로 수행하였다.
출발화합물은 시중에서 구입할 수도 있고 또는 문헌에 기술되어 있어 거기에 기술된 방법에 따라 또는 본 분야에 숙련된 사람에게 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
이를테면, 4-(아세틸옥시)-2H,3H-피란-2,6-디온을 E.G. FRANDSEN과 N. JACOBSEN, J. Chem. Soc. Perkin I, pp 933-6(1978)에 따라 3-옥소글루타르산으로부터 제조한다.
[반응식 4]
고리화법은 유럽특허출원 EP 0364327과 EP 0577325에 기술된 것으로부터 따온 것이다.
화학식 V의 화합물에 니트릴의 도입은 N. CHANTANI와 T. HANAFUSA, J. Org. Chem. 51, pp 4714-4716(1986)에 기술된 방법론에 따라 수행하였다.
티올레이트로의 요오드화된 아릴의 방향족 친핵 치환은 T. MIGITAL et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 53, pp 1385(1980)의 방법에 근거한 것이다.
4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘을 J.S. NEW et al., J. Med. Chem. 32, No. 6, pp 1147-56(1989)에 따라 합성하였다.
다음 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니고 설명한다. 미량분석과 IR, NMR 및 질량 스펙트럼은 얻은 화합물의 구조를 입증한다.
예증된 화합물의 번호는 나중에 주어진 표에 있는 것을 언급하는 것인데 이 표에서는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학적 구조와 물리적 성질을 나타낸다.
비(X:Y)는 (산/염기)비에 해당한다.
실시예 1(화합물 번호 27)
6-메톡시-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
1.1. 3-(아세틸옥시)-5-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-옥소-2-펜텐산
실온에서 강하게 교반하면서 100ml의 아세트산중의 20.0g(146mmol)의 N-메틸-4-메톡시아닐린의 용액에 27g(158mmol)의 4-(아세틸옥시)-2H, 3H-피란-2,6-디온을 첨가했다. 실온에서 교반 5시간 후, 700ml의 얼음-냉수를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 베이지색 고체를 얻었는데 이것을 배수하고 물로 세척하고 디에틸에테르에서 분쇄하고 40℃에서 24시간동안 오산화인상에서 건조시켰다.
28.1g의 생성물을 고체의 형태로 얻었다.
융점= 85-88℃
수율= 76%
1.2. 6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산
41g(133mmol)의 3-(아세톡시)-5-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]-5-옥소-2-펜텐산을 실온에서 70ml의 황산(96-97%)에 작게 분할하여 첨가하고 그런 다음 혼합물을 80℃에서 1시간 30분동안 교반하면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응매질을 100g의 얼음과 100ml의 물에 붓고 혼합물을 15분동안 교반하고 고체를 배수하고 물로 풍부하게 세척한 후 48시간동안 50℃에서 건조시켰다. 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산과 6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산의 혼합물 14.9g을 수집하였다.
수율= 45%
1.3. 메틸 6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트
16ml(219mmol)의 티오닐클로라이드를 실온에서 250ml의 메탄올중의 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산과 6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-1-퀴놀린아세트산의 혼합물 16.8g(68mmol)의 교반 현탁액에 적가하고 그런 다음 교반을 16시간동안 유지하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 400ml에 넣었다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨용액으로 세척한 다음 물로 세척하고 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과와 농축후, 2개의 에스테르(71%)의 혼합물 12.6g을 얻었다. 2개의 에스테르를 메탄올/디클로로메탄(3:97)혼합물로 용리하는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다.
4.0g의 메틸 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트, 융점= 129-130℃,와 7.8g의 메틸 6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트, 융점= 223-224℃를 얻었다.
1.4. 4-(2-히드록시에틸)-6-메톡시-2-(1H)-퀴놀론
1.4g의 소듐 보로히드라이드(37mmol)를 실온에서 100ml의 건조한 테트라히드로푸란과 1ml의 메탄올 중의 3.1g(12.5mmol)의 메틸 6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린아세테이트의 현탁액에 첨가하고 반응매질을 16시간동안 환류시키면서 가열하였다. 5℃로 냉각한 후, 1ml의 메탄올을 적가한 다음 30분후 0.5g의 소듐 보로히드라이드를 첨가하고 반응중간물을 8시간동안 더 가열하였다. 냉각시키고 5ml의 메탄올로 처리한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 200ml의 디클로로메탄과 100ml의 1N 염산에 넣었다. 유기상을 분리하고 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과하고 진공하에서 농축한 후 1.95g의 기대한 알콜을 얻었다.
수율= 72%
1.5. 4-(2-클로로에틸)-6-메톡시-2(1H)-퀴놀론
3.4ml(46.6mmol)의 티오닐클로라이드를 실온에서 교반하면서 50ml의 클로로포름과 3방울의 디메틸포름아미드중의 3.11g(14.2mmol)의 4-(2-히드록시에틸)-6-메톡시-2(1H)-퀴놀론의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 14시간동안 환류시키면서 가열하였다(전체가 용해됨). 실온으로 냉각한 후 50ml의 물을 반응매질에 적가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 유기상을 회수하고 침전물이 발생된 후 분리하고 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 3.2g의 엷은 노란색 고체를 얻었다.
융점= 231-232℃
수율= 94%
1.6. 6-메톡시-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
1.2g(5mmol)의 4-(2-클로로에틸)-6-메톡시-2(1H)-퀴놀론을 15ml의 아세토니트릴중의 1.2g(5.5mmol)의 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘과 0.44g(5.25mmol)의 탄산수소나트륨의 현탁액에 첨가하고 그런다음 반응혼합물을 10시간동안 환류시키면서 가열하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 100ml의 디클로로메탄에 넣고 포화수용성 중탄산나트륨 용액으로, 다음에 물로 연속적으로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시키고 여액을 농축한 후 조생성물을 미량의 수용성 암모니아를 함유하는 메탄올/디클로로메탄(5:95)로 용리하는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
0.50g의 생성물을 염기형태로 얻었다.
수율= 24%
이염산염을 메탄올/염산/에테르혼합물에서 제조하였다.
융점= 254℃(분해동반).
실시예 2(화합물 번호 28)
4-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]에틸]-6-메톡시-2(1H)-퀴놀론 염산염(1:1)
20ml의 아세토니트릴중의 1.1g(4.6mmol)의 4-(2-클로로에틸)-6-메톡시-2(1H)-퀴놀론, 1.0g(5.5mmol)의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 및 0.38g(4.6mmol)의 탄산수소나트륨의 혼합물을 8.5시간동안 환류시키면서 가열하였다. 그런 다음 반응매질을 건조물이 될때까지 증발시키고 조 생성물을 미량의 수용성 암모니아를 함유하는 메탄올/디클로로메탄(5:95)혼합물로 용리하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
0.53g의 기대된 생성물을 염기형태로 얻었다.
수율= 30%
염산염을 메탄올/염산 혼합물에서 제조하였다.
융점= 237℃ (분해동반).
실시예 3(화합물 번호 4)
6-클로로-4-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]에틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀론 염산염(1:1)
3.1. 3-(아세틸옥시)-5-[(4-클로로페닐)메틸아미노]-5-옥소-2-펜텐산
19.8g(116mmol)의 4-(아세틸옥시)-2H,3H-피란-2,6-디온을 40ml의 순수한 아세트산중의 15.0g(106mmol)의 4-클로로-N-메틸벤젠아민의 교반된 용액에 작게 분할하여 첨가하였다. 실온까지 냉각시키고 10ml의 얼음-냉수에서 희석시켰다. 고체를 배출하고 물로 다수 세척하고 48시간동안 40℃에서 건조시켰다.
25.5g의 기대된 화합물을 비정질 고체의 형태로 얻었는데 이것은 다음 단계에서 더 이상의 처리없이 사용하였다.
수율= 77%
3.2. 6-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산
25.5g(81.8mmol)의 3-(아세틸옥시)-5-[(4-클로로페닐)메틸아미노]-5-옥소-2-펜텐산을 실온에서 강렬하게 교반하면서 40ml의 진한 황산에 작게 분할하여 도입한 다음 반응중간물을 60분동안 85℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 용액을 500g의 얼음과 500ml의 물의 혼합물에 부었다. 그렇게해서 얻은 회색고체를 배출시키고 물로 세척한 다음 에테르에서 분쇄하고 40℃에서 24시간동안 건조시켰다.
9.47g의 기대된 생성물을 얻었는데 이 생성물을 다음 단계에서 더 이상의 처리없이 사용하였다.
수율= 46%
3.3 메틸 6-클로로-1-메틸-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트
11ml(147mmol)의 티오닐 클로라이드를 150ml의 메탄올중의 12.5g(49mmol)의 6-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산의 교반된 현탁액에 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 17시간동안 실온에서 교반하고 용매를 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 400ml의 디클로로메탄에 용해시킨다음 수용성 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기상을 여과하고 여액을 농축하였다. 11.16g의 기대된 생성물를 얻었다.
수율= 85%
융점= 99-101℃
3.4. 6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론
3.0g(79mmol)의 소듐 보로히드라이드를 10ml의 메탄올과 100ml의 건조한 테트라히드로푸란중의 5.9g(23.4mmol)의 메틸 6-클로로-1-메틸-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트의 현탁액에 첨가한 다음 혼합물을 9시간동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 400ml의 디클로로메탄과 100ml의 3N 염산에 넣었다. 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 여액을 농축하였다. 조생성물을 메탄올/디클로로메탄(5:95)혼합물로 용리하는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
5.9g의 기대된 알콜을 얻었다.
수율= 92%
융점= 169-170℃
3.5. 6-클로로-4-(2-클로로에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론
5.5ml(75mmol)의 티오닐클로라이드를 120ml의 클로로포름, 2방울의 피리딘 및 2방울의 디메틸포름아미드중의 5.9g(24.8mmol)의 6-클로로-4-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론의 현탁액에 적가하였다. 반응매질을 완만하게 환류시키면서 2.5시간동안 가열한 다음 실시예 1.5에 기술된 바와같이 처리하였다.
5.4g의 기대된 생성물을 얻었다.
수율= 86%
융점= 120-122℃
3.6. 6-클로로-4-[2-[4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜]에틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀론 염산염(1:1)
15ml의 아세토니트릴중의 0.90g(3.5mmol)의 6-클로로-4-(2-클로로에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론, 0.71g(4.0mmol)의 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 및 0.60g(7.0mmol)의 중탄산나트륨을 11시간동안 환류하면서 가열하였다. 그런다음 반응중간물을 건조물로 될때까지 증발시키고 조생성물을 미량의 수용성 암모니아를 함유하는 메탄올/디클로메탄(4:96)혼합물로 용리하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
0.86g의 기대된 생성물을 염기형태로 얻었다.
수율= 62%
염산염을 메탄올/염산/에테르 혼합물에서 제조하였다.
융점= 244℃(분해동반)
실시예 4(화합물 번호 5)
6-플루오로-1-메틸-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
4.1. 3-(아세톡시)-5-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-5-옥소-2-펜텐산
9.93g(58.4mmol)의 4-(아세틸옥시)-2H,3H-피란-2,6-디온을 25ml의 순수한 아세트산중의 6.64g(53.1mmol)의 N-메틸-4-플루오로아닐린의 교반된 용액에 작게 분할하여 첨가하였다. 반응매질을 35℃에서 2시간동안 교반하고 실온까지 냉각시키고 500ml의 얼음-냉수에서 희석시켰다. 얻은 고체를 회수하고 배출하고 물로 다수 세척하고 48시간동안 오븐(40℃)에서 건조시켰다.
12.05g의 기대된 화합물을 다공성 고체의 형태로 얻었는데 이것은 50℃이하에서 녹는다.
수율= 76%
4.2. 6-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산
31.8g(107mmol)의 3-(아세틸옥시)-5-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]-5-옥소-2-펜텐산을 실온에서 강하게 교반하면서 130ml의 진한 황산에 작게 분할하여 도입하고 그런 다음 반응매질을 90분동안 90℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후 이 용액을 500g의 얼음과 500ml의 물의 혼합물에 부었다. 그렇게해서 얻은 회색 고체를 배출시켰다. 이것을 물로 세척한 다음 에테르에서 분쇄시키고 40℃에서 24시간동안 건조시켰다.
11.37g의 생성물을 얻었다.
융점= 230℃
수율= 45%
4.3. 메틸 6-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트
16ml(219mmol)의 티오닐클로라이드를 120ml의 메탄올중의 11.37g(49.38mmol)의 6-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산의 교반된 현탁액에약 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새(13시간) 교반하고 용매를 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 400ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 수용성 포화중탄산 나트륨으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 여액을 농축시킨 후 9.6g의 기대된 생성물을 얻었다.
수율= 78%
융점= 134-135℃
4.4. 6-플루오로-4-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)퀴놀론
3.78g(100mmol)의 소듐 보로히드라이드를 100ml의 건조한 데트라히드로푸란중의 8.0g(32mmol)의 메틸 6-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-히드로-4-퀴놀린아세테이트의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 20시간동안 환류시키면서 가열하였다. 5℃까지 냉각시킨 후, 2ml의 메탄올을 적가하고 3g의 소듐 보로히드라이드를 더 첨가하고 혼합물을 12시간동안 환류시키면서 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 400ml의 디클로로메탄과 150ml의 2N 염산에 넣고 유기상을 물로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 여액을 농축시켰다.
4.7g의 기대된 알콜을 얻었다.
수율= 66%
융점= 153-154℃
4.5. 4-(2-클로로에틸)-6-플루오로-1-메틸-2(1H)-퀴놀론
3ml의(41mmol)의 티오닐클로라이드를 100ml의 클로로포름, 2방울의 피리딘 및 2방울의 디메틸포름아미드중의 2.2g(9.95mmol)의 6-플루오로-4-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론의 현탁액에 적가하였다. 반응매질을 4.5시간동안 완만하게 환류시키면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 50ml의 물을 반응매질에 적가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 유기상을 회수하고 침전물이 발생한 후 분리하고 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다.
2.36g의 기대된 염화물을 얻었다.
수율= 98%
융점= 141-142℃
4.6. 6-플루오로-1-메틸-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
1.4g(5.8mmol)의 4-(2-클로로에틸)-6-플루오로-1-메틸-2(1H)-퀴놀론을 20ml의 아세토니토릴중의 1.3g(5.9mmol)의 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘과 0.50g(5.95mmol)의 탄산수소나트륨의 혼합물에 첨가하고 반응중간물을 18시간동안 55-60℃까지 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 100ml의 디클로로메탄에 넣었다. 그것을 수용성 포화중탄산나트륨용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 여액을 농축하였다. 조생성물을 미량의 수용성 암모니아를 함유하는 메탄올/디클로로메탄(5:95)혼합물로 용리하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0.70g의 기대된 생성물을 염기형태로 얻었다.
수율= 27%
염기를 10ml의 메탄올에 용해시키고 에테르중의 2N 염산용액 과량으로 염화하였다. 얻은 침전물을 배출시키고 메탄올에서 재결정시키고 진공하에 건조시켰다.
0.38g의 이염산염을 얻었다.
융점= 280℃(분해동반)
실시예 5(화합물 번호 10)
7-플루오로-2-옥소-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-1,2-디히드로-1-퀴놀린아세트산 염산염(2:1)
테트라히드로푸란중의 tert-부틸브로모아세테이트 0.5M용액 2.9ml를 0-5℃에서 20ml의 테트라히드로푸란중의 0.50g(1.23mmol)의 7-플루오로-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)퀴놀론(실시예 4에 기술된 방법에 따라 3-플루오로아닐린으로부터 제조), 0.10g(1.79mmol)의 플래쉬하게 분쇄된 수산화칼륨 및 0.12g(0.37mmol)의 브롬화 테트라부틸암모늄의 혼합물에 적가하였다. 0-5℃에서 30분후, 온도를 실온까지 증가시키고 교반을 6시간동안 계속하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 100ml의 디클로로메탄에 넣고 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 미량의 수용성 암모니아를 함유하는 메탄올/디클로로메탄(5:95)혼합물로 용리하는 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 0.48g의 tert-부틸 N-아세테이트를 진한 무색오일의 형태로 얻었다.
수율= 75%
에틸아세테이트중의 3N 염산용액 50ml를 이 오일에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이것을 건조물이 될때까지 증발시키고 얻은 백색 고체를 에테르로 분쇄하고 진공하에 건조시켰다.
0.47g의 기대된 산을 이염산염 형태로 얻었다.
수율= 87%
융점= 218-220℃(분해동반)
실시예 6(화합물 번호 12)
7-플루오로-2-옥소-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-1,2-디히드로-1-퀴놀린아세트아미드 염산염(2:1)
테트라히드로푸란중의 브로모아세트아미드 0.5M용액 3.9ml를 0-5℃에서 25ml의 테트라히드로푸란중의 0.53g(1.3mmol)의 7-플루오로-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)에틸]-2(1H)-퀴놀론, 0.1g(1.79mmol)의 분쇄된 수산화칼륨 및 0.13g(0.4mmol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 혼합물에 교반하면서 적가하였다. 30분후, 온도를 실온까지 증가시키고 혼합물을 20시간동안 이 온도에서 교반하였다. 반응매질을 진공하에 건조물이될 때까지 증발시키고 잔류물을 100ml 디클로로메탄에 넣었다. 이 용액을 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 에테르/디클로로메탄(1:3)혼합물에서 분쇄하고 그런 다음 고체를 배수하고 미량의 수성 암모니아를 함유하는 메탄올/에틸아세테이트(10:90)혼합물로 용리한 다음 메탄올/디클로로메탄(10:90)으로 용리하는 실리카상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
0.303g의 백색고체를 얻었는데, 이 고체를 2M 염산/에테르/메탄올 혼합물에서 이염산염으로 전환시켰다.
0.32g의 이염산염을 얻었다.
융점= 280℃(분해동반)
실시예 7(화합물 번호 20)
1-메틸-2-옥소-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-1,2-디히드로-6-퀴놀린카르보니트릴 염산염(2:1)
7.1. 메틸 6-시아노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트
1.1ml의 트리메틸실릴 시아니드(8.4mmol)다음에 0.15g(0.13mmol)의 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 6ml의 무수 트리에틸아민중의 0.50g(1.4mmol)의 메틸 6-요오도-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트(실시예 1에 기술된 방법에 따라 N-메틸-4-요오도아닐린으로부터 제조)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음 반응 매질을 질소분위기하에 4시간동안 환류시키면서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 매질을 60ml의 톨루엔과 60ml의 물에 부었다. 유기상을 물로 세척하고 초기 수상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄(5:95)혼합물로 용리하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
0.313g의 기대된 니트릴을 얻었다.
수율= 87%
융점= 202-203℃
7.2. 6-시아노-4-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론
7.2.1. 6-시아노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산
10.4ml의 0.5N 수산화리튬용액(5.2mmol)을 0-5℃에서 10ml의 메탄올중의 1.21g(4.7mmol)의 메틸 6-시아노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트에 적가하였다. 온도를 실온까지 증가시키고 반응매질을 2시간동안 교반하였다. 이것을 250ml의 얼음-냉수에 붓고 4N염산으로 pH 2-3까지 산화시켰다. 형성된 백색 침전물을 배출시키고 물로 세척한 다음 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
0.85g의 기대된 생성물을 얻었다.
수율= 75%
융점= 238℃
7.2.2. 6-시아노-4-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론
0.22ml(1.58mmol)의 트리에틸아민을 -10℃에서 10ml의 테트라히드로푸란중의 0.365g(1.51mmol)의 6-시아노-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세트산의 현탁액에 첨가하고 0.16ml(1.6mmol)의 에틸클로로포르메이트를 그런다음 적가하였다. 45분동안 -10℃에서 교반한 후, 반응중간물을 여과하고 고체를 3×8ml의 테트라히드로푸란으로 헹구었다. 5-10℃에서 여액에 0.25g(6.61mmol)의 소듐 보로히드라이드, 그런 다음 0.94ml의 메탄올을 첨가하였다. 2시간동안 5-10℃에서 교반한 후 1N 수용성 염산용액 13ml를 첨가했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 진공하에 농축하였다.
0.315g의 생성물을 얻었다.
수율= 92%
융점= 231-233℃
7.3. 4-(2-브로모에틸)-6-시아노-1-메틸-2(1H)-퀴놀론
0.24g(1.05mmol)의 6-시아노-4-(2-히드록시에틸)-1-메틸-2(1H)-퀴놀론을 작은 양으로 실온에서 14ml의 디클로로메탄중의 0.48g(1.14mmol)의 디브로모트리페닐포스포란에 첨가하였다. 실온에서 교반 75분 후, 반응매질을 200ml의 디클로로메탄에 붓고 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 백색 잔류물을 디에틸에테르에서 분쇄하였다. 얻은 고체를 최소량의 디클로로메탄에 넣고 혼합물을 에테르로 용리하는 실리카 층을 통하여 빠르게 여과하고 여액을 증발시켰다.
0.20g의 생성물을 얻었는데 이 생성물을 더 이상의 처리없이 사용하였다.
수율= 65%
7.4. 1-메틸-2-옥소-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
10ml의 아세토니트릴중의 0.19g(0.65mmol)의 4-(2-브로모에틸)-6-시아노-1-메틸-2-(1H)-퀴놀론, 0.15g(0.65mmol)의 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘 및 0.09g(0.11mmol)의 중탄산나트륨의 혼합물을 36시간동안 55℃까지 가열하였다. 반응매질을 건조물로 될때까지 증발시키고, 잔류물을 100ml의 클로로포름에 넣고 유기상을 물로 세척하였다. 이것을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하고 조생성물을 미량의 수용성 암모니아를 함유하는 메탄올/디클로로메탄(1:9)혼합물로 용리하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
0.211g의 염기를 무색오일 형태로 얻었다.
수율= 48%
이염산염을 메탄올/에테르/2N 염산 혼합물에서 제조하였다.
0.182g의 생성물을 이염산염의 형태로 얻었다.
융점= 200℃(분해동반)
실시예 8(화합물 번호 17)
6-히드록시-1-메틸-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
0.47g(1.08mmol)의 6-메톡시-1-메틸-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론(실시예 1에 따라 메틸 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린아세테이트로부터 얻음)을 48% 브롬화수소산 25ml에 첨가하고 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 회색침전물을 여과하고 냉수로 세척하고 40℃에서 진공하 건조시켰다. 0.444g의 생성물을 브롬화수소산염의 형태로 얻었다.
수율= 71%
이 생성물 0.14g(0.24mmol)을 무수 메탄올중의 3.7N염산 20ml에 넣고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 침전물을 배출시키고 디에틸에테르로 헹구고 오븐에서 건조시켰다.
0.112g의 기대된 생성물을 얻었다.
수율= 95%
융점= 227℃(분해동반)
실시예 9(화합물 번호 18)
6-니트로-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
9.1. 4-(2-클로로에틸)-6-니트로-2(1H)-퀴놀론
20.0g(96.4mmol)의 4-(2-클로로에틸)-2(1H)-퀴놀론을 작은 양으로, 5℃로 냉각된 120ml의 65% 질산과 80ml의 진한황산의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 45℃까지 가열하였다. 반응매질을 600ml의 얼음-냉수에 붓고 엷은 노란색 침전물을 배출시키고 물로 헹구고 진공하에 건조시켰다.
22.5g의 기대된 생성물을 얻었다.
수율= 92%
융점= 239-237℃
9.2. 6-니트로-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
10ml의 디메틸포름아미드중의 1g(3.96mmol)의 4-(2-클로로에틸)-6-니트로-2(1H)-퀴놀론, 0.87g(4mmol)의 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘 및 0.5g(5.95mmol)의 중탄산나트륨의 혼합물을 20시간동안 50℃까지 가열하였다. 그런다음 잔류물을 여과하고 물로 세척하고 200ml의 물을 여액에 첨가하고 형성된 침전물을 배수하고 진공하에 건조시켰다.
1.28g의 기대된 생성물을 염기형태로 얻었다.
수율= 74%
염산염을 메탄올/에테르/염산혼합물에서 제조하였다.
융점= 242℃(분해동반)
실시에 10(화합물 번호 16)
6-아미노-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(3:1)
10.1. 6-아미노-4-(2-클로로에틸)-2(1H)-퀴놀론 염산염(1:1)
목탄상의 0.70g의 팔라듐(5%Pd)을 실온에서 300ml의 메탄올중의 3.5g(13.8mmol)의 4-(2-클로로에틸)-6-니트로-2(1H)-퀴놀론의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 3시간동안 8psi(0.06MPa)의 수소압력하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다.
2.97g의 생성물을 염기형태로 얻었다.
염산염을 메탄올/에테르/염산 혼합물에서 제조하였다.
융점>290℃
10.2. 6-아미노-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀘놀론 염산염(3:1)
10ml의 디메틸포름아미드중의 0.35g(1.35mmol)의 6-아미노-4-(2-클로로에틸)-2(1H)-퀴놀론 염산염, 0.33g(1.5mmol)의 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘 및 0.17g(2mmol)의 중탄산나트륨의 혼합물을 24시간동안60℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응매질을 50ml의 물로 희석시키고 조생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 미량의 트리에틸아민을 함유하는 메탄올/에틸아세테이트(6.5:93.5)혼합물로 우선 용리한 다음 미량의 수성 암모니아로 이루어진 메탄올/디클로로메탄(6.5:93.5)혼합물로 용리하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
0.14g의 생성물을 염기형태로 얻었다.
수율= 26%
그런 다음 표준조건하에서 삼염산염을 제조하였다.
융점= 233℃(분해동반)
실시예 11(화합물 번호 33)
6-아세틸아미노-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
11.1. 6-아세틸아미노-4-(2-클로로에틸)-2(1H)-퀴놀론 염산염(1:1)
실온에서 50ml의 클로로포름중의 1.0g(4.49mmol)의 6-아미노-4-(2-클로로에틸)-2(1H)-퀴놀론의 현탁액에 0.75ml(5.39mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 다음 0.35ml(4.9mmol)의 아세틸클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반한 다음 200ml의 클로로포름에서 희석시켰다. 현탁액을 1N 염산수용액으로 세척하고 침전물을 배수하였다.
0.72g의 기대된 생성물을 얻었다.
수율= 60%
11.2. 6아세틸아미노-4-[2-[4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일]에틸]-2(1H)-퀴놀론 염산염(2:1)
10ml의 디메틸포름아미드중의 0.35g(1.32mmol)의 6-아세틸아미노-4-(2-클로로에틸)-2(1H)-퀴놀론 염산염, 0.38g(1.75mmol)의 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘 및 0.17g(2mmol)의 중탄산나트륨의 혼합물을 24시간동안 60℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응중간물을 100ml의 물에서 희석시키고 5℃에서 밤새 방치해 놓았다. 형성된 고체를 배출시키고 진공하에서 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올/에틸아세테이트(5:95)혼합물로 우선 용리한 다음 미량의 수성 암모니아로 이루어진 메탄올/디클로로메탄(10:90)혼합물로 용리하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
0.20g의 생성물을 염기형태로 얻었다.
수율= 34%
그런 다음 이염산염을 표준조건하에서 제조하였다.
융점= 225℃(분해동반)
표에서의 기호
-"염"열에서:
HCl은 염산염을 나타내고,
비(X:Y)는 (산/염기)비에 해당하고,
여기서 기입한 것이 없는 것은 화합물이 염기형태인 것을 의미한다.
-"융점"열에서:
"(d)"는 분해를 동반한 융점에 해당한다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
본 발명의 화합물들을 그것들의 세로토닌-길항제 성질과 치료학적 활성을 갖는 물질로서의 그것들의 가치를 증명하는 약리학적 연구를 했다.
그래서 본 발명의 화합물을 세로토닌의 혈압상승 효과를 억제하는 시험을 했다. 250 내지 300g의 무게가 나가는 수컷 래트(Sprague-Dawley, Charles RiverFrance)를 사용하였는데 이것을 펜토바르비톤 나트륨(60mg/kg/i.p.)으로 마취시키고 인공호흡(HarvardTM호흡기계-호흡속도는 분당 70ml, 공기의 부피는 100g 체중당 1ml)을 유지하였다. 오른쪽 눈의 안와를 통하여 도입되고 척주를 따라 삽입된 금속 막대를 사용하여 이 동물의 뇌척수를 천자하였다. 오른쪽과 왼쪽 미주신경을 절단(2개의 미주신경 절단술)하고 압력셀(StathamTM형 P23Db)을 사용하여 동맥의 혈압을 측정하기 위하여 우측 경동맥을 결찰하고 좌측 경동맥에 카데테르를 삽입하였다. 여러가지 화합물을 투여할 목적으로 대퇴정맥에 카데테르를 삽입하였다. 30㎍/kg의 투여량으로 정맥내 투여된 세로토닌에 의해 유발된 동맥의 평균혈압의 상승을 측정하였다. 본 발명의 화합물 또는 부형제를 세로토닌의 투여 5분전(정맥내 경로를 통한 연구에 대하여)또는 75분전(경구 경로를 통한 연구에 대하여)에 투여하였다. 본 발명의 화합물을 0.001 내지 10mg/kg 범위의 투여량으로 투여하였다. 세로토닌에 대한 대조표준 반응의 퍼센트 억제를 본 발명의 화합물의 세로토닌-길항제 잠재성을 평가하기 위하여 사용하였다.
또한, 본 발명의 화합물을 분리된 개의 복재정맥의 수마트립탄(sumatriptan) 혈관수축 모델에서 시험하였다(HUMPHREY et al. Br. J. Pharmacol. 1988, 94, 1123에 따른 5-HT1-유사 수용체에서의 길항제 활성).
비글 또는 Anglo-Poitevin 개의 복재정맥을 정맥내 주사로 투여된 펜토바르비톤 마취하에 제거하였다. 혈관을 폭 0.4cm의 나선형으로 자르고 그런 다음 길이 0.5cm의 단편으로 나누었다. 두개의 케이블 클램프 사이에 놓인 각 편을 다음조성(mM)의 Krebs 생리용액 20ml를 함유하는 분리된 기관 셀에 넣었다: NaCl 118; KCl 4.7: MgCl21.2; CaCl22.6: NaHCO325: 글루코스 11.1: 아스코르브산 0.11. pH 7.4에서 카르보겐(95% O2/5%CO2)의 기류하에 37℃로 유지된 기관을 2g의 기선 텐션하의 Hugo Sachs형 351 등거리 게이지에 연결하고 텐션변화가 기록될 수 있는 Gould 2400S 폴리그래프에 연결하였다. 데이타 획득을 마이크로컴퓨터 시스템을 통해 자동화하였다. 빈번한 헹굼사이 사이에 휴지하여 기선 텐션을 재조정하는 90분의 기간 후 기관의 생존능력을 체크하기 위하여 3μM 노르아드레날린으로 기관을 자극하였다. 그런 다음 10nM과 10μM 사이에서 누적유형으로 농도 대 수마트립탄에 대한 수축 반응의 커브를 작도하였다. 최대 수축이 얻어졌을 때(수마트립탄의 2개의 연속농도에서 결과가 고원을 이룰 때)기관이 초기 텐션으로 되돌아 갈 수 있게 하는 휴지 기간을 중간 중간 삽입하여 제제를 여러번 헹군다. 그런 다음 수마트립탄에 대한 두번째 농도 커브를 작도하기 15분전에 기관욕에 연구화합물을 첨가하였다. 이 화합물의 존재하에 얻은 수축 반응을 첫번째 수마트립탄 커브에서 관찰된 최고 수축의 퍼센트로 나타내었다. Emax(최대 반응)과 EC50(최대 반응의 50%를 유발하는 농도)를 결정하기 위하여 커브를 비선형 회귀로 분석하였다. 이 화합물의 길항제 잠재성을 CR이 이 화합물의 존재 그리고 부재하에 수마트립탄 EC50값의 비율을 나타내는 식 KB=[M에서의 이 화합물의 농도]/(CR-1)에 따른 해리상수 KB를 계산함으로서 평가하였다. 그 결과를 pA2=-log KB로 나타내었다. 본 발명 화합물의 pA2값은6보다 크다.
또한 본 발명 화합물을 래트의 대뇌 피질의 5-HT2세로토닌 수용체에 [3H]스피로페리돌의 결합을 억제하는 시험을 했다. 이 시험을 위하여 래트의 뇌를 제거하고 피질은 절단하고 리터당 pH 7.4의 50mmol의 Tris-HCl 완충액, 120mmol의 NaCl 및 5mmol의 KCl을 함유하는 혼합물 20부피에서 0℃에서 균질화시켰다. 균질화한 혼합물을 10분동안 40000xg에서 원심분리한 다음 두번 펠릿을 회수하고 동일한 완충혼합물에서 그것을 현탁시킴으로써 세척하고 다시 균질화시키고 원심분리하였다. 마지막으로 완충액 10ml에 대한 습윤 조직 500mg의 비로 동일한 완충혼합물에서 최종 펠릿을 희석하였다. 그런 다음 조직을 10μmol/l의 파르길린의 존재하에 37℃에서 10분동안 사전 인큐베이션시킨 후 0.3nM 농도의 [3H]스피로페리돌(비방사능(specific activity): 19Ci/mmol)과 0.0001 내지 100μM 농도범위의 시험화합물의 존재하에 37℃에서 20분동안 인큐베이션시켰다.
1ml의 분액을 샘플링하고 진공하에 여과하고 여액을 5ml의 냉 완충액으로 두번 세척하고 건조시키고 방사능을 측정하였다.
화합물의 활성을 평가하기 위하여, 치환시키는 약의 농도의 함수로서 [3H]스피로페리돌의 특이적 결합을 억제하는 퍼센트에 대한 커브를 도시했다. 특이적 결합을 50% 억제하는 농도, IC50을 그래프로 결정하였다.
특이적 결합은 100μM 5-HT에 의해 치환된 결합으로 정의한다.
본 발명 화합물의 IC50값은 1μM미만이다.
이 시험 결과는 본 발명 화합물이 세로토닌-길항제 성질을 나타낸다는 것을 보여준다.
이것을 기초로하여, 이것들을 세로토닌을 포함하는 여러형태의 병변, 예를들어 동맥 고혈압, 정맥 고혈압, 폐동맥 고혈압, 문맥압항진증, 신성고혈압 또는 눈의 고혈압, 심장허혈, 신장허혈, 눈의 허혈, 대뇌허혈 또는 하지의 허혈, 심부전증, 심근경색증, 앙기나, 관상 또는 말초 혈관경련, 혈전증(화합물 자체 또는 혈전붕괴시 보조제로서), 동맥염, 간헐성 파행증, 혈관형성술후 레스테노시스, 그리고 미세순환 장애 또는 폐동맥 기능장애와 함께, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 여러가지 병리상태를 치료하거나 예방하는데 사용될 수도 있다. 그것들은 또한 혈관접목술에서 단독으로 또는 다른 물질과 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물은 심장혈관활성 또는 심폐활성을 갖는 다른 물질, 예를들어 항 혈전제, 혈전붕괴제, β-블록커, 칼슘길항제, 트롬복산 길항제 및 트롬복산 합성 억제제와 조합하여 사용할 수도 있다.
이러한 목적을 위하여, 이러한 화합물은 경구 또는 비경구 투여에 적당한 모든 형태, 예를들어 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한 캡슐 및 국소적 눈제제물로 적당한 부형제와 조합하여 제공될 수도 있다. 이러한 형태로 존재하는 투여량은 1일 1회 내지 수회로 0.1mg내지 1g을 투여하도록 되어 있다.
그것들은 또한 경피투여에 적당한 모든 형태로 제공될 수도 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그것의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염.
    (화학식 I)
    상기 식에서
    A는 4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일기 또는 4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜기를 나타내고,
    R1과 R2는 각각 독립적으로, 수소원자, 또는 할로겐원자, 또는 아미노기, 또는 히드록실기, 또는 니트로기, 또는 시아노기, 또는 (C1-C6)알킬기, 또는 (C1-C6)알콕시기, 또는 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기, 또는 -COOH기, 또는 -COOR4기, 또는 -CONH2기, 또는 -CONHR4기, 또는 -CONR4R5기, 또는 -SR4기, 또는 -SO2R4기, 또는 -NHCOR4기, 또는 -NHSO2R4기, 또는 -N(R4)2기를 나타내는데 여기서 R4와 R5각각은 (C1-C4)알킬기이고,
    R3은 수소원자, 또는 (C1-C4)알킬기, 또는 -(CH2)POH기, 또는 -(CH2)PNH2기, 또는 -(CH2)nCOOH기, 또는 -(CH2)nCOOR4기, 또는 -(CH2)nCONH2기, 또는 -(CH2)nCONHOH기, 또는 -(CH2)PSH기, 또는 -(CH2)nSO3H기, 또는 -(CH2)nSO2NH2기, 또는 -(CH2)nSO2NHR4기, 또는 -(CH2)nSO2NR4R5기, 또는 -(CH2)nCONHR4기, 또는 -(CH2)nCONR4R5기, 또는 -(CH2)PNHSO2R4기, 또는 -(CH2)PNHCOR4기, 또는 -(CH2)POCOR4기를 나타내는데 여기서 R4와 R5각각은(C1-C4)알킬기이고 n은 1,2,3 또는 4이고 P는 2,3 또는 4이고, m은 2,3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서, m이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 퀴놀론상의 6 또는 7 위치에서의 R1은 수소, 플루오르 또는 염소원자를 나타내거나 아미노, 히드록실, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸아미노, 메틸술포닐아미노 또는 디메틸아미노기를 나타내고 R2는 수소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3이 수소원자, 또는 (C1-C4)알킬기, 또는 -(CH2)POH기, 또는 -(CH2)nCOOH기, 또는 -(CH2)nCOOR4기, 또는 -(CH2)nCONH2기, 또는 -(CH2)nCONHR4기, 또는 -(CH2)nCONR4R5기, 또는 -(CH2)POCOR4기를 나타내는데 여기서 R4와 R5는 각각 (C1-C4)알킬기이고 n은 1,2,3 또는 4이고 p는 2,3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n은 1이고 p는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    6-플루오로-1-메틸-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-2(1H)-퀴놀론.
    7-플루오로-2-옥소-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-1,2-디히드로-1-퀴놀린아세트아미드.
    7-플루오로-N-메틸-2-옥소-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-1,2-디히드로-1-퀴놀린아세트아미드.
    6-클로로-1-메틸-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-2(1H)-퀴놀론.
    6-클로로-4-[2-{4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜}에틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀론.
    7-플루오로-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-2(1H)-퀴놀론.
    4-[2-{4-(4-플루오로벤조일)-1-피페리딜}에틸]-6-메톡시-2(1H)-퀴놀론.
    6-히드록시-1-메틸-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-2(1H)-퀴놀론.
    2-[7-플루오로-2-옥소-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-1,2-디히드로-1-퀴놀리닐]에틸아세테이트 및
    6-메틸-4-[2-{4-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1-피페라진일}에틸]-2(1H)-퀴놀론과 이들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 4-(1-피페라진일)티에노[3,2-c]피리딘 또는 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
    (화학식 VII)
    상기 식에서 R1, R2, R3및 m은 제1항에 정의된 것과 같고 X는 이탈기를 나타낸다.
  8. 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    의 화합물을 친전자성 약제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법.
    (화학식 Ib)
    상기식에서 A, R1, R2및 m은 제1항에서 정의된 것과 같고 R3은 수소원자이외의 것이다.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 병리상태의 예방 및 치료용 의약품.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 어떤 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 함유하는 것을 특징으로 하는, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 병리상태의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
KR10-1998-0701920A 1995-09-15 1996-09-12 세로토닌길항제로서의2(1h)-퀴놀론유도체 KR100422850B1 (ko)

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