CZ78698A3

CZ78698A3 - Deriváty 2(1H)-chinolonu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Info

Publication number: CZ78698A3
Application number: CZ98786A
Authority: CZ
Inventors: Cort Gary Mc; Christian Hoornaert; Genevieve Dellac; Michel Aletru
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-09-12
Publication date: 1998-06-17
Also published as: RU2167874C2; NO323841B1; BR9610579A; IL123600A0; KR100422850B1; EP0850235A1; CN1202168A; SK34698A3; UA44332C2; NZ318436A; SK282222B6; AU715879B2; HU222745B1; TR199800464T1; WO1997010238A1; PL325467A1; MX9802028A; NO981141L; AU6991996A; DK0850235T3

Description

Deriváty 2(1H) -chinolonu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 2 (lJf)-chinolonu, způsobu jejich přípravy a jejich použití k léčení.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém

A znamená buď 4-(thieno [3,2-c] pyridin-4-yl)-l-piperazinylovou skupinu nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidylovou skupinu,

R_x a R₂ znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOR₄, skupinu -CONH₂, skupinu -CONHR₄, skupinu -CONR₄R₅, skupinu -SR₄, skupinu -SO₂R₄, skupinu -NHCOR₄, skupinu -NHSO₂R₄ nebo skupinu -N(R₄)₂, kde R₄ a R₅ znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu ~(CH₂)_POH, skupinu -(CH₂)_PNH₂, skupinu • · · · ····

- (CH₂)_nCOOH, skupinu - (CH₂) _nCOOR₄, skupinu - (CH₂)_nCONH₂, skupinu

- (CH₂) „CONHOH, skup inu - (CH₂) _PSH, skupinu - (CH₂) _nSO₃H, skupinu

- (CH₂) _nSO₂NH₂, skupinu - (CH₂) _nSO₂NHR₄, skupinu - (CH₂) _nSO₂NR₄R₅, skupinu - (CH₂) _nCONHR₄, skupinu - (CH₂) _nCONR₄R₅, skupinu

- (CH₂) _pNHSO₂R₄, skupinu - (CH₂) _pNHCOR₄ nebo skupinu - (CH₂) _POCOR₄, kde R₄ a R₅ znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2, 3 nebo 4, p je 2, 3 nebo 4 a m je 2, 3 nebo 4, jakož i jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo basemi.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu syntetisovat podle schématu 1.

4-(Acetyloxy)-2Jí, 3H-pyran-2,6-dion se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II (kde R_x a R₂ mají výše uvedený význam a R₃ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) při teplotě místnosti v polárním rozpouštědle, jako je kyselina octová. Po vysušení se takto získaná sloučenina obecného vzorce III cyklisuje v přítomnosti anorganické nebo organické kyseliny, s výhodou bezvodé, jako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná nebo kyselina trifluormethansulfonová, při teplotě mezi 10 a 150 °C a získá se substituovaná nebo nesubstituovaná 2-oxo-1,2-dihydro-

4-chinolinoctová kyselina obecného vzorce IV, která se esterifikuje alkoholem obecného vzorce R₆OH (kde R_G je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), a to jakýmkoliv esterifikačním postupem, výhodně působením thionylchloridu. Tak se získá ester obecného vzorce V, který se potom redukuje hydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například lithiumaluminiumhydrid v dioxanu nebo borohydrid sodný v nadbytku v tetrahydrofuranu za varu pod zpětným chladičem, nebo borohydrid lithný v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, čímž se získá alkohol obecného vzorce VI (ve kterém m je 2) . Sloučeniny obecného vzorce VI, kde m je 3 nebo 4 se získají z těchto sloučenin, kde m je 2, homologisačními technikami známými ze stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce VI (kde m je 2, 3 nebo 4) se potom aktivují na sloučeniny obecného vzorce VII (kde X znamená odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo bromu), například reakcí s thionylchloridem v chloroformu za varu pod zpětným chladičem nebo s dibromtrifenylfosforanem při teplotě místnosti v dichlormethanu, nebo na sloučeniny obecného vzorce VII (kde X znamená odstupující skupinu, jako jsou methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina nebo para-toluensulfonyloxyskupina), například reakcí s anhydridem sulfonové kyseliny nebo s chloridem sulfonové kyseliny v přítomnosti base, jako je pyridin nebo triethylamin. Nakonec se sloučeniny obecného vzorce VII nechají reagovat s

4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinem nebo benzoyl)piperidinem v přítomnosti nebo aprotického anorganické acetonitrilu

4- (4-fluorbez nebo protického rozpouštědla, při teplotě mezi 20 a 150 °C, base, nebo přítomnosti přítomnosti výhodně v dimethylformamidu spolu s hydrogenuhličitaném sodným a získá se sloučenina obecného vzorce I.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ib (kde R₃ je jiné než atom vodíku) se provede alkylace odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia (kde R₃ je atom vodíku) za použití elektrofilního činidla typu R₃Br nebo R₃I, jako jsou například terc.butylbromacetát, brommethansulfonamid, N-methylbrommethansulfonamid, bromacetamid, N-methylbromacetamid, N,N-dimethylbromacetamid nebo 2-bromethylacetát, v přítomnosti base, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v přítomnosti katalysátoru nebo katalysátoru s přenosem fází, jako je tetrabutylamoniumbromid. Potom se v případě potřeby připraví sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých R₃ znamená skupinu -(CH₂)_nC00H, deesterifikací odpovídajících sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých R₃ znamená skupinu -(CH₂)_nCOOR₄. V případě přípravy sloučenin obecného vzorce Ib, ve kterých R₃znamená skupinu -(CH₂)_POH, se deacetylují odpovídající • · · · · · • ·

-4• · · ·

Schema 1

(VI)

(vil)

(la) ,R₃=H (lb) ,R₃*H • · · ·

sloučeniny obecného vzorce Ib, ve kterých R₃ znamená skupinu - (CH₂)_pOCOR₄.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_xa/nebo R₂ znamenají kyanoskupinu, skupinu -CONH₂ nebo skupinu -COOH nebo skupiny -COOR₄, -SR₄ nebo SO₂R₄, kde R₄ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se raději než cyklisace sloučeniny obecného vzorce III na chinolon obecného vzorce IV provádí syntesa odpovídajících sloučenin obecných vzorců V a VI podle schémat 2 a 3.

Podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce Va, odpovídající sloučenině obecného vzorce V (kde R_x znamená atom jodu, R₂ a R₆ mají výše uvedený význam a R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku), nechá reagovat s kyanidovou solí v přítomnosti soli mědi v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, nebo s trimethylsilylkyanidem v přítomnosti palladiového katalysátoru, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0] v triethylaminu za varu pod zpětným chladičem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Vb, kterou lze buď převést na sloučeninu obecného vzorce Vid a potom na sloučeninu obecného vzorce Vle (kde R₇ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo převést na karboxamidový derivát obecného vzorce Vc standardními metodami známými pracovníkům v oboru.

• ··· • · · ·

-6Schema 2

A

Podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce Via, odpovídající sloučenině obecného vzorce VI (kde R_x znamená atom jodu, R₂ má výše uvedený význam, R₃ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a m je 2) nechá reagovat s thiolátem, jako je thiomethoxid sodný, v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0] v alkoholu, jako je ethanol, propanol nebo n-butanol, čímž se připraví sloučenina obecného vzorce VIb (kde R₄ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), kterou lze převést oxidací na sloučeninu obecného vzorce Víc.

Schéma 3

(Via) (VIb) (Víc) • ·· · • ♦ · · * • · · · · · · _*7— · · · · · · · ' ·· · · · ··

K získání sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R_xa/nebo R₂ znamenají nitroskupinu nebo aminoskupinu nebo skupiny -NHCOR₄, -NHSO₂R₄ nebo -N(R₄)_2/ přičemž R₄ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, se syntesa odpovídajích sloučenin obecného vzorce VII provádí podle schématu 4.

Provede se nitrace sloučeniny obecného vzorce Vila, odpovídající sloučenině obecného vzorce VII (kde R_x je atom vodíku, X je atom halogenu a R₃ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIIb, která se převede na sloučeninu obecného vzorce Vile redukcí vodíkem a vzniklá sloučenina se převede bud' na sloučeninu obecného vzorce Vild reakcí s chloridem karboxylové kyseliny obecného vzorce R₄COC1 nebo na sloučeninu obecného vzorce Vile reakcí s chloridem sulfonové kyseliny obecného vzorce R₄SO₂C1 nebo N-dialkylační reakcí na sloučeninu obecného vzorce Vllf. Tyto sloučeniny se potom nechají reagovat s 4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinem nebo s 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinem podle schématu 1.

♦ ·♦ ♦

Schéma 4

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R_xa/nebo R₂ znamenají hydroxyskupinu, se dealkylují odpovídající alkoxylované sloučeniny obecného vzorce I (ve kterých R_x a/nebo R₂ znamenají alkoxyskupinu), což se provádí za standardních podmínek známých pracovníkům v oboru, jako je například reakce s 48% kyselinou bromovodíkovou.

Výchozí sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo jsou popsány v litaratuře nebo je lze připravit podle postupů zde popsaných nebo známých pracovníkům z oboru.

4 4 4 4

4 4444

Tak 4-(acetyloxy)-2H,3H-pyran-2,6-dion se připraví z

3-oxoglutarové kyseliny podle práce E. G. Frandsen a N. Jacobsen, J. Chem. Soc. Perkin I, str. 933 až 936 (1978).

Cyklisační postup se upraví podle postupů popsaných v evropských patentových přihláškách EP 0 364 327 a EP 0 577 325.

Zavádění nitrilu do sloučenin obecného vzorce V se provádí podle postupu popsaného v práci N. Chantani a T. Hanafusa, J. Org. Chem. 51, str. 4714 až 4716 (1986).

Aromatická nukleofilní substituce jodovaných arylů thioláty se zakládá na metodě podle práce T. Migital a j., Bull. Chem. Soc. Japan, 52, str. 1385 (1980).

4-(1-Piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridin se syntetisuje podle práce J. S. New a j., J. Med. Chem., 32 . č. 6, str. 1147 až 1156 (1989) .

Následující příklady předložený vynález blíže ilustrují, aniž by ho omezovaly. Mikroanalysy a IČ, NMR a hmotnostní spektra potvrzují strukturu získaných sloučenin.

Čísla sloučenin doložených příklady odpovídají číslům uvedeným dále v tabulce, kde jsou ilustrovány chemické struktury a fysikální vlastnosti několika sloučenin podle vynálezu.

Poměry (x:y) odpovídají poměru (kyselina/base).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (sloučenina č. 27)

6-methoxy-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(1H) -chinolon-hydrochlorid (2:1)

1.1. 3-(acetyloxy)-5-[(4-methoxyfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenová kyselina

Za intensivního míchání se při teplotě místnosti k roztoku 20,0 g (146 mmol) N-methyl-4-methoxyanilinu ve 100 ml kyseliny octové přidá 27 g (158 mmol) 4 -(acetyloxy)-2H,3H-pyran-2,6 10 • ♦ ·· ♦ · · ♦·· ♦ * ♦ · ♦

♦ · « • ··

dionu. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 700 ml ledově studené vody a směs se nechá míchat po dobu 30 minut. Získá se béžová pevná látka, která se nechá odkapat, promyje se vodou, rozmělní se v diethyletheru a suší se nad oxidem fosforečným při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.

Získá se 28,1 g produktu ve formě pevné látky. Teplota tání 85 až 88 °C. Výtěžek 76 %.

1.2. 6-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina

K 70 ml kyseliny sírové (96 až 97%) se při teplotě místnosti v malých dávkách přidá 41 g (133 mmol) 3- (acetoxy)-5[(4-methoxyfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenové kyseliny a směs se potom zahřívá za míchání na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Po ochlazení se reakční směs naleje do 100 g ledu a 100 ml vody, míchá se po dobu 15 minut a pevná látka se nechá odkapat a promyje se vydatně vodou, načež se suší při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin. Získá se 14,9 g směsi 6-methoxy-lmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny a 6-methoxy2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny. Výtěžek 45 %.

1.3. Methyl-6-methoxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetát

K míchané suspensi 16,8 g (68 mmol) směsi 6-methoxy-lmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny a 6-methoxy2-oxo-l,2-dihydro-l-chinolinoctové kyseliny v 250 ml methanolu se při teplotě místnosti přidává po kapkách 16 ml (219 mmol) thionylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 400 ml dichlormethanu. Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Po odfiltrování a zahuštění se získá 12,6 g směsi dvou esterů (71 %) . Tyto dva estery se rozdělí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a elucí směsí methanolu a dichlormethanu (3:97).

Získají se 4,0 g methyl-6-methoxy-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetátu, teploty tání 129 až 130 °C a 7,8 g

»· ·· • ♦ ·

9 99

999 9 • 9 9

9 9

9 methyl-6-methoxy-2-οχο-1,2-dihydro-4 -chinolinacetátu, teploty tání 223 až 224 °C.

1.4. 4-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-2(177)-chinolon

K suspensi 3,1 g (12,5 mmol) methyl-6-methoxy-2-oxo-l,2dihydrochinolinacetátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 1 ml methanolu se při teplotě místnosti se přidá 1,4 g borohydridu sodného (37 mmol) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení na 5 °C se po kapkách přidává 1 ml methanolu a potom po 30 minutách 0,5 g borohydridu sodného a reakční směs se zahřívá dalších 8 hodin. Po ochlazení a zpracování 5 ml methanolu se rozpouštědla odpaří a zbytek se vyjme do 200 ml dichlormethanu a 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Po odfiltrování a zahuštění za sníženého tlaku se získá 1,95 g očekávaného alkoholu. Výtěžek 72 %.

1.5. 4-(2-chlorethyl)-6-methoxy-2(177)-chinolon

K suspensi 3,11 g (14,2 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)-6methoxy-2 (177) -chinolonu v 50 ml chloroformu a 3 kapkách dimethylformámidu se za míchání při teplotě místnosti přidá 3,4 ml (46,6 mmol) thionylchloridu. Suspense se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin (totální solubilisace). Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidává po kapkách 50 ml vody a směs se nechá míchat po dobu 30 minut. Organická fáze oddělená po usazení se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a přefiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 3,2 g světle žluté pevné látky. Teplota tání 231 až 232 °C. Výtěžek 94 %.

1.6. 6-methoxy-4-[2-[-4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl] ethyl] -2 (177) -chinolon-hydrochlorid (2:1)

K suspensi 1,2 g (5,5 mmol) 4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinu a 0,44 g (5,25 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml acetonitrilu se přidá 1,2 g (5 mmol) 4-(2-chlorethyl)6-methoxy-2 (177)-chinolonu a reakční směs se zahřívá k varu pod ···· ♦ · ···· zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek vyjme do 100 ml dichlormethanu a promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranem sodným, filtraci a zahuštění filtrátu se surový produkt čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,50 g produktu ve formě base. Výtěžek 24 %.

Dihydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, kyseliny chlorovodíkové a etheru. Teplota tání 254 °C (rozklad).

Příklad 2 (sloučenina č. 28)

4- [2- [4- (4-fluorbenzoyl) 1-piperidyl] ethyl] -6-methoxy-2 (1JZ) chinolon-hydrochlorid (1:1)

Směs 1,1 g (4,6 mmol) 4-(2-chlorethyl)-6-methoxy-2(1H) chinolonu, 1,0 g (5,5 mmol) 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu a 0,38 g (4,6 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml acetonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8,5 hodiny. Reakční směs se potom odpaří k suchu a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,53 g očekávaného produktu ve formě base. Výtěžek 30 %.

Hydrochlorid se připraví ve směsi methanolu a kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání 237 °C (rozklad).

Příklad 3 (sloučenina č. 4)

6-chlor-4-[-2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]ethyl]-1-methyl2(1H)-chinolon-hydrochlorid (1:1)

3.1. 3-(acetyloxy)-5-[(4-chlorfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenová kyselina • «toto • to ····

13♦ to · * • toto #· ♦ « to «

K míchanému roztoku 15,0 g (106 mmol) 4-chlor-N-methylbenzenaminu ve 40 ml čisté kyseliny octové se v malých dávkách přidá 19,8 g (116 mmol) 4-(acetyloxy)-2H, 3H-pyran-2,6-dionu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 35 °C. Potom se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zředí se 10 ml ledové vody. Pevná látka se nechá odkapat, promyje se vydatně vodou a suší se při teplotě 40 °C po dobu 48 hodin.

Získá se 25,5 g očekávané sloučeniny ve formě amorfní pevné látky, která se použije v následujícím stupni bez dalšího zpracování. Výtěžek 77 %.

3.2. 6-chlor-l-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina

Do 40 ml koncentrované kyseliny sírové se za intensivního míchání při teplotě místnosti zavádí po malých dávkách 25,5 g (81,8 mmol) 3 -(acetyloxy)-5-[(4-chlorfenyl)methylamino]-5-oxo2-pentenové kyseliny a reakční směs se potom zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 60 minut. Po ochlazení se tento roztok naleje do směsi 500 g ledu a 500 ml vody. Takto získaná šedá pevná látka se nechá odkapat, promyje se vodou, potom se rozmělní v etheru a suší se při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.

Získá se 9,47 g očekávaného produktu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího zpracování. Výtěžek 46 %.

3.3. Methyl-6-chlor-l-methyl-l,2-dihydro-4-chinolinacetát

K míchané suspensi 12,5 g (49 mmol) 6-chlor-l-methyl-2oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny ve 150 ml methanolu se během přibližně 30 minut přidá po kapkách 11 ml (147 mmol) thionylchlordiu. Směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranem sodným se organická fáze odfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se 11,16 g očekávaného produktu. Výtěžek 85 %. Teplota tání 99 až 101 °C.

3.4. 6-chlor-4-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-2(177) -chinolon

• 4 4 * • 4 44

4 4 4 · φ • 44 44 44

Κ suspensi 5,9 g (23,4 mmol) methyl-6-chlor-1-methyl-1,2dihydro-4-chinolinacetátu v 10 ml methanolu a 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 3,0 g (79 mmol) borohydridu sodného a směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Po ochlazení se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 400 ml dichlormethanu a 100 ml 3 N kyseliny chorovodíkové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, přefiltruje se a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromátografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95).

Získá se 5,9 g očekávaného alkoholu. Výtěžek 92 %. Teplota tání 169 až 170 °C.

3.5. 6-chlor-4-(2-chlorethyl)-l-methyl-2(IH)-chinolon

K suspensi 5,9 g (24,8 mmol) 6-chlor-4-(2-hydroxyethyl)l-methyl-2(IH) chinolonu ve 120 ml chloroformu, dvou kapkách pyridinu a dvou kapkách dimethylformamidu se přidá po kapkách

5,5 ml (75 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny a potom se zpracuje, jak je popsáno v příkladu 1.5.

Získá se 5,4 g očekávaného proudktu, Výtěžek 86 %. Teplota tání 120 až 122 °C.

3.6. 6-chlor-4-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidyl]ethyl]-1methyl-2(IH)-chinolon-hydrochlorid (1:1)

Směs 0,90 g (3,5 mmol) 6-chlor-4-(2-chlorethyl)-l-methyl2(IH)-chinolonu, 0,71 g (4,0 mmol) 4-(4-fluorbenzoyl)piperidinu a 0,60 g (7,0 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 ml acetonitrilu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin. Reakční směs se potom odpaří k suchu a surový produkt se čistí rychlou chromátografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (4:96) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,86 g očekávaného produktu ve formě base. Výtěžek 62 %.

···· •· ♦ 49 •9

444*

4444

44

444

4 44

44

4·44

Hydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, kyseliny chlorovodíkové a etheru. Teplota tání 244 °C (rozklad).

Příklad 4 (sloučenina č. 5)

6-fluor-1-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(1H) -chinolon-hydrochlorid (2:1)

4.1. 3-(acetoxy)-5-[(4-fluorfenyl)methylamino]-5-oxo-2-pentenová kyselina

K míchanému roztoku 6,64 g (53,1 mmol) N-methyl4-fluoranilinu ve 25 ml čisté kyseliny octové se v malých dávkách přidává 9,93 g (58,4 mmol) 4-(acetyloxy) -2H, 3íí-pyran-

2,6-dionu. Reakční směs se míchá při teplotě 3 5 °C po dobu 2 hodin, nechá se ochladit na teplotu místnosti a zředí se 500 ml ledově studené vody. Získaná pevná látka se nechá odkapat, promyje se vydatně vodou a suší se v pícce (40 °C) po dobu 48 hodin.

Získá se 12,05 g očekávané sloučeniny ve formě amorfní pevné látky, která taje při teplotě pod 50 °C. Výtěžek 76 %.

4.2,. 6-fluor-l-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina

31,8 g (107 mmol) 3-(acetyloxy)-5-[(4-fluorfenyl)methylamino] -5-oxo-2-pentenové kyseliny se zavádí v malých dávkách do 130 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě místnosti za intensivního míchání a reakční směs se potom zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 90 minut. Po ochlazení se roztok naleje do směsi 500 g ledu a 500 ml vody. Takto získaná šedá pevná látka se nechá odkapat. Promyje se vodou a potom se rozmělní v etheru a suší se při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin.

Získá se 11,37 g produktu. Teplota tání 230 °C. Výtěžek 45

4.3. Methyl-6-fluor-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetát

K míchané suspensi 11,37 g (49,38 mmol) 6-fluor-l-methyl2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctové kyseliny ve 120 ml methanolu

4444 ·· 4 44 44444 • · 4·4 * 444 • ♦ 4 · · 4444444 _ Ί £ _ 444 4444444

-L Ο 4·4 44 44 44 4·44 se přibližně během 30 minut přidává po kapkách 16 ml (219 mmol) thionylchloridu. Směs se míchá přes noc (13 hodin) při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odežene za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu a potom se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení síranem sodným, filtraci a zahuštění filtrátu se získá 9,6 g očekávaného produktu. Výtěžek 78 %.

Teplota tání 134 až 135 °C.

4.4. 6-fluor-4 (2-hydroxyethyl) -l-methyl-2 (lJí) chinolon

K suspensi 8,0 g (32 mmol) methyl-6-fluor-l-methyl-2-oxo1,2-dihydro-4-chinolinacetátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 3,78 g (100 mmol) borohydridu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po ochlazení na 5 °C se přidají po kapkách 2 ml methanolu, dále se přidají 3 g borohydridu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 400 ml dichlormethanu a 150 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se promyje vodou, potom se vysuší síranem sodným a přefiltruje se a filtrát se zahustí.

Získá se 4,7 g očekávaného alkoholu. Výtěžek 66 %. Teplota tání 153 až 154 °C.

4.5. 4-(2-chlorethyl)-6-fluor-l-methyl-2(1H)-chinolon

K suspensi 2,2 g (9,95 mmol) 6-fluor-4-(2-hydroxyethyl)-1methyl-2(1H) -chinolonu ve 100 ml chloroformu, dvou kapkách pyridinu a dvou kapkách dimethylformamidu se přidají po kapkách 3 ml (41 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá po kapkách 50 ml vody a směs se nechá míchat po dobu 30 minut. Organická fáze se po usazení oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem horečnatým a přefiltruje se. Filtrát se zahustí za snížěného tlaku.

-17Získá se 2,36 g očekávaného chloridu. Výtěžek 98 Teplota tání 141 až 142 °C.

4.6. 6-fluor-1-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1piperazinyl]ethyl]-2(1H)-chinolon-hydrochlorid (2:1)

Ke směsi 1,3 g (5,9 mmol) 4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-c] pyridinu a 0,50 g (5,95 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml acetonitrilu se přidá 1,4 g (5,8 mmol) 4-(2-chlorethyl)-6fluor-l-methyl-2(1H)-chinolonu a reakčni směs se zahřívá na teplotu 55 až 60 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu. Promyje se nasyceným vodným roztokem hygrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje se a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,70 g očekávaného produktu ve formě base. Výtěžek 27 %.

Base se rozpustí v 10 ml methanolu a sůl se vytvoří přidáním nadbytku 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Získaná sraženina se nechá odkapat, překrystaluje se z methanolu a vysuší se za sníženého tlaku.

Získá se 0,38 g dihydrochloridu. Teplota tání 280 °C (rozklad).

Příklad 5 (sloučenina č. 10)

7-fluor-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl] ethyl] -1, 2-dihydro-l-chinolinoctová kyselina ve formě hydrochloridu (2:1)

Ke směsi 0,50 g (1,23 mmol) 7-fluor-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(1H)chinolonu (připraveného z 3-fluoranilinu podle postupu popsaného v příkladu 4), 0,10 g (1,79 mmol) čerstvě drceného hydroxidu draselného a 0,12 g (0,37 mmol) tetrabutylamoniumbromidu ve 20 • 4 ·

• · · · • · 44 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C přidá po kapkách 2,9 ml 0,5 M roztoku terč.butylbromacetátu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách při teplotě 0 až 5 °C se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se čistí rychlou chromátografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95) obsahující stopy vodného amoniaku. Získá se 0,48 g terč.butyl-N-acetátu ve formě hustého bezbarvého oleje. Výtěžek 75 %.

K tomuto oleji se přidá 50 ml 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Potom se směs odpaří k suchu a získá se bílá pevná látka, která se rozmělní s etherem a vysuší se za sníženého tlaku.

Získá se 0,47 g očekávané kyseliny ve formě dihydrochloridu. Výtěžek 87 %. Teplota tání 218 až 220 °C (rozklad).

Příklad 6 (sloučenina č. 12)

7-fluor-2-oxo-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl] ethyl]-1,2-dihydro-l-chinolinacetamid-hydrochlorid (2:1)

K míchané směsi 0,53 g (1,3 mmol) 7-fluor-4-[2-[4(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)ethyl]-2(1H)chinolonu, 0,1 g (1,79 mmol) drceného hydroxidu draselného a 0,13 g (0,4 mmol) tetrabutylamoniumbromidu v 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C přidá po kapkách 3,9 ml 0,5 M roztoku bromacetamidu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se míchá při této teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu. Tento roztok se promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se rozmělní ve směsi etheru a ® 9 9 • · · ·

• · · · • · ·· • · · · · · ··♦ ·· ·Φ ·· dichlormethanu (1:3) a pevná látka se potom nechá odkapat a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a ethylacetátu (10:90) a potom směsí methanolu a dichlormethanu (10:90) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,303 g bílé pevné látky, která se převede na dihydrochlorid ve směsi 2 M kyseliny chlorovodíkové, etheru a methanolu.

Získá se 0,32 g dihydrochloridu. Teplota tání 280 °C (rozklad).

Příklad 7 (sloučenina č. 20)

1-methyl-2-oxo-4- [2- [4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,2-dihydro-6-chinolinkarbonitril ve formě hydrochlordiu (2:1)

7.1. Methyl-6-kyan-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-chinolinacetát

K roztoku 0,50 g (1,4 mmol) methyl-6-jod-l-methyl-2-oxo1,2-dihydro-4-chinolinacetátu (připraveného z N-methyl-4-jodanilinu podle postupu popsaného v příkladu 1) v 6 ml bežvodého triethylaminu se přidá 1,1 ml trimethylsilylkyanidu (8,4 mmol) a potom 0,15 g (0,13 mmol) tetrakistrifenylfosfinpalladia. Reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin v atmosféře dusíku. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naleje do 60 ml toluenu a 60 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a původní vodná fáze se znovu extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (5:95).

Získá se 0,313 g očekávaného nitrilu. Výtěžek 87 %.

Teplota tání 202 až 203 °C.

7.2. 6-kyan-4- (2-hydroxyethyl) -l-methyl-2 (1/í) -chinolon

7.2.1. 6-kyan-l-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinoctová kyselina

4444

-20·· ···· • · · · 4 4 44 • · · · ·· 44 • · · · · 4 »44 44 • · 4444444 • ·· ·· ♦ · 4444

10,4 ml 0,5 Ν roztoku hydroxidu lithného (5,2 mmol) se při teplotě 0 až 5 °C přidá po kapkách k 1,21 g (4,7 mmol) methyl-6-kyan-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinacetátu v 10 ml methanolu. Teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Směs se naleje do 250 ml ledové vody a okyselí se na pH 2 až 3 přidáním 4 N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená bílá sraženina se nechá odkapat, promyje se vodou a potom se suší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.

Získá se 0,85 g očekávaného produktu. Výtěžek 75 %.

Teplota tání 238 °C.

7.2.2. 6-kyan-4- (2-hydroxyethyl) -l-methyl-2 (lJí) -chinolon

K suspensi 0,365 g (1,51 mmol) 6-kyan-l-methyl-2-oxo-l,2dihydro-4-chinolinoctové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -10 °C přidá 0,22 ml (1,58 mmol) triethylaminu a potom se přidává po kapkách 0,16 ml (1,6 mmol) ethylchlorformiátu. Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 45 minut, potom se přefiltruje a pevné látky se propláchnou třikrát 8 ml tetrahydrofuranu. K fitrátu se při teplotě 5 až 10 °C přidá 0,25 g (6,61 mmol) borohydridu sodného a potom 0,94 ml methanolu. Směs se míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 2 hodin, načež se přidá 13 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje dichlormethanem a potom ethylacetátem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a potom se zahustí za sníženého tlaku.

Získá se 0,315 g produktu. Výtěžek 92 %. Teplota tání 231 až 233 °C.

7.3. 4- (2-bromethyl) -6-kyan-l-methyl-2 (1H) -chinolon

Při teplotě místnosti se přidá 0,24 g (1,05 mmol) 6-kyan4-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2(1H)-chinolonu v malých dávkách k 0,48 g (1,14 mmol) dibromtrifenylfosforanu v 14 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 75 minut a potom se naleje do 200 ml dichlormethanu a směs se promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, • · · ·· · přefiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Bílý zbytek se rozmělní v diethyletheru. Získaná pevná látka se rozmělní v minimálním množství dichlormethanu, směs se přefiltruje rychle přes vrstvu oxidu křemičitého, eluuje se etherem a filtrát se odpaří.

Získá se 0,20 g produktu, který se použije dále bez dalšího zpracování. Výtěžek 65 %.

7.4. 1-methyl-2-oxo-4-[2-[4 -(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(1H)-chinolon-hydrochorid (2:1)

Směs 0,19 g (0,65 mmol) 4-(2-bromethyl)-6-kyan-l-methyl2(1H)chinolonu, 0,15 g (0,65 mmol) 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c] pyridinu a 0,09 g (0,11 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml acetonitrilu se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 36 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek se vyjme do 100 ml chloroformu a organická fáze se promyje vodou. Vysuší se síranem sodným a zahustí se a surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se směsí methanolu a dichlormethanu (1:9) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,211 g base ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 48 %.

Dihydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, etheru a 2 N kyseliny chlorovodíkové.

Získá se 0,182 g produktu ve formě dihydrochloridu. Teplota tání 200 °C (rozklad).

Příklad 8 (sloučenina č. 17)

6-hydroxy-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl] ethyl] -2 (lJí) -chinolon-hydrochlorid (2:1)

Ke 25 ml 48% kyseliny bromovodíkové se přidá 0,47 g (1,08 mmol) 6-methoxy-l-methyl-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)1-piperazinyl] ethyl] -2 (IJí) chinolonu (získaného z methyl-6methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-chinolinacetátu podle příkladu 1) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po

-22• · ··♦ · dobu 3 hodin. Po ochlazení se šedá sraženina odfiltruje, promyje se studenou vodou a suší se za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získá se 0,444 g produktu ve formě dihydrobromidu. Výtěžek 71 %.

0,14 g (0,24 mmol) tohoto produktu se vyjme do 20 ml 3,7 N kyseliny chlorovodíkové v bezvodém methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Sraženina se nechá odkapat, propláchne se diethyletherem a suší se v pícce.

Získá se 0,112 g očekávaného produktu. Výtěžek 95 %.

Teplota tání 227 °C (rozklad).

Příklad 9 (sloučenina č. 18)

6-nitro-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(1H)-chinolon-hydrochlorid (2:1)

9.1. 4-(2-chlorethyl)-6-nitro-2(1H) -chinolon

Ke směsi 120 ml 65% kyseliny dusičné a 80 ml koncentrované kyseliny sírové ochlazené na 5 °C se v malých dávkách přidává 20,0 g (96,4 mmol) 4-(2-chlorethyl)-2(1H)chinolonu a směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se naleje do 600 ml ledové vody, světle žlutá sraženina se nechá odkapat, propláchne se vodou a suší se za sníženého tlaku.

Získá se 22,5 g očekávaného produktu. Výtěžek 92 %.

Teplota tání 239 až 237 °C.

9.2. 6-nitro-4-[2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl] ethyl]-2(ÍH) -chinolon-hydrochlorid (2:1)

Směs 1,0 g (3,96 mmol) 4-(2-chlorethyl)-6-nitro-2(1H) -chinolonu, 0,87 g (4 mmol) 4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinu a 0,5 g (5,95 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 20 hodin. Zbytek se potom odfiltruje a promyje se vodou, k filtrátu se přidá 200 ml vody a vytvořená sraženina se nechá odkapat a suší se za sníženého tlaku.

• · · · • ·

-23Získá se 1,28 g očekávaného produktu ve formě base. Výtěžek 74 %.

Hydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, etheru a kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání 242 °C (rozklad).

Příklad 10 (sloučenina č. 16)

6-amino-4-[2-[4-(thieno [3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(1H) -chinolon-hydrochlorid (3:1)

10.1. 6-amino-4-(2-chlorethyl)-2(1H)chinolon-hydrochlorid (1:1)

K suspensi 3,5 g (13,8 mmol) 4-(2-chlorethyl)-6-nitro2(1H)-chinolonu v 300 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,70 g palladia na uhlí (5 % Pd) a směs se míchá za tlaku vodíku 0,06 MPa po dobu 3 hodin. Katalysátor se odfiltruje a filtrát se zahustí.

Získá se 2,97 g produktu ve formě base.

Hydrochlorid se připraví ve směsi methanolu, etheru a kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání >290 °C.

10.2. 6-amino-4- [2- [4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(1H) -chinolon-hydrochlorid (3:1)

Směs 0,35 g (1,35 mmol) 6-amino-4-(2-chlorethyl)2(1H)-chinolonhydrochloridu, 0,33 g (1,5 mmol) 4-(1-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridinu a 0,17 g (2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí v 50 ml vody a surový produkt se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se. Surový produkt se čistí rychlou chromátografií na oxidu křemičitém a eluuje se nejprve směsí methanolu a ethylacetátu (6,5:93,5) obsahující stopy triethylaminu a potom směsí methanolu a dichlormethanu (6,5:93,5) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,14 g produktu ve formě base. Výtěžek 26 %.

• · · · • ·

-24Trihydrochlorid se potom připraví za standardních podmínek. Teplota tání 233 °C (rozklad).

Příklad 11 (sloučenina č. 33)

6-acetylamino-4- [2-[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-2(lJí)-chinolon-hydrochlorid (2:1)

11.1. 6-acetylamino-4- (2-chlorethyl) -2 (1 Jí) -chinolon-hydrochlorid (1:1)

K suspensi 1,0 g (4,49 mmol) 6-amino-4-(2-chlorethyl)2 (1/í)-chinolonu v 50 ml chloroformu se při teplotě místnosti přidá 0,75 ml (5,39 mmol) triethylaminu a potom 0,35 ml (4,9 mmol) acetylchloridu. Směs se míchá po dobu 16 hodin a potom se zředí ve 2 00 ml chloroformu. Suspense se promyje 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a sraženina se nechá odkapat.

Získá se 0,72 g očekávaného produktu. Výtěžek 60 %.

11.2. 6-acetylamino-4-[2 -[4-(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1piperazinyl] ethyl] -2 (lJí) -chinolon-hydrochlorid (2 :1)

Směs 0,35 g (1,32 mmol) 6-acetylamino-4-(2-chlorethyl)2 (lJí)-chinolonhydrochloridu, 0,38 g (1,75 mmol) 4-(1-piperazinyl) thieno [3 , 2 - c] pyridinu a 0,17 g (2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí ve 100 ml vody a nechá se stát přes noc při teplotě 5 °C. Vytvořená pevná látka se nechá odkapat a vysuší se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém a eluuje se nejprve směsí methanolu a ethylacetátu (5:95) a potom směsí methanolu a dichlormethanu (10:90) obsahující stopy vodného amoniaku.

Získá se 0,20 g produktu ve formě base. Výtěžek 34 %.

Dihydrochlorid se potom připraví za standardních podmínek. Teplota tání 225 °C (rozklad) .

Legenda k tabulce:

-25v kolonce odpovídáj í súl HC1 znamená hydrochlorid, poměru (kyselina/base) , kde není poměry (x-.y) nic uvedeno, znamená to, že sloučenina je ve formě base, v kolonce t.t. (teplota tání) výraz (d) znamená tání za rozkladu.

Tabulka

(I)

č.	Ri	r₂	r₃	m	A	sůl	t.t. (°C)
1	-H	-H	-H	2	—_/N—	O 4ý^s	HC1 (2:1)	215 (d)
2	-H	-H	-CH₂CONH₂	2	—1/	O o	HC1 (2:1)	274 (d)
3	6-C1	-H	-ch₃	2	—N N —	o O¹	HC1 (2:1)	277 (d)
4	6-C1	-H	-ch₃	2	>7	a,	HC1 (1:1)	244 (d)
5	6-F	-H	-ch₃	2	/“Λ ~N\__/N—	O⁵	HC1 (2:1)	280 (d)

• · « · • · * ·

6	7-C1	-H	-H	2	—N	N—	<7	HC1 (2:1)	240 (d)
7	7-C1	-H	-H	2	Xf	Ό,	HC1 (1.1)	263 (d)
8	7-F	-H	-H	2	ΓΛ —__/N—	O	HC1 (2:1)	252 (d)
9	7-F	-H	-CH₂CH₂OH	2	—N N — \___/	o	HC1 (2:1)	196 (d)
10	7-F	-H	-ch₂cooh	2	—N	N —	o	HC1 (2:1)	218 (d)
11	7-F	-H	-CH₂COOC (CH₃) ₂	2	—N N —	o o		olej
12	7-F	-H	-CH₂CONH₂	2	ΛΛ —_N—	O o	HC1 (2:1)	280 (d)
13	7-F	-H	-ch₂conh₂	2		u.	HC1 (1:1)	245 (d)
14	7-F	-H	-ch₂conhch₃	2	r~\ —N N —	o	HC1 (2:1)	260 (d)
15	7-F	-H	-ch₂ch₂ococh₃	2	—N	N—	o	HC1 (2:1)	225 (d)
16	6-NH₂	-H	-H	2	/“\ —N\__/N—	o ť/5	HC1 (3:1)	233 (d)

17	6-OH	-H	-CHj	2	/“Λ		HC1 (2:1)	227 (d)
—N	N —
18	6-NO₂	-H	-H	2	—_N—	γ		HC1 (2:1)	242 (d)

19	6-NO₂	-H	-H	2		0			HC1	250
									(1:1)	(d)
								^XF
20	6-CN	-H	-ch₃	2			Y		HC1	200
					—N	N —		(2:1)	(d)

21	6-CH₃	-H	-H	2			0		HC1	235
					—N	N —		(2:1)	(d)

22	6-CH3	-H	-H	2		0			HC1	275
							TY		(1:1)	(d)
						J	YA	V
23	6-CH3	-H	-ch₃	2					HC1	243
					—N	N—			(2:1)	(d)

24	6-CH(CH₃) ₂	-H	-H	2	—N\__N —	Y		HC1 (2:1)	192 (d)

25	6-CH(CH₃)₂	-H	-H	2		0			HC1	169
							ΥΊι		(1:1)	(d)
					/^N^	J		F
26	6-CH3	-H	-CH₂COOH	2	—N\__/N—	0		HC1 (2:1)	204 (d)

27	6-OCH3	-H	-H	2			0		HC1	254
					—N	N—		(2:1)	(d)
							0

28	6-OCH₃	-H	-H	2	0	HC1 (1:1)	237 (d)
z^NJ	A
29	6-OCH3	-H	-ch₃	2	_z—	N-	A	HC1	240
					—1/__	//	(2:1)	(d)
							s
30	7-OCH3	-H	-H	2		N-	A	-	204
					—í/ / ^_	//		(d)

31	7-OCH3	-H	-CH₂CONH₂	2	r~\ — N —	N- //	A		228 (d)
						A.	z^s
32	6-OCF3	-H	-ch₃	2	/~~\ —_N—	N— //	A	HC1 (2:1)	156 (d)
							/^s
33	6-NHCOCH3	-H	-H	2	r~\ —N N — \__/	N- //	A	HC1 (2:1)	225 (d)
						A^	Js
34	6-NHSO₂CH₃	-H	-H	2	_/	N —	A	HC1	>250
					—N N— \___/	//	(2:1)
						A^	z^s
35	6-N(CH₃) ₂	-H	-H	2	/—\ —	N — //	A	HC1 (3:1)	210 (d)
						A>	_zs

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým studiím, které prokazují jejich vlastnosti antagonistů serotoninu a jejich význam jako látek majících therapeutickou účinnost.

Tak se sloučeniny podle vynálezu testují na inhibici vasopresivního účinku serotoninu. Použijí se samci krys (Sprague-Dawley, Charles River Francie) o hmotnosti 250 až 300 g anestetisovaní pentobarbitonem sodným (60 mg/kg/ i.p.) a

-29···· ·· ··»· udržovaní umělým dýcháním (Harvard™ respirátor - respirační rychlost 70 ml za minutu, objem vzduchu 1 ml na 100 g tělesné hmotnosti). Zvířata se zabijí použitím kovové tyčinky zaváděné přes očnici pravého oka a vedené podél páteře. Pravý a levý hlavový nerv se odříznou (bivagotomie) a pravá krční tepna se podváže, levá krční tepna se katheterisuje a tím se za použití tlakové buňky (Statham™ typ P23Db) změří arteriální krevní tlak. Stehenní žíla se katheterisuje za účelem podávání různých sloučenin. Měří se zvýšení středního arteriálního tlaku vyvolané serotoninem podávaným intravenosně v dávce 30 pg/kg. Sloučeniny podle vynálezu nebo nosič se podávají 5 minut (pro studie intravenosním podáváním) nebo 75 minut (pro studie orálním podáváním) před podáním serotoninu. Sloučeniny podle vynálezu se podávají v dávkách od 0,001 do 10 mg/kg. Pro vyhodnocení schopnosti sloučenin podle vynálezu antagonisovat serotonin se použijí procenta inhibice kontrolní odezvy na serotonin.

Sloučeniny podle vynálezu se také testují na modelu vasokonstrikce sumatriptanem isolované psí safeny (antagonistický účinek na 5-ΗΤ_χ receptor, podle práce Humphrey a j., Br. J. Pharmacol. 1988, 94. 1123).

Safeny malého stavěcího psa nebo psa Anglo-Poitevin se odstraní za anestese pentobarbitonem podávaným intravenosní injekcí. Céva se rozřeže do spirál 0,4 cm širokých a potom se rozdělí na segmenty 0,5 cm dlouhé. Každý fragment přichycený mezi dvěma kabelovými klipsy se umístí do isolované orgánové buňky obsahující 20 ml Krebsova fysiologického roztoku následujícího složení (mM): NaCl 118, KC1 4,7, MgCl₂ 1,2, CaCl₂

2,6, NaHCO₃ 25, glukosa 11,1, kyselina askorbová 0,11. Orgán, udržovaný při teplotě 37 °C v proudu karbogenu (95 % O₂, 5 %

C0₂) při pH 7,4, se napojí na isometrickou měrku Hugo Sachs typ 351 pod základním tlakem 2 g a spojí se s Gould 2400S polygrafem umožňujícím zaznamenávat změny tlaku. Získaná data se automatisují přes mirkopočítačový systém. Po době 90 minut v

-3099 9999 klidu doprovázeného častým oplachováním, během které se základní tlak znovu upraví, se orgán stimuluje 3 μΜ noradrenalinem, čímž se kontroluje jeho životaschopnost. Potom se sestrojí křivka koncentrace oproti stahové odpovědi na sumatriptan v kumulativním tvaru mezi 10 nM a 10 μΜ. Když se získá maximální kontrakce (hladina účinku při dvou po sobě jdoucích koncentracích sumatriptanu), preparát se vydatně opláchne, což je doprovázeno periodami klidu, aby se orgán vrátil k původnímu tlaku. Potom se do lázně s orgánem přidá testovaná sloučenina 15 minut před tím, než se sestrojí druhá křivka koncentrační odezvy na sumatriptan. Stahové odezvy získané v přítomnosti sloučeniny se vyjádří jako procenta maximální kontrakce pozorované u první křivky sumatriptanu. Křivky se analysují pomocí nelineární regrese, takže se stanoví E_max (maximální odezva) a EC₅₀ (koncentrace působící 50 % maximální odezvy). Antagonistický potenciál sloučenin se stanoví výpočtem disociační konstanty K_B podle rovnice

K_B = [koncentrace sloučeniny v M] / (CR - 1) , kde CR znamená poměr hodnot EC₅₀ sumatriptanu v přítomnosti a v nepřítomnosti sloučeniny. Výsledek se vyjádří jako pA₂ = -log K_B. Hodnoty pA₂sloučenin podle vynálezu jsou větší než 6.

Sloučeniny podle vynálezu se také testují na inhibici vazby [³H]spiroperidolu na 5-HT₂ serotoninergické receptory krysí mozkové kúry. Při tomto testu se odstraní krysí mozky a kůra se oddělí a homogenisuje se při teplotě 0 °C ve 20 objemech směsi obsahující na 1 litr 50 mmol Tris-HCl pufru o pH

7,4, 120 mmol NaCl a 5 mmol KC1. Homogenní směs se centrifuguje při 40 000 x g po dobu 10 minut a potom se dvakrát isoluje peletka, promyje se suspendováním v témže pufru, znovu se homogenisuje a centrifuguje. Nakonec se konečná peletka zředí v téže pufrové směsi v poměru 500 mg vlhké tkáně na 10 ml pufru. Tkáň se potom podrobí nejdříve inkubaci po dobu 10 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti 10 μπιοί/ΐ pargylinu a potom inkubaci po dobu 20 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti

t · • ·

9 9

9 • 4 et • ♦ e · • t tt ··· · · [³H] spiroperidolu (specifiská aktivita: 19 Ci na mmol) při koncentraci 0,3 nM a testované sloučeniny v koncentracích od 0,0001 do 100 μΜ.

Odeberou se 1 ml podíly a odfiltrují se ve vakuu, filtry se dvakrát promyjí 5 ml studeného pufru a vysuší se, načež se změří radioaktivita.

K vyhodnocení účinnosti sloučenin se sestrojí křivka procentuální inhibice specifické vazby [³H] spiroperidolu jako funkce koncentrace dislokace léčiva. Graficky se stanoví IC₅₀, koncentrace, která inhibuje specifickou vazbu z 50 %.

Specifická vazba je definována jako vazba dislokující při 100 μΜ 5-HT.

Hodnoty IC₅₀ sloučenin podle vynálezu jsou nižší než 1 μΜ.

Výsledky těchto testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vlastnosti antagonistu serotoninu.

Na základě toho je lze použít k léčení a prevenci různých forem pathologických stavů souvisejících se serotoninem, jako jsou arteriální, žilní, plicní, portální, renální nebo zrakové hypertense, srdeční, renální, zrakové nebo cerebrální ischemie nebo ischemie dolních končetin, srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu, angína, koronární nebo periferní angiospasmus, thrombosa (sloučeniny jako takové nebo jako pomocné látky při thrombolyse), arteritida, přerušované kulhání, restenosa po angioplastice a různé pathologické stavy spojené s atherosklerosou, s poruchami mikrocirkulace nebo s pulmonární dysfunkcí. Lze je také použít samotné nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami při vaskulárních transplantačních operacích.

Sloučeniny podle vynálezu lze použít v kombinaci s dalšími účinnými látkami majícími kardiovaskulární nebo kardiopulmonární účinnost, jako jsou antithrombotika, thrombolytika, β-blokátory, antagonisty vápníku, antagonisty thromboxanu a inhibitory syntetasy thromboxanu.

• · 444 ·

-32• 4 4 4 4

4 4 44 • 4 4 44

4 4 4 44

444 44 ··44

4 4 4

Pro tyto účely mohou být tyto sloučeniny přítomny ve všech formách vhodných pro orální nebo parenterální podávání, jako jsou tablety, dražé, kapsle, včetně tvrdých želatinových kapslí, a topické oční přípravky, v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami. Dávky přítomné v těchto formách jsou takové, že umožňují podávání 0,1 mg až 1 g jednou až několikrát denně.

Sloučeniny se mohou použít také ve všech formách vhodných pro transdermální podávání.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 a p je 2.

nároků 1 až

1 až 4 atomy uhlíku, skup inu - (CH₂) _nCOOR₄, skupinu - (CH₂) _nCONR₄R₅ znamenají každý alkylovou a p je 2, 3

1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

A znamená buď 4-(thieno [3,2-c] pyridin-4-y])-l-piperazinylovou skupinu nebo 4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidylovou skupinu,

R_x a R₂ znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu -COOH, skupinu -COOR₄, skupinu -CONH₂, skupinu -CONHR₄, skupinu -CONR₄R₅, skupinu -SR₄, skupinu -SO₂R₄, skupinu -NHCOR₄, skupinu -NHSO₂R₄ nebo skupinu -N(R₄)₂, kde R₄ a R₅ znamenaj í každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -(CH₂)_POH, skupinu -(CH₂)_PNH₂, skupinu -(CH₂)_nCOOH, skupinu - (CH₂) _nCOOR₄, skupinu - (CH₂) _nCONH₂, skupinu

- (CH₂) _nCONHOH, skupinu -(CH₂)_PSH, skupinu -(CH₂)_nSO₃H, skupinu

- (CH₂)_nSO₂NH₂, skupinu - (CH₂)_nSO₂NHR₄, skupinu - (CH₂)_nSO₂NR₄R₅, skupinu - (CH₂) _nCONHR₄, skupinu - (CH₂) _nCONR₄R₅, skupinu

- (CH₂) _PNHSO₂R₄, skupinu - (CH₂) _PNHCOR₄ nebo skupinu - (CH₂) _POCOR₄, kde R₄ a R₅ znamenají každý alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 1, 2, 3 nebo 4, p je 2, 3 nebo 4 a m je 2, 3 nebo 4, ···· • 4

-34• 4 ···· • ·· • ·4 • 44

2, 3 nebo 4 nebo 4.

2, kde R_x v poloze 6 atom fluoru nebo atom chloru, nebo kyanoskupinu, me t hoxy s kup i nu, methylsulfonylaminoskupinu znamená znamená aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tri fluormethoxyskupinu, acetylaminoskupinu, nebo dimethylaminoskupinu a R₂ atom vodíku.

Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, atom vodíku, alkylovou skupinu s

- (CH₂) _p0H, skupinu - (CH₂) _nCOOH,

- (CH₂) _nCONH₂, skupinu - (CH₂) _nCONHR₄, kde R₄ a R₅ n je 1, skupinu skupinu nebo skupinu - (CH₂) _POCOR₄, skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde R₃

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde

3. Sloučeniny podle nároků 1 nebo nebo 7 chinolonu znamená buď atom vodíku,

4, kde n je

4 4 44

4444

4444 • ·4 •··

444 44 • 4·

4444 jakož i jejich soli s farmaceuticky nebo basemi.

přijatelnými kyselinami

5. Sloučeniny podle kteréhokoliv z

6. Způsob přípravy sloučenin podle čující se tím, že se nechá reagovat 4-(l-piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridin nebo 4-(4-fluorbenzoyl)piperidin se sloučeninou obecného vzorce nároku 1, vyzná (VII)

-35···· kde R_lz R₂, R₃ a m mají význam uvedený v nároku 1 a X znamená odstupující skupinu.

7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ib (Ib) kde A, R_lz R₂ a m mají význam uvedený v nároku 1 a R₃ je jiné než atom vodíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ia (Ia) s elektrofilním činidlem.

8. Lékařský produkt, vyznačuj £ c í tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 v kombinaci s jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.