JP2005529843A - トリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用 - Google Patents
トリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
● Xが、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○ 同一の又は異なるR3及びR4を伴う−NR3R4ラジカルであって、
◆ 水素、
◆ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された1、2又は3つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆ ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたR5を伴う−C(O)R5、
◆ xが0、1、2、3、及び4の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で1、2、3又は4個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N−アルキル、N−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−(CH2)x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○ 以下の:
◆ nが0及び1の中から選択された整数であり、
◆ n=1である場合、Aは水素原子か又は置換基CO−Q1−Q2−Q3を表わし、
◆ Q1がオキシ(−O−)、−NH−、
◆ Q2は−(CH2)q−基(なお式中qは0、1、2、3及び4の中から選択された整数である)か又は−(CH2−CH2−O)r−基(rは2、3及び4の中から選ばれた整数である)を表わし、
◆ Q3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−O−CO−X1、−NHX2及び−N(X1)X2(同一であるか又は異なるものであるX1及びX2はアルキルラジカルを表わすか、又はX1及びX2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、3、4、5、6、7、8、9又は10個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−CO−Q1−Q2−Q3が[N(A)]n−CO−Q1−Q2−Q3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○ 以下の:
の中から選択されたラジカルを表わし、
● Rは、
○ アルキル、アルセニル、アルシニル、2−、3−又は4−ピリジルアルキルラジカル(なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び/又はアミノラジカルによって1、2又は3回置換され得る)、
○ 以下の:
◆ Sが1、2、3及び4の中から選択された整数であり、
◆ Arが、5又は6個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2、3又は4のヘテロ原子をさらに含むことができるアリールラジカルを表わし、
◆ 同一の又は異なるものであるY1、Y2、及びY3が、
▽ 水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽ −C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−(CH2)t−CN又は−(CH2)t−C(O)−Q1−Q2−Q3(なおここで、tは0、1及び2の中から選択された整数であり、Q1、Q2及びQ3は以上で定義した通りであり、同一の又は異なるものであるR6及びR7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、R6及びR7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び/又は硫黄の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)、
▽ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子により置換されている、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、
○ R1及びR2が同一である場合、アルキルラジカルを表わすか、又は
○ R1及びR2が異なる場合、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルラジカル、を表わすか、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び/又は以上で定義したとおりの−CO−Q1−Q2−Q3原子団の中から選択された1、2又は3個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの2つは、4、5、6、7又は8個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2、3又は4個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう1つの環の一部を成すこともできる、一般構造式(I)のトリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−5オンの誘導体、ならびに存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物が、場合によって産業的な開発を目的として包括的に有利である一組の特性(PDE4酵素に対する選択性、薬物動態、毒性)を有することから特に有利であるとして既に知られている阻害物質に対する代替物を構成するPDE4酵素の阻害物質であることが発見された。
−アルキル−アリール
から出発する。
ラジカルを挙げることができる。
塩素添加又は臭素添加反応は、例えばクロロホルムといったような適切な有機溶媒中で、15℃〜100℃の間に一般に含まれる温度で、塩素又は臭素での処理により実施される。
● Xが、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○ 同一の又は異なるR3及びR4を伴う−NR3R4ラジカルであって、
◆ 水素、
◆ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された1、2又は3つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆ ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたR5を伴う−C(O)R5、
◆ xが0、1、2、3、及び4の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で1、2、3又は4個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N−アルキル、N−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−(CH2)x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○ 以下の:
◆ nが0及び1の中から選択された整数であり、
◆ n=1である場合、Aは水素原子か又は置換基CO−Q1−Q2−Q3を表わし、
◆ Q1がオキシ(−O−)、−NH−、
◆ Q2は−(CH2)q−基(なお式中qは0、1、2、3又は4の中から選択された整数である)か又は−(CH2−CH2−O)r−基(rは2、3又は4の中から選ばれた整数である)を表わし、
◆ Q3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−O−CO−X1、−NHX2又は−N(X1)X2(同一であるか又は異なるものであるX1及びX2はアルキルラジカルを表わすか、又はX1及びX2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、3、4、5、6、7、8、9又は10個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−CO−Q1−Q2−Q3が[N(A)]n−CO−Q1−Q2−Q3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○ 以下の:
の中から選択されたラジカルを表わし、
● Rは、
○ アルキル、アルセニル、アルシニル、2−、3−又は4−ピリジルアルキルラジカル(なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び/又はアミノラジカルによって1、2又は3回置換され得る)、
○ 以下の:
◆ Sが1、2及び3の中から選択された整数であり、
◆ Arが、フェニル又はピリジンラジカルを表わし、
◆ 同一の又は異なるものであるY1、Y2、及びY3が、
▽ 水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽ −C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−NR6R7、又は−(CH2)t−CN(なおここで、tは0、1及び2の中から選択された整数であり、同一の又は異なるものであるR6及びR7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、R6及びR7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び/又は硫黄の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)、
▽ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子により置換されている、アルキル又はアルコキシ、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、
○ 同一の又は異なるものであるシクロアルキル−アルキルラジカルを表わすか、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び/又は以上で定義したとおりの−CO−Q1−Q2−Q3原子団の中から選択された1、2又は3個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの2つは、4、5、6、7又は8個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2、3又は4個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう1つの環の一部を成すこともできる、
化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物である。
● Xが、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカル、
○ R3及びR4が、
◆ 水素、
◆ アルキル
ラジカルの中から選択された同一の又は異なるものであるか、或いは又、
◆ R3が水素原子を表わし、R5が場合によってヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって置換されたアルキルの中から選択されているものとして、R4が−C(O)R5基を表わす、−NR3R4ラジカル、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● Rは、
○ アルキル、アルセニル、又は、3−ピリジルメチルラジカル、
○ tが0、1及び2の中から選択された整数であるものとして、−(CH2)t−CN基により場合によって置換されたベンジル、
○ 以下の:
◆ Sが1、2、及び3の中から選択された整数であり、
◆ Arがフェニル又はピリジルラジカルを表わし、
◆ 同一の又は異なるものであるY1、Y2及びY3が場合に応じて、
▽ 水素又はメトキシラジカルを表わすか、
▽ Y1及びY2が水素を表わし、Y3がアルコキシ又はハロゲンラジカルを表わすか、或いは又
▽ Y1が水素を表わし、Y2及びY3がアルコキシラジカルを表わすもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、
○ 同一の又は異なるものであるアルキルラジカルを表わすか、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る、1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、一般構造式(I)の化合物、存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物である。
● Xが水素原子、ハロゲン原子、アルキルラジカル又はアルキルアミノラジカルを表わし、
● Rが、
のラジカルの中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2が
○ 同一の又は異なるものであるアルキルラジカル、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、一般構造式(I)の化合物、存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物の中から選択されている。
● Xが水素原子、ハロゲン原子、アルキルラジカル又はアルキルアミノラジカルを表わし、
● Rが、以下の:
のラジカルの中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、同一でメチルラジカルを表わすか、又は、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、ピロリジン又はアゼピンラジカルを形成するような形で結合されている、一般構造式(I)の化合物、存在する場合にはそのレジオ(位置)異性体、その塩及びその溶媒化合物の中から選択された本発明に従った化合物である。
粉末の場合、基材は好ましくは細かく分離された本発明に従った一般構造式(I)の化合物と混合した状態にある、細かく分割された団体である。圧縮錠の場合、活性化合物は、適量で必要な結合剤特性をもつ基材と混合され、次に混合物は、必要な形態及びサイズに圧縮される。
600mlのピリジン中の50gの2−アミノニコチン酸(362mmol)の懸濁液に対して、滴下により10分間で、53mlのベンジルイソシアネート(398mmol)を撹拌下で加える。添加が完了した時点で、反応混合物を24時間還流温度に加熱する。得られた不溶性個体をろ過し、かくして得られたろ液を水(2.5リットル)/氷(500g)の混合物上に注ぐ。かくして得られた不溶性ペーストを、エタノール中で複数回粉砕する。このとき、結果として得られた粗製結晶を次に50℃で48時間乾燥させる。こうして、46.4gの3−ベンジル−2−チオン−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(収量:47%)を得、これを後続する反応段階でその他の精製を行うことなく直接利用する。
中間体1Aの調製の場合と同じ要領で、200mlのピリジン中の15mlのベンジルイソシアネート(111mmol)のJ. Het. Chem. (1982, 19, 1461)に記述されている方法に準じて合成された20gの2−アミノ−ピリジル−3−カルボン酸(111mmol)との反応によって、エタノール中での結晶化の後に、24gの粗製3−ベンジル−6−メチル−2−チオン−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(収量:77%)を得、これを、後続する反応段階でその他の精製を行うことなく直接利用する。
800mlのエタノール中の46.4gの3−ベンジル−2−チオン−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(172.5mmol)の懸濁液に対して、撹拌下で滴下により80mlヒドラジン水和物(1.4mol)を加える。このとき、反応混合物をアルゴン流の下で6時間還流温度に加熱する。次に反応混合物を冷却し、200mlの残留体積が得られるまで溶媒を濃縮させる。このとき沈殿した粗製固体をろ過し、33.3gの白色がかった固体(収量:72%)が得られるような形で低温エタノールで複数回洗浄する。
融点:139℃
中間体2Aの調製と同じ要領で、400mlのエタノール中の、39mlのヒドラジン水和物(678mmol)と24gの3−ベンジル−6−メチル−2−チオン−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(85mmol)の反応により、エタノール中での結晶化の後に、20.6gの粗製生成物(収量:86%)を得、これを、後続する反応段階でその他の精製を行うことなく直接利用する。
1リットルのクロロホルム中の33.5gの3−ベンジル−2−ヒドラジノ−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(125mmol)の溶液を、5℃で冷却し、温度を5℃未満に維持しながら、硫酸(0.5ml)中の92.6gの濃縮エチルオルトホルメート(625mmol)を、撹拌下で滴下により加える。反応混合物を次に6時間室温で撹拌する。0.5mlの追加の濃硫酸を加え、溶液を一晩室温で撹拌する。次に有機相を炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、続いて撹拌し、分離し、水及び塩水で複数回にわたり洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下での濃縮の後、着色された粗製生物が得られ、これを低温エタノール中で撹拌して、薄層クロマトグラフィ(CCM)で32.4gの純粋生成物を得る(収量:93%)。
融点:222℃
中間体3Aの調製と同じ要領で、クロロホルム中の54.3gオルトギ酸エチル(36.6mmol)と20.6gの3−ベンジル−2−ヒドラジノ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(73mmol)との環化によて、エタノール中での粗製生成物の結晶化後に、CCMで純粋な18.5gの固体を得る(収量:87%)。
融点:226℃
不活性雰囲気下において、5mlのクロロホルム中の臭素(18.7g)の溶液を、滴下により、250mlのクロロホルム中の10.0gの中間体3A(36mmol)の溶液に加えた。ひとたび添加が完了した時点で、室温での撹拌を2時間維持する。不溶性固体をろ過により分離し、複数の分量の塩化メチレンで洗浄する。このとき、組合わされた有機相を炭酸ナトリウムと水の溶液でpHが中性になるまで数回連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥蒸発させて、7gの固体を得る(収量:56%)。
4mlのヘキサメチレンイミン中の、0.8gの4−ベンジル−1−ブロモ−4H−トリアゾロ[3,4−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(2.2mmol)の懸濁液を撹拌し、不活性雰囲気下で還流温度で20時間加熱する。過剰のアミンを真空下で蒸発させ、残渣を2Nの塩酸水溶液25mlと酢酸エチル50mlの間で分割する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に乾燥濃縮させて0.7gの粗製固体を得、これをエタノール中で再結晶させて0.47gの黄色の固体を得る(収量:57%)。
融点:178℃
例1について記述されたものと類似の手順で、60mlのジメチルホルムアミド中の、1.9g重炭酸カリウム(22.5mmol)の存在下で、1.6gのピロリジン(22.5mmol)と4.0gの4−ベンジル−1−ブロモ−4H−トリアゾロ[3,4−a]ピリド−ピリミジン−4−オン(11.2mmol)を縮合させることにより、粗製生成物のシリカカラム上のクロマトグラフィ(酢酸エチル/シクロヘキサン70/30)の後に、CCMで純粋な2.7gの固体を得る(収量:71%)。
融点:204℃
例1について記述されたものと類似の手順で、30mlのジメチルホルムアミド中の1.7g炭酸カリウム(12.6mmol)の存在下で、0.7gの塩酸ジメチルアミン(8.4mmol)と1.5gの4−ベンジル−1−ブロモ−4H−トリアゾロ[3,4−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(4.2mmol)を縮合させることにより、シリカカラム上でのクロマトグラフィ(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール:98/2)及びエタノール中での結晶化の後に、CCMで純粋な0.65gの固体を得る(収量:50%)。
融点:160℃
30mlのベンゼン中の2.56gの塩化アルミニウム(19.2mmol)及び、1.21gの1−アゼピニル−4−ベンジル−4H−トリアゾロ[3,4−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン(3.2mmol)を50℃で加熱する。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次に水/氷の混合物上に注意深く注ぐ。新たに30分間撹拌した後、水相を塩化メチレンで2回抽出する。組合わされた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをシリカカラム上のクロマトグラフィ(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール:97.5/2.5)により精製する。かくして得られた純粋留分を組合せ、蒸発させてCCMで純粋な0.83gのベージュ色の化合物を得る(収量:91%)。
− CCMで純粋な0.19g(収量:16%)の1−(アゼピン−1−イル)−4−シンナミル−4H−トリアゾロ[3,4−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン(Rf=0.5);
例4について記述されたものと類似の手順で、例2で得た2.4gの1−ピロリジニル−4−ベンジル−4H−トリアゾロ[3,4−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン(6.9mmol)を、トルエン中の5.5gの塩化アルミニウム(41.6mmol)で脱ベンジル化し、シリカカラム上のクロマトグラフィ(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニアNH4OH:90/9/1)での精製の後、CCMで純粋な0.5gの生成物を得た(収量:30%)。
融点:225℃
融点:173℃
環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する構造式(I)の化合物の能力を、そのCI50(酵素活性を50%阻害するために必要な濃度)を測定することにより評価する。PDE4の場合、この値は、往々にしてPDE4の基準阻害物質であるrolipram(DCI)のCI50に比較される。
T. J. Torphy et al. (J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-205)の適合された方法に従って、ヒト由来の細胞系列から抽出された細胞質ゾル調製物からタイプ4のホスホジエステラーゼ(PDE4)を得る。
W. J. Thompson et al. (Advances in Cyclic Nucleotide Research, Ed. G. Brooker et al., Raven Press, NY, 1979,10, 69-92)の適合された方法に従って異なるタイプのPDE、特にPDE4の酵素活性の測定を行った。
かくして、本発明の生成物が7μM以下のCI50を有することが分かった。
Claims (22)
- 以下の一般構造式(I):
● Xは、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○ 同一の又は異なるR3及びR4を伴う−NR3R4ラジカルであって、
◆ 水素、
◆ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された1、2又は3つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆ ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたR5を伴う−C(O)R5、
◆ xが0、1、2、3、及び4の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で1、2、3又は4個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N−アルキル、N−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−(CH2)x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○ 以下の:
◆ nが0及び1の中から選択された整数であり、
◆ n=1である場合、Aは水素原子か又は置換基CO−Q1−Q2−Q3を表わし、
◆ Q1がオキシ(−O−)、−NH−、
◆ Q2は−(CH2)q−基(なお式中qは0、1、2、3及び4の中から選択された整数である)か又は−(CH2−CH2−O)r−基(rは2、3及び4の中から選ばれた整数である)を表わし、
◆ Q3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−O−CO−X1、−NHX2及び−N(X1)X2(同一であるか又は異なるものであるX1及びX2はアルキルラジカルを表わすか、又はX1及びX2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、3、4、5、6、7、8、9又は10個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−CO−Q1−Q2−Q3が[N(A)]n−CO−Q1−Q2−Q3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、及び
○ 以下の
の中から選択されたラジカルを表わし、
● Rは、
○ アルキル、アルセニル、アルシニル、2−、3−又は4−ピリジルアルキルラジカル(なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び/又はアミノラジカルによって1、2又は3回置換され得る)、
○ 以下の
◆ Sが1、2、3及び4の中から選択された整数であり、
◆ Arが、5又は6個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2、3又は4のヘテロ原子をさらに含むことができるアリールラジカルを表わし、
◆ 同一の又は異なるものであるY1、Y2、及びY3が、
▽ 水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽ −C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−(CH2)t−CN又は−(CH2)t−C(O)−Q1−Q2−Q3(なおここで、tは0、1及び2の中から選択された整数であり、Q1、Q2及びQ3は以上で定義した通りであり、同一の又は異なるものであるR6及びR7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、R6及びR7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び/又は硫黄の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)、
▽ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子により置換されている、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、
○ R1及びR2が同一である場合、アルキルラジカルを表わすか、又は
○ R1及びR2が異なる場合、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルラジカル、を表わすか、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び/又は以上で定義したとおりの−CO−Q1−Q2−Q3原子団の中から選択された1、2又は3個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの2つは、4、5、6、7又は8個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2、3又は4個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう1つの環の一部を成すこともできる。}により表される化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。 - 式中、
● Xは、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○同一の又は異なるR3及びR4を伴う−NR3R4ラジカルであって、
◆ 水素、
◆ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された1、2又は3つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆ ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたR5を伴う−C(O)R5、
◆ xが0、1、2、3、及び4の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で1、2、3又は4個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N−アルキル、N−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−(CH2)x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○ 以下の
◆ nが0及び1の中から選択された整数であり、
◆ n=1である場合、Aは水素原子か又は置換基CO−Q1−Q2−Q3を表わし、
◆ Q1がオキシ(−O−)、−NH−、
◆ Q2は−(CH2)q−基(なお式中qは0、1、2、3又は4の中から選択された整数である)か又は−(CH2−CH2−O)r−基(rは2、3又は4の中から選ばれた整数である)を表わし、
◆ Q3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−O−CO−X1、−NHX2又は−N(X1)X2(同一であるか又は異なるものであるX1及びX2はアルキルラジカルを表わすか、又はX1及びX2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、3、4、5、6、7、8、9又は10個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−CO−Q1−Q2−Q3が[N(A)]n−CO−Q1−Q2−Q3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○ 以下の
の中から選択されたラジカルを表わし、
● Rは、
○ アルキル、アルセニル、アルシニル、2−、3−又は4−ピリジルアルキルラジカル(なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び/又はアミノラジカルによって1、2又は3回置換され得る)、
○ 以下の
◆ Sが1、2及び3の中から選択された整数であり、
◆ Arが、フェニル又はピリジンラジカルを表わし、
◆ 同一の又は異なるものであるY1、Y2、及びY3が、
▽ 水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽ −C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−NR6R7、又は−(CH2)t−CN(なおここで、tは0、1及び2の中から選択された整数であり、同一の又は異なるものであるR6及びR7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、R6及びR7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び/又は硫黄の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)、
▽ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子により置換されている、アルキル又はアルコキシ、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、
○ 同一の又は異なるものであるシクロアルキル−アルキルラジカルを表わすか、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び/又は以上で定義したとおりの−CO−Q1−Q2−Q3原子団の中から選択された1、2又は3個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの2つは、4、5、6、7又は8個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2、3又は4個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう1つの環の一部を成すこともできる、請求項1に記載の一般構造式(I)の化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。 - 式中、
● Xは、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノラジカル
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカル、
○ R3及びR4が、
◆ 水素、
◆ アルキル、
ラジカルの中から選択された同一の又は異なるものであるか、或いは又、
◆ R3が水素原子を表わし、R5が場合によってヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって置換されたアルキルの中から選択されているものとして、R4が−C(O)R5基を表わす、−NR3R4ラジカル、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● Rは、
○ アルキル、アルセニル、又は、3−ピリジルメチルラジカル、
○ tが0、1及び2の中から選択された整数であるものとして、−(CH2)t−CN基により場合によって置換されたベンジル
○◆ Sが1、2、及び3の中から選択された整数であり、
◆ Arがフェニル又はピリジルラジカルを表わし、
◆ 同一の又は異なるものであるY1、Y2及びY3が場合に応じて、
▽ 水素又はメトキシラジカルを表わすか、
▽ Y1及びY2が水素を表わし、Y3がアルコキシ又はハロゲンラジカルを表わすか、或いは又、
▽ Y1が水素を表わし、Y2及びY3がアルコキシラジカルを表わす、
の中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、
○ 同一の又は異なるものであるアルキルラジカルを表わすか、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る、1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、請求項1又は2に記載の一般構造式(I)の化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。 - 式中、
● Xが水素原子、ハロゲン原子、アルキルラジカル又はアルキルアミノラジカルを表わし、
● Rが、
● R1及びR2が
○ 同一の又は異なるものであるアルキルラジカル、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、請求項1、2又は3のいずれか1項に記載の一般構造式(I)の化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。 - 式中、置換基Xがピリジン環上の−7の位置にあることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般構造式(I)の化合物。
- 1−(アゼピン−1−イル)−4−ベンジル−4H−トリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン、1−(アゼピン−1−イル)−4−シンナミル−4H−トリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン、4−ベンジル−1−(ピロリジン−1−イル)−4H−トリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン、4−(3−ピリジニルメチル)−1−(ピロリジン−1−イル)−4H−トリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン及び4−ベンジル−1−ジメチルアミノ−4H−トリアゾロ[4,3−a]ピリド[2,3−d]ピリミジン−5−オン、又は存在する場合には、そのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物の中から選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般構造式(I)の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の構造式(I)の化合物を少なくとも1つ含む組成物。
- 薬学的に許容されるビヒクルをさらに含むことを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容されるビヒクルが、相容性ある単数又は複数の希釈剤及び/又はアジュバントの中から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1〜7に記載の構造式(I)の化合物を0.5〜60重量%そして薬学的に許容されるビヒクルを40〜99.5重量%含むことを特徴とする、請求項9又は10に記載の組成物。
- 薬剤として利用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌、後天性免疫不全症候群、線維症、外科手術後又はけがの後の真皮レベルの瘢痕の正常な又は異常な形成といったような真皮レベルでの瘢痕の過剰形成を含む瘢痕過剰形成、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、抑うつ症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、播種性紅斑性狼瘡を含む免疫疾患、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ならびに虚血後病変疾患、肺高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、クローン病又は潰瘍性大腸炎といったような腸の慢性炎症性疾患(過敏性大腸症候群)を含む疾患の治療又は予防のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 閉塞性慢性気管支肺疾患(BPCO)及び喘息を含むTNFαの産生が関与する炎症性疾患の治療又は予防のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- PDE4酵素の阻害及び結果としてもたらされたAMPcレベルの増大により治療され得る疾病を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌、後天性免疫不全症候群、線維症、外科手術後又はけがの後の真皮レベルの瘢痕の正常な又は異常な形成といったような真皮レベルでの瘢痕の過剰形成を含む瘢痕過剰形成、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、抑うつ症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、播種性紅斑性狼瘡を含む免疫疾患、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ならびに虚血後病変疾患、肺高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、クローン病又は潰瘍性大腸炎といったような腸の慢性炎症性疾患(過敏性大腸症候群)を含む疾患を治療し予防するための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の請求項15に記載の使用。
- 閉塞性慢性気管支肺疾患(BPCO)及び喘息を含むTNFαの産生が関与する炎症性疾患を治療し予防するための、における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の請求項15に記載の使用。
- 以下の:
{式中、
● Xは、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○ 同一の又は異なるR3及びR4を伴う−NR3R4ラジカルであって、
◆ 水素
◆ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された1、2又は3つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆ ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたR5を伴う−C(O)R5、
◆ xが0、1、2、3、及び4の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で1、2、3又は4個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N−アルキル、N−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−(CH2)x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○ 以下の:
◆ nが0及び1の中から選択された整数であり、
◆ n=1である場合、Aは水素原子か又は置換基CO−Q1−Q2−Q3を表わし、
◆ Q1がオキシ(−O−)、−NH−、
◆ Q2は−(CH2)q−基(なお式中qは0、1、2、3及び4の中から選択された整数である)か又は−(CH2−CH2−O)r−基(rは2、3及び4の中から選ばれた整数である)を表わし、
◆ Q3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−O−CO−X1、−NHX2及び−N(X1)X2(同一であるか又は異なるものであるX1及びX2はアルキルラジカルを表わすか、又はX1及びX2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、3、4、5、6、7、8、9又は10個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−CO−Q1−Q2−Q3が[N(A)]n−CO−Q1−Q2−Q3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○ 以下の:
の中から選択されたラジカルを表わし、
● R1及びR2は、
○ R1及びR2が同一である場合、アルキルラジカルを表わすか、又は
○ R1及びR2が異なる場合、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルラジカル、を表わすか、
○ 或いは又、R1及びR2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、4、5、6又は7個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み得る1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び/又は以上で定義したとおりの−CO−Q1−Q2−Q3原子団の中から選択された1、2又は3個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの2つは、4、5、6、7又は8個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選択された1、2、3又は4個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう1つの環の一部を成すこともできる。}又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。 - 以下の:
{式中、
● Hal´は塩素、臭素、又はヨウ素原子をあらわし、
● Xは、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○◆ 水素、
◆ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された1、2又は3つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆ ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたR5を伴う−C(O)R5、
◆ xが0、1、2、3、及び4の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で1、2、3又は4個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N−アルキル、N−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−(CH2)x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択される、同一の又は異なるR3及びR4を伴う−NR3R4ラジカル、
○ 以下の:
◆ nが0及び1の中から選択された整数であり、
◆ n=1である場合、Aは水素原子か又は置換基CO−Q1−Q2−Q3を表わし、
◆ Q1がオキシ(−O−)、−NH−、
◆ Q2は−(CH2)q−基(なお式中qは0、1、2、3及び4の中から選択された整数である)か又は−(CH2−CH2−O)r−基(rは2、3及び4の中から選ばれた整数である)を表わし、
◆ Q3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−O−CO−X1、−NHX2及び−N(X1)X2(同一であるか又は異なるものであるX1及びX2はアルキルラジカルを表わすか、又はX1及びX2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、3、4、5、6、7、8、9又は10個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−CO−Q1−Q2−Q3が[N(A)]n−CO−Q1−Q2−Q3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○ 以下の:
の中から選択されたラジカルを表わす。}又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。 - 以下の:
{式中、
● Xは、
○ 水素、
○ ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○ 場合によって1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○ 同一の又は異なるR3及びR4を伴う−NR3R4ラジカルであって、
◆ 水素、
◆ ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された1、2又は3つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆ ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたR5を伴う−C(O)R5、
◆ xが0、1、2、3、及び4の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で1、2、3又は4個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、N−アルキル、N−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−(CH2)x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○ 以下の:
◆ nが0及び1の中から選択された整数であり、
◆ n=1である場合、Aは水素原子か又は置換基CO−Q1−Q2−Q3を表わし、
◆ Q1がオキシ(−O−)、−NH−、
◆ Q2は−(CH2)q−基(なお式中qは0、1、2、3及び4の中から選択された整数である)か又は−(CH2−CH2−O)r−基(rは2、3及び4の中から選ばれた整数である)を表わし、
◆ Q3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−O−CO−X1、−NHX2及び−N(X1)X2(同一であるか又は異なるものであるX1及びX2はアルキルラジカルを表わすか、又はX1及びX2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、3、4、5、6、7、8、9又は10個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び/又は窒素の中から選ばれた1、2又は3個のヘテロ原子を含みうる1つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている)の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−CO−Q1−Q2−Q3が[N(A)]n−CO−Q1−Q2−Q3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○ 以下の:
の中から選択されたラジカルを表わす。}又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
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