CA2468071A1 - Derives de triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation - Google Patents

Derives de triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation Download PDF

Info

Publication number
CA2468071A1
CA2468071A1 CA002468071A CA2468071A CA2468071A1 CA 2468071 A1 CA2468071 A1 CA 2468071A1 CA 002468071 A CA002468071 A CA 002468071A CA 2468071 A CA2468071 A CA 2468071A CA 2468071 A1 CA2468071 A1 CA 2468071A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
chosen
radicals
alkyl
radical
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
CA002468071A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Gaudilliere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CA2468071A1 publication Critical patent/CA2468071A1/fr
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne des dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidine-5 - ones, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent, leur préparation, les compositions qui les contiennent et leur utilisation. Ces dérivés possèdent des propriétés inhibitrices de PDE4 et/ou de la libération de TNF.alpha., et peuvent donc être utilisés pour le traitement ou la prévention de nombreuses affections grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc.

Description

DERIVES DE TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-ONES, COMPOSITIONS LES
CONTENANT, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION
La présente invention concerne des dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido [2,3-d]pyrimidine-S-ones de formule générale (>) ~~N
N N /N ( N
X R
O.
dans laquelle R1, R2, X et R ont les significations indiquées ci-après, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent, leur préparation, les compositions qui les contiennent et leur utilisation.
L'adénosine 3', 5'-monophosphate cyclique (AMPc) est un second messager intracellulaire omniprésent. Plus précisément, l'AMPc est un intermédiaire entre le premier messager (hormone, neurotransmetteur ou autacoïde) et les réponses cellulaires fonctionnelles. Le 10. premier messager stimule l'enzyme responsable de la synthèse de l'AMPc qui intervient alors, selon les cellules concernées, dans un grand nombre de fonctions (fonctions métaboliques, . contractiles ou sécrétion par exemple). Les effets de l'AMPc s'arrêtent quand elle est dégradée par des phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE), qui sont des enzymes intracellulaires qui catalysent l'hydrolyse des AMPc en adénosine 5' 1 S monophosphate inactif.
Au moins 11 grandes familles de phosphodiestérases (PDE) ont été identifiées chez les mammifères. Ces familles sont numérotées de 1 à 11 selon leur structure, leur comportement cinétique, leur spécificité de substrat, ou leur sensibilité à
des effecteurs (Beavo J.A. et al., 1990, Trends Pharmacol. Sci., 11, 150-5 ; Beavo J.A. et al., 1994, 20 Molecular Pharmacol., 46, 399-405).
Des composés inhibiteurs de PDE non-spécifiques, c'est-à-dire qui inhibent plusieurs familles d'enzymes, sont connus. C'est le cas par exémple de certaines xanthines méthylées telle que la théophylline. Ces cômposés ont un faible index thérapeutique, en particulier à cause de leur action sur des types de PDE présents dans des cellules autres que
2 les cellules cibles. Inversement, certaines familles de PDE peuvent être inhibées sélectivement par divers agents pharmacologiques. L'hydrolyse des nucléotides cycliques est alors ralentie et leur concentration augmente en conséquence, mais seulement dans les cellules contenant le type de PDE sensible à l'inhibition.
Un avantage particulier des PDE4 a été montré. En effet, ces enzymes sont largement représentées dans les cellules inflammatoires et immunocompétentes, et induisent une réduction du taux de l'AMPc. L'inhibition de ces enzymes par des inhibiteurs spécifiques de PDE4 conduit ainsi à une augmentation intracellulaire d'AMPc et à une diminution consécutive des fonctions des cellules inflammatoires. En outre, l'AMPc réduit le tonus des fibres musculaires lisses des voies aériennes. Ainsi, les inhibiteurs de provoquent également une bronchorelaxation. Différentes expériences dans des modèles d'inflammation pulinonaire telle que celle décrite dans l'asthme ont par exemple montré
que les inhibiteurs de PDE4 induisent une réduction drastique de l'influx des cellules inflammatoires ainsi qu'une diminution importante de l'hyperréactivité
bronchiale.
Récemment, l'utilisation d'inhibiteurs de PDE4 a également été préconisé dans le traitement de la broncho-pneumopathie obstructive chronique et de la polyarthrite rhumatoïde. Par ailleurs, les inhibiteurs de PDE4 ayant été décrits comme des Moqueurs potentiels de la production de TNFa, ces composés devraient être bénéfiques dans le cadre de traitement de pathologie impliquant cette cytokine proinflammatoire.
Ainsi, de nombreuses recherches ont été menées afin d'identifier des inhibiteurs sélectifs de PDE4 ayant une activité thérapeutique comme médicaments anti-inflammatoires, anti-allergiques, et dans le traitement de maladies respiratoires diverses telles que (asthme, l'emphysème et la bronchite chronique. Ces recherches s'avèrent longues et difficiles car nombre d'inhibiteurs potentiels de PDE4 ne sont pas dénués d'activité sur les phosphodiestérases des autres familles. A ce jour, le manque de sélectivité
des inhibiteurs de PDE4 représente donc un problème important, étant donné l'étendue des fonctions régulées par fAMPc. A ce problème s'ajoute le fait que les inhibiteurs de PDE4 proposés jusqu'à présent induisent bien souvent des effets indésirables, notamment des nausées et des vomissements. Parallèlement, les inhibiteurs de PDE4 proposés à ce jour présentent parfois une mauvaise biodisponibilité globale.
3 La demande de brevet WO 00/66584 propose des inhibiteurs sélectifs de PDE4 de formule Ra RS N
/ N /N
X
' N
X R

O
D'autres publications décrivent également des dérivés de triazoloquinazolinones ayant un motif structural analogue à la structure indiquée ci-dessus et qui portent divers substituants, pour le traitement de l'asthme, de la bronchite et des désordres allergiques (EP 0 076 199), comme agents diurétiques et antianaphylactiques (DDR 158 549), ou comme antihypertenseurs (Ram et al., J. Prakt. Chem., 1990, 332(5), 629-39).
La demande WO 92/08719 décrit des composés de formule RI
N N\ / O
\ ~ 'ION

~ O
ou bien R6 N N\ / O
\ ~ ' ION
R

qui sont utiles comme herbicides.
4 Sur la base du même motif structural mais portant d'autres substituants, il a été enfin décrit 1) les composés de formule N N\ /'O
N~
Alk - ~ - Z -Ar O
comme antihypertenseurs (DE 3601731) ou comme analgésiques (EP 0 316 668), 2) les composés de formule ~ Ra HZN N N\ /'O
\ ~ '~N
O H, alcényle, phényle, alkyle ou bien ~ , R
pour soigner l'asthme bronchique (EP 0 994 113) ou pour soigner les dermatites quand le substituant est un benzyle (EP 1 145 716), 3) les composés de formule alkyle N N\ / O
Rs N
R4 \ alkyle O
comme anti-allergiques (EP 0 243 311 ).

Il a maintenant été trouvé que les dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido [2,3-d]pyrimidin-5-ones de formule générale (I) dans laquelle ~ X représente un radical choisi parmi o l'hydrogène,
5 0 les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, o les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux -NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux ~:~ hydrogène, ~:~ alkyle éventuellement substitué par l, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, ~:~ -C(O)RS avec RS choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, ~:~ -(CHz)X cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N
alkyl,lV allcylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, o les radicaux de formule N CO-Q1-Qz-Q3 A n dans laquelle ~:~ n est un entier choisi parmi 0 et 1, ~:~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q~-Qz-Q3, -N
i ~:~ QI représente un radical oxy (-O-), -NH-, ~z , ou bien
6 (CHz)p, -(CHz)P N 'Z-p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -N- ou bien oxy, ~:~ Qz représente soit un groupe -(CHz)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CHz-CHz-O)~-, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et ~:~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X~, -NHXz et N(X~)Xz, Xl et Xz, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xl et Xz étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q1-Qz-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]"-CO-Q1-Q2-Q3, et o les radicaux de formule N
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par l, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Ql-Qz-Q3 tel que défini précédemment, ~ R représente un radical choisi parmi
7 o les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, o les radicaux de formules suivantes i, i, Yz I Yz Y3 O .Y3 /yi j i -(CH2)S- \ YZ ou ~ ~\ y2 y3 ys dans lesquelles ~:~ s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3 et 4, ~:~ Ar représente un radical aryle à 5 ou 6 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ~~~ Yl, YZ et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi D hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, vitro, halogène, D -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NRbR7, -NR6R7, -(CHz)c-CN ou -(CHZ),-C(O)-Q~-QZ-Q3, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, QI, QZ et Q3 étant tels que définis précédemment, et R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien R6 et R7 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre,
8 D alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfmyle ou alkylsulfonyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par l, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ Rl et RZ représentent S o des radicaux alkyles lorsque R~ et RZ sont identiques, ou bien o lorsque Rl et R2 sont différents, des radicaux alkyle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle, 0 ou bien , RI et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Ql-QrQ3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle et hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l' azote, ainsi que leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent, sont des inhibiteurs de l'enzyme PDE4 qui constituent une alternative aux inhibiteurs déjà
connus particulièrement intéressante car ils possèdent un ensemble de propriétés (sélectivité vis-à-vis de l'enzyme PDE4, pharmacocinétique, toxicité...) globalement favorable en vue d'un éventuel développement industriel.
Pour les composés de formule générale (1) selon la présente invention, lorsque des radicaux ou des substituants apparaissent plus d'une fois, ils peuvent tous avoir les sens indiqués indépendamment les uns des autres. Notamment, ils peuvent être identiques ou différents les uns des autres. Dans le cas de radicaux combinés, la liaison libre par laquelle ledit radical est attaché part du groupe indiqué à la fin du nom dudit radical. Par exemple,
9 dans le cas d'un radical aralkyle, la liaison libre par laquelle ledit radical aralkyle est attaché part du groupe alkyle qui porte lui-même un groupe aryle comme substituant, soit alkyle aryle Selon la présente invention, les atomes d'halogène sont généralement choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. De préférence, les atomes d'halogène selon la présente invention sont choisis parmi le brome et le chlore.
Dans la formule générale (1] ci-dessus, les radicaux àlkyle concernent plus précisément les alkyles comprenant 1, 2, 3, 4, S ou 6 atomes de carbones en chaîne droite ou ramifiée, à
moins qu'il ne soit spécifié autrement. Cela s'applique également aux alkyles substitués ou aux alkyles en tant que substituants d'autres radicaux, tels que par exemple les radicaux alkoxy, alkylamino, N-alkyl,N-alkylamino, alkylthio, alkylsulfmyle, alkylsulfonyle, pyridylalkyle, alkoxycarbonyle, aralkyle etc.... Les radicaux alkyles selon la présente invention peuvent être plus précisément choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, neo-pentyle, tert-pentyle, 2-méthyl-butyle, 3-méthyl-butyle, 1-éthyl-propyle, n-hexyl, iso-hexyl, neo-hexyl, tert-hexyl, 1-méthyl-pentyle, 2-méthyl-pentyle, 3-méthyl-pentyle, 1,2-diméthyl-butyle, 1,3-diméthyl-butyle, 2,2-diméthyl-butyle, 2,3-diméthyl-butyle, 1,2,3-triméthyl-propyle, 1,1,2-triméthyl-propyle ou 1,2,2-triméthyl-propyle, 1-éthyl-butyle, 2-éthyl-butyle, 1-isopropyl-propyle et 1-éthyl-1-méthyl-propyle. De préférence, les radicaux alkyles sont choisis parmi le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le tert-butyle, le n-pentyle, l'isopentyle, le n-hexyle et l'isohexyle. Dans le cas où les radicaux alkyles sont substitués par des atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'atomes de fluor, et on préfere en outre les groupements trisubstitués du type --(CH2)w CF3 avec w un entier compris entre 0 et 3 inclus. Par exemple, dans le cas d'un méthyle, le trifluorométhyle est préféré.
Les radicaux alcényle et alcynyle contiennent également 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Plus préférentiellement, les radicaux alcényle et alcynyle contiennent 3 ou 4 atomes de carbone. Des radicaux alcényles convenables selon la présente invention sont par exemple le vinyle, le propène-1-yle, l'allyle, le 3-butène-1-yle, le 2-méthyl-butène-1-yle, le 2-méthyl-propène-1-yle, le 2-méthyl-propène-2-yle ou le 3-méthyl-butène-2-yle. Des radicaux alcynyles convenables selon la présente invention sont par exemple l'éthynyle, le propyne-1-yle, le propyne-2-yle, le 3-butyne-1-yle, le 2-méthyl-butyne-1-yle ou l'hexynyle.
Au sens de la présente invention, on entend par radical cycloalkyle les hydrocarbures saturés monocycliques comprenant 3 à 10 chaînons. Plus préférentiellement, les 5 radicaux cycloalkyles selon la présente invention comprennent 3 à 6 chaînons. A titre d'exemple, les radicaux cycloalkyle peuvent être choisis parmi le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le cyclononyle et le cyclodécyle. Ces radicaux peuvent éventuellement, selon certains aspects de la présente invention, être pontés par un alkyle. Le radical devient alors un
10 radical bicycloalkyle. Eventuellement ces radicaux cycloalkyle ou bicycloalkyle peuvent en outre contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre, qui peuvent occuper n'importe quelle place sur le cycle, qu'il soit ponté ou non.
Ils peuvent également être situés sur le pont ou, dans le cas de l'atome d'azote, constituer une tête de pont. La liaison libre des radicaux cycloalkyles et bicycloalkyles peut également occuper' n'importe quelle place sur le cycle. A titre d'exemple de cycloalkyles pontés, on peut citer les radicaux qui dérivent du norbornane (bicyclo[2.2.1]heptane), du bicyclo[2.2.2]octane, du bicyclo[3.2.1]octane, du bicyclo[1.1.0]butane ou du bicyclo[5.2.0]nonane. A titre d'exemple de radicaux cycloalkyles contenant un ou plusieurs hétéroatomes, on peut citer les radicaux qui dérivent de l'aziridine, de l'oxiranne, du 1,2-oxothiolanne, de la pipérazine ou de la morpholine. A titre d'exemple de cycloalkyles ponté contenant un ou plusieurs hétéroatomes, on peut citer le 7-azabicyclo[2.2.1]heptane, la quinuclidine ou le 2-oxobicyclo[2.2.1]heptane. Enfin, selon un dernier aspect de la présente invention, les radicaux (bi)cycloalkyles contenant éventuellement un/des hétaroatome(s) peuvent en outre contenir une ou plusieurs insaturations. A titre d'exemple de tels radicaux, on peut citer les radicaux qui dérivent du norbornène ou du bornène.
Au sens de la présente invention, on entend par radical aryle les radicaux hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou polycycliques univalents comprenant 6 à 14 chaînons, à
moins qu'il ne soit spécifié autrement. Selon un aspect préféré, les radicaux aryles de la présente invention comprennent 5 ou 6 chaînons. La liaison libre peut occuper n'importe quelle place sur ledit radical aryle. A titre d'exemple, on peut citer les
11 radicaux phényle, 1-naphthyle, 2-naphthyle, 2-biphénylyle, 3-biphénylyle, 4-biphénylyle, pentalènyle, indényle, azulènyle, heptalènyle ou anthryle.
Selon une variante de la présente invention, les radicaux aryles peuvent en outre comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote.
Dans ce cas, lesdits radicaux deviennent des radicaux dits hétéroaryles. A
titre d'exemple d'hétéroaryle, on peut citer les radicaux qui dérivent du thiophène, benzo[b]thiophène, furanne, isobenzofuranne, phénoxathüne, xanthène, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, iso-indole, indole, purine, isoquinoléine, quinoléine, phtalazine, naphtyridine-1,8, quinoxaline, cinnoline, ptéridine, phénanthridine, acridine, phénanthroline-1,7, phénazine, isothiazole, isoxazole, furazanne.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés par addition d'un composé de formule R-Q dans laquelle R est tel que défini pour la formule générale (I) et Q représente par exemple un radical mésylate, tosylate, triflate ou encore un atome d'halogène par exemple choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, sur un composé de formule (II) RZ N
~N
N N /N
NH
X
O
dans laquelle les radicaux R1, Rz et X sont tels que définis précédemment dans la formule générale (n.
La réaction s'effectue généralement en milieu basique à température comprise entre 20°C et 1 SO°C, dans un solvant organique approprié. A titre de base compatible, on peut utiliser des carbonates alcalins ou alcalino-terreux, par exemple le carbonate de césium, potassium ou de sodium ou bien l'hydrure de sodium. On opère de préférence dans un solvant approprié choisi parmi le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone ou le 1,2-diméthoxyéthane.
12 Le composé de formule R-Q est soit un produit disponible commercialement, soit il peut être aisément préparé selon les techniques usuelles de chimie organique bien connues de l'homme de l'art. A cet effet, on peut par exemple se référer aux méthodes décrites par Jerry March (Advanced organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure, ara Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985).
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par N-débenzylation des composés de formule (III) R~
R~N
~N
N N /N
N
X
O
dans laquelle R~, R2 et X sont tels que définis précédemment.
La réaction de N-débenzylation s'effectue par traitement en présence d'un réactif acide choisi notamment parmi les acides de Lewis, par exemple le chlorure d'aluminium. De.
préférence, on opère à température comprise entre 0°C et 100°C
et dans un solvant approprié choisi de préférence parmi les solvants aromatiques tels que le benzène ou le toluène.
Il est à noter que les composés de formule générale (III) indiqués ci-dessus sont des intermédiaires pour la préparation de certains composés de formule générale (I) mais peuvent également constituer les composés finals selon la présente invention en tant que tels (dans le cas où le substituant R est un radical benzyle). Dans ce cas, les composés de formule générale (III) peuvent être purifiés et isolés sans autre étape réactionnelle supplémentaire.
Les composés de formule générale (III) peuvent être obtenus par substitution d'une amine de formule R~-NH-R2, R~ et RZ étant tels que définis précédemment, sur le composé halogéné correspondant de formule (IV)
13 Haf ~N
N N /N
N ~ , X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant et Hal' représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
L'action de l'amine s'effectue généralement à température comprise entre 20°C et 150°C en présence d'un excès de l'amine et éventuellement en présence d'une base telle que par exemple du bicarbonate de soude, du bicarbonate de potassium ou du carbonate de potassium. De préférence, on opère dans des solvants organiques convenables, avantageusement un solvant polaire aprotique tel que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone ou l'acétonitrile. Il est également éventuellement possible d'opérer en l'absence de solvant.
Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés par chloration ou bromation des composés de formule (V) ~N
N N / N (V) N
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de chloration ou de bromation s'effectue par traitement avec du chlore ou du brome, dans un solvant organique approprié tel que par exemple du chloroforme et à
température généralement comprise entre 15°C et 100°C.
Les composés de formule (V) peuvent être préparés par cyclisation des dérivés hydrazino de formule (VI)
14 HZ \
N N ~ (V
N
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de cyclisation est mise en oeuvre par action sur les composés de formule (VI) d'orthoformiate d'alkyle (par exemple un orthoformiate de méthyle ou d'éthyle), dans un solvant tel que le chloroforme ou le benzène, éventuellement en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique. Généralement, on opère à
température comprise entre 0°C et 100°C.
Les composés de formule (VI) peuvent être préparés à partir du dérivé
thiocarbonyle correspondant de formule (VIn H
N N\ //S
''N~ ~ ~ (V~
i X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction s'effectue généralement par traitement à l'hydrate d'hydrazine dans un solvant approprié tel que les solutions hydroalcooliques (par exemple le méthanol ou l'éthanol). Généralement, on opère à température comprise entre 20°C et 80°C, et 1 S avantageusement à la température de reflux du mélange.
Les dérivés thiocarbonyles de formule (VII) peuvent être préparés par action d'isothiocyanate de benzyle sur des dérivés de l'acide 2-aminonicotinique de formule (VIII) 1$
N NHZ
OH (V~
X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant, Le traitement par l'isothiocyanate de benzyle s'effectue généralement à
température comprise entre 20°C et 120°C, et avantageusement à la température de reflux du mélange, dans un solvant convenable tel que par exemple la pyridine ou l'acide acétique.
Lorsque X représente un atome d'hydrogène, le produit de formule générale (VIII) est commercial. Si X n'est pas un atome d'hydrogène, alors le produit de formule générale (VIII) est obténu en mettant en ceuvre des techniques usuelles de chimie organique connues de l'homme du métier. A cet effet, on peut par exemple se référer aux méthodes décrites par Jerry March (Advanced organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure, ara Edition, Wiley-Interscience Publication, 1985) ou dans J. Het. Chem., 1982, 19, 1461.
Selon une autre alternative de la présente invention, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par chloration ou bromation des composés méthylthio correspondants de formule (V') ~N
N N /N (V') N ~ , X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction de chloration ou de bromation s'effectue généralement par traitement au chlore ou au brome dans un solvant approprié, notamment les solvants chlorés et en particulier le chloroforme, et à température comprise généralement entre 0°C et 40°C.

Les composés de formule (V') peuvent être préparés par alkylation des dérivés mercapto correspondants de formule générale (VI') HS
~N
N N / N (VI' ) N ~ , X
O
dans laquelle X est tel que défini ci-avant.
La réaction s'effectue généralement par traitement avec un agent alkylant, en particulier méthylant, tel que par exemple le sulfate de diméthyle. Avantageusement, on opère en présence d'une base aqueuse telle que par exemple la soude aqueuse et à
température généralement comprise entre 15°C et 60°C, et de préférence à la températuré ambiante.
Les composés de formule (VI') peuvent être obtenus à partir des composés de formule (VI) tels que décrits précédemment, par traitement au xanthogénate de potassium ou selon une autre alternative par traitement au sulfure de carbone. On opère généralement à température comprise entre 20°C et 120°C, et avantageusement à
la température de reflux du mélange, dans un solvant convenable tel que par exemple la pyridine ou l'acide acétique.
Pour certaines étapes du procédé global de synthèse exposé ci-avant, il peut être nécessaire de protéger les éventuelles fonctions réactives qu'on ne souhaite pas faire réagir. Dans ce cas, on utilise tout groupement protecteur compatible avec la molécule et dont la mise en oeuvre ou l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule.
Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou par McOMIE
(Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973).
Les composés selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthése peuvent être purifiés par diverses méthodes physiques. On peut par exemple employer la cristallisation ou la chromatographie.

Des composés préférés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels ~ X représente un radical choisi parmi o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, 0 les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, o les radicaux NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux ~:~ hydrogène, ~:~ alkyle éventuellement substitué par l, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et/ou alkoxy, ~:~ -C(O)RS avec RS choisis parmi l'hydrogène, les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou allcylthio, 1 S ~:~ -(CHZ)X cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N
alkyl,lV alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, 0 les radicaux de formule N CO-Q~-Q2 Qs A n dans laquelle ~:~ n est un entier choisi parmi 0 et 1, ~:~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3, -N
i ~:~ Q~ représente un radical oxy (-O-), -NH-, ~2 , ou bien (CHz)p, -(CHz)p ~ -p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, l, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -N- ou bien oxy, ~:~ Qz représente soit un groupe -(CHz)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4, soit un groupe -(CHz-CHz-O)r -, r étant un entier choisi parmi 2, 3 ou 4, et ~:~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-Xl, -NHXz ou -N(Xl)Xz, Xl et Xz, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou Xl et Xz étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q1-Qz-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Q~-Qz-Q3, et o les radicaux de formule N~
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre l, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q~-Qz-Q3 tel que défini précédemment, ~ R représente un radical choisi parmi o les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, o les radicaux de formules suivantes Yi yz ou ys i -(CHZ)S- \ YZ ou ~ ~\ y2 y3 Y3 dans lesquelles ~:~ s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 ~:~ Ar représente un radical phényle ou pyridyle, ~:~ Y~, YZ et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi D hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogène, ~ -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7 ou -(CH2)~
CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, et R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien R6 et R7, étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre, alkyle ou alkoxy éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ Rl et R2 représentent o des radicaux alkyles identiques ou différents, 0 ou bien R~ et RZ sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre l, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre etlou l'azote, ledit cycle 5 ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Q~-QZ-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi 10 phényle ou hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ainsi que leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Des composés encore plus préférés sont ceux de formule générale (I) pour lesquels
15 ~ X représente un radical choisi parmi o l'hydrogène, o les radicaux hydroxy, halogène, amino, o les radicaux alkyles éventuellement substitués par l, 2 ou 3 atomes d'halogène, 20 0 les radicaux -NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux :~ hydrogène, ~:~ alkyle ou bien ~:~ R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe -C(O)RS avec RS choisis parmi les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio ~ R représente un radical choisi parmi o les radicaux alkyle, alcényle ou 3-pyridylinéthyle, o le benzyle éventuellement substitué par un groupe -(CHZ)t-CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2 ou o les radicaux de formule ~Y~ ~Yi -(CHZ)S- \ Y2 ou ~~Ar\ y2 dans laquelle ~:~ s est un nombre entier choisi parmi l, 2 et 3 ~:~ Ar représente un radical phényle ou pyridyle, ~~~ Y1, Y2 et Y3, identiques ou différents, représentent selon les cas ~ l'hydrogène ou le radical méthoxy, ~ Yl et YZ représentent l'hydrogène et Y3 représente un radical alkoxy ou halogène, ou bien Yl représente l'hydrogène et Y2 et Y3 représentent un radical alkoxy, ~ Rl et Rz représentent o des radicaux alkyles identiques ou différents, 0 ou bien , Rl et Rz sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre etlou l'azote, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Selon un aspect plus particulièrement préféré, les composés selon la présente invention sont choisis parmi ceux de formule générale (I) pour lesquels ~ X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino, ~ R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -(CHZ)S-Ar ou \ Ar dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle, ~ R~ et RZ représentent o des radicaux alkyles identiques ou différents, 0 ou bien , Rl et RZ sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, S, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
Sont tout particulièrement préférés les composés selon la présente invention qui sont choisis parmi ceux de formule générale (I) pour lesquels ~ X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino, ~ R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule -(CHZ)S-Ar ou \ Ar dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi l, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle, et ~ Rl et RZ sont soit identiques et représentent des radicaux méth~les, soit R~
et RZ sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidine ou azépane, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
La présente invention concerne enfin plus spécifiquement les dérivés de triazolo[4,3-a]pyrido [2,3-d]pyrimidine-S-ones choisis parmi la 1-(azépin-1-yl)-4-benzyl-4H
triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-S-one, la 1-(azépin-1-yl)-4-cinnamyl-4H
triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-(3-pyrridinylméthyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, et la 4-benzyl-1-diméthylamino-4H triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.

Pour tous les composés de formule générale (I) tels que présentés ci-avant, le substituant X dans la formule générale (I) est préférentiellement en position -7 sur le cycle pyridine, quelle que soit sa signification.
Les composés de formule générale (I) peuvent éventuellement dans certains cas être transformés en sels physiologiquement acceptables, en particulier en sels non-toxiques et utilisables pharmaceutiquement. Plus précisément, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être dans certains cas transformés en sels avec des acides inorganiques comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et avec des acides carboxyliques organiques ou des acides sulfoniques comme par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide maléfique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. Ces sels peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) selon les procédures habituelles bien connues de l'homme de l'art, par exemple en combinant un acide organique ou inorganique dans un solvant ou un dispersant, ou bien selon une autre alternative à partir d'autres sels par échange d'anions ou de cations. De manière plus générale, l'homme du métier peut se référer par exemple à la publication "Pharmaceutical salts" de Berge S.M. et al. (J. Pharm. Sci., 1997, 66, 1-19).
Outre les sels des composés de formule (I), la présente invention concerne également d'autres formes et dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) tels que les solvates, en particulier les hydrates.
Selon un autre aspect particulier, l'invention concerne également les régioisomères (ou isomères de position) des composés selon la présente invention, à savoir les composés de formule ~N
~N
N N N-R
N
X
O

dans laquelle X, R, RI et R2 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule générale (I). Ces régioisomères peuvent être notamment obtenus sous forme de mélange avec les composés de formule (n lors de la dernière étape de synthèse telle que décrite ci-avant. Les deux régioisomères peuvent alors être séparés en utilisant les techniques classiques de séparation en l'espèce, par exemple par chromatographie.
Selon encore un autre aspect de la présente invention, on peut également envisager des mélanges de composés de formule (I), ainsi que le cas échéant des mélanges de leurs sels, solvates ou de leurs régioisomères en tous rapports.
La présente invention concerne également les compositions utilisables en médecine humaine ou vétérinaire comprenant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I). Selon un aspect préféré, les compositions selon l'invention comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en général un ou plusieurs diluants etlou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables (par exemple des tampons, des agents de saveur, des liants, des surfactants, des épaississants, des conservateurs etc...). Les compositions sont préparées selon des méthodes courantes bien connues de l'homme de l'art. Elles comprennent de façon générale 0,5%
à 60% en poids de principe actif et 40% à 99,5% en poids de véhicule pharmaceutique approprié. En outre, les compositions de la présente invention sont préparées dans des formes compatibles avec la voie d'administration souhaitée. De nombreuses voies d'administration peuvent être envisagées. Par exemple, les compositions selon l'invention peuvent être formulées en vue d'administrations par voie topique, orale, parentérale, nasale, pulmonaire, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, transdermique, intratrachéale, intrapéritonéale, etc...
Lorsqu'une administration par voie orale est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de cachets, de sachets de poudre pour suspension buvable, de gélules, de gélules gastro-résistantes, de formes à libération prolongée, d'émulsions, de lyophilisats à faire fondre sous la langue ou de solutions buvables. Les poudres, comprimés, cachets ou formes encapsulées contiennent de préférence de 5% à 70% de principe actif. Des supports appropriés sont par exemple le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc, le lactose, le sucre, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gomme adragante, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, la cire à bas point de fusion ou le beurre de cacao.
Les comprimés, poudres, cachets et capsules peuvent également être utilisés comme dosage unitaire pour une administration par voie orale.
Dans le cas des poudres, le support est de préférence un solide finement divisé, qui est S en mélange avec le composé de formule générale (I) selon l'invention finement divisé.
Dans le cas des comprimés, le composé actif est mélangé avec un support ayant des propriétés liantes requises en une quantité appropriée, puis le mélange est comprimé à la forme et à la taille requises.
Dans le cas des solutions aqueuses pour administration par voie orale, celles-ci peuvent 10 être préparées par dissolution du principe actif et addition, si nécessaire, de colorants, d'agents de sapidité, d'arômes, de stabilisants, d'agents épaississants ou tout autre adjuvant approprié. A titre d'exemple, le principe actif peut être dispersé
sous forme de poudre finement divisée dans de l'eau avec un matériau visqueux tel que des gommes synthétiques, des résines, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium, et 15 d'autres agents de suspension bien connus dans le domaine de la galénique.
Lorsqu'une administration par voie parentérale est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions aqueuses, de solutions eau/co-solvant, de solutions utilisant un ou plusieurs solubilisants, de suspensions colloïdales, d'émulsions, de suspensions nanoparticulaires utilisables pour l'injection de 20 formes à libération prolongée, de formes dispersées ou de liposomes. Des solutions stériles d'eau et/ou de propylèneglycol du principe actif peuvent être mentionnées comme exemples de préparations liquides appropriées pour une administration par voie parentérale. Les préparations liquides peuvent aussi être formulées sous forme de solutions aqueuses de polyéthylèneglycol. Toutes ces présentations sont plus 25 particulièrement utilisables dans le cadre d'une administration par voie intraveineuse. Dans le cas précis d'une administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire, les compositions selon l'invention peuvent en outre se présenter par exemple sous forme de suspensions, de formes dispersées, de gels à libération prolongée ainsi que d'implants à
libération prolongée.
Lorsqu'une administration par voie topique est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous de nombreuses formes. Parmi les formes topiques les plus habituelles, on distingue les crèmes, les gels (phases aqueuses gélifiées par des polymères), les patchs, qui sont des pansements à coller directement sur la peau et qui peuvent être utilisés pour traiter des dermatoses sans pénétration percutanée de la substance active, les sprays, les émulsions et les solutions.
Lorsqu'une administration par voie pulmonaire est envisagée, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme de solutions pour aérosols ou de poudres pour inhalateurs, bien que d' autres formes puissent également être considérées. Lorsque les compositions sont des aérosols, pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble. Dans le cas des aérosols, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 pm à 80 pm, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
Lorsqu'une administration par voie nasale est envisagée, les compositions selon l'invention se présentent surtout sous forme de solutions ou de suspensions pour gouttes, bien que d'autres formes puissent également être considérées.
Lorsqu'une administration par voie rectale est envisagée, les compositions selon l'invention se présentent surtout sous forme de suppositoires ou de gels, bien que d'autres formes puissent également être considérées. Dans le cas des suppositoires, une cire à bas point de fusion, telle qu'un mélange de glycérides d'acides gras et de beurre de cacao est dans un premier temps fondue, puis le principe actif est dispersé
dans celle-ci, par exemple par agitation mécanique. Le mélange homogène fondu est ensuite versé
dans des moules de forme appropriée puis on laisse refroidir et solidifier.
Une autre catégorie importante de forme pharmaceutique pouvant être utilisée dans le contexte de la présente invention concerne les formes permettant d'améliorer la solubilité
du principe actif. A titre d'exemple, on peut envisager l'utilisation de solutions aqueuses de cyclodextrine, et plus particulièrement des formes comprenant l'hydroxypropyle (3-cyclodextrine. Une revue détaillée de ce type de formes pharmaceutiques est présentée dans le Journal ofPharmaceutical Sciences, 1996, 85(11), 1142-69).

Les différentes formes pharmaceutiques préconisées ci-avant sont également décrites de façon détaillée dans l'ouvrage « Pharmacie galénique » de A. LEHIR (Ed.
Masson, 1992, 6'1"'e édition).
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge du patient, de son état de santé, de son poids, son sexe, de la nature et de l'importance de l'affection à traiter, de l'éventuelle combinaison avec d'autres traitements, et de tout autre facteur propre au sujet à traiter et à
la maladie concernée. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 2 mg et 1 g de produit actif (pour un homme de poids moyen, c'est-à-dire pesant environ 70 kg) qui peuvent être administrés en une ou plusieurs prises.
Les composés de formule (I) selon l'invention, et le cas échéant leurs sels ou leurs dérivés, ainsi que les compositions les comprenant possèdent des propriétés inhibitrices de PDE4 et/ou de la libération de TNFa. Les composés de l'invention peuvent ainsi être utilisés comme médicament, notamment pour le traitement ou la prévention d'affections impliquant la production de TNFa et en particulier pour le traitement ou la prévention d'affections inflammatoires de type asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Mais les composés de l'invention peuvent également être utilisés comme médicament, notamment pour le traitement ou la prévention d'affections incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, la fibrose, la formation excessive de cicatrices incluant la formation excessive de cicatrices au niveau du derme, telle que la formation normale ou anormale de cicatrices au niveau du derme après une opération chirurgicale ou une blessure, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, la sclérose en plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde, le choc septique, les maladies immunes incluant le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, le rejet de greffe, la rhinite allergique ainsi que les maladies de lésions post-ischémiques, l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque congestive, le syndrome de détresse respiratoire aigu, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (syndrome du colon irritable) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destiné à soigner les maladies qui peuvent être traitées grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à
l'augmentation résultante du niveau d'AMPc, en particulier les maladies citées ci-dessus, et plus spécifiquement les affections inflammatoires de type asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).
La présente invention fournit ainsi une méthode particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies par administration d'un composé de formule (I) ou d'une composition le comprenant dans les conditions définies ci-avant. Plus particulièrement, cette méthode est applicable aux maladies qui peuvent être traitées/prévenues grâce à
une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc, telles les maladies mentionnées précédemment et plus spécifiquement les affections inflammatoires dé type asthme ou broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Ainsi, un autre objet de la présente invention concerne les méthodes pour le traitement ou la prévention d'une affection grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc, ladite méthode comprenant l'administration à un patient d'une concentration efficace d'un composé de formule (n tel que défini précédemment.
Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend également d'autres caractéristiques et avantages qui ressortiront des exemples qui suivent, et qui doivent être considérés comme illustrant l'invention sans en limiter la portée.
Notamment, il est proposé à titre non-limitatif divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I). Bien entendu, il est à la portée de l'homme du métier de s'inspirer de ces protocoles et/ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédures analogues en vue de conduire à d'autres composés de formule générale (I) selon l'invention.
EXEMPLES
Préparation de la 3-benzyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[2,3-dlpyrimidin-one (intermédiaire lA) A une suspension de 50 g d'acide 2-aminonicotinique (362 mmol) dans 600 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 53 ml de benzylisothiocyanate (398 mmol) sous agitation. Une fois l'addition achevée, le mélange réactionnel est chauffé à la température de reflux pendant 24 heures. Le solide insoluble obtenu est filtré et le filtrat ainsi obtenu est versé sur un mélange eau (2,5 litres)/glace (500 g). La pâte insoluble ainsi obtenue est triturée plusieurs fois dans l'éthanol. Les cristaux bruts résultants sont alors séchés à SO°C pendant 48 heures. On obtient ainsi 46,4 g de 3-benzyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (rendement :
47%) qui est utilisée directement sans autre purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
ItMN 1H (DMSO-d6~ : 5,65 (s, 2H) ; 7,2-7,4 (m, 6H) ; 8,35 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H) ; 13,5 (m, 1 H) Préparation de la 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-nyridof2,3-dlpyrimidin-4-one (intermédiaire 1B) De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire lA, la réaction de 20 g de l'acide 2-amino-pyridyl-3-carboxylique (111 mmol) synthétisés conformément à
la méthode décrite dans J. Het. Chem. ( 1982, 19, 1461 ) avec 1 S ml de benzylisothiocyanate (111 mmol) dans 200 ml de pyridine donne après cristallisation dans l'éthanol 24 g de 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one brut (rendement : 77%) qu'on utilise directement sans autre purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
Préuaration de la 3-benzyl-2-hydrazino-3,4-dihydro-pyridol2,3-dluyrimidin-4-one (intermédiaire 2A) A une suspension de 46,4 g de 3-benzyl-2-thione-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (172,5 mmol) dans 800 ml d'éthanol, on ajoute 80 ml d'hydrate d'hydrazine (1,4 mol) goutte à goutte, sous agitation. Le mélange réactionnel est alors chauffé à la température de reflux pendant 6 heures, sous un flux d'argon. Le mélange réactionnel est alors refroidi et on concentre le solvant jusqu'à obtenir un volume résiduel de 200 ml. Le solide brut qui précipite est alors filtré et lavé plusieurs fois avec de l'éthanol froid de façon à donner 33,3 g d'un solide blanchâtre (rendement :
72%).
Point de fusion : 139°C
RMN IH (DMSO-d6~ : 5,25 (s, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 6H) ; 8,25 (m, 1H) ; 8,75 (m, 1H) Préparation de la 3-benzol-2-hydrazino-6-méthyl-3,4-dihydro-pyridof2,3-d~pyrimidin-4-one (intermédiaire 2B) De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire 2A, la réaction de 24 g de 3-benzyl-6-méthyl-2-thione-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (85 mmol) avec 5 39 ml d'hydrate d'hydrazine (678 mmol) dans 400 ml d'éthanol donne aprës cristallisation dans l'éthanol 20,6 g de produit brut (rendement : 86%) qu'on utilise directement sans autre purification dans les étapes réactionnelles suivantes.
Préparation de la 4-benzol-4H triazolo(4,3-alpyridof2,3-dlpyrimidin-5-one (intermédiaire 3A) 10 Une solution de 33,5 g de 3-benzyl-2-hydrazino-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (125 mmol) dans 1 litre de chloroforme est refroidie à 5°C et on ajoute goutte à
goutte 92,6 g d'orthoformate d'éthyle (625 mmol) concentré dans l'acide sulfurique (0,5 ml) sous agitation, tout en maintenant la température inférieure à
5°C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 6 heures à température ambiante. 0,5 ml 15 supplémentaire d'acide sulfurique concentré est alors ajouté et la solution est agitée toute la nuit à température ambiante. La phase organique est ensuite versée dans une solution de bicarbonate de sodium, puis agitée, séparée, lavée plusieurs fois avec de l'eau et de la saumure, et enfin séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après concentration sous pression réduite, on obtient un produit brut coloré qui est agité dans 20 l'éthanol froid de façon à donner 32,4 g de produit pur en chromatographie sur couche mince (CCM) (rendement : 93%).
Point de fusion : 222°C
RMN IH (CDCl3 ) : 5,5 (s, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,65 (m, 2H) ; 8,65 (m, 1H) ; 8,75 (m, H) ; 9,05 (s, 1H) 25 Préparation de la 4-benzol-7-méthyl-4H triazolo[4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-5-one (intermédiaire 3B) De la même façon que pour la préparation de l'intermédiaire 3A, la cyclisation de 20,6 g de 3-benzyl-2-hydrazino-6-méthyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (73 mmol) avec 54,3 g d'orthoformiate d'éthyle (36,6 mmol) dans du chloroforme donne après cristallisation du produit brut dans l'éthanol 18,5 g d'un solide pur en CCM
(rendement : 87%).
Point de fusion : 226°C
RMN 1H (DMSO-d6) : 2,6 (s, 3H) ; S,5 (s, 2H) ; 7,4 (m, 3H) ; 7,6 (m, 2H) ;
8,55 (s, 1H) ; 8,9 (s, 1H) ; 9,5 (s, 1H) Préparation de la 4-benzyl-1-bromo-4H triazolol4,3-aluyridof2,3-dluyrimidin-5-one (intermédiaire 4) Sous atmosphère inerte, une solution de brome (18,7 g ) dans 5 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à une solution de 10,0 g de l'intermédiaire 3A (36 mmol) dans 250 ml de chloroforme. Une fois l'addition achevée, on maintient l'agitation à
température ambiante pendant 2 heures. Le solide insoluble est séparé par filtration et lavé avec plusieurs portions de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées sont alors lavées plusieurs fois successivement avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau jusqu'à pH neutre, puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec de façon à donner 7 g de solide (rendement : 56%).
RMN 1H (CDC13) : 5,5 (s, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,65 (m, 2H) ; 8,7 (m, 1H) ; 8,85 (m, 1H) Example 1 : uréparation de la 1-(azénin-1-yl)-4-benzol-4H triazolo(4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-5-one Une suspension de 0,8 g de 4-benzyl-1-bromo-4H triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (2,2 mmol) dans 4 ml d'hexaméthylène imine est agitée et chauffée à
la température de reflux pendant 20 heures sous atmosphère inerte. L'excès d'amine est évaporé sous vide et le résidu est partagé entre 25 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée à
l'eau, séchée sur sulfate de sodium et enfin concentrée à sec pour donner 0,7 g d'un solide brut qui est recristallisé dans l'éthanol pour donner 0,47 g d'un solide jaune (rendement : 57%).
Point de fusion : 178°C

CCM : CH2C12 97 / CH30H 3 ; Rf= 0,65 RMN 1H (DMSO-d6) : 1,7-1,8 (m, 4H) ; 1,9-2 (m, 4h) ; 3,6-3,65 (m, 4H) ; 5,45 (s, 2H) ;
7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,45-7,5 (m, 4H) ; 7,6-7,65 (m, 2H) ; 8,65 (m, 2H) ; 8,9 (m, 2H) Example 2 : préparation de la 4-benzol-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H triazolo[4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-4-one Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 1, la condensation de 4,0 g de 4-benzyl-1-bromo-4H triazolo[3,4-a]pyrido-pyrimidin-4-one (11,2 mmol) avec 1,6 g de pyrrolidine (22,5 mmol) en présence de 1,9 g de bicarbonate de potassium (22,5 mmol) dans 60 ml de diméthylformamide donne après chromatographie sur colonne de silice du produit brut (acétate d'éthyle/cyclohexane 70/30) 2,7 g d'un solide pur en CCM (rendement : 71 %).
Point de fusion : 204°C
RMN 1H (CDC13) : 2 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,25 (m, 3H) ; 7,45 (m, 1H) ;
7,7 (m, 2H) ; 8,6 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H) Example 3 : préparation de la 4-benzol-1-diméthylamino-4H triazolo[4,3-alpyrido[2,3-dlpyrimidin-4-one Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 1, la condensation de 1,5 g de 4-benzyl-1-bromo-4H triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one (4,2 mmol) avec 0,7 g d'hydrochlorure de diméthylamine (8,4 mmol) en présence de 1,7 g de carbonate de potassium (12,6 mmol) dans 30 ml de diméthylformamide donne 0,65g d'un solide pur en CCM (rendement : 50%) après chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2) et cristallisation dans l'éthanol.
Point de fusion : 160°C
CCM : CHZC12 95/ CH30H S; Rf= 0,3 RMN 'H (CDC13) : 3 (s, 6H) ; 5,45 (s, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,45 (m, 1H) ; 7,7 (m,2H) ;
8,65 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H) Example 4: préparation des ré~ioisomères 1-(azépin-1-yl)-4-cinnamyl-4H
triazolo[4,3-alpyrido[2,3-d~pyrimidin-5-one et 1-(azépin-1-yl)-3-cinnamyl-3H
triazolo[4,3-alpyrido[2,3-djpyrimidin-5-one 1,21 g de 1-azépinyl-4-benzyl-4H triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one (3,2 mmol) et 2,56 g de chlorure d'aluminium (19,2 mmol) dans 30 ml de benzène sont chauffés à 50°C. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant %2 heure, puis versé précautionneusement sur un mélange eau/glace. Après nouvelle agitation pendant %i heure, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées sont lavées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour donner un solide brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5). Les fractions pures ainsi obtenues sont combinées et évaporées de façon à donner 0,83 g d'un composé pur en CCM beige (rendement : 91 %).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,7 (m, 4H) ; 1,9 (m, 4H) ; 3,5 (m, 4H) ; 7,6 (m, 1H) ; 8,5 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H) ; 12,75 (m, 1H) 0,83 g de 1-azépinyl-4H triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one obtenus à
l'étape précédente (2,9 mmol) est dissous dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane. 0,069 g d'hydrure de sodium (2,9 mmol) est ajouté, et le mélange réactionnel est agité
à
température ambiante pendant 30 minutes. 0,57 g de bromure de cinnamyle (2,9 mmol) est ajouté en une seule portion et le mélange réactionnel est chauffé à
100°C tout en agitant pendant 4 heures. Le solvant est évaporé à sec sous vide et le résidu est récupéré
dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séparée, lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée de façon à donner 1,1 g d'un mélange brut des deux régioisomères.
Ces isomères sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant :
chlorure de méthylène/méthanol 98,5/1,5). On obtient ainsi, dans l'ordre d'élution - 0,19 g (rendement : 16%) de 1-(azépin-1-yl)-4-cinnamyl-4H triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one pur en CCM (Rf= 0,5).
RMN 'H (DMSO-d6) : 1,75 (m, 4H) ; 1,95 (m, 4H) ; 3,6(m, 4H) ; 5,05 (m, 2H) ;
6,4-6,55 (m, 1H) ; 6,9 (m, 1H) ; 7,2-7,45 (m, 7H) ; 8,7 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H) - 0,58 g (rendement : 58 %) de 1-(azépin-1-yl)-3-cinnamyl-3H triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one pur en CCM (Rf= 0,3).
RMN 1H (DMSO-d6) : 1,7-1,8 (m, 4H) ; 1,9 (m, 4H) ; 3,6(m, 4H) ; 4,9 (m, 2H) ;
6,3-6,4 (m, 1H) ; 6,7-6,8 (m, 1H) ; 7,2-7,5 (m, 7H) ; 8,7-8,8 (m, 2H) Example 5: préparation de la 4-(3-pyridylméthyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H
triazolo f4,3-ajpyrido(2,3-dlpyrimidin-5-one Selon une procédure analogue à celle décrite pour l'exemple 4, 2,4 g de 1-pyrrolidinyl-4-benzyl-4H-triazolo[3,4-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one obtenus à l'exemple 2 (6,9 mmol) sont débenzylés avec 5,5 g de chlorure d'aluminium (41,6 mmol) dans du toluène pour donner, après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammonium NH40H 90/9/1), 0,5 g d'un produit pur en CCM (rendement : 30%).
Point de fusion : 225°C
RMN 'H (DMSO-d6) : 2,0 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 7,7 (m, 1H) ; 8,6 (m, 1H) ; 8,9 (m, 1H) ; 12,8 (s, 1H) 0,49 g de 1-(pyrrolidin-1-yl)-4H triazolo[3,4-a]pyrido-pyrimidin-4-one obtenus à
l'étape précédente (1,91 mmol) est dissous dans 30 ml de diméthylsulfoxide (DMSO) et on ajoute 0,32 g de potasse (5,7 mmol). La solution obtenue est agitée à
température ambiante, sous atmosphère inerte, pendant 1 heure. Puis on ajoute 0,28 g de chlorure de 3-pyridylméthyle (1,7 mmol) en une seule portion tout en maintenant la température en dessous de 20°C et en agitant pendant encore 4 heures. Le solvant est alors évaporé sous vide et le résidu est extrait à l'aide d'un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séparée, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec de façon à donner 0,59 g of produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène/méthanol/ammoniac 95/5/0,1 ). Les fractions pures sont alors combinées et évaporées pour donner 0,14g de produit pur jaune (rendement : 24%) qui est cristallisé
dans un mélange éthanol/isopropyléther.
Point de fusion : 173°C

RMN 1H (CDC13) : 2 (m, 4H) ; 3,6 (m, 4H) ; 5,4 (s, 2H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,45 (m, 1H) ; 8 (m, 1H) ; 8,5 (m, 1H) ; 8,65 (m, 1H) ; 8,8 (m, 1H) ; 8,9 (s, 1H) Exemple 6 : Evaluation de l'activité in vitro des composés de l'invention La capacité des composés de formule (I) à inhiber les phosphodiestérases des S nucléotides cycliques est évaluée par la mesure de leur CISO (concentration nécessaire pour inhiber 50% de l'acvtivité enzymatique). Dans le cas des PDE4, cette valeur est souvent comparée à la CIso du rolipram (DCI), inhibiteur de référence des PDE4.
Les phosphodiestérases de type 4 (PDE4) sont obtenues à partir d'une préparation cytosolique extraite d'une lignée cellulaire d'origine humaine U937 selon la méthode 10 adaptée de T.J. Torphy et al. (J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-205).
Les autres types de phosphodiestérases sont obtenus lors d'une purification partielle par FPLC sur colonne Mono Q (anion exchange column) selon une méthode adaptée de Lavan B.E. et al. (Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-36), et de Silver P.J.
et al. (Eur. J. Pharmacol., 1988, 150, 85-94), soit à partir de lignées cellulaires d'origine 15 humaine pour PDE1 (lignée monocytaire TPHl) et PDES (lignée issue d.'un adénocarcinome MCF7), soit à partir d'aorte de chien pour PDE3, soit pour humaine à partir d'un clonage de gènes dans des cellules d'insectes SF21 dans baculovirus, selon la méthode adaptée de Luckow V.A. et al. (Recomb. DNA Technol. & Appl., eds.
Prokop, Bajpa R.K. & Ho C.S., 1991, 97-152).
20 La mesure de l'activité enzymatique des différents types de PDE, et en particulier des PDE4, est faite selon une méthode adaptée de W.J. Thompson et al. (Advances in Cyclic Nucleotide Research, Ed. G. Brooker et al., Raven Press, NY, 1979, 10, 69-92).
Dans le cas présent, le substrat utilisé est l'AMPc à une concentration de 0,25 pM. La réaction enzymatique mise en oeuvre est arrêtée après 10 minutes. Afin de déterminer leur 25 CISO, les composés selon la présente invention ont été testés pour 8 à 11 concentrations dans une gamme de concentrations comprise entre 0,02 nM et 100 pM.
Il a ainsi été trouvé que les produits de l'invention possèdent une CISO
inférieure ou égale à
7 pM.

Claims (22)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I):

dans laquelle .cndot. X représente un radical choisi parmi:
~ l'hydrogène, ~ les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, ~ les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ les radicaux ~NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux:
~ hydrogène, ~ alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, ~ -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, ~ -(CH2)X cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N-alkyl,N-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, ~ les radicaux de formule:

dans laquelle ~ n est un entier choisi parmi 0 et 1, ~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3, ~ Q1 représente un radical oxy (-O-), -NH-, ou bien p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -N- ou bien oxy, ~ Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r-, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et ~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X1, -NHX2 et -N(X1)X2, X1 et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou X1 et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q1-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Q1-Q2-Q3, et ~ les radicaux de formule:

dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, .cndot.R représente un radical choisi parmi ~ les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, ~ les radicaux de formules suivantes:

dans lesquelles:
~ s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3 et 4, ~ Ar représente un radical aryle à 5 ou 6 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ~ Y1, Y2 et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi ~ hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogène, ~ -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -(CH2)t-CN ou -(CH2)t-C(O)-Q1-Q2-Q3, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, Q1, Q2 et Q3 étant tels que définis précédemment, et R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien R6 et R7 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, .cndot. R1 et R2 représentent ~ des radicaux alkyles lorsque R1 et R2 sont identiques, ou bien ~ lorsque R1 et R2 sont différents, des radicaux alkyle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle, ~ ou bien , R1 et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle et hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l' azote, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lequel:
.cndot. X représente un radical choisi parmi:
~ l'hydrogène, ~ les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, ~ les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ les radicaux -NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux:
~ hydrogène, ~ alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et/ou alkoxy, ~ -C(O)R5 avec R5 choisis parmi l'hydrogène, les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, ~ -(CH2)x cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N
alkyl,N alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, ~ les radicaux de formule:

dans laquelle:
~ n est un entier choisi parmi 0 et 1, ~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3, ~ Q1 représente un radical oxy (-O-), -NH-, , ou bien:

p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -N- ou bien oxy, ~ Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 ou 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r-, r étant un entier choisi parmi 2, 3 ou 4, et ~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X1, -NHX2 ou N(X1)X2, X1 et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou X1 et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q1-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Q1-Q2-Q3, et ~ les radicaux de formule:
dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, .cndot. R représente un radical choisi parmi ~ les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, 2-, 3- ou 4-pyridylalkyle, lesdits pyridyles pouvant éventuellement être 1, 2 ou 3 fois substitués par les radicaux alkyle, alkoxy, hydroxy, halogène et/ou amino, ~ les radicaux de formules suivantes:

dans lesquelles:
~ s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 ~ Ar représente un radical phényle ou pyridyle, ~ Y1, Y2 et Y3, identiques ou différents, sont des radicaux choisis parmi ~ hydrogène, hydroxy, mercapto, amino, nitro, halogène, ~ -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7 ou -(CH2),-CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2, et R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle ou bien R6 et R7, étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et/ou le soufre, ~ alkyle ou alkoxy éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, .cndot. R1 et R2 représentent:
~ des radicaux alkyles identiques ou différents, ~ ou bien R1 et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle ou hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lequel .cndot. X représente un radical choisi parmi:
~ l'hydrogène, ~ les radicaux hydroxy, halogène, amino, ~ les radicaux alkyles éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ les radicaux NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux ~ hydrogène, ~ alkyle ou bien ~ R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe -C(O)R5 avec R5 choisis parmi les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio .cndot. R représente un radical choisi parmi ~ les radicaux alkyle, alcényle ou 3-pyridylméthyle, ~ le benzyle éventuellement substitué par un groupe -(CH2)t-CN, t étant un entier choisi parmi 0, 1 et 2 ou ~ les radicaux de formule:

dans laquelle:
~ s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 ~ Ar représente un radical phényle ou pyridyle, ~ Y1, Y2 et Y3, identiques ou différents, représentent selon les cas:
~ l'hydrogène ou le radical méthoxy, ~ Y1 et Y2 représentent l'hydrogène et Y3 représente un radical alkoxy ou halogène, ou bien ~ Y1 représente l'hydrogène et Y2 et Y3 représentent un radical alkoxy, .cndot. R1 et R2 représentent:
~ des radicaux alkyles identiques ou différents, ~ ou bien, R1 et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lequel .cndot. X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino, .cndot. R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle, .cndot. R1 et R2 représentent ~ des radicaux alkyles identiques ou différents, ~ ou bien, R1 et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
5. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 4 pour lequel :
.cndot. X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou un radical alkylamino, .cndot. R représente un radical choisi parmi les radicaux de formule dans laquelle s est un nombre entier choisi parmi 1, 2 et 3 et Ar représente un radical phényle ou pyridyle, et .cndot. R1 et R2 sont soit identiques et représentent des radicaux méthyles, soit R1 et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidine ou azépane, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
6. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le substituant X est en position -7 sur le cycle pyridine.
7. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 1-(azépin-1-yl)-4-benzyl-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 1-(azépin-1-yl)-4-cinnamyl-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-benzyl-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, la 4-(3-pyrridinylméthyl)-1-(pyrrolidin-1-yl)-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, et la 4-benzyl-1-diméthylamino-4H-triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one, ainsi leurs régioisomères, leurs sels et leurs solvates s'ils existent.
8. Composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7.
9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que ledit véhicule pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le ou les diluants et/ou adjuvants compatibles.
11. Composition selon les revendications 9 ou 10 caractérisée en ce qu'elle comprend 0,5 % à 60 % en poids de composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 7 et 40 % à 99,5 % en poids de véhicule pharmaceutiquement acceptable.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour utilisation comme médicament.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour le traitement ou la prévention d'affections incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, la fibrose, la formation excessive de cicatrices incluant la formation excessive de cicatrices au niveau du derme, telle que la formation normale ou anormale de cicatrices au niveau du derme après une opération chirurgicale ou une blessure, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, la sclérose en plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde, le choc septique, les maladies immunes incluant le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, le rejet de greffe, la rhinite allergique, ainsi que les maladies de lésions post-ischémiques, hypertension pulmonaire, insuffisance cardiaque congestive, le syndrome de détresse respiratoire aigu, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (syndrome du colon irritable) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour le traitement ou la prévention d'affections inflammatoires impliquant la production de TNF.alpha.
comprenant la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l'asthme.
15. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à
7 pour la fabrication d'un médicament destiné à soigner les maladies qui peuvent être traitées grâce à une inhibition de l'enzyme PDE4 et à l'augmentation résultante du niveau d'AMPc.
16. Utilisation selon la revendication 15 d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les affections incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, la fibrose, la formation excessive de cicatrices incluant la formation excessive de cicatrices au niveau du derme, telle que la formation normale ou anormale de cicatrices au niveau du derme après une opération chirurgicale ou une blessure, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, la sclérose en plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde, le choc septique, les maladies immunes incluant le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, le rejet de greffe, la rhinite allergique, ainsi que les maladies de lésions post-ischémiques, hypertension pulmonaire, insuffisance cardiaque congestive, le syndrome de détresse respiratoire aigu, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (syndrome du colon irritable) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse.
17. Utilisation selon la revendication 15 d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou prévenir les affections inflammatoires impliquant la production de TNF.alpha. comprenant la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l'asthme.
18. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à
7 caractérisé en ce que l'on additionne un composé de formule R-Q dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et Q représente un radical mésylate, tosylate, triflate ou un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, sur un composé
de formule (II):

dans laquelle les radicaux R1, R2 et X sont tels que définis précédemment dans la revendication 1, puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel.
19. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à
7 selon la revendication 18 caractérisé en ce que ledit composé de formule (II):

dans laquelle les radicaux R1, R2 et X sont tels que définis précédemment dans la revendication 1, est obtenu par N-débenzylation du composé de formule générale (III):

dans laquelle les radicaux R1, R2 et X sont tels que définis précédemment dans la formule générale (II).
20. Composé de formule:

dans laquelle:

.cndot. X représente un radical choisi parmi ~ l'hydrogène, ~ les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, ~ les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ les radicaux -NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux ~ hydrogène, ~ alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, ~ -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, ~ -(CH2)X cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N-alkyl,N-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, ~ les radicaux de formule:

dans laquelle:
~ n est un entier choisi parmi 0 et 1, ~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3, ~ Q1 représente un radical oxy (~O-), -NH-, , ou bien:

p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -N- ou bien oxy, ~ Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r-, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et ~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X1, -NHX2 et -N(X1)X2, X1 et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou X1 et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q1-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Q1-Q2-Q3, et ~ les radicaux de formule:

dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, et .cndot. R1 et R2 représentent:
~ des radicaux alkyles lorsque R1 et R2 sont identiques, ou bien ~ lorsque R1 et R2 sont différents, des radicaux alkyle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl-alkyle, ~ ou bien , R1 et R2 sont liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 4, 5, 6 ou 7 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2, ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle ainsi formé pouvant éventuellement être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle, alkoxy, phénylalkyle et/ou un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, deux des atomes dudit cycle ainsi formé pouvant également faire partie d'un autre cycle choisi parmi phényle et hétéroaryle ayant 4, 5, 6, 7 ou 8 chaînons et comprenant en outre 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
21. Composé de formule:

dans laquelle:
.cndot. Hal' représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et .cndot. X représente un radical choisi parmi ~ l'hydrogène, ~ les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, ~ les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ les radicaux NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux ~ hydrogène, ~ alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, ~ -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, ~ -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N
alkyl,N alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, ~ les radicaux de formule dans laquelle:
~ n est un entier choisi parmi 0 et 1, ~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3, ~ Q1 représente un radical oxy (-O-), -NH-, ou bien:

p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -N- ou bien oxy, ~ Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r-, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et ~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X1, -NHX2 et N(X1)X2, X1 et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou X1 et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q1-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Q1-Q2-Q3, et ~ les radicaux de formule dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
22. Composé de formule:

dans laquelle X représente un radical choisi parmi ~ l'hydrogène, ~ les radicaux hydroxy, halogène, amino, nitro, mercapto, cyano, carboxy, ~ les radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ~ les radicaux NR3R4 avec R3 et R4, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux ~ hydrogène, ~ alkyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi halogène, hydroxy, cyano et alkoxy, ~ -C(O)R5 avec R5 choisi parmi l'hydrogène ou les alkyles éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto ou alkylthio, ~ -(CH2)x-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, N-alkyl,N-alkylamino ou alkyle comprenant 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, x étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, ~ les radicaux de formule:

dans laquelle:
~ n est un entier choisi parmi 0 et 1, ~ lorsque n = 1, alors A représente soit un atome d'hydrogène soit un substituant CO-Q1-Q2-Q3, ~ Q1 représente un radical oxy (-O-), -NH-, , ou bien:

p et p' étant des nombres entiers choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 0, 1, 2 et 3 et Z représentant un groupe -CH-, -N- ou bien oxy, ~ Q2 représente soit un groupe -(CH2)q-, q étant un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, soit un groupe -(CH2-CH2-O)r-, r étant un entier choisi parmi 2, 3 et 4, et ~ Q3 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi hydroxy, méthoxy, -O-CO-X1, -NHX2 et -N(X1)X2, X, et X2, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ou X1 et X2 étant liés de sorte qu'ils forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical azacycloalkyle comprenant 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et pouvant en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, les substituants -CO-Q1-Q2-Q3 pouvant être identiques ou différents à
l'intérieur d'un même motif de formule [N(A)]n-CO-Q1-Q2-Q3, et ~ les radicaux de formule:

dans laquelle le cycle formé avec l'atome d'azote comprend 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 chaînons et peut en outre comprendre 1, 2 ou 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et/ou l'azote, ledit cycle pouvant également être ponté par un alkyle, être gem dialkylé ou substitué par 1, 2 ou 3 groupements choisis parmi les radicaux hydroxy, oxo, alkyle et/ou alkoxy ou par un groupement -CO-Q1-Q2-Q3 tel que défini précédemment, ainsi que ses régioisomères, ses sels et ses solvates s'ils existent.
CA002468071A 2001-11-26 2002-11-25 Derives de triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation Abandoned CA2468071A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0115249A FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2001-11-26 Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
FR01/15249 2001-11-26
PCT/EP2002/014184 WO2003045951A1 (fr) 2001-11-26 2002-11-25 DERIVES DE TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-ONES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA2468071A1 true CA2468071A1 (fr) 2003-06-05

Family

ID=8869777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA002468071A Abandoned CA2468071A1 (fr) 2001-11-26 2002-11-25 Derives de triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6787554B2 (fr)
EP (1) EP1451190A1 (fr)
JP (1) JP2005529843A (fr)
AR (1) AR038003A1 (fr)
AU (1) AU2002361407A1 (fr)
BR (1) BR0214439A (fr)
CA (1) CA2468071A1 (fr)
FR (1) FR2832711B1 (fr)
HN (1) HN2002000327A (fr)
MX (1) MXPA04004429A (fr)
PA (1) PA8558301A1 (fr)
PE (1) PE20030664A1 (fr)
SV (1) SV2003001410A (fr)
TW (1) TW200300344A (fr)
UY (1) UY27546A1 (fr)
WO (1) WO2003045951A1 (fr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275095A3 (fr) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenese par modulation des recepteurs muscariniques
EP2258358A3 (fr) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenèse avec un inhibiteur de l'acetylcholinestérase
CA2625153A1 (fr) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation de la neurogenese par inhibition de la pde
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2008-07-14 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651862A1 (fr) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenese induite par le recepteur 5ht
EP2021000A2 (fr) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenèse par modulation de l'angiotensine
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2266985A1 (fr) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Dérivés de pyrimidine tricycliques en tant qu'antagonistes Wnt
WO2013106547A1 (fr) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Composés promoteurs de réplication des cellules bêta et leurs procédés d'utilisation
CN105121439A (zh) 2013-02-19 2015-12-02 辉瑞公司 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物
EP3134413B1 (fr) * 2014-04-23 2019-09-11 Dart NeuroScience (Cayman) Ltd. Composés de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yle substitués utilisables en tant qu'inhibiteurs de pde2
EP3172210B1 (fr) 2014-07-24 2020-01-15 Pfizer Inc Composés de pyrazolopyrimidine
ES2733502T3 (es) 2014-08-06 2019-11-29 Pfizer Compuestos de imidazopiridazina
HUE056133T2 (hu) 2014-10-03 2022-01-28 UCB Biopharma SRL Fuzionált pentaciklusos imidazol-származékok
WO2016126726A1 (fr) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Acides hydroxamiques bicycliques [4,6,0] en tant qu'inhibiteurs hdac6
JP6668362B2 (ja) 2015-02-02 2020-03-18 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害薬としての３−アルキル−４−アミド−二環式［４，５，０］ヒドロキサム酸
PT3766885T (pt) * 2015-06-17 2022-08-09 Pfizer Compostos tricíclicos e a sua utilização como inibidores de fosfodiesterase
US10555935B2 (en) 2016-06-17 2020-02-11 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL66835A (en) 1981-09-24 1988-05-31 Roussel Uclaf 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3601731A1 (de) 1986-01-22 1987-07-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US4808587A (en) 1986-04-16 1989-02-28 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones
DE3738844A1 (de) 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
DE4035479A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d)pyrimidin-2,4(1h,3h)-dione
ES2137113B1 (es) * 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
JP2000119272A (ja) 1998-10-15 2000-04-25 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規７−アミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
FR2792938B1 (fr) * 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
TWI243055B (en) 2000-04-13 2005-11-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for use in treatment of dermatitis

Also Published As

Publication number Publication date
UY27546A1 (es) 2003-06-30
WO2003045951A1 (fr) 2003-06-05
US6787554B2 (en) 2004-09-07
PE20030664A1 (es) 2003-08-28
JP2005529843A (ja) 2005-10-06
AR038003A1 (es) 2004-12-22
BR0214439A (pt) 2004-11-03
MXPA04004429A (es) 2005-05-16
TW200300344A (en) 2003-06-01
AU2002361407A1 (en) 2003-06-10
PA8558301A1 (es) 2003-09-17
US20030187257A1 (en) 2003-10-02
HN2002000327A (es) 2003-06-09
EP1451190A1 (fr) 2004-09-01
FR2832711A1 (fr) 2003-05-30
SV2003001410A (es) 2003-04-03
FR2832711B1 (fr) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2468071A1 (fr) Derives de triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
EP0850235B1 (fr) Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine
EP1177195B1 (fr) 1-AMINO TRIAZOLO 4,3-a! QUINAZOLINE-5-ONES ET/OU -5-THIONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
US6747035B2 (en) 1-alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2002540207A (ja) ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体
CA2739503A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2912744A1 (fr) Composes pyrrolo[2,3-b]pyridine,composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations.
WO2011107709A1 (fr) Utilisation d'isoquinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles isoquinolones et leur procede de synthese
EP1556382B1 (fr) Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0452204A1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0628046B1 (fr) Derives de triazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii
EP1659112B1 (fr) Dérivés d'arylpipérazine comme ligands sélectifs du récepteur D3 de la dopamine
EP0623620B1 (fr) Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3
FR2845996A1 (fr) Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1922320B1 (fr) Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0136198B1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
JPH10502919A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物
EP1874777B1 (fr) Dérivés de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1492792B1 (fr) Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino¬4,5-b|indole-1-acetamide,leur preparation et leur application en therapeutique
EP1458721B1 (fr) Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0373061A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2003252875A (ja) 新規プリン誘導体
FR2781482A1 (fr) Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2902792A1 (fr) Nouveaux derives cinnamates de tetrahydro-7h-pyrano(2,3-c)acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
EEER Examination request
FZDE Discontinued