TW200300344A - Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use - Google Patents

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200300344 A7 B7_ 五、發明説明（彳） 技術領域 本發明係關於通式（I)之三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]喃 啶-5 -酮衍生物

〇

S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中Rl、R2、X及R具有以下指定的意義）、如果存在 的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合物、彼之製備作 用、含彼之組成物與彼之應用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環系腺苷單磷酸（cAMP)係無所不在的第二個細胞 內信使。近來，cAMP係介於第一個信使（激素、神經遞質或 內泌素）與機能性細胞反應之間的中間物。第一個信使刺激 負責合成cAMP之酵素，接著以其涉入極多數的機能作用（例 如，代謝、收縮、分泌機能）。cAMP之效應係在以環苷酸磷 酸二酯酶（PDE)降解時終止，PDE係催化cAMP之水解作用的 細胞內酵素，使腺苷V-單磷酸失活。 已在哺乳類中證實至少11種磷酸二酯酶（PDE)的大族系 。根據彼之結構、彼之動態行爲、彼之基質特異性或彼對 效應物之敏感度，將這些族系以從1至11編號（BeavoA.等 人之 Trends Pharmacol. Sci·，11，150-5，1990; Beavo J. A.等 人之 Molecular Pharmacol·，46，399-405，1994)。 已知據稱會抑制許多酵素族系之非特異性PDE抑制化合 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A7 _ B7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物。這是例如特定的甲基化黃嘌呤之案例，如茶鹼。這些 化合物具有低治療指數，特別是因爲彼等會對除了標的細 胞之外的細胞中存在的PDE型起作用。反之，以各種藥理劑 可以選擇抑制部份的PDE族系。接著降低環系核苷酸之水解 作用，並因此增加彼之濃度，但是，只在含有對抑制作用 敏感的PDE型之細胞中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已經證明PDE4酵素具有的一個特殊優點。事實上這些 酵素已廣泛表現在發炎及免疫細胞中，並誘發cAMP値下降 。以PDE4-特異性抑制劑的這些酵素之抑制作用因此引起細 胞內的cAMP增加及接著降低發炎細胞之機能。此外，cAMP 會減低氣道的平滑肌纖維之張力。因此，PDE4抑制劑也造 成枝氣管鬆驰。各種在肺部發炎模式中的實驗（如以氣喘說 明的模式）已證明例如PDE4抑制劑會急劇減低發炎細胞的流 出及大量降低枝氣管過高的反應性。最近也建議使用PDE4 抑制劑治療慢性阻塞性肺部疾病及類風濕性關節炎。而且 ，因爲已說明以PDE4抑制劑作爲生產TNF α之潛效性阻斷 劑，所以這些化合物應該在治療涉及該炎前細胞激素之病 理治療範圍具有利益。 因此，爲了證實以具有治療活性之選擇性PDE4抑制劑 作爲抗發炎及抗過敏藥劑，並治療各種呼吸道疾病（如氣喘 病、肺氣腫及慢性枝氣管炎），所以已進行許多調查硏究。 這些調查硏究慢長且困難，因爲多數的潛效性PDE4對其它 族系的磷酸二酯酶不具活性。至今PDE4抑制劑欠缺的選擇 性因此出現以cAMP調節的大多數機能引起的主要問題。該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^- 200300344 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 問題的加入係使至今提出的PDE4抑制劑時常誘發不適效應 的事實，特別是噁心及嘔吐。同時至今提出的PDE4抑制劑 有時會展現差的整體生物利用率。 先前技術 專利申請案WO 00/66584提出下式之選擇性PDE4抑制劑

R

其它申請案也說明以具有類似於以上指定的結構之結 構單元及攜帶各種取代基之三唑並喹唑啉酮衍生物治療氣 喘病、枝氣管炎及過敏異常（EP 0 076 1 99)、作爲利尿劑及 抗過敏劑（DDR 1 5 8 549)或作爲抗高血壓劑（Ram等人之J. Prakt. Chem·，1990，332 (5)，629-39)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請案W〇92/087 19說明下式化合物： R,

或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（4

以其用作除草劑。 以相同的結構單元，但是攜帶其它的取代基爲基礎， 最後在此說明： 1)作爲抗高血壓劑（DE 360173 1)或鎭痛劑（EP 0 3 1 6 668) 之下式化合物：

Aik—N Y—Z—Ar 2)用於治療枝氣管氣喘病（EP 〇 994 1 13)或在取代基係 苯甲基時用於治療皮膚炎（EP 1 145 7 1 6)之下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H, alkenyl, phenyl, alkyl alternatively

3)作爲抗過敏劑（EP Ο 243 3 1 1 )之下式化合物·· alkyl

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --8- 200300344 A7 B7 五、發明説明（5 ) 發明內容 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 目前發現通式（I)之三唑並[4,3_a]吡D定並[2,3-d]嘧啶_ 5 -酮衍生物，其中： • X代表選自以下的基： 。氫 。羥基、鹵素、胺基、硝基、锍基、氰基或羧基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基、烷氧基 、烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基， 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 ※氫， ※視需要以1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基及烷氧 基之基取代之烷基， ※-C(0)R5，R5係選自氫或視需要以經基、院氧基、 疏基或院硫基取代之院基’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ※視需要以羥基、烷氧基、毓基、烷硫基、胺基、院 胺基、N-烷基、N-烷胺基或含有1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈形式之院基取代之- (CH2)x -環燒基，系選自q、1 、2、3及4之整數， 。下式之基 一-iji+CaQrQrQ3

La」11 其中： ※η係選自0及1之整數， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -- 200300344 A7 B7 五、發明説明（6 ※當n=l時，則A代表或氫原子或取代基CO-Q1-Q2-A3 來 Q1代表氧代（-〇-)、-NIl· 督 Qa 或者： (CH2)n -(ch2)-n z—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 P及P’係彼此獨立選自Ο、1、2及3之整數，及Z代表-CH-、-N -或者氧代基， ※ Q2代表或-(CH2)q-基（q係選自0、1、2、3及4之整數 )或-(CH2-CH2-〇）r-基（1·係選自2、3及4之整數），及 ※ Q3代表氫原子或選自羥基、甲氧基、-0-C0-X1、-NHX2及-N(X1)X2之基，相同或不同的XI及X2代表烷基，或 者以鍵合的XI及X2和與彼附著之氮原子一起形成含有3、4 、5、6、7、8、9或10員及此外能夠含有1、2或3個選自氧、 硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 有可能使在式[1^(六）]11-0：〇-(21-〇2-(^3的相同單元內的取 代基-CO-Q1-Q2-Q3相同或不相同，及 。下式之基： -〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 其中與氮原子形成的環包含3、4、5、6、7、8、9或10 員及此外可以包含1、2或3個選自氧、硫及/或氮之雜原子， 有可能使該環也以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個 選自羥基、酮基、烷基及/或烷氧基之基或以如以上定義之_ CO-Q1-Q2-Q3 基取代， • R代表選自以下的基： 。烷基、烯基、炔基、2-，3-或4-吡啶烷基，有可能 將該呖d定基視需要以院基、院氧基、經基、鹵素及/或胺基 經一、二或三次取代， 。下式之基

一 (CH2)s—Ar—Y2 或 Υ3 ' 其中： ※S係選自1、2、3及4之整數， ※ Αι·代表5-或6-員芳基，其此外可以包含1、2、3或4 個選自氧、硫及/或氮之雜原子， ※相同或不同的Yl、Υ2及Υ3係選自以下的基： ★氫、羥基、锍基、胺基、硝基、鹵素， ★ -C(〇）R6、-C(0)0R6、-C(〇）NR6R7、-NR6R7、-(CH2)t-CN 或-(CH2)t-C(〇）-Ql-Q2-Q3，t 係選自 0、1及 2 之整 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300344 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 數，Ql、Q2及Q3係如以上之定義，並以相同或不同的R6及 R7代表氫或烷基或者以鍵合的以及r7和與彼附著之氮原子 一起形成含有4、5、6或7員及此外可以包含1、2或3個選自 氮、氧及/或硫之雜原子的氮雜環烷基， ★烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯 基，將這些基視需要以1、2或3個鹵素原子取代， • R1及R2代表： 。當R1與R2相同時，則代表烷基，或者 。當R1與R2不相同時，則代表烷基、芳烷基、環烷基 或環烷基烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。或者將R1與R2鍵合，得以和與彼附著之氮原子一起 形成含有4、5、6或7員及此外可以包含1、2或3個選自氧、 硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基，有可能使因此形成的該 環視需要以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個選自羥 基、酮基、烷基、烷氧基或苯基烷基之基及/或以如以上定 義之-CO-Q1-Q2-Q3基取代，有可能使該因此形成的該環的 其中兩個原子也形成另一個選自苯基及具有4、5、6、7或8 員及此外可以包含1、2、3或4個選自氧、硫及/或氮之雜原 子的雜芳基之環的一部份， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物， 係PDE4酵素抑制劑，其構成特別有利的替代已知的抑 制劑之替代劑，因爲彼具有對可能的工業發展具有全面性 利益的之特性範圍（對PDE3酵素的選擇性、藥物動力、毒性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A7 B7 經濟部智慧財產局a(工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 及類似特性）。 關於根據本發明的通式（I)化合物，當基或取代基出現 一次以上時，則彼可以全部具有彼此獨立指定的意義。彼 等特別可以彼此相同或不相同。在組合基的情況中，使該 基附著的自由鍵源自於在以該基名義的末端上指定的基。 例如，在芳烷基的情況中，使該芳烷基附著的自由鍵源自 於其本身攜帶作爲取代基之芳基的烷基，即： -烷基-芳基 根據本發明，鹵素原子通常選自氟、氯、溴或碘。根 據本發明的鹵素原子以選自溴及氯較佳。 在以上的通式（I)中，烷基以更準確的方式係關於含有1 、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或支鏈形式的烷基，除非 有其它另外的說明。其也適用於經取代之烷基或作爲其它 基之取代基的烷基，如例如烷氧基、烷胺基、N-烷基、N-烷胺基、烷硫基、烷基亞硫醯基、烷基磺醯基、吡啶烷基 、烷氧基羰基及芳烷基。根據本發明的烷基可以更準確地 選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、特丁基、正戊基、異戊基、新戊基、特戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、異己基、新 己基、特己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、 1，2-二甲基丁基、l，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二 甲基丁基、1，2,3-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基或1，2,2-三 甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-異丙基丙基及1-乙 基-1-甲基丙基。烷基以選自甲基、乙基、正丙基、異丙基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、正丁基、異丁基、第二丁基、特丁基、正戊基、異戊基 、正己基及異己基。在將烷基以鹵素原子取代的情況中， 彼係以氟原子較佳，並以_(CH2)w-CF3型（以w係介於〇至3(含 )之間的整數）之三取代基較佳。例如，在甲基的情況中，以 三氟甲基較佳。 烯基及炔基也包括在直鏈或支鏈中的2、3、4、5或6個 碳原子。烯基及炔基以包括3或4個碳原子更佳。根據本發 明的適合的烯基係例如乙烯基、丙烯-丨_基、烯丙基、3 _ 丁 儲-1-基、2 -甲基丁儲-1-基、2 -甲基两傭-1-基、2 -甲某丙烯-2-基或3-甲基丁烯-2-基。根據本發明的適合的炔基係例如 乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、3-丁炔-1-基' 2-甲基丁炔-1-基或己炔基。 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 就本發明的目的而言，當然以環烷基用語代表含有3至 1 0員之單環系飽和烴。根據本發明的環烷基以包含3至6員 更佳。以貫例I兌明的ig院基可以選自環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。根據 本發明特定的觀點，可將這些基視需要以烷基架橋。接著 基變成雙環烷基。此外，這些環烷基或雙環烷基可視需要 包括1至3個選自氮、氧及/或硫之雜烷基，其可以不論以架 橋或以其它方式佔據在環上的任何位置。彼也可以位於架 橋上，或在氮原子的情況中，彼係構成橋頂。環烷基及雙 環烷基之自由鍵也可以佔據環上的任何位置。可以提述衍 生自原冰片烷（雙環[2.2.1]庚烷）、雙環[2.2.2]辛烷、雙環 [3.2.1]辛烷、雙環[1·1.〇] 丁烷或雙環[5.2.0]壬烷之基說明爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（n ) '~~^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例說明架橋環烷基。可以提述衍生自氮阮 '環氧乙烷、 1，2-氧硫ϋ東基、哌嗪或嗎啉之基說明爲實例說明含有一或多 個雜原子之環烷基。可以提述7_氮雜雙環[2.21]庚烷、奎寧 環或2-氧基雙環[2.2.1]庚烷爲實例說明含有一或多個雜原子 之架橋環烷基。最後根據本發明最後的觀點，此外，視需 要包括一或多個雜原子之（雙）環烷基可以包括一或多個不飽 合性。可以提述以衍生自已知的原冰片烯或冰片烯爲實例 說明這些基。 就本發明的目的而言，當然以”芳基”用語代表含有6至 14員之單價單環系或多環系芳族烴基，除非有其它另外的 說明。根據較佳的觀點，本發明的芳基包含5至6員。自由 鍵可以佔據該芳基上的任何位置。可以提述以苯基、丨_萘 基、2 -萘基、2 -聯苯基、3 -聯苯基、4 -聯苯基、戊塔基、 ®基、奧基、己塔烯基或蒽基爲實例說明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明的一種變化，此外，芳基可以包含1、2、3 或4個選自氧、硫及/或氮之雜原子。在該情況中，將該基又 稱爲雜芳基。可以提述以衍生自噻吩、苯並[b]噻吩、呋喃 、異苯並呋喃、吩噻噁、咕噸、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶 、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、嘌呤、異 哺啉、酞嗪、1，8-萘啶、_噁啉、噌啉、蝶啶、菲啶、吖啶 、1，7-菲繞啉、吩嗪、異噻唑、異噁唑、呋咱爲實例說明的 基。 根據本發明，式⑴化合物之製備可藉由式R-Q化合物（ 其中R係如以通式（I)之定義及Q代表例如甲磺酸酯、甲苯磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 __ B7五、發明説明（12 ) 酸酯或三氟甲磺酸酯基或者鹵素原子，例如，選自氟、氯 、溴或碘）加入式（II)化合物中：

π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Rl、R2及X基係如以上在通式（1)中之定義）。 反應通常在鹼性介質、介於2(TC至150°C之間的溫度及 在適當的有機溶劑中進行。可以使用鹼或鹼土金屬碳酸鹽 ，例如，碳酸鉋、鉀或鈉或者氫化鈉作爲相容性鹼。該步 驟以在選自二甲基甲醯胺、二甲基亞楓、N-曱基環吡啶酮 或1，2-二甲氧基乙烷之適當的溶劑中進行較佳。 式R-Q化合物係或市售商品，或根據熟悉此項技藝者熟 知慣用的有機化學技術可輕易製得。關於此點，可以例如 參考 Jerry March說明的方法（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure 第三版，Wiley-In ter science Publication, 1985)0 以式（III)化合物之N-脫苯甲基化作用可以製備通式（II) 化合物： Ανι

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300344 A7 _B7五、發明説明（13 ) (其中Rl、R2及X係如以上之定義）。 以在特別選自路易士酸（例如，氯化鋁）之酸性試劑的存 在下處理的方式進行N-脫苯甲基化反應。該步驟以在介於〇 °C至1 00°C之間的溫度下及在較佳係選自芳族溶劑（如苯或甲 苯）之適當的溶劑中進行較佳。 應注意的是以上指定的通式（III)化合物係製備特定的通 式（I)化合物之中間物，但是也可以其這樣構成根據本發明 的最終化合物（在取代基R係苯甲基的情況中）。在該情況中 ，可以沒有任何進一步的反應步驟純化及分離通式（III)化合 物。 以在對應之式（IV)之鹵化化合物上的式R1-NH-R2之胺 (R 1及R 2係如以上之定義）的取代作用可以獲得通式（in)化合 物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(其中X係如以上之定義及HaT代表氯、溴或碘原子）。 胺之作用通常係在介於20至15(TC之間的溫度下及在過 量胺的存在下與視需要在鹼的存在下（如例如碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀或碳酸鉀）進行。該步驟以在適合的有機溶劑中進行 較佳’以非質子惰性溶劑最好，如吡啶、二甲基甲醯胺、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) 200300344 A7 B7 五、發明説明（14 ) 二甲基亞礪、N-甲基環吡啶酮或乙腈。也視需要有可能在 沒有溶劑的存在下進行該步驟。 以式（V)化合物之氯化作用或溴化作用可以製備通式 (IV)化合物：

(V) (其中X係如以上之定義）。 以氯或溴在適當的溶劑中（如例如氯仿）及在通常介於1 5 °C至1 00°C之間的溫度下處理的方式進行氯化作用或溴化作 用。 以式（VI)之肼基衍生物的環化作用可以製備式（V)化合 物： H2N' ” Tvm (VI)

X

V 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 (其中X係如以上之定義）。 以原甲酸烷基酯（例如，原甲酸甲酯或乙酯）在溶劑中（ 如氯仿或苯）及視需要在酸的存在下（如硫酸或氫氯酸）在式 (VI)化合物上的作用進行環化反應。該步驟通常係在介於0 °C至100它之間的溫度下進行。 以對應之式（VII)之硫代羰基衍生物可以製備式（VI)化合 物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A/ B7 五、發明説明（ 15 >

(VII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中X係如以上之定義）。 通常以水合肼在適當的溶劑中（如水醇系溶液，例如， 甲醇或乙醇）處理的方式進行反應。通常該步驟係在介於20 °C至80°C之間的溫度下進行，並最好以在混合物的回流溫 度下。 以異硫代氰酸苯甲酯在式（VIII)之2-胺基煙酸衍生合物 上的作用可以製備式（VII)之硫代羰基衍生物： /N、.NH2

.OH

X (其中X係如以上之定義）。 通常在介於20°C至120°C之間的溫度下（並以在混合物的 回流溫度下最好）及在適合的溶劑（如例如吡啶或醋酸）進行 以異硫代氰酸苯甲酯的處理。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VIII) ο 當X代表鹵素原子時，則通式（VIII)之產物係市售商品 。如果X不是氫原子時，則使用熟悉此項技藝者已知慣用的 有機化學技術獲得通式（VIII)之產物。關於此點，可以例如 參考 Jerry March 說明的方法（Advanced Organic Chemistry: Reactions， Mechanisms and Structure 第三版，Wiley-I n ter science Publication，1985)或在 J. Het. C hem·，1982，19, 14 6 1中的方法。 根據本發明的另一個選擇，以對應之式（V’）之甲硫基化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（16 ) 合物之氯化作用或溴化作用可以製備式（IV)化合物：

(其中X係如以上之定義）。 以氯或溴在適當的溶劑中（特別是氯化溶劑，並特別是 氯仿）及在通常介於0°C至40°C之間的溫度下處理的方式進行 氯化作用或溴化作用。 以通式（vr)之酼基衍生物的烷基化作用可以製備式（VJ 化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

HS

(其中X係如以上之定義）。 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 通常以烷基化試劑（特別是甲基化試劑，如例如硫酸二 甲酯）處理的方式進行反應。該步驟最好在水性鹼的存在下（ 如例如水性氫氧化鈉）及通常在介於15 °C至60°C之間的溫度 下（並以在室溫下較佳）進行。 自如上述的式（VI)化合物可以獲得式（vr)化合物，其係 藉由以黃原酸鉀處理，或根據另一個選擇，以二硫化碳處 理。該步驟通常在介於20°C至120°C之間的溫度下（並最好在 混合物的回流溫度下）及在適合的溶劑中（如例如吡啶或醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（17 ) )進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於以上設定的整體合成反應的特定步驟，可能有必 要保護不希望引起反應的可能反應的官能基。在該情況中 ，使用可與分子相容的任何保護基，保護基的使用或去除 不會對其餘的分子有相反的影響。特別根據以T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)或以 McOMIE (Protective G r o u p s i n 〇 l* g a n i c C h e m i s t r y，P1 e n u m P r e s s，1 9 7 3)說明的方法 進行該步驟。 可以各種物理方法純化根據本發明的化合物及彼之合 成中間物。例如，可以使用結晶作用或色層分離法。 較佳的通式（I)化合物係那些： • X代表選自以下的基： 。氫 。羥基、鹵素、胺基、硝基、锍基、氰基或羧基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基、烷氧基 、院硫基、院基亞硫釀基或院基擴釀基， 經濟部智慧財產局B(工消費合作社印製 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 ※氣， ※視需要以1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基及/或烷 氧基之基取代之烷基， ※-C(0)R5，R5係選自氫或視需要以羥基、烷氧基、 锍基或烷硫基取代之烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 B7五、發明説明（18 ) ※視需要以羥基、烷氧基、锍基、烷硫基、胺基、烷 胺基、N-烷基、N-烷胺基或含有1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈形式之烷基取代之-(CH2)x-環烷基，X係選自0、1 、2、3及4之整數， ° 下式之基 —Y+CO-QrQ2-Q3L人Jn 其中： ※η係選自0及1之整數， ※當η=1時，則Α代表或氫原子或取代基CO-Q1-Q2-A3 ※ Q1代表氧代（-0-)、-NH-、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -N -?2 , Qs 或者=尸 2)P. 乂 ch2)p-n z—\_/ P及P’係彼此獨立選自0、1、2及3之整數，及Z代表-CH-、-N-或者氧代基， ※ Q2代表或-(CH2)q-基（q係選自〇、1' 2、3及4之整數 )或-(CH2-CH2-〇）r-基（r係選自2、3及4之整數），及 ※ Q3代表氫原子或選自羥基、甲氧基、-0-C0-X1、- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（彳9 ) NHX2及-N(X1)X2之基，相同或不同的XI及X2代表烷基，或 者以鍵合的XI及X2和與彼附著之氮原子一起形成含有3、4 、5、6、7、8、9或10員及此外能夠含有1、2或3個選自氧、 硫及/或氮之雜原子的氮雜環院基， 有可能使在式[糾八）]11-(：〇-(21-〇2-〇3的相同單元內的取 代基-CO-Q1-Q2-Q3相同或不相同，及 。下式之基： -〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中與氮原子形成的環包含3、4、5、6、7、8、9或10 員及此外可以包含1、2或3個選自氧、硫及/或氮之雜原子， 有可能使該環也以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個 選自羥基、酮基、烷基及/或烷氧基之基或以如以上定義之-CO-Q1-Q2-Q3 基取代， • R代表選自以下的基： 。烷基、烯基、炔基、2-，3-或4-吡啶烷基，有可能 將該吡啶基視需要以烷基、烷氧基、羥基、鹵素及/或胺基 經一、二或三次取代，

下式之基 V

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 _ B7 五、發明説明（2〇 ) 其中： ※s係選自1、2及3之整數， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ※ Ar代表苯基或吡啶基， ※相同或不同的Yl、Y2及Y3係選自以下的基： ★氫、羥基、锍基、胺基、硝基、鹵素， ★ -C(〇）R6、-C(〇）〇R6、-C(〇）NR6R7、-NR6R7 或-(CH2)t-CN，t係選自〇、1及2之整數，並且相同或不同的R6 及R7代表氫或烷基或者以鍵合的R6及R7和與彼附著之氮原 子一起形成含有4、5、6或7員及此外可以包含1、2或3個選 自氮、氧及/或硫之雜原子的氮雜環烷基， ★視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基或烷氧基 • R1及R2代表： 。相同或不同的烷基， 經濟部智慧財產局肖工消費合作社印製 。或者將R1與R2鍵合，得以和與彼附著之氮原子一起 形成含有4、5、6或7員及此外可以包含1、2或3個選自氧、 硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基，有可能使因此形成的該 環視需要以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個選自羥 基、酮基、烷基、烷氧基或苯基烷基之基及/或以如以上定 義之-CO-Q1-Q2-Q3基取代，有可能使因此形成的該環的其 中兩個原子也形成另一個選自苯基及具有4、5、6、7或8員 及此外可以包含1 ' 2、3或4個選自氧、硫及/或氮之雜原子 的雜芳基之環的一部份， 之化合物及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 Α7 Β7 經濟部智慧財產局Κ工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 彼之媒合物， 還有更佳的化合物係那些通式（I)化合物，其中： • X代表選自以下的基： 。氫 。經基、鹵素或胺基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基， 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 ※氫， ※烷基，或者 ※ R3代表氫原子及R4代表-C(〇)R5基，R5係選自視需 要以羥基、烷氧基、锍基或烷硫基取代之烷基， • R代表選自以下的基： 。烷基、烯基或3-吡啶甲基， 。視需要以-(CH2)t-CN基（t係選自0、1及2之整數）取 代之苯甲基，及 。下式之基/'I 一 (CH2)s — 或 其中： ※s係選自1、2及3之整數， ※ Αι·代表苯基或吡啶基， ※相同或不同的Yl、Υ2及Υ依情況代表：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300344 Μ Β7 五、發明説明（ 22 ★氫或甲氧基， ★ Υ1和Υ2代表氫及Υ3代表院氧基或鹵素原子，或者 ★ Υ1代表氫及Υ2和Υ3代表烷氧基， • R1及R2代表： 。相同或不同的烷基， 。或者將R1與R2鍵合，得以和與彼附著之氮原子—起 形成含有4、5、6或7員及此外能夠含有1、2或3個選自氧、 硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物， 根據特別佳的具體實施例，根據本發明的化合物係選 自那些通式（I)之化合物，其中： • X代表氫原子、鹵素原子、烷基或烷胺基， • R代表選自下式之基的基： 乂 CH2)S——Ar 或 I----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 其中s係選自1、2及3之整數及Αι·代表苯基或吡啶基， • R1及R 2代表： 。相同或不同的烷基， 。或者將R1與R2鍵合，得以和與彼附著之氮原子一起 形成含有4、5、6或7員及此外包含1、2或3個選自氧、硫及/ 或氮之雜原子的氮雜環院基， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 200300344 A7 ____B7 五、發明説明（23 ) 物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別最佳的化合物係根據本發明選自那些通式（I)之化 合物，其中： • X代表氫原子、鹵素原子、烷基或烷胺基， • R代表選自下式之基的基： —(CH2)s—Ar 或 其中s係選自1、2及3之整數及Ar代表苯基或tl比B定基， • R1及R2係或相同及代表甲基，或者將R1與R2鍵合， 得以和與彼附著之氮原子一起形成吡咯啶或吖G半基， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更特定言之，本發明最終係關於選自1_(氮呼-丨_基）_4_ 苯甲基-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮、1-(氮 呼-卜基）-4-肉桂基- 4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶- 5-酮、4-苯甲基-M吡咯啶-1-基）-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並 [2，3 - d ]喃H定-5 -酮、4 - (3 - [I比D定甲基）-1 - (u比略u定-1 _基）_ 4 Η -三 唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮及4-苯甲基-1-二甲基 胺基-4 Η -三哩並[4，3 - a ]吡D定並[2，3 - d ]卩密卩定-5 -酮之三P坐並 [4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮衍生物、如果存在的彼之位 向異構物、彼之鹽類和彼之媒合物。 關於所有如以上提出的通式（I)化合物，在通式（I)中的 取代基X以在吡啶環的位置-7上較佳，無關於其代表的意義 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 _______B7 五、發明説明（24 ) Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可將通式（I)化合物在一些情況中視需要轉化成在生理 學上可接受之鹽類，特別是無毒性及在醫藥上有實用性之 鹽類。更準確地是可將根據本發明的式（I)化合物在一些情 況中以無機酸（如例如氫氯酸、硫酸、磷酸）及以有機羧酸或 磺酸（如例如醋酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒 石酸、甲烷磺酸或對-甲苯磺酸）轉化成鹽類。根據熟悉此項 技藝者熟知的慣例步驟，可自通式（I)製備這些鹽類，例如 ，以在溶劑或分散劑中組合有機或無機酸，或其它根據另 外來自以陰離子或陽離子交換的其它鹽類的替代物。熟悉 此項技藝者更常參考例如以Berge S. Μ.等人的 ” Pharmaceutical salts”發表案（J. Pharm. Sci·，1 997，66，1-19) 除了式⑴化合物的鹽類之外，本發明也關於通式⑴化 合物的其它在醫藥上可接受之形式及衍生物，如媒合物， 特別是水合物。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 根據另一個特殊的觀點，本發明也關於根據本發明的 化合物之位向異構物（位置異構物），即下式化合物 R1 Ώ

〇 其中X、R、R 1及R2係如以上用於通式（1)化合物之定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。在如上述最後的合成步驟期間特別可以獲得具有與式（j) 化合物的混合物形式的這些位向異構物。接著可以使用慣 用的分離技術分離兩個位向異構物，在該情況中，例如， 以色層分離法。這些位向異構物 根據還有的另一個特殊的觀點，有可能面臨式⑴化合 物之混合物，並在適當時面臨彼之鹽類、媒合物或彼之位 向異構物以任何比例之混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也關於也在人類或獸醫藥學中使用的組成物， 其包含以至少一種通式（I)化合物作爲活性成份。此外，根 據較佳的觀點，根據本發明的組成物包含在醫藥上可接受 之媒劑、通常一或多種可相容及在醫藥上可接受之稀釋劑 及/或佐劑（例如，緩衝液、調味劑、結合劑、界面活性劑、 增稠劑、保存劑及類似物）。根據熟悉此項技藝者熟知的常 見方法製備組成物。彼等通常包含0.5 %至60%之活性成份重 量及40%至99.5%之適當的醫藥媒劑重量。此外，將本發明 的組成物製備成與預期的投藥路徑相容的形式。可以面臨 許多投藥路徑。例如，可將根據本發明的組成物調配成以 局部、口服、非經腸、鼻子、肺部、靜脈內、肌肉內、皮 下、皮膚內、氣管內或腹膜內路徑或類似路徑投藥。 在面臨以口服路徑投藥時，則可以提供例如具有藥片 、藥袋、口服懸浮液散劑之藥袋、膠囊、腸膜衣膠囊、持 續釋放型、乳液、在舌下熔融的冷凍劑或口服溶液型式之 根據本發明的組成物。散劑、藥片、藥袋或包膠型式以包 括從5%至70%之活性成份。適當的載體係例如碳酸鎂、硬脂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) 酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、右旋糖、澱粉、黃蓍膠 、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟或椰子油。也 可以使用以單位劑型之藥片、散劑、藥袋及膠囊以口服路 徑投藥。 在散劑的情況中，載體係以細碎的粒子較佳，其具有 與根據本發明的通式（I)之細碎的化合物的混合物型式。在 藥片的情況中，將活性化合物與具有必要的結合特性之載 體以適當的量混合，並接著將混合物壓縮成必要的形狀及 尺寸。 在經口服路徑的水溶液投藥的情況中，彼係以溶解活 性成份及加入若必要的著色劑、調味改良劑、調味劑、穩 定劑、增稠劑或任何其它適當的佐劑可以製得的。可將活 性成份以細碎粉末的形式分散在具有黏性物質的水中爲實 例說明，如合成膠、樹脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉 及在醫界已知的其它懸浮液。 在面臨非經腸路徑投藥時，則可以提供例如具有水溶 液、水/共溶劑溶液、使用一或多種溶解劑之溶液、膠體懸 浮液、乳液、可以用於持續釋放型、分散型或脂質體注射 的毫微顆粒懸浮液型式之根據本發明的組成物。可提述以 活性成份的水及/或丙二醇之無菌溶液爲適合於非經腸路徑 投藥的液體製品之實例說明。也可以調配聚乙二醇之水溶 液型式的液體製品。在以非經腸投藥的範圍內更可以特別 使用所有的這些保存劑。此外，在以皮下或肌肉內路徑投 藥的嚴密的情況中，可以提供例如具有懸浮液、分散型、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（27) 持續釋放型膠囊及持續釋放型植入物型式之根據本發明的 組成物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在面臨經局部路徑投藥時，則可以提供許多型式之根 據本發明的組成物。其中最常見的局部型式係乳膏、凝膠（ 以聚合物膠凝的水相）、貼片（其係直接黏在皮膚上的敷料及 用於治療皮膚炎，不經皮穿透活性物）、噴劑、乳液及溶液 0 在面臨經肺部路徑投藥時，則可以提供用於吸入器之 氣溶膠溶液或散劑型式之根據本發明的組成物，雖然也可 以考慮其它型式。當組成物係以液體氣溶膠型式使用的氣 溶膠時，則組成物係溶液或在非釀熱無菌水中、血淸中或 任何其它在醫藥上可接受之媒劑中使用的同時溶解之固體 組成物。在使用希望以直接吸入的乾氣溶膠型式時，則活 性成份具有細碎狀，並與水溶性固體媒劑或稀釋劑組合。 在氣溶膠的情況中，活性成份具有細碎狀，並與具有30至 80微米之粒子尺寸的水溶性固體媒劑或稀釋劑組合，例如 ’與右旋糖、甘露醇或乳糖組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在面臨經鼻子路徑投藥時，則尤其可以提供用於滴液 之溶液或懸浮液型式之根據本發明的組成物，或者也可以 考慮其它型式。 在面臨經直腸路徑投藥時，則尤其可以提供栓劑或凝 膠型式之根據本發明的組成物，雖然也可以考慮其它型式 。在栓劑的情況中，先將低熔點蠟溶融，如脂肪酸甘油酯 及椰子油之混合物，接著將活性成份分散在其中，例如， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇>< 297公釐） 200300344 Α7 Β7 五、發明説明（28) 以機械攪拌。然後將均勻的溶融混合物倒入適當形狀的模 型中，並接著允許冷卻及固化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可在本發明的範圍內使用的另一種重要的醫藥劑型種 類係關於有可能使其改進活性成份的溶解度之型式。有可 能面臨使用以實例說明的環糊精水溶液，更特別的是含有 經丙基/3環糊精的型式。在Journal of Pharmaceutical Science，1 996, 85( 1 1)，1 142-69中提出該型式之醫藥劑型的詳 細回顧。 在 A. LEHIR之”Pharmacie gal6nique”書中（Masson編輯， 第6版，1 99 2年）也詳細說明以上建議的各種醫藥劑型。 通常醫師將測定以其根據病患年齡、健康狀態、重量 、性別、欲治療之症狀性質及嚴重性、與其它治療的可能 組合及欲治療之個體的任何其它因素與討論中的疾病而判 斷最適當的劑量。人類的日劑量經常係介於2毫克至1公克 之活性產物之間（就平均重量而言，即約70公斤的重量），可 將其以單次或多次服用投藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明的式（I)化合物及在適當時彼之鹽類和彼之 衍生物，以及含彼之組成物具有抑制PDE4及/或釋放TNF α 之特性。因此可將本發明的化合物作爲藥劑使用，特別用 於治療或預防涉及會產生TNF α之症狀，並特別治療或預防 氣喘病或慢性阻塞性肺部疾病（C0PD)型之發炎症狀。但是 ，也可將本發明化合物作爲藥劑使用，特別用於治療或預 防包括癌症、後天免疫缺乏症候群、纖維變性、形成過多 的疤痕（包括在皮膚中形成過多的疤痕，如在外科手術或創 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（29 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 傷之後在皮膚中形成正常或不正常的疤痕）、骨關節炎、骨 質疏鬆症、多發性硬化症、憂慮症、抑鬱症、異位性皮膚 炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、免疫性疾病（包括紅斑 性狼瘡、牛皮癬、移植體排斥、過敏性關節炎及缺血後病 變）、肺高壓、充血性心力衰竭、急性呼吸壓迫徵候群、慢 性發炎性腸道疾病（腸道過敏徵候群）（如克隆氏病及潰瘍性 結腸炎）之症狀。根據本發明的另一個觀點，可以使用式（I) 化合物製造用於治療由於PDE4酵素的抑制作用及引起cAMP 値增加而治療的疾病，特別是以上引證的疾病，以及更尤 其是氣喘變或慢性阻塞性肺部疾病（COPD)型之發炎症狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明因此提供一種以投予式（I)化合物或含有其之組 成物治療在以上定義之症狀下的疾病特別有利的方法。更 特定言之，該方法適用於由於PDE4酵素的抑制作用及引起 cAMP値增加而治療/預防之疾病，如以上提述之疾病，以及 更尤其是氣喘病或慢性阻塞性肺部疾病（COPD)型之發炎症 狀。因此，本發明的另一個觀點係關於由於PDE4酵素的抑 制作用及引起cAMP値增加而治療或預防之症狀的方法，該 方法包含以有效濃度之以上定義之式（I)化合物投予病患。 除了前述的特點之外，本發明也包含其它自以下的實 例顯露的特徵及優點，並應該將這些實例視爲例證本發明 ，不是限制本發明的範圍。特別提出可用於製備通式（I)化 合物的各種操作樣本及反應中間物，不用於限制本發明。 當然在熟悉此項技藝者的能力範圍內能夠自這些樣本及/或 中間產物取得靈感，以發展類似的步驟，以便於根據本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 B7 五、發明説明（30 ) 明得到其它的式（I)化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 3-苯甲基-2-硫酮-1，2,3,4-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（中間 物1A)之製備作用 將53毫升異硫代氰酸苯甲酯（3 9 8毫莫耳）經1〇分鐘以攪 拌逐滴加入在600毫升吡啶中的50公克2-胺基煙酸（362毫莫 耳）之懸浮液中。在一旦加完時，將反應混合物在回流溫度 下加熱24小時。將所獲得的不可溶固體過濾及將因此獲得 的過濾物倒在水（2.5公升）/冰（500公克）混合物上。將因此獲 得的不可溶糊狀物在乙醇中濕磨數次。接著將所得粗晶體 在50°C下經48小時乾燥。因此獲得46.4公克3-苯甲基-2-硫 酮-1，2,3,4-四氫吡啶並[2,3-(1]嘧啶-4-酮（產量：47%)，在以 下的反應步驟直接使用未進一步純化的該中間物。 1H NMR(DMSO-d6): 5.65(s? 2H), 7.2-7.4(m, 6H), 8.35(m, 1H)，8.8(m，1H)，13.5(m，1H)。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 3-苯甲基-6-甲基-2-硫酮-1，2,3,4-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（中間物1B)之製備作用 在與中間物1 A之製備作用相同的方式中，將根據j. Het. Chem· ( 1 982，19，1461)說明的方法合成的20公克2-胺基 吡啶基-3-羧酸（111毫莫耳）與15毫升異硫代氰酸苯甲酯（ill 毫莫耳）在200毫升吡啶中反應，在自乙醇結晶之後得到24公 克3-苯甲基-6-甲基-2-硫酮]，2,3,4-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶- ^-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 _ B7 五、發明説明（31 ) 4-酮（產量：77%)，在以下的反應步驟直接使用未進一步純 化的該中間物。 (请先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 3-苯甲基-2-肼基- 3,4-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（中間物 2A)之製備作用 將80毫升水合胼（1.4毫莫耳）以攪拌逐滴加入在800毫升 乙醇中的46.4公克3-苯甲基-2-硫酮-1，2,3,4-四氫吡啶並[2,3· d]嘧啶-4-酮（172.5毫莫耳）之懸浮液中。接著將反應混合物 在回流溫度下及在氬氣流下加熱6小時。接著將反應混合物 冷卻及將溶劑濃縮，直到獲得200毫升殘留體積爲止。接著 將沉澱的粗固體過濾及接著以冷乙醇淸洗數次，以便於得 到33.3公克發白色固體（產量：72%)。 熔點：1391 1H NMR(DMSO-d6): 5.25(s, 2H), 7.1-7.3(m5 6H), 8.25(m, 1H)，8.75(m，1H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-本甲基-2-勝基-6-甲基-3，4-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（中 間物2B)之製備作用 在與中間物2A之製備作用相同的方式中，將24公克3-苯甲基-6-甲基-2-硫酮-1，2,3,4-四氫吡啶並[2,3-(1]嘧啶-4-酮 (85毫莫耳）與39毫升水合胼（678毫莫耳）在400毫升乙醇中反 應，在自乙醇結晶之後得到20.6公克粗產物（產量：86%)， 在以下的反應步驟直接使用未進一步純化的該中間物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） 200300344 A7 _B7 五、發明説明（32 ) 4-苯甲基- 4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮（中間物 3A)之製備作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將在1公升氯仿中的33.5公克3-苯甲基-2-肼基- 3,4-二氫 吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（125毫莫耳）之溶液冷卻至，並以 攪拌逐滴加入在硫酸（0.5毫升）中的92.6公克濃縮原甲酸乙酯 (625毫莫耳），同時將溫度維持低於5°C之下。接著將反應混 合物在室溫下攪拌6小時。接著加入另外0.5毫升濃縮硫酸， 並將溶液在室溫下攪拌隔夜。接著將有機相倒入碳酸氫鈉 溶液中，並接著攪拌，分離，以水及食鹽水淸洗數次及最 後經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮之後，將獲得的有色 粗產物在冷乙醇中攪拌，以得到32.4公克在薄層色層分離法 (TLC)中的純產物（產量：93%)。

熔點：222°C 1H NMR(CDC13): 5.5 (s，2H)，7 · 2 5 - 7 · 3 5 (m，3H)，7 · 5 (m， 1H)，7.65(m，2H)，8·65(ηι，1H)，8.75(m，H)，9.05(s, 1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-本甲基-7-甲基- 4H -二D坐並[4,3-a]D比卩定並[2,3-d]卩密卩疋-5-嗣（ 中間物3B)之製備作用 在與中間物3A之製備作用相同的方式中，將20.6公克3-苯甲基-2-肼基-6-甲基- 3,4-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（73毫 莫耳）與54.3公克原甲酸乙酯（36.6毫莫耳）在氯仿中環化’將 粗產物自乙醇結晶之後得到18.5公克在TLC中的純固體（產量 :87%)。 熔點：226T： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^36^ 200300344 A7 B7 _ 五、發明説明（33 ) 1H NMR(DMS〇-d6): 2.6(s，3H)，5.5(s，2H)，7.4(m，3H)， 7.6(m，2H)，8.55(s，1H)，8.9(s，1H)，9.5(s，1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 4-苯甲基-1-溴基-411-三唑並[4,3-&]吡啶並[2,3-(1]嘧啶-5-酮（ 中間物4)之製備作用 將在5毫升氯仿中的溴溶液（18.7公克）在惰性氣體下逐 滴加入在250毫升氯仿中的10.0公克中間物3A(36毫莫耳）之 溶液中。在一旦加完時，在室溫下持續攪拌2小時。將不可 溶固體以過濾分離及以二氯甲烷淸洗數次。接著將合倂的 有機相連續以碳酸氫鈉溶液及水淸洗數次，成爲中性pH， 並接著經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥，以得到7公克固體（產 量：56%)。 1H NMR(CDC13): 5.5(s, 2H), 7.3(m, 3H), 7.55(m, 1H), 7.65(m，2H)，8.7(m，1H)，8.85(m，1H)。 實例1 : 1-(氮呼-卜基M -苯甲基-4H -三唑並[4,3-a] P比！I定並 [2,3-d]嘧啶-5-酮之製備作用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將在4毫升六甲撐亞胺中的0.8公克4-苯甲基-1-溴基_4H_ 三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（2.2毫莫耳）之懸浮液 攪拌及在惰性氣體下以回流溫度下加熱2 0小時。將過量月安 在真空下蒸發，並將殘留物分溶在25毫升之2當量氫氯酸水 溶液與50毫升醋酸乙酯之間。將有機相分離，以水淸洗， 經硫酸納乾及最後濃縮至乾’以得到0.7公克粗固， 將其自乙醇再結晶，以得到0·47公克黃色固體（產量：57%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(21〇乂 297公釐1 — :37: ------- 200300344 A7 B7 五、發明説明（34 ) 〇

熔點：178°C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC: CH2C12 97/CH30H 3; Rf=0.65 lHNMR(DMS〇-d6):1.7_1.8(m，4H)，1.9-2(m，4H)，3.6-3,65(m, 4H), 5.45(s, 2H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.45-7.5(m, 4H), 7.6-7.65(m，2H)，8.65(m，2H)，8.9(m，2H)。 實例2 : 4-苯甲基_1-(吡咯啶-1-基）-4Η·三唑並[4,3-a]吡啶並 [2,3-d]嘧啶-4-酮之製備作用 根據類似於在實例1中說明的步驟，將4.0公克4-苯甲 基-1-溴基-411-三唑並[4,3^]吡啶並[2,3-(1]嘧啶-4-酮（11.2毫 莫耳）與1.6公克吡咯啶（22.5毫莫耳）在1.9公克碳酸氫鉀（22.5 毫莫耳）的存在下及在60毫升二甲基甲醯胺中濃縮，在將粗 產物在二氧化矽管柱上經色層分離法（70/30之醋酸乙酯/環 己烷）之後得到2.7公克在TLC中的純固體（產量：71%)。

熔點：204°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1H NMR(CDC13): 2(m, 4H), 3.6(m, 4H), 5.45(s, 2H), 7.25(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.7(m, 2H), 8.6(m, 1H), 8.8(m, 1H) o 實例3 : 4-苯甲基-1-二甲基胺基-4il·三唑並[4,3-a]吡啶並 [2,3-d]嘧啶-4-酮之製備作用 根據類似於在實例1中說明的步驟，將1 ·5公克心苯甲 基-1-溴基-4Η-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（4.2毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A7 ___ B7 __ 五、發明説明（35 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）與0.7公克二甲胺氫氯酸鹽（8.4毫莫耳）在1.7公克碳酸鉀 (12· 6毫莫耳）的存在下及在30毫升二甲基甲醯胺中濃縮，在 二氧化矽管柱上經色層分離法（溶離劑：98/2之二氯甲烷/甲 醇）及自乙醇結晶之後得到0.65公克在TLC中的純固體（產量 :50%) 〇

熔點：16(TC TLC: CH2C12 95/CH30H 5; Rf=0.3 1H NMR(CDC13): 3(s，6H)，5.45(s，2H)，7.3(m，3H)， 7.45(m，1H)，7.7(m，2H)，8.65(m，1H)，8.8(m, 1H)。 實例4 ·· 1-(氮呼-1-基）-4-肉桂基-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並 [2,3-d]嘧啶-5-酮與1-(氮呼-1-基）-3-肉桂基- 3H-三唑並[4,3-a] 吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮之位向異構物的製備作用 經濟部智懇財產局K工消費合作社印製 將在30毫升苯中的1.21公克1-氮呼基-4-苯甲基- 4H -三口坐 並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮（3.2毫莫耳）及2.56公克氯化 銘（1 9 · 2晕莫耳）加熱至5 0 °C。將反應混合物在該溫度下攬梓 半小時，並接著小心倒在水/冰混合物上。在再攪拌半小時 之後’將水相以二氯甲院萃取兩次。將合倂的有機相淸洗 ，經硫酸鈉乾燥及濃縮，以得到粗固體，將其在二氧化砂 管柱上經色層分離法純化（溶離劑：97.5/2.5之二氯甲院/甲 醇）。將因此獲得的純餾份合倂及蒸發，以得到〇·83公克在 TLC中的米黃色純化合物（產量：91%)。 1Η NMR(DMS〇-d6): 1.7(m，4Η)，1.9(m，4Η)，3.5(m，4Η)， 7.6(m，1H)，8.5(m，1H)，8.8(m，1H)，12.75(m，1H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 _ B7 五、發明説明（36 ) 將以上步驟中獲得的0.83公克1-氮呼基-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮（2.9毫莫耳）溶解在1〇毫升1，2-二甲 氧基乙烷中。加入0.069公克氫化鈉（2.9毫莫耳），並將反應 混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入一份0.57公克肉桂溴（2.9 毫莫耳），並將反應混合物在100 °C下加熱，同時攪拌4小時 。將溶劑在真空下蒸發至乾燥，並在水與醋酸乙酯之混合 物中回收殘留物。接著將有機相分離，以飽和氯化鈉溶液 淸洗，經硫酸鈉乾燥及濃縮，以得到1.1公克之兩種位向異 構物的粗混合物。將這些異構物以在二氧化矽管柱上經色 層分離法分離（溶離劑：98.5/1.5之二氯甲烷/甲醇）。因此以 溶離液依序獲得： 0.19公克（產量：16%)在TLC(Rf=0.5)中的純1-(氮呼-卜基 )-4-肉桂基-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮 1H NMR(DMSO-d6): 1 · 7 5 (m，4H)，1 · 9 5 (m，4 Η)，3 · 6(m， 4Η), 5.05(m5 2Η), 6.4-6.55(m, 1H), 6.9(m, 1H), 7.2-7.45(m, 7H)，8.7(m，1H)，8.8(m，1H)。 〇·58公克（產量：58%)在TLC(Rf=0.3)中的純1-(氮呼-卜基 )-3-肉桂基- 3H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮 1H NMR(DMS〇-d6): 1.7-1.8(m，4H)，1.9(m，4H), 3.6(m， 4H), 4.9(m, 2H)5 6.3-6.4(m, 1H), 6.7-6.8(m, 1H), 7.2-7.5(m, 7H), 8.7-8.8(m, 2H) ° 貫例5 · 4 - (3 -卩比D定甲基）-1 -(卩比略D定-1 -基）-4 H -三卩坐並[4,3 - a ] 口比 啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮之製備作用 =^40= —--—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

200300344 A7 B7 五、發明説明（37) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據類似於在實例4中說明的步驟，將在實例2獲得的 2.4公克1-吡咯啶基-4-苯甲基-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d] 嘧啶-5-酮（6·9毫莫耳）以在甲苯中的5·5公克氯化鋁（41.6毫莫 耳）脫苯甲基化，在二氧化政管柱上經色層分離法（溶離劑： 9 0/9/1之二氯甲烷/甲醇/氨ΝΗ40Η)純化之後得到〇.5公克在 TLC中的純產物（產量·· 30%)。

熔點：225°C 1H NMR(DMSO-d6): 2.0(m, 4H), 3.6(m, 4H), 7.7(m, 1H), 8.6(m，1H)，8.9(m，1H)，12.8(s, 1H)。 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 將以上步驟中獲得的0.49公克1-(吡咯啶-1-基）-4H-三唑 並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酮（1.91毫莫耳）溶解在30毫升 一甲氧基亞颯（DM S〇）中，並加入0.32公克氫氧化鉀（5.7毫莫 耳）。將因此獲得的溶液在室溫下及在惰性氣體下攪拌1小 時。接著加入一份0.28公克3-吡啶甲基氯（1.7毫莫耳），同時 將溫度維持在低於20°C下及再攪拌4小時。接著將溶劑在真 空下蒸發，並將殘留物以水與醋酸乙酯之混合物萃取。接 著將有機相分離，以飽和氯化鈉溶液淸洗，經硫酸鈉乾燥 及濃縮至乾燥，以得到0 · 5 9公克粗產物，將其在二氧化矽管 柱上經色層分離法純化（溶離劑：95/5/0.1之二氯甲烷/甲醇/ 氨）。接著將純餾份合倂及蒸發，以得到0· 1 4公克黃色純產 物（產量：24%)，將其自乙醇/異丙醚混合物結晶。

熔點：173°C 1Ή NMR(CDC13): 2(m，4H)，3.6(m, 4H)，5.4(s, 2H), 7.2(m，1H)，7.45(m, 1H)，8(m，1H)，8.5(m，1H)，8.65(m，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300344 A7 B7__ 五、發明説明（38 ) 8.8(m，1H)，8.9(s，1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 :評估本發明化合物在活體外的活性 以測量彼之IC50(以抑制50%之酵素活性必要的濃度）評 估式（I)化合物抑制環系核苷酸磷酸二酯酶之容量。在PDE4 酵素之情況中，常以該値與咯利普蘭（R〇lipram)(INN)(PDE4 酵素之參考抑制劑）之IC50比較。 根據改良自T. J. Torphy等人之方法（J. Pharm. Exp. Thei·.，1992, 263，1 195-205)，自人類起源U937之細胞株萃取 的胞液製品獲得4型酸磷酸二酯酶（PDE4)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它型式的酸磷酸二酯酶係藉由在Mono Q管柱上（陰離 子交換管柱）以FPLC的部份純化期間獲得的（根據改良自 Lavan B. E.等人（Biochemical Pharmacology，1 989，3 8(22)， 4 1 23- 36)及 Silver P. J·等人（Eur. J· Pharmacol·，1 988，150, 85-94)之方法））、或就PDE1 (單細胞株）及PDE5(自腺肉瘤MCF7獲 得的細胞株）而言的來自於任何人類起源的細胞株、或就 PDE3而言的來自於狗主動脈、或就人類PDE3A而言的來自 於選殖在桿狀病毒中的昆蟲細胞SF2之基因（根據改良自 Luckow V. A.等人之方法（Recomb. DNA Technol. & Appl.， Eds· Prokop，Bajpa R. Κ· & Ho C. S·，1991，97-152))獲得的。 以根據改良自W ·】.T h o m p s ο n等人的方法（A d v a n c e s i η Cyclic Nucleotide Research，Brooker等人編輯，紐約Raven出 版社，1 979，10，69-92)進行各種型式的PDE及特別是PDE4酵 素之酵素活性的測量。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A7 ___B7 五、發明説明（39 ) 在本發明的情況中，所使用的基質係具有0 · 2 5微克分子 量濃度之cAMP。在10分鐘之後終止所使用的酵素反應。爲 了測定彼之IC50，故以8至11種在介於0.02毫微克分子量至 1 00微克分子量之間的濃度範圍內的濃度測試根據本發明的 化合物。 因此發現本發明的化合物具有小於或等於7微克分子量 之IC50 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 1標 一家 國 I國. I中 用 適 I度 乂 張 -紙 本

S N 一胁 一釐 公 3-

Claims (1)

1. 200300344 A8 B8 C8 D8々、申請專利範圍 1 1. 一種通式⑴化合物： / XT

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： • X代表選自以下的基： 。氫 。羥基、鹵素、胺基、硝基、巯基、氰基或羧基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基、烷氧基 、烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基， 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 ※氫， ※視需要以1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基及烷氧 基之基取代之烷基， ※-C(0)R5，R5係選自氫或視需要以羥基、烷氧基、 锍基或烷硫基取代之烷基， ※視需要以羥基、烷氧基、酼基、烷硫基、胺基、烷 胺基、N-烷基、N-烷胺基或含有1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈形式之烷基取代之-(CH2)x-環烷基，X係選自〇、1 、2、3及4之整數， 。下式之基 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -s-4 - 200300344 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2 其中： •N- I L入」 CO-QrQ2-Q3 η係選自〇及1之整數， 當η=1時，則Α代表或氫原子或取代基CO-Q1-Q2-A3 《 Q1代表氧代（-〇-)、-NH- ~N~ Qa -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者： (CH2)p _(ch2)d—Η ζ— 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ρ及〆係彼此獨立選自0、1、2及3之整數，及Ζ代表-CH-· 、-Ν-或者氧代基， X 〇2代表或-((：112^-基（9係選自0、1、2、3及4之整數 )或-(CH2-CH2-〇）r-基（1·係選自2、3及4之整數），及 ※ Q3代表氫原子或選自羥基、甲氧基、-〇-C〇-Xl、-NHX2及-N(X1)X2之基，相同或不同的XI及X2代表烷基，或 者以鍵合的X 1及X2和與彼附著之氮原子一起形成含有3、4 、5、6、7、8、9或10員及此外能夠含有1、2或3個選自氧、 硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 有可能使在式[則人）]11-(：〇-〇1-(22-(^3的相同單元內的取 代基_C〇-Q1-Q2-Q3相同或不相同，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -45 - 200300344 8 8 8 8 ABCD 夂、申請專利範圍 3 。下式之基：

   其中與氮原子形成的環包含3、4、5、6、7、8、9或10 員及此外可以包含1、2或3個選自氧、硫及/或氮之雜原子， 有可能使該環也以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個 選自羥基、酮基、烷基及/或烷氧基之基或以如以上定義之-CO-Q1-Q2-Q3 基取代， • R代表選自以下的基： 。烷基、烯基、炔基、2-，3-或4-吡啶烷基，有可能 將該吡啶基視需要以烷基、烷氧基、羥基、鹵素及/或胺基 經一、二或三次取代， 。下式之基

   -(CH2)S—Αχ—Y2 或 Y3 Y3 ---------II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： ※s係選自1、2、3及4之整數， ※ Ar代表5-或6-員芳基，此外其可以包含1、2、3或4 個選自氧、硫及/或氮之雜原子， ※相同或不同的Yl、Y2及Y3係選自以下的基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46 - 200300344 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 " ★氫、羥基、巯基、胺基、硝基、鹵素， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ★ -C(〇）R6、-C(〇）〇R6、-C(〇）NR6R7、-NR6R7、-((：112)卜〇1^或-((：112)1-(：(〇）_(^1-(^2-(^3，1係選自0、1及2之整 數’ Q1、Q2及Q3係如以上之定義，並以相同或不同的以及 R7代表Μ或院基或者以鍵合的R6及R7和與彼附著之氮原子 一起形成含有4、5、6或7員及此外可以包含1、2或3個選自 氮、氧及/或硫之雜原子的氮雜環院基， ★烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺 醯基，將這些基視需要以1、2或3個鹵素原子取代，· • R1及R 2代表： 。當R1與R2相同時，則代表烷基，或者 。當R1與R2不相同時，則代表烷基、芳烷基、環烷基 或環烷基烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。或者將R1與R2和彼附著之氮原子一起形成含有4、5· 、6或7員的氮雜環烷基，及此外可以再包含1、2或3個選自 氧、硫及/或氮之雜原子，有可能使因此形成的該環視需要 以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個選自羥基、酮基 、院基、院氧基或苯基院基之基及/或以如以上定義之- CO-Q1-Q2-Q3基取代，有可能使該因此形成的該環的其中兩個 原子也形成另一個選自苯基和具有4、5、6、7或8員及此外 可以包含1、2、3或4個選自氧、硫及/或氮之雜原子的雜芳 基之環的一部份， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物0 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 200300344 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 2.根據申請專利範圍第1項之通式（I)化合物，其中： • X代表選自以下的基： 。氫 。羥基、鹵素、胺基、硝基、酼基、氰基或羧基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基、烷氧基 、烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基， 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的_ ※氫， ※視需要以1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基及/或饶 氧基之基取代之烷基， ※-C(〇)R5，R5係選自氫或視需要以羥基、烷氧基、 毓基或烷硫基取代之烷基， ※視需要以羥基、烷氧基、酼基、烷硫基、胺基、院· 胺基、N-烷基、N-烷胺基或含有1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈形式之烷基取代之-(CH2)x-環烷基，X係選自〇、1 、2、3及4之整數， 。下式之基 ——N一一CO-QrQ2-Q3 L Α 其中： ※η係選自〇及1之整數， ※當η=1時，則Α代表或氫原子或取代基CO-Q1-Q2-A3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------ΦΜ ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 、可- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300344 A8 B8 C8 _ D8六、申請專利範圍 6 ※ Q1代表氧代（-0-)、-NH-、 Qs 或者： 尸 2)ρ· - (CH2)p—N Z— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P及W係彼此獨立選自0、1、2及3之整數，及Z代表-CH-、-N-或者氧代基， ※ Q2代表或- (CH2)q-基（Q係選自0、1、2、3及4之整數 )或-(CH2-CH2-〇）r-基（r係選自2、3及4之整數），及 ※ Q3代表氫原子或選自羥基、甲氧基、-〇-C〇-Xl、-NHX2及-N(X1)X2之基，相同或不同的XI及X2代表烷基，或· 者以鍵合的XI及X2和與彼附著之氮原子一起形成含有3、4 、5、6、7、8、9或10員及此外能夠再含有1、2或3個選自氧 、硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 有可能使在式[則八）]11<〇-(^1-〇2-(^3的相同單元內的取 代基-CO-Q1-Q2-Q3相同或不相同，及 。下式之基：

   其中與氮原子形成的環包含3、4、5、6、7、8、9或10 員及此外可以再包含1、2或3個選自氧、硫及/或氮之雜原子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300344 申請專利範圍 7 A8 B8 C8 〇8 經 y

   ，有可能使該環也以烷基架橋、經孿二烷基化或以丨、2或3 個-自㈣' _基 '㈣及/或燒氧基之基或以如以上定義 之-CO-Q1-Q2-Q3 基取代， • R代表選自以下的基： 。烷基、烯基、炔基、，3-或4-吡啶烷基，有可能 將該吡啶基視需要以烷基、烷氧基、羥基、鹵素及/或胺基 二或三次取代 。下式之基 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /1 -(CH2)s—Αχ—γ2 或 Υ2Υ, 其中 ※s係選自1、2及3之整數， ※ Ar代表苯基或吡啶基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ※相同或不同的Yl、Y2及Y3係選自以下的基： ★氫、羥基、酼基、胺基、硝基、鹵素， ★ -C(〇）R6、-C(〇）〇R6、-C(〇）NR6R7、-NR6R7 或-(CH2)t-CN，t係選自0、1及2之整數，並以相同或不同的R6 及R7代表氫或烷基或者以鍵合的R6及R7和與彼附著之氮原 子一起形成含有4、5、6或7員及此外可以再包含1、2或3個 選自氮、氧及/或硫之雜原子的氮雜環烷基’ -50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A8 B8 C8 __ D8 々、申請專利範圍 8 ★視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基或烷氧基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • R1及R2代表： 。相同或不同的烷基， 。或者將R1與R2鍵合，得以和與彼附著之氮原子一起 形成含有4、5、6或7員及此外可以再包含1、2或3個選自氧 、硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基，有可能使因此形成的 該環視需要以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個選自 羥基、酮基、烷基、烷氧基或苯基烷基之基及/或以如·以上 定義之-CO-Q1-Q2-Q3基取代，有可能使因此形成的該環的 其中兩個原子也形成另一個選自苯基及具有4、5、6、7或8 員及此外可以再包含1、2、3或4個選自氧、硫及/或氮之雜 原子的雜芳基之環的一部份， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合· 物。 3.根據申請專利範圍第1或2項中任一項之通式（I)化合 物，其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • X代表選自以下的基： 。氫 。羥基、鹵素或胺基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基，. 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 % 氫， -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A8 B8 C8 — —_ D87、申請專利範圍 9 來烷基，或者 夯R3代表氫原子及R4代表-C(0)R5基，R5係選自視需 要以羥基、烷氧基、锍基或烷硫基取代之烷基， • R代表選自以下的基： 。烷基、烯基或3-吡啶甲基， 。視需要以-(CH2)t-CN基（t係選自0、1及2之整數）取 代之苯甲基，或 。下式之基 /1 -(CH2)S—Αχ—Υ2 或 ---------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Υ2 Υ3 其中： ※S係選自1、2及3之整數， ※ Ar代表苯基或吡啶基， 《相同或不同的Yl、Y2及Y依情況代表： ★氫或甲氧基， ★ Y1和Y2代表氫及Y3代表烷氧基或鹵素原子，或者 ★ Y1代表氫及Y2和Y3代表烷氧基， • R1及R2代表： 。相同或不同的烷基， 。或者將R1與R2鍵合，得以和與彼附著之氮原子—起 形成含有4、5、6或7員及此外能夠再含有1、2或3個選自氧 、硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0><297公釐） -52- 200300344 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 物 .根據申請專利範圍第1或2項之通式⑴化合物，其中 1 X代表氫原子、鹵素原子、烷基或烷胺基， ‘ R代表選自下式之基的基： (CH7)s — Ar ，八r 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 或 其中S係選自1、2及3之整數及Αι·代表苯基或吡啶基， • R1及R2代表： 。相同或不同的烷基， 。或者將R1與R2鍵合，得以和與彼附著之氮原子一起 形成含有4、5、6或7員及此外再包含1、2或3個選自氧、硫 及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 及如果存在的彼位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合物 5 5.根據申請專利範圍第1或2項之通式（I)化合物，其中 • X代表氣原子、鹵素原子、院基或燒胺基， • R代表選自下式之基的基： (cn2v—八 Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - 200300344 六、申請專利|::上丨 11 其中s係選自1、2及3之整數及Ar代表苯基或吡啶基， 带.，乂¾讀背面之注意事項再填寫本頁) • R1及R2或相同及代表甲基，或者將R1與R2鍵合，得 以和與彼附著之氮原子一起形成吡咯啶或吖半基， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之通式（I)化合物，其特 徵在於取代基X係在吡啶環上的位置-7上。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之通式（I)化合物，其特 徵在於其係選自1-(氮呼-1-基）-4-苯甲基-4H-三唑並[4，3-a] 吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮、1-(氮呼-1-基）-4-肉桂基-4H-三唑 並[4,3 - a ]卩比卩定並[2,3 - d ]卩密卩定-5 -爾、4 -苯甲基-1 -(卩比咯卩疋_ 1 -基）-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-酮、4-(3-吡啶 甲基）-1-(吡咯啶-1-基）-4H-三唑並[4,3-a]吡啶並[2,3-d]嘧 啶-5-酮及4-苯甲基-1-二甲基胺基- 4H-三唑並H,3-a]吡啶並 [2,3-d]嘧啶-5-酮、如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類 和彼之媒合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8. 含有至少一種如申請專利範圍第1項定義之式⑴化合 物的組成物。 9. 根據申請專利範圍第8項之組.成物，其特徵在於此外 含有在醫藥上可接受之媒劑。 1 0 ·根據申請專利範圍第9項之組成物，其特徵在於該在 醫藥上可接受之媒劑係選自可相容之稀釋劑（類）及/或佐劑（ 類）。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利托圍 12 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1.根據申請專利範圍第9或10項之組成物，其特徵在於 其包含0.5%至60%之如申請專利範圍第1項中定義之式（I)化 合物重量及40%至99.5%之在醫藥上可接受之媒劑重量。 1 2.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，係作爲藥劑 〇 13. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，係用於治療 或預防包括癌症、後天免疫缺乏症候群、纖維變性、形成 過多的疤痕（包括在皮膚中形成過多的疤痕，如在外科手術 或創傷之後在皮膚中形成正常或不正常的疤痕）、骨關節炎 、骨質疏鬆症、多發性硬化症、憂慮症、抑鬱症、異位性 皮膚炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、免疫性疾病（包括 紅斑性狼瘡、牛皮癬、移植體排斥、過敏性關節炎及缺血 後病變）、肺高壓、充血性心力衰竭症、急性呼吸壓迫徵候 群、慢性發炎性腸道疾病（腸道過敏徵候群）（如克隆氏病及 潰瘍性結腸炎）之症狀。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，係用於治療 或預防涉及會產生TNF α之發炎症狀，其包含慢性阻塞性肺 部疾病（COPD)及氣喘病。 15. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，用以製造用 於治療由於PDE4酵素的抑制作用及引起cAMP値增加而可以 治療的疾病之藥劑。 16. 根據申請專利範圍第15項之化合物，用以製造用於 治療或預防包括癌症、後天免疫缺乏症候群、纖維變性、 形成過多的疤痕（包括在皮膚中形成過多的疤痕，如在外科 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55 - 200300344 A8 B8 C8 D8 _ 六、申請專利範圍 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 手術或創傷之後在皮膚中形成正常或不正常的疤痕）、骨關 節炎、骨質疏鬆症、.多發性硬化症、憂慮症、抑鬱症、異 位性皮膚炎、類風濕性關節炎、敗血性休克、免疫性疾病（ 包括紅斑性狼瘡、牛皮癬、移植體排斥、過敏性關節炎及 缺血後病變）、肺高壓、充血性心力衰竭症、急性呼吸壓迫 徵候群、慢性發炎性腸道疾病（腸道過敏徵候群）（如克隆氏 病及潰瘍性結腸炎）之藥劑。 1 7.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，用以製造用於 治療或預防涉及會產生TNF α之發炎症狀（包含慢性阻塞性 肺部疾病（C〇P D)及氣喘病）的藥劑。 1 8· —種製備如申請專利範圍第丨項定義之化合物的方法 ，其特徵在於將式R-Q化合物（其中R係如申請專利範圍第1 項之疋我及Q代表例如甲擴酸酯、曱苯磺酸酯或三氟甲磺酸 酯基、或氟、氯、溴或碘原子）加入式（Π)化合物中：

   〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R1、R2及X基係如以上的申請專利範圍第1項之定 義）及接著將獲得的產物視需要轉化成鹽。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 8項的方法，其特徵在於該式 (II)化合物·· . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 200300344 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 14

   (ΠΙ) (其中R1、R2及X基係如以上的申請專利範圍第1項之定 義）的獲得係藉由通式（III)化合物： R,

   (Π) (其中Rl、R2及X基係如以上的通式（Π)之定義）之脫苯 甲基化作用。 20.下式之化合物： ---------·裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R, >

   (Π) X代表選自以下的基： 。氫 。羥基、鹵素、胺基、硝基、酼基、氰基或羧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57- 200300344 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 15 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基、烷氧基 烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基’ 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 ※氫， ※視需要以1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基及烷氧 基之基取代之烷基， ※-C(0)R5，R5係選自氫或視需要以羥基、烷氧基、 酼基或烷硫基取代之烷基， ※視需要以羥基、烷氧基、酼基、烷硫基、胺基、烷 胺基、N-烷基、N-烷胺基或含有1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈形式之烷基取代之-(CH2U-環烷基，X係選自0、1 、2、3及4之整數， 〇下式之基 N--COQ「Q2-Q3 A」 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： ※ 1係選自0及1之整數， ※當n=l時，則A代表或氫原子或取代基C0_q卜Q2-A3 ※ Q1代表氧代（-〇-)、-NH- -N- Qb 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -58- 200300344 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16 或者： 尸2V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _(CH2)p—N Z — v__y p及P’係彼此獨立選自0、1、2及3之整數，及Z代表-CH-、-N-或者氧代基， ※ Q2代表或-(CH2)q-基（q係選自〇、1、2、3及4之整數 )或- (CH2-CH2-〇）r-基（1·係選自2、3及4之整數），及 ※ Q3代表氫原子或選自羥基、甲氧基、-〇-C〇-Xl、-NHX2及-N(X1)X2之基，相同或不同的XI及X2代表烷基，或 者以鍵合的XI及X2和與彼附著之氮原子一起形成含有3、4 、5、6、7、8、9或10員及此外能夠再含有1、2或3個選自氧 、硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 有可能使在式[1^(人）]11-(：〇-〇1-(22-(^3的相同單元內的取 代基-C〇-Q1-Q2-Q3相同或不相同，及 。下式之基：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中與氮原子形成的環包含3、4、5、6、7、8、9或10 員及此外可以再包含1、2或3個選自氧、硫及/或氮之雜原子 ，有可能使該環也以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3 個選自羥基、酮基、烷基及/或烷氧基之基或以如以上定義 之-CO-Q1-Q2-Q3基取代，及 • R1及R2代表： -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300344 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 17 。當R1與R2相同時，則代表烷基，或者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。當R1與R2不相同時，則代表烷基、芳烷基、環烷基 或環烷基烷基， 。或者將1^1與1^2鍵合，得以和與彼附著之氮原子一起 形成含有4、5、6或7員及此外可以再包含1、2或3個選自氧 、硫及/或氮之雜原子的氮雜環烷基，有可能使因此形成的 該環視需要以院基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個選自 經基 '酮基、院基、烷氧基或苯基烷基之基及/或以如以上 定義之-CO-Q1-Q2-Q3基取代，有可能使該因此形成的.該環 的其中兩個原子也形成另一個選自苯基和具有4、5、6、7 或8員及此外可以再包含丨、2、3或4個選自氧、硫及/或氮之 雜原子的雜芳基之環的一部份， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物。 U下式之化合物：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： • Hal5代表氯、溴或碘原子，及 • X代表選自以下的基： 。氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -60- 200300344 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 18 。羥基、鹵素、胺基、硝基、酼基、氰基或羧基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基、烷氧基 、烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基， 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 ※氫， ※視需要以1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基及/或烷 氧基之基取代之烷基， ※-C(0)R5，R5係選自氫或視需要以羥基、烷氧基、 巯基或烷硫基取代之烷基， ※視需要以羥基、烷氧基、锍基、烷硫基、胺基、烷 胺基、N-烷基、N-烷胺基或含有1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈形式之烷基取代之-(CH2)x-環烷基，X係選自0、1 、2、3及4之整數， 。下式之基 N- I l A」 'C〇-QrQrQ3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 ※ η係選自0及1之整數， ※η=1時，則Α代表或氫原子或取代基CO-Q1-Q2-A3 ※ Q1代表氧代（-〇-)、-NH-、 -N- q3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 200300344 AB1CD 19 申請專利範圍 或者： (CH2)p z— -(ch2)-n — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P及P’係彼此獨立選自0、1、2及3之整數，及Z代表-CH-、-N-或者氧代基， ※ Q2代表或-(CH2)q-基（q係選自0、1、2、3及4之整數 )或-（CH2-CH2-0)r-基（r係選自2、3及4之整數），及 ※ Q3代表氫原子或選自羥基、甲氧基、-o-co-xi、_ NHX2及-N(X1)X2之基，相同或不同的XI及X2代表烷基，或 者以鍵合的XI及X2和與彼附著之氮原子一起形成含有3、4 、5、6、7、8、9或10員及此外能夠再1、2或3個選自氧、硫 及/或氮之雜原子的氮雜環烷基， 有可能使在式[叫八）]11-00-(21-(22-(^3的相同單元內的取 代基-CO-Q1-Q2-Q3相同或不相同，及 。下式之基： —N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中與氮原子形成的環包含3、4、5、6、7、8、9或10 員及此外可以包含1、2或3個選自氧、硫及/或氮之雜原子， 有可能使該環也以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3個 選自羥基、酮基、烷基及/或烷氧基之基或以如以上定義之-CO-Q1-Q2-Q3 基取代， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2i〇x297公釐） 62- 200300344 A8 B8 C8 D8 Κ、申請專利範圍 20 22.—種如下式之化合物：

   Ο 其中X代表選自以下的基： (V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。氫 。羥基、鹵素、胺基、硝基、酼基、氰基或羧基， 。視需要以1、2或3個鹵素原子取代之烷基、烷氧基 、烷硫基、烷基亞硫醯基或烷基磺醯基， 。-NR3R4基，相同或不同的R3及R4係選自以下的基 ※氫， ※視需要以1、2或3個選自鹵素、羥基、氰基及/或烷 氧基之基取代之烷基， ※-C(0)R5，R5係選自氫或視需要以羥基、烷氧基、 毓基或烷硫基取代之烷基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ※視需要以羥基、烷氧基、锍基、烷硫基、胺基、烷 胺基、N -院基、N -院胺基或含有1、2、3或4個碳原子之直 鏈或支鏈形式之烷基取代之-(CH2)x-環烷基，X係選自〇、1 、2、3及4之整數， 。下式之基 一-N-4-CO-QrQ2..Q3 L A」n 其中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 200300344 A8 B8 C8 D8申請專利範圍 21 ※η係選自0及1之整數， ※當η=1時，則Α代表或氫原子或取代基CO-Q1-Q2-A3 ※ Q1代表氧代（-〇-)、-NH-、 -N- 或者： (CH2)n _(CH丄一 N Z—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 P及f係彼此獨立選自〇 ' 1、. 2及3之整數，及Z代表-CH-、-N-或者氧代基， ※ Q2代表或- (CH2)q-基（q係選自0、1、2、3及4之整數 )或-(CH2-CH2-〇）i·-基（1·係選自2、3及4之整數），及 ※ Q3代表氫原子或選自羥基、甲氧基、-〇-C〇-Xl、-NHX2及-N(X1)X2之基，相同或不同的XI及X2代表烷基，或 者以鍵合的XI及X2和與彼附著之氮原子一起形成含有3、4 、5、6、7、8、9或10員及此外能夠再含有1、2或3個選自氧 、硫及/或氮之雜原子的氮雜環院基， 有可能使在式[則八）]心(：〇-(51-〇2-(23的相同單元內的取 代基-CO-Q1-Q2-Q3相同或不相同，及 。下式之基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -64 - 200300344 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 22

   其中與氮原子形成的環包含3、4、5、6、7、8、9或 員及此外可以再包含1、2或3個選自氧、硫及/或氮之雜原子 ，有可能使該環也以烷基架橋、經孿二烷基化或以1、2或3 個選自羥基、酮基、烷基及/或烷氧基之基或以如以上定義 之-CO-Q1-Q2-Q3基取代， 及如果存在的彼之位向異構物、彼之鹽類和彼之媒合 物0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -65- 200300344 五、（一）、本案指定代表化學式爲：第丄化學式