JP2006520817A - イソキノリン誘導体およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、イソキノリン誘導体、有効量のイソキノリン誘導体を含んでなる組成物、および有効量のイソキノリン誘導体を投与する工程からなる炎症性疾患または再潅流性疾患の治療または予防方法に関する。

Description

本発明は、イソキノリン誘導体、有効量のイソキノリン誘導体を含んでなる組成物、ならびに有効量のイソキノリン誘導体を投与することからなる炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防する方法に関する。

関節炎、大腸炎、および自己免疫性糖尿病などの炎症性疾患は、一般には、例えば脳卒中および心臓発作など再潅流性疾患を伴う疾患とは異なる障害として現れ、臨床的には、様々な実体として現れ得る。しかし、これら２種類の障害の間には、共通した基礎的な機序が存在し得る。特に、炎症性疾患および再潅流性疾患は、一酸化窒素やスーパーオキシドなどの細胞障害性フリーラジカルの生成を招く恐れのある炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの合成を誘導し得る。ＮＯおよびスーパーオキシドは反応して、ペルオキシ亜硝酸（ＯＮＯＯ⁻）を形成し得る（サボら（Szabo et al.）、Ｓｈｏｃｋ、１９９６年、第６巻、第７９〜８８ページ）。

炎症性疾患および再潅流性疾患において観察されるＯＮＯＯ⁻誘発性細胞壊死は、核酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ＰＡＲＳ）の活性化を伴う。ＰＡＲＳの活性化は、炎症および再潅流性疾患において観察される細胞媒介性の死における重要なステップであると考えられている（サボら（Szabo et al.）、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９８年、第１９巻、第２８７〜９８ページ）。

いくつかのＰＡＲＳ阻害剤が、当技術分野で記載されている。例えば、バナシクら（Banasik et al.）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、第２６７巻、第１５６９〜７５ページおよびバナシクら（Banasik et al.）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９４年、第１３８巻、第１８５〜９７ページ；国際出願公開第００／３９１０４号パンフレット；国際出願公開第００／３９０７０号パンフレット；国際出願公開第９９／５９９７５号パンフレット；国際出願公開第９９／５９９７３号パンフレット；国際出願公開第９９／１１６４９号パンフレット；国際出願公開第９９／１１６４５号パンフレット；国際出願公開第９９／１１６４４号パンフレット；国際出願公開第９９／１１６２８号パンフレット；国際出願公開第９９／１１６２３号パンフレット；国際出願公開第９９／１１３１１号パンフレット；国際出願公開第００／４２０４０号パンフレット；チャンら（Zhang et al.）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００年、第２７８巻、第５９０〜９８ページ；ホワイトら（White et al.）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第４３巻、第４０８４〜４０９７ページ；グリフィンら（Griffin et al.）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第４１巻、第５２４７〜５２５６ページ；シンキンら（Shinkwin et al. ）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第７巻、第２９７〜３０８ページ；ソリアーノら（Soriano et al.）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００１年、第７巻、第１０８〜１１３ページを参照のこと。ＰＡＲＳ阻害剤の投与に関連した有害作用は、ミランら（Milan et al.）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８４年、第２２３巻、第５８９〜５９１ページにおいて論じられている。

イソキノリン化合物は、当技術分野において以前に議論されている。例えば、細胞障害性の非カンプトテシン系トポイソメラーゼＩ型阻害剤は、クッシュマンら（Cushman et al.）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２３００年、第４３巻、第３６８８〜３６９８ページおよびクッシュマンら（Cushman et al.）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第４２巻、第４４６〜５７ページに報告されており；インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンは、抗腫瘍薬として、クッシュマンら（Cushman et al.）の国際出願公開第００／２１５３７
号パンフレットに；また腫瘍抑制剤として、フルバタら（Hrbata et al. ）の国際出願公開第９３／０５０２３号パンフレットに報告されている。

イソキノリン化合物の合成が報告されている。例えば、ワウゾネクら（Wawzonek et al. ）、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．、１９８２年、第１４巻、第１６３〜８ページ；ワウゾネクら（Wawzonek et al. ）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、第５９巻、第２８３３ページ；アンドイら（Andoi et al.）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、１９７４年、第４７巻、第１０１４〜１７ページ；デューズムントら（Dusemund et al. ）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ（ドイツ国ワインハイム（Weinheim, Ger.））、１９８４年、第３１７巻、第３８１〜２ページ；ラルら（Lal et al.）、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．、セクションＢ、１９９９年、第３８Ｂ巻、第３３〜３９ページを参照のこと。

本出願の［背景技術］におけるいずれの文献の引用も、該文献が先行技術であると認めるものではない。

しかし、当技術分野では、炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防するのに有用な化合物が依然として必要とされている。

本発明は、新規の四環系ベンズアミド置換誘導体、ならびに、炎症、細胞死の治療または予防において、またショックおよび再潅流性疾患を治療する上で実証された該誘導体の効果の発見に一部基づくものである。

したがって、１態様では、本発明は、［発明を実施するための最良の形態］で以下に記載する式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式１３、式２２、式３７または式４０の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の塩もしくは水和物（「イソキノリン誘導体」）を含む。

また、本発明によって、炎症性疾患または再潅流性疾患の治療または予防を必要とする対象に有効量のイソキノリン誘導体を投与することからなる、対象における炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防する方法が提供される。

別の態様では、本発明は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式１３、式２２、式３７または式４０のイソキノリン誘導体を作製する方法も含む。

イソキノリン誘導体を使用して、炎症性疾患または再潅流性疾患に限定されないが、これらを含めた様々な状態および疾患を治療または予防し得る。

本発明は、有効量のイソキノリン誘導体および薬剤として許容可能な担体を含んでなる薬剤組成物も含む。この組成物は、炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防するのに有用である。本発明は、薬剤として許容可能なプロドラッグ、薬剤として許容可能な塩などの水和塩、またはその混合物として提供される場合のイソキノリン誘導体を含む。

本発明の詳細を下記の添付の説明に記載する。本明細書に記載の方法および材料と同様または同等のいかなる方法および材料も、本発明の実施または試験において使用可能であるが、例示的な方法および材料を次に記述する。本発明の他の特徴、目的、利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。明細書および特許請求の範囲においては、単数形には、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、その複数が含ま
れる。別段の記載のない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用した特許および出版物はすべて援用する。

本発明は、下記の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式１３、式３７および式４０のイソキノリン誘導体ならびに薬剤として許容可能であるその塩および水和物を提供する。

［式中、
Ｒ_５は、ＮＨまたはＳであり、
Ｒ_６は、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−アリーレン−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）−、または−Ｎ（ＳＯ_２Ｙ）−であって、ただし、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、もしくは−アルキルへテロ環であり、ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立に、−水素または−Ｃ_１〜Ｃ_９アルキルであるか、あるいはＮ、Ｒ_１１およびＲ_１２が一緒になってヘテロ環アミンを形成し、
Ｒ_１は、−水素、−ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であって、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０はそれぞれ独立に、−水素、−ハ
ロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、かつＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、またはＲ_１０のうち少なくとも１つは、水素以外であり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であって、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
Ｚ_１およびＺ_２はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｚ_３）（Ｚ_４）で置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ただし、Ｚ_３およびＺ_４はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、あるいは、Ｎ、Ｚ_３およびＺ_４は一緒になって、ヘテロ環アミンを形成し、あるいは、Ｎ、Ｚ_１およびＺ_２が一緒になって、ヘテロ環アミンを形成する］。

１実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−アリーレン−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＣＨ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）−であり、ただし、ｎは、０〜５の整数である。

別の実施形態では、Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されている。

別の実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４は水素である。
別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、またはＲ_１０のうち少なくとも１つは、水素以外である。

本発明は、式（Ｉａ）の化合物ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｒ_５は、ＮＨまたはＳであり、
Ｒ_６は、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−アリーレン−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）−、または−Ｎ（ＳＯ_２Ｙ）−であり、ただし、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、または−アルキルへテロ環であり、ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立に、−水素、または−Ｃ_１〜Ｃ_９アルキルであり、あるいはＮ、Ｒ_１１およびＲ_１２は一緒になってヘテロ環アミンを形成し、
Ｒ_１は、−水素、−ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ’−Ｂ’であり、
Ａ’は、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂ’は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０はそれぞれ独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、かつＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、またはＲ_１０のうち少なくとも１つは、水素以外であり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ
_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
Ｚ_１およびＺ_２はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｚ_３）（Ｚ_４）で置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ただし、Ｚ_３およびＺ_４はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、あるいは、Ｎ、Ｚ_３およびＺ_４は一緒になって、ヘテロ環アミンを形成し、あるいは、Ｎ、Ｚ_１およびＺ_２は一緒になって、ヘテロ環アミンを形成する］。

１実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ、−ＣＨ（ＯＨ）−アリーレン−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＣＨ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）−であり、ただし、ｎは、０〜５の整数である。

別の実施形態では、Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されている。

別の実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４は水素である。
別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、またはＲ_１０の少なくとも１つは、水素以外である。

１実施形態では、Ａは−ＳＯ_２−である。
他の例示的実施形態では、式Ｉａの化合物のＲ_５およびＸは、下記に記載のとおりである。

本発明は、式Ｉｂの化合物ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｒ_５は、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
Ｒ_６は、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−アリーレン−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）−、または−Ｎ（ＳＯ_２Ｙ）−であり、ただし、Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、または−アルキルへテロ環であり、ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、それぞれ独立に、−水素、または−Ｃ_１〜Ｃ_９アルキルであり、あるいはＮ、Ｒ_１１およびＲ_１２は一緒になってヘテロ環アミンを形成し、
Ｒ_１は、−水素、−ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ’−Ｂ’であり、
Ａ’は、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂ’は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０はそれぞれ独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、かつＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、またはＲ_１０の少なくとも１つは、水素以外であり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ
_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
Ｚ_１およびＺ_２はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｚ_３）（Ｚ_４）で置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ただし、Ｚ_３およびＺ_４はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、あるいは、Ｎ、Ｚ_３およびＺ_４は一緒になってヘテロ環アミンを形成し、あるいは、Ｎ、Ｚ_１およびＺ_２は一緒になってヘテロ環アミンを形成する］。

１実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ハロ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−アリーレン−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−ＣＨ（ＮＲ_１１Ｒ_１２）−であり、ただし、ｎは、０〜５の整数である。

別の実施形態では、Ｘは−Ｎ（ＳＯ_２Ｙ）−である。
別の実施形態では、Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されている。

別の実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４は水素である。
別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、またはＲ_１０の少なくとも１つは、水素以外である。

１実施形態では、Ａは−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＨ_２−である。
別の実施形態では、Ｒ_５はＮＨである。
別の実施形態では、Ｒ_５はＳである。

さらに別の実施形態では、Ｒ_５はＯである。
例示的実施形態では、式Ｉｂの化合物のＲ_５およびＸは、下記に記載のとおりである。

例示的な式Ｉｂの化合物は、以下の

ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物である。

別の例示的な式Ｉｂの化合物は、以下の、

ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物である。

本発明は、式ＩＩの化合物ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｒ_６は、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ_１は、−水素、−ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ’−Ｂ’であり、
Ａ’は、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂ’は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−ＮＺ_１Ｚ_２であり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０はそれぞれ独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、かつＲ^１、Ｒ^４、およびＲ^１０の少なくとも１つは、水素以外であり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−ＮＺ_１Ｚ_２であり、
Ｚ_１およびＺ_２はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｚ_３）（Ｚ_４）で置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ただし、Ｚ_３およびＺ_４はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、あるいは、Ｎ、Ｚ_３およびＺ_４は一緒になってヘテロ環アミンを形成し、あるいは、Ｎ、Ｚ_１およびＺ_２は一緒になってヘテロ環アミンを形成する］。

１実施形態では、Ｂはヘテロ環アミンである。
別の実施形態では、Ｂはアリールアルキルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ_１は、−水素、−ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、またはＮＺ_１Ｚ_２である。

別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の少なくとも１つは、水素でない。
本発明は、式ＩＩＩの化合物ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｘは、−ＣＨ_２−または−Ｏ−であり、
Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ独立に、−水素、−ハロ、−アルキルハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立に、−水素、または−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、−ＮＺ_１Ｚ_２、−ヘテロ環、または−アルキルアミノであり、それぞれが非置換、あるいは１種または複数の−アルカノール、−アルキルアミノ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、または−ヘテロ環アミンで置換され、前記−アルカノール、−アルキルアミノ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、または−ヘテロ環アミンはそれぞれが非置換、または−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルもしくは−アルカノールで置換されており、
Ｚ_１およびＺ_２はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ヒドロキシもしくは−ＮＺ_３Ｚ_４で置換された−Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ただし、Ｚ_３およびＺ_４はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ヒドロキシもしくは−ＮＨ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、あるいは、Ｎ、Ｚ_３およびＺ_４は一緒になってヘテロ環アミンを形成し、あるいは、Ｎ、Ｚ_１およびＺ_２は一緒になってヘテロ環アミンを形成する］。

１実施形態では、−Ｘ−は−ＣＨ_２−である。
別の実施形態では、−Ｘ−は−Ｏ−である。
１実施形態では、Ｒ^８は水素であり、かつＲ^９は−Ａ−Ｂである。

別の実施形態では、Ｒ^８は−Ａ−Ｂであり、かつＲ^９は水素である。
１実施形態では、Ｒ^８が水素でありかつＲ^９が−Ａ−Ｂであるか、あるいはＲ^８が−Ａ−ＢでありかつＲ^９が水素である。

１実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^８、およびＲ^９は水素であり、かつＲ^２は−Ａ−Ｂであり、ただし、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
別の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^８、およびＲ^９は水素であり、かつＲ^３は−Ａ−Ｂであり、ただし、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。

さらに別の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^８は水素であり、かつＲ^９は−Ａ−Ｂであり、ただし、Ａは−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２ＮＨ−である。
別の実施形態では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_８、およびＲ_９の少なくとも１つは、水素でない。

本発明はさらに、式１３の化合物ならびに薬剤として許容可能であるその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０はそれぞれ独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、
Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換され、
Ｚ_１およびＺ_２はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｚ_３）（Ｚ_４）で置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ただし、Ｚ_３およびＺ_４はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、あるいは、Ｎ、Ｚ_３およびＺ_４は一緒になってヘテロ環アミンを形成し、あるいは、Ｎ、Ｚ_１およびＺ_２は一緒になってヘテロ環アミンを形成する］。

１実施形態では、Ｒ_９は−Ａ−Ｂであり、ただし、−Ａ−は−ＳＯ_２−または−ＳＯ_２ＮＨ−である。
別の実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ水素である。

別の実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の少なくとも１つは、水素以外である。

本発明はさらに、式２２の化合物ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｒ_１〜Ｒ_４およびＲ_７〜Ｒ_１０は、式１３で上記に定義したとおりである］。

１実施形態では、Ｒ_９は−Ａ−Ｂであり、ただし、−Ａ−は−ＳＯ_２−または−ＳＯ_２ＮＨ−である。
別の実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ水素である。

別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の少なくとも１つは、水素以外である。
本発明はさらに、式３７の化合物ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｒ_１〜Ｒ_４およびＲ_７〜Ｒ_１０は、式１３で上記に定義したとおりである］。

１実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の少なくとも１つは、水素以外である。

本発明は、式４０の化合物ならびに薬剤として許容可能なその塩および水和物にも関する。

［式中、
Ｒ_１〜Ｒ_４およびＲ_７〜Ｒ_１０は、式１３で上記に定義したとおりである］。

１実施形態では、Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ水素である。
別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０の少なくとも１つは、水素以外である。

（定義）
以下の定義は、本発明のイソキノリン誘導体に関連して使用される。
「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、およびイソオクチルが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_９アルキル」は、１〜９個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水
素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_９アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、およびイソノニルが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソヘプチル、イソオクチル、イソノニル、およびイソデシルが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル基の例には、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、１−ノネン、２−ノネン、３−ノネン、４−ノネン、１−デセン、２−デセン、３−デセン、４−デセン、および５−デセンが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル基の例には、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、イソヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、１−ノニン、２−ノニン、３−ノニン、４−ノニン、１−デシン、２−デシン、３−デシン、４−デシン、および５−デシンが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン」は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基の水素原子１個が結合で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレンの例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が含まれる。

「Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン」は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基の水素原子１個が結合で置換されているＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレンの例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が含まれ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレンの例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が含まれる。

「アルキルハロ」は、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基の水素原子１個または複数が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉで置換されているＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を指す。アルキルハロ基の代表例には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２Ｃｌ）が含まれるが、これらに限定されない。

「アルキルアミノ」は、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル基の水素原子１個または複数が−ＮＨ_２で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を指す。アルキルアミノ基の代表例には、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２ＮＨ_２）が含まれるが、これらに限定されない。

「アミノアルキル」は、窒素原子が上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル基に結合している−ＮＨ基を指す。アミノアルキル基の代表例には、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ_３）_３が含まれるが、これらに限定されない。

「アミノジアルキル」は、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_４アルキル基２個に結合している窒素原子を指す。アミノジアルキル基の代表例には、−Ｎ（ＣＨ３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）_２、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）_２、および−Ｎ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）（ＣＨ_３）が含まれるが、これらに限定されない。

「アリール」は、フェニル基またはピリジル基を指す。アリール基の例には、フェニル、Ｎ−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、非置換でもよく、あるいは１個または複数の以下の基、すなわち、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロ、−アルキルハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｎ−アミドアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−カルボキサミドアルキル、または−ＮＯ_２で置換されていてもよい。

「アリールアルキル」は、アリール基の水素原子１個が上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基で置換されている、上記に定義のアリール基を指す。アリールアルキル基の代表例には、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−プロピルフェニル、３−プロピルフェニル、４−プロピルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ブチルフェニル、４−ブチルフェニル、２−ペンチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−ｔ−ブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニル、および４−ｔ−ブチルフェニルが含まれるが、これらに限定されない。

「アリールアミド」は、アリール基の水素原子１個が１個または複数の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基で置換されている、上記に定義されるアリール基を指す。アリールアミド基の代表例には、２−（Ｈ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ）−フェニル、３−（Ｈ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ）−フェニル、４−（Ｈ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ）−フェニル、２−（Ｈ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ）−ピリジル、３−（Ｈ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ）−ピリジル、および４−（Ｈ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ）−ピリジルが含まれる。

「アルキルヘテロ環」は、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基の水素原子１個がヘテロ環で置換されているＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を指す。アルキルヘテロ環基の代表例には
、−ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ピペリジン、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−モルホリン、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−イミダゾールが含まれるが、これらに限定されない。

「アルキルアミド」は、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基の水素原子１個が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基で置換されているＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を指す。アルキルアミド基の代表例には、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２が含まれるが、これらに限定されない。

「アルカノール」は、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基の水素原子１個がヒドロキシル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を指す。アルカノール基の代表例には、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨが含まれるが、これらに限定されない。

「アルキルカルボキシ」は、上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基の水素原子１個が−ＣＯＯＨ基で置換されているＣ_１〜Ｃ_５アルキル基を指す。アルキルカルボキシ基の代表例には、−ＣＨ_２ＣＯＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＯＯＨが含まれるが、これらに限定されない。

「Ｎ−アミドアルキル」は、−ＮＨＣ（Ｏ）−基のカルボニル炭素原子が上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基に結合している−ＮＨＣ（Ｏ）−基を指す。Ｎ−アミドアルキル基の代表例には、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３が含まれるが、これらに限定されない。

「カルボキサミドアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基の窒素原子が上記に定義されるＣ_１〜Ｃ_５アルキル基に結合している−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。カルボキサミドアルキル基の代表例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３が含まれるが、これらに限定されない。

「アリーレン」基は、フェニル基の水素原子１個が結合で置換されているフェニル基である。アリーレン基は、オルト、メタ、またはパラ配置とすることが可能であり、非置換でもよく、あるいはそれぞれ独立に、１個または複数の以下の基、すなわち、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロ、−アルキルハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５ア
ルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｎ−アミドアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−カルボキサミドアルキル、または−ＮＯ_２で置換されていてもよい。

「Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環」は、３〜８個の炭素原子を含む非芳香族性飽和単環式炭化水素環である。Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環は、非置換でもよく、あるいはそれぞれ独立に、１個または複数の以下の基、すなわち、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロ、−アルキルハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｎ−アミドアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−カルボキシアミドアルキル、または−ＮＯ_２で置換されていてもよい。

「ヘテロ環」は、１〜４個の環炭素原子がそれぞれ独立に、Ｎ、ＯまたはＳ原子で置換されている芳香族性または非芳香族性の５〜１０員炭素環を指す。ヘテロ環基の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル、およびインダゾリルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環基は、非置換でもよく、あるいは１個または複数の以下の基、すなわち、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロ、−アルキルハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｎ−アミドアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−カルボキサミドアルキル、または−ＮＯ_２で置換されていてもよい。

「ヘテロ環アミン」は、１〜４個の環窒素原子を有する、上記に記載したヘテロ環である。ヘテロ環アミンの代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル、インダゾリル、およびモルホリニルであって、それぞれが非置換でもよく、あるいは１種または複数の−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、またはヘテロ環もしくはＣ_３〜Ｃ_８炭素環で置換されていてもよく、該ヘテロ環もしくはＣ_３〜Ｃ_８炭素環は非置換でもよく、または１種もしくは複数の−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２または−ＮＨ_２で置換されていてもよいが、これらに限定されない。

「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、アカゲザルなどヒト以外の霊長類である。

本発明は、有効量のイソキノリン誘導体、および薬剤として許容可能な担体を含んでなる薬剤組成物も含む。本発明は、薬剤として許容可能なプロドラッグ、薬剤として許容可能な塩などの水和塩、またはその混合物として提供される場合のイソキノリン誘導体を含む。

代表的な「薬剤として許容可能な塩」としては、例えば下記の水溶性および非水溶性の塩がある。酢酸、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸）、ベンゼンスルホン酸、ベンゾネート、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、ホウ酸、臭化物、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、塩化物、クエン酸、クラブラリエート、二塩酸、エデト酸、エジシレート、エストレート、エシレート、フルナレート、グルセプテート、グルコナート、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸、ラクトビオネート、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸ジメチル、粘液酸、ナプシレート、硝酸、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、エインボネート）、パントテン酸、リン酸／二リン酸、ピクリン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、硫酸、スルホサリキュレート、スラメート、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トシレート、トリエチオジドおよび吉草酸の各塩。

イソキノリン誘導体に関連して使用される場合の「有効量」は、（ａ）炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防するため、あるいは（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞中のＰＡＲＳを阻害するために有効な量である。

本明細書では、以下の略語は使用し、該略語は以下に示す意味を有する。ＡｃＯＨは酢酸、ＣＥＰは盲腸結紮および穿刺、ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー、ＬＰＳはリポ多糖類、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＭｅＯＨはメタノール、ＭＳは質量分析法、Ｍｓはメシル（メタンスルホニル）、ＮＥｔ_３はトリエチルアミン、ＮＭＲは核磁気共鳴、ＰＢＳはリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）、ＰＡＲＳはポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素、Ｐｙはピリジン、ＳＤＳはドデシル硫酸（ナトリウム塩）、ＳＴＺはストレプトゾトシン、ＴＣＡはトリクロロ酢酸、Ｔｆはトリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、ＴＮＦは腫瘍壊死因子、ＴＲＩＳはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ならびにＴｓはトシル（ｐ−トルエンスルホニル）である。

（イソキノリン誘導体の使用方法）
本発明は、細胞中のＰＡＲＳを阻害する方法も含む。ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素、ＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）重合酵素、ＥＣ２．４．９９）、およびＡＤＰ−リボシル基転移酵素（ＡＤＰＲＴ、ＥＣ２．４．２．３０）とも呼ばれるＰＡＲＳは、受容体タンパク質へのＮＡＤ＋のＡＤＰリボース部分の転移を触媒する核酵素である。

１実施形態では、この方法は、細胞と、該細胞中のＰＡＲＳを阻害するのに十分な量の
イソキノリン誘導体とを接触させることからなる。一般には、ＰＡＲＳ活性を有する、または有することが可能である、あるいはＰＡＲＳを発現することが可能であるどんな細胞も使用することが可能である。細胞は、任意の形で提供され得る。例えば、細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏで提供することが可能である。ＰＡＲＳ活性は、当技術分野で知られている任意の方法、例えばバナシクら（Banasik et al.）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、第２６７巻、第１５６９〜７５ページに記載されている方法を使用して測定し得る。ＰＡＲＳを発現することが可能である細胞の例には、筋肉、骨、歯肉（ｇｕｍ）、神経、脳、肝臓、腎臓、膵臓、肺、心臓、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、眼、喉頭、子宮、卵巣、前立腺、腱、骨髄、血液、リンパ、精巣、膣、および腫瘍の細胞が含まれるが、これらに限定されない。

本発明では、対象における炎症または炎症性疾患の抑制、予防または治療方法も提供される。炎症は炎症性疾患を伴う可能性がある。炎症性疾患は、体組織の炎症があるところで生じる恐れがある。これには、局所炎症反応および全身性の炎症が含まれる。このような疾患の例には、臓器移植拒絶反応；心臓、肺、肝臓、腎臓の移植など（これらに限定されない）を含む臓器移植に由来する再酸素化による損傷（グラップら（Grupp et al.）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１９９９年、第３１巻、第２９７〜３０３ページを参照のこと）；関節炎、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、および骨再吸収の増大を伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳに関連した神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ならびにウイルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含めて、自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、微量アルブミン尿や進行性糖尿病性ネフロパシーなどのネフロパシー、多発神経障害、足壊疽、アテローム性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律神経障害、足部潰瘍、関節の不具合、および感染症、脛の斑点（shin spot ）、カンジダ感染症、糖尿病性リポイド類壊死症など皮膚または粘膜の合併症に限定されないが、これらを含む糖尿病性合併症；免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症など心臓の炎症性疾患；子癇前症を含む、重大な炎症性の要素を有する恐れがある様々な他の疾患；慢性肝不全、脳および脊髄損傷、ならびにがんが含まれる。炎症性疾患は、グラム陽性菌またはグラム陰性菌によるショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症誘発性サイトカインに応答したがん化学療法性ショック、例えば炎症誘発性サイトカインに関連するショックで例示される、身体の全身性炎症でもあり得る。このようなショックは、例えばがんの治療として投与される化学療法薬によって誘発され得る。

１実施形態では、臓器移植に由来する再酸素化による損傷は、臓器移植中に発症する。
本発明はまた、再潅流性疾患の治療、予防、または抑制を必要とする対象における該疾患の治療、予防あるいは抑制の方法も含む。この方法は、対象における再潅流性疾患を治療、予防、または抑制するのに十分な量のイソキノリン誘導体を投与することからなる。再潅流は、血管の狭窄または閉塞に続いて発症するような虚血の後に、血管中の血流が再開される過程を指す。再潅流性疾患は、心筋梗塞、脳卒中などの自然発生的な発症後に、あるいは血管中の血流を意図的または非意図的に遮断する外科手術中に生じる恐れがある。

いくつかの実施形態では、対象に有効量のイソキノリン誘導体を投与する。
本発明はまた、炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防するために、またはＰＡＲＳ活性を阻害する、あるいはＰＡＲＳ活性のうち２つ以上を阻害するために有用な薬剤組成物も含む。この組成物は、内用に適したものとすることが可能であり、有効量のイソキノリン誘導体、および薬剤として許容可能な担体を含んでなる。イソキノリン誘導体は、末梢毒性が非常に低い、あるいは末梢毒性を全く示さないという点で特に有用である。

イソキノリン誘導体を、対象における炎症性疾患または再潅流性疾患の治療または予防、あるいは該疾患の進行の予防のうち少なくともいずれかに十分な量で投与することが可能である。

イソキノリン誘導体の投与は、任意の治療薬投与方式で実現することが可能である。これらの投与方式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔内、直腸内、または局所投与方式などの全身投与または局所投与が含まれる。

所期の投与方式に応じて、本発明の組成物を、固体、半固体、または液体の剤形、例えば注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、時効性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ、散剤、液剤、懸濁剤などに、好ましくは単位用量で、製剤の通常の慣行に沿うものとし得る。同様に、本発明の組成物は、静脈内（ボーラスおよび注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与することも可能であり、すべて製剤技術分野の技術者によく知られた形態を使用する。

例示的な薬剤組成物は、イソキノリン誘導体および薬剤として許容可能な担体を含んでなる錠剤およびゼラチンカプセルであって、薬剤として許容可能な担体は、例えばａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、サッカリンナトリウム、グルコース、および／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤の場合には、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースやβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントやアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ワックス、および／または望むならポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、または発泡性混合物；ならびにｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤；のうち少なくともいずれかである。

液剤、特に注射剤組成物は、例えば溶解、分散などによって調製することが可能である。例えば、イソキノリン誘導体を、例えば水、生理食塩水、デキストロース水、グリセロール、エタノールなど薬剤として許容可能な溶媒に溶解するか、あるいは同溶媒と混合し、それによって注射用等張液または懸濁剤を形成する。

プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用して、イソキノリン誘導体を脂肪性の乳剤または懸濁剤から調製し得る坐剤として処方することも可能である。

イソキノリン誘導体は、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多重層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形で投与することも可能である。リポソームは、コレステ
ロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成することが可能である。いくつかの実施形態では、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されているように、脂質成分膜を薬剤の水溶液で水和させて、薬剤を封入した脂質層を形成する。

イソキノリン誘導体分子が結合している個別の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって、イソキノリン誘導体を送達することも可能である。イソキノリン誘導体と、標的を定めることが可能な（targetable）薬剤担体である可溶性ポリマーとを結合させることも可能である。このようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（polyhydroxyethylaspanamidephenol）、またはポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、イソキノリン誘導体を、薬剤の制御放出を実現する上で有用な生分解性ポリマーの１群、例えばポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマーに連結させることが可能である。

注射剤の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内への注射および注入に使用される。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、または注射する前に液体に溶解するのに適した固体の形態として、通常の形態に調製することが可能である。

一実施形態では、非経口投与の場合、本願明細書に援用する米国特許第３，７１０，７９５号による遅効性または持効性システムの埋め込みを利用する。
組成物は、滅菌することも可能であり、あるいは有毒でない量の助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩、ｐＨ緩衝剤、および酢酸ナトリウムまたはオレイン酸トリエタノールアミンなど（これらに限定されない）の他の物質を含有することも可能である。さらに、その他の治療上有用な物質を含むことも可能である。

組成物は、通常の混合法、顆粒化法、またはコーティング法にそれぞれ従って調製することが可能であり、本発明の薬剤組成物は、重量または体積で約０．１％〜約９９％、好ましくは約１％〜約７０％のイソキノリン誘導体を含むことが可能である。

イソキノリン誘導体を利用する薬剤投与計画は、患者のタイプ、生物種、年齢、体重、性別、および病状；治療すべき病状の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに、使用する特定のイソキノリン誘導体など、様々な要因に従って選択される。当技術分野の通常の技能を有する医師または獣医師は、症状の進行を防ぎ、対抗し、あるいは抑えるのに必要な有効量の薬剤を容易に決定し、処方することが可能である。

本発明の有効用量は、必要とされる効果をあげるために使用する場合、１日あたり約０．０５〜約１０００ｍｇのイソキノリン誘導体である。ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで使用する組成物は、約０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００．０、２５０．０、５００．０、または１０００．０ｍｇのイソキノリン誘導体を含むことが可能である。１実施形態では、組成物は、分割可能な錠剤の形態である。イソキノリン誘導体の有効血漿中濃度は、約０．００２ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日とすることが可能である。

イソキノリン誘導体を１日１回用量で投与することが可能であり、あるいは１日分の総用量を１日あたり２回、３回、または４回の用量に分けて投与することも可能である。さらに、イソキノリン誘導体は、適切な鼻腔内用ビヒクルの局所使用によって鼻腔内投与の
形で投与してもよいし、あるいは当業者によく知られている経皮用皮膚パッチ剤の形態を使用した経皮経路で投与してもよい。経皮送達システムの形で投与すると、投薬は、薬剤投与計画全体として断続的ではなく連続的となり得る。他の例示的な局所用調製剤には、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアゾールスプレー剤、およびジェル剤が含まれ、この場合イソキノリン誘導体の濃度は、ｗ／ｗまたはｗ／ｖで約０．１％〜約１５％である。

（イソキノリン誘導体の作製方法）
イソキノリン誘導体を作製するのに有用な合成経路の例を下記の実施例に記載し、スキーム１〜１０に一般化する。

式（Ｉ）のイソキノリン誘導体（式中、Ｘは−ＣＨ_２−であり、Ｒ_５はＯである）を作製するのに有用な方法を下記のスキーム１に例示する。

ただし、化合物８ａ〜８ａｆは以下のとおりである。

５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−イソキノリン（２）は、メタノール中で化合物１（アルドリッチケミカル（Aldrich Chemical）［米国ウィスコンシン州ミルウォーキー（Milwaukee ）所在］）をアンモニアと反応させることによって調製した。

（±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ａ）は、エタノール中で（２）とＮａＢＨ_４を反応させることによって調製した。

（±）１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（３ｂ）は、（２）とＭｅＭｇＩを反応させることによって調製した。
（±）１１−ヒドロキシ−１１−（ｍ−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ｃ）は、ｍ−ＭｅＯ−Ｃ_６Ｈ_４ＭｇＩを使用して、（２）から調製した。

（±）１１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ａ）は、クロロアセチルクロリドを使用した後にジメチルアミンと反応させることによって（３ａ）から調製した。同様に、（±）１１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｂ）、（±）１１−Ｎ−（ピペリジノ−１−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｄ）、（±）１１−Ｎ−（４−メチルピペラジノ−１−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｃ）、（±）１１−Ｎ−（モルホリノ−４−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ１１Ｈ−イソキノリン（５ｅ）を調製する。（＋）１１
−Ｎ−（モルホリノ−４−イル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）も、（±）１１−ブロモ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（４ｂ）から調製した。

５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（６）は、ＣＦ_３ＣＯＯＨ／トリエチルシランを使用して、５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−イソキノリン（２）または（±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（３ａ）を還元して調製する。９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（７）は、５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（６）のクロロスルホン化によって調製した。９−［Ｎ−（４−メチルピペラジン‐１イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ａ）は、９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（７）、およびＮ−メチルピペラジンから調製した。同様に、下記を調製する。９−［Ｎ−（４−カルボメトキシメチレンピペラジノ−１イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｂ）、９−［Ｎ−４−（２−ヒドロキシエチルピペラジノ−１−イル）−スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｃ）、９−［Ｎ−（イミダゾロ−１−イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−イソキノリン（８ｄ）、９−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロリニル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｅ）、９−［Ｎ−モルホリンスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｆ）、９−［Ｎ−（２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｇ）、９−［Ｎ−（２−［ピペリジノ−１−イル］エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｈ）、９−［Ｎ（２−（ピリジノ−２−イル）−エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（８ｉ）、９−［Ｎ−（２−［モルホリノ−４−イル］エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｊ）、９−［Ｎ−（２−［Ｎ−メチルテトラヒドロピロリジノ−１−イル］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｋ）、９−［Ｎ−（３−［モルホリノ−４−イル］プロピル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２ｃ］イソキノリン（８Ｉ）、９−［Ｎ−（３−［テトラヒドロピロロジノ−１−イル］プロピル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｍ）、９−［Ｎ−（３−［イミダゾロ−１−イル］プロピル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｎ）、９−［Ｎ−［３−（４−メチルピペラジノ−１−イル］プロピル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２ｃ］イソキノリン（８ｏ）、９−［Ｎ，Ｎ−ジ−（２−［Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ］エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｐ）、９−［Ｎ，Ｎジ−（２−［Ｎ，Ｎジメチルアミノ］エチル）アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｃ］イソキノリン（８ｑ）および９−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−［Ｎ，Ｎ−ジヒドロキシエチルアミノ］エチル）−アミノスルホニル］−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ−［１，２ｃ］イソキノリン（８ｒ）。

化合物８ｓ〜８ａｆは、上記に記載の化合物８ａ〜８ｒを作製する方法を用いて、適切なアミン中間体を使用して調製することが可能である。
スキーム２は、式８ａｇ〜８ａｏの末端にカルボン酸を有する化合物を作製するのに有用な方法を例示する。この方法は、スルホニルクロリド（７）とアミノ酸のアルキルエステルを、塩基、好ましくはトリエチルアミン存在下に反応させて、中間体の末端カルボン酸アルキルエステルを得、次いでこれを、水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して加水分解して、対応する末端カルボン酸を得る工程からなる。

［式中、
Ｒ’は、−アルキルカルボキシ、−アルキルアミノ、または−アルカノールであり、
Ｒ”は、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ｎは、１〜６の整数である］。

［９−スルホンアミドカルボン酸誘導体の一般的な作製手順］
（９−スルホンアミドカルボン酸エステルの調製）
０．５Ｍの式４１または４２のエステルのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、化合物７（１．０ｅｑ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌する。次いで、トリエチルアミン（約５ｅｑ）を添加し、得られた反応物を室温で撹拌し、反応が完了するまでＴＬＣまたはＨＰＬＣを使用して監視する。反応混合物をろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄して、さらに精製することなく使用し得る中間体９−スルホンアミドカルボン酸エステルを得る。

（エステルの加水分解）
約０．５Ｍの９−スルホンアミドカルボン酸エステルのエタノール溶液に、約３．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約５．０ｅｑ）を添加し、必要なら、得られた反応物を還流させ、反応が完了するまでＴＬＣまたはＨＰＬＣを使用して監視する。反応混合物を約１．０Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ７．０に中和し、中和した反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗残渣を得る。この粗残渣を、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の９−スルホンアミドカルボン酸化合物を得る。

ＴＦＡ原液による酸加水分解は、スルホンアミドがｔ−ブチルエステル基を有する場合に有用となり得る。
別の実施形態では、下記でスキーム３に例示するように、式１１の化合物と式１２の化合物を塩基の存在下に、式１３の化合物を作製するのに十分な時間および温度で接触させることからなる方法によって、一般式１３のイソキノリン誘導体を作製することが可能である。

［式中、
Ｒ_１〜Ｒ_４およびＲ_７〜Ｒ_１０は、上記に式（Ｉ）で定義するとおりであり、
Ｒ_ｂは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＴｆである］。

１実施形態では、Ｒ_ｂは−Ｂｒである。
別の実施形態では、Ｒ_ｂとＲ_ｄはともに−Ｂｒである。
１実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり式１２の化合物約０．１〜約１０当量を使用する。

別の実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり式１２の化合物約０．５〜約５当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり式１２の化合物約１〜約２当量を使用する。

１実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり塩基約１〜約１０当量を使用する。
別の実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり塩基約３〜約７当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり塩基約５〜約６当量を使用する。

スキーム３の方法で使用するのに適した塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、イミダゾールなどの有機塩基；ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムを含めて、炭酸アルカリ金属などの無機塩基である。

１実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
別の実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
スキーム３の方法は、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水、またはこれらの混合物などの溶媒存在下に実施することが可能である。

１実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
さらに別の実施形態では、溶媒が水でない場合、溶媒は実質的に無水であり、すなわち水を約１％未満しか含まない。

１実施形態では、スキーム３の方法を約０．５時間〜約４８時間で実施する。
別の実施形態では、スキーム３の方法を約３時間〜約３６時間で実施する。
さらに別の実施形態では、スキーム３の方法を約８時間〜約２４時間で実施する。

さらに別の実施形態では、スキーム３の方法を約１５時間〜約２０時間で実施する。
別の実施形態では、スキーム３の方法を約０℃〜約２００℃の温度で実施する。
別の実施形態では、スキーム３の方法を約２５℃〜約１５０℃の温度で実施する。

さらに別の実施形態では、スキーム３の方法を約５０℃〜約１００℃の温度で実施する。
［式１３の化合物の一般的な調製手順］
アセトニトリルなどの適切な溶媒に溶かした式１１の無水ホモフタル酸（約１当量）の溶液に、式１２の化合物（約１〜約２ｅｑ）、続いてトリエチルアミンなどの適切な塩基（約１〜約５ｅｑ）を添加する。得られた反応物を約１時間撹拌すると、有色沈殿物が生じる。次いで、反応物を約２０時間還流加熱し、室温まで冷却し、ろ過する。回収した個体をアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させ、式１３の化合物を得る。

アミド誘導体２−ジメチルアミノ−Ｎ−（５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン−２−イル）−アセトアミド（１７）を、５−クロロ−１１Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（１４）から調製した。化合物１４にニトロ化を施して、ニトロ化合物（１５）を得、（１５）をギ酸アンモニウムで還元して、アミン（１６）を得た。（１６）をアセトアミド（１７）に誘導体化し、続いてこのクロロアセトアミド中間体をアミノ化した。２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（１８）は、化合物１４を臭素化して調製した。

スキーム５は、式（Ｉ）の酸素置換イソキノリン誘導体（式中、Ｒ_５およびＸは酸素である）を作製するのに有用な方法を例示する。

［式中、
Ｒ_１〜Ｒ_５は、上記に式（Ｉ）で定義するとおりであり、
Ｒ_ａはそれぞれ出現するたびに独立に、−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_ｂは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＴｆであり、
Ｒ’は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アルカノール、またはアルキルカルボキシであり、
Ｒ”は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アリール、ヘテロ環、アルカノール、またはアルキルカルボキシである］。

１実施形態では、Ｒ_ａはメチルである。
別の実施形態では、Ｒ_ｂは−Ｂｒである。
別の実施形態では、上記でスキーム５に例示するように、式２０の化合物と式２１の化合物を塩基の存在下に、式２２の化合物を作製するのに十分な時間および温度で接触させることからなる方法によって、式２２のイソキノリン化合物を作製することが可能である。

１実施形態では、式２１の化合物約１当量当たり式２０の化合物約０．１〜約１０当量を使用する。
別の実施形態では、式２１の化合物約１当量当たり式２０の化合物約０．５〜約５当量を使用する。

さらに別の実施形態では、式２１の化合物約１当量当たり式２０の化合物約１〜約２当
量を使用する。
１実施形態では、式２１の化合物約１当量当たり塩基約１〜約１０当量を使用する。

別の実施形態では、式２１の化合物約１当量当たり塩基約３〜約７当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式２１の化合物約１当量当たり塩基約５〜約６当量を使用する。

この方法で使用するのに適した塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、イミダゾールなどの有機塩基；ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属などの無機塩基である。

１実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
この方法は、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水、またはこれらの混合物などの溶媒存在下に実施することが可能である。

１実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
さらに別の実施形態では、溶媒は実質的に無水であり、すなわち水を約１％未満しか含まない。

１実施形態では、この方法を約１時間〜約９６時間で実施する。
別の実施形態では、この方法を約１８時間〜約７２時間で実施する。
さらに別の実施形態では、この方法を約２４時間〜約４８時間で実施する。

１実施形態では、この方法を約２５℃〜約２００℃の温度で実施する。
別の実施形態では、この方法を約５０℃〜約１５０℃の温度で実施する。
さらに別の実施形態では、この方法を約７５℃〜約１２５℃の温度で実施する。

スキーム６は、本発明の窒素置換イソキノリン誘導体を作製するのに有用な方法を例示する。

別例の１実施形態では、下記でスキーム７に例示するように、式３６の化合物と式１１または式２０の化合物を塩基の存在下に、式３７の化合物を作製するのに十分な時間および温度で接触させることからなる方法によって、一般式３７の窒素置換イソキノリン誘導体を作製することが可能である。

［式中、
Ｒ_１〜Ｒ_４およびＲ_７〜Ｒ_１０は、上記に式（Ｉ）で定義するとおりであり、
Ｒ_ａはそれぞれ出現するたびに独立に、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_ｂは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＴｆであり、
Ｒ_ｃはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］。

１実施形態では、Ｒ_ａはメチルである。
別の実施形態では、Ｒ_ｂは−Ｂｒである。
別の実施形態では、Ｒ_ａはメチルであり、Ｒ_ｂは−Ｂｒである。

さらに別の実施形態では、Ｒ_ｃはメチルである。
１実施形態では、式３６の化合物約１当量当たり式１１の化合物約０．１〜約１０当量を使用する。

別の実施形態では、式３６の化合物約１当量当たり式１１の化合物約０．５〜約５当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式３６の化合物約１当量当たり式１１の化合物約１〜約２当量を使用する。

１実施形態では、式３６の化合物約１当量当たり式２０の化合物約０．１〜約１０当量を使用する。
別の実施形態では、式３６の化合物約１当量当たり式２０の化合物約０．５〜約５当量を使用する。

さらに別の実施形態では、式３６の化合物約１当量当たり式２０の化合物約１〜約２当量を使用する。
１実施形態では、式３６の化合物約１当量当たり塩基約１〜約１０当量を使用する。

別の実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり塩基約３〜約７当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式１１の化合物約１当量当たり塩基約５〜約６当量を使用する。

スキーム７の方法で使用するのに適した塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、イミダゾールなどの有機塩基；ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩などの無機塩基である。

１実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
スキーム７の方法は、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水、またはそれらの混合物などの溶媒存在下に実施することが可能である。

１実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
さらに別の実施形態では、溶媒は実質的に無水であり、すなわち水を約１％未満しか含まない。

１実施形態では、スキーム７の方法を約１時間〜約９６時間で実施する。
別の実施形態では、スキーム７の方法を約１８時間〜約７２時間で実施する。
さらに別の実施形態では、スキーム７の方法を約２４時間〜約４８時間で実施する。

１実施形態では、スキーム７の方法を約２５℃〜約２００℃の温度で実施する。
別の実施形態では、スキーム７の方法を約５０℃〜約１５０℃の温度で実施する。
さらに別の実施形態では、スキーム７の方法を約７５℃〜約１２５℃の温度で実施する。

［式３７の化合物の一般的な調製手順］
（ホモフタル酸エステルから）
ＤＭＦなどの溶媒に溶かした式２０のホモフタル酸エステル（約１ｅｑ）および式３６のＮ−アシルアントラニロニトリル（約１〜約２ｅｑ）の溶液に、不活性雰囲気中で炭酸カリウムなどの塩基（約５ｅｑ）を添加し、反応物を約１００℃で約４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。次いで、反応混合物を約１Ｎの水酸化ナトリウムに注ぎ入れ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層を、約１Ｎ ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた残渣を加温しながらトルエンに溶かし、得られた溶液を室温まで冷却し、ヘキサンで析出させる。固体析出物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン中５０℃で７２時間乾燥して、式３６の化合物を得る。

下記にスキーム８で、スキーム７において有用な中間体であるフェニルアミド３６の合成について記述する。この手順では、式３８のシアノアニリン化合物のアミン基を、酸存在下にアシル塩化物または無水物を使用してアシル化する。

［式中、
Ｒ_７〜Ｒは、上記に式（Ｉ）で定義するとおりであり、
Ｒ_ｃはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである］。

スキーム８の方法で使用するのに適した酸には、硫酸およびリン酸が含まれるが、これらに限定されない。
１実施形態では、酸は硫酸である。

別の実施形態では、Ｒ_ｃはメチルである。
スキーム８の方法は、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合物などの溶媒（これらに限定されない）の存在下に実施することが可能である。

［式３６の化合物の一般的な作製手順］
９０℃の式３８の化合物（約１ｅｑ）の無水酢酸（約６ｅｑ）溶液に、（触媒として）硫酸１滴を添加し、得られた反応物を約９０℃で約２時間撹拌し、次いで室温で約１２時間放置する。反応混合物を氷に投入し、得られた溶液を約２時間撹拌し、その後、その溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで約ｐＨ７．０に中和する。得られた沈殿物をろ過し、水で（約４回）洗浄し、真空下で約７２時間乾燥して、式３６の化合物を得る。

別の実施形態では、下記でスキーム９に例示するように、式３９の化合物と式１１ａまたは式２０の化合物を塩基の存在下に、式４０の化合物を作製するのに十分な時間および温度で接触させることからなる方法によって、式４０の硫黄置換イソキノリン誘導体を作製することが可能である。

［式中、
Ｒ_１〜Ｒ_４およびＲ_７〜Ｒ_１０は、上記に式（Ｉ）で定義するとおりであり、
Ｒ_ａはそれぞれ出現するたびに独立に、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ_ｂは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、または−ＯＴｆであり、
Ｒ_ｄは−Ｈまたは−Ｂｒである］。

１実施形態では、Ｒ_ａはメチルである。
別の実施形態では、Ｒ_ｂは−Ｂｒである。
さらに別の実施形態では、Ｒ_ａはメチルであり、Ｒ_ｂは−Ｂｒである。

さらに別の実施形態では、Ｒ_ｄは−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ_ｄは−Ｂｒである。
１実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式１１ａの化合物約０．１〜約１０当量を使用する。

別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式１１ａの化合物約０．５〜約５当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式１１ａの化合物約１〜約２当量を使用する。

１実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式１１ａの化合物約０．１〜約１０当量を使用する。
別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式１１ａの化合物約０．５〜約５当量を使用する。

さらに別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式１１ａの化合物約１〜約２当量を使用する。
１実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式２０の化合物約０．１〜約１０当量を使用する。

別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式２０の化合物約０．５〜約５当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり式２０の化合物約１〜約２当量を使用する。

１実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり塩基約１〜約１０当量を使用する。
別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり塩基約３〜約７当量を使用する。
さらに別の実施形態では、式３９の化合物約１当量当たり塩基約５〜約６当量を使用する。

スキーム９の方法で使用するのに適した塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、イミダゾールなどの有機塩基；ならびに炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属などの無機塩基である。

１実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
別の実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
スキーム９の方法は、アセトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、水、またはそれらの混合物などの溶媒存在下に実施することが可能である。

１実施形態では、溶媒はＤＭＦである。
別の実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。
１実施形態では、スキーム９の方法を約１時間〜約１２０時間で実施する。

別の実施形態では、スキーム９の方法を約２４時間〜約９６時間で実施する。
さらに別の実施形態では、スキーム９の方法を約６０時間〜約８０時間で実施する。
１実施形態では、スキーム９の方法を約０℃〜約２００℃の温度で実施する。

別の実施形態では、スキーム９の方法を約２５℃〜約１５０℃の温度で実施する。
さらに別の実施形態では、スキーム９の方法を約５０℃〜約１００℃の温度で実施する。

［式４０の化合物の一般的な調製手順］
（無水ホモフタル酸から）
不活性雰囲気中でアセトニトリルなどの適切な溶媒に溶かした式３９のメルカプトベンゾニトリル（約１．０ｅｑ）および式１１ａの無水ホモフタル酸（約２．０ｅｑ）の溶液を撹拌しながら、反応物質がすべて溶解するまで加温する。トリエチルアミンなどの適切な塩基（約１〜約５ｅｑ）を添加し、反応物を約９０℃で約７２時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノールで洗浄し、次いで真空オーブン中約５０℃で乾燥し、式４０の化合物を得る。

（ホモフタル酸エステルから）
不活性雰囲気中でアセトニトリルなどの適切な溶媒に溶かした式３９のメルカプトベン
ゾニトリル（約１．０ｅｑ）および式２０のホモフタル酸エステル（約２．０ｅｑ）の溶液を撹拌しながら、反応物質がすべて溶解するまで加温する。トリエチルアミンなどの適切な塩基（約１〜約５ｅｑ）を添加し、反応物を約９０℃で約７２時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノールで洗浄し、次いで真空オーブン中約５０℃で乾燥し、式４０の化合物を得る。

下記のスキーム１０は、式（Ｉ）のイソキノリン誘導体（式中、Ｘは−Ｎ（ＳＯ_２Ｙ）−であり、Ｒ^１〜Ｒ^９およびＹは、上記に式（Ｉ）のイソキノリン誘導体について定義したとおりである）を作製するのに有用な方法を例示する。

Ｘが−Ｎ（ＳＯ_２Ｙ）−である式（Ｉ）のイソキノリン誘導体は、ワンポットカップリング／環化方法を使用して、式４１のブロモ中間体と式４２の芳香族ニトリルを水素化ナトリウム存在下に反応させることによって作製することが可能である。式４１および４２の中間体は、有機合成分野の技術者によく知られている技法を使用して市販の出発材料から作製することが可能である。

本発明を、以下の実施例でさらに説明するが、該実施例は特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は、例示的なイソキノリン誘導体の合成を示し、該イソキノリン誘導体が炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防するのに有用であることを実証する。

（例示的なイソキノリン誘導体の調製）
ａ） 一般的方法
バリアン社（Varian）の３００ＭＨｚ分光光度計を使用して、プロトンＮＭＲスペクトルを得、化学シフト値（δ）を百万分の１（ｐｐｍ）の単位で報告する。シリカゲル６０Ｆ−２５４でプレコートされたＴＬＣ板を使用してＴＬＣを行い、ワットマン（Whatman ）６０ＡプレコートＴＬＣ板を使用して、分取ＴＬＣを行った。全ての中間体および最終化合物を^１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳのデータに基づいて特定した。

ｂ） ５，６−ジヒドロ−５，１１−ジケト−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（２）の調製

１（５５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７．０Ｎ、７００ｍＬ）撹拌懸濁液を２４時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、橙色の上記表題生成物４６ｇを、収率８４％で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．４８〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．８０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、１３．０５（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ１０６．３３、１２１．６３、１２２．９４、１２３．２７、１２４．８０、１２８．４５、１３２．１７、１３３．６０、１３４．０３、１３４．６８、１３４．６８、１３４．８１、１３７．０９、１５６．４１、１６３．７６、１９０．５７；ＭＳ（ＥＳ⁻）：ｍ／ｚ ２４６．２（Ｍ−１）；元素分析：Ｃ_１６Ｈ_９ＮＯ_２の計算値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，３．６７；Ｎ，５．６７；実測値：Ｃ，７７．５４；Ｈ，３．６９、Ｎ，５．６９。

ｃ） （±）１１−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ａ）の調製

２（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ_４（３．７５ｇ、０．１ｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて室温で添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いで、１０％ＨＣｌ（１０％溶液）とともに完全に粉砕した。得られた固体沈殿物をろ過し、水およびＭｅＯＨで洗浄し、３ａ（２．３２６ｇ、９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．８９（ｍ，６Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：Ｓ７７．４４、１１８．８１、１２０．１５、１２
４．２８、１２５．０４、１２５．６７、１２６．３４、１２８．４６、１２８．６４、１２８．９５、１３３．２７、１３５．６２、１３６．１２、１３９．９３、１４８．５５、１６３．６９。；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ ２５０．１（Ｍ＋１）；元素分析：Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_２の計算値：Ｃ，７７．１０；Ｈ，４．４５；Ｎ，５．６２。実測値：Ｃ，７７．０１；Ｈ，４．５７、Ｎ，５．５９。

同様に、２をＭｅＭｇＩ、およびｍ−ＭｅＯ−Ｃ_６Ｈ_４ＭｇＢｒとそれぞれ反応させて、化合物（±）１１−ヒドロキシ−１１−メチル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（３ｂ）、および（±）１１−ヒドロキシ−１１−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２ｃ］イソキノリン（３ｃ）を調製した。

ｄ） １１−置換−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ａ〜ｅ）の調製

３ａ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、クロロアセチルクロリド（０．８１ｇ、０．００６ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖まるまで放置し、２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、粗化合物４ａを得た。この粗化合物をさらにジメチルアミンで処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷に投入し、１０％ＨＣｌで処理した。次いで、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし、得られた固体をろ過して、所望の生成物５ａを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ２．３１（ｓ，６Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．６８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ６８．０９、１１６．２８、１２０．５２、１２４．５８、１２５．７４、１２６．２７、１２６．３４、１２７．６８、１２８．６４、１３３．０２、１３６．２７、１４４．４５、１６３．８０；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ ２７７．２（Ｍ＋１）。

上記の４ａをジエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、およびモルホリンとそれぞれ反応させて、以下の化合物：（±）１１−ジエチルアミノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｂ）、（±）１１−ピペリジン−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｃ）、（±）１１−（Ｎ−メチルピペラジン）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｄ）、および（±）１１−モルホリノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）も調製した。

ｅ） （±）１１−モルホリノ−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（５ｅ）の調製

３ａ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）撹拌懸濁液に、三臭化リン（１．０ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、３ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を氷に投入し、得られた固体をろ過して、ブロモ化合物４ｂ（０．６１ｇ、７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３５〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，１２．４１（ｓ，１Ｈ）；^１３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ５２．０６、７９．３５、１１４．４３、１２０．５６、１２３．５８、１２５．２７、１２５．５０、１２６．６８、１２８．５５、１２８．８６、１２９．６６、１３３．７３、１３５．９１、１３６．６１、１４１．３９、１４３．９５、１６３．７４。

化合物４ｂ（０．５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、室温にて過剰のモルホリン（約５．０ｅｑ）で処理し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷に投入し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、希ＨＣｌ（１０％溶液）で抽出し、次いで水層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし、得られた固体沈殿物をろ過し、乾燥して、化合物５ｅ（０．４６ｇ、９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．５６（ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．６５〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ４９．３６、６７．６２、６８．１１、１１５．２０、１２０．６０、１２４．４７、１２５．８４、１２６．３４、
１２６．４１、１２７．７６、１２８．３０、１２８．７２、１３３．０９、１３６．３０、１３δ．９６、１４０．３５、１４４．４４、１６３．６７。

ｆ） ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（６）の調製

方法Ｉ： アルコール３ａ（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でトリエチルシラン（０．８１２ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物にＥｔＯＡｃを添加した。得られた固体をろ過し、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄して、上記表題の化合物６（０．２８５ｇ、８７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ３．８９（ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．３１（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３３．５１、１１６．５０、１２０．１９、１２４．０１、１２５．５１、１２５．５５、１２６．４２、１２７．５０、１２７．６８、１２８．５６、１３３．４５、１３６．３９、１３７．５３、１４０．１８、１４３．８０、１６３．４６；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３２．１（Ｍ−１）；元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１１ＮＯの計算値：Ｃ，８２．３８；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．００。実測値：Ｃ，８１．７９；Ｈ，４．４５、Ｎ，５．９９。

方法ＩＩ： ２（４０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．５Ｌ）撹拌懸濁液に、トリエチルシラン（９４ｇ、０．８ｍｏｌ）を少量ずつ室温で添加し、反応混合物を９６時間撹拌した。この間、反応の進行をＴＬＣ（溶離液−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で監視した。反応混合物を徐々に氷に投入し、ろ過し、多量のＨ_２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、上記表題化合物６（３３．１ｇ、８８％）を得た。同化合物のスペクトルデータは、方法Ｉを使用して得られた化合物６の試料のデータと同一であった。

ｇ） ９−クロロスルホニル−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（７）の調製

化合物６（４０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を少量ずつクロロスルホン酸（１１２ｍＬ、１．７１ｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を室温に暖まるまで放置し、２時間撹拌した。反応混合物を徐々に氷に投入し、得られた黄色固体をろ過し、水およびＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、真空下で乾燥して、上記表題生成物７（５２ｇ、９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．９１（ｓ，２Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮＯ_４Ｓの計算値：Ｃ，５４．９４；Ｈ，３．４６；Ｎ，４．００。実測値：Ｃ，５５．２８；Ｈ，３．４３、Ｎ，３．６８、カールフィッシャー、２．９５。

ｈ） ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリンの９−スルホンアミド誘導体（８ａ−ａｆ）の調製

方法Ｉ： ３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミン（１７．２８ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ撹拌懸濁液に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、化合物７（４．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を少量ずつ室温で導入した。反応混合物を２４時間撹拌し、ろ過し、Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、およびＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中で３０分間還流し、温かいうちにろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、遊離の塩基である化合物８ｌ（２．３３ｇ、４４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．４７〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．４７〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｓ，１Ｈ）。

方法Ｉで、３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミンを、イミダゾール、２−ジメチルアミノ−エチルアミン、２−（Ｎ−ピペリジニル）−エチルアミン、２−（Ｎ−モルホリニル）−エチルアミン、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピルアミン、３−（Ｎ−テトラヒドロピロリジニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−イミダゾリル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−（４−メチルピペラジニル）−プロピルアミン、ジ−（２−（ジエチルアミノ）−エチル）アミン、ジ−（２（ジメチルアミノ）−エチル）アミン、およびジ−（２−ヒドロキシエチル）アミンにそれぞれ置き換えて、遊離の塩基である８ｄ、８ｇ、８ｈ、８ｊ、８ｌ、８ｍ〜８ｒも調製した。

方法ＩＩ： ３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミン（４．２５０ｇ）のＣＨ_２
Ｃｌ_２（１００ｍＬ）撹拌懸濁液に、７（１．９５０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。続いて、トリエチルアミン（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この後、沈殿物を回収し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２回）で洗浄し、固体の粗生成物を丸底フラスコに移した。この材料をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間加熱還流し、まだ温かいうちにろ過した。得られたろ滓をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、遊離の塩基８ｌである所望の生成物（１．４６０ｇ、５６％）を得た。

方法ＩＩで、３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミンを、ほぼ当量のイミダゾール、２−ジメチルアミノ−エチルアミン、２−（Ｎ−ピペリジニル）−エチルアミン、２−（Ｎ−モルホリニル）−エチルアミン、３−（Ｎ−モルホリニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−テトラヒドロピロリジニル）−プロピルアミン、３−（Ｎ−イミダゾリル）プロピルアミン、３−（Ｎ−（４−メチルピペラジニル）プロピルアミン、ジ−（２−（ジエチルアミノ）−エチル）アミン、ジ（２−（ジメチルアミノ）−エチル）アミン、およびジ−（２−ヒドロキシエチル）アミンにそれぞれ置き換えて、化合物８ａ〜ｒの遊離塩基を調製した。

ｋ） ８ｌのメシル酸塩の調製
遊離塩基８ｌ（１．０ｇ）をメタンスルホン酸（１０ｍＬ）に０℃で添加し、得られた混合物を室温に暖まるまで放置し、次いで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、−１０℃〜０℃）に投入し、析出した固体をろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。次いで、乾燥した固体を水（１００ｍＬ）に溶解し、ろ過し、凍結乾燥して、メタンスルホン酸塩１水和物８ｌを得た。（１．０２０ｇ、８４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．７５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２４．２７、３３．８６、５１．８９、５４．５１、６４．０２、１１９．７０、１２０．３９、１２３．５３、１２６．０９、１２６．４５、１２８．６３、１３３．６６、１３５．８０、１３８．７１、１４１．２１、１４４．５７、１６３．２９；元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２の計算値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，５．４６；Ｎ，７．５９、カールフィッシャー、３．３６。実測値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，５．３５、Ｎ，７．３０、カールフィッシャー、４．３２。

メタンスルホン酸をほぼ当量のＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＣＨ_３ＣＯＯＨにそれぞれ置き換えて、同様に８ｌのＨＣｌ塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、ＣＨ_３ＣＯＯＨ塩、およびコハク酸塩を調製した。

ｌ） ５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン（１３ａ）の調製

無水ホモフタル酸（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、臭化２−シアノベンジル（４３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。反応物を不活性雰囲気中で室温にて３０分間撹拌し、その後、黄色沈殿物が生じた。次いで、反応混合物を１８時間加熱還流し、得られた白色沈殿物をろ過し、アセトニトリル（８ｍＬ×３回）で洗浄し、真空下で乾燥して、白色結晶固体の化合物１３ａを得た。収量＝１５０ｍｇ（３２％）。

ｍ） α−ブロモホモフタル酸ジメチル（２０ａ）の調製
ホモフタル酸ジメチル（１９ａ）（８３．１ｇ）をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２１ｇ、１．７ｅｑ）を添加した。得られた懸濁液を５００ワットの石英ハロゲンランプで１８時間照射することによって反応混合物を還流させた。次いで、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４Ｌ）、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水するとともに、極性不純物を除去するために少量のシリカを添加した。有機相をろ過し、真空下で濃縮して、濃橙色のオイルとして化合物２０ａを得た。収量＝１２０．３ｇ（１００％）。

ｎ） ８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン（２２ａ）の調製
α−ブロモホモフタル酸ジメチル（２０ａ）（１．１６ｇ）、および２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（０．６ｇ、４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、加温することによってアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。次いで、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、１０ｅｑ）を添加し、反応物を不活性雰囲気中で４８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を２時間撹拌し、次いでろ過した。ろ滓を１Ｎ ＨＣ１（５０ｍＬ×２回）、アセトニトリル（５０ｍＬ×２回）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で３日間乾燥して、白色固体の化合物２２ａを得た。収量＝０．８１ｇ（７６％）。

ｏ） ８−ヒドロキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン（２３ａ）の調製
氷浴を使用して、８−メトキシ−６Ｈ−１１−オキサ−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン（２２ａ）（５．０ｇ）を冷却し、窒素雰囲気中で三臭化ホウ素（メチレンクロリド中の１Ｍ溶液、９５ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を一定の流れで添加した。反応物を不活性雰囲気中で２時間還流加熱し、次いで室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を１時間撹拌し、ろ過し、固体を水（２００ｍＬ×２回）
で洗浄した。次いで、この固体を加熱しながら５Ｎ水酸化ナトリウム（６００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、氷浴を使用して０℃まで冷却し、同溶液を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。得られた沈殿物を真空ろ過し、固体を水（３００ｍＬ×３回）、およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで真空オーブンを使用して５０℃で終夜乾燥して、灰色固体の化合物２３ａを得た。収量４．７４ｇ（１００％）。

ｐ） ３−ニトロソ−２−フェニルインドール（２８）の調製
２−フェニルインドール（２７）（２５ｇｍ、０．１２９ｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）溶液を１８℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（８ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、反応温度を約２０℃に維持しながら滴下した。得られた反応物を室温で３０分撹拌し、次いで氷水（２５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、次いでメタノールで再結晶して、化合物２８を得た。
収率＝２７．５ｇｍ（９６．４％）。ＥＳ−ＭＳ：２２３．２２（Ｍ^＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．０（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）。

ｑ） ３−アミノ−２−フェニルインドール（２９）の調製
３−ニトロソ−２−フェニルインドール（２８）（２５ｇｍ、０．１２９ｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ、５．０ｅｑ）、続いて亜ジチオン酸ナトリウム（３８ｇ）を添加した。反応物を５時間加熱還流し、次いでろ過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体の化合物２９を得た。
収率＝１５ｇ（７２．１％）。ＥＳ−ＭＳ：２０９．２５（Ｍ^＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．０（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）。

ｒ） ２−フェニルインドール−３−エチルカルバマート（３０）の調製
０℃の３−アミノ−２−フェニルインドール（２９）（１．７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ、４．５ｅｑ）、続いてクロロギ酸エチル（１ｍＬ）を添加した。反応物を１５時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、分液漏斗に移した。このジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を水（５０ｍＬ×２回）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し乾燥して、黒色固体の化合物３０（１．６ｇｍ、７２．７％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ：２８１．２５（Ｍ^＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）。

ｓ） ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３１）の調製
２−フェニルインドール−３−アミノエチルカルバマート（３０）（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１０ｍｌ）溶液を４時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、固体を温ヘキサンおよび温ジクロロメタンで順次洗浄し、真空下で乾燥して、灰色固体の化合物３１を得た。
収率＝１．６ｇ（７２．７％）。ＥＳ−ＭＳ：２３５．２５（Ｍ^＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．１（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄ，ＩＨ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，１Ｈ）、１１．７（ｓ，ＩＨ）、１２．２（ｓ，１Ｈ）。

ｔ） ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジ
アセタート（３２）の調製
０℃の６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３１）（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、３０ｅｑ）、続いて無水酢酸（１．８ｍＬ、３５ｅｑ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷に投入し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を水（２０ｍＬ×２回）、および塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた固体残渣を真空下で乾燥して、茶色固体の化合物３２を得た。
収量＝１８０ｍｇ、８３．７％。ＥＳ−ＭＳ：４３０．５７（Ｍ^＋＋１）。

ｕ） ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジスルホニルクロリド（３３）の調製
化合物３１（１１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をクロロスルホン酸（２ｍＬ、６０ｅｑ）に添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後反応混合物を氷に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水、および酢酸エチルで順次洗浄し、真空下で乾燥して、明黄色固体の化合物３３を得た。
収量＝１８０ｍｇ（８３．７％）。ＥＳ−ＭＳ：４３０．５７（Ｍ^＋＋１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．１（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，１Ｈ）、１１．７（ｓ，１Ｈ）、１２．２（ｓ，１Ｈ）。

ｖ） ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン−９，１１−ジスルホンアミド（３５ａ）の調製
０℃の３３（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、メタノール中の２０％アンモニア溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでろ過した。得られた固体をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体の化合物３５ａを得た。
収量＝１４０ｍｇ、７１．４％。ＥＳ−ＭＳ：３９２．８１（Ｍ^＋＋ｌ）。

ｗ） Ｎ−アセチルアントラニロニトリル（３６ａ）の調製

９０℃のアントラニロニトリル（４．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１８ｍＬ、５．５ｅｑ）溶液に、硫酸１滴を添加し、得られた反応物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１２時間放置した。反応混合物を氷（約２００ｍＬ）に注ぎ、得られた溶液を２時間撹拌し、その後溶液を５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に中和した。得られた沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬ×４回）で洗浄し、真空下で７２時間乾燥して、結晶性の白色固体として化合物３６ａを得た。収量＝１．０７ｇ（１６％）。

ｘ） ６Ｈ，１１Ｈ−インドロ［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オン（３７ａ）の調製

（α−ブロモホモフタル酸ジメチルから）
α−ブロモホモフタル酸ジメチル（２０ａ）（６０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＮ−アセチルアントラニロニトリル（３６ａ）（３７０ｍｇ、１．１ｅｑ）を不活性雰囲気中でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．４５ｇ、５．０ｅｑ）を添加し、反応物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を加温しながらトルエン（７０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温まで冷却し、ヘキサン（２００ｍＬ）を添加すると、固体沈殿物が生じた。該固体沈殿物をろ過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５０℃にて７２時間乾燥して、黄色粉末の化合物３７ａを得た。収量＝３３ｍｇ（６．７％）。

ｙ） ６Ｈ，１１Ｈ−チア−６−アザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン（４０ａ）の調製

（無水ホモフタル酸から）
２−メルカプトベンゾニトリル（３９ａ）（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および無水ホモフタル酸（１１ａ）（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（
１５０ｍＬ）溶液を不活性雰囲気中で撹拌しながら、反応物質がすべて溶解するまで加温した。トリエチルアミン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、反応物を７２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。冷却した後、反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノール（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃にて乾燥し、白色固体の化合物４０ａを得た。収量＝２２５ｍｇ（９％）。

（α−ブロモホモフタル酸ジメチルから）
２−メルカプトベンゾニトリル（３９ａ）（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびα−ブロモホモフタル酸ジメチル（２０ａ）（２．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を不活性雰囲気中で撹拌しながら、反応物質がすべて溶解するまで加温した。トリエチルアミン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、反応物を７２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。冷却した後、反応混合物をろ過し、回収した固体をメタノール（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、次いで真空オーブン中で５０℃にて乾燥して、白色固体の化合物４０ａを得た。収量＝２５０ｍｇ（１０％）。

（細胞全体を用いるアッセイ、および精製酵素のアッセイを使用した、培養マクロファージにおけるＰＡＲＳ活性に対する例示的なイソキノリン誘導体の効果）
例示的なイソキノリン誘導体がＰＡＲＳを阻害しペルオキシ亜硝酸誘発性の細胞障害を阻止する能力の実証は、ビラーグら（Virag et al.）の、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９年、第１２６巻第３号、第７６９〜７７ページ；およびＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９８年、第９４巻第３号、第３４５〜５５ページに記載されている方法を使用して明らかにした。マウスマクロファージＲＡＷを、高グルコースを含み、１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ培地中で培養した。１２ウェルプレート中集密度８０％の細胞を使用した。細胞を様々な濃度（１００ｎＭ〜１ｇＭ）のイソキノリン誘導体で１０分間前処理した。ＤＮＡ１本鎖の切断を誘発する代表的な酸化剤であるペルオキシ亜硝酸を、ＰＡＲＳ活性化を誘発するために使用した。ペルオキシ亜硝酸をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ１１．０）で希釈し、５０μｌのボーラスとして細胞に添加した。次いで、細胞を２０分間インキュベートした。ｐＨ７．０で３０分間インキュベートすることによってペルオキシ亜硝酸を分解し、対照として使用したが、検討したパラメータに影響を及ぼすものではなかった。２０分インキュベートした後、細胞を遠心処理し、培地を吸引し、細胞を０．５ｍｌのアッセイ緩衝液（５６ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２８ｍＭ ＫＣｌ、２８ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１％（ｗ／ｖ）ジギトニン、ならびに０．１２５μＭ ＮＡＤ^＋および０．５μＣｉ／ｍｌ ^３Ｈ−ＮＡＤ^＋）に再懸濁させた。アッセイ緩衝液中でインキュベート（３７℃で１０分間）した後、ＰＡＲＳ活性を以下の通り測定した。２００μｌの氷冷した５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡを添加し、試料を４℃で４時間インキュベートした。次いで、試料を遠心処理（１０，０００ｇで１０分間）し、ペレットを氷冷５（ｗ／ｖ）％ＴＣＡで２回洗浄し、２５０μｌの２％（ｗ／ｖ）ＳＤＳ／０．ｌＮ ＮａＯＨ中、３７℃で終夜可溶化した。チューブの内容物を６．５ｍｌのＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ（Ｒ）Ｐｌｕｓ（商品名）シンチレーション液（フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific ））に添加し、液体シンチレーションカウンタ（米国メリーランド州ゲーサーズバーグ（Gaithersburg）所在のワラック（Wallac））を使用して放射活性を測定した。表１に示す結果は、例示的なイソキノリン誘導体が、マクロファージのアッセイにおけるＰＡＲＳの活性化を大幅かつ用量依存的に阻害することを実証している。

選択したイソキノリン誘導体に関して、精製ＰＡＲＳ酵素に対する阻害効力をその後に決定し、その効力を、代表的な標準的ＰＡＲＳ阻害剤である３−アミノベンズアミドの効力と比較した。アッセイは、９６ウェルＥＬＩＳＡプレート中で、市販のＰＡＲＳ阻害アッセイキット（米国メリーランド州ゲーサーズバーグ所在のトレビゲン（Trevigen））に提供された指示書に従って行った。簡潔に述べると、ウェルを１ｍｇ／ｍＬヒストン（５０μｌ／ウェル）で４℃にて終夜コーティングした。次いで、プレートをＰＢＳで４回洗浄し、次いで５０μｌのＳｔｒｅｐ−Ｄｉｌｕｅｎｔ（キットに同梱）を添加することによってブロッキングした。インキュベーション（１時間、室温）後、プレートをＰＢＳで４回洗浄した。

ＰＡＲＳ阻害剤の適切な希釈液を、２×ＰＡＲＳ反応混液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ８．０、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２中の１．９５ｍＭ ＮＡＤ^＋、５０μＭ ビオチン化ＮＡＤ^＋）および高比活性ＰＡＲＳ酵素（両者ともキットに同梱）と組み合わせて体積５０μｌとした。反応を室温で３０分間を進行させた。ＰＢＳで４回洗浄した後、取り込まれたビオチンを、ペルオキシダーゼを結合させたストレプトアビジン（１：５００希釈）およびＴＡＣＳ‐Ｓａｐｐｈｉｒｅ（商標）基質を用いて検出した。このアッセイによって、マクロファージを用いたＰＡＲＳアッセイの結果が確認された。例えば、ＰＡＲＳ阻害剤８ｌは、このアッセイにおいて３ｎＭでＰＡＲＳ活性の５０％阻害を示し、したがって参照化合物３−アミノベンズアミドよりも約５０，０００倍強力であった。

（炎症性疾患および再潅流性疾患の様々なモデルにおける例示的なイソキノリン誘導体
の効果）
ａ： ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞の疾患モデルに対する例示的なイソキノリン誘導体の効果
単離された胸腺細胞における追加のｉｎ ｖｉｔｒｏ実験では、細胞をペルオキシ亜硝酸、または過酸化水素（毒性の酸化剤分子種）に曝露し、細胞障害を誘発させた。この系では、毒性は、少なくとも一部が核酵素ＰＡＲＳの活性化に関係する。酸化剤によって誘発されるこの胸腺細胞アッセイ（（ビラーグら（Virag et al.）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９８年、第９４巻第３号、第３４５〜５５ページに詳述）では、試験化合物は細胞の生存能に対する酸化剤による抑制を阻止し、しかも低ｎＭ濃度範囲で阻止した。この応答（化合物８ｌ）の例を表２に示す。このアッセイは、虚血臓器の再潅流の際に起こる酸化促進剤分子種への曝露によって壊死する細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルを表している。

ｂ： 炎症性疾患のｉｎ ｖｉｖｏモデルに対する例示的なイソキノリン誘導体の効果
炎症性疾患における本発明の化合物の効力を実証するために、細菌のリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘発される全身性炎症モデルにおいて、例示的なイソキノリン誘導体の効果を示した。ＬＰＳは、動物において敗血症性ショックや全身性炎症反応症候群などの再潅流性疾患および炎症性疾患を引き起こす原因になると報告されている（パリーロ（Parrillo）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９３年、第３２８巻、第１４７１〜１４７８ページ、およびランピング（Lamping ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９８年、第１０１巻、第２０６５〜２０７１ページを参照のこと）。一連の実験において、マウスに化合物８ｌ、８ｐ、および８ｊを０．１ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射して前処理し、ＬＰＳを１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射し、９０分後に血漿中のＴＮＦ−αを測定した。表３に示すように、化合物はすべて、ＴＮＦ産生を実質的に低減させており、このことは、化合物が抗炎症活性を有することを示している。

化合物はすべて、対照と比較して、ＬＰＳ誘発ＴＮＦ産生を大幅に抑制した。

高用量では、ＬＰＳは、敗血症性ショックに類似の多臓器不全を引き起こし、（一部にはＴＮＦ−αが早期に放出されることが原因で）最終的には死を招く。同様に、盲腸結紮穿孔（ＣＬＰ）によって誘発されたモデルにおいては、腸内細菌叢に由来する生菌が全身
性炎症およびショックを誘発する。このモデルにおける炎症性メディエータの産生、ＰＡＲＳ活性化、および細胞死を阻害する試剤は、ＬＰＳまたはＣＬＰによって誘発される死亡を防ぐ。Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いた実験では、ＬＰＳを１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射すると、２４時間の間に動物の５０％に死亡が引き起こされたが、動物を３ｍｇ／ｋｇ／日の化合物８ｌで処置すると、同じ実験条件下でのエンドトキシン誘発死が１０％に低減した。ＣＬＰ誘発ショックに対しては、化合物８ｌ（３ｍｇ／ｋｇ／日）は、２４時間での死亡率を１００％死亡から６０％死亡に低減した。

炎症モデル動物における例示的なイソキノリン誘導体によるＴＮＦ産生の低減を実証するデータは、ＴＮＦ産生が様々な炎症性疾患（例えば、大腸炎、関節炎、ならびに神経炎症（neuroinflammation ）およびショックなど）における炎症の重要な引金であることと相まって、該イソキノリン誘導体が、炎症性疾患の要素および再潅流性疾患の要素をともに伴う移植臓器の拒絶反応などの様々な全身および局所の炎症性疾患において治療効果を有しており、したがって、炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防するのに有用であることを示唆している。

ｃ： 再潅流性疾患のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける例示的なイソキノリン誘導体の効果
虚血−再潅流状態におけるイソキノリン誘導体の効力を実証するために、虚血性再潅流の腸のマウスモデルにおける例示的なイソキノリン誘導体の効果を試験した。上腸間膜動脈を４５分間閉塞し、続いて１時間再潅流させた。再潅流を終了した後、平坦にした腸嚢における腸透過性をＦＤ４方法で測定した（リオードら（Liaudet et al.）、Ｓｈｏｃｋ、２０００年、第１４巻第２号、第１３４〜４１ページ）。虚血−再潅流によって、腸透過性が１１±４から２１６±２７ｍｌ／分／ｃｍ^２に増大したが、これは再潅流による腸の損傷が重症であることを示している。化合物８ｌで処置（再潅流を開始する１０分前に３ｍｇ／ｋｇで静脈内注射）すると、腸透過性の増大が約７３％低減し、これは、腸の機能が明らかに維持されていることを示している。腸における虚血−再潅流に関する試験では、１２時間以内の死亡率が８０％であったが、８ｌで処置した動物における死亡率はわずか１５％であることが認められた。

別の１組の実験では、中大脳動脈の閉塞／再潅流のラットモデルにおける化合物８ｌの効果を、アブデルカリムら（Abdelkarim et al. ）のＩｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２００１年、第７巻第３号、第２５５〜６０ページに記載されているようにアッセイした。閉塞を２時間続けた後、２４時間再潅流させた。梗塞のサイズをテトラゾリウム染色によって定量した。用量３ｍｇ／ｋｇ／日の化合物８ｌを３回に分けて腹腔内注射投与したが、最初の用量は、再潅流を開始する１０分前に投与した。８ｌを投与した動物においては、ビヒクルで処置した対照と比較して、皮質壊死および神経細胞死の程度が約８０％低下した。こうした保護は、ＰＡＲＳ阻害剤処置群における神経系の改善など機能上の利点ともなる。

これらのデータから、イソキノリン誘導体は、炎症性疾患の要素および再潅流性疾患の要素をともに伴う移植臓器の拒絶反応を含めて、再潅流性疾患の様々な全身および局所状態において治療効果を有しており、したがって、炎症性疾患または再潅流性疾患を治療または予防するのに有用であることが示唆される。

ｄ： 糖尿病モデルにおける例示的なイソキノリン誘導体の効果
ＰＡＲＳ阻害剤、およびＰＡＲＳ欠損症は、糖尿病の発症、および糖尿病性合併症の罹患を低滅させることが知られている（マブリーら（Mabley et al. ）、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、第１３３巻第６号、第９０９〜９ページ；およびソリアーノら（Soriano et al.）、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２００１年、第７巻第１号、第１０８〜１
３ページ）。糖尿病モデルにおけるイソキノリン誘導体の効力を実証するために、以前に報告されているようにしてストレプトゾトシン高用量の単独投与の糖尿病モデルを実施した。簡単に述べると、ビヒクルあるいは例示的なイソキノリン誘導体（３ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内投与で処置したマウスに、１６０ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンを注射し、３日後に、検糖計を使用して血糖レベルを決定した。表４に示すデータは、例示的なイソキノリン誘導体が高血糖を低減させながら、ストレプトゾトシンによって誘発される糖尿病の発症を抑制することを実証している。

したがって、イソキノリン誘導体は、糖尿病または糖尿病性合併症を治療または予防するのに有用である。

本発明は、本発明のいくつかの態様の例として意図された実施例において開示する特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、機能的に等価ないずれの実施形態も本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示し記載したものに加えて、本発明の様々な修正形態が当業者には明らかであり、該修正形態は添付の特許請求の範囲内に包含されるよう意図されている。

いくつかの参考文献を引用したが、その開示全体を本明細書に援用する。

Claims (23)

1. 次式の化合物または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩。
   

   

   ［式中、
   Ｒ_５は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
   Ｒ_６は、−Ｈ、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
   Ｙは、−ＯＨ、−ＮＨ_２、またはアルキルへテロ環であり、
   Ｒ^１は、−水素、−ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ’−Ｂ’であり、
   Ａ’は、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
   Ｂ’は、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２であり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
   Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０はそれぞれ独立に、−水素、−ハロ、−ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−アルキルハロ、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＨ_２、−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、ＮＯ_２、または−Ａ−Ｂであり、かつＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、またはＲ_１０のうち少なくとも１つは、水素以外であり、
   Ａは、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｓ）−であり、
   Ｂは、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−ヘテロ環、−Ｃ_３〜Ｃ_８炭素環、−アリール、−ＮＺ_１Ｚ_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン）−ＮＺ_１Ｚ_２、−アルキルアミノ、−アミノジアルキル、−アルキルヘテロ環、−アリールアミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、または−Ｃ
   （ＮＨ）ＮＨ_２であり、それぞれが非置換、あるいは１個または複数の−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、−ハロ、−アルキルハロ、−アルカノール、−アルキルアミノ、−ヒドロキシ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−アミノアルキル、−アミノジアルキル、−ヘテロ環アミン、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、−アリール、−ベンジル、−アルキルアミド、−アルキルカルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）、または−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル）で置換されており、
   Ｚ_１およびＺ_２はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｚ_３）（Ｚ_４）で置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ただし、Ｚ_３およびＺ_４はそれぞれ独立に、−Ｈ、あるいは非置換、または１個もしくは複数の−ハロ、−ヒドロキシ、もしくは−ＮＨ_２で置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、あるいは、Ｎ、Ｚ_３およびＺ_４は一緒になってヘテロ環アミンを形成し、あるいは、Ｎ、Ｚ_１およびＺ_２は一緒になってヘテロ環アミンを形成する。］
2. Ｒ_５がＯであり、Ｒ_６が水素である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_８またはＲ_９の両方ではなくいずれかが、−Ａ−Ｂである請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、およびＲ_１０が水素である請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_９が−Ａ−Ｂである請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ_９が−Ａ−Ｂであり、Ｒ_８が水素である請求項１に記載の化合物。
7. Ａが−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−である請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ_９が−Ａ−Ｂであり、Ｂが−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−ヘテロ環、−Ｃ_３−Ｃ_８炭素環、−アリール、−アルキルアミノ、または−アルキルヘテロ環である請求項１に記載の化合物。
9. Ａが−ＳＯ_２−であり、Ｂが−ＮＺ_１Ｚ_２である請求項１に記載の化合物。
10. Ｂが、非置換、またはメチル、エチル、もしくは−アルカノールで置換されたヘテロ環である請求項９に記載の化合物。
11. Ｚ_１が水素であり、Ｚ_２が−Ｎ（Ｚ_３）（Ｚ_４）で置換された−Ｃ_２〜Ｃ_３アルキルであり、Ｚ_３およびＺ_４がそれぞれ独立にメチルまたはエチルであり、あるいは一緒になってＮＺ_３Ｚ_４がヘテロ環アミンを形成する請求項９に記載の化合物。
12. 細胞中のポリ（ＡＤＰ）−リボース合成酵素活性を阻害する方法であって、細胞と、該細胞中のポリ（ＡＤＰ）−リボース合成酵素を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を接触させることを含む方法。
13. 前記細胞がｉｎ ｖｉｖｏの細胞である請求項１２に記載の方法。
14. 炎症性疾患を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を、投与を必要とする対象に投与することからなる、炎症性疾患を治療または予防する方法。
15. 前記炎症性疾患が、関節の炎症性疾患、歯肉の慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、中枢神経系の炎症性疾患、眼の炎症性疾患、グラム陽性菌によるショック、グラム陰性菌によるショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、外傷性ショック、または癌化学療法性ショックである請求項１４に記載の方法。
16. 再潅流性疾患を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を、投与を必要とする対象に投与することからなる、再潅流性疾患を治療する方法。
17. 前記再潅流性疾患が脳卒中または心筋梗塞である請求項１６に記載の方法。
18. 糖尿病または糖尿病合併症を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を、投与を必要とする対象に投与する工程からなる、糖尿病または糖尿病合併症を治療する方法。
19. 再酸素化損傷を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を、投与を必要とする対象に投与することからなる、臓器移植に由来する再酸素化損傷を治療する方法。
20. パーキンソン病を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を、投与を必要とする対象に投与する工程からなる、パーキンソン病を治療する方法。
21. ハンチントン病を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を、投与を必要とする対象に投与することからなる、ハンチントン病を治療する方法。
22. 筋萎縮性側索硬化症を治療するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の水和物もしくは塩を、投与を必要とする対象に投与することからなる、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法。
23. 有効量の、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容可能な該化合物の塩もしくは水和物、および薬剤として許容可能な担体またはビヒクルを含んでなる組成物。