EA004989B1

EA004989B1 - Трициклические ингибиторы поли(adp-рибозо)полимераз

Info

Publication number: EA004989B1
Application number: EA200100764A
Authority: EA
Inventors: Стивен Эвен Веббер; Ларс Хенрик Торесен
Original assignee: Агурон Фармасьютикалз, Инк.; Кансер Рисерч Кампейн Текнолоджи Лимитед
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2004-10-28
Also published as: RS50031B; NO20013313L; NO320343B1; US20060009517A1; CZ302941B6; AP1538A; EE200100364A; TR200102005T2; HUP0105414A2; WO2000042040A1; EE05006B1; CZ20012443A3; EA200100764A1; OA12185A; SK9662001A3; LT2001083A; KR20020008112A; DK1140936T3; GEP20033055B; PT1140936E

Abstract

Соединения приведенной ниже формулы (I) являются ингибиторами активности поли(ADP-рибозил)трансферазы (ПАРП) и полезны в качестве терапевтических средств при лечении раковых заболеваний и для облегчения последствий удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. В качестве средства лечения раковых заболеваний предлагаемые соединения можно использовать, например, в сочетании с цитотоксическими средствами и(или) с облучением.

Description

Настоящая заявка подается с приоритетом по предварительной заявке № 60/115431, поданной 11 января 1999 г., которая полностью введена в состав этой заявки в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим поли(АОР-рибозо)полимеразы, задерживая, таким образом, репарирование повреждения цепей ДНК, а также к способам получения таких соединений. Изобретение также относится к применению таких соединений в фармацевтических препаратах и для терапевтического лечения для потенцирования противораковой терапии, а также ингибирования нейротоксичности после удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний.

Уровень техники

Поли(АЭР-рибозо)полимеразы (ПАРП) представляют собой ядерные ферменты, которые находятся в эукариотных клетках, катализируют передачу единиц ΑΌΡ-рибозы от никотинамидного адениндинуклеотида (ΝΑΌ⁺) к белкам - ядерным акцепторам и отвечают за образование линейных и разветвленных гомоΑΌΡ-рибозополимеров с белковыми связями. Активация ПАРП и последующее образование поли(АЭР-рибозы) может индуцироваться разрывами цепей ДНК при воздействии химиотерапии, ионизирующей радиации, свободных бескислородных радикалов, или окисла азота (N0).

Поскольку этот процесс переноса клеточной ΑΌΡ-рибозы связан с репарированием разрывов цепей ДНК в ответ на повреждение ДНК, вызванное радиационной терапией или химиотерапией, он может вносить вклад в сопротивляемость, которая часто развивается при различных видах противораковой терапии. В связи с этим ингибирование ПАРП может задержать репарирование межклеточной ДНК и усилить противоопухолевое действие раковой терапии. В действительности, данные ίη νίίτο и ίη νίνο показывают, что многие ингибиторы ПАРП потенцируют воздействие ионизирующей радиации или цитотоксических препаратов, таких как средства метилирования ДНК. Поэтому ингибиторы ферментов ПАРП полезны в качестве средства противораковой терапии.

Кроме того, было показано, что ингибирование ПАРП вызывает сопротивляемость травме мозга после удара (Епбтек е! а1., Исйетк Вгаш 1и)шу 18 Ме61а!е6 Ьу !йе ΑΜίναΙίοη οί Ро1у (-К1Ьо8е)Ро1утега8е (Ишемическая травма мозга смягчается поли(АОР-рибозо)полимеразами) 1. СегеЬга1 Β1οο6 Ρ1ο\ν Ме1аЬ. 17:1143-1151 (1997); Ζΐιηηβ. ΡΑΡΡ Ιηΐιίόίΐίοη Яе8иЙ8 ίη 8иЬ81апйа1 №ιιΐΌρΐΌ^Ιίοη ίη СегеЬга1 Есйепиа (Результаты ингибирования ПАРП при существенной нейрозащите при церебральной ишемии) Сатйпбде Неа11й1есй ИткШШе'з Сοηίе^еηсе οη Αсиίе Nеи^οηа1 1и)шу: №\ν Тйегареибс ΟρροτΙπ шйе8, 8ер1. 18-24, 1998, Ьа8 Уеда8, Nеνа6а). Считается, что активация ПАРП повреждением ДНК играет роль в гибели клеток после удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. ДНК повреждается избыточными количествами вырабатываемого N0, когда активируется фермент ΝΟ-синтетазы в результате ряда событий, вызванных выделением нейропередающего глютамата из деполяризованных нервных окончаний (ί,’οδί е! а1., Ρο^(ΑΌΡΡίόο^ΡοΡτικη^ РеуРйеб: Α №\ν ΡοΕ ίοτ аη 016 Еп/уте: ΡΑΡΡ Iηνο1νетеηί ίη Nеи^ο6едеηега1юг1 аиб ΡΑΡΡ ΙηΗίόίίοΓΚ а8 ΡοδδίόΚ №ιΐΓορΐΌ1есЬуе Α^ηί8 (Снова о поли(АЭРрибозо)полимеразе: Новая роль старого фермента. Участие ПАРП в нейродегенерации и роль ингибиторов ПАРП в качестве средств нейрозащиты) Αηη. Ν.Υ. Αса6. δοί., 366-379). Считается, что гибель клеток происходит в результате истощения энергии по мере потребления ΝΑΌ⁺ реакцией ПАРП, катализируемой ферментом. Поэтому ингибиторы фермента ПАРП являются полезными ингибиторами нейротоксичности после удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний.

Далее, ингибирование ПАРП должно быть полезным подходом при лечении процессов или заболеваний, связанных с клеточным старением, например, старением кожи, когда ПАРП выступает в качестве сигнализатора повреждения ДНК. См., например, патент США № 5589483, в котором описан способ продления жизни и способности быстрого размножения клеток, при котором вводят терапевтическое количество ингибитора ПАРП в клетки при условиях ингибирования активности ПАРП. При этом ингибиторы фермента ПАРП оказываются полезными при лечении старения кожи.

В другом случае ингибирование ПАРП исследуется на клиническом уровне при предотвращении развития инсулинозависимого сахарного диабета в чувствительных пациентах (8а16ссп е! а1., N^сοί^ηат^6е-^η6исе6 ηρορίοκίκ ίη т8и1т ргобистд се118 ίη а88οс^аίе6 νίΐΐι с1еауаде οί ροΚίΑΟΡ-πόοίΠροΡΊΐκΓη!^ (Вызванный никотинамидом апоптоз в продуцирующих инсулин клетках в связи с расщеплением поли(АПРрибозо)полимераз) Μο1. Се11и1аг Εη6ο^ηο1. (1998), 139:99-107). В связи с этим ингибиторы ПАРП должны быть полезны в терапии профилактики диабетов.

Ингибирование ПАРП также является одним из подходов при лечении воспалительных процессов, таких как артриты (8ζаЬο е! а1., Ρ^οίесί^νе еГГес! οί аη ίηΙιίόίΙοΓ οί ροΚ(ΑΩΡ^^Ьο8е)8уηίЬеίа8е ίη сο11адеη-^η6исе6 аййпШ (Защитное действие ингибитора поли(АПРрибозо)синтетазы в артритах, вызванных коллагеном) ΡοΓί13η6 ΡΐΌ88 Ρτο^ (1998), 15:280-281; 8ζаЬο, ΡοΚ οί Ρο1у(Α^Ρ-^^Ьο8е)8уηίйеίа8е ίη Ш^атта!^ (Роль поли(АЭР-рибозо)синтетазы в воспалениях) Еиг. 1. Вюсйет. (1998),

350(1): 1-19; 8/аЬо е! а1., Рго!ес!юп Адатз! РегохупЦгЦе-тбисеб Р1ЬгоЬ1аз! 1п|игу апд Аг!йгй1з Беуе1ортеп! Ьу 1пЫЬйюп оГ Ро1у(АБРпЬозе)Зуп!йе!азе (Защита от травмирования фибробласта, вызванного пероксинитритом и от развития артрита ингибированием поли(А1)Ррибозо)синтетазы) Ргос. Ыа!1. Асад. 8с1. ИЗА (1998), 95(7):3867-72). Таким образом, ингибиторы ПАРП полезны при лечении воспалительных процессов.

Ингибирование ПАРП полезно при защите от ишемии миокарда и при реперфузионной травме (БтдагеШ е! а1., Рго!ес!юп адатз! туосагд1а1 1зсйет1а апд герегГизюп йуигу Ьу 3аттобеп/апиде, ап тЫЬйог оГ ро1у (АБРпЬозе)зуп!йе!азе, (Защита от ишемии миокарда и реперфузионной травмы с помощью 3аминбензамида - ингибитора поли(АБР-рибозо) синтетазы) Сагдюуазси1аг Кезеагсй (1997), 36:205-215). Таким образом, ингибиторы ПАРП полезны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Семейство ферментов ПАРП обширно. Недавно было показано, что танкиразы, связанные с теломерным белком ТКР-1, отрицательным регулятором поддержания длины теломера, имеют каталитический домен, поразительно гомологичный ПАРП, а также было показано, что они обладают активностью ПАРП ίη уйго. Было высказано предположение, что функции теломеров в клетках человека регулируют поли(АБР-рибоз)илирование. Ингибиторы ПАРП полезны в качестве средств изучения этой функции. Далее, вследствие регулирования активности теломераз со стороны танкиразы, ингибиторы ПАРП должны быть полезны в качестве средств регулирования продолжительности жизни клетки, например, для применения в противораковой терапии с целью сокращения жизни бессмертных опухолевых клеток либо при терапии против старения, поскольку считается, что длина теломеров связана со старением клеток.

Известны конкурентные ингибиторы ПАРП. Например, Вапаз1к е! а1. (Зрес1йс 1пЫЬйогз оГ Ро1у(АБР-К1Ьозе)Зуп!йе!азе апд Мопо(АБР-К1Ьозу1)!гапзГегазе(Специфические ингибиторы поли(АБР-рибозо)синтетазы и моно(АБР-рибозил)трансферазы) I. Вю1. Сйет. (1992) 267: 1569-1575) изучал активность ингибирования ПАРП у 132 соединений, самыми сильными из которых являются 4-амино-1,8нафталимид, 6(5Н)-фенантридон, 2-нитро6(5Н)-фенантридон и 1,5-диоксихинолин. СпГйп е! а1. сообщали об активности ингибирования ПАРП у ряда бензамидных соединений (патент США № 5756510; см. также Ыоуе1 Ро!еп! 1пЫЬйогз оГ !йе БЫА Керай Бпгуте ро1у (АБРпЬозе)ро1утегазе,(Новые мощные ингибиторы фермента репарирования ДНК - поли(АБРрибозо)полимеразы (ПАРП)) Апй-Сапсег Эгид Без1дп (1995), 10:507-514) и соединения хинало зинона (международная заявка № АО 98/33802). Зи!о е! а1. сообщали об ингибировании ПАРП рядом дигидроизохинолиновых соединений (Б1йудго1зояшпо1тез: Тйе Без1дп апд Зуп!йез1з оГ а Ые^ Зепез оГ Ро!еп! 1пЫЬйогз оГ Ро1у(АБР-пЬозе)Ро1утегазе (Дигидроизохинолины: проектирование и синтез новых рядов мощных ингибиторов поли(АБР-рибозо)полимеразы) Апй-Сапсег Эгид Без1дп (1991), 7:107117). СпГйп е! а1. сообщали о других ингибиторах ПАРП класса хиназолина (Кез1з!апсеМод1Гутд Адеп!з. 5. Зуп!йез1з апд Вю1од1са1 Ргорегйез оГ ^и^паζо1^пе 1пЫЬйогз оГ !йе БЫА Керай Рп/уте Ро1у(АБР-пЬозе) Ро1утегазе (Средства изменения сопротивляемости. 5. Синтез и биологические свойства хиназолиновых ингибиторов фермента репарирования ДНК поли(АБР-рибозо)полимеразы (ПАРП)) I. Мед. Сйет., АЗАР Агйс1е 10.1021/)т980273! З00222623(98)00273-8; АеЬ Ке1еазе Ба!е: БесетЬег 1, 1998).

Вместе с тем, все еще существует необходимость в низкомолекулярных соединениях, являющихся мощными ингибиторами ПАРП, в особенности таких, которые обладают физикохимическими свойствами, подходящими для фармацевтического применения.

Сущность изобретения

Цель изобретения заключается в создании соединений, действующих в качестве мощных ингибиторов поли(АБР-рибозо)трансферазы (ПАРП) и полезных в терапии, в частности, при лечении раковых заболеваний и при смягчении воздействия удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. В качестве средства лечения раковых заболеваний предлагаемые соединения можно применять в сочетании с цитотоксическими средствами, повреждающими ДНК, например, с топотеканом, иринотеканом или темозоломидом и(или) с облучением.

В частности, изобретение обеспечивает получение соединений общей формулы (I)

где К¹ = Н, галоген, цианогруппа, возможно замещенная алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа (например, не замещенная или замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро и амино-, алкоксильных, алкильных и арильных групп, не замещенных или замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной, нитро, карбоксильной групп и возможно замещенных амино- и эфирной группами (например Оарил)); или

-С(О)-К¹⁰, где К¹⁰ представлен Н; возможно замещенной алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группой (например, не замещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро, амино- и алкильных и арильных групп, не замещенных или замещенных одним из несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро и аминогрупп); или ОК¹⁰⁰ или ΝΚ¹⁰⁰Κ¹¹⁰, где К¹⁰⁰ и К¹¹⁰, каждый независимо, представлен Н или возможно замещенной алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группой (например, не замещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной групп, не замещенных или замещенных одним нескольким заместителями выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро, амино- и алкильной и арильной групп, не замещенных или замещенных одним из нескольким заместителями выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро и возможно замещенных аминогрупп);

К² = Н или алкил;

К³ = Н или алкил;

К⁴ = Н, галоген или алкил;

X = О или 8;

Υ = (СК⁵К⁶)(СК⁷К⁸)_П или ΝίχΐΥ), где η = 0 или 1;

К⁵ и К⁶, каждый независимо, представлен Н или возможно замещенной алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группой (например, не замещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро, амино- и низшей алкильной, низшей алкоксильной, или арильной групп, не замещенных или замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной, нитро и аминогруппы); и

К⁷ и К⁸, каждый независимо, представлен Н или возможно замещенной алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной или гетероарильной группой (например, не замещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро, амино- и низшей алкильной, низшей алкоксильной, и арильной групп, не замещенных или замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной, нитро и аминогруппы);

где в случае, когда К¹, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ каждый представлен Н, К⁸ не является незамещенным фенилом.

Изобретение также направлено на получение фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, активных метаболитов и сольватов указанных соединений. Предпочтительные соединения формулы (I) включают такие, в которых К² и К³, каждый независимо, выбран из Н и метила.

В предпочтительном варианте осуществ ления предлагаемые соединения включают соединения общей формулы (II)

где р = 1 или 2;

К¹¹ = Н или алкил;

К¹² = водород или возможно замещенная арильная, алкильная, алкенильная, алкинильная или ацильная группа -С(О)-К¹⁰, как определено выше;

К¹³ - Н или алкил и

К¹⁴ - Н или галоген, а также фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и сольваты указанных соединений.

В предпочтительных соединениях формулы (II) К¹¹ и К¹³, каждый независимо, выбраны из Н и метила. Более предпочтительно изобретение направлено на получение соединений формулы (II), где К¹¹ и К¹³ каждый представлен Н, а К¹² возможно замещен арилом, а также фармацевтически приемлемых солей, пролекарств и активных метаболитов и сольватов указанных соединений. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединениях формулы (II) К¹¹ и К¹³ каждый представлен Н, а К¹² представлен водородом или возможно замещенным арилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемое соединение включает указанные ниже соединения общей формулы (III), а также их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и сольваты

где К¹⁵ = Н, галоген или алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная, или гетероарильная группа, не замещенная или замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными

Ί из галогена, гидроксильной группы, нитро-, амино- и алкильной и арильной групп, не замещенных или замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро и аминогруппы;

Я¹⁶ = Н, галоген, циан- или алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероалкильная группа, не замещенная или замещенная одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро-, амино- и алкильной и арильной групп, не замещенных или замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными и галогена, гидроксильной группы, нитро- и аминогруппы;

Я¹⁷ = Н или алкил;

Я¹⁸ = Н, галоген или алкил; где Я¹⁵, Я¹⁶, Я¹⁷ и Я¹⁸ не все представлены Н.

В предпочтительных соединениях формулы (III) Я¹⁵ представлен замещенным фенилом или (СН₂)_Ч арилом, где с.| = 1 или 2.

В других предпочтительных соединениях формулы (III) Я¹⁶ представлен замещенным или незамещенным арилом.

Изобретение также направлено на создание способа ингибирования активности ферментов ПАРП, при котором осуществляют контакт фермента с эффективным количеством соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, активным метаболитом или сольватом. Предлагаемые соединения представляют собой мощные ингибиторы ПАРП и предпочтительно имеют активность ингибирования ПАРП, соответствующую К₁ 100 мкМ и менее в пробе ингибирования фермента ПАРП.

Изобретение также направлено на разработку способа потенцирования цитотоксичности цитотоксического препарата или ионизирующей радиации, при котором обеспечивают контакт клеток с действующим количеством соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата в сочетании с цитотоксическим препаратом или ионизирующей радиацией. Предлагаемые соединения предпочтительно имеют активность потенцирования цитотоксичности, соответствующую РЕ₅₀, по меньшей мере 1 в пробе на потенцирование цитотоксичности.

Изобретение также направлено на создание фармацевтических композиций, содержащих действующее ингибирующее ПАРП количество соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата.

Изобретение также направлено на разработку терапевтического вмешательства, необходимого в состоянии болезни или травмы, когда активность ПАРП вредна пациенту, при этом методы лечения заключаются в ингибировании активности ферментов ПАРП в соответствующей ткани пациента путем введения соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата. При одном из таких предлагаемых способов терапевтического вмешательства эффективность цитотоксического препарата или радиационной терапии, вводимых млекопитающему в ходе лечения, улучшается путем введения пациенту, например, млекопитающему, нуждающемуся в лечении, действующего ингибирующего ПАРП количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата в связи с применением цитотоксического препарата или радиационной терапии.

Другой предлагаемый способ терапевтического вмешательства заключается в задерживании наступления старения клеток, связанного со старением кожи человека, при котором вводят в фибробластные клетки человека действующее ингибирующее ПАРП количество соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата.

Еще один предлагаемый способ терапевтического вмешательства представляет собой способ снижения нейротоксичности после удара, травмы головы и нейродегенеративного заболевания млекопитающего путем введения действующего количества соединения формулы (I) , (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата.

Предлагаемые соединения обеспечивают терапевтический подход к лечению воспалительных процессов, при котором вводят действующее количество соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата пациенту, нуждающемуся в лечении.

Еще один предлагаемый способ терапевтического вмешательства представляет собой способ сердечно-сосудистой терапии для защиты от ишемии миокарда и реперфузионной травмы у млекопитающих, при котором вводят млекопитающему действующее количество соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата.

Далее изобретение направлено на создание способа синтеза трициклических соединений формулы (I), при котором превращают 4карбоалкоксииндол (IV) в промежуточный 3замещенный-4-карбоалкоксииндол, встраивая, таким образом, необходимые атомы углерода кольца, с замещением концевых групп одним атомом азота. В третьем положении на этом этапе можно встроить дополнительные функциональные группы, такие как формильная или ацильная. Нитрогруппа восстанавливается до амина и циклизируется на 4-карбоалкоксильной группе с получением трициклического гетероцикла. Методы синтеза далее могут включать получение производных на N-1 и С-2. Промежуточные продукты 3-формил или 3-ацил можно превратить в азотосодержащие промежуточные соединения или в трициклические индолы с Ν-Ν связями, такие как соединения формулы (III).

Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты осуществления Ингибиторы ПАРП.

В соответствии с принятыми обозначениями символ X используется в структурных формулах в данном описании для обозначения связи, представляющей собой место прикрепления части или заместителя к структуре ядра или основной цепи. В соответствии с другим обозначением в некоторых структурных формулах в данном описании не изображаются в явном виде атомы углерода и связанные с ними атомы водорода, например, представляет метильную группу, представляет этильную группу, 0^ представляет циклопентильную группу и т. п.

Используемый здесь термин алкил означает разветвленную или линейную (прямоцепную) группу парафинового углеводорода (насыщенную алифатическую группу), имеющую 1-10 атомов углерода в своей цепи, которую в общем случае можно представить формулой С_кН_2к+1, где к - целое число от 1 до 10. Примеры алкильных групп включают метил, этил, ппропил, изопропил, п-бутил, изобутил, 1-бутил, пентил, п-пентил, изопентил, неопентил и гексил, а также их простые алифатические изомеры. Низший алкил означает алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода в своей цепи.

Термин алкенил означает разветвленную или линейную олефиновую углеводородную группу (ненасыщенную алифатическую группу, имеющую одну или несколько двойных связей), содержащую от 2 до 10 атомов углерода в своей цепи. Примеры алкенилов включают этенил, 1пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил и различные изомерные пентенилы и гексенилы (включая цис- и транс-изомеры).

Термин алкинил означает разветвленную или линейную углеводородную группу, имеющую одну или несколько тройных углеродуглеродных связей и имеющую от 2 до 10 атомов углерода в своей цепи. Примеры алкинилов включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2бутинил и 1-метил-2-бутинил.

Термин карбоцикл относится к насыщенной, частично насыщенной, ненасыщенной или ароматической моноциклической или к конденсированной или неконденсированной полициклической кольцевой структуре, имеющей только углеродные атомы кольца (без гетероатомов, т.е. не углеродных кольцевых атомов). Примеры карбоциклов включают циклоалкильные, арильные и циклоалкил-арильные группы.

Термин гетероцикл относится к насыщенной, частично насыщенной, ненасыщенной или ароматической моноциклической или к слитой или неслитой полициклической кольцевой структуре, имеющей один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8. Примеры гетероциклов включают гетероциклоалкильные, гетероарильные и гетероциклоалкил-гетероарильные группы.

Циклоалкильная группа означает неароматическую одновалентную моноциклическую или слитую полициклическую кольцевую структуру, имеющую всего от 3 до 18 атомов углерода (но не гетероатомов). Примеры циклоалкилов включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, адамантильную, фенантренильную и подобные группы.

Гетероциклоалкильная группа обозначает неароматическую одновалентную моноциклическую или слитую полициклическую кольцевую структуру, имеющую всего от 3 до 18 кольцевых атомов, включая от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклоалкильной группы включают пирролидинил, тетрагидрофурил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азиридинил и подобные группы.

Термин арил означает ароматическую моноциклическую или слитую полициклическую кольцевую структуру, имеющую всего от 4 до 18, предпочтительно от 6 до 18 кольцевых атомов углерода (без гетероатомов). Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил и подобные.

Гетероарильная группа означает ароматическую одновалентную моноциклическую или слитую полициклическую кольцевую структуру, имеющую от 4 до 18, предпочтительно от 5 до 18 атомов кольца, включая от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, тиенил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, фурил, пиридинил, пиразинил, триазолил, тетразолил, индолил, хинолинил, хиноксалинил и т.п.

Термин возможно замещенная означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими под11 ходящими заместителями, если явно не указаны возможные заместители, при этом в противном случае этот термин означает, что данная группа не замещена или замещена указанными заместителями. При отсутствии других указаний (например, указания, что данная группа не замещена) различные указанные выше группы могут быть в общем виде незамещенными или замещенными (т.е. они могут быть замещены) одним или несколькими подходящими заместителями.

Термин заместитель или подходящий заместитель означает любой заместитель для группы, который может быть опознан или просто выбран специалистом, например, путем стандартных проб на фармацевтическую пригодность. Примерами подходящих заместителей являются гидроксильная группа, галогены (Р, С1, I или Вг), оксо-, алкильная, ацильная, сульфонильная, меркапто-, нитро, алкилтио-, алкоксильная, циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная, гетероарильная, карбоксильная, амино-(первичная, вторичная или третичная), карбамоильная, арилокси-, гетероарилокси-, арилтио-, гетероарилтио- и подобные группы (например, иллюстрируемые приведенными здесь примерами соединений). Из приведенных ниже примеров соединений можно судить о подходящих заместителях.

Предпочтительные возможные заместители для алкильных и арильных групп в предлагаемых соединениях включают галогены и арильные группы. Особо предпочтительны для замещенных алкильных групп перфторзамещенные алкилы. Особенно предпочтительные возможные заместители для арильных составляющих включают галоген, низший алкил, -ОН, -ΝΟ₂, -ΟΝ, -СО₂Н, О-низший алкил, арил, -Оарил, арил-низший алкил, -СО₂СН₃, -ΟΟΝΗ₂. -ΟΟΗ₂ΟΟΝΗ₂, -ΝΗ₂, -8Ο₂ΝΗ₂, -ОСНР₂, -СР₃, -ОСР₃ и т.п. Арильные составляющие могут также замещаться двумя заместителями, образующими мостик, например, -О-(СН₂)₂-О-, где ζ целое число = 1, 2 или 3.

Пролекарство означает соединение, которое превращается в указанное фармацевтически активное соединение при физиологических условиях или сольволизом либо метаболическим путем.

Активный метаболит означает фармакологически активный продукт, образуемый метаболизмом указанного соединения в организме.

Сольват означает фармацевтически приемлемую сольватную форму указанного соединения, которая сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примеры сольватов включают предлагаемые соединения в сочетании с водой, изопропиловым спиртом, этиловым спиртом, метиловым спиртом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином.

Фармацевтически приемлемая соль означает соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободно-кислотной или основной формы указанного соединения и является фармацевтически пригодной.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6диоат, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, оксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-оксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.

Если предлагаемое соединение является основанием, необходимую соль можно приготовить любым подходящим известным способом, выключая обработку свободного основания: неорганической кислотой, например, соляной кислотой, бромистой кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т. п.; либо органической кислотой, например, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, малоновой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, гликолевой кислотой, салициловой кислотой, пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновой кислотой или галактуроновой кислотой; αоксикислотой, такой как лимонной кислотой или винной кислотой; аминокислотой, например аспарагиновой кислотой или глютаминовой кислотой; ароматической кислотой, например бензойной кислотой или коричной кислотой; сульфоновой кислотой, например р-толуолсульфоновой кислотой или этансульфоновой кислотой и т.п.

Если предлагаемое соединение является кислотой, необходимую соль можно получить любым походящим известным способом, включая обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, например, амином (первичным, вторичным или третичным), щелочным металлом или гидроксидом щелочно-земельного металла и т.п. Примеры подходящих солей включают органические соли, полученные на основе аминокислоты, такой как глициновая и аргининовая; аммиака; первичных, вторичных и третичных аминов; циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин; а также неорганические соли, полученные на основе натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

вами, активными метаболитами и сольватами. В

Если соединения, соли или сольваты являются твердыми веществами, специалистам понятно, что предлагаемые соединения, соли или сольваты могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, которые все входят в объем настоящего изобретения и конкретных формул.

В некоторых случаях предлагаемые соединения будут иметь хиральные центры. При наличии хиральных центров предлагаемые соединения могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и(или) смесей энантиомеров и(или) диастереомеров. Все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси подпадают под широкий объем общих структурных формул (при отсутствии других указаний). Однако предпочтительно предлагаемые соединения используются в существенно оптически чистом виде (как понимают специалисты в данной области, оптически чистое соединение это - энантиометрически чистое соединение). Предпочтительно предлагаемые соединения состоят по меньшей мере на 90% из необходимого отдельного изомера (энантиомерный избыток [е.е.] 80%), более предпочтительно по меньшей мере на 95% (90% е.е.), еще более предпочтительно по меньшей мере на 97,5% (95% е.е.) и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 99% (98% е.е.).

В некоторых случаях соединения могут находиться в таутометрическом виде. В таких случаях предполагается, что оба таутомера охватываются структурными формулами.

Изобретение относится к следующим ингибирующим ПАРП средствам: соединения формулы

где К¹, К², К³, К⁴, X и Υ определены выше; и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, активным метаболитам и сольватам. В предпочтительном варианте осуществления эти средства представлены соединениями формулы (I), где К² и К³, каждый независимо, Н или метил, а также их фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, активными метаболитами и сольватами.

Более предпочтительно эти средства представлены соединениями формулы (II) или (III)

где переменные указаны выше, или их фармацевтически приемлемыми солями, пролекарстпредпочтительных вариантах осуществления по формулам (II) и (III), К¹¹, К¹³ и К¹⁷, каждый независимо, представлен Н или метилом.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемые средства представляют собой соединения формулы (II) и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и сольваты, где К¹¹ и К¹³ каждый представлены Н, а К¹² возможно замещен арильной группой. В другом предпочтительном варианте осуществления предлагаемые средства представляют собой соединения формулы (III) и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и сольваты, где К¹⁷представлен Н или метилом, а К¹⁵ возможно замещен арилом или алкилом.

В других предпочтительных вариантах осуществления К¹⁶ - замещенный или незамещенный арил, а К¹⁵ - водород.

В других предпочтительных вариантах осуществления К¹⁶ - Н, а К¹⁵ - замещенный или незамещенный арил или алкил.

Предпочтительные предлагаемые соедине ния включают

Фармацевтические способы и композиции

Изобретение также относится к способу ингибирования активности ферментов ПАРП, заключающемуся во введении фермента в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, активным метаболитом или сольватом. Например, активность ПАРП может ингибироваться в тканях млекопитающих введением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата. Кроме указанных выше соединений, приведенные ниже соединения также оказались эффективными для ингибирования активности ферментов ПАРП

Лечить и лечение означает смягчение или облегчение состояния травмы или заболевания млекопитающего, например человека, путем воздействия ингибированием активности ПАРП, например потенцированием противораковой терапии или ингибированием нейротоксичности после удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. Виды лечения включают (а) профилактику у млекопитающих, в частности, при обнаружении предрасположенности млекопитающих к состоянию болезни, но до ее диагностирования; (Ь) ингибирование болезненного состояния; (с) и(или) полное или частичное облегчение болезненного состояния.

Один из способов лечения заключается в повышении эффективности цитотоксического препарата или радиационной терапии, проводимой для млекопитающего в ходе терапевтического лечения, при котором вводят млекопитающему действующее количество средства (соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата) в связи с введением цитотоксического препарата (например, топотекана или иринотекана) или радиационной терапией. Средства ингибирования ПАРП могут также успешно применяться в способе снижения нейротоксичности после удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний у млекопитающих путем введения млекопитающему предлагаемого средства. Предлагаемые средства ингибирования ПАРП можно также использовать в способе задерживания начала старения клеток в связи со старением кожи у человека, при котором вводят в фибробластные клетки человека действующее ингибирующее ПАРП количество средства. Эти средства можно также использовать в способе предотвращения развития инсулинозависимого сахарного диабета у чувствительных пациентов, при котором вводят терапевтически действующее количество средства. Кроме того, эти средства можно применять в способе лечения воспалительного процесса у млекопитающего, при котором вводят терапевтически эффективное количество средства млекопитающему. Далее, эти средства можно использовать в способе лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят терапевтически эффективные количества ингибирующего ПАРП средства. При появлении новых знаний о терапевтической роли ингибиторов ПАРП станут очевидны другие применения предлагаемых средств ингибирования ПАРП.

Активность предлагаемых соединений в качестве ингибиторов активности ПАРП можно измерять любым подходящим известным способом, включая пробы ΐη νίνο и ΐη νότο. Примером подходящей пробы для измерений активности является описанная здесь проба ингибирования ферментов ПАРП.

Введение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, активных метаболитов или сольватов можно производить любыми принятыми в данной области доступными способами введения. Примеры подходящих способов введения включают пероральное, назальное, парентеральное, наружное, накожное и ректальное введение. Предпочтительным является пероральное и внутривенное введение.

Предлагаемое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват мож21 но вводить в виде фармацевтической композиции в любой лекарственной форме, известной специалистам и считающейся подходящей. Подходящие лекарственные формы включают твердую, пластичную, жидкую или лиофилизированную, например таблетки, порошки, капсулы, свечи, суспензии, липосомы и аэрозоли. Предлагаемые фармацевтические композиции могут также включать подходящие наполнители, разбавители, носители, а также прочие фармацевтически активные средства (включая средства ингибирования) в зависимости от предполагаемого применения.

Приемлемые способы приготовления подходящих лекарственных форм фармацевтических композиций известны или могут быть установлены стандартным путем специалистами в данной области. Например, фармацевтические препараты можно приготовлять обычными методами фармацевтической химии, включающими операции смешивания, гранулирования и прессования, необходимого для выработки таблеток, либо смешивания, наполнения и растворения ингредиентов по потребности для получения необходимого продукта для перорального, парентерального, вагинального, носового, бронхиального, глазного, ушного и(или) ректального введения.

В фармацевтических композициях можно использовать твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, носители распыления или наполнители. Примеры твердых носителей включают крахмал, лактозу, двуводный сульфат кальция, каолин, сахарозу, тальк, желатин, пектин, акацию, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Носитель или разбавитель может содержать подходящий материал пролонгированного действия, например моностеарат глицерила или дистеарат глицерила отдельно или с воском. При использовании жидкого носителя препарат может быть в виде сиропа, микстуры, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекции (например, раствора) или в виде водной или неводной суспензии.

Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество средства ингибирования ПАРП (т.е. соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата) и предпочтительно содержит одну или несколько единиц фармацевтической дозы. Выбранная доза может вводиться млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в лечении заболевания, ослабляемого ингибированием активности ПАРП, любым подходящим известным способом введения дозы, включая наружное, например в виде мази или крема; пероральное; ректальное, например в виде свечи; парентеральное путем инъекции или непрерывной инфузией вагинально, через нос, бронхиально, через ухо или через глаз.

Терапевтически эффективное количество означает количество средства, которое при введении нуждающемуся в нем млекопитающему достаточно для проведения лечения травмы или заболевания, ослабляемого ингибированием активности ПАРП, например, для потенцирования противораковой терапии и ингибирования нейротоксичности после удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. Количество данного предлагаемого соединения, которое будет терапевтически эффективным, зависит от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание и его тяжесть, особенности нуждающегося в нем млекопитающего, при этом такие количества определяются специалистами по стандартной методике.

Очевидно, что фактические дозировки средств ингибирования ПАРП, применяемые в предлагаемых фармацевтических композициях, будут выбираться в соответствии с конкретно применяемым комплексом, в зависимости от состава композиции, способа введения и конкретного места, а также от пациента и заболевания. Оптимальные дозировки для данного комплекса условий могут определяться специалистами с помощью обычных проб для определения дозировки. Например, для перорального введения применяемая доза может составлять от примерно 0,001 до примерно 1000 мг на 1 кг веса тела, при этом курсы лечения повторяются с необходимой периодичностью.

Способы синтеза.

Изобретение также относится к способам синтеза средств ингибирования ПАРП с применением таких процессов, которые приведены для выбранных в качестве примера предлагаемых соединений. В приведенных ниже примерах структуры соединений подтверждены одной из следующих методик: спектроскопия протонного магнитного резонанса, ИК-спектроскопия, элементарный микроанализ, масс-спектрометрия, тонкослойная хроматография, жидкостная хроматография высокого разрешения и точка плавления.

Спектры спектроскопии протонного магнитного резонанса (Н ΝΜΚ.) определяли с помощью спектрометра 300-МГц ТесЬ-Мад, Вгикег Ауапсе 300ЭРХ или Вгикег Ауапсе 500 ЭРХ. работающего с полем 300 или 500 МГц. Химические сдвиги приведены в частях на миллион (ррт, δ) вниз от внутреннего стандарта - тетраметилсилана. В качестве варианта спектры ¹Н ΝΜΚ привязывали к сигналам остаточного протонного растворители следующим образом: СНС1з = 7,26 ррт; ДМСО = 2,49 ррт; С^з = 7,15 ррт. Кратности максимумов обозначены следующим образом: 8 = синглет; ά = дуплет; άά = дуплет дуплетов; 1 = триплет; с.| = квартет; Ьг = широкополосный резонанс и т = мультиплет.

Константы связи приведены в герцах (Гц). Спектры ИК-поглощения (ГК.) получены с помощью спектрометра Регкш-Е1тег серии 1600 или спектрометра ГПК М1бас Согрогайоп. Элементарный микроанализ производился компанией ЛИапйс М1сго1ай Й1с. (Норкросс, штат Георгия) или компанией Са1Ьгайй ЬаЬога!ог1е8 (Нэшвиль, штат Теннеси), при этом результаты по элементам получены с точностью ±0,4% от теоретических величин. Хроматография с флешколонкой (флеш-хроматография) проводилась с применением силикагеля 60 (Мегск, арт. 9385). Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТЬС) проводили на листах с покрытием 81йса 60 Г₂₅₄ (Мегск, арт. 5719). Точки плавления (тр) определяли в приборе Ме1.Тетр, при этом они даны без поправок. Все реакции проводили в изолированных мембранами колбах при небольшом избыточном давлении аргона, если иначе не оговорено. Все покупные растворители были реактивного качества или лучше и использовались в состоянии поставки.

Здесь используются следующие сокращения: Е1₂О (диэтиловый эфир); ДМФ (Ν,Νдиметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); МеОН (метиловый спирт); Е1ОН (этиловый спирт); ЕЮАс (этилацетат); ТГФ (тетрагидрофуран); Ас (ацетил); Ме (метил); Е1 (этил) и Рй (фенил).

Описанные ниже общие регламенты реакций можно использовать для приготовления предлагаемых соединений.

На схеме 1 4-карбометоксииндол А формилируют или ацилируют при различных условиях У1кте1ег или Гйебе1-СгаЙ8 с получением В, где К²³ = СНО или СОК²⁴. 4-Карбометоксииндол А служит субстратом для реакции 1,4присоединения для получения промежуточного нитроэтила В, где К²³ = СНК²⁵СН^О₂. Проме жуточный продукт В, где К²³ = СНО, превращают в соответствующие оксим (К²⁷ =

СН=NОН) или нитроалкен (К²⁷ = СН=СНNО2) С, который затем каталитически восстанавливают до производной аминоалкила Ό. Промежуточный нитроэтил В в некоторых случаях превращают непосредственно в Ό восстановлением (когда К²³ = СНК²⁵СН^О2). Соединение Ό са мопроизвольно циклизируется в трициклические лактамы Е (п = 2) и ЕЕ. При помещении промежуточного продукта Ό в основные условия также получают трициклические лактамы Е и ЕЕ. Соединение Е может быть подвергнуто Νалкилированию с образованием Ν-алкилированного Е или галогенированию с получением Г. Промежуточный продукт Г можно преобразовать посредством катализируемой металлом реакции (обычно с палладием в качестве катализатора) в ряд различных замещенных трициклических лактамов Г, где К²⁹ = арил, алкил, алкенил или алкинил. Г может далее модифицироваться у К²², К²⁹ и К³⁰.

Ацилзамещенные соединения формулы 1 (например, соединение 42) могут быть получены реакцией с СО и соответствующим спиртом с катализатором Рб/С. Эфиры 1 далее можно превратить в другие ацильные производные гидролизом до свободной кислоты, с последующей активацией до -С(О)-Ьу, где Ьу - отщепляемая группа, стандартными методиками (например, Магсй, Абуапсеб Огдашс Сйепййгу: Кеасйопк, Месйапйтк, апб 8!гис!иге, 41й ебйюп, Аидий 1992, 1ойп \Убеу & 8оп§, Νο\ν Υо^к, ΚΒΝ 0471601802), и, например, конверсией до амидов или других ацильных производных реакциями, известными в технике. В качестве варианта эфиры 1 можно непосредственно конвертировать в амиды реакциями аминолиза, например, реакцией с первичными или вторичными аминами, например, диметиламином или пирро лидином.

Общая схема синтеза 2

К²⁰ = СО2СН3,

К²¹, К²² = Н,

К²³ = СОК²⁴, (К²⁴ = Н, арил, (СН)_чарил), с.| = 1 или 2,

К³² = Н, арил, (СН₂)_чарил),

К²⁹ = возможно замещенный арил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероалкил, или Н.

На схеме 2, промежуточный продукт ВВ, где К²³ = СНО, (СО)арил или СО(СН₂)_чарил, где

с.| = 1 или 2, превращается в трициклический ацилгидразон Н реакцией с гидразином.

Общая схема синтеза 3

На схеме 3 М, где Ьу включает, например, I, Вг или трифталат, связывается с замещенным алкином Т с помощью палладиево-медных катализаторов (см., например, 8опода5Й1га, К., Тоййа, Υ., Над1йага, N. Тейайейгоп Ьей. 1975, 50, 4467-4470, которая вводится в качестве ссылки). Промежуточный продукт N можно циклизировать с палладиевым катализатором (см., например, Агсай1, А., Сассйи, 8., МагшеШ1о, Р. Те1гайейгоп Ьей. 1989, 30, 2581-2584, которая вводится в качестве ссылки) с получением Р, который далее модифицируют, как описано в схеме 1 для промежуточного продукта ВВ.

Примеры

Далее изобретение поясняется со ссылками на приведенные ниже конкретные примеры. При отсутствии других указаний все проценты и части даны по весу, а все температуры - градусах Цельсия.

Пример А. 3,4-Дигидропирроло[4,3,2йе]изохинолин-5-(1Н)-он (1).

Соединение 1 готовят, как указано ниже по методике, описанной Эетег5оп е! а1., 1. Мей Сйет. (1974), 17:1140, начиная с метилиндол-4карбоксилата.

(а) Метилиндол-4-карбоксилат.

Раствор метил 2-метил-3-нитробензоата (9,85 г, 50,5 ммоль) и диметилацеталь диметилформамида (20,1 мл, 151 ммоль) в ДМФ (53 мл) нагревают при 130°С в течение 8 ч. Раствор концентрируют в глубоковакуумном ротационном испарителе с получением бензоатинамина в виде вязкого темно-красного маслянистого вещества, 12,2 г (выход 97%).

Ή МИЯ (ДМСО-й₆) δ 2,83 (5, 6Н), 3,85 (5, 3Н), 5,42 (й, 1Н, 1 = 13,6 Гц), 6,41 (й, 1Н, 1 = 13,6 Гц), 7,25 (!, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,76 (й, 1Н, 1 = 7,9 Гц), 7,88 (й, 1Н, 1 = 7,9 Гц).

Раствор бензоатинамина (12,2 г, 48,4 ммоль) в толуоле (200 мл) обрабатывают 10% палладия на углероде (2,7 г), и смесь гидрогенизируют под давлением водорода 50 фн/кв.д изб. при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Далее смесь фильтруют через пакет Се1йе. и третий пакет промывают ЕЮ Ас. Необработанный продукт очищают флеш-хроматографией (3:1 гексан:Е!ОАс) с получением метилиндол-4карбоксилата в виде желтого твердого вещества, 6,89 г (81%). Т.пл. 68-70°С;

Ή МИЯ (ДМСО-й₆) δ 3,95 (5, 3Н), 7,02 (5, 1Н), 7,25 (!, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,60 (5, 1Н), 7,75 (й, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,80 (й, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 11,54 (Ь5, 1Н).

(b) Промежуточный продукт 1 - метил 3формилиндол-4-карбоксилат.

Раствор метилиндол-4-карбоксилата (250 мг, 1,43 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывают раствором РОС1₃-ДМФ (1,5-эквивалент (ед)) при комнатной температуре (й). Оранжевый раствор нагревают при 50°С в течение 1 ч. Реакционный раствор вливают в ледяной водный (ад.) МаОАс (1 г в 2 мл), водный раствор доводят до рН = 8 1М МаОН и экстрагируют Е!ОАс (10 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (Ма₂8О₄), фильтруют и концентрируют с получением метил 3-формилиндол-4-карбоксилата в виде масла, 271 мг (93%).

Ή МИЯ (300 МГц, й₆-ДМСО) δ 3,68 (5, 3Н), 7,16 (!, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,40 (йй, 1Н, 1= 7,8, 0,8 Гц), 7,56 (й, 1Н, 1 = 7,8, 0,8 Гц), 8,16 (й, 1Н, 1=3,2 Гц), 10,00 (5, 1Н), 12,30 (Ьг5, 1Н).

(c) Промежуточный продукт К - метил 3формилиндол-4-карбоксилат-оксим.

Смесь 1 (2,5 г, 12,3 ммоль), Ν-гидроксиламина гидрохлорида (4,27 г, 61,4 ммоль), МаОАс (5,04 г, 61,4 ммоль), Н₂О (25 мл) и МеОН (25 мл) перемешивают в течение 1 ч при ~50°С. В это время смесь охлаждают до комнатной температуры и сгущают в вакууме для удаления МеОН. Добавляют 50 мл Н₂О и отфильтровывают твердое вещество и промывают его дополнительным количеством Н₂О. Чистое белое вещество сушат в вакууме при 40°С (2,57 г, 95%).

Ή МИЯ (ДМСО-й₆) δ 3,88 (5, 3Н), 7,23 (!, 1Н, 1 = 1,1 Гц), 7,59 (йй, 1Н, 1 = 7,4, 1,1 Гц), 7,70 (йй, 1Н, 1 = 8,1, 1,1 Гц), 8,01 (5, 1Н), 8,52 (й, 1Н, 1 = 3,0 Гц), 11,13 (5, 1Н), 11,97 (Ь5, 1Н).

(й) промежуточный продукт Ь - гидрохлорид метил 3-аминометилиндол-4-карбоксилат.

В раствор оксима промежуточного продукта К (2,4 г, 11 ммоль) в 130 мл МеОН вводят осушенный газ НС1. Вводят 0,2 г 10% Рй/С в атмосфере аргона. С помощью трехходового крана систему откачивают под вакуумом. Вводят газообразный водород через баллон, и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 4 ч. Далее баллон снимают и снова вводят аргон. Смесь фильтруют и сгущают с получением твердого вещества, приобретающего лиловый цвет. Твердое вещество промывают Е!₂О, защищая от воздуха и света, и помещают под вакуум при комнатной температуре. Лиловое твердое вещество (2,5 г, 96%) используют без дальнейшей очистки.

Ή МИЯ (ДМСО-й₆) δ 3,89 (5, 3Н), 4,31 (т,

2Н), 7,23 (!, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,68 (й, 1Н, 1 = 2,6

Гц), 7,74 (άά, 1Н, I = 8,1, 1,1 Гц), 7,78 (άά, 1Н, I = 7,2, 1,1 Гц), 8,05 (Ьз, 3Н), 11,92 (Ьз, 1Н).

(е) Соединение 1 - 3,4-дигидропирроло [4,3,2^е]изохинолин-5-(1Н)-он.

Раствор промежуточного продукта Р (2,4 г, 10,0 ммоль) в 24 мл абсолютного ЕЮН вводят в раствор ЫаОМе в метиловом спирте (0,45 г Ыа, 24 мл безводного МеОН). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь сгущают в вакууме с получением осадка. Во время перемешивания к осадку добавляют ледяную Н2О (75 мл), и твердое вещество отфильтровывают и промывают холодной Н₂О (50 мл). После сушки в вакуумной печи при 40°С получают 1,51 г (87%) аналитически чистого соединения 1 в виде бежевого раствора.

¹Н ЫМК (ДМСО-ά^ δ 4,78 (з, 2Н), 7,14 (1, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,18 (з, 1Н), 7,30 (ά, 1Н, I = 7,0 Гц), 7,44 (ά, 1Н, I = 8,1 Гц), 7,59 (з, 1Н), 11,13 (Ьз, 1Н); НКМ8 (М+Н), 173,0718; Анализ: (С_юН₈Ы2О-0,2 Н2О) С, Н, N.

Пример В. 2-Бромо-3,4-дигидропирроло [4,3,2^е]изохинолин-5-(1Н)-он (2).

Взвесь соединения 1 (0,086 г, 0,5 ммоль) в 40 мл СН₂С1₂ обрабатывают 90% пиридинум трибромида (0,267 г, 0,75 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Раствор удаляют в вакууме и к остатку приливают ледяную воду. Полученную взвесь энергично перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем фильтруют с получением 0,068 г (54%) коричневого твердого вещества, используемого на следующем этапе без дальнейшей очистки. ИК (КВг) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 см^-1;

¹Н ЫМК (ДМСО^) δ 4,61 (з, 2Н), 7,17 (1, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,32 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,39 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,71 (з, 1Н), 11,92 (з, 1Н); 1.10 О (М+Н) 251/253.

Пример С. Фенил-3,4-дигидропирроло [4,3,2^е]изохинолин-5-(1Н)-он (3).

дий (0) (24,5 мг, 21,0 мкмоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток собирают в ЕЮАс и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО₃, Н₂О и рассолом. Органический слой сушат над Ыа₂8О₄ и сгущают с получением желтого твердого вещества, которое очищают флеш-хроматографией с элюированием с градиентом 20% ЕЮАс в гексанах и получают 0,098 г смеси 3 в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 215-218°С ^ес);

¹Н ЫМК (ДМСО^) δ 5,04 (з, 2Н), 7,17 (1, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,34 (ά, 1Н, I = 6,6 Гц), 7,35 (ά, 1Н, I = 7,4 Гц), 7,50 (т, 4Н), 7,66 (ά, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,84 (з, 1Н), 11,64 (з, 1Н); НКМ8 (М+Н) 249,1023.

Пример Ώ. Соединения 4 и 5.

о о

к

4; к = сно ----------1

МеОН. Н₂О. са1. Н₂5О₄

5; К = СН(ОЕ1)₂ -------1

К взвеси соединения 2 в 30 мл толуола/15 мл Е1ОН добавляют 4-формилбензолбороновую кислоту (0,457 г, 3,05 ммоль), Ыа₂СО₃ (0,538 г, 5,08 ммоль), растворенные в минимальном количестве воды, ^^С1 (0,258 г, 6,09 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,117 г, 0,102 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток собирают в Е1ОАс и промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО₃, Н₂О и рассолом. Органический слой сушат над М§8О₄ и сгущают с получением желтого твердого вещества, которое очищают флеш-хроматографией с элюированием с градиентом 60-80% Е1ОАс в СНС13 и получают 0,370 г смеси 4 и 5. Ацеталь 5 превращают в альдегид 4 с помощью 5 мл МеОН/3 мл Н2О и каталитического количества концентрированной Н₂8О₄.

4: ИК (КВг) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 см^-1;

¹Н ЫМК (ДМСО-ά^ δ 5,09 (з, 2Н), 7,26 (1, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,36 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,50 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,85 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 7,91 (з, 1Н), 8,02 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 10,01 (з, 1Н), 11,86 (з, 1Н); ЕКМ8 (М+Н) 277.

5: ¹Н ЫМК (ДМСО^₆) δ 1,15 (1, 6Н, I = 6,0 Гц), 3,70 (ц, 4Н, I = 6,0 Гц), 5,03 (з, 2Н), 5,51 (з, 1Н), 7,20 (1, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,33 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,46 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,51 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 7,65 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 7,82 (з, 1Н), 11,65 (з, 1Н).

К взвеси продукта 2 (0,1065 г, 0,424 ммоль) в 20 мл толуола/10 мл ЕЮН добавляют фенилбороновую кислоту (0,08 г, 0,636 ммоль), Ыа₂СО₃ (0,113 г, 1,06 ммоль), растворенные в минимальном количестве воды, ^^С1 (0,054 г, 1,27 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палла29

Пример Е. Соединение 6.

К раствору 2М (СНз)₂ИН в МеОН (0,81 мл, 1,61 ммоль) добавляют 5Ν НС1-МеОН (0,11 мл, 0,536 ммоль), затем взвесь альдегида 4 (0,074 г, 0,268 ммоль) в 3 мл МеОН и ΝηΒΙΙΉΝ (0,017 г, 0,268 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Приливают концентрированную НС1 до рН менее 2 и удаляют МеОН в вакууме. Остаток собирают в Н₂О и экстрагируют ЕЮАс. Водный раствор доводят примерно до рН 9 твердым КОН и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой высушивают над М§80₄ и сгущают с по лучением твердого желтого вещества, которое очищают флеш-хроматографией с силикагелем с элюированием с градиентом 3% МеОН в СНС1₃ до 10% МеОНЖН₃ в СНС1₃, получая 0,023 г оранжевого твердого вещества.

¹Н NМК (ДМСОЧ) δ 2,17 (8, 6Н), 3,44 (8, 2Н), 5,04 (8, 2Н), 7,19 (1, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,33 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,42 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,48 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 7,63 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 7,81 (8, 1Н), 11,62 (8, 1Н); ЬКМ8 (М+Н) 306; Анализ: (С19Н19^0-0,75 Н₂0) С, Н, Ν.

Пример Р. Соединения 7 и 7а.

и Н₃С Н,С

7(50%) 7а (18%)

Шестидесятипроцентный гидрид натрия (0,267 г, 6,67 ммоль) добавляют к раствору соединения 1 (0,50 г, 2,9 ммоль) в 7 мл ДМФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляют иодметан (0,18 мл, 2,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляют согреваться при комнатной температуре и перемешивают в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток собирают в ЕЮАс и промывают Н₂О и рассолом. Органический слой высушивают над М§80₄ и сгущают с получением коричневого твердого вещества, которое очищают флеш-хроматографией с силикагелем с элюированием с градиентом 0-1% МеОН в СНС13, получая 0,270 г (50%) вещества 7 и 0,104 г (18%) вещества 7а, оба - в виде твердого вещества желтого цвета.

7: ИК (КВг) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 см^-1;

¹Н NМК (ДМСО-дб) δ 3,80 (8, 3Н), 4,76 (8, 2Н), 7,15 (8, 1Н), 7,18 (ΐ, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,31 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,51 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,62 (8, 1Н); ЬКМ8 (М+Н) 187.

7а: ИК (КВг) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742 см^-1;

¹Н NМК (ДМСО-ά^ δ 3,05 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 4,89 (8, 2Н), 7,17-7,22 (т, 2Н), 7,35 (ά, 1Н, 1= 6,0 Гц), 7,51 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц); ЬКМ8 (М+Н) 201.

Пример С. Соединение 9. о	О


\ II	\ //
N—\	/^Ν_\
Н₃С Вг	н₃с \—_λ

	\=/
8	9 СНО

Соединение 9 получают из бромида 8 по методике, аналогичной описанной выше для получения соединения 4.

ИК (КВг) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 см^-1;

¹Н NМК (ДМСО-ά^ δ 3,82 (8, 3Н), 4,88 (8, 2Н), 7,30 (ΐ, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,39 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,65 (ά, 1Н, I = 6,0 Гц), 7,78 (8, 1Н), 7,82 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 8,05 (ά, 2Н, I = 9,0 Гц), 10,08 (8, 1Н); НКМ8 (М+Н) 291.1130.

Пример Н. 3,4,5,6-Тетрагидро-1Н-азепино |5,4,3-сс1|индо.1-6-он (10).

Соединение 10 получают с помощью процесса, в целом описанного С1агк е1 а1. (I. Меά. СЬет. (1990), 33:633-641) и 8оте1 е1. а1. (СЬет. РЬагт. Ви11. (1988), 36:1162-1168).

Сначала получают соединение М, как описано ниже. Раствор метил индол-4-карбоксилата (3,28 г, 18,7 ммоль) и нитроэтилацетата (2,99 г, 22,5 ммоль) в ксилоле (23 мл) обрабатывают 4-ΐбутилкатехолом (22 мг) и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Раствор оставляют для остывания до комнатной температуры и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают флеш-хроматографией (3:1 гексаны:Е10Ас), получая бледно-желтое твердое вещество, 4,13 г (89%). Т.пл. 101-102°С;

¹Н NМК (ДМСО-ά^ δ 3,54 (ΐ, 2Н, I = 7,0

Гц), 3,93 (8, 3Н), 4,79 (ΐ, 2Н, I = 7,0 Гц), 7,23 (т,

2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 11,49 (Ь8, 1Н);

НКМ8 (М+Н) расчет для ϋ₁₂Η₁₂Ν₂Ο₄+Η: 249,0875, найдено: 249,0870.

Промежуточный продукт М (1,12 г, 4,53 ммоль) растворяют в МеОН (70 мл) при слабом нагревании. Приливают водную 2М НС1 (70 мл). Добавляют по частям при энергичном перемешивании 7,0 г цинковой пыли, а затем полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячую реакционную смесь фильтруют, фильтрат обрабатывают водным 2М ΝαΟΗ (85 мл), а полученную смесь фильтруют через воронку Бюхнера с фильтровальной бумагой. Фильтровальный осадок промывают МеОН. МеОН удаляют при пониженном давлении, и водную смесь экстрагируют ЕЮАс (2 х 100 мл). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают над (Να₂8Ο₄), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт кристаллизуют СН₂С1₂/МеОН с получением трицикла в виде желтого твердого вещества, 611 мг (73%). Т.пл. 234-236°С;

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-йб) δ 2,55 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 7,22 (ΐ, 1Н, Д = 7,7 Гц), 7,31 (§, 1Н), 7,58 (ά, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,70 (ά, 1Н, I = 7,7 Гц), 8,04 (Ы, 1Н), 11,17 (Ь§, 1Н); Анализ: (СцНЛО) С, Н, Ν.

Пример I. 2-Бром-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепиио[5,4,3-ей]индол-6-он (11).

о θ

Соединение 10 (264 мг, 1,42 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) и ТГФ (30 мл) обрабатывают пиридиниум трибромидом (0,534 г, 1,67 ммоль) при 0°С.

Оранжевый раствор перемешивают 10 мин, а затем оставляют согреваться до окружающей температуры и перемешивают еще в течение одного часа. Приливают воду (30 мл), а затем удаляют органический растворитель в вакууме. Водный раствор доводят до рН = 8-9 1М ΝαΟΙ I и экстрагируют СН₂С1₂ (3 х 30 мл). Органический раствор промывают водой и рассолом, сушат (Να₂8Ο₄), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт перекристаллизуют (СН2С12/МеОН) и получают трициклический бромид в виде желтого твердого вещества, 305 мг (81%). Т.пл. 204-206°С (йее);

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-Й6) δ 2,85 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 7,25 (ΐ, 1Н, Д = 7,8 Гц), 7,52 (ά, 1Н, Д = 7,8 Гц), 7,72 (ά, 1Н, Д = 7,8 Гц), 8,14 (Ы, 1Н), 12,05 (Ь§, 1Н); НКМ8 (М+Н). Расчет для ^1^3^^+! 264,9976, найдено: 264,9984.

Пример I. 2-Фенил-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3^]индол-6-он (12).

Трициклический бромид 11 (0,2 г, 0,75 ммоль) в толуоле (20 мл) и ЕЮН (10 мл) обрабатывают твердым Nа2СΟ₃ (0,199 г, 1,88 ммоль), Б1С1 (0,095 г, 2,25 ммоль), фенилбороновой кислотой (0,138 г, 1,13 ммоль), и водой (0,50 мл). Раствор дегазируют и добавляют тетракис (трифенилфосфин) палладий(0) (43 мг, 5 мол.%). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем остужают до комнатной температуры и разбавляют водой (20 мл). Водный слой доводят до рН = 7-8 насыщенным водным раствором К₂СО₃ и экстрагируют ЕЮАс (20 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (ΝίΓ8Ο.|), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт перекристаллизуют (СН₂С1₂/ МеОН/гексаны) с получением трициклического 2-фенила в виде бледно-желтого твердого вещества, 183 мг (93%). Т.пл. 249-255°С ^ес);

¹Н ΝΜΚ (СВСЕ/СВЮВ) δ 3.14 (т, 2Н),

3,53 (т, 2Н), 7,23 (ΐ, 1Н, Д = 7,7 Гц), 7,33 (т, 1Н),

7,44 (т, 2Н), 7,55 (т, 3Н), 7,83 (ά, 1Н, Д = 7,7 Гц); НКМ8 (М+Н). Расчет для СиН^^Н: 263,1184, найдено: 263,1189; Анализ: (С17Η₁₄N₂Ο·0,8 НЮ) С, Н, Ν.

Пример К. 2-(4-Метоксифенил)-3,4,5,6тетрагидро-1 Н- азепино 15,4,3-сс1| индол-6-он (13).

оснз (13)

Трициклический бромид 11 (48 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (5 мл) и ЕЮН (2,5 мл) обрабатывают твердым ΝίΓ('Χ')₃ (48 мг, 0,45 ммоль), Б1С1 (23 мг, 0,54 ммоль), р-метоксифенилбороновой кислотой (41 мг, 0,27 ммоль) и водой (0,25 мл). Раствор дегазируют и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10 мг, 5 мол.%). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 13 ч, а затем остужают до окружающей температуры и разбавляют водой (10 мл). Водный слой доводят до рН = 7-8 насыщенным водным раствором К₂СО₃ и экстрагируют ЕЮАс (10 мл х 3). Органический раствор далее промывают водой и рассолом, высушивают (Να₂8Ο₄), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт перекристаллизуют (МеОН/ТГФ), получая трициклический 2-(рметоксифенил) в виде белого твердого вещества, 47,4 мг (89%). Т.пл. 143-148°С (дес);

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-6₆) δ 3,08 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 3,87 (δ, 3Н), 7,14 (6 οί ΆΒς, 2Н, I = 8,6 Гц), 7,22 (ΐ, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,57 (6, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,64 (6 οί ΆΒς, 2Н, 1= 8,6 Гц), 7,70 (ά, 1Н, I = 7,5 Гц,), 8,11 (Ь, 1Н), 11,52 (Ьз, 1Н); НКМ8 (М+Н) Расчет для С₁₈Н₁₆^О₂+Н: 293,1290, найдено: 293,1301; Анализ: (СщН^ОД С, Н, Ν.

Пример Ь. 2-(3-Нитрофенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3 -с6]индол-6-он (14).

Трициклический бромид 11 (27 мг, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) обрабатывают твердым К₂СО₃ (41 мг, 0,30 ммоль), тнитрофенилбороновой кислотой (34 мг, 0,20 ммоль) и водой (0,25 мл). Раствор дегазируют и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 10 мол.%). Раствор нагревают при 100°С в течение 1 ч, а затем охлаждают до окружающей температуры и разбавляют водой (2 мл). Водный слой доводят до рН = 7-8 насыщенным водным раствором К₂СО₃ и экстрагируют ЕЮАс (5 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (№₂ЗО.|), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт очищают флеш-хроматографией (3-5% МеОН в СНС1₃) с получением продукта 14 в виде желтого твердого вещества, 26,3 мг (87%). Т.пл. 268-270°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-66) δ 3,16 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,76 (т, 1Н),

7,78 (т, 1Н), 8,30 (т, 1Н), 8,53 (Ьз, 1Н), 8,16 (т, 2Н), 11,93 (Ьз, 1Н); НКМ8 (Μ+Να) Расчет для С Н-Л.О.· \а: 330,0855, найдено: 330,0847; Анализ:. (С17Н1₃^О₃-Н₂О) С, Н, Ν.

Пример М. 2-(3-Гидроксиметилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-1 Н-азепино [5,4,3-с6] индол-6он (16).

¹⁵ 16

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (381 мг, 1,44 ммоль) и 3формилбензолбороновую кислоту (345 мг, 2,16 ммоль), получая 2-(3-формилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-он 15, 346 мг (83%) в виде бежевого твердого вещества.

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 2,86 (т,

2Н), 3,16 (т, 2Н), 7,01 (ΐ, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,34 (6,

1Н, I = 7,3 Гц), 7,50 (т, 2Н), 7,73 (т, 2Н), 7,85 (Ьг ΐ, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 9,88 (з, 1Н), 11,50 (Ьг з,

1Н).

Соединение 16 выделяют в виде побочного продукта восстановительного аминирования соединения 15 с диметиламином и цианборогидридом натрия, и перекристаллизуют (СН₂С1₂/гексаны), получая бледно-желтое твердое вещество. Т.пл. 258-259°С (рзл.);

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-6₆) δ 3,11 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,64 (6, 2Н, I = 5,5 Гц), 5,36 (ΐ, 1Н, I =

5,5 Гц), 7,26 (ΐ, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,41 (т, 1Н), 7,56 (т, 3Н), 7,66 (т, 1Н), 7,73 (6, 1Н, I = 7,6 Гц), 8,14 (т, 1н), 11,64 (Ьз, 1Н); Анализ: (С18Н^₂О₂-0,25 Н2О) С, Н, Ν.

Пример Ν. 2-(Фенилэтинил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-он (17).

Трициклический бромид 11 (58,6 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (1 мл) дегазируют и обрабатывают трибутил(фенилэтинил)оловом (95,2 мг, 0,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (13 мг, 2 мол.%). Вводят один кристалл 2,6-ди-Ебутил-4-метилфенола и нагревают раствор при 60°С в течение 10 ч. Ввиду присутствия исходного материала раствор нагревают при 100°С еще 2 ч. Реакционную смесь остужают до окружающей температуры и разбавляют водой (2 мл) и экстрагируют ЕЮАс (5 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (№₂8О₄), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт очищают радиальной хроматографией (2 мм 8Ю₂; 3% МеОН в СН₂С1₂) и получают соединение 17 в виде белого твердого вещества (34,8 мг, 55%). Т.пл. 255-256°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-6₆) δ 11,86 (з, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 7,75 (6, 1Н, I = 7,6 Гц), 7,63 (т, 3Н),

7,51 (т, 3Н), 7,33 (ΐ, 1Н, I = 7,6 Гц), 3,50 (т, 2н), 3,09 (т, 2Н); НКМ8 (еАВ, М+Н) Расчет для С19Н1^₂О+Н: 287,1184, найдено: 287,1192;

Анализ: (СщН^ОЛД Н₂О) С, Н, Ν.

Пример О. 1-Метил-2-фенил-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-он (18).

¹² 18(81%) _18а

Раствор соединения 12 (51,3 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (1 мл) и 0,1 мл 1,3-диметил-

3.4.5.6- тетрагидро-2(Ш)-пиримидинона (ΌΜΡϋ) охлаждают в бане из воды со льдом и обрабатывают капельно суспензией ΝαΗ (0,45 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Желтую смесь оставляют для перемешивания при 0°С на 10 мин, а затем обрабатывают капельно раствором 1М иодметана в ТГФ (0,22 мл, 0,22 ммоль). Далее смесь оставляют для согревания до окружающей температуры и перемешивают 30 мин. Реакцию прекращают при 0°С насыщенным водным раствором ΝΗ₄α и экстрагируют ЕЮ Ас (5 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (Να₂ΧΟ.ι), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт очищают радиальной хроматографией (2 мм 8Ю₂; 1-5% МеОН в СЧРСГ) с получением продукта 18 в виде белого твердого вещества, 44,9 мг (81%). Т.пл. 254-256°С (бее);

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-бб) δ 2,88 (т, 2Η), 3,40 (т, 2Н), 3,74 (8, 3Н), 7,34 (ΐ, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,56 (т, 5Н), 7,73 (б, 1Η, I = 7,7 Гц), 7,80 (б, 1Η, I =

7,7 Гц), 8,15 (Ы, 1Н); Анализ: (^Η^ΟΌ^ Η2Ο) С, Н, Ν.

Соединение 18а 1,5-диметил-2-фенил-

3.4.5.6- тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-6он выделяют в качестве продукта малого выхода. Т.пл. 175-177°С;

¹Н ΝΜΚ (ДМСО-66) δ 2,91 (т, 2Н), 3,19 (8, 3Н), 3,65 (т, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 7,34 (ΐ, 2Н, I = 7,8 Гц), 7,58 (т, 5Н), 7,72 (6, 1Η, I = 7,8 Гц), 7,79 (6, 1Η, I = 7,8 Гц); Анализ: (^Η^ΟΌ^ Η₂Ο) С, Н, Ν.

Пример Р. 1-№метил-3,4,5,6-тетрагидро1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-6-он (19).

о

^ζ (19)

Раствор метилиндол-4-карбоксилата (402 мг, 2,30 ммоль ) в ДМФ (5 мл) охлаждают в бане из воды со льдом и обрабатывают ΝαΗ (100 мг, 2,5 ммоль, 60% в минеральном масле). Полученный желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляют по каплям раствор Ме1 (482 мг, 212 мкл, 3,4 ммоль) в ДМФ (3,5 мл). Раствор оставляют для согревания до окружающей температуры. Реакцию останавливают при 0°С насыщенным водным раствором ΝΗ₄α и экстрагируют ЕЮ Ас (10 мл х 3). Далее органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (Να₂8Ο₄), фильтруют и сгущают с получением метил (Ν-метил) индол-4-карбоксилата в виде желтой маслянистой жидкости, 430 мг (99%). Ν-метилкарбоксииндол превращают в №метил-[5,6,7]трициклоиндол по методике, аналогичной описанной для соединения (10), с получением 1-Νметил-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб] индол-6-она в виде глянцевитого белого твердого вещества, 256 мг (54%, после перекристаллизации (СН2С12/МеΟН/гексаны)). Т.пл. 194195°С;

¹Η ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 2,96 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 7,29 (т, 2Н), 7,64 (6, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,72 (6, 1Η, I = 7,7 Гц), 8,09 (Ьг ΐ, 1Η); ΗΚΜ8 (РАВ, ΜΗ+), Расчет для ^₂Η1₃Ν₂Ο: 201,1028, найдено: 201,1020; Анализ: (^₂Η1₂Ν₂Ο·0,2 Ц-Ο) С, Н, Ν.

Пример О. (гас)-3-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино|[5,4,3-с6]индол-6-он (20).

о

По методике, аналогичной описанной выше для получения метил-3-(нитроэтил)индол-4карбоксилата Ό, метилиндол-4-карбоксилат (85 мг, 0,49 ммоль) и нитростирол (80 мг, 0,54 ммоль) нагревают при 160°С в запаянной пробирке 12 ч. Продукт выделяют хроматографией на силикагеле в виде коричневого масла, 132 мг (83%). Промежуточный нитроалкан восстанавливают и циклизируют, как описано с получением (гас)-3-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3-с6]индол-6-она в виде белого твердого вещества, 51,4 мг (48%, после хроматографии и перекристаллизации). Т.пл. 201203°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМТО) δ 3,73 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 7,28 (Ьг т, 8Η), 7,64 (6, 1Η, I =

7,9 Гц), 7,77 (6, 1Η, I = 7,9 Гц), 11,32 (Ьг 8, 1Η); ΗΚΜ8 (РАВ, ΜΗ+). Расчет для %₇Η₁₅Ν₂Ο: 263,1184, найдено: 263,1180; Анализ:

(С_пН1₄^ОД25 Н2О) С, Н, Ν.

Пример Κ. 2-(4-Фторфенил)-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]|индол-6-он (23).

о

^р (23)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (100 мг, 0,54 ммоль) и 4фторбензолбороновую кислоту (79 мг, 0,57 ммоль) с получением 2-(4-фторфенол)-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 107 мг (99%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 3,04 (т,

2Н), 3,38 (т, 2Н), 7.22 (арр ΐ, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,39 (т, 2Н), 7,56 (άά, 1Н, Ί = 8,0, 0,9 Гц), 7,64 (т, 3Н), 8,05 (Ьг ΐ, 1Н), 11,57 (Ьг 8, 1Н); НКМ8 (ГАВ, МН+). Расчет для С₁₇Н₁₄ГП₂О: 281,1090, найдено: 281,1093; Анализ: (СрНвГНОДб Н2О) С, Н, Ν.

Пример 8. 8-Бромо-2-фенил-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3^]индол-6-он (26).

Раствор соединения 12 (2-фенил-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3^]индол-6-он) (22 мг, 0,08 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) и ТГФ (1 мл) обрабатывают пиридиниум трибромидом (29 мг, 0,09 ммоль). Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют водой (2 мл) и доводят водный слой до рН = 910 1М ΝαΟΙΙ. Смесь экстрагируют СН₂С1₂ (3x5 мл). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (Να₂8Ο₄), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт очищают радиальной хроматографией (1 мм силикагеля; 1% МеОН в СНС1₃) с получением 8-бромосоединения, 12,8 мг (47%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, (Г-ДМСО) δ 3,06 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 7,43 (арр 1, 1Н, 1 = 7,4 Гц), 7,55 (арр 1, 2Н, 1 = 7,6 Гц), 7,66 (арр ά, 2Н, 1 = 7,6 Гц),

7,70 (арр ά, 1Н, 1 = 1,5 Гц), 7,75 (арр ά, 1Н, 1 =

1,5 Гц), 8,24 (Ьг 1, 1Н), 11,77 (Ьг 8, 1Н); НКМ8 (ГАВ, МН+). Расчет для С1₇Н_мВг^О: 341,0289, найдено: 341,0294.

Пример Т. 2-(4-(Ν,Ν-Диметиламино) метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино 15,4,3-сс1|индол-6-он (21).

о

—N ^Х (21)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (168 мг, 0,63 ммоль) с 4формилбензолбороновой кислотой (142 мг, 0,95 ммоль) с получением 2-(4-формилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сά]индол-6она, 141 мг (77%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 238-240°С ^ес);

¹Н Ν\|[< (300 МГц, ά,-ДДОСО) δ 3,12 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 7,28 (1, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,59 (ά, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,62 (ά, 1Н, 1 = 7,6 Гц), 7,88 (ά о£ \Вс|. 2Н, 1 = 7,7 Гц), 8,05 (ά о£ \Вс|. 2Н, 1 = 7,7 Гц), 8,11 (Ьг 1, 1Н), 10,07 (8, 1Н), 11,75 (Ьг 8, 1Н); НКМ8 (ГАВ, МН+). Рассчитано для С1₈Н₁₅^О₂: 291,1134, найдено: 291,1132.

Альдегид (310 мг, 1,07 ммоль) в МеОН (40 мл) обрабатывают диметиламином (раствор 2М в МеОН, 6,41 ммоль). Раствор охлаждают баней из воды со льдом и обрабатывают капельно цианборогидрида натрия (74 мг, 1,18 ммоль) и хлорида цинка (80 мг, 0,59 ммоль) в МеОН (10 мл). Полученный раствор доводят до рН = 6-7 раствором 2М НС1 в метиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин реакцию прекращают концентрированной НС1 (0,2 мл) и удаляют метиловый спирт выпариванием. Остаток разбавляют водой (30 мл). Раствор доводят до рН = 10-11 КОН (8) и экстрагируют СН₂С1₂(30 мл х 3). Органический раствор затем промывают водой и рассолом, высушивают (Νη₂8Ο|) фильтруют и сгущают. Необработанный продукт кристаллизуют (СН₂С1₂/МеОН/гексаны) с получением 2-(4-(Н№диметиламино)метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3^] индол-6-она, 245 мг (72%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 226-229°С ^ес);

¹Н ΝΧΙΒ (300 МГц, (В-ДМСО) δ 2,18 (8, 6Н), 3,06 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,44 (8, 2Н), 7,21 (1, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,43 (ά о£ \Вс|. 2Н, 1= 7,9 Гц),

7,56 (ά, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 7,61 (ά о£ \Вс|. 2Н, 1 =

7,9 Гц), 7,69 (ά, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 8,05 (Ьг 1, 1Н),

11,53 (Ьг 8, 1Н); НКМ8 (ГАВ, МН+). Расчет для С20Н22^О: 320,1763; найдено: 320,1753; Анализ: (С₂₀Н₂1Н>О-0,55 Н2О) С, Н, Ν.

Пример и. 2-(3-(^№Диметиламино) метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1 Н-азепино

15,4,3-сс1|индо.л-6-он (22).

Альдегидное соединение 15 (346 мг, 1,19 ммоль) в МеОН (40 мл) обрабатывают диметиламином (раствор 2М в МеОН, 7,16 ммоль). Раствор охлаждают в бане из воды со льдом и обрабатывают капельно раствором цианборогидрида натрия (82 мг, 1,31 ммоль) и хлорида цинка (89 мг, 0,66 ммоль) в МеОН (10 мл). Полученный раствор доводят до рН = 6-7 раствором 2М НС1 в метиловом спирте. После перемешивания в течение 30 мин реакцию прекращают концентрированной НС1 (0,2 мл) и удаляют метиловый спирт выпариванием. Остаток разбавляют водой (30 мл). Раствор доводят до рН = 10-11 КОН (8) и экстрагируют СН2С12 (30 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (Νίΐ₂8(')|) фильтруют и сгущают. Необработанный продукт кристаллизуют (СН₂С1₂/МеОН/гексаны) с получением 2-(3-(^№диметиламино)метилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3^]индол-6она, 332 мг (87%) в виде глянцевитых желтых кристаллов. Т.пл. 222-225°С;

¹Н ΝΧΙΒ (300 МГц, ά,-ДДОСО) δ 2,20 (8,

6Н), 3,06 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,50 (8, 2Н), 7,21 (ΐ, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,41 (Ьг б, 1Н, I = 7,4 Гц), 7,50 (т, 4Н), 7,69 (б, 1Н, I = 7,1 Гц), 8,05 (Ьг ΐ, 1Н),

11,56 (Ьг §, 1Н); НКМ8 (ГАВ, МН+). Расчет для С₂₀Н₂₂^О: 320,1763, найдено: 320,1753; Анализ: (С20Н21^О-0,25 Н2О) С, Н, Ν.

Пример V. Соединение 25.

К раствору 2М (С1 Γ)₂ΝΙ I в МеОН (0,6 мл, 1,13 ммоль) приливают раствор 5Ν НСГМеОН (0,08 мл, 0,380 ммоль), затем суспензию альдегида (0,055 г, 0,188 ммоль) в 3 мл МеОН и добавляют NаΒН₃СN (0,012 г, 0,188 ммоль). Полученную суспензию перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Приливают концентрированную НС1 до рН менее 2, а затем удаляют МеОН в вакууме. Остаток собирают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Водный раствор доводят до примерно рН 9 твердым (δ) КОН и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой высушивают над Мд8О₄ и сгущают с получением желтого твердого вещества, которое очищают флешхроматографией с силикагелем, элюированием с градиентом СНС1₃ до 10% МеОН/Ν! в СНС1₃ с получением 0,024 г в виде желтого твердого вещества.

¹Н КМК (ДМСО-б6) 2,18 (δ, 6Н), 3,45 (δ, 2Н), 5,03 (δ, 2Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,35 (б, 1Н, I = 6 Гц), 7,40-7,58 (т, 3Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,79 (δ Ьг, 1Н), 11,68 (δ Ьг, 1Н); НКМ8 306,1626.

Пример ^. 1,5-Дигидро-[1,2] диазепино [4,5,6-сб]индол-6-он (27).

н (27)

Раствор промежуточного продукта I (3формилкарбоксииндол (246 мг, 1,21 ммоль)) в МеОН (10 мл) и АсОН (0,1 мл) обрабатывают гидразингидратом (176 мг, 3,5 ммоль) и нагревают раствор с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждают в бане с водой и льдом и собирают осажденное твердое вещество фильтрацией с получением 1,5дигидро[1,2]диазепино[4,5,6-сб]индол-6-она, 168 мг (75%) в виде ярко-желтого твердого вещества. Т.пл. 335-336°С (бес);

¹Н КМК (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 7,11 (ΐ, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,44 (т, 3Н), 7,56 (б, 1Н, I = 2,7 Гц), 10,09 (δ, 1Н), 11,74 (Ьг δ, 1Н); Анализ: (СщНу^О) С, Н, Ν.

Пример X. 1,5-Дигидро-3-фенил[1,2] диазепино[4,5,6-сб]индол-6-он (28).

Раствор метилиндол-4-карбоксилата (40 мг, 0,23 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывают бензоилхлоридом (0,69 ммоль) при комнатной температуре. Оранжевый раствор охлаждают баней из воды со льдом и обрабатывают хлоридом алюминия (0,69 ммоль). Темнооранжевый раствор нагревают до комнатной температуры более 1 ч, затем выливают в ледяной водной раствор 2М НС1. Этот водный раствор доводят до рН = 9-10 КОН (δ) и экстрагируют СН2С12 (10 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (№₂8О.|), фильтруют и сгущают. Необработанный продукт очищают радиальной хроматографией (1 мм силикагеля; 3% МеОН в СНС13) с получением 3-фенацилиндол-4-карбоксилата в виде масла, 63 мг (99%). Раствор 3фенацилкарбоксииндола (60 мг, 0,25 ммоль) в МеОН (5 мл) и концентрированную НС1 (0,1 мл) обрабатывают гидразингидратом (36 мг, 0,73 ммоль) и нагревают раствор с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакцию прекращают водой со льдом и доводят водный слой до рН = 10-11 КОН (δ) и экстрагируют СН2С12 (30 мл х 3). Далее органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (№₂8О.|) фильтруют и сгущают. Необработанный продукт кристаллизуют (СН2С12/гексаны) с получением 1,5дигидро-3-фенил[1,2]диазепино[4,5,6-сб]индол6-она, 33 мг (51%) в виде ярко-желтого твердого вещества. Т.пл. 177-179°С;

¹Н КМК (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 7,22 (т, 2Н), 7,47 (т, 3Н), 7,58 (т, 4Н), 10,45 (δ, 1Н),

11,92 (Ьг δ, 1Н); Анализ: (СщН7^О-0,75 Н2О) С, Н, Ν.

Пример Υ. 1,5-Дигидро-3-фенэтил[1,2] диазепино[4,5,6-сб]индол-6-он (29).

^и (29)

Раствор метил индол-4-карбоксилата (250 мг, 1,43 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) обрабатывают 3-фенилпропионил хлоридом (361 мг, 2,14 ммоль) при комнатной температуре. Оранжевый раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают хлоридом алюминия (572 мг, 4,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем вливают в ледяной водный раствор 1М НС1. Водный раствор доводят до рН = 8 1М №О11 и экстрагируют СН2С12 (10 мл х 3). Органический раствор промывают водой и рассолом, высушивают (№₂8О.|) фильтруют и сгущают с получением метил 3-(3-фенилпропионил)индол-4-карбокси41

Гц), 7,88 (т, 4Н), 8,13 (Ьй, 1Н), 11,77 (Ьг8, 1Н);

\15 (ГАВ, МН+) 331; Анализ: (С18Н1зГзК₂О4,0

Н₂О) С, Н, N.

Пример ВВ. 2-Бензофуран-2-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (32).

лата в виде бледно-желтого твердого вещества, 395 мг (90%). Раствор 3-(3-фенилпропионил)-4карбоксииндола (95,5 мг, 0,31 ммоль) в МеОН (3 мл) и НС1 (0,1 мл) обрабатывают гидразингидратом (47 мг, 0,93 ммоль) и нагревают раствор с обратным холодильником 8 ч. Раствор охлаждают в бане с водой и льдом и собирают осажденное твердое вещество фильтрацией с получением 1,5-дигидро-3-фенэтил[1,2]диазепино[4,5,6-сй]индол-6-она, 60,2 мг (71%). Необработанный продукт очищают радиальной хроматографией (2 мм 8Ю₂, 5:1 гексаны: ЕЮАс) с получением желтого твердого вещества. Т.пл. 182-183,5°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, Й6-ДМСО) δ 2,80 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,31 (т, 4Н), 7,54 (т, 2Н), 7,81 (8, 1Н), 10,19 (8, 1Н), 11,92 (Ьг 8, 1Н); Анализ: (Ο₁₀Η₇Ν₃Θ·0,1 Н₂О) С, Н, N.

Пример Ζ. 2-(3-Трифторметилфенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (30).

Н

^н (30)

По методике, аналогичной описанной для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 3-трифторметилфенилбороновую кислоту (322 мг, 1,70 ммоль) с получением 2-(3-трифторметилфенил)-

1.3.4.5- тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 300 мг (80%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 212,5-213,5°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, йб-ДМСО) δ 3,08 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,27 (арр ΐ, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,60 (й, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,71 (й, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,77 (т, 2Н), 7,96 (т, 2Н), 8,13 (Ьг ΐ, 1Н), 11,78 (Ьг 8, 1Н); \15 (ГАВ, МН+) 331; Анализ:

(С18Н1₃Т₃^О^0,5 Н₂О) С, Н, N.

Пример АА. 2-(4-Трифторметилфенил)-

1.3.4.5- тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (31).

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 4трифторметилфенилбороновую кислоту (322 мг, 1,70 ммоль) с получением 2-(4-трифторметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сй]индол-6-она, 261 мг (70%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 208-209°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, й₆-ДМСО) δ 3,09 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,27 (арр ΐ, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,60 (йй, 1Н, I = 8,1, 0,9 Гц), 7,71 (йй, 1Н, I = 7,5, 0,6

(32)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и бензо[Ь]фуран-2-бороновую кислоту (202 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-бензофуран-2-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 262 мг (77%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 207°С (йес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, й₆-ДМСО) δ 3,23 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 7,31 (т, 4Н), 7,61 (йй, 1Н, I = 8,1, 0,9 Гц), 7,70 (т, 3Н), 8,14 (Ьг ΐ, 1Н), 11,97 (Ьг 8, 1Н); \15 (ГАВ, МН+) 303; Анализ: (С19Н14Ы2О24,8 Н₂О) С, Н, N.

Пример СС. 2-(3,5-бис-Трифторметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй] индол-6-он (33).

н

^р (33)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 3,5-бистрифторметилфенилбороновую кислоту (202 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сй]индол-6-она, 70 мг (16%) в виде бледножелтого твердого вещества. Т.пл. 230°С (йес);

¹Н NΜΚ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 3,11 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 7,31 (арр ΐ, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,64 (й, 1Н, I = 8,1 Гц), 7,73 (й, 1Н, I = 7,5 Гц), 8,13 (Ьг 8, 1Н), 8,16 (Ьг ΐ, 1Н), 8,28 (Ьг 8, 2Н), 11,95 (Ьг 8, 1Н); \15 (ГАВ, МН+) 399; Анализ:

(С₁₉Н₁₂Т^₂О^0,2 гексаны) С, Н, N.

Пример ΌΌ. 2-(4-Бромфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (34).

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают 2-иод-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (85 мг,

0,28 ммоль; см. ниже пример NN и 4бромофенилбороновую кислоту (62 мг, 0,31 ммоль) с получением 2-(4-бромофенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 19 мг (20%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 160°С (дес);

¹Н ЫМК (300 МГц, дб-ДМСО) δ 3,04 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 7,23 (арр 1, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,56 (άά, 1Н, I = 8,1, 0,9 Гц), 7,60 (ά, 2Н, I = 8,7 Гц),

7,69 (άά, 1Н, I = 7,5, 0,6 Гц), 7,73 (ά, 2Н, I = 8,4 Гц), 8,09 (Ьг 1, 1Н), 11,64 (Ьг з, 1Н); М8 (РАВ, МН+) 341/343; Анализ: (С₁₇Н₁₃ВгЫ₂О-0,6 Н₂О) С, Н, N.

Пример ЕЕ. 2-(3-Хлор-4-фторфенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он (35).

^м (35)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 3-хлор-4фторфенилбороновую кислоту (217 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-(3-хлор,4-фторфенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она, 217 мг (61%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл. 234-235°С;

¹Н ЫМК (300 МГц, ά..-ДМСО) δ 3,04 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 7,24 (арр 1, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,57 (άά, 1Н, I = 8,1, 0,9 Гц), 7,61 (т, 2Н), 7,69 (άά, 1Н, I = 7,5, 0,9 Гц), 7,85 (άά, 1Н, I = 7,2, 2.1 Гц),

8,10 (Ьг 1, 1Н), 11,68 (Ьг з, 1Н); НКМ8 (РАВ, МН+). Расчет С₁₇Н₁₃С1РЫ₂О: 315,0700, найдено: 315,0704; Анализ: (С1₇Н1₂С1РЫ₂О-1,0 Н₂О-0,5 МеОН) С, Н, N.

Пример РР. 2-(4-трет-Бутилфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он (36).

^н (36)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 4-третбутилфенилбороновую кислоту (302 мг, 1,70 ммоль) с получением 2-(4-трет-бутилфенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она, 150 мг (42%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 243-244°С;

¹Н ЫМК (300 МГц, фтДМСО) δ 1,33 (з, 9Н), 3,05 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 7,20 (арр 1, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,57 (т, 5Н), 7,67 (άά, 1Н, I = 7,2, 0,6 Гц), 8,07 (Ьг 1, 1Н), 11,51 (Ьг з, 1Н); НКМ8 (РАВ, МН+). Расчет для С₂₁Н₂₃Ы₂О: 319,1810, найдено: 319,1813; Анализ: (С₂₁Н₂₂Ы₂О-0,3 Н₂О) С, Н, N.

Пример 00. 2-Фенил-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-тион (24).

^н (24)

Соединение 12 (48,6 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (2 мл) обрабатывают реактивом Лоуссона (75 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем остужают до комнатной температуры и разбавляют водой. Смесь экстрагируют Е1ОАс (3x5 мл). Органический раствор промывают водой и раствором, сушат (Жг^ОД фильтруют и сгущают. Необработанный продукт кристаллизуют (СН₂С1₂/гексаны) с получением тиоамида 34,4 мг (68%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 223-226°С ^ес);

¹Н NМΚ (300 МГц, ά..-ДМСО) δ 3,10 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 7,23 (арр 1, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,57 (т, 1Н), 7,61 (т, 3Н), 7,69 (т, 2Н), 8,19 (ά, 1Н, I = 7,6 Гц), 10,56 (Ьг 1, 1Н), 11,68 (Ьг з, 1Н); НКМ8 (РАВ, МН⁺). Расчет для СпН^З: 279,0956, найдено: 279,0952; Анализ: (017^4^8-0,25

Н₂О) С, Н, N 8.

Пример НН. 2-Фенэтил-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он (37).

Н

2-Фенилэтинил-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азе11ино|5.4.3-сс1|индол-6-о11 (соединение 17) (37 мг, 0,13 ммоль) и оксид платины (1,5 мг, 0,05 ммоль) суспендируют в 2 мл МеОН в атмосфере аргона. Колбу промывают газообразным водородом и перемешивают полученную смесь при 24°С при давлении 1 атм водорода в течение 20 ч. Отфильтровывают катализатор и сгущают полученный раствор, получая в остатке бледножелтое кристаллическое твердое вещество. Очисткой радиальной хроматографией (5% МеОН в СНС13) с последующей перекристаллизацией (МеОН/СНС1₃/гексаны) получают 2фенэтил-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он, 14 мг (37%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т. пл. 207-208°С;

¹Н NМΚ (300 МГц, (Р-ДМСО) δ 2,60 (т, 2Н), 2,95 (т, 4Н), 3,26 (т, 2Н), 7,17 (т, 6Н), 7,46 (άά, 1Н, I = 7,8, 0,6 Гц), 7,61 (άά, 1Н, I = 7,5, 0,6 Гц), 7,90 (Ьг 1, 1Н), 11,16 (Ьг з, 1Н); М8 (РАВ, МН+) 291; Анализ: (С^Н^ЖО) С, Н, N.

Пример II. 2-(2-Хлорфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он (38).

8,11 (Ьг 1, 1Н), 11,68 (Ьг 5, 1Н); И8 (РАВ, ИН+) 297; Анализ: (СпИ^ОСМ^ Н₂О) С, Н, М.

Пример ББ. 2-Нафталин-1-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (41).

^и (38)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (210 мг, 0,79 ммоль) и 2хлорфенилбороновую кислоту (136 мг, 0,87 ммоль) с получением 2-(2-хлорфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 78 мг (33%) в виде глянцевитого белого твердого вещества. Т.пл. 275°С (йес);

'Н МИЯ (300 МГц, Й6-ДМСО) δ 2,76 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 7,23 (арр 1, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,56 (т, 5Н), 7,71 (йй, 1Н, I = 7,5, 0,9 Гц), 8,07 (Ьг 1, 1Н), 11,53 (Ьг 5, 1Н); И8 (РАВ, ИН+) 297; Анализ: (С17Н1₃М2ОС1-0,15 Н₂О) С, Н, М

Пример Л. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (39).

^н (39)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (200 мг, 0,75 ммоль) и 2,4дифторфенилбороновую кислоту (131 мг, 0,83 ммоль) с получением 2-(2,4-дифторфенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 156 мг (69%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл. 196-197°С;

'Н МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 2,84 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 7,25 (арр 1, 1Н, I = 7,7 Гц), 7,27 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,57 (йй, 1Н, I = 8,1, 0,9 Гц), 7,64 (т, 1Н), 7,70 (йй, 1Н, I = 7,5, 0,9 Гц), 8,08 (Ьг 1, 1Н), 11,58 (Ьг 5, 1Н); И8 (РАВ, ИН+) 299; Анализ: (С1₇Н₁₂М₂ОР₂-0,3 Н₂О 0,37 СНС1₃) С, Н, М.

Пример КК. 2-(3-Хлорфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (40).

Н

^н (40)

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (200 мг, 0,75 ммоль) и 3хлорфенилбороновую кислоту (130 мг, 0,83 ммоль) с получением 2-(3-хлорфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 151 мг (67%) в виде глянцевитого бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 147-149°С;

'Н МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 3,06 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 7,24 (арр 1, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,46 (т, 1Н), 7,58 (т, 4Н), 7,70 (т, 2Н), 7,64 (т, 1Н),

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 1нафталинбороновую кислоту (214 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-нафталин-1-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 70 мг (20%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 305°С (йес);

'Н МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 2,70 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 7,25 (арр 1, 1Н, I = 7,5 Гц), 7,61 (т, 5Н), 7,75 (йй, 1Н, I = 7,5, 0,9 Гц), 7,82 (т, 1Н), 8,06 (т, 3Н), 11,67 (Ьг 5, 1Н); И8 (РАВ, ИН+) 313; Анализ: (С₂1Н16М₂О-0,2 Н₂О) С, Н, М

Пример ИИ. Метиловый эфир 6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2карбоновой кислоты (42).

Н

^и (42)

Совмещают 2-иод-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он (85 мг, 0,28 ммоль, приготовленный, как описано ниже), тетракис(трифенилфосфин)палладий (19 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламин (52 мг, 0,51 ммоль) в смеси толуола и метилового спирта (8:2 (об.), 2 мл). Барботируют окись углерода через смесь в течение 10 мин. Далее реакцию ведут с подогревом при 85°С в закупоренной пробирке в течение 16 ч. Выпаривают растворитель и очищают оранжевую жидкость радиальной хроматографией (хлороформ до 5% метилового спирта в хлороформе). Белое твердое вещество перекристаллизуют (хлороформ/метиловый спирт/ гексаны) с получением метилового эфира 6оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2-карбоновой кислоты, 39 мг (100%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 266-267°С;

¹Н МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 3,25 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,89 (5, 3Н), 7,38 (арр 1, 1Н, I =

7,8 Гц), 7,61 (йй, 1Н, I = 8,1, 0,9 Гц), 7,74 (йй, 1Н, I = 7,5, 0,9 Гц), 8,17 (Ьг 1, 1Н), 11,93 (Ьг 5, 1Н); И8 (РАВ, ИН+) 245; Анализ: (С_ПН₁₂М₂О₃) С, Н, М.

Пример ММ. Получение 2-иод-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она (43).

1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сд]индол6-он (620 мг, 3,35 ммоль) суспендируют в 80 мл ТГФ/СН₂С1₂ (1:1), а затем охлаждают в ледяной бане. Добавляют бис(трифторацетокси) иод]бензол (1,73 г, 4,02 ммоль) и иод (850 мг, 3,35 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 0°С в течение 25 мин. Снимают с ледяной бани и перемешивают реакционную смесь еще 30 мин, согревая до комнатной температуры. Реакцию прекращают введением водного бисульфита натрия. Разделяют слои и высушивают органический слой над М§8О₄, фильтруют и сгущают в вакууме, получая в остатке желтое твердое вещество. Необработанное твердое вещество очищают флеш-хроматографией (5% МеОН/СНС1₃) с получением 1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-она, 308 мг (30%) в виде светло-желтого твердого вещества;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, С₆-ДМСО) δ 2,79 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,14 (арр ΐ, 1Н, I = 7,8 Гц), 7,46 (άά, 1Н, I = 7,8, 0,6 Гц), 7,64 (άά, 1Н, I = 7,5, 0,9 Гц), 8,06 (Ьг ΐ, 1Н), 11,80 (Ьг 8, 1Н); М8 (РАВ, МН+)313.

Приготавливают также следующие соединения с использованием методик, описанных в

Пример ОО. 2-(4-(№Метиламино)метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3^] индол-6-он.

н Н р-Альдегид (150 мг, 0,52 ммоль), приготовленный, как описано для соединения 21, обрабатывают в МеОН (20 мл), как описано, метиламином (раствор 8,03М в ЕЮН, 3,10 ммоль) и раствором цианборогидрида натрия (0,57 ммоль) и хлорида цинка (0,28 ммоль) в МеОН (2 мл) с получением после перекристаллизации (изопропиловый спирт/гексаны) 2-(4-( Ν-метиламино)метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3^]индол-6-она, 108 мг (68%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 208-210°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, С₆-ДМСО) δ 2,34 (8, 3Н), 3,05 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,77 (8, 2Н), 7,20 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,54 (т, 3Н), 7,61 (ά оГ ΑΒς, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,67 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 8,07 (Ьг ΐ, 1Н), 11,55 (Ьг 8, 1Н). НКМ8 (РАВ, МН+) Расчет для С₁₉Н₂₍^₃О: 306,1606. Найдено: 306,1601. Анализ: (С₁₉Н₁₉^О-0,4 Н₂О) С, Н, Ν.

Пример РР. 2-(3-(№Метиламино)метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3^]

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 22, альдегид 15 (200 мг, 0,69 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывают метиламином (раствор 2,0М в ТГФ, 4,20 ммоль) и раствором цианборогидрида натрия (0,76 ммоль) и хлорида цинка (0,38 ммоль) в МеОН (1,4 мл) с получением после перекристаллизации (СН₂С1₂/МеОН/гексаны) 2-(3-(№метиламино) метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3^]индол-6-она, 103 мг (49%) в виде бледно-желтого порошка. Т.пл. 190-192°С;

^!Н (ММК (300 МГц, С6-ДМСО) δ 2,37 (8, 3Н), 3,07 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,82 (8, 2Н), 7,22 (ΐ, I = 1,1 Гц, 1Н), 7,39 (Ьг ά, 1Н), 7,49 (т, 1Н),

7,56 (т, 2Н), 7,68 (т, 2Н), 8,09 (Ьг ΐ, 1Н), 11,61 (Ьг 8, 1Н). НКМ8 (РАВ, МН+) Расчет для С₁₉Н₂₍^₃О: 306,1606. Найдено: 306,1601. Анализ: (СиД^ОДб Н2О) С, Н, Ν.

Пример РР. 1,5-Дигидро-3-метил[1,2] диазепино[4,5,6^]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 28, обрабатывают раствор метилиндол-4-карбоксилата (427 мг, 2,44 ммоль) в дихлорэтане (7 мл) ацетилхлоридом (0,5 мл) и хлоридом алюминия (130 мг). Промежуточный кетон (198 мг, 0,92 ммоль) в МеОН (5 мл) и концентрированную НС1 (0,05 мл) обрабатывают, как описано, гидразингидратом (0,1 мл). Осажденный продукт собирают фильтрацией и промывают ледяным МеОН с получением 1,5-дигидро-3-метил [1,2] диазепино |4,5А-сс1| индол-6-она, 168 мг (92%) в виде ярко-желтого твердого вещества. Т.пл. 335-336°С;

¹Н (ЛМК (300 МГц, С6-ДМСО) δ 2,17 (8,

3Н), 7,19 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,67 (ά,

I = 2,8 Гц, 1Н), 10,12 (8, 1Н), 11,90 (Ьг8, 1Н).

НКМ8 (ЕАВ, МН+). Расчет для СцВДО: 200,0824. Найдено: 200,0827. Анализ:

(С11Η9NзΟ) С, Н, Ν.

Пример КЕ. 2-(3-Аминофенил)-3,4,5,6тетрагидро-1Η-азепино[5,4,3-сά]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (428 мг, 1,61 ммоль) и моногидрат 3-аминобензолбороновой кислоты (300 мг, 1,94 ммоль) с получением 2-(3-аминофенил)-3,4,5,6тетрагидро-1 Н-азепино [5,4,3- с ά] индол-6-она, 110 мг (25%) в виде кремового твердого вещества;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, ά^,-ДМСО) δ 3,03 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 5,24 (8, 2Н), 6,59 (Ьг ά, 1Н),

6,78 (ά, I = 7,7 Гц, 1Н), 6,84 (т, 2н), 7,18 (т, 2Н), 7,52 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,66 (ά, I = 7,4 Гц, 1Н), 8,04 (Ьг ΐ, 1Н), 11,41 (Ьг 8, 1Н). НКМ8 (еАВ, МН+). Расчет для ^₇Η₁₆Ν₃Ο: 278,1293. Найдено: 278,1297. Анализ: (С₁₇Η₁₅NзΟ·1,1 НЮ) С, Н, Ν.

Пример 88. 2-(3-(3-Пиперидин-1-илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сά] индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 22, обрабатывают альдегид 15 (109 мг, 0,38 ммоль) в МеОН (10 мл) пиперидином (0,19 мл, 1,9 ммоль) и раствором цианборогидрида натрия (0,57 ммоль) и хлорида цинка (0,28 ммоль) в МеОН (1,1 мл) с получением после рекристаллизации (СН₂С1₂/гексаны)2-(3-(3пиперидин-1-илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро1Н-азепино[5,4,3-сά]индол-6-она, 94,1 мг (69%) в виде светло-желтого порошка. Т.пл. 235-237 °С;

Ή ΝΜΚ (300 МГц, бб-ДМСО) δ 1,41 (т, 2Н), 1,52 (т, 4Н), 2,37 (т, 4Н), 3,06 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,52 (8, 2Н), 7,21 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1н), 7,31 (т, 1Н), 7,54 (т, 4Н), 7,69 (т, 1Н), 8,08 (Ьг ΐ, 1Н), 11,58 (Ьг 8, 1Н). Анализ: Η2Ο) С, Н, Ν.

Пример ТТ. Ю|3-(6-Оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сά]индол-2-ил)фенил] ацетамид.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 3ацетамидфенилбороновую кислоту (304 мг, 1,70 ммоль) с получением Ю|3-(6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1 Н-азепино [5,4,3- сά] индол-2-ил) фенил]ацетамида, 10 мг (3%) в виде прозрачного твердого вещества. Т.пл. 300,5-302,0°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, ά^,-ДМСО) δ 2,09 (8, 3Н), 3,05 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 7,21 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,33 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,44 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,68 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н),

7,92 (Ьг8, 1Н), 8,08 (Ьг ΐ, 1Н), 10,10 (Ьг 8, 1н),

11,56 (Ьг8, 1Н). М8 (ЕАВ, МН+) 320. Анализ: (С1Ю17^О2) С, Н, Ν.

Пример ии. 2-[3-(4-Фторфенокси)фенил]1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сά]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (200 мг, 0,75 ммоль) и 3-(4фторфенокси)фенилбороновую кислоту (213 мг, 0,83 ммоль) с получением 2-[3-(4-фторфенокси)фенил]-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сά]индол-6-она, 170 мг (60%) в виде желтого кристаллического твердого вещества. Т.пл. 240241°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, ёб-ДМСО) δ 3,01 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 7,21 (т, 6Н), 7,42 (т, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,68 (т, 1н), 8,09 (Ьг ΐ, 1Н), 11,60 (Ьг 8, 1Н). М8 (ЕАВ, МН+) 373. Анализ: ^23Η17Ν2Ο2ΕΌ,5 Η2Ο) С, Н, Ν.

Пример УУ. 2-Бифенил-4-ил-1,3,4,5τеτρагидροазепинο[5,4,3-сά]индοл-6-οн.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (150 мг, 0,57 ммоль) и 2-бифенил4-бороновую кислоту (123 мг, 0,62 ммоль) с получением 2-бифенил-4-ил-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сά]индол-6-она, 87 мг (45%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 277-279°С ^ес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, ά^,-ДМСО) δ 3,11 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 7,23 (арр 1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,51 (арр ΐ, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,58(ά, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,77 (т, 7Н), 8,10 (Ьг-ΐ, 1Н), 11,64 (Ьг8, 1Н). М8 (ЕАВ, МН+) 339. Анализ: ^23Η18Ν2Ο·1,15 Η2Ο) С, Н, Ν.

Пример АА. 2-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сά]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (100 мг, 0,38 ммоль) и 4-хлор-3трифторметилфенилбороновую кислоту (150 мг, 0,45 ммоль) с получением 2-(4-хлоро-3-трифторметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино [5,4,3-с6]индол-6-она, 121 мг (88%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 118,5-119 °С;

²Н ΝΜΡ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 3,06 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 7,27 (арр ί, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,60 (66, I = 7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,73 (66, I = 7,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 8,08 (6, I = 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (Ьг!, 1Н), 11,82 (Ьг 8, 1Н). Μδ (ΓΑΒ, МН+) 365. Анализ: (^8^2^^0-0,45 Н₂0-0,2 СНСЬ) С, Н, Ν.

Пример XX. 2-Нафталин-2-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль ) и 2нафталинбороновую кислоту (214 мг, 1,24 ммоль ) с получением 2-нафталин-2-ил-1,3,4,5тетрагидро азепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 130 мг (37%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 261-262°С;

²Н ΝΜΡ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 3,18 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 7,24 (арр ί, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,58 (т, 3Н), 7,72 (66, I = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,84 (66, I = 8,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,07 (т, 5Н), 11,74 (Ьг8, 1Н). Μδ (ΓΑΒ, МН+) 313. Анализ: (С₂₁Н₁₆^0-0,9 Н20) С, Н, Ν.

Пример ΥΥ. 2-[4-(2-Диэтиламиноэтил) фенил]-3,4,5,6-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]ин-

(Как описано в Те!. Ге!!. 1997 р. 3841) совмещают [2-(4-бромфенил)этил]диэтиламин (256 мг, 1,00 ммоль), пинаколовый эфир двузамещенной борной кислоты (279 мг, 1,10 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцендихлорпалладий (24 мг, 0,03 ммоль) и ацетат калия (294 мг, 3,00 ммоль) в пробирке Шленка. Сосуд откачивают, а затем трижды заполняют аргоном. Добавляют дегазированный ДМФ (6 мл) и перемешивают смесь при 80°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Далее добавляют 2-бром-3,4,5,6тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-он (239 мг, 0,90 ммоль), вторую порцию 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцендихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и карбонат натрия (2,5 мл водного раствора 2,0М, 5,00 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в атмосфере аргона при 80°С еще 17 ч. Далее реакционную смесь наливают в 25 мл воды и экстрагируют 25% ΙΡΑ/СНСЬ (3 х 20 мл). Совмещенные органические экстракты высушивают (Μ§δ0₄) и сгущают в вакууме, получая в остатке коричневое масло. Необработанный продукт пропускают через короткую кремнеземную пробку с 25% МеОН/ СНС13, а затем очищают радиальной хроматографией, элюируя 20% МеОН/ СНС13. При кристаллизации из МеОН/СНС13/гексаны получают 2-[4-(2диэтиламиноэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-он, 69 мг (19%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 224-224,5°С (бес);

²Н ΝΜΡ (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 0,98 (!, I =

6,9 Гц, 6Н), 2,53 (ς, I = 7,2 Гц, 4Н), 2,69 (т, 4Н), 3,04 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 7,19 (!, I = 7,8 Гц, 1Н),

7,36 (б, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,55 (т, 3Н), 7,88 (бб, I =

7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,06 (Ьг !, 1Н), 11,51 (Ьг 8, 1Н). Μδ (ΓΑΒ, МН+): 362. Анализ: (С₂₃Н₂₇^0) С, Н, Ν.

Пример ΖΖ. 2-[3-(2-Гидрооксиэтил)фенил]1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной в примере ΥΥ, проводят реакцию 3-бромфенилэтилового спирта (201 мг, 1,00 ммоль), пинаколового эфира двузамещенной борной кислоты (279 мг, 1,10 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль), и ацетата калия (294 мг, 3,00 ммоль), 2-бром3,4,5,6-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-она (239 мг, 0,90 ммоль), второй порции 1,1'-1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и карбоната натрия (2,5 мл водного раствора 2,0М, 5,00 ммоль) с получением 2-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-она, 135 мг (44%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 187,5-188,5°С;

²Н ΝΜΡ (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 2,82 (!, I =

6,9 Гц, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,69 (Αδς, I = 7,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,71 (!, I = 5,1 Гц, 1Н), 7,21 (!, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,25 (б, I = 7,2 Гц, 1Н), 7.49 (т, 4Н), 7,68 (бб, I = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,08 (Ьг !, 1Н), 11,55 (Ьг 8, 1Н). Μδ (ΓΑΒ, МН+): 307. Анализ: (С19Н1^₂О₂-0,1 Н2О) С, Н, Ν.

Пример ААА. Метиловый эфир 3-[2-(6оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1 Н-азепино [5,4,3-сё] индол-2-ил)фенил] пропионовой кислоты.

\ о

н

По методике, аналогичной описанной в примере ΥΥ, проводят реакцию метилового эфира 3-(2-бромфенил)пропионовой кислоты (243 мг, 1,00 ммоль), пинаколового эфира двузамещенной борной кислоты (279 мг, 1,10 ммоль), 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,00 ммоль), 2-бром-3,4,5,6тетрагидроазепино[5,4,3-еб]индол-6-она (239 мг, 0,90 ммоль), второй порции 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и карбоната натрия (2,5 мл водного раствора 2,0М, 5,00 ммоль) с получением 3-[2(метилового эфира 3-[2-(6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-еб]индол-2-ил) фенил] пропионовой кислоты, 92 мг (29%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 201201,5°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, Т₆-ДМС0) δ 2,43 (ΐ, I =

7,5 Гц, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,86 (ΐ, I = 8,1 Гц, 2Н)

3,38 (т, 2Н), 3,47 (8, 3Н), 7,20 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н),

7,37 (т, 4Н), 7,52 (άά, I = 7,8, 0,6 Гц, 1Н), 7,70 (άά, I = 7,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,04 (Ьг ΐ, 1н), 11,41 (Ьг 8, 1Н). Μ8 (ГАВ, ΜΗ+): 349. Анализ:

(ϋ21Η20Ν2θ3·0,3 СНС1₃) С, Н, Ν.

Пример ВВВ. 2-[2-(3-Гидроксипропил) фенил]-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^] индол-6-ΟΗ.

сн

По методике, аналогичной описанной в примере ΥΥ, проводят реакцию 3-(2бромфенил)пропан-1-ола (215 мг, 1,00 ммоль), пинаколового эфира двузамещенной борной кислоты (279 мг, 1,10 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,00 ммоль), 2-бром-3,4,5,6-тетрагидроазепино 15,4,3-сб|индол-6-она (239 мг, 0,90 ммоль), второй порции 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и карбоната натрия (2,5 мл водного раствора 2,0М, 5,00 ммоль) с получением 2-[2-(3гидроксипропил)фенил] -1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она, 127 мг (44%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 233,5234,5°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, сГ-ДМСО) δ 1,53 (т, 2Н), 2,61 (ΐ, I = 7,8 Гц, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 3,23 (ΑΒς, I = 6,6, 5,1 Гц, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 4,39 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 7,19 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1н), 7,35 (т, 4Н), 7,51 (άά, I = 7,8, 0,9 Гц, 1н), 7,70 (άά, I =

7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,03 (Ьг ΐ, 1Н), 11,39 (Ьг 8, 1Н). М8 (ГАВ, МН+): 321. Анализ: (С20Н2(№О_Г0,1 СН2С12) С, Н, Ν.

Пример ССС. 2-(4-Гидроксифенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥ, проводят реакцию 4иодфенола (220 мг, 1,00 ммоль), пинаколового эфира двузамещенной борной кислоты (279 мг, 1,10 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,00 ммоль), 2-бром3,4,5,6-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она (239 мг, 0,90 ммоль), второй порции 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и карбоната натрия (2,5 мл водного раствора 2,0М, 5,00 ммоль) с получением 2-(4-гидроксифенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она, 39 мг (15%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 300°С (0ее);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, ά^,-ДМСО) δ 3,00 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 6,92 (ά, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,16 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 7,65 (άά, I = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,04 (Ьг ΐ, 1Н), 9,73 (Ьг 8, 1Н), 11,40 (Ьг 8, 1Н). Μ8 (электрораспыление, МН+): 279. Анализ: (С_ПН14^О2) С, Н, Ν.

Пример ΏΟΏ. 2-(2-Гидроксифенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной в примере ΥΥ, проводят реакцию 2-иодфенола (220 мг, 1,00 ммоль), пинаколового эфира двузамещенной борной кислоты (279 мг, 1,10 ммоль), 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,00 ммоль), 2-бром-3,4,5,6тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она (239 мг, 0,90 ммоль), второй порции 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (24 мг, 0,03 ммоль) и карбоната натрия (2,5 мл водного раствора 2,0М, 5,00 ммоль) с получением 2-(2гидроксифенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино [5,4,3-сд]индол-6-она, 40 мг (15%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 305°С (дес);

¹Н ЫМК (300 МГц, д₆-ДМСО) δ 2,86 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 6,92 (!, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,16 (!, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,34 (дд, 1 = 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,00 (Ьг !, 1Н),

9,84 (Ьг з, 1Н), 11,20 (Ьг з, 1Н). МЗ (РАВ, МН+): 279. Анализ: (С1₇Н₁₄Ы₂О₂-0,44 СНС1₃) С, Н, N.

Пример ЕЕЕ. 6-Оксо-3,4,5,6-тетрагидро1Н-азепино [5,4,3-сд] индол-2-карбонитрил.

н

По методике из ЮС 1998, р. 8224, совмещают 2-иод-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сд]индол-6-он (100 мг, 0,32 ммоль), цианистый натрий (31 мг, 0,64 ммоль), тетракис (трифенилфосфин)палладий (19 мг, 0,05 ммоль) и иодид меди (I) в пробирке Шленка. Сосуд откачивают и трижды заполняют аргоном. Добавляют дегазированный пропионитрил (2 мл) и перемешивают реакционную смесь при 80°С в атмосфере аргона в течение 15 ч. Затем реакционную смесь делят между водой и 25% 1РгОН/СНС1₃. Слои разделяют и трижды экстрагируют водный слой 25% 1РгОН/СНС1₃. Совместные органические слои высушивают (МдЗО4) и сгущают в вакууме. Желтое твердое вещество перекристаллизуют из СН2С12/МеОН/гексаны с получением 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3-сд]индол-2-карбонитрила, 38 мг (56%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 315°С (дес);

¹Н ЫМК (300 МГц, д₆-ДМСО) δ 3,04 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 7,46 (!, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1 = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1 = 7,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,24 (Ьй, 1Н), 12,44 (Ьг з, 1Н). МЗ (электрораспыление, [М+Ыа]+): 234. Анализ: (С1₂Н₉Ы₃О) С, Н, N.

Пример РРР. Октиловый эфир 6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сд]индол-2карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной описанной в примере ММ (соединение 42), проводят реакцию 2-иод-1,3,4,5-тетрагидроазепино [5,4,3-сд] индол-6-она (330 мг, 1,06 ммоль), триэтиламина (342 мг, 3,38 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (61 мг, 0,05 ммоль) в 20 мл смеси 1:1 п-октанола:ДМФ в закупоренной пробирке в атмосфере окиси углерода с получением октилового эфира 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н азепино[5,4,3-сд]индол-2-карбоновой кислоты, 250 мг (58%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 170-171°С;

' Н ЫМК (300 МГц, д₆-ДМСО) δ 0,85 (!, 1 =

7,2 Гц, 3Н), 1,27 (т, 8Н), 1,42 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 4,30 (!, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 7,38 (арр !, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1 = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1 = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,17 (Ьг !, 1Н), 11,86 (Ьг з, 1Н). МЗ (РАВ, МН+) 343. Анализ: (С20Н26Ы2О₃) С, Н, N.

Пример ССС. 2-(4-Хлорфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сд]индол-6-он.

н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 4хлорфенилбороновую кислоту (195 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-(4-хлорфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сд]индол-6-она, 223 мг (66%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 250-252°С;

'|| ЫМК (300 МГц, д₆-ДМСО) δ 3,04 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 7,23 (арр !, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,58 (т, 3Н), 7,68 (т, 3Н), 8,10 (Ьг !, 1Н), 11,66 (Ьг з, 1Н). МЗ (РАВ, МН+) 297. Анализ: (С1₇Н₁₃С1Ы₂О-0,8 Н₂О) С, Н, N.

Пример ННН. 2-Пиридин-3-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сд]индол-6-он.

н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 3пиридилбороновую кислоту (153 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-пиридин-3-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сд]индол-6-она, 75 мг (25%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл. 260,5-262,0°С;

'Н \\1К (300 МГц, де-ДМСО) δ 3,07 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,25 (арр !, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,71 (дд, 1 = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 8,12 (Ьг !, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,88 (т, 1Н),

11,75 (Ьг з, 1Н). МЗ (РАВ, МН+) 264. Анализ: (С16Н1₃N₃О·0,2 Н2О) С, Н, N.

Пример III. 2-(2-Метоксифенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сд]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 2метоксифенилбороновую кислоту (189 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-(2-метоксифенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она, 177 мг (53%) в виде коричневого твердого вещества. Т.пл. 254-255°С;

'И NМК (300 МГц, ά6^^) δ 2,81 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 7,08 (арр ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,54 (άά, I = 7,8, 0,6 Гц, 1Н), 7,67 (άά, I = 7,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,03 (Ьг ΐ, 1Н), 11,27 (Ьг 8, 1Н). М8 (РАВ, МН+) 293. Анализ: (С18Н^О2-0,3 ВД) С, Н, Ν.

Пример 1Л. 2-Пиридин-4-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 4пиридилбороновую кислоту (153 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-пиридин-4-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3^]индол-6-она, 45 мг (15%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 250°С (дес);

'И NМК (300 МГц, ά6^^) δ 3,13 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 7,29 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 3Н), 7,72 (άά, I = 7,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,14 (Ьг ΐ, 1Н), 8,69 (ά, I = 6,0 Гц, 2Н), 11,82 (Ьг 8, 1Н). М8 (РАВ, МН+) 364. Анализ: (С₁₆Н₁₃^0) С, Н, Ν.

Пример ККК. Натриевая соль 6-оксо3,4,5,6-τеτрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сά]индол-2карбоновой кислоты.

н

При получении пиперазинамида метиловый эфир 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3-сά]индол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,41 ммоль) растворяют в 1 мл пиперазина. Желтый раствор перемешивают в аргоновой атмосфере при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь делят между насыщенным №11СО₃ и 25% 1РЮН/СНС1₃. Слои разделяют и водный слой однократно экстрагируют 25% 1Рг0Н/СНС1₃. Совмещенные органические слои высушивают (М§80₄) и сгущают в вакууме с получением примерно 3 мг желтого твердого вещества. После пребывания ночью при комнатной температуре из водного слоя кристаллизуется светло-желтое твердое вещество - 80 мг (78%). Соединение определяют как натриевую соль 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сά]индол-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 310°С (дес);

²Н NМК (300 МГц, ά^,-ДМСО) δ 3,20 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 7,11 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,50 (άά, I = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,60 (άά, I = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,96 (Ьг ΐ, 1Н), 11,00 (Ьг 8, 1Н). М8 ([М-Νφ-) 229. Анализ: (С₁₂Н<№0₃№-0,5 Н₂0) С, Н, Ν.

Пример РРР. 2-(2-Метилсульфанилфенил)-

1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сά]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (530 мг, 2,00 ммоль) и 2тиоанизолбороновую кислоту (370 мг, 2,20 ммоль) с получением 2-(2-метилсульфанилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сά]индол-6-она, 264 мг (43%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 271-272°С;

²Н NМК (300 МГц, ά6^№) δ 2,39 (8, 3Н), 2,73 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,70 (ά, I = 7,2 Гц, 1Н), 8,05 (Ьг1, 1Н), 11,41 (Ьг 8, 1Н). М8 (РАВ, МН+) 309. Анализ: (С18Н^08) С, Н, Ν.

Пример МММ. 2-[4-(2-Пирролидин-1илэтил)фенил]-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сά]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной для 2-[4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидроазепино [5,4,3^ά] индол-6-она (пример

ΥΥ), совмещают трициклический бромид (198 мг, 0,75 ммоль) и 1-[2-(4-бромфенил) этил]пирролидин с получением 2-[4-(2пирролидин-1-илэтил)фенил]-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сά]индол-6-она, 160 мг (59%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 228229°С ^ес);

²Н NМК (300 МГц, ά6^№) δ 1,69 (т, 4Н), 2,51 (т, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 7,20 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,39 (ά, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,56 (т, 3Н), 7,68 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 8,08 (Ьг ΐ, 1Н), 11,31 (Ьг 8, 1Н). М8 (РАВ, МН+): 360. Анализ: (С23Н25^0) С, Н, Ν.

Пример ΝΝΝ. №[4-Фтор-2-(6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сά]индол-2-ил) фенил]ацетамид.

По методике, аналогичной описанной для 2-[4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-3,4,5,6-тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-она (пример

ΥΥ), совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и №(2-бром-4-фторфенил) ацетамид (276 мг, 1,19 ммоль) с получением Ν[4-фтор-2-(6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-2-ил)фенил]ацетамида, 83 мг (22%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 260-261°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 1,97 (з, 3Н), 2,66 (т, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 7,56 (66, I = 7,5, 0,6 Гц, 1Н), 7,70 (66, I = 7,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 8,04 (Ьй, 1Н), 11,50 (Ьг з, 1Н). М8 (РАВ, МН+): 338. Анализ: (С16Н19Е^О2-0,16 Н2О) С, Н, Ν.

Пример ООО. Метиламид 6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-2-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,20 ммоль) суспендируют в 1 мл 33% раствора метиламина в метиловом спирте. Взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 ч. Затем приливают еще 2 мл 33% метиламина в метиловом спирте и перемешивают полученный раствор еще в течение 8 ч при комнатной температуре, а затем 15 ч при 30°С. Реакционную смесь сгущают в вакууме, получая в остатке желтое твердое вещество, которое кристаллизуют из ДМФ/МеОН/СНС1₃ с получением 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3-с6]индол-2-карбоновой кислоты, 36 мг (72%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 321-322°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 2,81 (з, 3Н), 3,15 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,32 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,61 (6, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,74 (6, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,95 (Ьщ, 1Н), 8,09 (Ьг ΐ, 1Н), 11,46 (Ьг з, 1Н). М8 ( [Μ+Να]⁺) 266. Анализ: (С13Н₁₃О₂-0,4 Н2О) С, Н, Ν.

Пример РРР. 2-(4-Диметиламинометил-3фторфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3с6]индол-6-он.

2-Фтор-4-(6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3-с6]индол-2-ил)бензальдегид (72 мг, 0,23 ммоль), приготовленный по стандартной двухэтапной одностадийной методике 8и/ик1 совмещением трициклического бромида и 4-бром-2-фторбензальдегида, как описано в примере ΥΥ, растворяют в 2 мл 2,0М диметиламина в метиловом спирте. Оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям раствор, содержащий хлорид цинка (17 мг, 0,13 ммоль) и цианборогидрид натрия (16 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл метилового спирта. Доводят рН примерно до 3 концентрированной НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч по мере того, как температура постепенно поднимается до комнатной температуры. Реакционную смесь делят между СНС13 и водой. Доводят рН водного слоя примерно до 13 твердым КОН. Слои разделяют и экстрагируют водный слой 25% 1РгОН/СНС1₃. Совмещенные органические слои высушивают (Мд8О₄), а затем сгущают в вакууме. После радиальной хроматографии (разбавление 5% МеОН/СНС13) и кристаллизации из СН2С12/ гексаны получают 2-(4-диметиламинометил-3фторфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-с6] индол-6-он, 60 мг (76%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 221,5-222,5°С;

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 2,19 (з, 6Н), 3,08 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,50 (з, 2Н), 7,23 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,50 (т, 4Н), 7,69 (6, I =

7,5 Гц, 1Н) 8,10 (Ьг-ΐ, 1Н), 11,62 (Ьг з, 1Н). М8 (РАВ, МН+) 338. Анализ: ^сНсТ^О) С, Н, Ν.

Пример ^^^. 2-(3-Фтор-4-пирролидин-1илметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3с6]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной для примера ΥΥ, совмещают трициклический бромид (1,00 г, 3,77 ммоль) и 1-(4-бром-2-фторбензил)пирролидин (1,07 г, 4,19 ммоль) с получением 2-(3-фтор-4-пирролидин-1-илметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 150 мг (11%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 139-140°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 1,71 (т,

4Н), 2,50 (т, 4Н, скрыто растворителем), 3,07 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,68 (з, 2Н), 7,23 (ΐ, I = 7,8

Гц, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 7,70 (66, I =

7,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,07 (Ьг ΐ, 1Η), 11,59 (Ьг 8, 1Η). Μ8 (электрораспыление, МН+) 364. Анализ: (С22Η22рNзΟ·0,55 Η2Ο) С, Н, Ν.

Пример ΚΚΚ. 2-Бифенил-3-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и бифенил-3бороновую кислоту (213 мг, 0,83 ммоль) с получением 2-бифенил-3-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 116 мг (30%) в виде кремового кристаллического вещества. Т.пл. 160-163°С;

'И ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 3,13 (т, 2Η), 3,42 (т, 2Н), 7,24 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1Η), 7,61 (т, 7Н), 7,79 (т, 2Н), 7,94 (Ьг 8, 1Н), 8,10 (Ьг ΐ, 1Н), 11,67 (Ьг 8, 1Η). Μ8 (РАВ, ΜΗ+) 339. Анализ: ^₂₃Η₁₈Ν₂Ο) С, Η,Ν.

Пример 888. 2-(5-Хлор-2-метоксифенил)3,4,5,6-тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-он.

Н

\

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (129 мг, 0,49 ммоль) и 5-хлор-2метокси фенилбороновую кислоту (100 мг, 0,54 ммоль) с получением 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 100 мг (63%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 160-162°С;

'И ΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 2,81 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 7,20 (т, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,55 (6, I = 7,8 Гц, 1Η), 7,68 (6, I = 7,5 Гц, 1Н), 8,05 (Ьгр 1Η), 11,37 (Ьг 8, 1Η). Μ8 (РАВ, ΜΗ+): 327. Анализ: (^βΗ^ΟΝΑ) С, Н, Ν, С1.

Пример ТТТ. 1,3,4,5,1',3',4',5'-Октагидро[2,2']би[азепино[5,4,3-с6]индолил]-6,6'-дион.

Указанное соединение выделяют в качестве побочного продукта совмещения трициклического бромида (642 мг, 2,42 ммоль) в условиях примера ΥΥ, 27 мг (6%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. <400°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 2,97 (т, 4Н), 3,39 (т, 4Н), 7,26 (ΐ, I =7,8 Гц, 2Н), 7,59 (66, I = 8,1, 0,9 Гц, 2Н), 7,72 (66, I = 7,5, 0,9 Гц, 2Н),

8,12 (Ьг ΐ, 2Η), 11,50 (Ьг 8, 2Η). Μ8 (электрораспыление, МН+): 372. Анализ: (^₂Ηι₈Ν₄Ο₂·0,25 Η2Ο) С, Н, Ν.

Пример иии. 2-(3-Аминофенилэтинил)-

1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной в примере Ν, соединение 17 3-этиниланалин (129 мг, 1,10 ммоль) совмещают с 2-иод-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-оном (312 ммоль, 1,00 ммоль) с получением 2-(3-аминофенилэтинил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3с6]индол-6-она, 250 мг (83%) в виде бледножелтого твердого вещества. Т.пл. 261-262°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 3,00 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 5,31 (Ьг 8, 2Н), 6,63 (т, 1Η),

6,71 (т, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 7,08 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Η), 7,26 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Η), 7,48 (66, I = 8,1, 0,9 Гц, 1Η), 7,70 (66, I = 7,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,09 (Ьг ΐ, 1Η), 11,75 (Ьг 8, 1Η). Μ8 (электрораспыление, МН+) 302. Анализ: (^₉Η₁₅Ν₃Ο·0,15 Η₂Ο) С, Н, Ν.

Пример УУУ. 2-(Ш-Индол-5-ил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (530 мг, 2,00 ммоль) и индол-5бороновую кислоту (354 мг, 2,20 ммоль) с получением 2-(1Н-индол-5-ил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 396 мг (66%) в виде бежевого твердого вещества. Т.пл. 315317°С (6ес);

'Η ΝΜΚ (300 МГц, дб-ДМОТ) δ 3,10 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 6,54 (т, 1Η), 7,17 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 7,68 (6, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,83 (Ьг 8, 1Н), 8,05 (Ьг ΐ, 1Н), 11,26 (Ьг 8, 1Η), 11,48 (Ьг 8, 1Η). Μ8 (электрораспыление, МН+) 302. Анализ: (^₉Η15Ν₃Ο·0,25 Η2Ο) С, Н, Ν.

Пример ΥΧΡ. 4-(6-Оксо-3,4,5,6тетрагидро-Ш-азепино [5,4,3-с6] индол-2-ил)бензойная кислота.

н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (530 мг, 2,00 ммоль) и 4карбоксифенилбороновую кислоту (365 мг, 2,20 ммоль) с получением 4-(6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2-ил)бензойной кислоты, 340 мг (56%) в виде бледножелтого твердого вещества. Т.пл. 345,5-346,5°С (бее);

¹Н ΝΜΚ. (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 3,10 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,25 (1, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (бб, 1 = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,70 (бб, 1 = 7,5, 0,6 Гц, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 8,10 (т, 3Н), 11,73 (Ьг 5, 1Н), 13,00 (Ьг 5, 1Н). Μ8 (электрораспыление, МН+) 307. Анализ: (€ι₈Η₁₄Ν₂Θ₃·0,9 Н₂О) С, Н, Ν.

Пример XXX. 6-Оксо-3,4,5,6-тетрагидро1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2-карбоновая кислота.

Октиловый эфир 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол-2-карбоновой кислоты (пример ТТТ) (350 мг, 1,02 ммоль) и гидроксид лития (122 мг, 5,11 ммоль) растворяют в 10 мл смеси 2:1 метиловый спирт: вода и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и дважды промывают дихлорметаном. Водный раствор подкисляют примерно до рН 2 концентрированной НС1. Собирают белый осадок фильтрацией, промывают водой и высушивают в вакууме с получением 6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2карбоновой кислоты, 235 мг (99%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 298-299°С (бес);

'|| ΝΜΚ. (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 3,17 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 7,35 (1, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 8,14 (Ьг 1, 1Н), 11,77 (Ьг 5, 1Н), 13,14 (Ьг 5, 1Н). Μ8 (электрораспыление, МН+): 231. Анализ:

(С1₂Н₁₍№О₃Т0 Н₂О) С, Н, Ν.

Пример ΥΥΥ. (4-Фторфенил)амид 6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2карбоновой кислоты.

в атмосфере аргона 3 суток. Делят реакционную смесь между водой и 25% 1РгОН/СНС1₃. Слои разделяют и трижды экстрагируют водный слой 25% 1РгОН/СНС1₃. Совмещенные органические слои высушивают (Мд§О₄) и сгущают в вакууме, получая в остатке кремовое твердое вещество, которое перекристаллизуют из смеси хлороформ/метиловый спирт с получением (4фторфенил)амида 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино [5,4,3 -сб] индол-2-карбоновой кислоты, 70 мг (50%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 330-332°С (бес);

'Н ΝΜΚ. (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 3,28 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,35 (арр 1, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,65 (бб, 1 = 7,8, 0,6 Гц, 1Н), 7,77 (т, 3Н), 8,16 (Ьг 1, 1Н), 10,08 (Ьг 5, 1Н), 11,81 (Ьг 5, 1Н). Μ8 (электрораспыление, МН+) 324. Анализ: (С18Н14ТЖО2Д4 Н₂О) С, Н, Ν.

Пример ΖΖΖ. (4-Хлорфенил)-1,5-дигидро[1,2]диазепино[4,5,6-сб]индол-6-он.

94%

Метиловый эфир 2-иод-3-нитробензойной кислоты.

2-иод-3-нитробензойную кислоту (61 г, 208 ммоль, приготовленную, как описано в Огд. 8уи. Со11. Уо1. I, 56-58 и 125-127), серную кислоту (40,8 г, 416 ммоль) и триметилортоформат (88,4 г, 833 ммоль) растворяют в 500 мл безводного МеОН. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в среде аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь сгущают до 100 мл и делят между насыщенным NаНСО₃(_вод) и СН₂С1₂. Слои разделяют и трижды экстрагируют водный слой СН2С12. Совмещенные органические слои высушивают (Мд8О₄) и сгущают в вакууме. Желтое твердое вещество кристаллизуют из СН2С12/гексаны с получением метилового эфира 2-иод-3-нитробензойной кислоты, 57,8 г (90%) в виде желтого твердого вещества: Т.пл. 64,064,5°С;

'Н ΝΜΚ. (300 МГц, δ 3,99 (5, 3Н),

7,54 (арр 1, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,70 (бб, 1 = 8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,77 (бб, 1 = 7,8, 1,8 Гц, 1Н).

Метиловый эфир 3-амин-2-иодбензойной кислоты.

Метиловый эфир 2-иод-3-нитробензойной кислоты (1,00 г, 3,26 ммоль) растворяют в 15 мл

МеОН. Добавляют хлорид олова (II) (2,78 г,

14,66 ммоль) и воду (0,35 г, 19,54 ммоль) и перемешивают желтый раствор при комнатной

6-Оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол-2-карбоновой кислоту (100 мг, 0,43 ммоль), 4-фторанилин (48 мг, 0,43 ммоль) и диизопропилэтиламин (168 мг, 1,30 ммоль) растворяют в 5 мл безводного ДМФ. Добавляют НАТи (173 мг, 0,46 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре температуре в течение 20 ч. К раствору добавляют целит, а затем - 10 мл 3М раствора ΝαΟΗ. Взвесь разбавляют МеОН и отфильтровывают осадок. Остаток на фильтре промывают тремя порциями кипящего СН₂С1₂. Слои разделяют и экстрагируют водные слом однократно СН₂С1₂. Совмещенные органические слои высушивают (Мд§0₄) и сгущают в вакууме с получением метилового эфира 3-амин-2-иодбензойной кислоты, 0,89 г (99%) в виде прозрачного масла.

¹Н ΝΜΒ (300 МГц, бе-ДМСО) δ 3,81 (5, 3Н), 5,52 (Ьг5, 2Н), 6,72 (66, 1 = 7,5, 1,2 Гц, 1Н),

6,87 (66, 1 = 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,87 (66, 1 =7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,12 (арр 1, 1 = 7,5 Гц, 1Н). М8 (электрораспыление, МН+) 278.

Метиловый эфир 3-амин-2-(4-хлорфенилэтинил)бензойной кислоты.

Метиловый эфир 2-иод-3-нитробензойной кислоты (0,79 г, 2,84 ммоль), 1-хлор-4этинилбензол (0,41 г, 2,99 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,16 г, 0,14 ммоль), иодид меди (I) (0,03 г, 0,14 ммоль) и триэтиламин (1,44 г, 14,19 ммоль) растворяют в 15 мл толуола. Через полученный раствор в течение 15 мин барботируют аргон. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при 80°С в течение 2 ч 20 мин. Далее реакционную смесь однократно промывают водой, высушивают (Мд§0₄) и сгущают в вакууме. Оранжевое масло очищают флеш-хроматографией с элюированием смесью 50-100% СНС1₃/гексаны с получением метилового эфира 3-амино-2-(4хлорфенилэтинил)бензойной кислоты, 0,76 г (94%) в виде желтого масла.

Ή ΝΜΒ (300 МГц, 6₆-ДМС0) δ 3,84 (5, 3Н), 5,84 (Ьг 5, 2Н), 6,97 (66, 1 = 8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,05 (66, 1 = 7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,17 (арр 1, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,49 (6, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,63 (6, 1 = 8,7 Гц, 2Н). М8 (электрораспыление, МН+) 286.

Метиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-1Ниндол-4-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 3-амин-2-(4-хлорфенилэтинил)бензойной кислоты (0,73 г, 2,54 ммоль) и хлорид палладия (П) (23 мг, 0,13 ммоль) совмещают в 10 мл ацетонитрила. Желтый раствор перемешивают в атмосфере аргона при 75°С в течение 17 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением в остатке оранжевого твердого вещества, которое очищают флешхроматографией с элюированием смесью 50100% СНС1₃/гексаны. Метиловый эфир 2-(4хлорфенил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты 0,53 г (72%) выделяют в виде кремового твердого вещества: Т.пл. 150,0-151,5°С;

Ή ИМК (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 3,93 (5, 3Н), 7,23 (арр 1, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,41 (6, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (6, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,68 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,75 (66, 1 = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,95 (6, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 11,99 (Ьг 5, 1Н). НКМ8 (МАЬП1, МН+). Расчет для С1бН1₂СШ0₂: 286,0635. Найдено: 286,0631.

Метиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-3формил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты.

Фосфористый оксихлорид (0,42 г, 2,71 ммоль) добавляют к ДМФ (0,99 г, 13,57 ммоль) при 0°С. Полученный бесцветный раствор добавляют по каплям к раствору метилового эфира 2-(4-хлорфенил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,52 г, 1,81 ммоль) в 10 мл безводного СН2С12 при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, а затем реакцию прекращают, вводя 5 мл 2М №10Лс(_[;од). Разделяют слои и однократно экстрагируют водный слой СН₂С1₂. Совмещенные органические слои высушивают (Мд§0₄), а затем сгущают в вакууме, получая в остатке оранжевое масло, которое кристаллизуется в состоянии покоя. Кристаллы промывают СН₂С1₂ и затем высушивают в вакууме с получением метилового эфира 2-(4хлорфенил)-3-формил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты, 231 мг (41%) в виде кремового твердого вещества: Т.пл. 221-222°С;

^]Н ММК (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 3,93 (5, 3Н), 7,49 (арр 1, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,71 (т, 4Н), 7,94 (6, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 9,71 (5, 1Н), 13,67 (Ьг 5, 1Н). М8 (электрораспыление, [М-Н]) 312.

(4-хлорфенил)-1,5-дигидро [1,2] диазепино [4,5,6-с6]индол-6-он.

Метиловый эфир 2-(4-хлорфенил)-3формил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль) растворяют в 5 мл МеОН. Добавляют гидразин (30 мг, 0,92 ммоль) для немедленного осаждения. Добавляют уксусную кислоту (13 мг, 0,22 ммоль) и кипятят желтую взвесь с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Собирают желтое твердое вещество фильтрацией, однократно промывают МеОН, а затем высушивают в вакууме с получением (4хлорфенил)-1,5-дигидро [1,2] диазепино [4,5,6-с6] индол-6-она, 55 мг (59%) в виде ярко-желтого твердого вещества. Т.пл. 324,0-324,5°С (6ес);

Ή ММК (300 МГц, 6₆-ДМС0) δ 7,23 (арр 1, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,65 (6, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,71 (6, 1 = Гц, 2Н), 10,36 (5, 1Н),

12,32 (Ьг 5, 1Н). НКМ8 (МАЬП1, МН+) Расчет для С1₆Н₁₀СШ₃0: 296,0591. Найдено: 296,0586. Анализ: (С1бН1оС1М₃0-0,5 Н₂О) С, Н, Ν.

Пример АААА. 2-(4-Фторфенил)-1,5дигидро[1,2]диазепино[4,5,6-с6]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной в примере ΖΖΖ, метиловый эфир 2-(4фторфенил)-3-формил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (145 мг, 0,49 ммоль) конденсируют с гидразином (45 мг, 1,41 ммоль) с получением 2(4-фторфенил)- 1,5-дигидро [1,2] диазепино [4,5,6с6]индол-6-она, 120 мг (88%) в виде ярко67 желтого твердого вещества: Т.пл. 340-341°С (бес);

^]Н NМК (300 МГц, б6-ДМСО) δ 7,22 (арр ΐ, I = 7,8 Гц 1Н), 7,43 (т, 3Н), 7,54 (т, 2Н), 7,73 (т, 2Н), 10,33 (δ, 1Н), 12,23 (Ьг δ, 1Н). М8 (электрораспыление, МН+) 280. Анализ:

(С16НюР!О) С, Н, Ν.

Пример ВВВВ. 2-Тиофен-2-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и тиофен-2бороновую кислоту (159 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-тиофен-2-ил-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-она, 171 мг (56%) в виде бежевого твердого вещества: Т.пл. 220,5222,5°С;

¹Н ИМК (300 МГц б6-ДМСО) δ 3,08 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,69 (т, 2Н), 8,05 (Ьг ΐ, 1Н), 11,60 (Ьг δ, 1Н). М8 (электрораспыление, МН+) 269. Анализ: (С15Н_п!)8-0,8 Н₂О) С, Н, Ν.

Пример СССС. 2-Тиофен-3-ил-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-он.

н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и тиофен-3бороновую кислоту (159 мг, 1,24 ммоль) с получением 2-тиофен-3-ил-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-она, 249 мг (82%) в виде бежевого твердого вещества: Т.пл. 255-256°С;

¹Н NМК (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 3,08 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 7,19 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,67 (бб, I = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,74 (т, 1Н),

7,78 (т, 1Н), 8,03 (Ьг ΐ, 1Н), 11,49 (Ьг δ, 1Н). М8 (электрораспыление, МН+) 269. Анализ: (С15Нп!О8-0,35 Н2О) С, Н, Ν, 8.

Пример ΌΌΌΌ. 2-(1Н-Пиррол-2-ил)1,3,4,5-этатригидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-он.

Н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (300 мг, 1,13 ммоль) и 1-(ΐбутоксикарбонил)пиррол-2-бороновую кислоту (263 мг, 1,24 ммоль) с сопутствующим удалением ВОС-группы с получением 2-(1 Н-пиррол-2ил)-1,3,4,5-этатригидроазепино[5,4,3-сб]индол6-она, 81 мг (28%) в виде зеленовато-серого твердого вещества: Т.пл. >400°С (бес);

¹Н NМК (300 МГц, б6-ДМСО) δ 3,02 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 6,22 (т, 1Н), 6,44 (т, 1Н), 6,97 (т 1Н), 7,14 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,49 (бб, I = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,64 (бб, I = 7,5, 0,6 Гц, 1Н), 7,98 (Ьг ΐ, 1Н), 11,01 (Ьг δ, 1Н), 11,13 (Ьг δ, 1Н). М8 (электрораспыление, МН+) 252. Анализ:

(С15Н_п!О-0,4 Н2О) С, Н, Ν.

Пример ЕЕЕЕ. 2-(4-Метилсульфанилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 12, совмещают трициклический бромид (1,00 г, 3,77 ммоль) и 4-тиоанизолбороновую кислоту (0,70 г, 4,15 ммоль) с получением 2-(4-метилсульфанилфенил)-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-она, 416 мг (36%) в виде бежевого твердого вещества: Т.пл. 250-251°С;

¹Н NМК (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 2,54 (δ, 3Н), 3,03 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 7,20 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,41 (б, I = 7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,04 (Ьг ΐ, 1Н), 11,52 (Ьг δ, 1Н). М8 (электрораспыление, МН+) 309. Анализ: )8-0,6 Н2О) С, Н, Ν.

Пример ГГГГ. 2-(4-Метансульфинилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]ин-

2-(4-Метилсульфанилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-он (100 мг, 0,32 ммоль) растворяют в 10 мл смеси 1:1 МеОН:СН₂С1₂. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют по каплям оксон (259 мг, 0,42 ммоль) в виде раствора в 1,5 мл Н2О). Перемешивают полученную ярко-желтую реакционную смесь 15 мин при 0°С. Приливают №₂8₂О₅(_вод) (4 мл). Слои разделяют и дважды экстрагируют водный слой 25% 1РгРН/СНС1₃. Совмещенные органические слои высушивают (Мд8О₄), сгущают в вакууме и разделяют два продукта: (2-(4метансульфинилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сб]индол-6-он и 2-(4-метансульфо69

Ί0 нилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сй]индол-6-он) радиальной хроматографией с элюированием 5% МеОН/СНС1₃. Далее каждый кристаллизуют из СН₂С1₂/МеОН. 2-(4-Метансульфинилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино [5,4,3-сй]индол-6-он, 39 мг (37%), выделяют в виде белого твердого вещества. Т.пл. 316-317°С (йес);

'11 МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 2,81 (5, 3Н), 3,09 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 7,25 (1, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (йй, I = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,71 (йй, I =

7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,84 (т, 4Н), 8,08 (Ьг 1, 1Н), 11,68 (Ьг 5, 1Н). И 8 (электрораспыление, МН+) 325. Анализ: (СЛ 1М_;О_;8) С, Н, М 8.

Пример ΘΘΘΘ. 2-(4-Метансульфонилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол6-он.

2-(4-Метансульфонилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он, 20 мг (18%) выделяют хроматографией, как описано выше, в виде белого твердого вещества: Т.пл. 308-309°С (йес);

'11 МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 3,10 (т, 2Н), 3,28 (5, 3Н), 3,41 (т, 2Н), 7,28 (1, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,61 (йй, I = 8,1, 0,6 Гц, 1Н), 7,72 (йй, I =

7,5, 0,6 Гц, 1Н), 7,91 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,06 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,11 (Ьг 1, 1Н), 11,77 (Ьг 5, 1Н). И8 (электрораспыление, МН+) 341. Анализ: (С18Н16М2О38) С, Н, М, 8.

Пример НННН. 2-Бром-8-фтор-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он.

Указанное соединение получают по методике, аналогичной используемой для 2-бром-

1.3.4.5- тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, начиная с 5-фтор-2-метилбензойной кислоты. 2бром-8-фтор-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй] индол-6-он выделяют в виде оранжевого твердого вещества: Т.пл. 203-204°С (йес);

¹Н МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 2,79 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 7,29 (йй, I = 8,7, 1,2 Гц, 1Н),

7,74 (йй, I = 10,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,23 (Ьг 1, 1Н), 12,12 (Ьг 5, 1Н). И 8 (электрораспыление, [И+Ма]⁺) 305/307.

8-Фтор-2-(3-метиламинометилфенил)-

1.3.4.5- тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-он.

н

3-(8-Фтор-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3-сй]индол-2-ил)бензальдегид (247 мг, 0,80 ммоль) полученный по методике, аналогичной описанной выше для соединения 12 из 2-бром-8-фтор-1,3,4,5 -тетрагидроазепино [5,4,3сй]индол-6-она и 3-формилфенилбороновой кислоты) вводят в реакцию с метиламином (4,91 ммоль), как описано для соединения РРР с получением 8-фтор-2-(3-метиламинометилфенил)1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 193 мг (74%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл. 270-272°С (йес);

¹Н МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 2,34 (5, 3Н), 3,05 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,78 (5, 2Н), 7,42 (т, 5Н), 7,61 (Ьг 5, 1Н), 8,26 (Ьг 1, 1Н), 11,70 (Ьг 5, 1Н). НЯИ8 (ИЛЬЕЙ, ИН+). Расчет для

С₁₉Н₁₈М₃ОР: 324,1512. Найдено: 324,1498. Анализ: (С19Н18М₃ОР-1,5 Н2ОД35 СНС1₃) С, Н, М

Пример ШГ 8-Фтор-2-(4-метиламинометилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сй]индол-6-он.

4-(8-Фтор-6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Назепино[5,4,3-сй]индол-2-ил)бензальдегид (100 мг, 0,32 ммоль), приготовленный по методике, аналогичной описанной выше для соединения 12 из 2-бром-8-фтор-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она и 4-формилфенилбороновой кислоты) вводят в реакцию с метиламином (1,62 ммоль ), как описано для соединения РРР, с получением 8-фтор-2-(4метиламинометилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она, 32 мг (31%) в виде желтого твердого вещества: Т.пл. 154-155°С;

¹Н МИЯ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 2,28 (5, 3Н), 3,04 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,69 (5, 2Н), 7,32 (йй, I = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (т, 3Н), 7,57 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,25 (Ьг 1, 1Н), 11,67 (Ьг 5, 1Н). НЯИ8 (ИДЬИ ИН+) Расчет для С₁₉Н₁₈М₃ОР: 324,1512. Найдено: 325,1524. Анализ: (С19Н18М₃ОР-0,3 Н2О) С, Н, М

Пример ЛЛ. 8-Фтор-2-(4-пирролидин-1илметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сй]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения РРР, 4-(8-фтор-6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2ил)бензальдегид (100 мг, 0,32 ммоль), полученный по методике, аналогичной описанной выше для соединения 12 из 2-бром-8-фтор-1,3,4,5тетрагидроазепино[5,4,3-сй]индол-6-она и 4формилфенилбороновой кислоты, вводят в реакцию с пирролидином (115 мг, 1,62 ммоль) с получением 8-фтор-2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)-1,3,4,5-тетрагидроазепино[5,4,3сй]индол-6-она, 16 мг (14%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 264-265°С (йес), ¹Н НМК (300 МГц, й₆-ДМСо) δ 1,72 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 3,04 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,64 (Ьг 8, 2Н), 7,31 (йй, I = 9,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,43 (т, 3Н), 7,58 (й, I = 8,1 Гц, 2Н), 8,25 (Ьг ΐ, 1Н), 11,66 (Ьг 8, 1Н). НКМ8 (ΜΛΕΌΙ МН+) Расчет для С22Н22Н3ОР: 362,1825. Найдено: 364,1810. Анализ: (С22Н22НэОР%5 Н2О) С, Н, N.

Пример КККК. Фениламид 6-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥΥ, 6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2-карбоновая кислоту (60 мг, 0,26 ммоль) совмещают с анилином (27 мг, 0,29 ммоль) с получением фениламида 6-оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: Т.пл. 320-322°С (йес);

¹Н ИМК (300 МГц, й6-ДМСО) δ 3,28 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 7,11 (арр ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,37 (т, 3Н), 7,64 (й, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,74 (т, 3Н),

8,15 (Ьг ΐ, 1Н), 9,98 (Ьг8, 1Н), 11,78 (Ьг 8, 1Н). Μ8 (электрораспыление, МН+) 306. Анализ: (С1₈Η₁₅NзО₂·0,25 Н₂О) С, Н, N.

Пример ЕРЬЕ. (4-Хлорфенил)амид 6-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥΥ, совмещают 6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2карбоновую кислоту (60 мг, 0,26 ммоль) с 4хлоранилином (37 мг, 0,29 ммоль) с получением (4-хлорфенил)амида 6-оксо-1,3,4,5-тетрагидро1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

¹Н NΜΚ (300 МГц, й₆-ДМСО) δ 3,26 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 7,36 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,44 (й, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,65 (й, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,76 (т, 3Н), 8,16 (Ьг ΐ, 1Н), 10,12 (Ьг 8, 1Н), 11,79 (Ьг 8, 1Н). Μ8 (электрораспыление, МН+) 340. Анализ: (С1₈Н14СМО2) С, Н, N.

Пример ММММ. Нафталин-2-иламид 6оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй] индол-2-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥΥ, совмещают 6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2карбоновую кислоту (60 мг, 0,26 ммоль) с 2нафтиламином (41 мг, 0,29 ммоль) с получением нафталин-2-иламида 6-оксо-1,3,4,5-тетрагидро1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

¹Н NΜΚ (300 МГц, й6-ДМСО) δ 3,33 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 7,38 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,68 (й, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,78 (т, 2Н),

7,91 (т, 3Н), 8,19 (Ьг ΐ, 1Н), 8,43 (Ьг 8, 1Н), 10,21 (Ьг 8, 1Н), 11,84 (Ьг 8, 1Н). Μ8 (электрораспыление, МН+ 356. Анализ: (С₂₂Η₁7NзО₂·0,7 Н₂О) С, Н, N.

Пример NNNN. Нафталин-1-иламид 6оксо-1,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй] индол-2-карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥΥ, совмещают 6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2карбоновую кислоту (60 мг, 0,26 ммоль) с 1нафтиламином (41 мг, 0,29 ммоль) с получением нафталин-1-иламида 6-оксо-1,3,4,5-тетрагидро1Н-азепино[5,4,3-сй]индол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: Т.пл. 330332°С (йес);

¹Н NΜΚ (300 МГц, й₆-ДМСО) δ 3,33 (т,

2Н), 3,48 (т, 2Н), 7,38 (арр ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,57 (т, 3Н), 7,68 (й, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,77 (т, 2Н),

7,87 (й, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 8,13 (т,

2Н), 10,06 (Ьг 8, 1Н), 11,87 (Ьг 8, 1Н). Μδ (электрораспыление, МН+) 356. Анализ:

(С22Н17^0г0,5 Н2О) С, Н, Ν.

Пример 0000. Проп-2-иниламид 6-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥΥ, совмещают 6-оксо3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2карбоновую кислоту (60 мг, 0,26 ммоль) с пропаргиламином (16 мг, 0,29 ммоль) с получением проп-2-иниламида 6-оксо-1,3,4,5-тетрагидро1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: Т.пл. 191192°С;

¹Н ΝΜΡ (300 МГц, б₆-ДМСО) δ 3,19 (т, 3Н), 3,39 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 7,32 (арр !, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,72 (б, I = 7,2 Гц, 1Н), 8,12 (Ьг !, 1Н), 8,43 (Ьг !, 1Н), 11,60 (Ьг 8, 1Н). Μδ (электрораспыление, МН+) 268. Анализ: (С15Н13^02-2 Н20) С, Н, Ν.

Пример РРРР. Изопропиламид 6-оксо1,3,4,5,-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол2-карбоновой кислоты.

н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥΥ, 6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2-карбоновую кислоту (60 мг, 0,26 ммоль) совмещают с изопропиламином (17 мг, 0,29 ммоль) с получением изопропиламида 6-оксо-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: Т.пл. 261-262°С (бес);

¹Н ΝΜΡ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 1,20 (б, I =

6,6 Гц, 1Н) 3,22 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 4,90 (т, 1Н), 7,32 (арр !, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,71 (б, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,81 (б, I =7,5 Гц, 1Н), 8,10 (Ьг !, 1Н), 11,53 (Ьг 8, 1Н). Μδ (электрораспыление, МН+) 272. Анализ: (С15Н17^0_г0,2 Н20) С, Н, Ν.

Пример ОООО. Циклопропиламид 6-оксо1,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2карбоновой кислоты.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения ΥΥΥ, 6-оксо-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2-карбоновую кислоту (60 мг, 0,26 ммоль) совмещают с циклопропиламином (17 мг, 0,29 ммоль) с получением циклопропиламида 6-оксо-1,3,4,5тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб]индол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Т.пл. 249-251°С;

¹Н ΝΜΡ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 0,56 (т, 2Н), 0,75 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,61 (т, 1Н), 7,30 (арр !, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,58 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,70 (б, I = 7,2 Гц, 1Н), 8,09 (т, 2Н), 11,48 (Ьг 8, 1Н). Μδ (электрораспыление, МН+) 270. Анализ: (^15^02-1 Н2О) С, Н, Ν.

Пример КККК. (гас)-3-(4-Метоксифенил)-

3,4,5,6-тетρагидρο-1Н-азепинο[5,4,3-сб]индοл-6οιι.

По методике, аналогичной описанной для приготовления по примеру метилиндол-4карбоксилат и р-метоксинитростирол конденсируют и восстанавливают и циклизируют полученный нитроалкан с получением после рекристаллизации (СН₂С1₂/МеОН/гексаны) (гас)-3-(4метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-сб]индол-6-она, 16,9 мг (50%) в виде белого твердого вещества: Т.пл. 221-223°С;

¹Н ΝΜΡ (300 МГц, 64^0^ δ 3,57 (Ьг т, 5Н), 5,15 (Ьг 8, 1Н) 6,62 (т, 2Н), 6,86 (т, 2Н), 7,08 (арр !, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,11 (8, 1Н), 7,37 (б, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1= 7,5 Гц, 1Н). Анализ: (С19Н16^02-0,25 Н20) С, Н, Ν.

Пример δδδδ. 2-(3-Морфолин-4-илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сб] индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 22, альдегид 15 (29 мг, 0,1 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывают морфолином (0,04 мл, 0,5 ммоль) и раствором цианборогидрида натрия (0,15 ммоль) и хлорида цинка (0,08 ммоль) в МеОН (1 мл) с получением, после радиальной хроматографии (5% МеОН в

СНС1₃) 2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 35 мг (99%) в виде липкого белого твердого вещества:

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО) δ 2,37 (т, 4Н), 3,02 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,51 (т, 6Н), 7,17 (арр ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,30 (Ьг 6, 1Н), 7,52 (т, 4Н), 7,64 (6, I = 7,5 Гц, 1Н), 8,03 (Ьг ΐ, 1Н), 11,53 (Ьг з, 1Н). НКМ8 (РАВ, МН+) Расчет для С₂₂Н₂ЛО₂: 362,1869. Найдено: 362,1866.

Соединение ТТТТ. 2-(3-Пирролидин-1илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-с6]индол-6-он.

Н

н

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 22, альдегид 15 (200 мг, 0,69 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывают пирролидином (0,34 мл, 4,14 ммоль) и раствором цианборогидрида натрия (0,76 ммоль) и хлорида цинка (0,38 ммоль) в МеОН (1,4 мл) с получением после кристаллизации (СН₂С1₂/МеОН/ гексаны), 2-(3-пирролидин-1-илметилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6она, 139 мг (58%) в виде бледно-желтого твердого вещества: Т.пл. 219-223°С (6ес);

²Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 1,73 (т, 4Н), 2,49 (т, 4Н), 3,06 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,69 (з, 2Н), 7,22 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 7,34 (Ьг 6, 1Н),

7,53 (т, 4Н), 7,68 (66, I = 7,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,08 (Ьг ΐ, 1Н), 11,59 (Ьг з, 1Н). НКМ8 (РАВ, МН+) Расчет для С₂₂Н₂₄^О: 346,1919. Найдено: 346,1910. Анализ: (С₂₃Н₂₅^О-0,6 Н₂О) С, Н, Ν.

Пример ииии. 2-(4-Пирролидин-1илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино [5,4,3-с6]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной для соединения 22, параальдегид (150 мг, 0,52 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывают пирролидином (0,26 мл, 3,10 ммоль) и раствором цианборогидрида натрия (0,57 ммоль) и хлорида цинка (0,28 ммоль) в МеОН (1,1 мл) с получением после кристаллизации (СН₂С1₂/МеОН/ гексаны) 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6она, 141 мг (79%) в виде бледно-желтого твердого вещества: Т.пл. 221-225°С (6ес);

¹Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 1,71 (т, 4Н), 2,46 (т, 4Н), 3,06 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,63 (з, 2Н), 7,21 (ΐ, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,45 (6 οί АЬц, I = 8,2 Гц, 2Н), 7,55 (66, I = 7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,59 (6 οί АЬц, I = 8,2 Гц, 2Н), 7,68 (Ьг 6, 1Н), 8,07 (Ьг ΐ, 1Н), 11,54 (Ьг з, 1Н). НКМ8 (РАВ, МН+) Расчет для С₂₂Н₂₄^О: 346,1919. Найдено: 346,1911. Анализ: (С2₃Н25^О-0,5 Н2О) С, Н, Ν.

Пример УУУУ. 2-(4-Морфолин-4-илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3с6]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 22, параальдегид (264 мг, 0,91 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывают морфолином (0,40 мл, 4,55 ммоль) и раствором цианборогидрида натрия (1,36 ммоль) и хлорида цинка (0,68 ммоль) в МеОН (2,0 мл) с получением после рекристаллизации (СН₂С1₂/МеОН/ гексаны) и радиальной хроматографии 2-(4морфолин-4-илметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро1 Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 44,8 мг (14%) в виде твердого вещества:

²Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 2,39 (т, 4Н), 3,06 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 3,53 (з, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 7,21 (Ьг ΐ, 1Н), 7,46 (6 οί АЬц, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,55 (Ьг 6, 1Н), 7,62 (6 οί АЬц, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,68 (Ьг 6, 1Н), 8,07 (Ьг ΐ, 1Н), 11,55 (Ьг з, 1Н). НКМ8 (РАВ, МН+) Расчет для С₂₂Н₂ЛО₂: 362,1869. Найдено: 362,1861.

Пример ААЛА. 2-(4-Гидроксиметилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6] индол-6-он.

Н

Указанное соединение выделяют в виде побочного продукта восстановления при восстановительном аминировании параальдегида морфолином и цианборогидридом натрия и перекристаллизуют (СН₂С1₂/МеОН/гексаны) с получением 2-(4-гидроксиметилфенил)-3,4,5,6тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-она, 64 мг (24%) в виде белого твердого вещества:

²Н ΝΜΚ (300 МГц, 6₆-ДМСО) δ 3,05 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 4,57 (6, I = 5,6 Гц, 2Н), 5,27 (ΐ, I = 5,6 Гц, -ОН), 7,21 (Ьг ΐ, 1Н), 7,47 (6 οί АЬц, I = 7,9 Гц, 2Н), 7,55 (Ьг 6, 1Н), 7,62 (6 οί АЬц, I =

7,9 Гц, 2Н), 7,68 (Ьг 6, 1Н), 8,07 (Ьг ΐ, 1Н), 11,55 (з, 1Н). Анализ: (СД 1\;О_;-0.9 Н2О) С, Н, Ν.

Пример ХХХХ. Ν-Оксид 2-(4-(Ν,Νдиметиламино)метилфенил)-3,4,5,6-тетрагидро1 Н-азепино[5,4,3-с6]индол-6-она.

Раствор соединения 21 (58 мг) в ацетоне (7,0 мл) обрабатывают 30% водной перекисью водорода (0,6 мл) при комнатной температуре и оставляют желтый раствор под перемешиванием на трое суток. Удаляют ацетон в вакууме и собирают остаток изопропиловым спиртом. Твердое вещество осаждают добавлением равного объема холодных гексанов и собирают быстрой фильтрацией. Принимаются меры предосторожности по предотвращению впитывания твердым веществом атмосферной влаги. Твердое вещество перекристаллизуют (изопропиловый спирт/ацетон/СН₂С1₂/гексаны) с получением ^оксида 2-(4-пирролидин-1-илметилфенил)3,4,5,6-тетрагидро-1Н-азепино[5,4,3-сд]индол-6она, 37 мг (60%) в виде бледно-желтого твердого вещества:

²Н NМК (300 МГц, д₆-ДМСО) δ 3,22 (з, 6Н), 3,56 (Ьг т, 4Н), 4,63 (з, 2Н), 7,40 (Ьг !, 1Н),

7,76 (Ьг ά, 1Н), 7,87 (т, 5Н), 8,29 (Ьг !, 1Н), 12,00 (Ьг з, 1Н). НКМЗ (РАВ, МН+-Н₂О) Расчет для СЛ^О: 318,1606. Найдено: 318,1606. Анализ: (С2οН21NзО2·3,5 Н2О) С, Н, N.

Пример ΥΥΥΥ. 1,5-Дигидро-3-(4-трифторметилфенил[1,2]диазепино[4,5,6-сд]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 28, раствор метилиндол-4карбоксилата (250 мг, 1,43 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) обрабатывают р-трифторметилбензоил хлоридом (445 мг, 2,14 ммоль) и хлоридом алюминия (572 мг). Промежуточный кетон (95 мг, 0,27 ммоль) в МеОН (3 мл) и концентрированную НС1 (0,05 мл) обрабатывают, как описано, гидразингидратом (0,1 мл). Реакцию прекращают при 0°С 2М №ОАс и доводят водный слой до рН = 8 1М №О11. Продукт выделяют экстрагированием СН₂С1₂ и перекристаллизуют (СН2С12/гексаны) с получением 1,5-дигидро-3(4-трифторметилфенил[1,2]диазепино[4,5,6-сд] индол-6-она, 30 мг (34%) в виде желтого твердого вещества:

²Н NМК (300 МГц, д₆-ДМСО) δ 7,24 (арр Ьг !, 1Н), 7,29 (д, I = 2,8 Гц, 2Н), 7,60 (т, 2Н),

7,82 (т, 4Н), 10,57 (з, 1Н), 12,01 (з, 1Н). НКМЗ (РАВ, Мпа⁺) Расчет для СпНц^О: 352,0674. Найдено: 352,0668.

Пример ΖΖΖΖ. 1,5-Дигидро-3-пентафторэтил[1,2]диазепино[4,5,6-сд]индол-6-он.

По методике, аналогичной описанной выше для соединения 28, раствор метилиндол-4карбоксилата (351 мг, 2,01 ммоль) в дихлорэтане (7 мл) обрабатывают пентафторпропионил хлоридом (2,51 ммоль) и хлоридом алюминия (575 мг). Промежуточный кетон (50 мг, 0,16 ммоль) в МеОН (2 мл) и концентрированную НС1 (0,02 мл) обрабатывают, как описано, гидразингидратом (0,1 мл). Реакцию прекращают при 0°С 1М №ОАс и доводят водный слой до рН = 8 1М №О11. Продукт выделяют экстрагированием СН2С12 и перекристаллизацией (СН2С12/МеОН/гексаны) с получением 1,5дигидро-3-пентафторэтил-[1,2]диазепино[4,5,6сд]индол-6-она, 15 мг (28%) в виде желтого твердого вещества:

²Н NМК (300 МГц, д₆-ДМСО) δ 7,16 (арр Ьг !, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 10,87 (з, 1Н),

12,15 (з, 1Н). НКМЗ (РАВ, Мпа⁺) Расчет для СпНцМО: 352,0674. Найдено: 352,0668.

Проба ингибирования ферментов ПАРП

Активность предлагаемых соединений при ингибировании ПАРП изучают, как описано З1тошп е! а1. (I. Вю1. СЬет. (1993), 268:85298535) и Магз1зсЬку е! а1. (I. Вю1. СЬет. (1995), 270:3247-3254) с небольшими модификациями, указанными ниже. Образцы (50 мкл), содержащие 20 нМ очищенного белка ПАРП, 10 мкг/мл ДНК (сигма) вилочковой железы теленка, активированной ДНКазой I, 500 мкМ ХАБ', 0,5 мкКи рР^АБ*, 2% ДМСО, и различные концентрации испытуемых соединений инкубируют в образцовом буфере (50 мМ Трис рН 8,0, 10 мМ МдС12, 1 мМ трис(карбоксиэтил)фосфин НС1) при 25°С в течение 5 мин. В этих условиях скорость реакции остается линейной при времени до 10 мин. Реакцию прекращают введением равного объема охлажденной льдом 40% трихлоруксусной кислоты с последующим инкубированием на льду в течение 15 мин. Далее образцы переносят в аппарат микрофильтрации Вю-Бо! (ВюКад), фильтруют через стекловолокнистую фильтровальную бумагу АЬа!тап СР/С, трехкратно промывают 150 мкл промывочного буфера (5% трихлоруксусная кислота, 1% неорганический пирофосфат) и высушивают. Встраивание [³²Р]АБР-рибозы в кислотнонерастворимый материал количественно определяют с помощью прибора РЬозрЬоПтадег (Мо1еси1аг Бупаткз) и программного обеспечения Iтаде^иап!. Рассчитывают константы ингибирования (К,) с использованием анализа нелинейной регрессии по уравнению скорости для конкурентного ингибирования (Зеде1, Епгуте КтеГсз: ВеЬауюг апд Апа1уз1з оГ Кар1д ЕциШЬ пит αηά 8юЛу-81а1е Епхуте 8у81ет8 (Кинетика ферментов: поведение и анализ быстротекущего равновесия и установившихся ферментных систем), 1ойп ^11еу & 8оп8, Шс., Νο\ν Уогк (1975), 100-125). Для случаев жесткого ингибирования используют 5 нМ фермента, при этом реакционную смесь инкубируют при 25°С в течение 25 мин. Величины К₁ для жестких ингибиторов рассчитывают по формуле 8си11еу е1 а1. (ВюсЫт. Вюрйу8. Ас1а (1986), 874:44-53).

Проба потенцирования цитотоксичности

Клетки А549 (АТСС, Роквил, штат Мериленд) засевают в 96-луночный культуральный планшет (Га1соп, Г18Йет 8аеп1Шс, Питтсбург, штат Филадельфия) за 16-24 ч до проведения эксперимента. Далее лунки обрабатывают испытуемым соединением (или сочетанием испытуемых соединений, если указано) на 3 суток или на 5 суток при концентрации 0,4 мкм. По окончании обработки определяют относительное число клеток либо пробой МТТ, либо пробой 8КБ. Для пробы МТТ в каждую лунку планшета вводят 0,2 мкг/мкл МТТ (3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид, 81дта СНет1са1 Со., Сан-Луи, штат Миссури), и планшет инкубируют в инкубаторе клеточных культур в течение 4 ч. Метаболизированный МТТ в каждой лунке солюбилизируют в 150 мкл ДМСО (81дта Сйетюа1 Со.) при встряхивании и количественно определяют прибором прочитывания планшетов ^Ма11ас 1420 Ую1от (ЕС&С \Уа11ас. Гейтерсбург, штат Мериленд) при 540 нм. Для пробы 8КВ клетки фиксируют 10% трихлоруксусной кислотой (81дта Сйетюа1 Со.) в течение часа при 4°С. После тщательной промывки фиксированные клетки окрашивают в течение 30 мин 0,4% сульфородамином В (8КВ, 81дта С11етюа1 Со.) в 1% уксусной кислоте (81дта С11етюа1 Со.). Несвязанные 8КВ отмывают 1% уксусной кислотой. Далее культуры сушат на воздухе, и связанный краситель солюбилизируют 10 мМ безабуференным Трис основанием (81дта Сйетюа1 Со.) при встряхивании. Связанный краситель измеряют фотометрией с помощью прибора для прочитывания планшетов ^Ма11ас Ую1от при 515 нм. Отношение ОЭ (оптической плотности) обработанной соединением культуры к величине ОЭ контрольно-обработанной культуры, выраженное в процентах, используют для количественного определения цитотоксичности соединения. Концентрация, при которой соединение вызывает 50% цитотоксичность, обозначается как !С₅₀. Для количественного определения потенцирования цитотоксичности топотекана или темозоломида под действием испытуемых соединений, используют безразмерный параметр РГ₅₀, определяемый как отношение Κ,Χ, собственно топотекана или темозоломида к Κ,Χ, топотекана или темозоломида в сочетании с испытуемым соединением. Для предлагаемых соединений величины РГ₅₀ определяют пробами с топотеканом.

Константы ингибирования (величины К₁) и параметры потенцирования цитотоксичности (величины РГ₅₀), определенные для приведенных в качестве примера предлагаемых соединений, представлены ниже в табл. 1. При наличии двух величин К₁ для одного соединения это означает, что К₁ соединения проверяли дважды.

ТАБЛИЦА 1, Ингибирование ферментов ПАРП и потенцирование цитотоксичности
№ соединения	Константа ингибирования К, (н Μ)	Потенцирование цитотоксичности ΡΡ_5β
ЕРТ	125	Н/О
ссс	4,1	1,9
ннн	6,6	Н/О
III	40	н/о
ш	5,3	Н/О
ккк	222	н/о
пл.	32	н/о
МММ	9,4	2,3
ΝΝΝ	172	н/о
ООО	14	н/о
РРР	9,4	2,1
ООО	10,2	2,3
ккк	23	Н/О
885	66	Н/О
ттт	26	н/о
иии	11,4	н/о
ννν	9,1	н/о
νννννν	263	н/о
XXX	370	н/о
ΥΥΥ	6,3	1,5
ζζζ	0,7	Н/О
ΑΛΛΑ	ι,ι	н/о
ΒΒΒΒ	4,8	н/о
СССС	4,8	н/о
ΟΒΠΠ	7,7	н/о
ΕΕΕΕ	2,9	н/о
ΡΡΤΕ	4,7	н/о

ТАБЛИЦА 1, Ингибирование ферментов ПАРП и потенцирование цитотоксичности
№ соединения	Константа ингибирования КДнМ)	Потен цир овани е цитотоксичности рг₅»
СССС	6,2	Н/О
нннн	2,2	1,9
пп	1,4	2,6
ил	4,4	2,4
кккк	9,6	н/о
121X12	8,6	Н/О
ММММ	16	н/о
ΝΝΝΝ	10	н/о
оооо	13	н/о
РРРР	32	н/о
<г<2<20	21	н/о
кккв	61	н/о
5888	19	н/о
ТТТТ	7,4	1.6
ииии	5,6	2,0
νννν	13,2	2,1
νννννννν	5,7	Н/О
χχχχ	18	и
ΥΥΥΥ	9	н/о
ΖΖΖΖ	40	н/о

Νοΐβ: Н/О = не определено.

Определение описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления и конкретные примеры, при этом специалистам понятно, что возможны различные изменения и модификации, не выходящие за пределы принципов и объема изобретения. Таким образом, понимается, что изобретение не ограничено приведенным выше подробным описанием и определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I), обладающее способностью ингибировать поли(АИРрибозо)полимеразу (ПАРП)

А²I где К¹ = галоген; цианогруппа; возможно замещенная (С1-С10)-алкильная, (С2-С^-алкенильная, (С2-С10)-алкинильная, (С3-С18-циклоалкильная, гетероциклоалкильная из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, (С4-С18)-арильная или гетероарильная группа с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов Ν, О, или 8; или -С(О)-К¹⁰, где К¹⁰ представлен Н; возможно замещенной (С1-С₁₀)-алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С2-С10)-алкинильной, (С3-С18)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, (С₄-С₁₈)-арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, причем указанные замещенные группы замещены гидрокси, галогеном, оксо, арилом, ацилом, сульфонилом, меркапто, нитро, алкилтио, алкокси, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, карбокси, амино, карбамоилом, арилокси, гетероарилокси, арилтио или гетероарилтио; или

10 100 110 100 110

ОК или ΝΚ К , где К и К , каждый независимо, представлен Н или возможно замещенной (С₁-С₁₀)-алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С2-С10)-алкинильной, (С3-С18)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, арильной с ароматическим кольцом из 418 атомов углерода или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, причем указанные замещенные группы замещены гидрокси, галогеном, оксо, арилом, ацилом, сульфонилом, меркапто, нитро, алкилтио, алкокси, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, карбокси, амино, карбамоилом, арилокси, гетероарилокси, арилтио или гетероарилтио;

К² = Н или (С1-С10)-алкил; К³ = Н или (С1-С₁₀)-алкил;

К⁴ = Н, галоген или (С₁-С₁₀)-алкил;

X = О или 8;

Υ = (СК⁵ К⁶)(СК⁷К⁸)_П или Ν С'(К⁵), где η =

0 или 1;

К⁵ и К⁶, каждый независимо, представлен

Н или возможно замещенной (С₁-С₁₀)алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С₂-С₁₀)83 алкинильной, (С₃-С₁₈)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов N О или 8, (С₄-С₁₈)арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов N О, или 8; или -С(О)-Я¹⁰, где Я¹⁰ представлен Н; возможно замещенной (С₁С₁₀)-алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С₂-С₁₀)алкинильной, (С3-С18)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов N О или 8, (С₄-С₁₈)арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов N О или 8, причем указанные замещенные группы замещены гидрокси, галогеном, оксо, арилом, ацилом, сульфонилом, меркапто, нитро, алкилтио, алкокси, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, карбокси, амино, карбамоилом, арилокси, гетероарилокси, арилтио или гетероарилтио; и

Я⁷ и Я⁸, каждый независимо, представлен Н, возможно замещенной (С₁-С₁о)-алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С₂-С₁₀)-алкинильной, (С₃-С₁₈)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов N О или 8, (С₄-С₁₈)-арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов N О или 8; или -С(О)-Я¹⁰, где Я¹⁰ представлен Н; возможно замещенной (С₁-С₁₀)алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С₂-С₁₀)алкинильной, (С3-С18)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов N О или 8, (С₄-С₁₈)арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов N О или 8, причем указанные замещенные группы замещены гидрокси, галогеном, оксо, арилом, ацилом, сульфонилом, меркапто, нитро, алкилтио, алкокси, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, карбокси, амино, карбамоилом, арилокси, гетероарилокси, арилтио или гетероарилтио;

где в случае, когда Я⁴, Я⁵, Я⁶ и Я⁷ каждый представлен Н, Я⁸ не является незамещенным фенилом;

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват этого соединения.
2. Соединение, по п.1, выбранное из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из н

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват.
4. Соединение по пп.1-3 или его фармацев тически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват, имеющее константу ингибирования (К₁) ПАРП 100 мкМ или менее в пробе ингибирования фермента.
5. Соединение по пп.1-3 или его фармацев тически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват, величина потен циирования цитотоксичности которого соответствует РГ₅₀ не менее 1 в пробе потенцирования цитотоксичности.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) эффективное количество агента, ингибирующего ПАРП и представляющего собой соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, активный метаболит или сольват; и (b) фармацевтически приемлемый носитель для указанного агента ингибирования ПАРП.
7. Способ ингибирования активности ПАРП, включающий контактирование фермента с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата по любому из пп.1-3 или композиции по п.6.
8. Способ по п.7, в котором фермент представлен поли(АПР-рибозо)полимеразой или танкиразой.
9. Способ ингибирования активности ПАРП в ткани млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количество соединения, его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата по любому из пп.1-3 или композиции по п.6.
10. Соединение формулы (II), обладающее способностью ингибировать ПАРП

О Уч X¹ < N | Ч^(СН₂)_Р р¹⁴Т / Ν— Р¹³ *¹² (П)

где р = 2;

Κ¹¹ = Н или (С₁-С₁₀)-алкил;

Κ¹² представлен галогеном или возможно замещенной (С4-С18)-арильной, (С1-С10)алкильной, (С2-С10)-алкенильной, (С2-С10)алкинильной или ацильной группой ^(Ο)-Κ¹⁰, где Κ¹⁰ представлен Н; возможно замещенной (С1-С₁₀)-алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С₂С10)-алкинильной, (С3-С18)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, (С₄-С₁₈)-арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов Ν, О или 8; или _ΟΚ ¹⁰⁰ или ΝΚ¹⁰⁰Κ¹¹⁰, где Κ¹⁰⁰ и Κ¹¹⁰ _{, каждый не}зависимо, представлены Н или возможно замещенной (С₁-С₁₀)-алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С2-С10)-алкинильной, (С3-С18)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, (С₄-С₁₈)-арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов Ν, О или 8; причем указанные замещенные группы замещены гидрокси, галогеном, оксо, арилом, ацилом, сульфонилом, меркапто, нитро, алкилтио, алкокси, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом, гетероарилом, карбокси, амино, карбамоилом, арилокси, гетероарилокси, арилтио или гетероар

Κ¹⁴ илтио;

= Н или (С₁-С₁₀)-алкил и = Н или галоген;

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват этого соединения.
11. Фармацевтическая композиция, содер жащая (a) эффективное количество агента, ингибирующего ПАРП и представляющего собой соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, активный метаболит или сольват; и (b) фармацевтически приемлемый носитель для указанного ингибирующего агента.
12. Способ ингибирования активности ПАРП, включающий контактирование фермента с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли, пролекар ства, активного метаболита или сольвата по п.10 или композиции по п.11.
13. Способ по п.12, в котором ПАРП представлена поли(АЛР-рибозо)полимеразой или танкиразой.
14. Способ ингибирования активности ПАРП в ткани млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата по п.10 или композиции по п.11.
15. Соединение формулы (III), обладающее способностью ингибировать ПАРП

/Г н Чч -р¹⁵ ч “Р¹⁶ в¹⁸ в¹⁷ (Ш)

где Κ¹⁵ представлен Н, галогеном или (С₁-С₁₀)алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С₂-С₁₀)алкинильной, (С₃-С₁₈)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, (С4-С18)арильной или гетероарильной группой, не замещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной, нитро-, амино- и (С₁-С₁₀)алкильной или (С₄-С₁₈)-арильной групп, замещенных или не замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной, нитро- и аминогрупп;

Κ¹⁶ представлен галогеном; цианогруппой; или (С₁-С₁₀)-алкильной, (С₂-С₁₀)-алкенильной, (С3-С18)-циклоалкильной, гетероциклоалкильной из 3-18 атомов, в которой содержится от 1 до 5 атомов Ν, О или 8, (С4-С18)-арильной или гетероарильной группой с ароматическим кольцом из 4-18 атомов, содержащим от 1 до 5 атомов Ν, О, или 8, не замещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной, нитро-, амино- и (С₁-С₁₀)-алкильной и (С₄-С₁₈)арильной групп, не замещенных или замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной, нитро- и аминогрупп;

Κ¹⁷ = Н или (С₁-С₁₀)-алкил и

Κ¹⁸ = Н, галоген или (С₁-С₁₀)-алкил; где Κ¹⁵, Κ¹⁷ и Р'⁸ не все представлены Н.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) эффективное количество агента, ингибирующего ПАРП и представляющего собой соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, активный метаболит или сольват; и (b) фармацевтически приемлемый носитель для указанного ингибирующего агента.
17. Способ ингибирования активности ПАРП, включающий контактирование фермента с эффективным количеством соединения, его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата по п.15 или композиции по п.16.
18. Способ по п.17, в котором ПАРП представлена поли(АОР-рибозо)полимеразой или танкиразой.
19. Способ ингибирования активности ПАРП в ткани млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количество соединения, его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата по п.15 или композиции по п.16.