RO121778B1

RO121778B1 - Inhibitori triciclici de poli(adp-riboza) polimerază

Info

Publication number: RO121778B1
Application number: ROA200100795A
Authority: RO
Inventors: Stephen Evan Webber; S. Canan-Koch Stacie; Jayashree Girish Tikhe; Lars Henrik Thoresen
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Cancer Research Campaign Technology Limited
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2008-04-30
Also published as: BR0008614A; PT1140936E; DE60009033D1; NO20013313D0; SI20691B; EE200100364A; SK287338B6; US20030078254A1; HRP20010573A2; LV12770B; AP2001002211A0; YU49001A; BG65210B1; AU781711B2; TR200102005T2; HUP0105414A2; NO320343B1; RS50031B; SI20691A; HRP20010573B1

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compu?i cu formula (I). Compu?ii cu formula (I) sunt inhibitori ai poli-(ADP-ribozil)transferazei (PARP) ?i sunt utilizaţi ca terapeutice în tratamentul cancerului ?i în ameliorarea congestiei cerebrale, a traumatismelor craniene ?i a bolilor neurodegenerative. Drept terapeutice pentru cancer, compu?ii conform invenţiei pot fi utilizaţi, de exemplu, încombinaţie cu agenţi citostatici ?i/sau cu radiaţii.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși care inhibă poli(ADP-riboza)polimerazele, la compoziții care conțin acești compuși și la utilizarea unor asemenea compuși în compoziții farmaceutice și în tratamente terapeutice pentru potențarea terapiilor împotriva cancerului și la inhibarea neurotoxicității care urmează congestiei cerebrale, traumatismelor craniene și tulburărilor neurodegenerative.

Poli(ADP-riboza)polimerazele (PARP), enzime nucleare găsite în aproape toate celulele eucariote, catalizează transferul unităților de ADP-riboză din dinucleotida nicotinamidă adenină la proteinele nucleare acceptoare și sunt responsabile de formarea homo-ADPriboză-polimerilor, lineari sau ramificați, legați la proteină. Activarea PARP și formarea rezultantă a poli(ADP-ribozei) poate fi indusă de către ruperea catenei de DNA după expunerea la chimioterapie, la radiații ionizante, la radicalii liberi ai oxigenului sau ai oxidului de azot(NO).

Datorită acestui transfer celular de ADP-riboză, procesul este asociat cu refacerea rupturii catenei de DNA ca răspuns la deteriorarea provocată prin radioterapie sau chimioterapie și poate contribui la rezistența care se dezvoltă adesea față de diferitele tipuri de terapii ale cancerului. în consecință, inhibarea PARP poate întârzia refacerea intracelulară a DNA și îmbunătățește efectele antitumorale ale terapiei cancerului. într-adevăr, rezultatele testelor in vitro și in vivo arătă că mulți inhibitori PARP potențează efectele radiației ionizante sau a agenților citostatici precum sunt agenții de metilare ai DNA. De aceea, inhibitorii enzimei PARP sunt folositori drept chemoterapeutice pentru cancer.

în plus, s-a arătat că inhibarea enzimei PARP promotează rezistența la lezări pe creier după congestie cerebrală (Endres și col., Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poli(ADP-Riboze)Polymerase”, J.Cerebral Blood Flow Metab. 17: 1143-1151 (1997) Zhang “PARP Inhibition Results in Substanțial Neuroprotection in Cerebral Ischemia, Chembridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept. 18-24,1998,Las Vegas, Nevada). Se crede că activarea enzimei PARP prin deteriorarea DNA joacă un rol în moartea celulelor care urmează după congestie cerebrală, traumatisme craniene și tulburări neurodegenerative. DNA este deteriorat de către cantități în exces de NO produs atunci când enzima NO sintază este activată ca un rezultat al unei serii de evenimente inițiate prin eliberarea de glutamat neurotransmițătorde la terminațiile nervoase depolarizate (Cosi și col., “Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as PossibleNeuroprotectiveAgents”, Ann.N. Y.Acad.Sci., 366-379). Se crede că moartea celulei decurge ca rezultat al energiei de depleție astfel încât NAD⁺ este consumat prin reacția PARP catalizată de enzimă. De aceea enzimele PARP sunt inhibitori folositori ai neurotoxicității care urmează congestiei cerebrale, traumatismului cranian și tulburărilor neurodegenerative.

în plus, inhibarea enzimei PARP ar putea fi o cale potrivită pentru tratamentul stărilor sau bolilor asociate cu senescența celulei, cum ar fi îmbătrânirea pielii, prin rolul enzimei PARP în semnalizarea deteriorării DNA. Vezi, de exemplu, brevetul US 5589483,care descrie o metodă de prelungire a duratei de viață și a capacității de proliferare a celulelor, care cuprinde administrarea unei cantități eficiente terapeutic dintr-un inhibitor al PARP, la celulele aflate în astfel de stări în care activitatea PARP este inhibată. De aceea, inhibitorii enzimei PARP sunt terapeutice folositoare pentru îmbătrânirea pielii.

într-o altă aplicare suplimentară, inhibarea PARP a fost explorată la nivel clinic pentru a preveni dezvoltarea diabetului zaharat dependent de insulina la indivizi susceptibili (Saldeen și col. “Nicotinamide-inducedapoptosis in insulin producing cellsin associated with clevageofpoly(ADP-ribose)polymerase, “Mol.CellularEndocrinol.” (1998), 139:99-107). Inhibitorii PARP ar trebui, de aceea, să fie folositori ca terapeutice pentru prevenirea diabetului.

RO 121778 Β1

Inhibarea PARP este de asemenea o cale pentru tratarea stărilor inflamatorii astfel 1 ca artrite (Szabo și col. “Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase in collagen-induced arthritis”, Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, “Role ofPoly 3 (ADP-ribose) Synthetase in Inflamation. ”Eur.J.Biochem. (1998), 350(1): 1 -19; Szabo și col. “Protection Against Peroxynitrite - induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by 5 Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase”, Proc.Natl.Acad.Sci. USA (1998), 95(7):3867-72).

De aceea, inhibitorii enzimei PARP sunt folositori ca terapeutice pentru stările inflamatorii. 7

Inhibitorii PARP au indicația de a fi utilizați pentru protecția împotriva ischemiei miocardice și a lezării la reperfuzie (Zingarelli și col. “Protection againstmyocardialischemia and 9 reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase”, Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). De aceea, inhibitorii enzimei PARP sunt folo- 11 sitori în terapia bolilor cardiovasculare.

Familia enzimelor PARP este lărgită. S-a găsit recent că enzimele tankiraze, care se 13 leagă la TRF-1 al proteinei telomerice, un regulator al menținerii lungimii telomere, au un domeniu catalitic care este în mod surprinzător omolog cu PARP și a arătat de asemenea 15 a avea activitate PARP in vitro. S-a emis teoria conform căreia funcția telomeră în celulele umane este reglată prin poli(ADP-ribozil)are. Inhibitorii enzimei PARP au utilitate ca mijloace 17 de studiere a acestei funcțiuni. în plus, ca o consecință a reglării de către tankirază a activității telomerazei, inhibitorii PARP ar trebui să aibă utilitate ca agenți regulatori ai duratei de 19 viață a celulei, de exemplu, pentru utilizare în terapia cancerului pentru a scurta durata de viață a celulelortumorale nemuritoare, sau ca terapeutice împotriva îmbătrânirii, întrucât Iun- 21 gimea telomeră se consideră a fi asociată cu senescența celulei.

Sunt cunoscuți inhibitorii competitivi ai PARP. De exemplu, Banasik și col. (“Specific 23 Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono-(ADP-Ribasyl)transferase’), J.Biol. Chem. (1992), 267: 1569-1575) a examinat activitatea de inhibare a PARP - de către 132 25 compuși din care cei mai puternici au fost 4-amino-1,8-naftalimidă, 6(5H)-fenantridonă, 2-nitro-6(5H)-fenantridonă, și 1,5-dihidroxiizochinolină. Griffin și col. au raportat activitatea 27 de inhibare a PARP pentru o serie de compuși benzamidici (US 5.756.510; vezi, de asemenea “Novei Potent Inhibitors of DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)”, 29 Anti-cancer Drug Design (1995), 10:507-514 și compuși chinalozinonici (Publicarea Internațională Nr. WO 98/33802). Suto și col. au raportat inhibarea PARP printr-o serie de 31 compuși dihidroizochinolinici (“Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose)Polymerase”, Anti-Cancer Drug Design 33 (1991), 7:107-117). Griffin și col. au raportat alți inhibitori ai clasei de chinazoline (“Resistance -Modifying Agents.5.Synthesis and Biological Properties of Quinazoline 35 Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)Polymerase(PARP), J.Med.Chem., ASAP Article 10.1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release Date: December 37 1,1998).

Fără îndoială, este încă nevoie de compuși cu moleculă mică care să fie potențiali 39 inhibitori PARP, în special aceia care au proprietăți fizice și chimice care sunt de dorit în aplicațiile farmaceutice. 41

Prezenta invenție este direcționată spre compuși care funcționează ca inhibitori puternici ai poli(ADP-ribozil)transferazei(PARP) și sunt folositori ca terapeutice în special în trata- 43 mentul cancerelorși pentru ameliorarea efectelor congestiei cerebrale, a traumatismelor craniene și a bolilor neurodegenerative. Drept terapeutice pentru cancer, compușii invenției pot 45 fi utilizați în combinație cu agenți citostatici de deteriorare a DNA, de exemplu topotecan, irinotecan sau temozolomida și/sau radiații. 47 în particular, prezenta invenție se referă la compuși cu formula (I).

RO 121778 Β1

sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

Invenția de referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică cuprinzând:

(a) o cantitate eficientă dintr-un agent de inhibare PARP, care este:

(i) un compus selectat din grupul constând din:

RO 121778 Β1

RO 121778 Β1 χζ

RO 121778 Β1

sau9 (ii) sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic; și11 (b) un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic

Invenția se referă și la un compus cu formula:13

în care:

R¹ este:25 halogen;

ciano;27 o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; sau29

-C(O)-R¹⁰, unde R¹⁰ este: H; o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; sau OR¹⁰⁰ sau NR¹⁰⁰R¹¹⁰, unde R¹⁰⁰31 și R¹¹⁰ sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită33

R² este H sau alchil;

R³ este H sau alchil;35

R⁴ este H, halogen sau alchil;

X este O sau S;37

Y este (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n sau N=C(R⁵), unde:

n este 1;39

R⁵ și R⁶ sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; și41

R⁷ și R⁸ sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită;43 unde, atunci când R¹, R⁴, R⁵, R⁶, și R⁷ sunt fiecare H, R⁸ nu este fenil nesubstituit; sau o sare a compusului, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al 45 compusului acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

RO 121778 Β1

Compus selectat din grupul constând din:

RO 121778 Β1

Și

sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

Compus cu structura:

CH_a sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

RO 121778 Β1 într-o realizare preferată, compușii invenției îi includ pe aceia cu formula generică (II):

în care:

p este 2;

R¹¹ este H sau alchil;

R¹² este halogen, sau o grupare arii, alchil, alchenil, alchinil, sau acil, opțional substituită -C(O)-R¹⁰ unde R¹⁰ este:

H; o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; sau

OR¹⁰⁰ sau NR¹⁰⁰R¹¹⁰, unde R¹⁰⁰ și R¹¹⁰ sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită

R¹³ este H sau alchil; și

R¹⁴ este H, sau halogen;

sau o sare a compusului acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al compusului acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

într-o altă realizare preferată, compușii invenției îi includ pe aceia cu formula (III):

		H J-	-R¹⁵
	c		-R'^e
	R^,f	N R^1T
în care:		(Π1)

R¹⁵ este H, sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, nesubstituită sau substituită cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, hidroxi, nitro, amino, și grupări alchil și arii nesubstituite sau substituite cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, hidroxi, nitro, și amino;

R¹⁶ este halogen; ciano; sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, nesubstituită sau substituită cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, hidroxi, nitro, amino, și grupări alchil și arii nesubstituite sau substituite cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, hidroxi, nitro, și amino;

R¹⁷ este H sau alchil; și R¹⁸ este H, halogen, sau alchil; unde R¹⁵, R^1S, R¹⁷ și R¹⁸ nu sunt toți H.

Prezenta invenție se referă, în plus, la o metodă de potențare a citotoxicității unui medicament citotoxic sau a radiațiilor ionizante, care cuprinde contactarea celulelor cu o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula (I), (II) sau (III) sau o sare acceptabilă farmaceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia în combinație cu un medicament citotoxic sau cu o radiație ionizată. Compușii invenției au, de preferință, o activitate de potențare a citotoxicității corespunzătoare unei valori PF₅₀ de cel puțin 1, în testul de potențare a citotoxicității.

RO 121778 Β1

Prezenta invenție se referă, de asemenea, la compoziții farmaceutice cuprinzând o 1 cantitate eficientă de inhibare a PARP dintr-un compus cu formula (I), (II), (III) sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al aces- 3 tuia, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic pentru acesta.

Prezenta invenție furnizează intervenții terapeutice potrivite în stări de boală sau 5 situații de leziune unde activitatea PARP este vătămătoare pentru un pacient, metode terapeutice cuprinzând inhibarea activității enzimei PARP în țesutul relevant al pacientului prin 7 administrarea unui compus cu formula (I), (II), (III) sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia. într-o asemenea metodă de 9 intervenție terapeutică, furnizată de prezenta invenție, eficiența unui medicament sau a radioterapie! administrate unui mamifer în cursul unui tratament terapeutic este îmbunătățită prin 11 administrarea la pacient, de exemplu un mamifer care necesită asemenea tratament, a unei cantități eficiente pentru inhibarea PARP dintr-un compus cu formula (I), (II), (III) sau dintr-o 13 sare acceptabilă farmaceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia, însoțit de administrarea unui medicament citotoxic sau de radioterapie. 15

O altă metodă de intervenție terapeutică furnizată de prezenta invenție este întârzierea apariției senilității celulei asociată cu îmbătrînirea pielii la un mamifer, cuprinzând admi- 17 nistrarea la celulele fibroblaste ale mamiferului, a unei cantități eficiente pentru inhibarea PARP dintr-un compus cu formula (I), (II), (III) sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic, un 19 promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia.

O altă metodă de intervenție terapeutică furnizată de prezenta invenție este o metodă 21 de reducere a neurotoxicității care urmează după congestie cerebrală, traumatism cranian sau boli nuerodegenerative la un mamifer, prin administrarea unei cantități eficiente dintr-un 23 compus cu formula (I), (II), (III) sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia, la mamifer. 25

Compușii conform prezentei invenții furnizează o cale terapeutică pentru tratamentul stărilor inflamatorii cuprinzând administrarea a unei cantități eficiente pentru inhibarea PARP 27 dintr-un compus cu formula (I), (II), (III) sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia la un pacient care necesită tratament. 29

O metodă de intervenție terapeutică suplimentară furnizată de prezenta invenție este o metodă terapeutică cardiovasculară pentru protecția împotriva ischemiei miocardice și a 31 rănirii la reperfuzie a unui mamifer, cuprinzând administrarea a unei cantități eficiente pentru inhibarea PARP dintr-un compus cu formula (I), (II), (III) sau dintr-o sare acceptabilă farma- 33 ceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia.

Prezenta invenție este, în plus, direcționată spre metode de sintetizare a compușilor 35 triciclici cu formula (I) în care un 4-carboalcoxi indol (IV) este convertit la un intermediar 4-carboalcoxi indol 3-substituit prin aceasta încorporând atomii de carbon ai ciclului dorit, 37 substituit în final cu un atom de azot în mod obișnuit sub forma unei grupări nitro. Grupările funcționale suplimentare, precum formil sau acil, pot fi incorporate în poziția 3, în această 39 etapă. Gruparea nitro este redusă la o grupare aminică și ciclizată pe gruparea 4-carboalcoxi într-o reacție de formare a amidei pentru a da heterociclul triciclic. Metodele de sinteză 41 cuprind în mod suplimentar derivatizarea la atomii N-1 și C-2. Intermediarii 3-formil sau 3-acil pot fi convertiți la intermediari care conțin azot sau la indolii triciclici cu legături N-N precum 43 compușii cu formula (III):

RO 121778 Β1

Agenți de Inhibare a PARP

Așa cum se utilizează aici, termenul “alchil” semnifică o grupare de hidrocarbură parafinică (grupare alifatică saturată) cu catenă ramificată sau lineară, având de la 1 la 10 atomi de carbon în catenă care poate fi reprezentată prin formula C_kH_Zk1, unde k este un numărîntreg de la 1 la 10. Exemple de grupări alchil includ metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, f-butil, pentil, n-pentil, izopentil, neopentil și hexil și izomeri alifatici simpli ai acestora. Un “alchil inferior” se intenționează să semnifice o grupare alchil având de la 1 la 4 atomi de carbon în catena sa.

Termenul “alchenil·¹ semnifică o grupare de hidrocarbură olefinică cu catenă lineară sau ramificată (grupare alifatică nesaturată având una sau mai multe duble legături) conținând 2 la 10 atomi de carbon în catenă sa. Alchenili pentru exemplificare includ de exemplu etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-nutenil, 2-butenil, izobutenil, și diferiți izomeri pentenil și hexenil (incluzând atât izomeri cis, cât și izomeri trans).

Termenul “alchinil” semnifică o grupare hidrocarbonată cu catenă lineară sau ramificată având una sau mai multe legături triple carbon-carbon și având de la 2 la 10 atomi de carbon în catenă sa. Alchinili, pentru exemplificare includ etinil, propinil, 1 -butinil, 2-butinil, și 1-metil-2-butinil.

Termenul “carbociclu” se referă la o structură ciclică având numai atomi de carbon în ciclu structură saturată, parțial saturată, nesaturată sau aromatică, monociclică sau policiclică condensată sau necondensată (fără heteroatomi, de exemplu, fără alți atomi în ciclu decât cei de carbon). Carbociclii pentru exemplificare includ grupări cicloalchil, arii și cicloalchil-aril.

Termenul “heterociclu” se referă la o structură ciclică având unul sau mai mulți heteroatomi în ciclu selectați dintre N, O și S, structură saturată, parțial saturată, nesaturată sau aromatică, monociclică sau policiclică condensată sau necondensată. Heterociclii pentru exemplificare includ grupări heterocicloalchil, heteroaril și heterocicloalchil-heteroaril.

O “grupare cicloalchil” se intenționează să semnifice o structură ciclică având de la 3 la 18 atomi de carbon (fără să conțină heteroatomi) monovalentă nearomatică, monociclică sau policiclică condensată. Cicloalchilii pentru exemplificare includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, cicloheptil, adamantil, fenantrenil și alte grupări.

O “grupare heterocicloalchil” se intenționează să semnifice o structură ciclică având de la 3 la 18 atomi în ciclu, monovalentă, nearomatică, monociclică sau policiclică condensată, incluzând 1 la 5 heteroatomi selectați dintre azot, oxigen și sulf.

Exemple ilustrative de grupări heterocicloalchil includ pirolidinil, tetrahidrofuril, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, aziridinil și alte grupări.

Termenul ”aril” semnifică o structură ciclică aromatică, monociclică sau policiclică condensată având un total de la 4 la 18 atomi, preferabil 6 la 18 atomi de carbon în ciclu (fără heteroatomi). Grupări arii pentru exemplificare includ gruparea fenil, naftil, antracenil și altele.

RO 121778 Β1

O “grupare heteroaril” se intenționează să semnifice o structură ciclică aromatică 1 monovalentă, monociclică sau policiclică condensată având de la 4 la 18, de preferință 5 la 18 atomi în ciclu, incluzând de la 1 la 5 heteroatomi selectați dintre azot, oxigen și sulf. 3 Exemple ilustrative de grupări heteroaril includ pirolil, tienil, oxazolil, pirazolil, tiazolil, furii, piridinil, pirazinil, triazolil, tetrazolil, indolil, chinolinil, chinoxalinil și alte asemenea. 5

Termenul substituit opțional” se intenționează să indice faptul că gruparea specificată este nesubstituită sau substituită printr-unul sau mai mulți substituenți potriviți, doar 7 dacă substituenții opționali nu sunt specificați, caz în care termenul respectiv indică faptul că gruparea este nesubstituită sau substituită cu substituenți specifici. Doar dacă nu se 9 indică altfel (de exemplu, prin indicarea unei grupări specifice care este nesubstituită), diferitele grupări definite mai sus pot fi în general nesubstituite sau substituite (de exemplu, ele 11 sunt substituite opțional) cu unul sau mai mulți substituenți.

Termenul substituent” sau “substituent potrivit” se intenționează să semnifice orice 13 substituent pentru o grupare care poate fi recunoscută sau selectată cu ușurință de către specialistul în domeniu, precum prin testările de rutină, ca fiind adecvat din punct de vedere 15 farmaceutic. Exemple ilustrative de substituenți potriviți includ hidroxi, halogen (F, CI, I sau Br), oxo, alchil, acil, sulfonil, mercapto, nitro, tioalchil, alcoxi, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, 17 heteroaril, carboxi, amino, (primară, secundară, terțiară), carbamoil, ariloxi, heteroariloxi, ariltio și alți asemenea (de exemplu, ilustrați prin compuși pentru exemplificare descriși aici). 19 Substituenți potriviți sunt prezentați în compușii pentru exemplificare redați în continuare.

Substituenți opționali preferați pentru grupări alchil și arii în compușii prezentei invenții 21 includ halogeni și grupări arii. Preferați în mod special pentru grupări alchil susbtituite sunt alchili perfluoro substituiți. Substituenți opționali preferați în special pentru radicalii arii includ 23 halogen, alchil inferior, -OH, -NO₂,-CN, -CO₂H, O-alchil inferior, arii, -O-aril, aril-alchil inferior, -CO₂CH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂,-SO₂NH₂, -OCHF₂, -CF₃, -OCF₃, și alți asemenea. 25 Radicali arii pot fi de asemenea opțional substituiți de doi substituenți care formează o punte, de exemplu -O-(CH₂)₂-O- unde z este un număr întreg de la 1,2, sau 3. 27

Un “promedicament” se intenționează să semnifice un compus care este convertit în condiții psihologice sau prin solvoliză sau metabolic, la un compus specificat, care este far- 29 maceutic activ.

Un “metabolit acitv” se intenționează să semnifice un produs activ farmacologic, pro- 31 dus prin metabolism în organismul uman a unui compus specificat.

Un “solvat” se intenționează să semnifice o formă de solvat acceptabil farmaceutic 33 a unui compus specificat, care reține eficiența biologică a acestui compus. Exemple de solvați includ compuși invenției în combinație cu apa, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, 35 acetat de etil, acid acetic sau etanolamină.

O “sare acceptabilă farmaceutic” se intenționează să semnifice o sare care reține efi- 37 ciența biologică a formei libere de acid sau a formei bazice a compusului specific și care este acceptabil farmaceutic. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic includ sulfați, pirosulfați, 39 bisulfați, sulfiți, bisulfiți, fosfați, fosfați acizi monobazici, fosfați acizi bibazici, metafosfați, pirofosfați, cloruri, bromuri, ioduri, acetați, propionați, decanoați, caprilați, acrilați, formiați, 41 izobutirați, caproați, heptanoați, propiolați, oxalați, malonați, succinați, suberați, maleați, butin-1,4-dioați, hexin-1,6-dioați, benzoați, clorbenzoați, metilbenzoați, dinitrobenzoați, 43 hidroxibenzoați, metoxibenzoați, ftalați, sulfonați, xilensulfonați, fenilacetați, fenilpropionați, fenilbutirați, citrați, lactați, γ-hidroxibutirați, glicolați, tartrați, metansulfonați, propansulfonați, 45 naftalen-1-sulfonați, nafaten-2-sulfonați și mandelați.

Dacă un compus conform invenției este o bază, o sare dorită poate fi preparată prin 47 oricare metodă potrivită cunoscută în domeniu, incluzând tratamentul bazei libere cu un acid

RO 121778 Β1 anorganic, astfel ca acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic și alți asemenea; sau cu un acid organic astfel ca acid acetic, acid maleic, acid succinic, acid mandelic, acid fumărie, acid malonic, acid piruvic, acid oxalic, acid glicolic, acid salicilic, acid piranozidil astfel ca acid glucuronic sau acid galacturonic; acid a/fa-hidroxi, astfel ca acid citric sau acid tartric; aminoacid astfel ca acid aspartic sau acid glutamic; acid aromatic astfel ca acid benzoic sau acid cinamic; acid sulfonic precum acid p-toluensulfonic sau acid etansulfonic, sau alți asemenea.

Dacă un compus conform invenției este un acid, o sare dorită a sa poate fi preparată prin oricare metodă potrivită cunoscută în domeniu incluzând tratamentul unui acid liber cu o bază anorganică sau organică, astfel ca o amină (primară, secundară sau terțiară), un hidroxid de metal alcalin sau acalino-pământos sau alte asemenea. Exemple ilustrative de săruri adecvate includ: săruri organice derivate de la aminoacizi precum glicina și arginina; amoniac; amine primare, secundare și terțiare; și amine ciclice, astfel ca piperidină, morfolină și piperazină și în aceeași măsură săruri anorganice derivate de la sodiu, calciu, potasiu, magneziu, mangan, fier, cupru, zinc, aluminu și litiu.

în cazul compușilor, a sărurilor sau a solvaților care sunt solizi se va înțelege de către specialiștii în domeniu că, compușii invenției, sărurile lor si solvații pot exista în diferite forme cristaline și polimorfe, din care toate se intenționează a fi cuprinse în domeniul prezentei invenții și să aibe formulele specificate.

în anumite cazuri, compușii au centri chirali. Când sunt prezenți centrii chirali, compuși invenției pot exista ca unici stereoizomeri, racemați și/sau amestecuri de enantiomeri și/sau diastereoizomeri. Toți acești unici stereoizomeri, racemați și amestecuri ale acestora se intenționează să fie cuprinși în domeniul invenției, suprapunându-se pe formula generală structurală (atunci când nu există alte indicații). De preferință, totuși, compușii invenției sunt utilizați sub formă în mod esențial optic pură (așa cum se înțelege de către specialiștii în domeniu, un compus optic pur înseamnă că este pur din punct de vedere enantiomeric). Preferabil, compușii invenției sunt cel puțin 90% din singurul izomer dorit (80%) exces enantiomeric), mai preferabil cel puțin 95% (90% e.e.), chiar mai preferabil cel puțin 97,5% (95% e.e.) și mai preferabil cel puțin 99% (98% e.e.).

în anumite cazuri, compușii pot să apară în diferite forme tautomere. în asemenea cazuri, se intenționează ca ambii tautormeri să fie cuprinși de către formula structurală.

Metode și compoziții farmaceutice

Invenția este de asemenea direcționată spre o metodă de inhibare a activității enzimei PARP, cuprinzând contactarea enzimei cu o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic, un promedicament, un metabolit activ sau un solvat al acestuia. De exemplu, activitatea PARP poate fi inhibată în țesuturi de mamifere prin administrarea unui compus cu formula (I) sau a unei sări acceptabile farmaceutic, a unui promedicament, a unui metabolit activ sau a unui solvat al acestuia. în plus față de compușii specificați mai sus, compușii următori au fost găsiți folositori pentru inhibarea activității

RO 121778 Β1

Prin termenii “tratare” sau “tratament” se intenționează să se înțeleagă atenuarea sau 1 calmarea unei stări de rănire sau de boala la un mamifer, precum un om, care este mediată prin inhibarea activității PARP astfel ca potențarea terapiilor anticancer sau inhibarea neuro- 3 toxicității apărute ca urmare a congestiei cerebrale, a traumatismelor craniene și a bolilor neurovegetative. Tipurile de tratament includ: 5

a) drept utilizare profilactică la un mamifer, în particular atunci când mamiferul este găsit a fi predispus a avea starea de boală care nu a fost încă diagnosticată ca existând la 7 mamiferul respectiv;

b) inhibarea stării de boală și/sau 9

c) calmarea, în totalitate sau parțial a acestei stări de boală.

O metodă de tratament implică îmbunătățirea eficienței unui medicament citostatic 11 sau a unei radioterapii adimistrate unui mamifer pe perioada tratamentului terapeutic cuprinzând administrarea la mamifer a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un agent (compus, 13 sare acceptabilă farmaceutic, promedicament, metaboli activ sau solvat, legată de administrarea unui medicament citostatic (de exemplu, topotecan sau irinotecan) sau a unei terapii. 15 Agenții de inhibare a PARP pot fi de asemenea utilizați avantajos într-o metodă pentru reducerea neurotoxicității care urmează după o congestie cerebrală, un traumatism cranian și o 17 boală neurodegenerativă la un mamifer, prin administrarea unei cantități eficiente terapeutic dintr-un agent conform invenției, la un mamifer. Agenții de inhibare a PARP pot fi de aseme- 19 nea utilizați într-o metodă de întârziere a apariției senilității celulelor asociată cu îmbătrânirea pielii la un mamifer, cuprinzând administrarea la celulele fibroblaste la om a unei cantități 21 dintr-un agent, eficientă pentru inhibarea PARP. în plus, agenții pot fi de asemenea utilizați într-o metodă pentru a preveni dezvoltarea diabetului zaharat dependent de insulină la un 23 pacient susceptibil de aceasta, cuprinzând administrarea unei cantități eficiente terapeutic dintr-un agent. în plus, agenții pot fi de asemenea utilizați într-o metodă pentru tratarea unei 25 stări inflamatorii la un mamifer, cuprinzând administrarea unei cantități eficiente terapeutic dintr-un agent, la un mamifer. Mai mult, agenții pot fi utilizați, de asemenea, într-o metodă 27 pentru tratarea bolilor cardiovasculare la un mamifer, cuprinzând administrarea la mamifer a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un agent de inhibare PARP. După cum progresează 29 cunoștințele în domeniu, privind rolul terapeutic al inhibitorilor PARP, alte utilizări ale agenților de inhibare a PARP vor deveni evidente. 31

Activitatea compușilor conform invenției ca inhibitori ai activității PARP poate fi măsurată prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu, incluzînd teste in vivo și in vitro. Un 33 exemplu de teste potrivite pentru măsurătorile activității este testul de inhibare a enzimei PARP descris în prezenta invenție. 35

Administrarea compușilor cu formula (I) și a promedicamentelor, a sărurilor, a metaboliților activi și a solvaților lor, poate fi realizată conform cu oricare mod de adminstrare 37 disponibil în domeniu. Exemple ilustrative de astfel de modalități potrivite de administrare includ administrarea orală, nazală, parenterală, topică, transdermică și administrarea rectală. 39 Sunt preferate administrarea orală și intravenoasă.

Un compus conform invenției cu formula (I) sau o sare acceptabilă farnaceutic, un 41 promedicament, un metabolit acitv sau un solvat al acestuia pot fi administrați ca o compoziție farmaceutică în oricare formă farmaceutică recunoscută de specialiștii în domeniu ca 43 fiind potrivită. Formele potrivite farmaceutic includ formulări liofilizate solide, semisolide, lichide astfel ca tablete, pulberi, capsule, supozitoare, suspensii, lipozomi și aerosoli. Compoziții 45 farmaceutice ale invenției includ excipienți potriviți, diluanți, vehicule și purtători și în aceeași măsură alți agenți acceptabili farmaceutic (incluzând alți agenți de inhibare a PARP), în 47 funcție de utilizarea care se intenționează.

Metodele acceptabile de preparare a formelor farmaceutice potrivite pentru corn- 49 pozițiile farmaceutice sunt cunoscute și pot fi determinate prin experiență și rutină de către

RO 121778 Β1 specialiștii îndomeniu. De exemplu, preparatele farmaceutice pot fi preparate utilizând tehnicile convenționale indicate în continuare, ale farmaciștilor, care implică astfel de etape precum sunt: amestecarea, granularea și compresarea, atunci când este necesară pentru formarea tabletelor sau amestecarea, umplerea și dizolvarea ingredientelor ce sunt potrivite, pentru a da produsele dorite pentru administrarea orală, parenterală, topică, intravaginală, intranazală, intrabronhială, intraoculară, intraacustică și/sau rectală.

în compozițiile farmaceutice pot fi folosiți purtători, diluanți, vehicule sau excipienți solizi sau lichizi, acceptabili farmaceutic. Purtători solizi ilustrativi includ amidon, lactoză, sulfat de calciu dihidrat, lut pentru pipă, sucroză, talc, gelatină, pectină, accacia, stearat de magneziu și acid stearic. Purtători lichizi ilustrativi includ sirop, ulei de alune, ulei de măsline, soluție salină și apă. Purtătorul sau diluantul poate include un material cu eliberare prelungită astfel ca monostearat de gliceril sau distearat de gliceril, singur sau asociat cu o ceară. Atunci când se utilizează un purtător lichid preparatul farmaceutic poate fi sub formă de sirop, elixir, emulsie, capsule moi din gelatină, lichide sterile injectabile (de exemplu soluții) sau o suspensie lichidă apoasă sau neapoasă.

O doză de compoziție farmaceutică conține cel puțin o cantitate eficientă terapeutic dintr-un agent de inhibarea PARP (de exemplu, cu formula (I), (II) sau (III) sau dintr-un promedicament, metabolit activ sau solvat al acestuia) și conține de preferință una sau mai multe unități de dozaj farmaceutic. Doza selectată poate fi administrată unui mamifer, de exemplu, unui pacient uman, care necesită tratamentul unei stări mediate prin inhibarea activității PARP, prin oricare metodă de administrare cunoscută sau adecvată, incluzând: de exemplu aplicarea topică, în cazul unui unguent sau al unei creme sau; oral; rectal, de exemplu, ca supozitor; parenteral prin injectare; sau continuu prin infuzie intravaginală, intranazală, intrabronhială, intraacustică sau intraoculară. Expresia “o cantitate eficientă terapeutic” intenționează să semnifice cantitatea dintr-un agent care, atunci când este adminstrată unui mamifer care necesită asemenea tratare, este suficientă pentru a efectua tratamentul stării de rănirie sau de boală mediată prin inhibarea activității PARP astfel ca, potențarea unei terapii anticancer și inhibarea neurotoxicității care urmează după congestie cerebrală, traumatism cranian și boli neurodegenerative. Cantitatea unui compus dat conform invenției care va fi activ din punct de vedere terapeutic variază în funcție de diferiți factori cum sunt compusul particular folosit, starea de boală și gravitatea acesteia, identitatea mamiferului care necesită tratare, cantitate care poate fi determinată prin rutină de către specialistul în domeniu.

Se va aprecia că dozajele actuale ale agenților de inhibare a PARP utilizate în compozițiile farmaceutice conform invenției vor fi selectate în concordanță cu complexul particular care va fi utilizat, cu compoziția particulară formulată, cu modul de administrare și cu locul particular, cu gazda și starea care va fi tratată. Dozajul optim pentru un set dat de stări poate fi apreciat de specialiștii în domeniu utilizând teste convenționale pentru determinarea dozajului. Pentru administrare orală, de exemplu, doza care poate fi folosită este de circa 0,001 la 1000 mg/kg greutate corp, în cure de tratament repetat la intervale potrivite.

Procedee de sinteză

Prezenta invenție este direcționată, de asemenea, spre metode de sinteză a agenților de inhibare a PARP prin procedee cum sunt cele stabilite în continuare pentru compușii exemplificați ai invenției. Exemplele următoare, structurile compușilor au fost confirmate printr-una sau mai multe dintre metodele: spectroscopie de rezonanță magnetică de proton, spectroscopie în infraroșu, microanaliză elementară, spectrometrie de masă, cromatografie în strat subțire, cromatografie de lichide, de înaltă performanță și punct de topire.

Spectrele de rezonanță magnetică de proton (¹H RMN) au fost determinate utilizând un spectrometru Tech-Mag de 300 megaherți, Bruker Avance 300 DPX sau Bruker Avance 500 DRX care funcționează în domeniul lungimilor cuprins în intervalul 300 la 500 megaherți

RO 121778 Β1 (MHz). Deplasările chimice au fost raportate în părți per milion (ppm, 8) față de domeniul de referință al unui standar intern de trimetilsilan. în mod alternativ, spectrul ¹H RMN a fost raportat față de un semnal rezidual al unui solvent protic, după cum urmează: CHCI₃=7,26 ppm; DMSO=2,49 ppm; C₆HD₅=7,15 ppm. Picurile multiple sunt desemnate după cum urmează: s=singtet; d=dubletsau dubleți; t=triplet; q=cvartet; br=rezonanță lărgită; și m=multiplet. Constantele de cuplare sunt date în Herți (Hz). Spectrele de absorbție în Infraroșu (IR) au fost obținute utilizând un spectrometru de tip Perkin-Elmer 1600 sau un Midac Corporation FTIK. Microanaliza elementară a fost realizată de către Atlantic Microlab. Inc. (Norcross GA) sau Galbraith Laboratories (Nashville, TN) și a dat rezultate pentru elemente cu valori între ±0,4% din valorile teoretice. Cromatografia rapidă pe coloană a fost realizată utilizând Silica gel 60 (Merck Art 93 85). Cromatografia analitică în strat subțire (TLC) a fost realizată utilizând plăci preacoperite cu Silice 60 F₂₅₄ (Merck Art 5719). Punctele de topire au fost determinate pe un aparat MelTemp și sunt necorectate. Toate reacțiile au fost realizate în baloane etanșe sub o presiune pozitiv mică de argon, atunci când nu sunt făcute alte precizări. Toți solvenții comerciali sunt reactivi de calitate tehnică sau de calitate mai bună și sunt utilizați așa cum sunt furnizați.

Pot fi folosite următoarele prescurtări: Et₂O (dietileter); DMF(N,N-dimetilformamidă); DMSO (dimetilsulfoxid); MeOH (metanol); EtOH (etanol; EtOAc (acetat de etil); THF (tetrahidrofuran); Ac (acetil); Me (metil); Et (etil); și Ph (fenil).

Protocolurile reacțiilor generale descrise mai jos pot fi utilizate pentru prepararea compușilor conform invenției.

Schema sintetică generală I:

r“ a H, CH, r^2C«co₂ch₃

«COR^JR^aH) CHR^ÎSCH,NO,

R¹⁷ - CH-NOH, CHaCHNO,

sau heteraril opțional substituiți

G

RO 121778 Β1 în Schema 1,4-carbometoxiindolul A este formilat sau acilat în diferite condiții ale reacției Vilsmeier sau Friedel-Crafts pentru a da B unde R²³ este CHO sau COR²⁴.

Compusul 4-carbometoxiindol A servește ca substrat pentru reacția de adiție pentru a da intermediarul nitrometil B, unde R²³ este CHR²⁵CH₂NO₂. Intermediarul B, unde R²³ este CHO este transformat în oxima corespunzătoare (R²⁷ este CH=NOH) sau nitroalchenă.

(R²⁷ este CH=CHNO2) C, care este apoi redus catalitic la derivatul aminoalchil D. Intermediarul nitroetil B este transformat direct în D (unde R²³ este CHR²⁵CH2NO₂) prin reducere, în anumite cazuri. Compusul D este ciclizat în mod spontan la lactama triciclică E (n=2) și EE. Expunerea intermediarului D la condiții bazice conduce, de asemenea la lactamele triciclice E și EE. Compusul E este în mod opțional N-alchilat pentru a forma compusul E -N-alchilat sau este halogenat pentru a se obține compusul F. Intermediarul F poate fi transformat prin intermediul reacției catalizate de un metal (în mod caracteristic cu paladiu drept catalizator) într-un număr de diferite lactame triciclice substituite G, unde R²⁹ este arii, alchil, alchenil sau alchinil. Compusul G este apoi suplimentar modificat la substituenții R²², R²⁹ și R³⁰.

Compușii acil substituiți cu formula J (de exemplu compusul 42) poate fi fabricat prin reacția cu CO și alcoolul corespunzător, pe catalizator Pd/C. Esterul J poate fi convertit în mod suplimentar la alți derivați acil prin hidroliză acidului liber urmată de activarea la -C(O)-Lv, unde Lv este o grupare scindabilă prin metode standard (de exemplu, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecanisms, andStructure, 4th edition, August 1992 John & Wiley, New York, ISBN 0471601802) și, de exemplu, conversia la amide sau alți acil derivați prin reacții cunoscute specialiștilor în domeniu. în mod alternativ, esterii J pot fi convertiți în mod direct la amide prin reacții standard de aminoliză, de exemplu, prin reacții cu amine primare sau secundare astfel ca dimetilamina sau pirolidina.

Schema 2 generală de sinteză

R²⁰=CO₂CH₃

R²¹, R²²=H

R²³=COR²⁴, (R²⁴=H, arii, (CH)qaril), q=1 sau 2 R³²=H, arii, (CH2)_qaril),

R²⁹=aril, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloaichil sau heteroaril, opțional substituiti sau H.

în Schema 2, intermediarul BB, unde R²³ este CHO, (CO)aril sau CO(CH₂)_qaril unde q este 1 sau 2 este transformat în acil hidrazona triciclică H prin reacția cu hidrazină.

RO 121778 Β1

Schema generală de sinteză 3

în Schema 3, compusul IVI în care Lv include, de exemplu, I, Br, sau triflat, este cuplat cu alchina T substituită utilizând catalizatori de paladiu și cupru (vezi de exemplu Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N., Tetrahedron Lett. 1975, 50,4467-4470, încorporată aici printre referințe). Intermediarul N poate fi ciclizat cu catalizator de paladiu (Vezi, de exemplu, Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2581-2584, încorporat aici printre referințe) pentru a da compusul P care este modificat în plus așa cum s-a descris în Schema 1 la intermediarul BB.

Exemple în continuare, invenția este descrisă, cu referire la următoarele exemple specifice, în lipsa unor alte indicații, toate procentele și părțile sunt date în greutate și toate temperaturile sunt în grade Celsius.

Exemplul A: 3,4-Dihidropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-onă (1) (Exemplu de referință)

Compusul 1 a fost preparat așa cum se descrie mai jos, conform procedeului lui Demerson ș.a., J. Med. Chem. (1974), 17:1140, plecând de la indol-4-carboxilat de metil.

CQoCHa

PhN(Me)CHO, αο^οΗ-α. poa>rt-fio⁴c 6β%

Η

NHjOKHa NaOAc. HjO.MoOH, 45-55*C 95%

(a) lndol-4-carboxilat de metil

O soluție de 2-metil-3-nitrobenzoat de metil (9,85 g, 50,5 mmoli) și dimetil acetal de dimetilformamidă (20,1 ml, 151 mmoli) în DMF (53 ml) s-a încălzit la 130°C timp de 8 ore (h). Soluția a fost concentrată pe un rotavaporizator cu vid înalt, pentru a se obține benzoat de enamină sub formă de ulei viscos, roșu închis, 12,2 g (randament 97%).

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H, J=13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,8 (d, 1H, J=7,9 Hz).

O soluție de benzoat de enamină (12,2 g, 48,4 mmoli) în toluen (200 ml) s-a tratat cu paladiu pe cărbune 10% (2,7 g) și amestecul s-a hidrogenat sub o presiune de hidrogen de 50 p. s. i. (3,5 kgf/cm²), la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Amestecul a fost filtrat printr-un

RO 121778 Β1 strat de celită și stratul a fost clătit cu EtOAc. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă (hexani: EtOAc 3:1) și s-a obținut indol-4-carboxilatul de metil, sub formă de solid galben, în cantitate de 6,89 g (81%); punct topire 68-70’C;

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,6 Hz), 11,54 (bs, 1H).

(b) Intermediarul J: 3-formilindol-4-carboxilat de metil

O soluție de indol-4-carboxilat de metil (250 mg, 1,43 mmoli) în dicloretan (2 ml) s-a tratat cu o soluție de POCI₃ - DMF (1,5 echivalenți (eq)), la temperatura camerei. Soluția de culoare oranj s-a încălzit la 50°C timp de 1 oră. Soluția de reacție s-a turnat peste soluție apoasă de NaOAc răcită cu gheață (1 g în 2 ml), soluția apoasă fiind adusă la pH=8 cu soluție 1M de NaOH și s-a extras cu EtOAc (10 ml x 3). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu soluție salină, uscată (Na₂SO₄), filtrată și concentrată, obținându-se 3-formilindol-4carboxilat de metil sub formă de ulei, 271 mg (93%).

¹H RMN (300 MHz, d_s-DMSO) δ 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,8,0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J=7,8,0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J=3,2 Hz), 10,00 (s, 1H), 12,30 (brs, 1H).

(c) Intermediarul K: 3-formilindol-4-carboxilat-oximă de metil

Un amestec de intermediar J (2,5 g, 12,3 mmoli), clorhidrat de N-hidroxilamină (4,27 g, 61,4 mmoli), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmoli), H₂O (25 ml) și MeOH (25 ml) a fost agitat timp de 1 h la ~50°C. în tot acest timp amestecul s-a răcit la temperatura camerei și s-a concentrat sub vid, pentru a îndepărta MeOH. S-au adăugat 50 ml de H₂O și produsul solid s-a filtrat și s-a spălat cu o cantitate adițională de H₂O. Produsul solid alb, pur, a fost uscat sub vid, la 40°C (2,57 g, 95%).

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=7,4,1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J=8,1,1,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=3,0 Hz), 11,13 (s, 1H), 11,97 (bs, 1H).

(d) Intermediarul L: clorhidrat de 3-aminometilindol-4-carboxilat de metil

S-a adăugat acid clorhidric gazos la o soluție de intermediar de oximă K (2,4 g, 11 mmoli)în 130 ml MeOH. Sub atmosferă de argon, s-au adăugat 0,2 g de Pd/C 10%. Utilizând o valvă cu 3 căi, sistemul a fost evacuat sub vid. S-a introdus hidrogen gazos printr-un balon și amestecul de reacție a fost agitat puternic timp de 4 h. în acest moment, balonul a fost îndepărtat și s-a reintrodus argonul. Amestecul a fost filtrat și s-a concentrat obținându-se un produs solid care a devenit de culoare violet. Solidele s-au spălat cu Et₂O, s-a protejat de aer și lumină și s-au plasat sub vid, la temperatura camerei. Produsul solid violet (2,5 g, 96%) a fost utilizat fără altă purificare.

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J=2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=8,1,1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=7,2,1,1 Hz), 8,05 (bs, 3H), 11,92 (bs, 1H).

(e) Compusul 1: 3,4-dihidropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-onă

O soluție de intermediar L (2,4 g, 10,0 mmoli) în 24 ml EtOH absolut s-a adăugat la o soluție metanolică de NaOMe (0,45 g Na, 24 ml MeOH anhidru). După agitare la temperatura camerei timp de 1,5 h, amestecul s-a concentrat sub vid, obținându-se un reziduu. S-a adăugat, cu agitare, H₂O răcită cu gheață (75 ml) la reziduu și solidele s-au filtrat și s-au spălat cu H₂O (50 ml) răcită cu gheață. După uscare într-un cuptor cu vid la 40°C, s-au obținut 1,51 g (87%) de compus 1, analitic pur, sub formă de solid cafeniu.

¹H RMN (DMSO-dg) δ 4,78 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 11,13 (bs, 1H);

HRMS (M+H), 173.0718;

Anal. (C₁₀H₈N₂O. 0,2 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul B: 2-bromo-3,4-dihidropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-onă (2) (Exemplu 1 de referință)

O	O	3
CjH5N.HBr.Bf;,
J J . CKjCh _		5
54 % (crude)
\ ti	\ Ij
N—f		7
/	/ x
H	H Br
1	2	9

O suspensie de compus 1 (0,086 g, 0,5 mmoli) în 40 ml CH₂CI₂ s-a tratat cu tribro- 11 mură de piridiniu 90% (0,267 g, 0,75 mmoli), la 0°C. Amestecul de reacție s-a agitat la 0°C, timp de 30 min (min). Solventul s-a îndepărtat în vid, și s-a adăugat la reziduu, apă cu 13 gheață. Suspensia rezultată s-a agitat puternic, la 0°C, timp de 30 min și apoi s-a filtrat, obținându-se 0,068 g (54%) de solid brun, care s-a utilizat în următoarea etapă, fără altă15 purificare.

IR (KBr) 3172,1655,1606,1441,1367,1292,755 cm¹;17 ¹H RMN (DMSO-d₆) δ 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J=6,0 Hz),

7,39 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 11,92 (s, 1H);19

LRMS (M+H) 251/253.

Exemplul C: Fenil-3,4-dihidropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-onă(3) (Exemplu de 21 referință)

0	O	23
	PhB(OH)j, (PhțPUPd.		25
NajCOs. LiCI. _r
	HjO. EtOH. Pb-CHj	II	27
reflux
N—\	90%	H^Z <
H Br	ZA	29
2		3 ~~	31

La o suspensie de compus 2 (0,1065 g, 0,424 mmoli) în 20 ml toluen/10 ml EtOH s-a 33 adăugat acid fenilboronic (0,08 g, 0,636 mmoli), Na₂CO₃ (0,113 g, 1,06 mmoli) dizolvat într-o cantitate minimă de apă, LiCI (0,054 g, 1,27 mmoli) și tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) 35 (24,5 mg, 21,0 umol). Amestecul de reacție a fost refluxat timp de 16 h. Solventul s-a îndepărtat în vid și reziduul s-a reluat în EtOAc și s-a spălat cu soluție apoasă saturată de 37 NaHCO₃, H₂O și soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste Na₂SO₄ și s-a concentrat pentru a se obține un solid galben, care s-a purificat prin cromatografie rapidă, eluând cu un 39 gradient de EtOAc 20% în hexani, obținându-se 0,098 g de amestec de compus 3 sub formă de solid galben; punct topire 215-218°C (descompunere); 41 ¹H RMN (DMSO-d₆) δ 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J=6,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 43 (s, 1H);

HRMS (M+H) 249. 1023. 45

RO 121778 Β1

Exemplul D: Compușii 4 si 5 (Exemplu de referință)

(4-CHOX_JH_<hB(OH)_a, (PhjPkPd, N8;CO₃. UCl. Η/λ MeOH. PivCHj reflux *66%

4;R*CHO —’

5; R = CH(OEt)₂

MeOH HjO, cat H₂S0*

La o suspensie de compus 2 în 30 ml de toluen/15 ml EtOH s-a adăugat acid 4-formilbenzenboronic (0, 457 g, 3,05 mmoli), Na₂CO₃ (0,538 g, 5,08 mmoli) dizolvat într-o cantitate minimă de apă, LiCI (0,258 g, 6,09 mmoli) și tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (0,117 g, 0,102 mmol). Amestecul de reacție a fost refluxat timp de 48 h. Solventul s-a îndepărtat în vid și reziduul s-a reluat în EtOAc și s-a spălat cu soluție apoasă saturată de NaHCO₃,H₂O și soluție salină. Stratul organic s-a uscat peste MgSO₄ și s-a concentrat pentru a se obține un solid galben, care a fost purificat printr-o coloană de cromatografie rapidă, eluând cu un gradient de EtOAc 60-80% în CHCI₃,obținându-se 0,370 g de amestec de compuși 4 și 5. Acetalul 5 s-a transformat în aldehida 4, utilizând 5 ml MeOH/3 ml H₂O și o cantitate catalitică de soluție concentrată de H₂SO₄.

4: IR(KBr) 1694,1653,1601,1261,821,746 cm’¹;

Ή RMN (DMSO-d₆) δ 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J=6,0 Hz),

7.50 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=9,0 Hz), 10, 01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); LRMS (M+H) 277.

5:¹H RMN (DMSO-d₆) δ 1,15 (t, 6H, J=6,0 Hz), 3,70 (q, 4H, J=6,0 Hz), 5,03 (s, 2H),

5.51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

Exemplul E: Compusul 6 (Exemplu de referință)

La o soluție 2M de (CH₃)₂NH în MeOH (0,81 ml, 1,61 mmoli) s-a adăugat soluție 5N de HCI-MeOH (0,11 ml, 0,536 mmoli), urmată de o suspensie de aldehidă 4 (0,074 g, 0,268 mmoli) în 3 ml de MeOH și NaBH₃CN (0,017 g, 0,268 mmoli). Suspensia rezultată s-a agitat timp de 72 h la temperatura camerei. S-a adăugat soluție concentrată de HCI până când pH-ul a fost mai mic de 2 și metanolul a fost îndepărtat în vid. Reziduul s-a reluat cu apă și s-a extras

RO 121778 Β1 cu EtOAc. Soluția apoasă s-a adus la pH de circa 9 cu KOH solid și s-a extras cu EtOAc. 1 Stratul organic s-a uscat peste MgSO₄ și s-a concentrat, obținându-se un produs solid galben, care s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu un gradient de 3% MeOH 3 în CHCI₃ până la 10% MeOH/NH₃ în CHCI₃ și s-au obținut 0,023 g de produs solid oranj.

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J=6,0 Hz),5

7,33 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H);7

LRMS (M+H) 306;

Anal. (C₁₉H₁₉N₃O · 0,75 H₂O) C, Η, N.9

Exemplul F: Compușii 7 și 7a (Exemplu de referință) 1	0	11 13
O NH N1H. CHjJ, DMF. 0 °C	O
	A'™’
JQ	ΨΨ ⁺	kj	U
		\	J	15
N---'	N—¹	N-
/	/	/
H	HjC	h₃c		17
1	7 (50%)		7a (18%)

S-a adăugat hidrură de sodiu 60% (0,267 g, 6,67 mmoli) la o soluție de compus 1 (0,50 g, 2,9 mmoli) în 7 ml DMF la 0’C. Amestecul de reacție s-a agitat la 0°C timp de 30 min și apoi s-a adăugat iodmetan (0,18 ml, 2,9 mmoli), la 0°C. Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat timp de 1,5 h. Solventul s-a îndepărtat în vid și reziduul s-a preluat cu EtOAc și s-a spălat cu apă și cu soluție salină. Stratul organic a fost uscat peste MgSO₄ și s-a concentrat, obținându-se un produs solid brun, care s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu un gradient de 0-1% MeOH în CHCI₃ și s-au obținut 0,270 g (50%) de compus 7 și 0,104 g (18%) de compus 7a, ambii ca produse solide galben pal.

7: IR (KBr) 3205,1658,1610,1475,1302,1280,817 cm-¹;

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H) 7,15 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,62 (s, 1H);

LRMS (M+H) 187;

7a: IR (KBr) 1666,1618,1425,1300,1272,1189,742 cm’¹;

¹H RMN (DMSO-dg) δ 3,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), J=6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=6,0 Hz);

LRMS (M+H) 201.

Exemplul G: Compusul 9 (Exemplu de referință)

RO 121778 Β1

Compusul 9 a fost preparat din bromura 8 utilizând un procedeu similar cu cel descris mai sus pentru prepararea compusului 4.

IR(KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm¹;

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J=9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J=9,0 Hz), 10,08 (s, 1H);

HRMS (M+H) 291. 1130.

Exemplul H: 3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (10) (Exemplu de referință)

Compusul 10 a fost preparat conform procedeului descris în general de către Clark ș, a., (J. Med. Chem. (1990), 33:633-641) și Somei ș. a., (Chem. Pharm. Bull. (1988), 36:1162-1168).

NO_a

COjCHs		COjMeX
kL	AcOCHaCHjNOâ,
ιΓΛ	A-’Bu-catechol.
	xyleru. .reflux
H	89%	H
		M

Compusul M a fost primul preparat, după cum urmează. O soluție de indol-4carboxilat de metil (3,28 g, 18,7 mmoli) și nitroetilacetat (2,99 g, 22,5 mmoli) în xileni (23 ml) s-a tratat cu 4-terț-butilcatechol (22 mg) și s-a încălzit la reflux timp de 3,5 h. Soluția s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei și solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă (hexani: EtOAC 3:1), obținându-se un produs solid galben pal, 4,13 g (89%); punct topire 101-102°C;

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,54 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J=7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (bs, 1H);

HRMS (M+H) Calculat pentru C₁₂H₁₂N₂O₄+H: 249.0875, găsit: 249.0870.

Intermediarul M (1,12 g, 4,53 mmoli) a fost dizolvat în MeOH (70 ml) cu încălzire ușoară. S-a adăugat soluție apoasă 2M de HCI (70 ml). Apoi, s-a adăugat, în porțiuni, cu agitare puternică, 7,0 g de pulbere de zinc și amestecul rezultat s-a încălzit la reflux timp de 30 min. Amestecul de reacție fierbinte s-a filtrat; filtratul a fost tratat cu soluție apoasă 2M de NaOH (85 ml) și amestecul rezultat s-a filtrat printr-un filtru de hârtie pe pâlnie Buchner. Turta de pe filtru s-a clătit cu MeOH. Metanolul a fost îndepărtat sub presiune redusă și amestecul apos s-a extras cu EtOAc (2x100 ml). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a cristalizat cu CH₂CI₂/MeOH, obținându-se triciclul sub formă de solid galben, 611 mg (73%); punct topire 234-236°C;

RO 121778 Β1 ¹H RMN (DMSO-d₆) δ 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 1

7,58 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,04 (bt, 1H), 11,17 (bs, 1H);

Anal. (Ο_υΗ₁₀Ν₂Ο)Ο, Η, N. 3

Exemplul I: 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (11)

CjH5N.HBr.Br2.

THF.CHjCb 81%

Compusul 10 (264 mg, 1,42 mmoli) în CH₂CI₂ (30 ml) și THF (30 ml) s-a tratat cu tribromură de piridiniu (0,534 g, 1,67 mmoli) la 0°C. Soluția de culoare oranj s-a agitat timp 15 de 10 min și apoi s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă și s-a agitat timp de încă 1 oră. S-a adăugat apă (30 ml) și solvenții organici s-au îndepărtat în vid. Soluția 17 apoasă s-a adus la pH=8-9 cu soluție 1M de NaOH și s-a extras cu CH₂CI₂ (3 x 30 ml). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a 19 concentrat. Produsul brut a fost recristalizat (CH₂CI₂ /MeOH) obținându-se bromura triciclică sub formă de solid galben, 305 mg (81%); punct topire 204-206'C (descompunere); 21 ¹H RMN (DMSO-d₆) δ 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,52(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,14 (bt, 1H), 12,05 (bs, 1H); 23

HRMS (M+H) Calculat pentru C₁₁H₉BrN₂O+H: 264.9976, găsit: 264.9984.

Exemplul J: 2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (12) 25

Ph0(OH)j, (PhjPkPd. NajCOj. ICI.

HjO. EtOH, Ph-CHs rtflux

93%

Bromura triciclică 11 (0,2 g, 0,75 mmoli) în toluen (20 ml) și EtOH (10 ml) s-a tratat cu Na₂CO₃ solid (0,199 g, 1,88 mmoli), LiCI (0,095 g, 2,25 mmoli), acid fenilboronic (0,138 g, 1,13 mmoli) și apă (0,50 ml). Soluția a fost degazată și s-a adăugat tetrakis(trifenilfosfin) paladiu (O) (43 mg, 5 mol %). Soluția s-a încălzit la reflux timp de 5 h și apoi s-a răcit la temperatura ambiantă și s-a diluat cu apă (20 ml). Stratul apos a fost adus la pH=7-8 cu soluție apoasă saturată de K₂CO₃și s-a extras cu EtOAc (20 ml x 3). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu saramură și s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a recristalizat (CH₂CI₂/MeOH/hexani) obținându-se 2-feniltriciclul sub formă de solid galben pal, 183 mg (93%); punct topire 249-255’C (descompunere);

¹H RMN (CDCI₃/CD₄OD) δ 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J=7,7 Hz);

HRMS (M+H) Calculat pentru C₁₇H₁₄N₂O+H: 263.1184, găsit: 263.1189.

Anal. (C₁₇H₁₄N₂O. 0,8 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul K: 2-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (13)

och, (J3)

Bromură triciclică 11 (48 mg, 0,18 mmoli) în toluen (5 ml) și EtOH (2,5 ml) s-a tratat cu Na₂CO₃ (48 mg, 0,45 mmoli), LiCI (23 mg, 0,54 mmoli), acid p-metoxifenilboronic (41 mg, 0,27 mmoli) și apă (0,25 ml). Soluția a fost degazată și s-a adăugat tetrakis(trifenilfosfin) paladiu (0) (10 mg, 5 mol %). Soluția s-a încălzit la reflux timp de 13 h și apoi s-a răcit la temperatura ambiantă și s-a diluat cu apă (10 ml). Stratul apos a fost corectat la pH=7-8 cu soluție apoasă saturată de K₂CO₃și s-a extras cu EtOAc (10 ml x 3). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu saramură și s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a recristalizat (MeOH/THF) obținându-se 2-(p-metoxifenil)triciclul sub formă de solid alb, 47,4 mg (89%); punct topire 143-148’C (descompunere);

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (d din ABq, 2H, J=8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,64 (d din ABq, 2H, J=8,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,11 (bt, 1H), 11,52 (bs, 1H);

HRMS(M+H) Calculat pentru C₁₃H₁₆N₂O₂+H: 293.1290, găsit: 293.1301.

Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂) C, Η, N.

Exemplul L: 2-(3-nitrofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (14)

Bromură triciclică 11 (27 mg, 0,10 mmoli) în 1,4-dioxan (1,0 ml) s-a tratat cu K₂CO₃solid (41 mg, 0,30 mmoli), acid m-nitrofenilboronic (34 mg, 0,20 mmoli) și apă (0,25 ml). Soluția a fost degazată și s-a adăugat tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (12 mg, 10 mol %). Soluția s-a încălzit la 100°C timp de 1 h și apoi s-a răcit la temperatura ambiantă și s-a diluat cu apă (2 ml). Stratul apos a fost corectat la pH=7-8 cu soluție apoasă saturată de K₂CO₃ și s-a extras cu EtOAc (5 ml x 3). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu saramură și s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă (3-5% MeOH în CHCI₃), obținându-se compusul 14 sub formă de solid galben, 26,3 mg (87%); punct topire 268-270°C (descompunere);

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (bs, 1H);

HRMS (M+Na) Calculat pentru C₁₇H₁₃N₃O₃ + Na: 330.0855, găsit: 330.0847;

Anal. (C₁₇H₁₃N₃O₃:H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exempiui M: 2-(3-hidroximetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6onă (16)

CHjOH într-un mod similar cu cel descris mai sus pentru compusul 12, bromură triciclică (381 mg, 1,44 mmoli) și acid 3-formilbenzenboronic (345 mg, 2,16 mmoli) s-au cuplat, obținându-se 2-(3-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (15), 346 mg (83%) sub formă de solid cafeniu.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (brt, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,50 (brs, 1H).

Compusul 16 a fost izolat ca un produs secundar din aminarea reductivă a compusului 15 cu dimetilamină și cianoborohidrură de sodiu și s-a recristalizat (CH₂CI₂/hexani), obținându-se un produs solid galben pal; punct topire 258-259’C (descompunere);

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J=5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (bs, 1H);

Anal. (C₁₈H₁₈N₂O₂. 0,25 H₂O) C, Η, N.

Exemplul N: 2-(feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (17)

(17)

Bromură triciclică 11 (58,6 mg, 0,22 mmoli) în DMF (1 ml) a fost degazată și s-a tratat cu tributil(feniletinil)staniu (95,2 mg, 0,24 mmoli) și tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (0) (13 mg, 2 mol %). S-a adăugat un cristal de 2,6-d/-tert-butil-4-metilfenol și soluția s-a încălzit la 50°C timp de 10 h. Reactantul inițial a fost încă prezent, astfel încât soluția s-a încălzit la 100’C timp de încă alte 2 h. Amestecul de reacție s-a răcit ia temperatura ambiantă și s-a diluat cu apă (2 ml) și s-a extras cu EtOAc (5 ml x 3). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie radiată (2 mm SiO; 3% MeOH în CH₂CI₂), obținându-se compusul 17 sub formă de solid alb (34,8 mg, 55%); punct topire 255-256°C (descompunere);

¹H RMN (DMSO-d_s) δ 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J=7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H);

RO 121778 Β1

HRMS (FAB, M+H) Calculat pentru C₁₉H₁₄N₂O + H: 287.1184, găsit: 287.1192;

Anal. (C₁₉H₁₄N₂O . 0,6 H₂O) C, Η, N.

Exemplul 0:1-metil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă(18)

NaH, THF. DMRU _ CHjl, O°C*rt

18(81%)

O soluție de compus 12 (51,3 mg, 0,20 mmoli) în THF (1 ml) și 0,1 ml de 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonă (DMPU) s-a răcit cu o baie de apă cu gheață și s-a tratat, prin picurare, cu o suspensie de NaH (0,45 mmoli) în THF (0,5 ml). Amestecul galben a fost lăsat sub agitare la 0°C timp de 10 min și a fost tratat, prin picurare, cu o soluție 1M de iodmetan în THF (0,22 ml, 0,22 mmoli). Amestecul s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă și s-a agitat timp de 30 min. Reacția s-a stopat la 0°C cu soluție apoasă saturată de NH₄CI și s-a extras cu EtOAc (5 ml x 3). Soluția organică s-a spălat cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie radială (2 mm SiO₂; 1...5% MeOH în CH₂CI₂) obținându-se compusul 18 sub formă de solid alb, 44,9 mg (81%); punct topire 254-256°C (descompunere);

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 2,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,15 (bt, 1H);

Anal. (C₁₈H₁₆N₂O . 0,75 H₂O) C, Η, N.

Compusul 18a, 1,5-dimetil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă s-a izolat ca un produs minor; punct topire 175-177°C;

¹H RMN (DMSO-d₆) δ 2,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J=7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J=7,8 Hz);

Anal. (C₁₉H₁₈N₂O . 0,5 H₂O ) C, Η, N.

Exempiu I P: 1 -N-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepinor[5,4,3-cd]indol-6-onă (19) (Exemplu de referință)

O soluție de indol-4-carboxilat de metil (402 mg, 2,30 mmoli) în DMF (5 ml) s-a răcit pe o baie de apă cu gheață și s-a tratat cu NaH (100 mg, 2,5 mmoli, 60% în ulei mineral). Soluția galbenă rezultată s-a lăsat sub agitare la 0°C timp de 30 min, apoi s-a adăugat o soluție de Mei (482 mg, 212 μΙ, 3,4 mmoli) în DMF (3,5 ml), prin picurare. Soluția s-a lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă. Reacția s-a stopat la 0°C cu soluție apoasă saturată de NH₄CI și s-a extras cu EtOAc (10 ml x 3). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se (N-metil)indol-4-carboxilat de metil sub formă de ulei galben, 430 mg (99%). N-metilcarboxiindolul s-a

RO 121778 Β1 transformat în indolul N-metil-[5,6,7]-triciclic într-un mod similar cu cel descris pentru compu-1 sul (10), pentru a se obține 1 -N-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona sub formă de solid alb strălucitor, 256 mg (54%, după recristalizare (CI-^CI/MeOH/hexani)); 3 punct topire 194-195°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m,5

2H), 7,64 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,09 (brt, 1H);

HRMS (FAB, MH+) Calculat pentru C₁₂H₁₃N₂O: 201.1028, găsit: 201.1020;7

Anal. (C₁₂H₁₂N₂O . 0,2 H₂O) C, Η, N.

Exemplul Q: (rac)-3-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (20)9

(20) în mod similar cu cel descris pentru prepararea 3-(nitroetil)-indol-4-carboxilatului de metil D, de mai sus, s-au încălzit indol-4-carboxilatde metil (85 mg, 0,49 mmoli) și nitrostiren (80 mg, 0,54 mmoli) la 160°C, într-un tub etanș, timp de 12 h. Produsul s-a izolat prin cromatografie pe silicagel sub formă de ulei brun, 132 mg (83%). Nitroalcanul intermediar a fost redus/ciclizat așa cum s-a descris, obținându-se (rac)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-ona sub formă de solid alb, 51,4 mg (48%, după cromatografie și recristalizare); punct topire 201-203’C;

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (br m, 8H), 7,64 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J=7,9 Hz), 11,32 (brs, 1H);

HRMS (FAB, MH+) Calculat pentru C₁₇H₁₅N₂O: 263.1184, găsit: 263.1180;

Anal. (C₁₇H₁₄N₂O. 0,25 H₂O ) C, Η, N.

Exemplul R: 2-(4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (23)

^F (23) în mod similar cu cel descris pentru compusul 12, bromura triciclică (100 mg, 39 0,54 mmoli) și acid 4-fluorobenzenboronic (79 mg, 0,57 mmoli) s-au cuplat, obținându-se 2(4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 107 mg (99%), sub formă 41 de solid galben pal.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (app t, 1H, J=7,7 43

Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J=8,0, 0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (brt, 1H), 11,57 (brs, 1H);

HRMS (FAB, MH+) Calculat pentru C₁₇H₁₄FN₂O: 281.1090, găsit: 281.1093; 45

Anal. (C_I7H₁₃FN₂O . 0,6 H₂O ) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul S: 8-bromo-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (26)

(26)

O soluție de compus 12 (2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă) (22 mg, 0,08 mmoli) în CH₂CI₂ (1 ml) și THF (1 ml) s-a tratat cu tribromură de piridiniu (29 mg, 0,09 mmoli). Soluția s-a agitat timp de 3 h la temperatura camerei și apoi s-a diluat cu apă (2 ml) și stratul apos s-a adus la pH=9-10 cu soluție 1M de NaOH. Amestecul s-a extras cu CH₂CI₂ (3x5 ml). Soluția organică s-a spălat cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie radială (1 mm silicagel; 1% MeOH în CHCI₃), obținându-se compusul 8-bromo, 12,8 mg (47%), sub formă de solid galben pal.

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (app t, 1H, J=7,4 Hz), 7,55 (app t, 2H, J=7,6 Hz), 7,66 (app d, 2H, J=7,6 Hz), 7,70 (app d, 1H, J=1,5 Hz), 7,75 (app d, 1H, J=1,5 Hz), 8,24 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H);

HRMS (FAB, MH+) Calculat pentru C₁₇H₁₄BrN₂O: 341.0289, găsit: 341.0294.

Exemplul T: 2-(4-(N, N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onă (21)

în mod similar cu cel descris pentru compusul 12, bromură triciclică (168 mg, 0,63 mmoli) și acid 4-formilbenzenboronic (142 mg, 0,95 mmoli) s-au cuplat, obținându-se 2-(4-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 141 mg (77%), sub formă de solid galben; punct topire 238-240°C (descompunere);

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,88 (d din ABq, 2H, J=7,7 Hz), 8,05 (d din ABq, 2H, J=7,7 Hz), 8,11 (br t, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (brs, 1H); HRMS (FAB, MH+)

Calculat pentru C₁₈H₁₅N₂O₂: 291,1134, găsit: 291.1132.

Aldehidă (310 mg, 1,07 mmoli) în MeOH (40 ml) s-a tratat cu dimetilamină (soluție 2M în MeOH, 6,41 mmoli). Soluția s-a răcit cu o baie de apă cu gheață și s-a tratat, prin picurare, cu o soluție de cianoborohidrură de sodiu (74 mg, 1,18 mmoli) și clorură de zinc (80 mg, 0,59 mmoli) în MeOH (10 ml). Soluția rezultată a fost adusă la un pH=6-7 cu soluție metanolică 2M de HCI. După agitare timp de 30 min, reacția s-a stopat cu soluție concentrată de HCI (0,2 ml) și metanolul s-a eliminat prin evaporare. Reziduul s-a diluat cu apă (30 ml). Soluția s-a adus la pH=10-11 cu KOH (s) și s-a extras cu CH₂CI₂ (30 ml x 3). Soluția organică a fost spălată cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a cristalizat (CH₂CI₂/MeOH/hexani), obținându-se 2-(4-(N,N-dimetilamino) metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 245 mg (72%) sub formă de solid aproape alb; punct topire 226-229°C (descompunere);

RO 121778 Β1 ¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s,1

2H), 7,21 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,43 (d din ABq, 2H, J=7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,61 (d din Abq, 2H, J=7,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H);3

HRMS (FAB, MH+); Calculat pentru C₂₀H₂₂N₃O: 320.1763,găsit: 320.1753;

Anal. (C₂₀H₂₁N₃O. 0,55 H₂O)C,H,N.5

Exemplul U: 2-(3-(N, N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onă (22)7

Compusul aldehidic 15 (346 mg, 1,19 mmoli) în MeOH (40 ml) s-a tratat cu dimetilamină (soluție 2M în MeOH, 7,16 mmoli). Soluția s-a răcit cu o baie de apă cu gheață și s-a 17 tratat, prin picurare, cu o soluție de cianoborohidrură de sodiu (82 mg, 1,31 mmoli) și clorură de zinc (89 mg, 0,66 mmoli) în MeOH (10 ml). Soluția rezultată s-a adus la pH=6-7 cu soluție 19 metanolică 2M de HCI. După agitare timp de 30 min, reacția s-a stopat cu soluție concentrată de HCI (0,2 ml) și metanolul s-a eliminat prin evaporare. Reziduul s-a diluat cu apă (30 ml). 21 Soluția s-a adus la pH=10-11 cu KOH (s) și s-a extras cu CH₂CI₂ (30 ml x 3). Soluția organică s-a spălat cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. 23 Produsul brut s-a cristalizat (CH₂CI₂/MeOH/hexani), obținându-se 2-(3-(N,N-dimetilamino) metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 332 mg (87%) sub formă de 25 cristale galbene strălucitoare; punct topire 222-225°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s,27

2H), 7,21 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,41 (brd, 1H, J=7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J=7,1 Hz), 8,05 (brt, 1H), 11,56 (brs, 1H);29

HRMS (FAB, MH+) Calculat pentru C₂₀H₂₂N₃O: 320.1763, găsit: 320.1753;

Anal. (C₂₀H₂₁N₃O. 0,25 H₂O) C, Η, N.31

Exemplul V: Compusul 25

La o soluție 2M de (CH₃)₂NH în MeOH (0,6 ml, 1,13 mmol) s-a adăugat soluție 5N de HCI-MeOH (0,08 ml, 0,380 mmoli) urmată de o suspensie de aldehidă (0,055 g, 0,188 mmoli) 41 în 3 ml MeOH și NaBH₃CN (0,012 g, 0,188 mmoli). Suspensia rezultată s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. S-a adăugat soluție concentrată de HCI până când pH-ul a fost 43 mai mic de 2 și metanolul s-a îndepărtat sub vid. Reziduul s-a reluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Soluția apoasă s-a adus la un pH de aproape 9 cu KOH solid (s) și s-a extras cu 45 EtOAc. Stratul organic s-a uscat peste MgSO₄ și s-a concentrat obținându-se un solid galben, care s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu un gradient de CHCI₃ 47 la 10% MeOH/NH₃ în CHCI₃ pentru a se obține 0,024 g de solid galben.

RO 121778 Β1 ¹H RMN (DMSO-dg) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 7,20-7,30 (m,2H), 7,35 (d, 1H, J=6 Hz), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s br, 1H), 11,68 (s br, 1H);

HRMS 306.1626.

Exemplul W: 1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onă (27)

h (27)

O soluție de intermediar J (3-formilcarboxiindol (246 mg, 1,21 mmoli)) în MeOH (10 ml) și AcOH (0,1 ml) s-a tratat cu hidrat de hidrazină (176 mg, 3,5 mmoli) și soluția s-a încălzit la reflux timp de 30 min. Soluția s-a răcit pe o baie de apă cu gheață și solidul precipitat s-a colectat prin filtrare, obținându-se 1,5-dihidro-[ 1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onă, 168 mg (75%) sub formă de solid galben strălucitor; puncttopire 335-336°C (descompunere);

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 7,11 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J=2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (br s, 1H); Anal. (C₁₀H₇N₃O) C, Η, N.

Exemplul X: 1,5-dihidro-3-fenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indoi-6-onă (28) (Exemplu de referință)

O soluție de indol-4-carboxilat de metil (40 mg, 0,23 mmoli) în dicloroetan (2 ml) s-a tratat cu clorură de benzoil (0,69 mmoli) la temperatura camerei. Soluția oranj s-a răcit cu o baie de apă cu gheață și s-a tratat cu clorură de aluminiu (0,69 mmoli). Soluția oranj închis s-a încălzit la temperatura camerei timp de peste 1 h, apoi s-a turnat într-o soluție 2M de HCI, răcită cu gheață. Soluția apoasă s-a corectat la un pH=9-10 cu KOH (s) și s-a extras cu CH₂CI₂ (10 ml x 3). Soluția organică s-a spălat cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄, s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie radială (1 mm silicagel; 3% MeOH în CHCI₃), obținându-se 3-fenacil-indol-4-carboxilat de metil sub formă de ulei, 63 mg (99%). O soluție de 3-fenacilcarboxiindol (60 mg, 0,25 mmoli) în MeOH (5 ml) împreună cu soluție concentrată de HCI (0,1 ml) s-a tratat cu hidrat de hidrazină (36 mg, 0,73 mmoli) și soluția s-a încălzit la reflux timp de 3 h. Reacția s-a stopat cu apă/gheață și stratul apos s-a adus la pH=10-11 cu KOH (s) și s-a extras cu CH₂CI₂ (30 ml x 3). Soluția organică s-a spălat cu apă și cu soluție salină, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a cristalizat (CH₂CI₂/hexani), obținându-se 1,5-dihidro-3-fenil[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona, 33 mg (51 %) sub formă de solid galben strălucitor; punct topire 177-179’C;

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H);

Anal. (C₁₀H₇N₃O. 0,75 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul Y: 1,5-dihidro-3-fenetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onă (29)

(29)

O soluție de indol-4-carboxilat de metil (250 mg, 1,43 mmoli) în dicloroetan (3 ml) s-a tratat cu clorură de 3-feniIpropionil (361 mg, 2,14 mmoli) la temperatura camerei. Soluția oranj 9 s-a răcit la 0°C și s-a tratat cu clorură de aluminiu (572 mg, 4,29 mmoli). Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 2h, apoi s-a turnat într-o soluție apoasă 1M 11 de HCI, răcită cu gheață. Soluția apoasă s-a adus la un pH=8 cu soluție 1M de NaOH și s-a extras cu CH₂CI₂ (10 ml x 3). Soluția organică s-a spălat cu apă și cu soluție salină, s-a uscat 13 (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat, obținându-se 2-(3-fenilpropionil)-indol-4-carboxilat de metil sub formă de solid galben pal, 395 mg (90%). O soluție de 3-(3-fenilpropionil)-4- 15 carboxiindol (95,5 mg, 0,31 mmoli) în MeOH (3 ml) și HCI (0,1 ml) s-a tratat cu hidrat de hidrazină (47 mg, 0,93 mmoli) și soluția s-a încălzit la reflux timp de 8 h. Soluția s-a răcit pe 17 o baie de apă cu gheață și solidul precipitat a fost colectat prin filtrare, obținându-se 1,5dihidro-3-fenetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona, 60,2 mg (71%). Produsul brut s-a puri- 19 ficat prin cromatografie radială (2 mm SiO₂; hexani: EtOAc 5:1), obținându-se un produs solid galben, punct topire 182-183,5°C; 21 ¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m,

4H), 7,54 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (brs, 1H); 23

Anal. (C₁₀H₇N₃O . 0,1 H₂O ) C, Η, N.

Exemplul Z: 2-(3-trifluorometilfenii)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă 25 (30)

H		27

		«as/ F	29
r* II
<A
	N		31
	H	(30)
în mod similar cu cel descris	pentru compusul 12, bromura triciclică (300 mg,	33

1,13 mmoli) și acidul 3-trifluorometilfenilboronic (322 mg, 1,70 mmoli) s-au cuplat pentru a se obține 2-(3-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 300 mg 35 (80%) sub formă de solid galben pal; punct topire 212,5-213,5°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (app t, 1H, J=7,8 37

Hz), 7,60 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (br t, 1H), 11,78 (brs, 1H); 39

MS (FAB, MH+) 331;

Anal. (C₁₈H₁₃F₃N₂O · 0,5 H₂O ) C, Η, N. 41

Exem piui AA: 2-(4-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă

(31)	H	43
			45
	riTV-	F
		ν/ήτ	47
	H	(31)
		39

RO 121778 Β1 în mod similar cu metoda descrisă mai sus pentru compusul 12, bromură triciclică (300 mg, 1,13 mmoli) și acid 4-trifluorometilfenilboronic (322 mg, 1,70 mmoli) s-au cuplat pentru a se obține 2-(4-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 261 mg (70%) sub formă de solid aproape alb; punct topire 208-209”C;

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (app t, 1H, J=7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J=7,5,0,6Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (brt, 1H), 11,77 (brs, 1H);

MS (FAB, MH+) 331;

Anal. (C₁₈H₁₃F₃N₂O · 1,0 H₂O ) C, Η, N.

Exemplul BB: 2-benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (32)

(32) în mod similar cu exemplul descris mai sus pentru compusul 12, bromură triciclică (300 mg, 1,13 mmoli) și acidul benzo[b]furan-2-boronic (202 mg, 1,24 mmoli) s-au cuplat pentru a se obține 2-benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 262 mg (77%) sub formă de solid galben; punct topire 207°C (descompunere);

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J=8,1,0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (brt, 1H), 11,97 (brs, 1H);

MS (FAB, MH+) 303;

Anal. (C₁₉H₁₄N₂O₂. 1,8 H₂O) C, Η, N.

Exemp I u I CC: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol6-onă (33)

(33) în mod similar cu exemplul descris mai sus pentru prepararea compusului 12, bromură triciclică (300 mg, 1,13 mmoli) și acidul 3,5-b/s-trifluorometilfenilboronic (202 mg, 1,24 mmoli) s-au cuplat pentru a se obține 2-(3,5-b/s-trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 70 mg (16%) sub formă de solid galben pal; punct topire 230°C (descompunere);

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (appt, 1H, J=7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J=8,1, Hz), 7,73 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,13 (brs, 1H), 8,16 (brt, 1H), 8,28 (br s, 2H), 11,95 (brs, 1H);

MS (FAB, MH+) 399;

Anal. (C₁₉H₁₂F₆N₂O. 0,2 H₂O) C, Η, N.

Exemplul DD: 2-(4-bromofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (34)

(34)

RO 121778 Β1 în mod similar cu cel descris pentru compusul 12,2-iodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino 1 [5,4,3-cd]indol-6-ona (85 mg, 0,28 mmoli; vezi exemplul NN de mai jos) și acidul 4-bromofenilboronic (62 mg, 0,31 mmoli) s-au cuplat, obținându-se 2-(4-bromofenil)-1,3,4,5- 3 tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 19 mg (20%) sub formă de solid alb; punct topire 160°C (descompunere);5 ¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (appt, 1H, J=7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, 7=8,1,0,9Hz), 7,60 (d, 2H, 7=8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, 7=7,5, 0,6 Hz), 7,737 (d, 2H, 7=8,4 Hz), 8,09 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H);

MS (FAB, MH+) 341/343;9

Anal. (C₁₇H₁₃BrN₂O. 0,6 H_ZO) C, Η, N.

Exemplul EE: 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-11 onă (35)

în mod similar cu cel descris mai sus pentru compusul 12, bromura triciclică (300 mg, 19

1,13 mmoli) și acidul 3-cloro-4-fluorofenilboronic (217 mg, 1,24 mmoli) s-au cuplat pentru a se obține 2-(3-cloro, 4-fluoro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 217 mg 21 (61%) sub formă de solid galben pal; punct topire 234-235°C (descompunere);

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, 7=7,823

Hz), 7,57 (dd, 1H, 7=8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, 7=7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J=7,2, 2,1 Hz), 8,10 (brt, 1H), 11,68 (brs, 1H);25

MS (FAB, MH+);

Calculat pentru C₁₇H₁₃CIFN₂O: 315.0700, găsit: 315.0704;27

Anal. (C₁₇H₁₂CIFN₂O · 1,0 H₂O · 0,5 MeOH ) C, Η, N.

Exemplul FF: 2-(4-terț-butilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (36)29

în mod similar cu cel descris mai sus pentru compusul 12, bromura triciclică (300 mg,

1,13 mmoli) și acidul 4-terf-butilfenilboronic (302 mg, 1,70 mmoli) s-au cuplat pentru a se 37 obține 2-(4-terț-b util-fen îl)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 150 mg (42%) sub formă de solid alb; punct topire 243-244’C (descompunere); 39 ¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (app t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, 7=7,2,0,6 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H); 41

HRMS (FAB, MH+);

Calculat pentru C₂₁H₂₃N₂O: 319.1810, găsit: 319.1813; 43

Anal. (C₂₁H₂₂N₂O 0,3 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul GG: 2-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-tionă (24)

(24)

Compusul 12 (48,6 mg, 0,18 mmoli) în toluen (2 ml) s-a tratat cu reactivul Lawesson (75 mg, 0,18 mmoli) la temperatura camerei. Soluția s-a încălzit la reflux timp de 2 h, apoi s-a lăsat să se răcească la temperatura camerei și s-a diluat cu apă. Amestecul s-a extras cu EtOAc (3x5 ml). Soluția organică s-a spălat cu apă și cu saramură, s-a uscat (Na₂SO₄), s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a cristalizat (CH₂CI₂/hexani), obținându-se tioamida, 34,4 mg (68%) subformă de solid galben; punct topire 223-226°C (descompunere);

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J=7,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J=7,6 Hz), 10,56 (brt, 1H), 11,68 (brs, 1H);

HRMS (FAB, MH+);

Calculat pentru C₁₇H₁₅N₂S: 279.0956, găsit: 279.0952;

Anal. (C₁₇H₁₄N₂S . 0,25 H₂O) C, Η, N, S.

2-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (Compusul 17) (37 mg, 0,13 mmoli) și oxidul de platină (1,5 mg, 0,05 mmoli) s-au suspendat în 2 ml MeOH sub atmosferă de argon. Recipientul s-a umplut cu hidrogen gazos și amestecul rezultat s-a agitat la 24°C sub atmosferă de hidrogen timp de 20 h. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare și soluția rezultată s-a concentrat, după care a rămas un solid cristalin, galben pal. După purificare prin cromatografie radială (5% MeOH în CHCI₃) urmată de recristalizare (MeOH/CHCI₃/hexani)s-aobținut2-feniletil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 14 mg (37%), sub formă de solid galben pal; punct topire 207-208°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J=7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=7,5, 0,6 Hz), 7,90 (brt, 1H), 11,16 (br s, 1H);

MS (FAB, MH+)291;

Anal. (C₁₉H₁₈N₂O) C, Η, N.

Exemplul II: 2-(2-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (38)

(38)

RO 121778 Β1 într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromură triciclică (210,mg, 0,79 mmol) și acidul 2-clorofenilboric (136 mg, 0,87 mmol) pentru a rezulta 78 mg (33%) 2-(2-clorofenil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub formă de substanță solidă, de culoare alb strălucitor. Punct topire 275°C; (dese.) ¹H RMN(300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J=7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H);

MS (FAB, MH+) 297.

Anal. (C₁₇H₁₃N₂OCI x 0,15 H₂O) C, Η, N.

Exemplul JJ: 2-(2,4-difluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (39)

(39) într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au cuplat bromură triciclică (200 mg, 0,75 mmol) și acidul 2,4-difluorofenilboric (131 mg, 0,83 mmol) pentru a rezulta 156 mg (69%) 2-(2,4-difluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, subformă de substanță solidă de culoare galben-deschis: Punct topire: 196-197°C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J=7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (dd, 1 H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,08 (brt, 1H), 11,58 (br s, 1H);

MS (FAB, M+H) 299;

Anal. (C₁₇H₁₂N₂OF₂ x 0,3 H₂O x 0,37 CHCI₃) C, Η, N.

Exemplul KK: 2-(3-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (40)

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au cuplat bromură triciclică (200 mg, 0,75 mmol) și acidul clorofenilboric (130 mg, 0,83 mmol) pentru a rezulta 151 mg (67%) 2-(3-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, ca substanță solidă de culoare galben-deschis strălucitor. Punct topire 147-149’C.

¹H RMN (300 MHz, d_s-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (brt, 1H), 11,68 (brs, 1H);

MS (FAB, MH+) 297;

Anal. (C₁₇H₁₃N₂OCI x 0,9 H₂O) C, Η, N.

Exemplul LL: 2-naftalen-1-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (41)

RO 121778 Β1 într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromura triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul 1-naftalenboric (214 mg, 1,24 mmol) pentru a rezulta 70 mg (20%) 2-naftalen-1-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare alb-deschis. Punct topire: 305’0 (dese).

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J=7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (br s, 1H);

MS (FAB, MH+)313;

Anal. (C₂₁H₁₆N₂O x 0,2 H₂O) C, Η, N.

Exemplul MM: Esterul metilic al acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indoT2-carboxilic (42)

S-au supus combinării 2-iodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (85 mg, 0,28 mmol; preparat așa cum s-a descris mai sus), tetrakis (trifenilfosfină) de paladiu (19 mg, 0,02 mmol) și trietilamină (52 mg, 0,51 mmol) într-un amestec toluen:metanol (8:2 (v/v), 2ml). Prin amestec s-a barbotat monoxid de carbon gazos timp de 10 min. Reacția s-a încălzit apoi la 85’C într-un tub sigilat timp de 16 h. Solventul s-a evaporat, iar solidul portocaliu a fost purificat prin cromatografie radială (cloroform la 5% metanol în cloroform). Solidul alb a fost recristalizat (cloroform/metanol/hexani) pentru a rezulta 39 mg (100%) ester metilic al acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic, sub formă de substanță solidă de culoare alb-deschis. Punct topire: 266-267’C.

¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (appt, 1H, J=7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,1, 0,9 Hz), 7,74(dd, 1H, J=7,5, 0,9 Hz), 8,17 (brt, 1H), 11,93 (brs, 1H);

MS (FAB, MH+) 245;

Anal. (C₁₃H₁₂N₂O₃) C, Η, N.

Exemplul NN: Prepararea 2-iodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (43)

(43)

1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (620 mg, 3,35 mmol) s-a suspendat în 80 ml THF/CH₂CI₂ (1:1) și apoi s-a răcit într-o baie de gheață. S-au adăugat b/s[(trifluoroacetoxi)-iodo]benzen (1,73 g, 4,02 mmol) și iod (850 mg, 3,35 mmol), iar reacția a fost agitată la 0°C timp de 25 min. Baia de gheață a fost înlăturată, iar reacția a fost lăsată, în continuare, la agitare pentru încă 30 min, atât cât să se încălzească până la temperatura camerei. Reacția s-a oprit prin adăugare de soluție apoasă de bisulfit de sodiu. S-au separat straturile, iar stratul organic s-a uscat pe MgSO₄, s-a filtrat și s-a concentrat sub vid, rezultând un reziduu solid galben. Solidul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă (5% MeOH/CHCI₃), pentru a se obține 308 mg (30%) 1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onă, ca substanță solidă de culoare galben-deschis.

RO 121778 Β1 ¹H RMN (300 MHz, d₆ - DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (app t, 1H, J=7,8

Hz), 7,46 (dd, 1H, J=7,8,0,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J=7,5,0,9 Hz), 8,06 (brt, 1H), 11,80 (brs, 1H); MS (FAB, MH+)313.

De asemenea, prin metode analoage celor descrise în exemplele de mai sus, au fost preparați următorii compuși:

(W)

(UU)

(TT)

Exemplul OO: 2-(4-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-ona 21

p-aldehida (150 mg, 0,52 mmol) preparată conform celor descrise pentru compusul 21 în MeOH (20 ml) s-a tratat, așa cum s-a descris, cu metilamină (soluție 8,03 M în EtOH, 3,10 mmol) și cu o soluție de cianoborohidrură (0,57 mmol) și clorură de zinc (0,28 mmol) în MeOH (2 ml) pentru a rezulta, după cristalizare (alcool izopropilic/hexani), 108 mg (68%) 2-(4-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, sub formă de substanță solidă de culoare galbenă: Punct topire: 208-210°C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,61 (d din AB, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,07 (brt, 1H), 11,55 (brs, 1H).

HRMS (FAB, M+);

Calculat pentru C₁₉H₂₀N₃O: 306.1606. Găsit: 306.1601.

Anal. (C₁₉H_I9N₃O x 0,4 H₂O) C, Η, N.

Exemplul PP: 2-(3-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-ona

RO 121778 Β1 într-un mod similar celui descris pentru compusul 22, s-a tratat o soluție de aldehidă 15 (200 mg, 0,69 mmol) în MeOH (20 ml) cu metilamină (soluție 2,0 M în THF, 4,20 mmol) și cu o soluție de cianoborohidrură de sodiu (0,76 mmol) și o soluție de clorură de zinc (0,38 mmol) în MeOH (1,4 ml) pentru a rezulta, după recristalizare (CH^I/MeOH/hexani), 103 mg (49%) 2-(3-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6onă, sub formă de pudră de culoare galben-deschis: Punct topire: 190-192°C.

Ή RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (brd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,90 (brt, 1H), 11,61 (brs, 1H).

HRMS (FAB, MH+);

Calculat pentru C₁₉H₂₀N₃O: 306,1606. Găsit: 306,1601.

Anal. (C₁₉H₁₉N₃O x 0,6 H₂O) C, Η, N.

Exemplul QQ: 1,5-dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona

într-un mod similar cu cel descris pentru compusul 28, o soluție de indol-4-carboxilat de metil (427 mg, 2,44 mmol) în dicloroetan (7 ml) a fost tratată cu clorură de acetil (0,5 ml) și clorură de aluminiu (130 mg). Intermediarul cetonic (198 mg, 0,92 mmol) în MeOH (5 ml) și soluție de HCI concentrat (0,05 ml) a fost tratat, așa cum s-a descris, cu hidrat de hidrazină (0,1 ml). Produsul precipitat a fost recuperat prin filtrare și s-a spălat cu MeOH răcit cu gheață pentru a rezulta 168 mg (92%) 1,5-dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6onă, sub formă de substanță solidă de culoare galben-deschis: punct topire 335-336°C.

Ή RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 11,90 (brs, 1H).

HRMS (FAB, MH+);

Calculat pentru Ο^Η^^Ο: 200,0824. Găsit: 200,0827.

Anal. (CuHgNaO) C, Η, N.

Exempl uL RR: 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-a supus reacției de cuplare bromură triciclică (428 mg, 1,61 mmol) și acidul 3-aminobenzenboric monohidrat (300 mg, 1,94 mmol) pentru a rezulta 110 mg (25%) 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino [5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare alb-mat.

Ή RMN (300 Mhz, d₆-DMSO) δ 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (brd, 1H), 6,78 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,04 (brt, 1H), 11,41 (brs, 1H).

RO 121778 Β1

HRMS (FAB, MH+) calculat pentru C₁₇H₁₆N₃O: 278,1293. Găsit: 278,1297. 1

Anal. (C₁₇H₁₅N₃O x 1,1 H₂O) C, Η, N.

Exemplul SS: 2-(3-(3-piperidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3- 3 cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 22, aldehida 15 (109 mg,

0,38 mmol) în MeOH (10 ml) s-a tratat cu piperidină (0,19 ml, 1,9 mmol) și o soluție de cianoborohidrură de sodiu (0,57 mmol) și clorură de zinc (0,28 mmol) în MeOH (1,1 ml) pentru a rezulta, după recristalizare (CH₂CI₂/hexani), 94,1 mg (69%) 2-(3-(3-piperidin-1-il metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de pulbere de culoare galben-deschis: punct topire 235-237’C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,08 (brt, 1H), 11,58 (brs, 1H).

Anal. (C₂₃H₂₅N₃O x 0,65 H₂O) C, Η, N.

ExempI uI TT: N-[3-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]acetamida

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare 31 bromură triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul 3-acetamidofenilboric (304 mg, 1,70 mmol) pentru a rezulta N-[3-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]-acet- 33 amida, 10 mg (3%) sub formă de substanță solidă transparentă: punct topire 300,5-302,0°C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36(m, 2H), 7,21 (app t, 35 J=7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,5 Hz,

1H), 7,92 (br s, 1H), 8,08 (br t, 1H), 10,10 (br s, 1H), 11,56 (br s, 1H).37

MS (FAB, MH+) 320.

Anal. (C₁₉H₁₇N₃O₂) C, Η, N.39

Exem pl ul U U: 2-/3-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6ona41

RO 121778 Β1 într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromură triciclică (200 mg, 0,75 mmol) și acidul 3-(4-fluoro-fenoxi)-fenilboric (213 mg, 0,83 mmol) pentru a rezulta 170 mg (60%) 2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă cristalină de culoare galbenă: punct topire 240-241 °C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+) 373.

Anal. (C₂₃H₁₇N₂O₂F x 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul W: 2-bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromură triciclică (150 mg, 0,57 mmol) și acidul 2-bifenil-4-boric (123 mg, 0,62 mmol) pentru a rezulta 87 mg (45%) 2-bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare galben-deschis: punct topire 277-279°C (dec).

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (appt, J=7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (brt, 1H), 11,64 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+) 339

Anal. (C₂₃H₁₈N₂O x 1,15 H₂O) C, Η, N.

Exemplul WW: 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino [5,4,3cd]indol-6-ona:

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromură triciclică (100 mg, 0,38 mmoi) și acidul 4-cloro-3-trifluorometil-fenilboric (150 mg, 0,45 mmol) pentru a rezulta 121 mg (88%) 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare, galben-deschis: punct topire 118,5-119°C;

¹H RMN (300 MHz, d_s-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=7,2 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,14 (brt, 1H), 11,82 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+) 365.

Anal. (C₁₈H₁₂CIF₃N₂O x 0,2 CHCI₃) C, Η, N.

Exemplul XX: 2-naftalen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3,-cd]indol-6-ona

RO 121778 Β1 într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus cuplării bromura triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul 2-naftalen boric (214 mg, 1,24 mmol) pentru a rezulta 130 mg (37%) 2-naftalen-2-i 1-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3,-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare galben deschis: punct topire 261-262°C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+)313.

Anal. (C₂₁H₁₆N₂O x 0,9 H₂O) C, Η, N.

Exemplul YY: 2-[4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd)indol6-ona

(Conform descrierii din Tet. Lett. 1997 p. 3841) 19 într-un tub schlenk s-au combinat [2-(4-bromo-fenil-etil]-dietil-amină (256 mg,

1,00 mmol), ester pinacolidiboric (279 mg, 1,10 mmol), 1,r-bis(difenilfosfino)ferocendicloro- 21 paladiu (24 mg, 0,03 mmol) și acetat de potasiu (294 mg, 3,00 mmol). Vasul de reacție a fost evacuat și apoi reumplut cu argon, de trei ori. S-a adăugat DMF degazat. (6 ml), iar ames- 23 tecul s-a supus agitării la 80°C în atmosferă de argon timp de 2 h. în continuare s-au adăugat 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (239 mg, 0,90 mmol), o a doua 25 porție de 1,l'-bis(difenilfosfino) ferocendicloropaladiu (24 mg, 0,03 mmol) și carbonat de sodiu (2,5 ml dintr-o soluție apoasă 2,0 M, 5,00 mmol), iar reacția s-a agitat în atmosferă de 27 argon la 80° C pentru încă 17 h. Amestecul rezultat s-a turnat în 25 ml apă, apoi s-a extras cu 25% IPA/CHCI₃ (3 x 20 ml). Extractele organice combinate s-au supus uscării (MgSO₄) 29 și s-au concentrat sub vid, obținându-se un reziduu uleios de culoare maro. Produsul brut a fost trecut printr-un dop scurt de silice cu 25% MeOH/CHCI₃ apoi a fost purificat prin cro- 31 matografie radială și s-a eluat cu 20% MeOH/CHCI₃. Prin cristalizare din MeOH/CHCI₃/hexani s-au obținut 69 mg (19%) 2-[4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6- 33 tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub formă de substanță solidă de culoare albă: punct topire 224-224,5°C (dec).35 ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 0,98 (t, J=6,9 Hz, 6H), 2,53 (q, J=7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,55 (m,37

3H), 7,88 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (brt, 1H), 11,51 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+): 362.39

Anal. (C₂₃H₂₇N₃O) C, Η, N.

Exemplul ZZ: 2-[3-(2-hidroxietil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona41

H

N—x OH43 / ⁴⁵ //

N

H

RO 121778 Β1 într-un mod similar celui descris pentru exemplul YY, s-au supus reacției alcoolul 3bromofenetilic(201 mg, 1,00 mmol), esteruldedibrom pinacol (279 mg, 1,10mmol), 1 ,V-bis (difenilfosfino)ferocen diclorpaladiu (24 mg, 0,03 mmol) și acetat de potasiu (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (239 mg, 0,90 mmol), o a doua porție de 1,1 '-b/s(difenilfosfino)ferocen diclorpaladiu (24 mg, 0,03 mmol) și carbonat de sodiu (2,5 ml de soluție apoasă 2,0 M, 5,00 mmol) pentru a rezulta 135 mg (44%) 2-[3-(2hidroxietil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub formă de substanță solidă de culoare alb-murdar: punct topire 187,5-188,5°C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,82 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (Abq, J=7,2, 5,1 Hz, 2H), 4,71 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+): 307.

Anal. (C_I9H₁₈N₂O₂ x 0,1 H₂O) C, Η, N.

Exemplul AAA: Esterul metilic al acidului 3-[2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]-propionic

într-un mod similar celui descris în exemplul YY, s-au supus reacției ester metilic al acidului 3-(2-bromo-fenil)-propionic (243 mg, 1,00 mmol), ester de dibor pinacol (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-b/s(difenilfosfino)ferocen diclorpaladiu (24 mg, 0,03 mmol) și acetat de potasiu (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (239 mg, 0,90 mmol), o a doua porție de 1 ,T-b/s(difenilfosfino)ferocen diclorpaladiu (24 mg, 0,03 mmol) și carbonat de sodiu (2,5 ml de soluție apoasă 2,0 M, 5,00 mmol) pentru a se obține 92 mg (29%) ester metilic al acidului 3-[2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3cd]indol-2-il)-fenil]-propionic sub formă de substanță solidă de culoare bej: punct topire 201 201,5°C.

¹H RMN (300 Mhz, d_e-DMSO) δ 2,43 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J=8,1 Hz, 2H) 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J=7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (brt, 1H), 11,41 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+): 349.

Anal. (C₂₁H₂₀N₂O₃ x 0,3 CHCI₃) C, Η, N.

Exempl u IΒ Β B: 2-[2-(3-hidroxipropil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol6-ona

RO 121778 Β1 într-un mod similar celui descris pentru exemplul YY, s-au supus reacției 3-(2-bromo- 1 fenil)-propan-1-ol (215 mg, 1,00 mmol), ester de diborpinacol (279 mg, 1,10 mmol), 1,T-b/s (difenilfosfino)ferocen diclorpaladiu (24 mg, 0,03 mmol) și acetat de potasiu (294 mg, 3 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (239 mg, 0,90 mmol), o a doua porție de 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen diclorpaladiu (24 mg, 0,03 mmol) și carbonat 5 de sodiu (2,5 ml de soluție apoasă 2,0 M, 5,00 mmol) pentru a se obține 127 mg (44%) 2-[2(3-hidroxipropil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unei sub- 7 stanțe solide de culoare bej: punct topire 233,5-234,5°C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H),9

3,23 (ABq, J=6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J=7,8,0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,5,0,9 Hz, 1H), 8,03 (brt, 1H), 11,3911 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+):321.13

Anal. (C₂₀H₂₀N₂O₂ x 0,1 CH₂CI₂) C, Η, N.

Exemplul CCC: 2-(4-hidroxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona15

într-un mod similar celui descris pentru compusul YY, s-au supus reacției 4-iodofenol (220 mg, 1,00 mmol), ester de diborpinacol (279 mg, 1,10 mmol), 1,1 '-bis(difenilfosfino) 25 ferocendicloro paladiu (24 mg, 0,03 mmol) și acetat de potasiu (294 mg, 3,00 mmol), 2bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (239 mg, 0,90 mmol), o a doua porție 27 de 1,1'-b/s(difenilfosfino)ferocendicloro paladiu (24 mg, 0,03 mmol) și carbonat de sodiu (2,5 ml de soluție apoasă 2,0 M, 5,00 mmol) pentru a se obține 39 mg (15%) 2-(4-hidroxi- 29 fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unei substanțe solide de culoare bej: punct topire 300°C(dec); 31 ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,37(m, 2H), 6,92 (d, J=8,7 Hz, 2H),

7,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 9,73 (br s, 33 1H), 11,40 (brs, 1H).

MS (electrospray, MH+): 279. 35

Anal. (C₁₇H₁₄N₂O₂) C, Η, N.

Exemplul DDD: 2-(2-hidroxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona 37

într-un mod similar celui descris pentru exemplul YY, s-au supus reacției 2-iodofenol 47 (220 mg, 1,00 mmol), ester de dibor pinacol (279 mg, 1,10 mmol), 1,T-bis(difenilfosfino)

RO 121778 Β1 ferocendicloro paladiu (24 mg, 0,03 mmol) și acetat de potasiu (294 mg, 3,00 mmol), 2bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (239 mg, 0,90 mmol), o a doua porție de 1,1'-b/s(difenilfosfino)ferocendicloro paladiu (24 mg, 0,03 mmol) și carbonat de sodiu (2,5 ml de soluție apoasă 2,0 M, 5,00 mmol) pentru a se obține 40 mg (15%) 2-(2-hidroxifenil)1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub formă de substanță solidă de culoare albă: punct topire 305°C (dec).

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,46(m, 2H), 6,92 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J=7,5,1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,00 (br t, 1H), 9,84 (br s, 1H), 11,20 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+): 279.

Anal. (C₁₇H₁₄N₂O₂ x 0,44 CHCI₃) C, Η, N.

Exemplul EEE: 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonitril

Urmând o procedură din JOC 1998, p. 8224, într-un tub schlenk s-au combinat 2iodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (100 mg, 0,32 mmol), cianură de sodiu (31 mg, 0,64 mmol), tetrakos(trifenilfosfin) paladiu (19,mg, 0,05 mmol) și iodură de cupru (I). Vasul de reacție a fost evacuat și reumplut cu argon gazos de trei ori. S-a adăugat apoi propionitril degazat (2 ml), iar reacția a fost agitată la 80°C în atmosferă de argon timp de 15 h. Amestecul de reacție s-a împărțit între apă și amestec i-PrOH/CHCI₃ 25%. Straturile organice combinate au fost uscate (MgSOJ și concentrate sub vid. Substanța solidă a fost recristalizată din CH₂CI₂/MeOH/hexani pentru a se obține 38 mg (56%) 6-oxo-3,4,5,6tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carbonitril sub forma unei substanțe solide de culoare galben-deschis: punct topire 315°C (dec).

¹H RMN (300 Mhz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (brt, 1H), 12,44 (br s, 1H).

MS (electrospray, [M+Na]+): 234.

Anal. (C₁₂H₉N₃O) C, Η, N.

Exemplul FFF: Esterul octilic al acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-2-carboxilic

Urmând o procedură similară celei descrise pentru exemplul MM (compusul 42), s-au supus reacției 2-iodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (330 mg, 1,06 mmol), trietilamină (342 mg, 3,38 mmol) și tetrakis (trifenilfosfină) de paladiu (61 mg, 0,05 mmol) în 20 ml amestec n-octanol. DMF 1:1 într-un tub închis în atmosferă de monoxid de carbon

RO 121778 Β1 pentru a se obține 250 mg (58%) ester octilic al acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H- 1 azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic, sub forma unei substanțe solide de culoare albă: punct topire 170-171°C.3 ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 0,85 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H),

1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J=6,6 Hz, 3H), 7,38 (app t, J=7,5 Hz, 1H),5

7,62 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (brt, 1H), 11,86 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+) 343.7

Anal. (C₂₀H₂₆N₂O₃) C. Η, N.

Exemplul GGG: 2-(4-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona9

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12,s-au supus reacției de cuplare bromură triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul 4-clorofenilboric (195 mg, 1,24 mmol) pentru a se obține 223 mg (66%) 2-(4-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub formă de substanță solidă de culoare alb mat: punct topire 250-252°C.

¹H RMN (300 Mhz, d_e-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (app t, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,10 (brt, 1H), 11,66 (brs, 1H).

MS (fab, MH+) 297.

Anal. (C₁₇H₁₃CIN₂O x 0,8 H₂O) C, Η, N.

Exem p I u I Η Η H: 2-piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromură triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul 3-piridilboric (153mg, 1,24 mmol) pentru a 37 se obține 75 mg (25%) 2-piridin-3-il -1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub formă de substanță solidă de culoare maro-deschis: punct topire 260,5-262,0°C. 39 ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (aap t, J=7,8 Hz,

1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,59 (m, 1H), 41

8,88 (m, 1H), 11,75 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+) 264. 43

Anal. (C₁₆H₁₃N₃O x 0,2 H₂O). C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul III: 2-(2- metoxi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromura triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul 2-metoxifenilboric (189 mg, 1,24 mmol) pentru a se obține 177 mg (53%) 2-(2-metoxi-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol6-onă sub formă de substanță solidă de culoare maro: punct topire 254-255°C.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,08 (app t, J=7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (dd, J=7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,27 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+) 293.

Anal. (C₁₈H_1SN₂O₂ x 0,3 H₂O) C, Η, N.

ExempluIJJJ: 2-piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromura triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul 4-piridilboric (153 mg, 1,24 mmol), pentru a se obține 45 mg (15%) 2-piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare bej: punct de topire 250°C (dec);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J=7,2,0,9 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 8,69 (d, J=6,0 Hz, 2H), 11,82 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+) 364.

Anal. (C₁₆H₁₃N₃O) C, Η, N.

Exemplul KKK: Sarea de sodiu a acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3cd]indol-2-carboxilic

în scopul obținerii piperaziriamidei, esterul metilical acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic(100mg, 0,41 mmol) a fost dizolvat în 1 ml piperazină.

RO 121778 Β1

Soluția galbenă a fost agitată în atmosferă de argon la 110’C timp de 18 h. Amestecul de 1 reacție a fost separat între NaHCO₃ saturat și amestec 25% i-PrOH/CHCI₃. Straturile s-au separat, iar stratul apos a fost extras o dată cu amestec 25% i-PrOH/CHCI₃. Straturile 3 organice combinate s-au uscat (MgSO₄) și s-au concentrat în vid, obținându-se circa 3 mg de substanță solidă de culoare galbenă. După repaus peste noapte la temperatura camerei, 5 din stratul apos a cristalizat o substanță solidă de culoare galben-deschis, 80 mg (78%).

Compusul a fost identificat ca fiind sarea de sodiu a acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H- 7 azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic: punct topire 310°C (dec);

¹H RMN (300 MHz, d_s-DMSO) δ 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (app t, J=7,8 Hz,9

1H), 7,50 (dd, J=8,1,0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,5,0,9 Hz, 1H), 7,96 (brt, 1H), 11,00 (brs, 1H).11

MS (electrospray, [M-Na]-) 229.

Anal. (C₁₂H₉N₂O₃Na x 0,5 H₂O) C, Η, N.13

Exem pu ILLL: 2-(2-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare 23 bromură triciclică (530 mg, 2,00 mmol) și acidul 2-tioanisolboric (370 mg, 2,20 mmol) pentru a se obține 264 mg (43%) 2-(2-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6- 25 onă sub formă de substanță solidă de culoare alb mat: punct topire 271-272°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m,27

2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,05 (brt, 1H), 11,41 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+) 309.29

Anal. (C₁₈H₁₆N₂OS) C, Η, N.

Exemplul MMM: 2-[4-(2-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino [5,4,3-31 cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru 2-[4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6 tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (Exemplul YY), s-au supus reacției de cuplare 39 bromură triciclică (198 mg, 0,75 mmol) și 1 -[2-(4-bromo-fenil)-etil]pirolidina pentru a se obține

160 mg (59%) 2-[4-(2-pirol idin-1 -i l-eti I )-fen i IJ-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă41 sub formă de substanță solidă de culoare bej: punct topire 228-229°C (dec);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,69 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m,43

2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,31 (br s, 1H).45

MS (FAB, MH+): 360.

Anal. (C₂₃H₂₅N₃O) C, Η, N.47

RO 121778 Β1

Exemplul N NN: N-[-4-fluoro-2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3, -cd]indol-2il)-fenil]acetamida

într-un mod similar celui descris pentru 2-[4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (Exemplul YY), s-au supus reacției de cuplare bromura triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și N-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-acetamida (276 mg,

I, 19 mmol) pentru a se obține 83 mg (22 %) N-[4-fluoro-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]acetamidă, sub formă de substanță solidă de culoare bej: punct topire 260-261 °C (dec);

¹H RMN (300 MHz, d₈-DMSO) δ 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, 7=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, 7=7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,04 (br t, 1H),

II, 50 (brs, 1H).

MS (FAB, MH+): 338.

Anal. (C₁₈H₁₉FN₃O₂ x 0,16 H₂O) C, Η, N.

Exemplul OOO: Metilamida acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-2-carboxilic

Esterul metilic al acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3,-cd]indol-2carboxilic (50 mg, 0,20 mmol) s-a suspendat în 1 ml de soluție 33% metilamină în metanol. Suspensia a fost agitată la temperatura camerei timp de 21 h. S-au adăugat alți 2 ml de soluție 33% metilamină în metanol, iar soluția rezultată s-a mai agitat încă 8 h la temperatura camerei, apoi 15 h la 30°C. Amestecul de reacție a fost concentrat sub vid, rămânând o substanță solidă de culoare galbenă care a fost cristalizată din amestec DMF/MeOH/CHCI₃pentru ase obține 36 mg (72%) metilamida acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub formă de substanță solidă de culoare galbenă: punct topire 321-322°C (dec);

Ή RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,32 (app t, 7=7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, 7=8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, 7=7,5 Hz, 1H), 7,95 (brq, 1H), 8,09 (brt, 1H), 11,46 (brs, 1H).

MS (electrospray, [M+Na]⁺) 266.

Anal. (C₁₃H₁₃N₃O₂ x 0,4 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemp\u\PPP:2-(4-dimetilaminometil-3-fluoro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-ona

S-a dizolvat 2-fluoro-4-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehidă (72 mg, 0,23 mmol), (preparată printr-o reacție de cuplare suzuki într-un vas, în două etape între bromură triciclică și 4-bromo-2-fluoro-benzaldehidă, așa cum a fost descris pentru exemplul YY) în 2 ml soluție 2,0 M de dimetilamină în metanol. Soluția de culoare portocalie a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 min. Reacția a fost apoi răcită la 0°C și s-a adăugat în picătură o soluție conținând clorură de zinc (17 mg, 0,13 mmol) și cianoborohidrură de sodiu (16 mg, 0,26 mmol) în 1 ml metanol. Valoarea pH-ului a fost corectată la circa 3, cu HCI concentrat. Reacția a fost agitată timp de 1 h astfel ca temperatura să crească gradual până la temperatura camerei. Reacția s-a împărțit între CHCI₃ și apă. Valoarea de pH a stratului apos a fost corectată la circa 13 cu KOH sub formă solidă. Straturile au fost separate, iar stratul apos a fost extras cu amestec 25% i-PrOH/CHCI₃. Straturile organice combinate au fost uscate (MgSOJ și apoi concentrate sub vid. Prin cromatografie radială (eluție cu 5% MeOH/CHCI₃), și apoi cristalizare din CH₂CI₂/hexani s-au obținut 60 mg (76%)2-(4-dimetilaminometil-3-fluoro-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare galbenă: punct topire 221,5-222,5“C;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,23 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,62 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+) 338.

Anal. (C₂₀H₂₀FN₃O) C, Η, N.

Exemplul QQQ; 2-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru exemplul YY, s-au supus reacției de cuplare 39 bromură triciclică (1,00 g, 3,77 mmol) și 1 -(4-bromo-2-fluorobenzil)-prolidină (1,07 g, 4,19 ml) pentru a se obține 150 mg (11%) 2-(3-fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro- 41 azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub formă de substanță solidă de culoare bej: punct topire 139140’C (dec); 43 ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, întunecat de către solvent), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 45 (m, 2H), 7,70 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H).

MS (electrospray, MH+) 364. 47

Anal (C₂₂H₂₂FN₃O x 0,55 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul RRR: 2-bifenil-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromura triciclică (300 mg, 1,13 mmol) și acidul bifenil-3-boric (213 mg, 0,83 mmol) pentru a se obține 116 mg (30%) 2-bifenil-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare alb-mat: punct topire 160-163°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H) 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (b s, 1H), 8,10 (brt, 1H), 11,67 (br s, 1H).

MS (FAB, MH+) 339.

Anal (C₂₃H₁₈N₂O) C, Η, N.

Exem pl u ISSS: 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6ona

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromura triciclică (129 mg, 0,49 mmol) și acidul 5-cloro-2-metoxi-fenilboric (100 mg, 0,54 mol) pentru a se obține 100 mg (63%) 2-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare alb-mat: punct topire 160-162°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,05 (brt, 1H), 11,37 (br s, 1H).

MS (FAB; MH+): 327.

Anal. (C₁₈H₁₅CIN₂O₂) C, Η, N, CI.

Exemplul TTT: 1,3,4,5,1', 3', 4', 5'-octahidro-[2,2]bi[azepino[5,4,3-cd]indolil]-6,6'diona

RO 121778 Β1

Compusul din titlu a fost izolat ca produs secundar al reacției de cuplare dintre 1 bromură triciclică (642 mg, 2,42 mmol) în condițiile descrise pentru exemplul YY, 27 mg (6%) izolat ca substanță solidă de culoare galbenă: punct topire < 400“C (dec); 3

Ή RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,97 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 7,26 (t, J=7,8 Hz, 2H),

7,59 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 2H), 8,12 (brt, 2H), 11,50 (brs, 2H). 5

MS (electrospray, MH+): 372.

Anal. (C₂₂H₁₃N₄O₂ x 0,25 H₂O) C, Η, N. 7

Exempl ul U U U: 2-(3-amino-feniletinil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

într-un mod similar celui descris pentru exemplul N, compusul 17, 3-etinil-analină 17 (129 mg, 1,10 mmol) a fost supus reacției de cuplare cu 2-iodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-onă (312 mg, 1,00 mmol), pentru a se obține 250 mg (83%) 2-(3-amino- 19 feniletiniI)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare galben-deschis: punct topire 261-262°C (dec);21 ¹H RMN (300 MHz, d_e-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (br s, 2H), 6,63 (m,

1H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,26 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,4823 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70(dd, J=7,5,0,6Hz, 1H), 8,09 (brt, 1H), 11,75 (br s, 1H).

MS (electrospray, MH+) 302.25

Anal. (C₁₉H₁₅N₃O x 0,15 H₂O) C, Η, N.

Exemplul VW: 2-(1H-indol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona27

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromură triciclică (530 mg, 2,00 mmol) și acidul indol-5-boric (354 mg, 2,20 mmol) pentru a 37 se obțind 396 mg (66%) 2-(1 H-indol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, sub formă de substanță solidă de culoare bej: punct topire 315-317°C (dec); 39 ¹H RMN (300 MHz, d_e-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 8,05 (br t, 41 1H), 11,26 (br s, 1H), 11,48 (br s, 1H).

MS (electrospray, MH+) 302. 43

Anal. (C₁₉H₁₅N₃O x 0,25 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul WWW: Acidul 4-( 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzoic

într-un mod similar celui descris pentru compusul 12, s-au supus reacției de cuplare bromura triciclică (530 mg, 2,00 mmol) și acidul 4-carboxifenilboric (365 mg, 2,20 mmol) pentru a se obține 340 mg (56%) acid 4-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzoic, sub formă de substanță solidă de culoare galben-deschis: punct topire 345,5346,5°C (dec);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1H),

7,59 (dd, J=8,1,0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (brs, 1H), 13,00 (brs, 1H).

MS (electrospray, MH+) 307.

Anal. (C₁₈H₁₄N₂O₃ x 0,9 H₂O) C, Η, N.

Exempl u I XXX. Acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 -H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic

350 mg (1,02 mmoli) de ester octilic al acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxilic (Exemplul FFF) și 122 mg (5,11 mmoli) de hidroxid de litiu se dizolvă în 10 ml de metanokapă 2:1 și se agită la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul de reacție se diluează cu apă și apoi se spală de două ori cu diclorometan. Soluția apoasă se acidulează la pH circa 2 cu HCI conc. precipitatul alb se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă în vid pentru a da 235 mg (99%) acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb: p. t. 298-299’C (dese);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,17 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,35 (t, J=7,8 Hz, 1H),

7,59 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,14 (brt, 1H), 11,77 (brs, 1H), 13,14 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 231.

Anal. (C₁₂H₁₀N₂O₃ · 1,0 H₂O) C, Η, N.

Exemplul YYY: (4-fluorfenil)amida acidului 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxilic

RO 121778 Β1

100 mg (0,43 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1-H-azepino[5,4,3-cd]indol-2carboxilic, 48 mg (0,43 mmol) 4-fluoranilină și 168 mg (1,30 mmoli) de diizopropiletilamină se dizolvă în 5 ml de DMF anhidru. Se adaugă 173 mg (0,46 mmol) de HATU și amestecul rezultatat se agită la temperatura camerei sub argon timp de 3 zile. Amestecul de reacție este distribuit între apă și 25% iPrOH/CHCI₃. Straturile sunt separate și stratul apos se extrage de trei ori cu 25% iPrOH/CHCI₃. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄și se concentrează la vid pentru a rămâne un solid aproape alb, care se recristalizează din cloroform/metanol pentru a da 70 mg (50%) de (4-fluorofenil)amidă a acidului 6-oxo-3,4,5,6tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid galben pal: p.t. 330332’C (dese).

Ή RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,16 (brt, 1H), 10,08 (bf s, 1H), 11,81 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 324.

Anal: (C₁₈H₁₄FN₃O₂ · 0,4 H₂O) C, Η, N.

ExempluIZZZ: (4-clor-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onă

SnCI,

GÎ/erAi tei»

Ester metilic al acidului 2-iod-3-nitro-benzoic·. 61 g (208 mmoli) de acid 2-iod-3-nitrobenzoic (preparat așa cum este descris în Org. Syn. Coli. Voi. I, 56-58, și 125-127), 40,8 g 39 (416 mmoli) de acid sulfuric și 88,4 g (833 mmoli) de ortoformiat de trimetil se dizolvă în 500 ml de MeOH anhidru. Reacția se refluxează sub argon timp de 20 h. Amestecul de 41 reacție se concentrează la 100 ml, apoi se distribuie între NaHCO₃ apos saturat și CH₂CI₂. Straturile se separă și stratul apos se extrage de trei ori cu CH₂CI₂. Straturile organice corn- 43 binate se usucă pe MgSO₄ și se concentrează la vid. Solidul galben se recristalizează din CH₂CI₂/hexani, dând 57,8 g (90%) ester metilic al acidului 2-iod-3-nitro-benzoic sub forma 45 unui solid galben: p.t. 64,0-64,5°C;

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) 3,99 (s, 3H), 7,54 (appt, J=7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,1, 47

1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H).

RO 121778 Β1

Estermetilic al acidului 3-amino-2-iod-benzoic·. 1,00 g (3,26 mmoli) de acid 2-iod-3nitro-benzoic se dizolvă în 15 ml de MeOH. Se adaugă 2,78 g (14,66 mmoli) de clorură de staniu (II) și 0,35 g (19,54 mmoli) de apă și soluția galbenă se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Celita s-a adăugat la soluție urmat de 10 ml NaOH 3M. Suspensia se diluează cu MeOH și precipitatul se îndepărtează prin filtrare. Turta de filtrare se spală cu trei porțiuni de CH₂CI₂ fierbinte. Straturile se separă și straturile apoase se extrag o dată cu CH₂CI₂. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄ și se concentrează la vid pentru a da 0,89 g (99%) de ester metilic al acidului 3-amino-2-iodo-3-nitro-benzoic sub forma unui ulei limpede.

¹H RMN (300 MHz, d_e-DMSO) δ 3,81 (s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,72 (dd, J=7,5,1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (appt, J=7,5 Hz, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 278.

Estermetilic al acidului 3-amino-2-(4-clor-feniletinil)benzoic: 0,79 g (2,84 mmoli) de ester metilic al acidului 3-amino-2-iod-3-nitro-benzoic 0,41 (2,99 mmoli) de 1 -clor-4-etinilbenzen, 0,16 g (0,14mmol) de paladiu tetrakis(trifenilfosfină), 0,03 g (0,14 mmol) de iodură de cupru (I) și 1,44 g (14,19 mmoli) de trietilamină se dizolvă în 15 ml de toluen. Prin soluția rezultată se barbotează argon timp de 15 min. Reacția se agită sub argon la 80°C timp de 2 h și 20 min. Amestecul de reacție este apoi spălat o dată cu apă, se usucă pe MgSO₄ și se concentrează la vid. Uleiul portocaliu se purifică prin cromatografie flash eluând cu 50 la 100% CHCI₃/hexani pentru a da 0,76 g (94%) ester metilic al acidului 3-amino-2-(4-clorfeniletinil)benzoic sub forma unui ulei galben.

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,84 (s, 3H), 5,84 (br s, 2H), 6,97 (dd, J=8,1 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,5,1,2 Hz, 1H), 7,17 (appt, J=7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,63(d, J=8,7 Hz, 2H).

MS (electropulverizare, MH+): 286.

Ester metilic al acidului 2-(4-clor-fenil)-1H-indol-carboxilic: 0,73 g (2,54 mmoli) de ester metilic al acidului 3-amino-2-(4-clor-feniletinil)benzoic și 23 mg (0,13 mmol) de clorură de paladiu (II) se combină în 10 ml de acetonitril. Soluția galbenă se agită sub argon la 75°C timp de 17 h. Solventul se îndepărtează la vid lăsând un solid portocaliu care se purifică prin cromatografie rapidă eluând cu 50 la 100 % CHCI₃/hexani. Se izolează 0,53 g (72%) de ester metilic al acidului 2-(4-clor-fenil)-1 H-indol-4-carboxilic sub forma unui solid aproape alb: p.t. 150,0-151,5°C;

¹HRMN(300 MHz, d_e-DMSO) δ 3,93 (s, 3H), 7,23 (appt, J=7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J-1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,7 Hz, 2H), 11,99 (brs, 1H).

HRMS(MALDI, MH+)

Calculat pentru C_1SH₁₂CINO₂: 286,0635. Găsit: 286,0631.

Ester metilic al acidului 2-(4-clor-fenil)-3-formil-1H-indol-4-carboxilic: 0,42 g (2,71 mmoli) de oxiclorură de fosfor se adaugă la 0,99 g (13,57 mmoli) de DMF la O’C. Soluția incoloră rezultată se adaugă în picătură la o soluție din 0,52 g (1,81 mmoli) de ester metilic al acidului 2-(4-clor-fenil)-1H-indol-4-carboxilic în 10 ml de CH₂CI₂ anhidru la 0”C. Reacția se agită la 0°C timp de 10 min și apoi se stinge prin adăugarea a 5 ml de NaOAc apos 2M. Straturile se separă și stratul apos se extrage o dată cu CH₂CI₂. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄ și apoi se concentrează la vid, lăsând un ulei portocaliu care cristalizează la ședere. Cristalele se spală cu CH₂CI₂ și apoi se usucă la vid pentru a da 231 mg (41 %) ester metilic al acidului 2-(4-clor-fenil)-3-formil-1 H-indol-4-carboxilic sub forma unui solid aproape alb: p.t. 221-222°C;

RO 121778 Β1 ¹H RMN (300 MHz, d_B-DMSO) δ 3,93 (s, 3H), 7,49 (app t, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, M-H): 312.

(4-clor-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onă. 100 mg (0,32 mmol)de ester metilic al acidului 2-(4-clor-fenil)-3-formil-1H-indol-4-carboxilic se dizolvă în 5 ml de MeOH. Se adaugă 30 mg (0,92 mmol) de hidrazină care provoacă precipitarea imediată. Se adaugă 13 mg (0,22 mmol) de acid acetic și suspensia galbenă se refluxează timp de 1,5 h. Solidul galben se colectează prin filtrare, se spală o dată cu MeOH, apoi se usucă la vid pentru a da 55 mg (59%) (4-o-clor-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-6-onă subforma unui solid galben strălucitor; p.t. 324,0-324,5’C (dese);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 7,23 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65(d, J=8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J= Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (brs, 1H);

HRMS (MALDI, MH+).

Calculat pentru C₁₈H₁₀CIN₃O: 296,0591 Găsit: 296,0586.

Anal. (C₁₆H₁₀CIN₂O · 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul AAAA: 2-(4-fluor-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onă în mod similar celui descris în exemplul ZZZ, 145 mg (0,49 mmol) de ester metilic al acidului 2-(4-fluor-fenil)-3-formil-1 H-indol-4-carboxilic se condensează cu 45 mg (1,41 mmoli) de hidrazină pentru a da 120 mg (88%) 2-(4-fluor-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd] indol-6-onă sub forma unui solid galben strălucitor: p. t. 340-341°C; (dese.) ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 7,22 (app t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m. 2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 12,23 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 280.

Anal (C₁₆H₁₀FN₃O) C, Η, N.

ExemplulBBBB: 2-tiofen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă în mod similar celui descris pentru Compusul 12,300 mg (1,13 mmoli) de bromură triciclică și 159 mg (1,24 mmoli) de acid tiofen-2-boric se cuplează pentru a da 171 mg (56%) 2-tiofen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid bej. p. t.

220,5-222,5°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 269.

Anal (C₁₅H₁₂N₂OS · 0,8 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

ExempIuI CCCC: 2-tiofen-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă

în mod similar celui descris pentru Compusul 12, 300 mg (1,13 mmoli) de bromură triciclică și 159 mg (1,24 mmoli) de acid tiofen-3-boric se cuplează pentru a da 248 mg (82%) 2-tiofen-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid bej. p. t. 255-256 °C;

Ή RMN (300 MHz, d₆- DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J=7,5,0,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,49 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 269.

Anal (C₁₅H₁₂N₂OS · 0,35 H₂O) C, Η, N, S.

Exemplul DDDD: 2-(1H-pirol-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă

în mod similar celui descris pentru Compusul 12, 300 mg (1,13 mmoli) de bromură triciclică și 263 mg (1,24 mmoli) de acid 1 -(t-butoxicarbonil)pirol-2-boric se cuplează cu îndepărtarea concomitentă a grupării BOC pentru a da 81 mg (28%) 2-(1 H-pirol-2-il)-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid gri verzui, p. t. >400°C (dese);

Ή RMN (300 MHz, d_s-DMSO) 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 brt, 1H), 11,0 (brt, 1H), 11,13 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 252.

Anal (C₁₅H₁₃N₃OS · 0,4 H₂O) C, Η, N.

Exemplul EEEE: 2-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol6onă

RO 121778 Β1 în mod similar celui descris pentru Compusul 12, 1,00 g (3,77 mmoli) de bromură triciclică și 0,70 g (4,15 mmoli) de acid 4-tioanisol boric se cuplează pentru a da 416 mg (36%) 2-(4-tiometilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid bej. p. t. 250-251 °C;

¹H RMN(300MHz, d₆-DMSO) 2,54 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H) 11,52 (br s, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 309.

Anal: (C₁₈H₁₆N₂OS · 0,6 H₂O) C, Η, N.

Exemplul FFFF: 2-(4-metansulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onă

100 mg (0,32 mmol) de 2-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd] indol-6-onă se dizolvă în 10 ml MeOH:CH₂CI₂1:1. Soluția se răcește la 0°C și în picătură, se adaugă 259 mg (0,42 mmol) de oxonă sub forma unei soluții m 1,5 ml H₂O. Amestecul de reacție galben deschis se agită la 0’C timp de 15 min. Se adaugă 4 ml de Na₂S₂O₅ apos saturat. Straturile se separă și stratul apos se extrage de două ori cu 25% iPrOH/CHCI₃. Straturile organice combinate se usucă pe MgSO₄, se concentrează la vid și cei doi produși (2-(4-metansulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onăși2-(4-metansulfonilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă) se separă prin cromatografie radială eluând cu 5% MeOH/CHCI₃. Apoi, fiecare este cristalizat din CH₂CI₂/MeOH. Se izolează 39 mg (37%) 2-(4-metansulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid alb: p. t. 316-317°C (dese);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,1,0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (brt, 1H), 11,68 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 325.

Anal (C₁₈H₁₆N₂OS₂) C, Η, N, S.

Exemplul GGGG: 2-(4-metansulfonil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol6-onă

mg (18%) 2-(4-metansulfonil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă) se izolează în cromatografia descrisă mai sus sub forma unui solid alb: p. t. 308-309°C (dese);

RO 121778 Β1 ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J=8,4, 2H), 8,11 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 341.

Anal (G₁₈H₁₆N₂O₃S) C, Η, N, S.

Exemplul HHHH: 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă

Compusul din titlu se prepară în manieră similară celei utilizate pentru 2-brom-

1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, pornind de la acid 5-fluor-2-metilbenzoic. Se izolează 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona sub forma unui solid portocaliu p. t. 203-204°C (dese);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J=8,7,1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=10,8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (brt, 1H), 12,12 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, [M+Na]⁺): 305/307.

8-fluor-2-(3-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă

247 mg (0,80 mmol) de 3-(8-fluor-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol2-il-)benzaldehidă (preparată în manieră similară celei descrise pentru compusul 12, din 2brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă și acid 3-formilfenilboric) se reacționează cu 4,91 mmoli de metilamină așa cum este descris pentru Compusul PPP pentru a da 193 (74%) 8-fluor-2-(3-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd] indol-6-onă sub forma unui solid aproape alb: p.t. 270-272°C;

¹H RMN (300 MHz, d_e-DMSO) 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (br s, 1H), 8,26 (br t, 1H), 11,70 (br s, 1H).

HRMS (MALDI, MH+).

Calculat pentru C_igH₁₈N₃OF: 324,1512. Găsit: 324,1498.

Anal. (C₁₉H₁₈N₃OF · 1,5 H₂O · 0,35 CHCI₃): C, Η, N.

Exemplul llll: 8-f!uor-2-(4-metilaminometil-fenîl)-1,3,4,5-tetrahidro-axepino[5,4,3cd]indol-6-onă

RO 121778 Β1

100 mg (0,32mmol)de4-(8-fluor-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-1

2-il)benzaldehidă (preparată în manieră similară celei descrise pentru compusul 12 din 2brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă și acid 4-formilfenilboric) se3 reacționeză cu 1,62 mmoli de metilamină așa cum a fost descris pentru Compusul PPP pentru a da 32 mg (31 %) 8-fluor-2-(4-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3- 5 cd]indol-6-onă sub forma unui solid galben: p. t. 154,3-155 “C;

¹HRMN (300 MHz, d₆-DMSO) 2,28 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H),7

7,32 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,25 (brt, 1H), 11,67 (br s, 1H).9

HRMS (MALDI, MH+).

Calculat pentru C₁₉H₁₈N₃OF: 324,1512. Găsit: 325,1524.11

Anal. (C₁₉H₁₈N₃OF · 0,3 H₂O) C, Η, N.

Exemplul JJJJ: 8-fluor-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-13 cd]indol-6-onă

în manieră similară celei descrise pentru Compusul PPP, 100 mg (0,32 mmol) de 4(8-fluor-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehidă (preparată în 25 manieră similară celei descrise pentru compusul 12 din 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă și acid 4-formilfenil boric) se reacționează cu 115 mg 27 (1,62 mmoli) de pirolidină pentru a da 16 mg (14%) 8-fluor-2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-

1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid galben: p. t. 264-265’C29 (dese);

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (rn, 2H),31

3,64 (brs, 2H), 7,31 (dd, J=9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,1 Hz, 2H), 8,25 (brt, 1H), 11,66 (brs, 1H).33

HRMS (MALDI, MH+).

Calculat pentru C₂₂H₂₂N₃OF: 362,1825. Găsit: 364,1810.35

Anal. (C₂₂H₂₂N₃OF · 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul KKKK: Fenilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3- 37 cd]indol-2-carboxilic h

RO 121778 Β1 în manieră similară celei descrise pentru Compusul YYY, 60 mg (0,26 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic se cuplează cu 27 mg (0,29 mmol) de anilină pentru a da fenilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb: p. t. 320-322°C (dese);

^ΊΗ RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,11 (app t, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (brt, 1H), 9,98 (brs, 1H), 11,78 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 306.

Anal (C₁₈H₁₅N₃O₂ · 0,25 H₂O) C, Η, N.

Exemplul LLLL: (4-clorfenil)amida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxilic

în manieră similară celei descrise pentru Compusul YYY, 60 mg (0,26 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic se cuplează cu 37 mg (0,29 mmol) de 4-cloranilină pentru a da (4-clorfenil) amida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 3,26 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,65(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,16 (brt, 1H), 10,12 (brs, 1H), 11,79 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 340.

Anal (C₁₈H₁₄CIN₃O₂) C, Η, N.

Exemplul MMMM: Naftalen-2-ilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic

în manieră similară celei descrise pentru Compusul YYY, 60 mg (0,26 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic se cuplează cu 41 mg (0,29 mmol) de 2-naftilamină pentru a da naftalen-2-ilamida amida acidului 6-oxo-1,3,4,5tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (brt, 1H), 8,43 (brs, 1H), 10,21 (brs, 1H), 11,84 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 356.

Anal (C₂₂H₁₇N₃O₂ 0,7 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul NNNN: Naftelen-1-ilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic

în manieră similară celei descrise pentru Compusul YYY, 60 mg (0,26 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic se cuplează cu 41 mg (0,29 mmol) de 1-naftilamină pentru a da naftalen-1-ilamida amida acidului 6-oxo-1,3,4,5tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb; p. t. 330-332 °C. (dese.) ¹H RMN (300 MHz, d₆- DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (brs, 1H), 11,87 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 356.

Anal(C₂₂H₁₇N₃O₂ · 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exemplul 0000: Prop-2-inilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino

în manieră similară celei descrise pentru Compusul YYY, 60 mg (0,26 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic se cuplează cu 16 mg (0,29 mmol) de propargilamină pentru a da prop-2-inilamida amida acidului 6-oxo-1,3,4,5tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb; p. t. 191-192’C;

¹H RMN (300 MHz, d₆- DMSO) 3,19 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,32 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1, 1H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,12 (brt, 1H), 8,43 (brt, 1H), 11,60 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 268.

Anal (C₁₅H₁₃N₃O₂ · 2 H₂O) C, Η, N.

Exemplul PPPP: Izopropil-amida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,31 cd]indol-2-carboxilic

RO 121778 Β1 în manieră similară celei descrise pentru Compusul YYY, 60 mg (0,26 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic se cuplează cu 17 mg (0,29 mmol) de izopropilamină pentru a da izopropilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb; p. t. 261-262°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 1,20 (d, J=6,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,32 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,1,1H), 7,71 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,10 (brt, 1H), 11,53 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 272.

Anal (C₁₅H₁₇N₃O₂ · 0,2 H₂O) C, Η, N.

Exemplul QQQQ: Ciclopropilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino [5,4,3-cd]indol-2-carboxilic

în manieră similară celei descrise pentru Compusul YYY, 60 mg (0,26 mmol) de acid 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic se cuplează cu 17mg (0,29 mmol) de ciclopropilamină pentru a da ciclopropilamida acidului 6-oxo-1,3,4,5tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxilic sub forma unui solid alb; p. t. 249-251“C;

¹HRMN (300 MHz, d₆-DMSO) 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,30 (app t, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,1,1H), 7,70 (d, J=7,2Hz, 1H),8,09(m, 2H), 11,48 (brs, 1H).

MS (electropulverizare, MH+): 270.

Anal (C₁₅H_1SN₃O₂ · 1 H₂O) C, Η, N.

Exemplul RRRR: (rac)-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol6-onă

în manieră similară celei descrise pentru prepararea din exemplul Q, se condensează indol-4-carboxilatul de metil și p-metoxi nitrostirenul și nitro aleanul rezultat este redus/ciclizat pentru a da, după recristalizare din CH₂CI₂/MeOH/hexani), 16,9 mg (50%) (rac)-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid alb; p. t. 221223’C;

¹H RMN (300 MHz, d₄-MeOH) 3,57 (brm, 5H), 5,15 (brs, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (app t, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J=7,9,1H), 7,73 (d, J=7,5 Hz, 1H). Anal (C₁₉H₁₆N₂O₂ · 0,25 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exemplul SSSS: 2-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3- 1 cd]indol-6-onă

în manieră similară celei descrise pentru Compusul 22,29 mg (0,1 mmol) de aldehidă în 1 ml de MeOH se tratează cu 0,04 ml (0,5 mmol) de morfolină și o soluție din 13 0,15 mmol de cianoborohidrură de sodiu și 0,08 mmol de clorură de zinc în 1 ml MeOH pentru a da, după cromatografie radială (5% MeOH în CHCI₃) 35 mg (99%) 2-(3-morfolin-4- 15 ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid alb lipicios; 17 ¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H),

7,17 (app t, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 (br d, 1H), 7,52(m, 4H), 7,64 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,03 (br t, 19 1H), 11,53 (brs, 1H).

HRMS (FAB, MH+). 21

Calculat pentru C₂₂H₂₄N₃O₂; 362,1869. Găsit: 362,1866.

Compusul TTTT: 2-(3-pirolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino(5,4,3-cd] 23 indol-6-onă

în manieră similară celei descrise pentru Compusul 22, 200mg (0,69 mmol) de aldehidă 15 în 10 ml de MeOH se tratează cu 0,34 ml (4,14 mmoli) de pirolidină și o soluție din 0,76 mmol de cianoborohidrură de sodiu și 0,38 mmol de clorură de zinc în 1,4 ml MeOH pentru a da, după cristalizare (CHjCiyMeOH/hexani), 139 mg (58%) 2-(3-pirolidin-1 -ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetramdro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid galben-deschis; p. t. 219-223°C;

¹H RMN (300 MHz, d_B-DMSO) 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,34 (brd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J=7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (brt, 1H), 11,59 (brs, 1H).

HRMS (FAB, MH+).

Calculat pentru C₂₂H₂₄N₃O; 346,1919. Găsit: 346,1910.

Anal. (C₂₃H₂₅N₃O · 0,6 H₂O) C, Η, N.

RO 121778 Β1

Exe m p I u I U U U U: 2-(4-pirolidin-1 -ilmetilfenil) -3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onă în manieră similară celei descrise pentru Compusul 22,150 mg (0,52 mmol) de paraaldehidă 10 ml de MeOH se tratează cu 0,26 ml (3,10 mmoli) de pirolidină și o soluție din 0,57 mmol de cianoborohidrură de sodiu și 0,28 mmol de clorură de zinc în 1,1 ml MeOH pentru a da, după cristalizare (CH₂CI₂/MeOH/hexani) 141 mg (79%) 2-(4-pirolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid galben deschis; p. t. 221-225°C;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 1,71 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,21 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,45 (d al Abq, J=8,2 Hz, 2H), 7,68 (brd, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,54 (br s, 1H).

HRMS (FAB, MH+).

Calculat pentru C₂₂H₂₄N₃O; 346,1919. Găsit: 346,1911.

Anal. (C₂₃H₂₅N₃O · 0,5 H₂O) C, Η, N.

Exem p I ul WW: 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil) -3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd] indol-6-onă în manieră similară celei descrise pentru Compusul 22,246 mg (0,91 mmol) de paraaldehidă în 10 ml de MeOH se tratează cu 0,40 ml (4,55 mmol) de morfolină și o soluție din 1,36 mmol de cianoborohidrură de sodiu și 0,68 mmol de clorură de zinc în 2 ml MeOH pentru a da, după recristalizare(CH₂CI₂/MeOH/hexani), și cromatografie radială, 44,8 mg (14%) 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (br t, 1H), 7,46 (d al Abq, J=8,0 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d al Abq, J=8,0 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H).

HRMS (FAB, MH+).

Calculat pentru C₂₂H₂₄N₃O₂; 362,1869. Găsit: 362,1861.

RO 121778 Β1

Exemplul WWWW: 2-(4-hidroximetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepină[5,4,3-cd] 1 indol-6-onă

H 3

Compusul din titlu este izolat ca un produs secundar de reducere de la aminarea reductivă a para-aldehidei cu morfolină și cianoborohidrură de sodiu și se recristalizează (CH₂CI₂/MeOH/hexani) pentru a da 64 mg (24%) 2-(4-hidroximetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid alb;

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J=5,6 Hz, -OH), 7,21 (br t, 1H), 7,47 (d al Abq, J=7,9 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d al Abq, J=7,9 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (s, 1H).

Analiză(C₁₈H₁₆N₂O₂ · 0,9 H₂O) C, Η, N.

Exemplul XXXX: 2-(4-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino [5,4,3-cd]indol-6-onă, N-oxid

O soluție din 58 mg Compus 21 în 7,0 ml de acetonă se tratează cu 0,6 ml de 29 perhidrol apos 30% la temperatura camerei și soluția galbenă este lăsată să se agite timp de trei zile. Acetona se îndepărtează la vid și reziduul se reia cu acool izopropilic. Se preci- 31 pită un solid la adăugarea unui volum egal de hexan rece și se colectează prin filtrare rapidă.

Se procedează cu precauție pentru a preveni absorbția umidității din atmosferă de către 33 solid. Solidul se recristalizează din izopropanol/acetonă/CH₂CI₂/hexani pentru a da 37 mg (60%) 2-(4-(N,N- dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onă, 35 N-oxid sub forma unui solid galben-deschis:

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 3,22 (s, 6H), 3,56 (br m, 4H), 4,63(s, 2H), 7,40 (br t, 37 1H), 7,76 (brd, 1H), 7,87 (m, 5H), 8,29 (brt, 1H), 12,00 (brs, 1H).

HRMS (FAB MH⁺ - H₂O) 39

Calculat pentru C₂₀H₂₀N₃O; 318,1606. Găsit: 318,1606.

Analiză (C₂₀H₂₁N₃O₂ · 3,5 H₂O) C, Η, N. 41

Exemplul YYYY: 1,5-diHidro-3-(4-trifluormetilfenil-[ 1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onă

RO 121778 Β1 în manieră similară celei descrise pentru Compusul 28, o soluție din 250 mg (1,43 mmoli) de indol-4-carboxilat de metil în 3 ml de diclormetan se tratează cu 445 mg (2,14 mmoli) de clorură de p-trifluormetilbenzoil și 572 mg de clorură de aluminiu. 95 mg (0,27 mmol) de cetonă intermediară în 3 ml de MeOH și 0,05 ml HCI conc. se tratează, așa cum a fost descris, cu 0,1 ml de hidrat de hidrazină. Reacția se stinge la 0°C cu NaOAc 1M și stratul apos se ajustează la pH=8 cu NaOH 1M. Produsul este izolat prin extragere cu CH₂CI₂ și se recristalizează din CH₂CI₂/hexani pentru a da 30 mg (34%) 1,5-dihid ro-3-(4trifluormetilfenil-[1,2]diazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid galben:

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 7,24 (app brt, 1H), 7,29 (d, J=2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).

HRMS (FAB Mna⁺).

Calculat pentru C₁₁H₁₀N₃Ona: 352,0674. Găsit: 352,0668.

Exempl u I ZZZZ: 1,5-dihidro-3-pentafluoretil-[ 1,2]diazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă (Exemplu de referință) în manieră similară celei descrise pentru Compusul 28, o soluție din 351 mg (2,01 mmoli) de indol-4-carboxilat de metil în 7 ml de diclormetan se tratează cu 2,51 mmoli) de clorură de pentafluorpropionil și 575 mg de clorură de aluminiu. 50 mg (0,16 mmol) de cetonă intermediară în 2 ml de MeOH și 0,02 ml HCI conc. se tratează, așa cum a fost descris, cu 0,1 ml de hidrat de hidrazină. Reacția se stinge la 0'C cu NaOAc 1M și stratul apos se ajustează la pH=8 cu NaOH 1M. Produsul este izolat prin extragere cu CH₂CI₂ și se recristalizează din CH₂CI₂/hexani pentru a da 15 mg (28%) 1,5-dihidro-3-pentafluoretil-[1,2] diazepino[5,4,3-cd]indol-6-onă sub forma unui solid galben:

¹H RMN (300 MHz, d₆-DMSO) 7,16 (app brt, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,15 (s, 1H)

Calculat pentru C^H^^Ona: 352,0674. Găsit: 352,0668.

Test de inhibare a Enziniei PARP

Activitățile de inhibare a enzimei PARP prezentate de compușii din invenție au fost testate așa cum este descris de Simonin et al. (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) și Marsischky et al. (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) cu modificări minore după cum urmează. Probe de 50 pl conținând 20 nM proteină PARP purificată, 10 pg/ml ADN, din timus de vițel, activat cu DNAză I (Sigma), 500 μΜ NAD⁺, 0,5 pCi [³²P]NAD⁺, 2% DMSO și diverse concentrații de compuși de testat se incubează în probe de tampon (50 mM Tris pH 8,0,10 mM MgCI₂,1 mM trisțcarboxietil)fosfină HCI) la 25°C timp de 5 min. în aceste condiții, viteza de reacție este lineară pe perioade de timp de până la 10 min. Reacția este oprită prin adăugarea unui volum egal de acid tricloracetic 40% rece gheață la probe, care apoi sunt incubate pe gheață timp de 15 min. Probele sunt apoi transferate pe un aparat de microfiltrare Bio-Dot (BioRad), se filtrează prin hârtie de filtru cu fibră de sticlă Whatman GF/C, se spală de trei ori cu 150 μΙ de tampon de spălare (5% acid tricloracetic, 1 % pirofosfat anorganic) și se usucă. încorporarea [³²P]ADP-Ribozei în materialul insolubil în acid se determină

RO 121778 Β1 cantitativ utilizând un program soft Phosphorlmager (Molecular Dynamics) și ImageQuant. 1 Constantele de inhibare (K,) sunt calculate prin analize de regresie nelineară utilizând ecuația vitezei pentru inhibarea competitivă (Segel, Enzyme Kinetics: BehaviorandAnalysis of Rapid 3

Equilibrium and Stady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100-125). în cazul inhibitorilor care se leagă puternic, se utilizează 5 nM de enzimă și reacția5 este incubată la 25’0 timp de 25 min. Valorile K, pentru inhibitorii care se leagă puternic sunt calculate utilizând ecuația descrisă de Sculley et al. (Biochim. Biophys. Acta (1986),7

874:44-53).

Test de potențializare a citotoxicității9

Celule A549 (ATCC, Rockville, MD) au fost însămânțate în plăci cu 96 de eprubete (marca Falcon, Fisher Scientifîc, Pittsburg, PA) la 16 până la 24 de ore înainte de manipu- 11 larea experimentală; Celulele sunt tratate cu compușii de testat (sau o combinație a compușilor de testat atunci când este cazul) fie timp de 3 zile fie 5 zile, la o concentrație de 0,4 pm. 13 La sfârșitul tratamentelor, numărul relativ de celule a fost numărat fie prin determinarea MTT fie prin determinarea SRB. Pentru determinarea MTT în fiecare eprubetă a plăcii se adaugă 15 0,2 pg/pl de MTT(bromură de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliu), Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) și placa este incubată într-un incubator pentru culturi de celule timp de 17 4 h. MTT metabolizat din fiecare eprubetă se solubilizează în 150 pl, de DMSO (Sigma Chemical Co.). Cu agitare și determinare cantitativă cu un cititor cu placă Wallac 1420 Victor 19 (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) la 540 nm. Pentru determinarea SRB, celulele sunt fixate cu acid tricloracetic 10% (Sigma Chemical Co.) timp de o oră la 4°C. După spălare îndelun- 21 gată, celulele fixate sunt colorate timp de 30 min cu sulforodamină B (SRB, Sigma Chemical Co.) 0,4% în 1 % acid acetic (Sigma Chemical Co.). SRB nelegat se îndepărtează prin spă- 23 lare cu acid acetic 1%. Apoi culturile sunt uscate la aer și colorantul legat este solubilizat cu 10 mM bază Tris nelegată (Sigma Chemical Co.), cu agitare. Colorantul legat este măsurat 25 fotometric cu cititor cu placă Wallac Victor la 515 nm. Raportul valorii OD (densitate optică) a unei culturi tratate cu compus la valoarea OD a unei culturi oarbe, exprimat în procente, 27 este utilizat pentru a cuantifica citotoxicitatea compusului. Concentrația la care compusul provoacă 50% citotoxicitate este notată IC₅₀. Pentru a determina cantitativ potențializarea cito- 29 toxicității topotecanului sau temozolamidei cu compușii testați, este utilizat un parametru lipsit de dimensiune PF₅₀ și care este definit ca raport al IC₅₀ al topotecanului sau temozolamidei 31 singuri față de IC^ al topotecanului sau temozolamidei în combinație cu compusul testat. Pentru compușii din invenție valorile PF₅₀ sunt determinate prin testare cu topotecan. 33

Constantele de inhibare (valori K,) și parametri de potențializare a citotoxicității (valori PF₅₀) așa cum s-au determinat pentru compușii exemplificați din invenție sunt prezentate în 35 tabelul de mai jos. Dacă există două valori K, petru un singur compus, înseamnă că K a compusului a fost testat de două ori. 37

Inhibarea enzimei PARP și potențializarea citotoxicității

Compus nr.	Constantă de inhibare Kj(nM)	Potențializare citotoxicitate PF^
	69	11
3	2,8	N.D.
6	0,7, 1	2,2
10	38	N.D.

RO 121778 Β1

Tabel (continuare)

Compus nr.	Constantă de inhibare Κ,(ηΜ)	Potențializare citotoxicitate PF₅₀
12	4,2	1,8
13	6,2, 4,5	N.D.
14	1,4	N.D.
16	5,0	1,9
17	6,5	N.D.
18	»1,000	N.D.
19	62	N.D.
20	45	N.D.
21	5,0	2,4
22	7,2	2,3
23	4,8,3,1	23
24	57	N.D.
25	4,0	N.D.
26	22, 18	N.D.
27	3,4	1,3
28	4, 3,8	1
29	8	1
30	6,3	2,4
31	5	N.D.
32	11,3	N.D.
33	230	N.D.
34	3,9	N.D.
35	3,8, 5,8	N.D.
36	29	N.D.
37	24	N.D.
38	8,4	N.D.
39	4,8	N.D.
40	5,2	N.D.
41	5,1	N.D.
42	5,1	N.D.

RO 121778 Β1

	Tabel (continuare,	1
Compus nr.	Constantă de inhibare Κ,(ηΜ)	Potențializare citotoxicitate PF₅₀
11	7,3	N.D.	3
43	2,6	N.D.
00	4,1	2,4	5
PP	5,3	2,3
QQ	5,5, 4,5	N.D.	7
RR	6,9	N.D.
SS	14	N.D.	9
TT	12,2,4,2	N.D.
uu	10	1,8	11
w	10	2,0
ww	4,4	N.D.	13
XX	4,6	N.D.
YY	15,1	N.D.	15
zz	9,7	N.D.
AAA	11,4	N.D.	17
BBB	20	N.D.
CCC	7,3	N.D.	19
DDD	23	N.D.
EEE	10,6	N.D.	21
FFF	125	N.D.
GGG	4,1	1,9	23
HHH	6,6	N.D.
III	40	N.D.	25
JJJ	5,3	N.D.
KKK	222	N.D.	27
LLL	32	N.D.
MMM	9,4	2,3	29
NNN	172	N.D.
000	14	N.D.	31
PPP	9,4	2,1

RO 121778 Β1

Tabel (continuare)

Compus nr.	Constantă de inhibare Κί(ηΜ)	Potențializare citotoxicitate PF₅₀
QQQ	10,2	2,3
RRR	23	N.D.
SSS	66	N.D.
TTT	26	N.D.
ULIU	11,4	N.D.
VW	9,1	N.D.
www	263	N.D.
XXX	370	N.D.
YYY	6,3	1,5
zzz	0,7	N.D.
AAAA	1,1	N.D.
BBBB	4,8	N.D.
CCCC	4,8	N.D.
DDDD	7,7	N.D.
EEEE	2,9	N.D.
FFFF	4,7	N.D.
GGGG	6,2	N.D.
HHHH	2,2	1,9
llll	1,4	2,6
JJJJ	4,4	2,4
KKKK	9,6	N.D.
LLLL	8,6	N.D.
MMMM	16	N.D.
NNNN	10	N.D.
OOOO	13	N.D.
PPPP	13	N.D.
QQQQ	21	N.D.
RRRR	61	N.D.
SSSS	193	N.D.
TTTT	74	16

RO 121778 Β1

Tabel (continuare)

Compus nr.	Constantă de inhibare Kj(nM)	Potențializare citotoxicitate PF₅₀
UUUU	56	20
WW	132	21
WWWW	57	N.D.
xxxx	18	17
YYYY	9	N.D.
zzzz	40	N.D.

Notă: N.D.=nedeterminat în timp ce invenția a fost descrisă cu referire la variantele preferate și exemple specifice, specialiștii în domeniu vor recunoaște că se pot face diverse schimbări și modificări fără îndepărtare de la spiritul și domeniul invenției. Astfel, invenția trebuie înțeleasă ca nefiind limitată de descrierea detaliată precedentă, ci ca fiind definită prin revendicările care urmează și echivalentele lor.

Revendicări

Claims

1. Compus selectat din grupul constând din:

o

OCH, .

O

RO 121778 Β1

RO 121778 Β1 sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al 25 acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

2. Compoziție farmaceutică cuprinzând: 27 (a) o cantitate eficientă dintr-un agent de inhibare PARP, care este:

(i) un compus selectat din grupul constând din: 29

RO 121778 Β1

Și sau (ii) sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic; și (b) un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

3. Compus cu formula:

în care:

R¹ este:

halogen;

ciano;

o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; sau

-C(O)-R¹⁰, unde R¹⁰ este: H; o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; sau OR¹⁰⁰ sau NR¹⁰⁰R¹¹⁰, unde R¹⁰⁰și R¹¹⁰ sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită

R² este H sau alchil;

R³ este H sau alchil;

R⁴ este H, halogen sau alchil;

X este O sau S;

Y este (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n sau N=C(R⁵), unde:

n este 1;

R⁵ și R⁶ sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; și

R⁷ și R® sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită;

unde, atunci când R¹, R⁴, R⁵, R⁶, și R⁷ sunt fiecare H, R® nu este fenil nesubstituit; sau o sare a compusului acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al compusului acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

4. Compus conform revendicării 3, caracterizat prin formula:

(Π)

RO 121778 Β1 în care:1 p este 2;

R¹¹ este H sau alchil;3

R¹² este halogen, sau o grupare arii, alchil, alchenil, alchinil, sau acil, opțional substituită -C(O)-R¹⁰ unde R¹⁰ este:5

H; o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită; sau7

OR¹⁰⁰ sau NR¹⁰⁰R¹¹⁰, unde R¹⁰⁰ și R¹¹⁰ sunt fiecare, independent, H sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, opțional substituită 9

R¹³ este H sau alchil; și

R¹⁴ este H, sau halogen;11 sau o sare a compusului acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al compusului acceptabil din punct de vedere farmaceutic.13

5. Compus conform revendicării 3, caracterizat prin formula:

H 15 17 19 soc y -R*® R^1î mi) 21

în care:23

R¹⁵ este H, sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, nesubstituită sau substituită cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre 25 halogen, hidroxi, nitro, amino, și grupări alchil și arii nesubstituite sau substituite cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, hidroxi, nitro, și amino; 27

R¹⁶ este halogen; ciano; sau o grupare alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterocicloalchil, arii, sau heteroaril, nesubstituită sau substituită cu unul sau mai mulți 29 substituenți selectați dintre halogen, hidroxi, nitro, amino, și grupări alchil și arii nesubstituite sau substituite cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre halogen, hidroxi, nitro, și 31 amino;

R¹⁷ este H sau alchil; și R¹⁸ este H, halogen, unde R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ și R¹⁸ nu sunt toți H.

6. Compus selectat din grupul constând din

RO 121778 Β1

RO 121778 Β1 ζχ

RO 121778 Β1

RO 121778 Β1 sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau un solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

7. Compus cu structura:

CH₃ sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

RO 121778 Β1

8. Compoziție farmaceutică cuprinzând:1 (a) o cantitate eficientă dintr-un agent de inhibare PARP, care este un compus conform oricăreia dintre revendicările 3...7, sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de 3 vedere farmaceutic, sau un solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic;

și5 (b) un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic pentru respectivul agent de inhibare PARP.7

9. Utilizare a unui compus, a unei sări a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau a unui solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic, con- 9 form oricăreia dintre revendicările 1 și 3...7 la fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului la un mamifer. 11

10. Utilizare a unui compus, a unei sări a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau a unui solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic, con- 13 form oricăreia dintre revendicările 1 și 3...7 la fabricarea unui medicament pentru tratamentul congestiei cerebrale, traumelor craniene și/sau a bolilor neurodegenerative la un mamifer. 15

11. Utilizare a unui compus, a unei sări a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau a unui solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic, con- 17 form oricăreia dintre revendicările 1 și 3...7, la fabricarea unui medicament pentru întârzierea senescenței asociată cu îmbătrânirea pielii unui om. 19

12. Utilizare a unui compus, a unei sări a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau a unui solvat al acestuia acceptabil din punct de vedere farmaceutic, con- 21 form oricăreia dintre revendicările 1 și 3...7 la fabricarea unui medicament pentru prevenirea dezvoltării diabetului insulino-dependent la un individ susceptibil. 23

13. Utilizare a unui compus, a unei sări a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau a unui solvat al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, con- 25 form oricăreia dintre revendicările 1 și 3...7 la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei stări inflamatorii la un mamifer. 27

14. Utilizare a unui compus, a unei sări a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, sau a unui solvat al acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, con- 29 form oricăreia dintre revendicările 1 și 3...7 la fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolii cardiovasculare la un mamifer. 31