SI20691A - Triciklični inhibitorji poli(ADP-riboza) polimeraz - Google Patents

Abstract

Spojine po formuli (I) so poli (ADP-ribozil)transferaze (PARP) inhibitorji in so uporabne kot terapevtska sredstva pri zdravljenju rakov in izboljšanju posledic šoka, poškodb glave in neurodegenerativnih bolezni. Kot zdravila proti raku se spojine po izumu lahko uporabijo na primer v kombinaciji s citotoksini in/ali z obsevanjem.ŕ

Description

TRICIKLIČNI INHIBITORJI POLI(ADP-RIBOZA) POLIMERAZ

Področje izuma

Izum se nanaša na spojine, ki inhibirajo poli(ADP-riboza) polimeraze, pri čemer zavirajo obnavljanje poškodovanih DNK verig in na metode za pripravo teh spojin. Izum se prav tako nanaša na uporabo teh spojin v farmacevtskih učinkovinah in na terapevtske postopke, ki povečajo učinek terapij proti raku in preprečujejo nevrotoksične posledice šoka, poškodbe glave in nevrodegenerativnih bolezni.

Osnova izuma

Poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), encimi v celičnem jedru, ki jih je mogoče najti v skoraj vseh evkariotskih celicah, katalizirajo prenos ADP-riboznih enot od nikotinamid adenin dinukleotida (NAD⁺) do akceptorskih proteinov v celici in so odgovorne za tvorbo proteinsko vezanih linearnih in razvejanih homo-ADP-riboza polimerov. Delovanje PARP in nastala oblika poli(ADP-riboza) je lahko povzročeno s cepitvijo DNK vijačnice, ki je posledica izpostavitve kemoterapiji, ionizacijskemu sevanju, kisikovim prostim radikalom ali dušikovemu oksidu (NO).

Ker je proces prenosa ADP-riboza v celici povezan z obnovo DNK vijačnice poškodovane pri radioterapiji ali kemoterapiji, le ta lahko prispeva k pogosto razviti odpornosti na različne oblike terapij proti raku. Zato lahko inhibicija PARP zavira intracelulamo obnovo DNK in poveča protitumome učinke terapije proti raku. Podatki pridobljeni in vitro in in vivo kažejo, da številni PARP inhibitorji povečajo učinke ionizirajočega sevanja ali citotoksičnih zdravil, kot so DNK metilirajoča sredstva. Zato so inhibitorji PARP encima učinkoviti kot kemoterapevtiki proti raku.

Nadalje, pokazano je bilo, da inhibicija PARP poveča odpornost na motnje delovanja možganov po šoku (Endress in sodelavci, Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase, J. Cerebral %lood Flow Metab. 17:1143-1151 (199.7); Zhang, PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia, Cambridge

Healthtech Institute’s Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, Sept. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada). Domnevno delovanje PARP pri poškodbi DNK igra vlogo pri odmiranju celic, ki je posledica šoka, poškodbe glave in nevrodegenerativnih bolezni. DNK je poškodovana s preveliko količino NO, ki nastane pri aktiviranju NO sinteznega encima zaradi številnih dogodkov oz. procesov do katerih pride pri sproščanju nevrotransmiterja glutamata iz depolariziranih živčnih vozlišč (Cosi s sodelavci, Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents, Ann. Ν.Υ. Acad. Sci., 366-379). Verjeti je, daje celično odmiranje posledica energetske izčrpanosti glede na to, da se NAD⁺ porabi pri encimsko katalizirani PARP reakciji. Potemtakem so inhibitorji PARP encima učinkoviti inhibitorji nevrotoksičnega odziva na šok, poškodbo glave in nevrodegenerativnih bolezni.

Nadalje, inhibicija PARP bi morala biti, glede na vlogo, ki jo ima PARP pri poškodbi DNK, učinkovita pri zdravljenju stanj ali bolezni, ki so povezane s celičnim staranjem, kot je staranje kože. Glej npr. patent U.S. 5,589,483, ki opisuje metodo za podaljšanje življenjske dobe in povečanje možnosti delitve celic. Metoda obsega uporabo terapevtsko učinkovite količine PARP inhibitorja na celicah, in sicer pod takšnimi pogoji, da je aktivnost PARP inhibirana. Zato so inhibitorji PARP enzima učinkoviti terapevtiki proti staranju kože.

Inhibicija PARP je bila nadalje proučevana na kliničnem nivoju v smislu preprečitve razvoja inzulinsko pogojenega diabetesa mellitusa pri občutljivih oz. za to dovzetnih posameznikih (Saldeen s sodelavci., Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing celiš in associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase, Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99107). PARP inhibitorji bi tako morali biti učinkoviti kot terapevtiki za preprečevanje diabetesa.

PARP inhibicija je prav tako postopek za zdravljenje vnetnih stanj, kot je artritis (Szabo s sodelavci, Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase in collagen-induced arthritis, Portland Press Proč. (1998), 15:280-281); Szabo, Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation, Eur. J. Biochem. (1998), 350(l):l-19; Szabo s sodelavci, Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by

Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase, Proč. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):386772). PARP inhibitorji so torej učinkoviti kot terapevtiki za vnetna stanja.

Inhibicija PARP ima pozitivne učinke pri zaščiti proti miokardialni ishemiji in perfuzijskih motnjah (Zingarelli s sodelavci, Protection against myocardial ishemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase, Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). Zato so PARP inhibitorji učinkoviti za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni.

Družina PARP encimov je obsežna. Pred kratkim je bilo pokazano, da imajo tankiraze, ki se vežejo na telomeriČni protein TRF-1, negativni regulator vzdrževanja dolžine telomere, katalitsko delovanje, ki je izrazito homologno s PARP. Pokazano je bilo, da so PARP aktivne in vitro. Tako je bilo predlagano, da je delovanje telomere v človeških celicah regulirano s poli(ADP-ribozil)acijo. PARP inhibitorji lahko tako služijo kot orodje za proučevanje tega delovanja. Nadalje, kot posledica reguliranja telomerazne aktivnosti s tankirazo, bi naj bili PARP inhibitorji kot sredstvo učinkoviti pri reguliranju življenjske dobe celice, uporabljeni npr. pri terapiji proti raku za skrajšanje življenjske dobe nesmrtnih tumornih celic ali kot terapevtiki proti staranju. Verjeti je namreč, daje dolžina telomere povezana s celičnim staranjem.

Znani so kompetitivni inhibitorji PARP. Npr., Banasik in sodelavci (Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)Transferaze, J. Biol. Chem. (1992) 267:1569-1575) so proučili PARP-inhibicijsko aktivnost 132 spojin, med katerimi so bile najbolj učinkovite 4-amino- 1,8-naftalimid, 6(5H)-fenantridon, 2-nitro-6(5H)-fenantridon in 1,5dihidroksiizokinolin. Griffin in sodelavci so poročali o PARP-inhibicijski aktivnosti vrste benzamidnih spojin (patent U.S. 5,756,510; glej tudi Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), Anti-Cancer Drug Design (1995), 10:507-514) in kinalozinonskih spojin (patent WO 98/33802). Suto in sodelavci so poročali o PARP inhibiciji niza dihidroizokinolinskih spojin (Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of aNew Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase, Anti-Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin in sodelavci so poročali o drugih PARP inhibitorjih kinazolinskega razreda (Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNK Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP),

J. Med. Chem., ASAP Article 10.102l/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release Date: December 1, 1998).

Vendar pa še vedno obstaja potreba po spojinah z majhnimi molekulami, ki so učinkoviti PARP inhibitorji, še posebej po tistih, ki imajo fizikalne in kemijske lastnosti, ki so željene v primeru aplikacij v farmacevtske namene.

Povzetek izuma

Pričujoč izum se nanaša na spojine, ki delujejo kot učinkoviti inhibitorji poli(ADPribozil)transferaze (PARP) in so uporabne kot zdravila, posebno za zdravljenje rakov in izboljšanje stanja oz. posledic šoka, poškodbe glave in nevrodegenerativne bolezni. Kot zdravilo za zdravljenje raka so lahko spojine po izumu uporabljene v kombinaciji s citotoksičnimi sredstvi, ki poškodujejo DNK, npr. s topotekanom, irinotekanom ali temozolomidom in/ali sevanjem.

Pričujoč izum se zlasti nanaša na spojine s splošno formulo (I):

pri čemer:

R*je H;

halogen;

ciano;

ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina (npr. nesubstituirana ali substituirana z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro in amino, alkoksi, alkilnimi in arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, karboksi in ev. substituiranima amino in etemo skupino (kot je O-aril)); ali

-C(O)-R¹⁰, pri čemer je R¹⁰: H; ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina (npr. nesubstituirana ali substituirana z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, amino, in alkilnimi in arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali večimi substituentami izbranimi med halo, hidroksi, nitro in amino); ali OR¹⁰⁰ ali NR¹⁰⁰R¹¹⁰, pri čemer je R¹⁰⁰ in R¹¹⁰ neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina (npr. nesubstituirana ali substituirana z eno ali večimi substituentami izbranimi med alkilnimi, alkenilnimi, alkinilnimi, cikloalkilnimi, heterocikloalkilnimi, arilnimi, ali heteroarilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, amino, in alkilnimi in arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, in ev. substituiranimi amino skupinami);

R²je H ali alkil;

R³ je H ali alkil;

R⁴ je H, halogen ali alkil;

Xje O ali S;

Y je (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n ali N=C(R⁵), pri čemer:

nje 0 ali 1;

R⁵ in R⁶ sta neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina (npr. nesubstituirana ali substituirana z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, amino in nižjimi alkilnimi, nižjimi alkoksi, ali arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, in amino); in

R in R sta neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna, ali heteroarilna skupina (npr. nesubstituirana ali substituirana z eno ali večimi substituentami izbranimi izmed halogene, hidroksi, riitro, amino, in nižjimi alkilnimi, nižjimi alkoksi in arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro in amino);

pri čemer velja, da ko je R¹, R⁴, R⁵, R⁶ in R⁷ vodik H, R⁸ ni nesubstituiran fenil.

Izum se prav tako nanaša na farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivne metabolite in 2 3 solvate teh spojin. Prednostne spojine s formulo (I) so spojine kjer sta R in R neodvisno H in metil.

V prednostnem izvedbenem primeru imajo spojine po izumu generično formulo (II):

(Π) pri čemer:

P je 1 ali 2;

R¹¹ je H ali alkil;

R¹² je halogen ali ev. substituiran aril, alkil, alkenil, alkinil, ali acilna skupina-C(O)-R¹⁰ kot je definirana zgoraj;

R¹³ je H ali alkil; in R¹⁴ je H ali halogen;

kot tudi farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivni metaboliti in solvati teh spojin.

V prednostnih spojinah s formulo (II) sta R¹¹ in R¹³ neodvisno izbrana med H in metilom. Bolj prednostno se izum nanaša na spojine s formulo (II), pri čemer-sta R¹¹ in R¹³ vodik H, R¹² pa je ev. substituiran aril, in na farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivne metabolite in solvate teh spojin. V drugem prednostnem izvedbenem primeru spojin s formulo (II) sta R¹¹ in R oba vodik H in R je halogen ali ev. substituiran aril.

V nadaljnjem prednostnem izvedbenem primeru so spojine po izumu tiste z generično formulo (III) spodaj, kot tudi farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivni metaboliti in njihovi solvati;

pri čemer:

R¹⁵ je H, halogen ali alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina nesubstituirana ali substituirana z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, amino in alkilnimi in arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali več substituentami izbranimi med halogenom, hidroksi, nitro in amino;

R¹⁶ je H, halogen, ciano ali alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina nesubstituirana ali substituirana z eno ali več substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, amino in alkilnimi in arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali več substituentami izbranimi med halogenom, hidroksi, nitro in amino;

R¹⁷ je H ali alkil; in

R¹⁸ je H, halogen ali alkil;

pri čemer R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ in R¹⁸ niso vse H.

V prednostnih spojinah s formulo (III), je R¹⁵ substituiran fenil ali (CH₂)_qaril, pri čemer je q 1 ali 2.

V drugih prednostnih spojinah s formulo (III) je R¹⁶ substituiran ali nesubstituiran aril.

Pričujoč izum se prav tako nanaša na metodo inhibicije PARP encimske aktivnosti, ki sestoji iz vezanja encima z učinkovito količino spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali s farmacevtsko sprejemljivo soljo, pro-zdravilom, aktivnim metabolitom ali njihovim solvatom. Spojine po izumu so učinkoviti PARP inhibitorji s PARP inhibicijsko aktivnostjo, ki ustreza K; vrednosti ΙΟΟμΜ ali manj glede na PARP encimski inhibicijski test.

Pričujoč izum se nadalje nanaša na metodo, ki temelji na povečanju citotoksičnosti citotoksičnega zdravila ali ionizirajočega sevanja in obsega delovanje učinkovite količine spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovih solvatov v kombinaciji s citotoksičnim zdravilom ali ionizirajočim sevanjem na celice. Spojine po izumu imajo po možnosti povečano citotoksično aktivnost, ki ustreza vrednosti PF₅₀ najmanj 1 glede na test povečanja citotoksičnosti (angl. cytotoxicity potentiation test).

Pričujoč izum se prav tako nanaša na farmacevtske učinkovine, ki sestoje iz učinkovite PARP inhibicijske količine spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali njihove solvate, skupaj z njihovim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.

Izum se prav tako nanaša na terapevtske posege, ki so primerni za zdravljenje bolezenskih stanj ali poškodb, ki so posledica škodljivega delovanja PARP aktivnosti na pacienta, na terapevtske metode, ki obsega inhibicijo PARP encimske aktivnosti v ustreznem tkivu pacienta z uporabo spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata. V eni izmed takšnih terapevtskih metod, ki je predmet pričujočega izuma, je učinkovitost citotoksičnega zdravila ali radioterapije na sesalcu med terapevtskim delovanjem izboljšana z uporabo učinkovite PARP-inhibicijske količine spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata v povezavi z uporabo citotoksičnega zdravila ali radioterapije na pacientu, npr. sesalcu, ki zdravljenje potrebuje.

Druga terapevsko delujoča metoda, določena s pričujočim izumom, je metoda za preprečitev pričetka celičnega staranja, kije povezano s staranjem kože pri človeku. Gre za uporabo PARPinhibicijske količine spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata na fibroblastnih celicah človeka.

Naslednja metoda zdravljenja po pričujočem izumu je metoda za zmanjšanje nevrotoksičnega odziva na šok, poškodbo glave in nevrodegenerativne bolezni pri sesalcu. Gre za uporabo učinkovite količine spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata na sesalcu.

Spojine, ki so predmet pričujočega izuma, zagotavljajo terapevtski učinek pri zdravljenju vnetnih stanj, ki obsega uporabo učinkovite količine spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata pri pacientu, ki zdravljenje potrebuje.

Nadalje terapevtsko učinkujoča metoda po pričujočem izumu je kardiovaskularna terapevtska metoda za zaščito pred miokardialno ishemijo in perfuzijsko motnjo pri sesalcu in obsega uporabo na sesalcu učinkovite količine spojine s formulo (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata na sesalcu.

Pričujoč izum se nadalje nanaša na metode sinteze tricikličnih spojin s formulo (I), pri čemer se 4-karboalkoksi indol (IV) pretvori z vezanjem ustreznega obroča ogljikovih atomov, na koncu substituiranega z enim dušikovim atomom, ponavadi v obliki nitro skupine, v intermediat 3substituiran-4-karboalkoksi indol. Dodatne funkcionalne skupine, kot je formilna ali acilna, so lahko v tej stopnji vezane na pozicijo 3. Nitro skupina je reducirana v amino in ciklizirana na 4karboalkoksi skupini v reakciji, ki vodi do tvorbe amina. Nastane triciklični heterocikel. Metode sinteze nadalje obsegajo derivatizacijo na N-l in C-2.3-formil ali 3-acil intermediati se lahko pretvorijo v N-vsebujoče intermediate ali v triciklične indole z N-N vezmi, kot so spojine s formulo (III).

-1010 predstavlja etilno skupino,

Podroben opis izuma in prednostni izvedbeni primeri

PARP-inhibiciiska sredstva:

'Ή'

Glede na dogovor, ki velja na področju, je simbol uporabljen v strukturnih formulah v tekstu za oznako vezi, tj. mesta vezanja dela ali substituente na jedro ali skelet strukture. V skladu z drugo konvencijo v nekaterih strukturnih formulah v tekstu ogljikovi atomi in na njih vezani vodikovi atomi niso eksplicitno prikazani; npr., predstavlja metilno skupino, predstavlja ciklopentilno skupino, itd.

V tekstu uporabljen termin “alkil” pomeni razvejano ali ravno verižno (linearno) parafinsko ogljikovodikovo skupino (nasičena alifatska skupina) z 1 do 10 ogljikovimi atomi v njegovi verigi, ki je lahko na splošno predstavljena s formulo C_kH₂k+i> pri čemer je k celo število od 1 do 10. Primeri alkilnih skupin so metilna, etilna, n-propilna, izopropilna, n-butilna, izobutilna, t-butilna, pentilna, n-pentilna, izopentilna, neopentilna in heksilna in njihove preproste alifatske izomere. “Nižji alkil” pomeni alkilno skupino z 1 do 4 ogljikovimi atomi v njegovi verigi.

Termin “alkenil” pomeni razvejano ali ravno verižno olefinsko ogljiko vodikovo skupino (nenasičena alifatska skupina z eno ali več dvojnimi vezmi), ki vsebuje 2 do 10 ogljikov v njegovi verigi. Primeri alkenilov so etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, izobutenil in različni izomemi pentenili in heksenili (vključno z obema cis in trans izomerama).

Termin “alkinil” pomeni razvejano ali ravno verižno ogljiko vodikovo skupino z eno ali več ogljik-ogljik trojnimi vezmi in z od 2 do 10 ogljikovimi atomi v verigi. Primeri alkinilov so etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil in l-metil-2-butinil.

Termin “karbocikel” se nanaša na nasičen, deloma nasičen, nenasičen ali aromatski, monociklični ali kondenziran ali nekondenziran policikel, obročno strukturo, ki ima v obroču samo ogljikove atome (brez heteroatomov, tj., ne ogljikovih atomov v obroču). Primeri karbociklov so cikloalkilne, arilne in cikloalkil-arilne skupine.

-1111

Termin “heterocikel” se nanaša na nasičen, deloma nasičen, nenasičen ali aromatski, monociklični ali kondenziran ali nekondenziran policikel, obročno strukturo z enim ali več heteroatomi izbranimi izmed N, O in S. Primeri heterociklov so heterocikloalkilne, heteroarilne in heterocikloalkil-heteroarilne skupine.

“Cikloalkilna skupina” pomeni nearomatsko monovalentno, monociklično ali kondenzirano policiklično obročno strukturo s skupaj od 3 do 18 ogljikovimi atomi v obroču (brez heteroatomov). Primeri cikloalkilov so ciklopropilna, ciklobutilna, ciklopentilna, ciklopentenilna, cikloheksilna, cikloheptilna, adamantilna, fenantrenilna in podobne skupine.

“Heterocikloalkilna skupina” pomeni nearomatsko monovalentno, monociklično ali kondenzirano policiklično obročno strukturo s skupaj od 3 do 18 atomi v obroču, vključno z 1 do 5 heteroatomi izbranimi med dušikom, kisikom in žveplom. Primeri, ki ponazarjajo heterocikloalkilne skupine so pirolidinilna, tetrahidrofurilna, piperidinilna, piperazinilna, morfolinilna, tiomorfolinilna, aziridinilna in podobne skupine.

Termin “aril” pomeni aromatsko monociklično ali kondenzirano policiklično obročno strukturo s skupaj od 4 do 18, preferenčno 6 do 18 ogljikovimi atomi v obroču (brez heteroatomov). Primeri arilnih skupin so fenilna, naftilna, antracenilna in podobne.

“Heteroarilna skupina” pomeni aromatsko monovalentno, monociklično ali kondenzirano policiklično obročno strukturo z 4 do 18, preferenčno 5 do 18 atomi v obroču, vključno z 1 do 5 heteroatomi izbranimi med dušikom, kisikom in žveplom. Primeri, ki ponazarjajo heteroarilne skupine so pirolilna, tienilna, oksazolilna, pirazolilna, tiazolilna, furilna, piridinilna, pirazinilna, triazolilna, tetrazolilna, indolilna, kinolinilna, kinoksalinilna in podobne.

Termin “ev. substituirane” pomeni, da je določena skupina nesubstituirana ali substituirana z eno ali več primernimi substituentami, razen v primeru, ko so možne substituente jasno določene. V tem primeru termin pomeni, da je skupina nesubstituirana ali substituirana z določenimi substituentami. Razen ko je navedeno drugače, (npr. z navedbo da je določena skupina nesubstituirana) so lahko različne zgoraj navedene skupine v splošnem nesubstituirane ali substituirane (tj. so ev. substituirane) z eno ali več primernimi substituentami.

-1212

Termin “substituenta” ali “primerna substituenta” pomeni katerokoli substituento za skupino, ki jo identificira ali zlahka izbere strokovnjak, na osnovi rutinskega testiranja glede na farmacevtsko primernost. Primeri, ki ponazarjajo primerne substituente so hidroksi, halogen (F, Cl, I ali Br), okso, alkil, acil, sulfonil, merkapto, nitro, alkiltio, alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, karboksi, amino (primarni, sekundarni ali terciarni), karbamoil, ariloksi, heteroariloksi, ariltio, heteroariltio in podobne (npr. kot so prikazane s primeri spojin opisanimi v kontekstu). Primerne substituente so razvidne iz primerov spojin, ki sledijo.

Prednostne možne substituente za alkilne in arilne skupine spojin, ki so predmet izuma so halogene in arilne skupine. Se posebej prednostne za substituirane alkilne skupine so perfluorosubstituirani alkili. Posebej preferirane možne substituente za arilne dele so halogen, nižji alkil, -OH, -NO₂, -CN, -CO₂H, O-nižji alkil, aril, -O-aril, aril-nižji alkil, -CO₂CH₃, -CONH₂, -OCH₂CONH₂, -NH₂, -SO₂NH₂, -OCHF₂, -CF₃, -OCF₃ in podobni. Arilni deli so lahko prav tako ev. substituirani z dvema substituentama, ki tvorita most, npr. -O-(CH₂)_Z-O-, pri čemer je z celo število 1, 2 ali 3.

Pro-zdravilo pomeni spojino, ki se pod fiziološkimi pogoji ali pri solvolizi, ali metabolično, pretvori v določeno spojino, kije farmacevtsko aktivna.

“Aktivni metabolit” pomeni farmakološko aktivni produkt, ki v telesu nastane pri metabolizmu določene spojine.

“Solvat” pomeni farmacevtsko sprejemljivo solvatno obliko določene spojine, ki ohranja biološko učinkovitost takšne spojine. Primeri solvatov so spojine po izumu v kombinaciji z vodo, izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etil acetatom, ocetno kislino ali etanolaminom.

“Farmacevtsko sprejemljiva sol” pomeni sol, ki zadržuje biološko učinkovitost prosto kislinskih ali bazičnih oblik določene spojine in, ki je farmacevstko primerna. Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli so sulfati, pirosulfati, bisulfati, sulfiti, bisulfiti, fosfati, monohidrogenfosfati, dihidrogenfosfati, metafosfati, pirofosfati, kloridi, bromidi, jodidi, acetati, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formati, izobutirati, kaproati, heptanoati, propiolati, oksalati, malonati, sukcinati, suberati, sebakati, fumarati, maleati, butin-l,4-dioati, heksin-l,6-dioati,

-1313 benzoati, klorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, hidroksibenzoati, metoksibenzoati, ftalati, sulfonati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati, citrati, laktati, γhidroksibutirati, glikolati, tartrati, metan-sulfonati, propansulfonati, naftalen-1 -sulfonati, naftalen-2-sulfonati in mandelati.

Če je spojina, kije predmet izuma, baza, je lahko željena sol pripravljena po katerikoli primerni metodi, ki je poznana na področju, vključno z reakcijo proste baze z: anorgansko kislino, kot je klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, žveplova kislina, dušikova kislina, fosforjeva kislina in podobne; ali z organsko kislino, kot je ocetna kislina, maleinska kislina, jantarna kislina, mandljeva kislina, fumarna kislina, malonska kislina, pirogrozdna kislina, oksalna kislina, glikolna kislina, salicilna kislina, piranozidilna kislina kot je glukuronska kislina ali galakturonska kislina; alfa-hidroksi kislina kot je citronska kislina ali vinska kislina; amino kislina kot je asparaginska kislina ali glutaminska kislina; aromatska kislina kot je benzojska kislina ali cimetova kislina; sulfonska kislina kot je p-toluensulfonska kislina ali etansulfonska kislina ali podobne.

Če je spojina, ki je predmet izuma, kislina, je lahko željena sol pripravljena po katerikoli primerni metodi, ki je poznana na področju, vključno z reakcijo proste kisline z anorgansko ali organsko bazo, kot je amin (primarni, sekundami ali terciarni), alkalij ska kovina, zemeljsko alkalijski kovinski hidroksid ali podobni. Primeri, ki ponazarjajo primerne soli so: organske soli, ki nastanejo iz amino kislin kot je glicin in arginin; amoniak; primarni, sekundami in terciarni amini; ciklični amini, kot je piperidin, morfolin, in piperazin; kot tudi anorganske soli, ki nastanejo iz natrija, kalcija, kalija, magnezija, mangana, železa, bakra, cinka, alimunija in litija.

Ko gre za spojine, soli ali solvate, ki so v trdni obliki, je za strokovnjaka na področju razumljivo, da lahko spojine po izumu, soli in solvati obstajajo v različnih kristaiinih in polimorfnih oblikah, pri čemer so vse te oblike predmet pričujočega izuma in so navedene s formulami.

V nekaterih primerih imajo spojine po izumu kiralne centre. Kadar so kiralni centri prisotni, lahko obstajajo spojine, ki so predmet izuma, v obliki enojnih stereoizomer, racematov, in/ali

-1414 zmesi enantiomerov in/ali diastereomerov. Vse takšne enojne stereoizomere, racemati in njihove zmesi sodijo v široko področje generičnih strukturnih formul (razen, če je drugače navedeno). Kljub temu so spojine po izumu prednostno uporabljene v optično čisti obliki (za strokovnjake na področju pomeni optično čista spojina spojino, kije enantiomerno čista).

Spojine po izumu so prednostno najmanj v 90% željena enojna izomera (80% enantiomemi ostanek), ali bolj prednostno v 95% (90% e.o.) ali še bolj prednostno v 97.5% (95% e.o.) in najbolj prednostno v 99% (98% e.o.).

V nekaterih primerih se spojine pojavljajo v tavtomemih oblikah. V takšnih primerih sta obe tavtomemi obliki zajeti s strukturno formulo.

Pričujoč izum se nanaša na naslednja PARP-inhibicijska sredstva:

spojine s formulo

R²

pri čemer so R¹, R², R³, R⁴, X in Y kot so definirane zgoraj: in farmacevstko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivni metaboliti in njihovi solvati. V prednostnih izvedbenih primerih so PARP- inhibicijska sredstva spojine s formulo (I), pri čemer sta R² in R³ neodvisno H ali metil, in farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivni metaboliti in njihovi solvati.

-1515

Bolj prednostno, sredstva so spojine s formulo (II) ali (III):

pri čemer so sprejemljivke kot so definirane zgoraj, ali farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivni metaboliti in njihovi solvati. V prednostnih izvedbenih primerih za formuli (II) in (III) so R¹¹, R¹³ in R¹⁷ neodvisno H ali metil.

V prednostnem izvedbenem primeru so sredstva po izumu spojine s formulo (II) in farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivni metaboliti in solvati, pri čemer sta R¹¹ in R oba H, R pa je ev. substituirana arilna skupina.V drugem prednostnem izvedbenem primeru so sredstva po izumu spojine s formulo (III) in farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivni metaboliti in solvati, pri čemer je R¹⁷ vodik H ali metil, in R¹⁵ ev. substituiran aril ali alkil.

V drugih prednostnih izvedbenih primerih je R¹⁶ substituiran ali nesubstituiran aril in R¹⁵ vodik H.

V naslednjih prednostnih izvedbenih primerih je R¹⁶ vodik H in R¹⁵ substituiran aril ali alkil.

-1616

Prednostne spojine po izumu so:

-1717

ΡζΝ

-1818

Ο

-1919

-2020

Η

-2121

Η

N

Η

-2222

Η

Η

-2323

-2424

Η

Η

-2525

-2626

-2727

Farmacevtske metode in učinkovine:

Izum se prav tako nanaša na metodo inhibicije PARP encimske aktivnosti, ki obsega delovanje učinkovite količine spojine s formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata na encim. Na primer, PARP aktivnost je lahko v tkivu sesalca zavirana z uporabo spojine s formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata. Poleg zgoraj navedenih spojin, sta bili kot učinkoviti spojini za zaviranje oz. inhibiranje PARP encimske aktivnosti ugotovljeni naslednji znani spojini:

‘Zdraviti’ ali ‘zdravljenje’ pomeni oblažitev ali lajšanje poškodb ali bolezenskega stanja pri sesalcu, kot je človek, ki je posledica inhibicije PARP aktivnosti in se odraža kot povečanje učinka terapij proti raku ali kot zaviranje oz. inhibicija nevrotoksičnega odziva na šok, poškodbo glave ali nevrodegenerativnih bolezni. Načini zdravljenja so: (a) profilaktična uporaba na sesalcu, še posebej, ko je ugotovljeno, da je sesalec predisponiran za bolezensko stanje, ni pa še takšno bolezensko stanje diagnosticirano; (b) inhibicija bolezenskega stanja; in/ali (c) lajšanje bolezenskega stanja, v celoti ali deloma.

-2828

Ena izmed metod zdravljenja vključuje izboljšanje učinkovitosti citotoksičnega zdravila ali radioterapije kateri je izpostavljen sesalec med zdravljenjem. Le ta obsega uporabo učinkovite količine sredstva (spojine, farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali solvata) na sesalcu v povezavi z uporabo citotoksičnega zdravila (npr. topotekanom ali irinotekanom) ali radioterapije. Uporaba PARP-inhibicijskih sredstev je koristna tudi za zmanjšanje nevrotoksičnega odziva na šok, poškodbe glave in nevrodegenerativnih bolezni pri sesalcu, pri čemer gre za uporabo terapevtsko učinkovite količine sredstva po izumu na sesalcu. PARP-inhibicijska sredstva po izumu se lahko prav tako uporabljajo v metodi za zakasnitev pričetka celičnega staranja, ki je povezano s staranjem kože pri človeku, in obsega uporabo učinkovite PARP-inhibicijske količine sredstva na fibroblastnih celicah človeka. Nadalje, sredstva so lahko prav tako uporabljena v metodi, ki pomaga preprečevati razvoj inzulinskoodvisnega diabetes mellitusa v občutljivem posamezniku, ki obsega uporabo terapevtsko učinkovite količine sredstva. Nadalje, sredstva so lahko prav tako uporabljena v metodi za zdravljenje vnetnih stanj pri sesalcu, ki obsega uporabo terapevtsko učinkovite količine sredstva pri sesalcu. Razen tega se lahko sredstva uporabljajo tudi v metodi za zdravljenje kardiovaskularne bolezni pri sesalcu, ki obsega uporabo terapevtsko učinkovite količine PARP inhibicijskega sredstva na sesalcu. Glede na razvoj, oz. vedno večje poznavanje področja povezanega s terapevtskimi vlogami PARP inhibitorjev, bodo postali očitni tudi drugi pozitivni učinki PARP-inhibicijskih sredstev po izumu.

Aktivnost spojin po izumu kot inhibitorjev PARP aktivnosti je lahko določena s katerokoli izmed primernih metod, ki so poznane na področju, vključno z in vivo in in vitro testi. Primer ustreznega testa za določanje aktivnosti je test PARP encimske inhibicij e, kot je opisan v kontekstu.

Aplikacija spojin s formulo (I) in njihovih farmacevtsko sprejemljivih pro-zdravil, soli, aktivnih metabolitov in solvatov lahko poteka na katerikoli na področju znan način. Ustrezna aplikacija je lahko izvedena na ustrezne načine, kot so npr. oralno, nazalno, parenteralno, lokalno, transdermalno ali rektalno. Prednostni sta oralna in intravenozna aplikacija.

Spojina po izumu s formulo (I) ali farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali njihov solvat so lahko uporabljene kot farmacevtska učinkovina v katerikoli farmacevski obliki za katero strokovnjak na področju meni, da je primerna. Primerne

-2929 farmacevske oblike so trdna snov, semitrdna snov, tekočina ali liofilizirane oblike, kot so tablete, praški, kapsule, svečke, suspenzije, liposomi in aerosoli. Farmacevstke učinkovine po izumu lahko prav tako vključujejo primerne ekscipiente, topila, transporne medije in nosilce, kot tudi druga farmacevtsko aktivna sredstva (vključno z drugimi PARP-inhibicijskimi sredstvi), odvisno od namena uporabe.

Sprejemljive metode za pripravo primernih farmacevtskih oblik farmacevtskih učinkovin so poznane ali pa jih lahko strokovnjaki na področju rutinsko določijo. Na primer, farmacevtski pripravki so lahko pripravljeni po konvencionalnih tehnikah farmacevtskih kemikov vključno s postopki mešanja, granuliranja in stiskanja, ko gre za oblikovanje v tablete, ali mešanja, polnjenja in raztapljanja dodatkov, ko gre za oblikovanje v željene produkte za oralno, parenteralno, lokalno, intravaginalno, intranazalno, intrabronhialno, intraokularno, intraauralno in/ali rektalno uporabo.

V farmacevtskih učinkovinah so lahko uporabljeni trdni in tekoči farmacevstko sprejemljivi nosilci, topila, transportni mediji ali ekscipienti. Primeri trdnih nosilcev so škrob, laktoza, kalcijev sulfat dihidrat, tera alba, saharoza, smukec, želatina, pektin, akacija, magnezijev stearat in stearinska kislina. Primeri tekočih nosilcev so sirup, lešnikovo olje, olivno olje, raztopina soli in voda. Nosilec ali topilo lahko vsebuje tudi primerne snovi s podaljšanim delovanjem, kot so gliceril monostearat ali gliceril distearat, sam ali skupaj z voskom. Pri uporabi tekočega nosilca je preparacija lahko v obliki sirupa, eliksirja, emulzije, mehke želatinaste kapsule, sterilne vbrizgalne tekočine (npr. raztopine) ali brezvodne ali vodne tekoče suspenzije.

Odmerek farmacevtske učinkovine vsebuje najmanj terapevtsko učinkovito količino PARPinhibicijskega sredstva (tj. spojine formule (I), (II) ali (III) ali farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata) in sicer prednostno eno ali več enot farmacevtskih odmerkov. Izbrani odmerek je lahko apliciran na sesalcu, npr. človeku, ki potrebuje zdravljenje povezano z inhibicijo PARP aktivnosti, po katerikoli znani ali primerni metodi za apliciranje odmerka, vključno z lokalnim, na primer v obliki mazila ali kreme, oralnim; rektalnim, na primer v obliki svečke; parenteralnim z vbrizgom; ali kontinuirano z intravaginalnim, intranazalnim, intrabronhialnim, intraauralnim ali intraokulamim dovajanjem. ‘Terapevtsko učinkovita količina’ pomeni količino sredstva, ki je pri uporabi na sesalcu, ki jo potrebuje, zadostna za zdravljenje poškodbe ali bolezenskega stanja s posredovanjem oz.

-3030 povzročanjem inhibicije PARP aktivnosti, kot velja za povečanje učinka terapij proti raku in inhibiciji nevrotoksičnih učinkov na šok, poškodbo glave in nevrodegenerativnih boleznih. Količina dane terapevtsko učinkovite snovi po izumu, ki jo lahko rutinsko določi zdravnik, se bo spreminjala v odvisnosti od faktorjev, kot so posamezna spojina, bolezensko stanje in njegova resnost in identiteta sesalca, ki zdravljenje potrebuje.

Upoštevano bo, da so dejanski odmerki PARP-inhibicijskega sredstva uporabljeni v farmacevtskih učinkovinah tega izuma, izbrani glede na določen kompleks, ki se uporablja, glede na določeno sestavo, način uporabe oz. aplikacije in določeno mesto, in gostitelja ter pogoje zdravljenja. Optimalne odmerke za dan niz pogojev lahko določijo strokovnjaki na področju z uporabo konvencionalnih testov za določanje odmerka. Za oralno aplikacijo npr. odmerek, ki se lahko uporablja, znaša od približno 0.001 do približno 1000 mg/kg teže telesa, s ponavljanjem zdravljenja v primernih intervalih.

Postopek sinteze:

Pričujoč izum se nadalje nanaša na metode sinteze PARP-inhibicij skih sredstev, po v nadaljevanju pokazanih postopkih za izvedbene primere spojin po izumu. V v nadaljevanju prikazanih primerih so bile strukture spojin potrjene z eno ali večimi analizami, ki sledijo: protonsko magnetno resonančno spektroskopijo, infrardečo spektroskopijo, elementno mikroanalizo, masno spektrometrijo, tankoplastno kromatografijo, tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti in točko tališča.

Protonski magnetni resonančni spektri (*H NMR) so bili posneti s 300 megahertznim TechMag, Bruker Avance 300 DPX ali Bruker Avance 500 DRX spektrometrom v področju delovanja pri 300 ali 500 megahertzih (Mhz). Kemijski premiki odgovarjajo deležem na milijon (ppm, δ) upoštevajoč interni standard tetrametilsilan. Alternativno so bili *H NMR spektri primerjani na naslednje signale za rezidualno protično topilo: CHCfi = 7.26 ppm, DMSO = 2.49 ppm, C₆HD₅ = 7.15 ppm. Multipliciranje pikov je bilo označeno kot sledi: s = singlet; d = dublet; dd = dublet dubleta; t = triplet; q = kvartet, br = širina resonance in m= multiplet. Konstante vezanja so bile podane v hertzih (Hz). Infrardeči absorpcijski (IR) spektri so bili dobljeni z uporabo Perkin-Elmer 1600 ali Midac Corporation FTIR spektrometra. Elementne

-3131 mikroanalize so bile izvedene z Atlantic Microlab Inc. (Norcross, Ga) ali Galbraith Laboratories (Nashville, TN), dobljeni rezultati za določene elemente pa so bili znotraj ± 0.4% teoretičnih vrednosti. 'Flash' kolonska kromatografija je bila izvedena z uporabo silikagela 60 (Merck Art 9385). Analitska tankoplastna kromatografija (TLC) je bila izvedena z uporabo prevlečenih ploščic Siliča 60 F254 (Merck Art 5719). Temperature tališča so bile določene z uporabo MelTemp aparata in so bile nekorigirane. Vse reakcije so bile izvedene v s septo zaprtih stekleničkah v atmosferi argona pri nizkem pozitivnem tlaku, razen če je drugače omenjeno. Vsa komercialna topila so imela ustrezno stopnjo čistoče, ali celo boljšo, in so bila uporabljena v obliki, kot je bila dobavljena.

V kontekstu so uporabljene naslednje okrajšave: Et2O (dietil eter), DMF (N,Ndimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (etil acetat), THF (tetrahidrofuran), Ac (acetil); Me (metil); Et (etil) in Ph (fenil).

Za pripravo spojin po izumu je uporaben splošen protokol reakcije, kije opisan v nadaljevanju.

-3232

Splošna sintezna shema 1:

73 73

R^Z2 = H,CH₃ p X = Br, I ^Γ n = 1.2

R²⁸ = CH₂NH₂,

CHR^z5CH₂NH₂

Pd/CO/R³¹OH when R²⁸ is

CHR³¹CH₂NH₂

R³⁰ = H, halogen

R²⁹ = ev. alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklični alkil ali heteroarili

G

EE

-3333

Na shemi prikazan 1,4-karbometoksiindol A je formiliran ali akriliran pod različnimi pogoji Vilsmeier ali Friedel-Craftsove reakcije. Nastane B, kjer je R²³ CHO ali COR²⁴. 4-Karboksimetilindol A služi kot substrat za reakcijo 1,4-adicije, pri čemer nastane intermediat nitroetil B, kjer je R²³ CHR²⁵CH2NO2. Intermediat B, ko je R²³ CHO, se pretvori v ustrezni oksim (R²⁷ je CH=NOH) ali nitroalken (R²⁷ - CH=CHNO2) C, ki je nato katalitsko reduciran v aminoalkilni derivat D. Nitroetilni intermediat B se v nekaterih primerih direktno z redukcijo pretvori v D (pri čemer je R²³ CHR²⁵CH₂NO₂). Spojina D spontano ciklizira v triciklične laktame E (n=2) in EE. Izpostavitev intermediata D bazičnemu okolju prav tako vodi do tvorbe tricikličnih laktamov E in EE. Spojina E je lahko N-alkilirana v obliko N-alkiliran E ali halogenirana v F. Intermediat F je lahko pretvorjen v s kovino katalizirani reakciji (značilen katalizator je paladij) v številne različno substituirane triciklične laktame G, kjer je R²⁹ aril, alkil, alkenil ali alkinil. G je lahko nadalje modificiran pri R²², R²⁹ in R³⁰.

Acil-substituirane spojine s formulo J (npr. spojina 42) lahko nastanejo pri reakciji z CO in odgovarjajočim alkoholom s Pd/C kot katalizatorjem. Estri J so lahko nadalje pretvorjeni v druge acilne derivate s hidrolizo v prosto kislino, in sicer po aktivaciji v -C(O)-Lv pri čemer je Lv skupina, ki iz reakcije izstopa, po standardnih metodah (npr. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. Izdaja, avgust 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802), in npr. s konverzijo v amide ali druge acilne derivate v reakcijah, ki so poznane na področju. Alternativno, so lahko estri J direktno pretvorjeni v amide po standardnih aminoliznih reakcijah, npr. pri reakciji s primarnimi in sekundarnimi amini, kot sta npr. dimetilamin ali pirolidin.

-3434

Splošna sintezna shema 2:

BB

R²⁰ = CO₂CH₃ r²¹,r²² = h

R²³=COR²\ (R²⁴=H, aril, (CH)qaril), q = 1 ali 2, R³²=H, aril, (CH2)_qaril)

R²⁹= ev. substituiran aril, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil ali heteroaril, ali H.

Intermediat BB na shemi 2, pri čemer je R²³ CHO, (CO)aril ali CO(CH₂)_qaril, kjer je q 1 ali 2, je pretvorjen v triciklični acil hidrazon H po reakciji s hidrazinom.

Splošna sintezna shema 3:

-3535

Na shemi 3 je M, kjer je vključen Lv npr. J, Br, ali 'triflat', vezan s substituiranim alkinom T z uporabo paladijevega in bakrovega katalizatorja (kot referenco glej npr. Sonogashira, K. Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedon Lett. 1975, 50, 4467-4470). Intermediat N je lahko cikliziran s paladijevim katalizatorjem (kot referenco glej npr. Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F. Tetrahedon Lett. 1989, 30, 2581-2584) v P, kije nadalje modificiran kot je opisano na shemi 1 v intermediat BB.

PRIMERI:

Izum je nadalje opredeljen z navedbo naslednjih specifičnih primerov. Razen v primeru, ko je drugače navedeno, se vsi procenti in deleži nanašajo na težo, vse temperature pa so izražene v stopinjah Celzija.

Primer A: 3.4-Dihidropirolor4,3.2-tie1izokinolin-5-(77f)-on (1)

Spojina 1 je bila pripravljena kot je opisano spodaj po postopku Demersona in sodelavcev, J. Med Chem. (1974), 17:1140, iz metil indol-4-karboksilata.

-3636 (a) Metil indol-4-karboksilat:

Raztopina metil 2-metil-3-mtrobenzoata (9.85g, 50.5 mmol) in dimetilformamid dimetil acetala (20.1 ml, 151 mmol) v DMF (53 ml) je bila pri 130°C segrevana 8 ur (h). Raztopina je bila nato koncentrirana v visokotlačnem rotavaporju. Nastal je benzoat enamin, 12.2 g (97% izkoristek), kot viskozno temno rdeče olje.

'H NMR (DMSO-7₆) δ 2.83 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 5.42 (d, IH, 7=13.6 Hz), 6.41 (d, IH, 7=13.6 Hz), 7.25 (t, IH, 7=7.9 Hz), 7.76 (d,IH, 7=7.9 Hz), 7.88 (d, IH, 7=7.9 Hz).

Raztopina benzoat enamina (12.2g, 48.4 mmol) v toluenu (200 ml) je bila obdelana z 10% paladijem na ogljiku (2.7g), zmes je bila nato 1.5 ur hidrogenirana pod parcialnim tlakom vodika 735 Pa na sobni temperaturi. Zmes je bila nato filtrirana skozi celitni filter, preostanek na filtru pa je bil spran z EtOAc. Trden produkt je bil prečiščen s 'flash' kromatografijo (3:1 heksan(i):EtOAc). Nastal je metil indol-4-karboksilat, 6.89g (81%), kot trdna rumena snov. Temperatura tališča: 68-70°C;

^lH NMR (DMSO-7₆) δ 3.95 (s, 3H), 7.02 (s, IH), 7.25 (t, IH, 7=7.6 Hz), 7.60 (s, IH), 7.75 (d, IH, 7=7.6 Hz), 7.80 (d,IH, 7=7.6 Hz), 11.54 (bs, IH).

(b) Intermediat J - metil 3-formilindol-4-karboksilat:

Raztopina metil indol-4-karboksilata (250 mg, 1.43 mmol) v dikloroetanu (2 ml) je bila obdelana z raztopino POC1₃-DMF (1.5 ekvivalent (eq.)) pri sobni temperaturi (st). Oranžna raztopina je bila segrevana 1 uro pri 50°C. Reakcijska raztopina je bila prelita na ledeno mrzlo vodno (aq.) raztopino NaOAc (lg v 2 ml), pH vodne raztopine je bil vzpostavljen na pH = 8 z IM NaOH, in raztopina je bila ekstrahirana z EtOAc (lOml x 3). Organska raztopina je bila nato sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Nastal je 3-formilindol-4-karboksilat, 271 mg (93%), kot olje.

‘H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.68 (s, 3H), 7.16 (t, IH, 7=7.8 Hz), 7.40 (dd, IH, 7=7.8, 0.8 Hz), 7.56 (d, IH, 7=7.8, 0.8 Hz), 8.16 (d,IH, 7=3.2 Hz), 10.00 (s, IH), 12.30 (br s, IH).

(c) Intermediat K-metil 3-formilindol-4-karboksilat-oksim:

Zmes J (2.5g, 12.3 mmol), Ά-hidroksilamina vodikovega klorida (4.27 g, 61.4 mmol), NaOAc (5.04g, 61.4 mmol), H₂O (25 ml) in MeOH (25 ml) je bila 1 uro mešana pri približno 50°C. Po tem času je bila zmes ohlajena na sobno temperaturo in koncentrirana pod vakuumom, daje bil

-3737 tako odstranjen MeOH. Po dodatku petdesetih ml H₂O, je bila trdna snov odfiltrirana in sprana z dodatno količino H₂O. Nastala čista bela trdna snov je bila posušena v vakuumu pri 40°C (2.57g, 95%).

'H NMR (DMSO-7₆) δ 3.88 (s, 3H), 7.23 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.59 (dd, IH, 7=7.4, 1.1 Hz), 7.70 (dd, IH, 7=8.1, 1.1 Hz), 8.01 (s, IH), 8.52 (d,IH, 7=3.0 Hz), 11.13 (s, IH), 11.97 (bs, IH).

(d) Intermediat L-metil 3-aminometilindol-4-karboksilat vodikov klorid:

Suh HC1 v plinasti obliki je bil dodan k raztopini oksimskega intermediata K (2.4 g, 11 mmol) v 130 ml MeOH. V argonovi atmosferi je bilo dodano 0.2g 10% Pd/C. Z uporabo tropotnega ventila je bil sistem izpraznjen pod vakuumom. Vodikov plin je bil uveden skozi balon in reakcijska zmes je bila močno mešana 4 ure. Sledila je odstranitev balona in ponovno je bil uvajan argon. Zmes je bila nato filtrirana in koncentrirana. Nastala je trdna snov, kije dobila vijolično barvo. Trdne snovi so bile sprane z Et₂O, zaščitene pred zrakom in svetlobo in izpostavljene vakuumu pri sobni temperaturi. Vijolična trdna snov (2.5g, 96%) je bila uporabljena brez nadaljnjega čiščenja.

‘H NMR (DMSO-7₆) δ 3.89 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 7.23 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.68 (d, IH, 7=2.6 Hz), 7.74 (dd, IH, 7=8.1, 1.1 Hz), 7.78 (dd,IH, 7=7.2,1.1 Hz), 8.05 (bs, 3H), 11.92 (bs, IH).

(e) Spojina 1 - 3,4-dihidropirolo[4,3,2-7e]izokinolin-5-(lH)-on:

Raztopina intermediata L (2.4g, 10.0 mmol) v 24 ml absolutnega EtOH je bila dodana k metanolni raztopini NaOMe (0.45g Na, 24 ml brezvodnega MeOH). Po 1.5 urnem mešanju pri sobni temperaturi je bila zmes koncentrirana pod vakuumom do nastanka preostanka. Med mešanjem je bila na preostanek nalita ledeno mrzla H₂O (75 ml), trdne snovi pa so bile filtrirane in sprane z mrzlo H₂O (50 ml). Po sušenju v vakuumski peči pri 40°C je nastalo 1.5lg (87%) analizno čiste spojine 1 v obliki rumeno rjave trdne snovi.

'H NMR (DMSO-7₆) δ 4.78 (s, 2H), 7.14 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.18 (s, IH), 7.30 (d, IH, 7=7.0 Hz), 7.44 (d, IH, 7=8.1 Hz), 7.59 (s,IH), 11.13 (bs, IH); HRMS (M+H), 173.0718; Anal. (C₁₀H₈N₂O · 0.2 H₂O) C, H, N.

-3838

Primer B: 2-Bromo-3,4-dihidropirolo[4,3,2-7glizokinolin-5-(7//)-on (2)

2

Suspenzija spojine 1 (0.086g, 0.5 mmol) v 40 ml CH2CI2 je bila obdelana z 90% piridinijevim tribromidom (0.267 g, 0.75 mmol) pri 0°C. Reakcijska zmes je bila 30 minut mešana pri 0°C. Topilo je bilo odstranjeno in vacuo, k preostanku pa je bila dodana ledeno mrzla voda. Nastala suspenzija je bila 30 minut močno mešana pri 0°C in nato filtrirana. Nastalo je 0.068 g (54%) rjave trdne snovi, kije bila v nadaljnji fazi uporabljena ne da bi bila prečiščena.

IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm'¹; ’h NMR (DMSO-7₆) δ 4.61 (s, 2H), 7.17 (t, IH, 7=6.0 Hz), 7.32 (d, IH, 7=6.0 Hz ), 7.39 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.71 (s, IH), 11.92 (s,IH); LRMS (M+H), 251/253.

Primer C: Fenil-3,4-dihidropirolof4,3,2-7g1izokinolin-5-(77f)-on (3)

K suspenziji 2 (0.1065 g, 0.424 mmol) v 20 ml toluen/lOml EtOH je bila dodana fenilborova kislina (0.08g, 0.636 mmol), Na₂CO₃ (0.113 g, 1.06 mmol) raztopljen v minimalni količini vode, LiCl (0.054 g, 1.27 mmol) in tetrakis(trifenilfosfm)paladij(0) (24.5 mg, 21.0 pmol). Reakcijska zmes je bila 16 ur segrevana pri temperaturi vrelišča. Topilo je bilo odstranjeno in vacuo, preostanek pa je bil prenešen v EtOAc in spran z nasičeno vodno raztopino NaHCO₃, H₂O in slanico. Organska plast je bila posušen na Na₂SO₄ in je koncentrirana dala rumeno trdno

-3939 snov, ki je bila prečiščena s 'flash' kromatografijo, pri čemer je gradientno eluiranje potekalo z 20% EtOAc v heksanu(ih). Nastalo je 0.098 g zmesi 3 v obliki rumene trdne snovi. Temperatura tališča: 215-218°C;

’H NMR (DMSO-7₆) δ 5.04 (s, 2H), 7.17 (t, IH, 7=7.5 Hz), 7.34 (d, IH, J=6.6 Hz ), 7.35 (d, IH, 7=7.4 Hz), 7.50 (m, 4H), 7.66 (d,IH, 7=7.7 Hz), 7.84 (s, IH), 11.64 (s, IH); HRMS (M+H), 249.1023.

Primer D: Spojini 4 in 5

(4-CHO-C₆H4)-B(OH)₂, (Ph₃P)₄Pd, Na₂CO₃. LiCI, H₂O. MeOH. Ph-CH₃ refluks = 66 %

4; R = CHO — 5; R = CH(OEt)₂

MeOH. H₂O. kat.H₂SO₄

K suspenziji spojine 2 v 30 ml toluen/15 ml EtOH je bila dodana 4-formilbenzenborova kislina (0.457 g, 3.05 mmol), Na₂CO₃ (0.538 g, 5.08 mmol) raztopljena v minimalni količini vode, LiCI (0.258 g, 6.09 mmol) in tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0.117 g, 0.102 mmol). Reakcijska zmes je bila 48 ur segrevana pri temperaturi vrelišča. Topilo je bilo odstranjeno in vacuo, preostanek pa je bil prenešen v EtOAc in spran z nasičeno vodno NaHCO₃, H₂O in slanico. Organska plast je bila posušena na MgSO₄ in koncentrirana tako, da je nastala rumena trdna snov, kije bila prečiščena s 'flash' kolonsko kromatografijo z gradientnim eluiranjem z 60-80% EtOAc v CHC1₃. Nastalo je 0.370 g zmesi spojin 4 in 5. Acetal 5 je bil pretvorjen v aldehid 4 z uporabo 5 ml MeOH/3 ml H₂O in katalitsko količino koncentrirane H₂SO₄.

-4040

4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm'¹; 'H NMR (DMSO-7₆) δ 5.09 (s, 2H), 7.26 (t, IH, 7=6.0 Hz), 7.36 (d, IH, 7=6.0 Hz ), 7.50 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.85 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 7.91 (s,IH), 8.02 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 10.01 (s, IH), 11.86 (s, IH); LRMS (M+H) 277.

5: 'H NMR (DMSO-7₆) δ 1.15 (t, 6H, 7=6.0 Hz), 3.70 (q, 4H, 7=6.0 Hz), 5.03 (s, 2H), 5.51 (s, IH), 7.20 (t, IH, 7=6.0 Hz), 7.33 (d,IH, 7=6.0 Hz), 7.46 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 7.65 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 7.82 (s, IH), 11.65 (s, IH).

Primer E: Spojina 6

K raztopini 2M (CH₃)₂NH v MeOH (0.81 ml, 1.61 mmol) je bila dodana 5N HCl-MeOH (0.11 ml, 0.536 mmol), in nato še suspenzija aldehida 4 (0.074 g, 0.268 mmol) v 3 ml MeOH in NaBH₃CN (0.017 g, 0.268 mmol). Nastala suspenzija je bila 72 ur mešana pri sobni temperaturi. Koncentrirana HCI je bila dodajana dokler ni bil pH manj kot 2 in MeOH je bil odstranjen in vacuo. Preostanek je bil prenesen v H₂O in ekstrahiran z EtOAc. Vzpostavitvi pH vodne raztopine na približno pH = 9 s trdnim KOH je sledila estrakcija z EtOAc. Organska plast je bila nato posušena na MgSO₄ in koncentrirana do nastanka rumene trdne snovi, ki je bila prečiščena s 'flash' silikagelsko kromatografijo, pri čemer je eluiranje potekalo z gradientom 3% MeOH v CHC1₃ do 10% MeOH/NH₃ v CHC1₃. Nastalo je 0.023 g oranžne trdne snovi.

-4141 'H NMR (DMSO-fik) δ 2.17 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.19 (t, IH, 7=6.0 Hz), 7.33 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.42 (d,IH, 7=6.0 Hz), 7.48 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 7.63 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 7.81 (s, IH), 11.62 (s, IH); LRMS (M+H) 306; Anal. (C₁₉H_l9N₃O · 0.75 H₂O) C, H, N.

Primer F: Spojini 7 in 7a

Šestdeset procentov natrijevega hidrida (0.267 g, 6.67 mmol) je bilo dodanih k raztopini 1 (0.50 g, 2.9 mmol) v 7 ml DMF pri 0°C. Reakcijska zmes je bila 30 minut mešana pri 0°C in nato je bil pri 0°C dodan jodometan (0.18 ml, 2.9 mmol). Reakcijska zmes je bila nato puščena, da se je segrela na sobno temperaturo in mešana za 1.5 ure. Topilo je bilo nato odstranjeno in vacuo, preostanek pa je bil prenesen v EtOAc in spran z H₂O in slanico. Organska plast je bila posušena na MgSO₄ in koncentrirana. Nastala je rjava trdna snov, ki je bila prečiščena s 'flash' silikagelsko kromatografijo, pri čemer je eluiranje potekalo gradientno z od 0-1 % MeOH v CHC1₃. Nastalo je 0.270 g (50%) spojine 7 in 0.104 g (18%) spojine 7a, obe v obliki svetlo rumene snovi.

7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm'¹;

’H NMR (DMSO-7₆) δ 3.80 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.15 (s, IH), 7.18 (t, IH, 7=6.0 Hz), 7.31 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.51 (d,IH, 7=6.0 Hz), 7.62 (s, IH); LRMS (M+H) 187.

7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425,1300,1272, 1189, 742 cm'¹;

‘H NMR (DMSO-7₆) δ 3.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.35 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.51 (d,IH, 7=6.0 Hz); LRMS (M+H) 201.

-4242

Primer G: Spojina 9

H₃C Br

Spojina 9 je bila pripravljena iz bromida 8 z uporabo postopka, ki je podoben zgoraj opisanemu postopku za pripravo spojine 4.

IR (KBr) 1699,1662,1601, 1466, 1292,1226 cm'¹;

•H NMR (DMSO-rftf) δ 3.82 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.30 (t, IH, 7=6.0 Hz), 7.39 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.65 (d, IH, 7=6.0 Hz), 7.78 (s, IH), 7.82 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 8.05 (d, 2H, 7=9.0 Hz), 10.08 (s, IH); HRMS (M+H) 291.1130.

Primer H: 3,4,5,6 -tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on (10)

1. Zn. HCI, MeOH, H₂O

2. aq NaOH

73%

Spojina 10 je bila pripravljena po postopku, ki so ga na splošno opisali Clark in sodelavci (J. Med. Chem. (1990), 33:633-641) in Somei s sodelavci (Chem. Pharm. Buli. (1988),

36:1162-1168).

-4343 co₂ch₃

AcOCH₂CH₂NO₂. 4-⁽Bu- katehol ksilen(i) refluks %

M

Spojina M je bila najprej pripravljena kot je opisano v nadaljevanju. Raztopina metil indol-4karboksilata (3.28 g, 18.7 mmol) in nitroetilacetata (2.99 g, 22.5 mmol) v ksilenu(ih) (23 ml) je bila obdelana z 4-t-butilkateholom (22 mg) in 3.5 ur segrevana pri temperaturi vrelišča. Raztopina je bila nato puščena, da se je ohladila na sobno temperaturo in topilo je bilo odstranjeno pod reduciranim tlakom. Preostanek je bil očiščen s 'flash' kromatografijo (3:1 heksan(i)-.EtOAc). Nastala je svetlo rumena trdna snov, 4.13 g (89%).

Temperatura tališča: 101-102°C;

'H NMR (DMSO-J₆) δ 3.54 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.79 (t, 2H, 7=7.0 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.66 (m, 2H), 11.49 (bs, IH); HRMS (M+H) Preračunana na: C₁₂H₁₂N₂O₄+ H: 249.0875. Ugotovljena: 249.0870.

Intermediat M (1.12 g, 4.53 mmol) je bil raztopljen v MeOH (70 ml) ob zmernem segrevanju. Dodana je bila vodna razt. 2M HCI (70 ml). Ob intenzivnem mešanju je bilo po deležih dodano 7.0 g cinkovega prahu, nastala zmes pa je bila 30 minut segrevana pri temperaturi vrelišča. Vroča reakcijska zmes je bila filtrirana; filtrat je bil nato obdelan z vodno razt. 2M NaOH (85 ml) in nastala zmes je bila filtrirana skozi s papirjem obdan Buchnerjev lijak. Filtma pogača je bila sprana z MeOH. MeOH je bil odstranjen pod reduciranim tlakom, vodna zmes pa je bila ekstrahirana z EtOAc (2 x 100 ml). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil kristaliziran z CH₂Cl₂/MeOH. Nastal je tricikel, kot rumena trdna snov, 611 mg (73%).

Temperatura tališča: 234-236°C;

-4444 'H NMR (DMSO-ί/β) δ 2.55 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 7.22 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.31 (s, IH), 7.58 (d, IH, 7=7.7 Hz), 7.70 (d, IH, 7=7.7 Hz), 8.04 (bt, IH), 11.17 (bs, IH); Anal. (C,iH₁₀N₂O) C, H, N.

Primer I: 2-Bromo-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinoi5,4,3-cd1indol-6on f 119

n

Spojina (10) (264 mg, 1.43 mmol) v CH₂C1₂ (30 ml) in THF (30 ml) je bila obdelana s piridinijevim tribromidom (0.534 g, 1.67 mmol) pri 0°C. Oranžna raztopina je bila 10 minut mešana ter nato puščena, da seje segrela na sobno temperaturo. Sledilo je nadaljnje mešanje za eno uro. Dodana je bila voda (30 ml), organska topila pa so bila odstranjena in vacuo. PH vodne raztopine je bil vzpostavljen na 8-9 z IM NaOH in vodna raztopina je bila ekstrahirana s CH₂C1₂ (3 x 30 ml). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil rekristaliziran (CH₂Cl₂/MeOH). Nastal je triciklični bromid, kot rumena trdna snov, 305 mg (81%). Temperatura tališča: 204-206°C;

‘H NMR (DMSO-7₆) δ 2.85 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.25 (t, IH, 7=7.8 Hz), 7.52 (d, IH, 7=7.8 Hz), 7.72 (d, IH, 7=7.8 Hz), 8.14 (bt, IH), 12.05 (bs, IH); HRMS (M+H) Preračunana na: CnH₉BrN₂O+ H: 264.9976, Ugotovljena: 264.9984.

Primer J: 2-Fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinof5,4,3-cd1indol-6-on (12)

PhB(OH)2. (Ph₃P)₄Pd, Na₂CO₃, UČI.

H₂O. E1OH. Ph-CH₃ refluks 93%

-4545

Tricikličen bromid 11 (0.2 g, 0.75 mmol) v toluenu (20 ml) in EtOH (10 ml) je bil obdelan s trdnim Na₂CO₃ (0.199 g, 1.88 mmol), LiCl (0.095 g, 2.25 mmol), fenilboronsko kislino (0.138 g, 1.13 mmol) in vodo (0.50 ml). Raztopina je bila degazirana, dodan pa je bil tetrakis (trifenilfosfin)paladij(O) (43 mg, 5 mol%). Raztopina je bila 5 ur segrevana pri temperaturi vrelišča in nato ohlajana na sobno temperaturo ter razredčena z vodo (20 ml). PH vodne faze je bil vzpostavljen na 7-8 z nasičeno vodno K₂CO₃ vodna faza pa je bila ekstrahirana z EtOAc (20 ml x 3). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico in posušena (Na₂SO₄), prefiltrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil rekristaliziran (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) v 2-feniltricikel kot svetlo rumena trdna snov, 183 mg (93%). Temperatura tališča: 249-255°C.

‘H NMR (CDC1₃/CD₄OD) δ 3.14 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.23 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.33 (m, IH), 7.44 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.83 (d, IH, 7=7.7 Hz); HRMS (M+H). Preračunana na C₁₇H₁₄N₂O+ H: 263.1184. Ugotovljena: 263.1189; Anal. (Ci₇H₁₄N₂O · 0.8 H₂O) C, H, N.

Primer K: 2-(4-Metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinol5.4,3-cdHndol-6-on (13) o

0CH3 (₁₃₎

Triciklični bromid 11 (48 mg, 0.18 mmol) v toluenu (5ml) in EtOH (2.5 ml) je bil obdelan s trdnim Na₂CO₃ (48 mg, 0.45 mmol), LiCl (23 mg, 0.54 mmol), p-metoksifenilboronsko kislino (41 mg, 0.27 mmol) in vodo (0.25 ml). Raztopina je bila degazirana, in dodan je bil tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (10 mg, 5 mol%). Raztopina je bila 13 ur segrevana pri temperaturi vrelišča in nato ohlajana na sobno temperaturo ter razredčena z vodo (10 ml). PH vodne faze je bil vzpostavljen na pH = 7-8 z nasičeno vodno K₂CO₃, vodna faza pa je bila ekstrahirana z EtOAc (10 ml x 3). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil rekristaliziran (MeOH/THF) v 2-(/?-metoksifenil)tricikel kot bela trdna snov, 47.4 mg (89%). Temperatura tališča 143-148°C.

-4646 'H NMR (DMSO-40 8 3.08 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.14 (d od ABq, 2H, J=8.6 Hz), 7.22 (t, IH, 7=7.5 Hz), 7.57 (d, IH, 7=7.5 Hz), 7.64 (d od ABq, 2H, 7=8.6 Hz), 7.70 (d, IH, 7=7.5 Hz), 8.11 (bt, IH), 11.52 (bs, IH); HRMS (M+H). Preračunana na C₁₈H₁₆N₂O₂+H: 293.1290. Ugotovljena: 293.1301; Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂ · 0.8 H₂O) C, H, N.

Primer L: 2-('3-Nitrofenil)-3.4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5.4,3-cd1indol-6-on (14) o

Triciklični bromid 11 (27 mg, 0.10 mmol) v 1,4-dioksanu (1.0 ml) je bil obdelan s trdnim K₂CO₃ (41 mg, 0.30 mmol), m-nitrofenilboronsko kislino (34 mg, 0.20 mmol) in vodo (0.25 ml). Raztopina je bila degazirana, dodan pa je bil tetrakis(trifenilfosfin)paladij(O) (12 mg, 10 mol%). Raztopina je bila 1 uro segrevana pri 100°C ter nato ohlajana na sobno temperaturo ter razredčena z vodo (2 ml). PH vodne faze je bil vzpostavljen na 7-8 z nasičeno vodno K₂CO₃, vodna faza pa je bila ekstrahirana z EtOAc (5 ml x 3). Organska faza je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂CO₃), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil prečiščen s 'flash' kromatografijo (3-5% MeOH v CHC1₃) v spojino 14 kot rumeno trdno snov, 26.3 mg (87%). Temperatura tališča: 268-270°C.

'HNMR (DMSO-7₆) δ 3.16 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.33 (m, IH), 7.65 (m, IH), 7.76 (m, IH), 7.78 (m, IH), 8.30 (m, IH), 8.53 (bs, IH), 8.16 (m, 2H), 11.93 (bs, IH); HRMS (M+Na) Preračunana na: C|₇H₁₃N₃O₃ +Na: 330.0855. Ugotovljena: 330.0847; Anal. (Ci₇H₁₃N₃O₃ · H₂O) C, H, N.

-4747

Primer M: 2-(3-Hidroksimetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on (16)

O

CHO

Na podoben način kot je zgoraj opisan za spojino 12, sta bila tricikličen bromid (381 mg, 1.44 mmol) in 3-formilbenzenborova kislina (345 mg, 2.16 mmol) vezana v 2-(3-formilfenil)3,4,5,6tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on 15,346 mg (83%), kot rumeno rjavo trdno snov.

*H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.86 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.01 (t, IH, 7=7.8 Hz), 7.34 (d, IH, 7=7.3 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.85 (br t, IH), 7.94 (s, IH), 9.88 (s, IH), 11.50 (br s, IH).

Spojina 16 je bila izolirana kot stranski produkt reduktivne aminacije spojine 15 z dimetilaminom in natrijevim cianoborohidridom, in rekristalizirana (CH₂Cl2/heksan(i)) v svetlo rumeno trdno snov. Temperatura tališča 258-259°C;

'H NMR (DMSO-7₆) δ 3.11 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.64 (d, 2H, 7=5.5 Hz), 5.36 (t, IH, 7=5.5 Hz), 7.26 (t, IH, 7=7.6 Hz), 7.41 (m, IH), 7.56 (m, 3H), 7.66 (m, IH), 7.73 (d, IH, 7=7.6 Hz),), 8.14 (m, IH), 11.64 (bs, IH); Anal. (C_I8H₁₈N₂O₂· 0.25 H₂O) C, H, N.

-4848

Primer N: 2-(Feniletinil)-3.,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinoi5,4,3-cd1indol-6-on (17)

Tricikličen bromid 11 (58.6 mg, 0.22 mmol) v DMF (1 ml) je bil degaziran in obdelan z tributil(feniletinil)kositrom (95.2 mg, 0.24 mmol) in tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (13 mg, 2 mol%). Dodan je bil en kristal 2,6-di-t-butil-4-metil fenola, raztopina pa je bila 10 ur segrevana pri 60°C. Začetna snov je bila še vedno prisotna, zato je bila raztopina še dodatni 2 uri segrevana pri 100°C. Reakcijska zmes je bila nato ohlajena na sobno temperaturo in razredčena z vodo (2 ml) in ekstrahirana z EtOAc (5 ml x 3). Organska faza je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil prečiščen z radialno kromatografijo (2 mm SiO₂; 3% MeOH v CH₂C1₂) v spojino 17 kot belo trdno snov (34.8 mg, 55%). Temperatura tališča: 255-256°C;

^!H NMR (DMSO-fifc) δ 11.87 (s, IH), 8.17 (m, IH), 7.75 (d, IH, 7=7.6 Hz), 7.63 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.33 (t, IH, 7=7.6 Hz), 3.50 (m, 2H), 3.09 (m, 2H); HRMS (FAB, M+H) Preračunana na: Ci₉H₁₄N₂O+H: 287.1184, Ugotovljena: 287.1192; Anal. (C₁₉H,₄N₂O-0.6 H₂O) C, H,N.

Primer O: l-Metil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino-r5,4,3-cdlindol-6-on (18)

-4949

Raztopina spojine 12 (51.3 mg, 0.20 mmol) v THF (1 ml) in 0.1 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2(l//)-pirimidinona (DMPU) je bila ohlajena z led/voda kopeljo in po kapljicah obdelana s suspenzijo NaH (0.45 mmol) v THF (0.5 ml). Rumena zmes je bila izpostavljena 10 minutnemu mešanju pri 0°C in po kapljicah obdelana z IM raztopino jodometana v THF (0.22 ml, 0.22 mmol). Zmes je bila nato izpostavljena segrevanju na sobno temperaturo in mešana še nadaljnjih 30 minut. Reakcija je bila pogašena pri 0°C z nasičeno vodno NH₄C1, in ekstrahirana z EtOAc (5 ml x 3). Organska faza je bila sprana z bodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil prečiščen z radialno kromatografijo (2 mm SiO₂; 1-5% MeOH v CH₂C1₂) v spojino 18 kot belo trdno snov, 44.9 mg (81%). Temperatura tališča: 254-256°C;

'H NMR (DMSO-J₆) δ 2.88 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.34 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.56 (m, 5H), 7.73 (d, IH, 7=7.7 Hz), 7.80 (d, IH, 7=7.7 Hz), 8.15 (bt, IH); Anal. (C₁₈H₁₆N₂O· 0.75 H₂O) C, H, N.

Spojina 18a, l,5-dimetil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, je bila izolirana kot stranski produkt. Temperatura tališča: 175-177°C;

'H NMR (DMSO-7₆) δ 2.91 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.34 (t, 2H, 7=7.8 Hz), 7.58 (m, 5H), 7.72 (d, IH, 7=7.8 Hz), 7.79 (d, IH, 7=7.8 Hz); Anal. (C₁₉H₁₈N₂O· 0.5 H₂O) C, H, N.

Primer P: l-N-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on (19)

Raztopina metil indol-4-karboksilata (402 mg, 2.30 mmol) v DMF (5 ml) je bila ohlajena z led/voda kopeljo in obdelana z NaH (100 mg, 2.5 mmol, 60% v mineralnem olju). Nastala

-5050 rumena raztopina je bila 30 minut izpostavljena mešanju pri 0°C, nato pa je bila po kapljicah dodana raztopina MeJ (482 mg, 212μ1, 3.4 mmol) v DMF (3.5 ml). Raztopina je bila puščena, da se je segrela na sobno temperaturo. Reakcija je bila pogašena pri 0°C z nasičeno vodno raztopino NH₄C1 in ekstrahirana z EtOAc (10 ml x 3). Organska faza je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana v metil (N-metil)-indol-4-karboksilat v obliki rumenega olja, 430 mg (99%). N-metil karboksi indol je bil pretvorjen v N-metil-[5,6,7]tricikličen indol na podoben način kot je opisan za spojino (10). Nastal je 1 -N-metil-3,4,5,6tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, kot svetleča bela trdna snov, 256 mg (54 %, po rekristalizaciji (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)). Temperatura tališča: 194-195°C;

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2.96 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.64 (d, IH, J=7.7 Hz), 7.72 (d, IH, J=7.7 Hz), 8.09 (br t, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₁₂H₁₃N₂O: 201.1028, Ugotovljena: 201.1020; Anal. (C₁₂H₁₂N₂O · 0.2 H₂O) C, H, N.

Primer Q: (rac)-3-Fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on (204

(20)

Na podoben način kot je zgoraj opisan za pripravo metil 3-(nitroetil)-indol-4-karboksilata D sta bila metil indol-4-karboksilat (85 mg, 0.49 mmol) in nitrostiren (80 mg, 0.54 mmol) 12 ur segrevana pri 160°C v hermetično zaprti cevi. Produkt je bil izoliran s silikagelsko kromatografijo v obliki rjavega olja, 132 mg (83%). Intermediat nitro alkan je bil reduciran/cikliziran kot je opisano, v (rac)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd] indol-6-on, kot bela trdna snov, 51.4 mg (48%, po kromatografiji in rekristalizaciji). Temperatura tališča: 201-203°C;

‘H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.73 (m, 2H), 4.42 (m, IH), 7.28 (br m, 8H), 7.64 (d, IH, 7=7.9 Hz), 7.77 (d, IH, 7=7.9 Hz), 11.32 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₁₇H₁₅N₂O: 263.1184, Ugotovljena: 263.1180; Anal. (C₁₇H,₄N₂O · 0.25 H₂O) C, H, N.

-5151

Primer R: 2-(4-Fluorofenil~)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on (23)

Na podoben način kot je opisan za spojino 12, sta bila vezana tricikličen bromid (100 mg, 0.54 mmol) in 4-fluorobenzenborova kislina (79 mg, 0.57 mmol) v 2-(4-fluorofenil)-3,4,5,6tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 107 mg (99%) kot svetlo rumena trdna snov.

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.04 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 7.22 (app t, IH, 7=7.7 Hz), 7.39 (m, 2H), 7.56 (dd, IH, 7=8.0, 0.9 Hz), 7.64 (m, 3H), 8.05 (br t, IH), 11.57 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₁₇Hi₄FN₂O: 281.1090. Ugotovljena: 281.1093; Anal. (C₁₇H₁₃ FN₂O · 0.6 H₂O) C, H, N.

Primer S: 8-Bromo-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinoi5,4,3-cdlindol-6-on (26)

(26)

Raztopina spojine 12 (2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on) (22 mg, 0.08 mmol) v CH₂C1₂ (1 ml) in THF (1 ml) je bila obdelana s piridinijevim tribromidom (29 mg, 0.09 mmol). Raztopina je bila še nadaljnje 3 ure mešana pri sobni temperaturi in nato razredčena z vodo (2 ml). PH vodne faze je bil vzpostavljen na pH = 9-10 z IM NaOH. Zmes je bila ekstrahirana z CH₂C1₂ (3x5 ml). Organska faza je bila sprana z vodo in slanico, posušena

-5252 (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil prečiščen z radialno kromatografijo (1 mm silikagel; 1% MeOH v CHCfi). Nastala je 8-bromo spojina, 12.8 mg (47%), kot svetlo rumena trdna snov.

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.06 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.43 (app t, IH, 7=7.4 Hz), 7.55 (app t, 2H, 7=7.6 Hz), 7.66 (app d, 2H, 7=7.6 Hz), 7.70 (app d, IH, 7=1.5 Hz), 7.75 (app d, IH, 7=1.5 Hz), 8.24 (br t, IH), 11.77 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₁₇H₁₄BrN₂O: 341.0289, Ugotovljena: 341.0294.

Primer T: 2-f4-fN,N-Dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino i5,4,3 -cdl indol-6 on (21) o

-N \ (21)

Na podoben način kot je bilo opisano zgoraj za spojino 12 sta bila vezana tricikličen bromid (168 mg, 0.63 mmol) in 4-formilbenzenborova kislina (142 mg, 0.95 mmol). Nastal je 2-(4formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 141 mg (77%), kot rumena trdna snov. Temperatura tališča: 238-240°C.

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.12 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.28 (t, IH, 7=7.6 Hz), 7.59 (d, IH, 7=7.6 Hz), 7.62 (d, IH, 7=7.6 Hz), 7.88 (d od ABq, 2H, 7=7.7 Hz), 8.05 (d od ABq, 2H, J=l.l Hz), 8.11 (br t, IH), 10.07 (s, IH), 11.75 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na Ci₈Hi₅N₂O₂: 291.1134, Ugotovljena: 291.1132.

Aldehid (310 mg, 1.07 mmol) v MeOH (40 ml) je bil obdelan z dimetil aminom (2M raztopina v MeOH, 6.41 mmol). Raztopina je bila ohlajena z led/voda kopeljo in po kapljicah obdelana z raztopino natrijevega cianoborohidrida (74 mg, 1.18 mmol) in cinkovega klorida (80 mg, 0.59 mmol) v MeOH (10 ml). PH nastale raztopine je bil vzpostavljen na pH 6-7 z 2M metanolno HC1. Po 30 minutnem mešanju je bila reakcija pogašena s koncentrirano HC1 (0.2 ml), metanol

-5353 pa je bil odstranjen z evaporacijo. Preostanek je bil razredčen z vodo (30 ml). PH raztopine je bil vzpostavljen na pH 10-11 s KOH (s) in raztopina je bila ekstrahirana s CH₂C1₂ (30 ml x 3). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil kristaliziran (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) v 2-(4-(N,Ndimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 245 mg (72%), kot sivo bela trdna snov. Temperatura tališča: 226-229°C.

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 2.18 (s, 6H), 3.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 7.21 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.43 (d od ABq, 2H, 7=7.9 Hz), 7.56 (d, IH, 7=7.7 Hz), 7.61 (d od ABq, 2H, 7=7.9 Hz), 7.69 (d, IH, 7=7.7 Hz), 8.05 (br t, IH), 11.53 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+). Preračunana na C20H22N3O: 320.1763; Ugotovljena: 320.1753; Anal. (C20H21N3O · 0.55 H₂O) C, H, N.

Primer U: 2-(3-(N,N-Dimetilaminojmetilfenilj-3,4.5,6-tetrahidro-lH-azepinoF5,4.3-cdlindol-6on (22j

Aldehidna spojina 15 (346 mg, 1.19 mmol) v MeOH (40 ml) je bila obdelana z dimetil aminom (2M raztopina v MeOH, 7.16 mmol). Raztopina je bila ohlajena v led/voda kopeli in po kapljicah obdelana z raztopino natrijevega cianoborohidrida (82 mg, 1.31 mmol) in cinkovega klorida (89 mg, 0.66 mmol) v MeOH (10 ml). PH nastale raztopine je bil vzpostavljen na pH = 6-7 z 2M metanolno HCI. Po 30 minutnem mešanju je bila reakcija pogašena s koncentrirano HCI (0.2 ml), metanol pa je bil odstranjen z evaporacijo. Preostanek je bil razredčen z vodo (30 ml). PH raztopine je bil nato vzpostavljen na pH = 10-11 s KOH (s) in raztopina je bila ekstrahirana z CH₂C1₂ (30 ml x 3). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil kristaliziran

-5454 (CH2Cl₂/MeOH/heksan(i)). Nastal je 2-(3-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lHazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 332 mg (87%), kot svetleči rumeni kristali.

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 2.20 (s, 6H), 3.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.21 (t, IH, 7=7.7 Hz), 7.41 (br d, IH, 7=7.4 Hz), 7.50 (m, 4H), 7.69 (d, IH, 7=7.1 Hz), 8.05 (br t, IH), 11.56 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C20H22N3O: 320.1763; Ugotovljena: 320.1753; Anal. (C₂oH₂,N₃0 · 0.25 H₂O) C, H, N.

Primer V: Spojina 25

K raztopini 2M (CH₃)₂NH v MeOH (0.6 ml, 1.13 mmol) je bil dodan 5N HCl-MeOH (0.08 ml, 0.380 mmol) in nato še suspenzija aldehida (0.055 g, 0.188 mmol) v 3 ml MeOH in NaBH₃CN (0.012 g, 0.188 mmol). Nastala suspenzija je bila 24 ur mešana pri sobni temperaturi. Koncentrirana HCI je bila dodana dokler ni bil pH nižji kot 2, nato pa je bil MeOH odstranjen in vacuo. Preostanek je bil prenesen v H₂O in ekstrahiran z EtOAc. PH vodne raztopine je bil nato vzpostavljen na pH 9 s trdnim (s) KOH. Sledila je ekstrakcija z EtOAc. Organska plast je bila nato posušena na MgSO₄ in koncentrirana v rumeno trdno snov, ki je bila prečiščena s 'flash' silikagelsko kromatografijo, pri čemer je eluiranje potekalo gradientno z CHC1₃ do 10% MeOH/NH₃ v CHC1₃. Nastalo je 0.024 g rumene trdne snovi.

^lH NMR (DMSO-7_d) 2.18 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, IH, 7=6 Hz), 7.40-7.58 (m, 3H), 7.60 (s, IH), 7.79 (s br, IH), 11.68 (s br, IH); HRMS 306.1626.

-5555

Primer W: l,5-Dihidro-(l,21diazepinof4.5,6-cdl-indol-6-on (27) (27)

Raztopina intermediata J (3-formil karboksi indol (246 mg, 1.21 mmol) v MeOH (10 ml) in AcOH (0.1 ml) je bila obdelana s hidrazin hidratom (176 mg, 3.5 mmol) in raztopina je bila segrevana 30 minut pri temperaturi vrelišča. Raztopina je bila nato ohlajana v led/voda kopeli, izločene trdne snovi pa so bile zbrane s filtracijo. Nastal je l,5-dihidro-[l,2]diazepino[4,5,6-cd] -indol-6-on, 168 mg (75%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 335-336 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 7.11 (t, IH, 7=7.8 Hz), 7.44 (m, 3H), 7.56 (d, IH, 7=2.7 Hz), 10.09 (s, IH), 11.74 (br s, IH); Anal. (Ci₀H₇N₃O) C, H, N.

Primer X: l,5-Dihidro-3-fenil-[l,21diazepino[4,5,6-cdl-indol-6-on (28)

(28)

Raztopina metil indol-4-karboksilata (40 mg, 0.23 mmol) v dikloroetanu (2 ml) je bila obdelana z benzoil kloridom (0.69 mmol) pri sobni temperaturi. Oranžna raztopina je bila ohlajena z led/voda kopeljo in obdelana z aluminijevim kloridom (0.69 mmol). Temno oranžna raztopina je bila segrevana na sobno temperaturo v 1 uri, in nato prelita v ledeno mrzlo vodno 2M HCI. PH vodne raztopine je bil vzpostavljen na pH=9-10 s KOH (s), raztopina pa je bila ekstrahirana z CH₂C1₂ (10 ml x 3). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), prefiltrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil prečiščen z radialno kromatografijo (1 mm

-5656 silikagel; 3% MeOH v CHC1₃). Nastal je metil 3-fenacil-indol-4-karboksilat v obliki olja, 63 mg (99%). Raztopina 3-fenacil karboksi indola (60 mg, 0.25 mmol) v MeOH (5 ml) in konc. HCl (0.1 ml) je bila obdelana s hidrazin hidratom (36 mg, 0.73 mmol) in 3 ure segrevana pri temperaturi vrelišča. Reakcija je bila pogašena z led/voda, pH vodne faze pa je bil vzpostavljen na pH = 10—11 s KOH (s). Sledila je ekstrakcija z CH₂C1₂ (30 ml x 3). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil kristaliziran (CH₂Cl₂/heksan(i)). Nastal je l,5-dihidro-3-fenil-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 33 mg (51%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 177-179°C;

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 7.22 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.58 (m, 4H), 10.45 (s, IH), 11.92 (br s, IH); Anal. (Ci₀H₇N₃O · 0.75 H₂O) C, H, N.

Primer Y: l,5-Dihidro-3-fenetil-[l,21diazepinor4,5,6-cd1-indol-6-on (29)

Raztopina metil indol-4-karboksilata (250 mg, 1.43 mmol) v dikloroetanu (3 ml) je bila s 3-fenilpropionil kloridom (361 mg, 2.14 mmol) pri sobni temperaturi. Oranžna raztopina je bila ohlajena na 0°C in obdelana z aluminijevim kloridom (572 mg, 4.29 mmol). Reakcijska zmes je bila 2 uri mešana pri sobni temperaturi in nato prelita v ledeno mrzlo IM vodno HCl. PH vodne raztopine je bil vzpostavljen na pH = 8 z 1 M NaOH, raztopina pa je bila ekstrahirana z CH₂C1₂ (10 ml x 3). Organska raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), prefiltrirana in koncentrirana. Nastal je metil 3-(3-fenilpropionil)-indol-4-karboksilat v obliki svetlo rumene trdne snovi, 395 mg (90%). Raztopina 3-(3-fenilpropionil)-4-karboksiindola (95.5 mg, 0.31 mmol) v MeOH (3 ml) in HCl (0.1) je bila obdelana z hidrazin hidratom (47 mg, 0.93 mmol) in 8 ur segrevana pri temperaturi vrelišča. Raztopina je bila ohlajena v led/voda kopeli, izločena trdna snov pa zbrana s filtracijo. Nastal je l,5-dihidro-3-fenetil-[l,2]diazepino [4,5,6-cd]-indol-6-on, 60.2 mg (71%). Surov produkt je bil prečiščen z radialno kromatografijo (2 mm SiO₂, 5:1 heksan(i):EtOAc). Nastala je rumena trdna snov. Temperatura tališča: 182183.5°C;

-5757 ‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.80 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.81 (s, IH), 10.19 (s, IH), 11.92 (brs, IH); Anal. (Ci₀H₇N₃O · 0.1 H₂O) C, H, N.

Primer Z: 2-(3-Trifluorometil-fenil)-1.3.4.5-tetrahidro-azepinol5,4.3-cdlindol-6-on (30)

(30)

Na podoben način kot je opisan za spojino 12, sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 3-trifluorometilfenilborova kislina (322 mg, 1.70 mmol). Nastal je 2-(3trifluorometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 300 mg (80%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 212.5-213.5°C:

^!H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.08 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.27 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.60 (d, IH, 7=7.8 Hz), 7.71 (d, IH, 7=7.5 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.13 (br t, IH), 11.78 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 331; Anal. (C₁₈H,₃ F₃N₂O 0.5 H₂O) C, H, N.

Primer AA: 2-(4-Trifluorometil-fenil)-l,3.4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on (31)

(31)

Na način analogen metodi opisani zgoraj za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 4-trifluorometilfenilborova kislina (322 mg, 1.70 mmol). Nastal je

-5858

2-(4-trifluorometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 261 mg (70%), kot sivo bela trdna snov. Temperatura tališča: 208-209°C;

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.27 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.60 (dd, IH, 7=8.1, 0.9 Hz), 7.71 (dd, IH, 7=7.5, 0.6 Hz), 7.88 (m, 4H), 8.13 (brt, IH), 11.77 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 331; Anal. (C₁₈H₁₃F₃N₂O · 1.0 H₂O) C, H, N.

Primer BB: 2-Benzofuran-2-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepinor5,4,3-cdlindol-6-on (32)

(32)

Podobno kot v primeru opisanem zgoraj za spojino 12, sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in benzo[b]furan-2-borova kislina (202 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-benzofuran-2-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 262 mg (77%), kot rumena trdna snov. Temperatura tališča: 207 °C;

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.23 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.61 (dd, IH, 7=8.1, 0.9 Hz), 7.70 (m, 3H), 8.14 (br t, IH), 11.97 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 303; Anal. (Ci₉H₁₄N₂O₂ · 1.8 H₂O) C, H, N.

Primer CC: 2-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on (33)

(33)

-5959

Na način podoben kot je opisan za pripravo spojine 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 3,5-bis-trifluorometilfenilborova kislina (202 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 70 mg (16%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 230°C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.11 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.31 (app t, IH, J=7.8 Hz), 7.64 (d, IH, 7=8.1 Hz), 7.73 (d, IH, 7=7.5 Hz), 8.13 (br s, IH), 8.16 (brt, IH), 8.28 (br s, 2H), 11.95 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 399; Anal. (C₁₉H₁₂F₆N₂O · 0.2 heksan(i)) C, H, N.

Primer DD: 2-(4-Bromofenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepinor5,4,3-cd1indol-6-on (34)

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana 2-jodo-l,3,4,5-tetrahidro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0.28 mmol; glej primer NN spodaj) in 4-bromofenilborova kislina (62 mg, 0.31 mmol). Nastal je 2-(4-bromofenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 19 mg (20%), kot bela trdna snov. Temperatura tališča: 160°C.

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.04 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.23 (app t, IH, 7=7.5 Hz), 7.56 (dd, IH, 7=8.1, 0.9 Hz), 7.60 (d, 2H, 7=8.7 Hz), 7.69 (dd, IH, 7=7.5, 0.6 Hz), 7.73 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 8.09 (br t, IH), 11.64 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 341/343; Anal. (C₁₇H₁₃BrN₂O · 0.6 H₂O) C, H, N.

-6060

Primer EE: 2-(3-Kloro-4-fluoro-fenil)l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5₁4,3-cdlindol-6-on (35)

(35)

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 3-kloro-4-fluorofenilborova kislina (217 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-(3-kloro-4fluoro-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 217 mg (61%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 234-235 °C.

^lH NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.04 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.24 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.57 (dd, IH, 7=8.1, 0.9 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.69 (dd, IH, 7=7.5, 0.9 Hz), 7.85 (dd, IH, 7=7.2, 2.1 Hz), 8.10 (br t, IH), 11.68 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na Ci₇H₁₃C1FN₂O:31 5.0700, Določena: 315.0704; Anal. (C₁₇H₁₂C1FN₂O · 1.0 H₂O · 0.5 MeOH) C, H, N.

Primer FF: 2-(4-terc-Butil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepinor5,4.3-cdlindol-6-on (36)

Na način kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 4-terc-butilfenilborova kislina (302 mg, 1.70 mmol). Nastal je 2-(4-terc-butil-fenil)-l,3,4,5-6161 tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (42%), kot bela trdna snov. Temperatura tališča: 243-244°C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 1.33 (s, 9H), 3.05 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 7.20 (app t, IH, J=7.8 Hz), 7.57 (m, 5H), 7.67 (dd, IH, J=7.2, 0.6 Hz), 8.07 (br t, IH), 11.51 (br s, IH); HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₂,H₂₃N₂O: 319.1810, Določena: 319.1813; Anal. (C₂,H₂₂N₂O · 0.3 H₂O) C, H, N.

Primer GG: 2-Fenil-l,3,4,5-tetrahidro-azepinor5,4,3-cdlindol-6-tion (24)

Spojina 12 (48.6 mg, 0.18 mmol) v toluenu (2 ml) je bila obdelana z Lawessonovim reagentom (75 mg, 0.18 mmol) pri sobni temperaturi. Raztopina je bila 2 uri segrevana pri temperaturi vrelišča in nato puščena, da se je ohladila na sobno temperaturo in razredčena z vodo. Zmes je bila ekstrahirana z EtOAc (3x5 ml). Organska faza je bila sprana z vodo in slanico, posušena (Na₂SO₄), filtrirana in koncentrirana. Surov produkt je bil kristaliziran (CH₂Cl₂/heksan(i)) Nastal je tioamid, 34.4 mg (68%), kot rumena trdna snov. Temperatura tališča: 223-226 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.10 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 7.23 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.57 (m, IH), 7.61 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 8.19 (d, IH, 7=7.6 Hz), 10.56 (br t, IH), 11.68 (br s, IH); HRMS (FAB, MH⁺) Preračunana na C₁₇H|₅N₂S: 279.0956. Določena: 279.0952; Anal. (C₁₇H₁₄N₂S · 0.25 H₂O) C, H, N, S.

-6262

Primer HH: 2-Fenetil-l .3.4.5-tetrahidro-azepinol5,4,3-cd1indol-6-on (37)

(37)

2-Feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (spojina 17) (37 mg, 0.13 mmol) in platinov oksid (1.5 mg, 0.05 mmol) sta bila suspendirana v 2 ml MeOH v argonovi atmosferi. Steklenica je bila napolnjena z vodikovim plinom in nastala zmes je bila 20 ur mešana pri 24 °C in pri parcialnem tlaku vodika 10⁵ Pa. Katalizatorje bil odstranjen s filtracijo, preostala raztopina pa je bila koncentrirana, da seje izločila svetlo rumena kristalina trdna snov. Čiščenju z radialno kromatografijo (5% MeOH v CHC1₃) je sledila rekristalizacija (MeOH/CHCl₃/heksan(i)) Nastal je 2-fenetil-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 14 mg (37%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 207-208 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.60 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 7.17 (m, 6H), 7.46 (dd, IH, 7=7.8, 0.6 Hz), 7.61 (dd, IH, 7=7.5, 0.6 Hz), 7.90 (br t, IH), 11.16 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 291; Anal. (C₁₉H₁₈N₂O) C, H, N.

Primer II: 2-(2-Klorofenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cd1indol-6-on (38)

(38)

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (210 mg, 0.79 mmol) in 2-klorofenilborova kislina (136 mg, 0.87 mmol). Nastal je 2-(2-klorofenil)-1,3,4,5-6363 tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 78 mg (33%), kot svetleča bela trdna snov. Temperatura tališča: 275 °C.

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.76 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 7.23 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.56 (m, 5H), 7.71 (dd, IH, 7=7.5, 0.9 Hz), 8.07 (br t, IH), 11.53 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C₁₇H|₃N₂OC1 -0.15 H₂O) C, H, N.

Primer JJ: 2-('2,4-Difluoro-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepmor5,4,3-cd1indol-6-on (39)

(39)

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (200 mg, 0.75 mmol) in 2,4-difluorofenilborova kislina (131 mg, 0.83 mmol). Nastal je 2-(2,4-difluoro-fenil)l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 156 mg (69%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 196-197 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.84 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 7.25 (app t, IH, 7=7.7 Hz), 7.27 (m, IH), 7.47 (m, IH), 7.57 (dd, IH, 7=8.1, 0.9 Hz), 7.64 (m, IH), 7.70 (dd, IH, 7=7.5, 0.9 Hz), 8.08 (br t, IH), 11.58 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 299; Anal. (Ci₇Hi₂N₂OF₂ · 0.3 H₂O · 0.37 CHC1₃) C, H, N.

-6464

Primer KK: 2-(3-KlorofeniB-l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cdlindol-6-on (40)

(40)

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (200 mg, 0.75 mmol) in 3-klorofenilborova kislina (130 mg, 0.83 mmol). Nastal je 2-(3-klorofenil)l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 151 mg (67%), kot svetlo rumena trdna snov. Temperatura tališča: 147-149 °C.

*H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.06 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.24 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.46 (m, IH), 7.58 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.64 (m, IH), 8.11 (br t, IH), 11.68 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C₁₇H₁₃N₂OC1 · 0.9 H₂O) C, H, N.

Primer LL: 2-Naftalen-l-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepino|’5,4,3-cdlindol-6-on (41)

(41)

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 1-naftalenborova kislina (214 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-naftalen-1-il-1,3,4,5-6565 tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 70 mg (20%), kot sivo bela trdna snov. Temperatura tališča: 305 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.70 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 7.25 (app t, IH, 7=7.5 Hz), 7.61 (m, 5H), 7.75 (dd, IH, 7=7.5, 0.9 Hz), 7.82 (m, IH), 8.06 (m, 3H), 11.67 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 313; Anal. (C₂iH,₆N₂O · 0.2 H₂O) C, H, N.

Primer MM: Metilni ester 6-okso-3.4.5.6-tetrahidro-lH-azepinol5.4.3-cdlindol-2-karboksilne kisline (42)

2-Jodo-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0.28 mmol; pripravljen kot je opisano spodaj), paladijev tetrakis(trifenilfosfin) (19 mg, 0.02 mmol) in trietilamin (52 mg, 0.51 mmol) so bili združeni v raztopini toluen:metanol(8:2 (v/v), 2 ml). Skozi takšno zmes je bil 10 minut prepihavan ogljikov monoksid. Reakcija je bila nato 16 ur segrevana pri 85 °C v zaprti cevi. Topilo je bilo odpareno, nastala oranžna trdna snov pa prečiščena z radialno kromatografijo (kloroform, do 5% metanola v kloroformu). Bela trdna snov je bila rekristalizirana (kloroform/metanol/heksan(i)). Nastal je metilni ester 6-okso-3,4,5,6-tetrahidrolH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kisline, 39 mg (100%), kot sivo bela trdna snov. Temperatura tališča: 266-267 °C.

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.25 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.38 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.61 (dd, IH, 7=8.1, 0.9 Hz), 7.74 (dd, IH, 7=7.5, 0.9 Hz), 8.17 (br t, IH), 11.93 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 245; Anal. (C_nH₁₂N₂O₃) C, H, N.

-6666

Primer NN: Priprava2-iodo-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona(43)

1.3.4.5- Tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (620 mg, 3.35 mmol) je bil suspendiran v 80 ml THF/CH₂C1₂ (1:1) in nato ohlajen v ledeno mrzli kopeli. Dodana sta bila bis(trifluoroacetoksi)jodojbenzen (1.73 g, 4.02 mmol) in jod (850 mg, 3.35 mmol) in reakcijska zmes je bila 25 minut mešana pri 0 °C. Ledeno mrzla kopel je bila odstranjena in reakcijska zmes je bila mešana še nadaljnjih 30 minut, ko se je segrela na sobno temperaturo. Reakcija je bila pogašena z dodatkom vodne raztopine natrijevega bisulfita. Faze so bile ločene in organska plast je bila posušena na MgSO₄, filtrirana in koncentrirana in vacuo pri čemer je izpadla rumena trdna snov. Surova trdna snov je bila prečiščena s 'flash' kromatografijo (5% MeOH/CHCl₃). Nastal je

1.3.4.5- tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 308 mg (30%), kot svetlo rumena trdna snov:

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.79 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.14 (app t, IH, 7=7.8 Hz), 7.46 (dd, IH, 7=7.8, 0.6 Hz), 7.64 (dd, IH, 7=7.5, 0.9 Hz), 8.06 (br t, IH), 11.80 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 313.

-6767

Z metodami navedenimi v nadaljevanju, ki so analogne metodam opisanim v zgornjih primerih, so bile pripravljene naslednje spojine:

Primer 00: 2-(4-(jV-metilamino)metilfenil-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinoi5,4,3-cdlindol-6-on

77-aldehid (150 mg, 0.52 mmol), pripravljen kot je opisano za spojino 21 v MeOH (20 ml), je bil obdelan, kot je opisano, z metil aminom (8.03 M raztopina v EtOH, 3.10 mmol) in raztopini natrijevega cianoborohidrida (0.57 mmol) in cinkovega klorida (0.28 mmol) v MeOH (2 ml). Po rekristalizaciji (izopropil alkohol/heksan(i)) je nastal 2-(4-(2V-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-6868 tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 108 mg (68%), kot rumena trdna snov. Temperatura tališča: 208-210 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.34 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.20 (t, 7=7.7 Hz, IH), 7.54 (m, 3H), 7.61 (d od ABq, 7=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.07 (br t, IH), 11.55 (br s, 1H).HRMS (FAB, MH+) Preračunana na Ci₉H₂₀N₃O·. 306.1606. Določena: 306.1601. Anal. (C,₉H₁₉N₃O · 0.4 H₂O) C, H, N.

Primer PP :2-(3 -(N-Metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino i 5,4,3 -cdl indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 22, je bil aldehid 15 (200 mg, 0.69 mmol) v MeOH (20 ml) obdelan z metil aminom (2.0 M raztopina v THF, 4.20 mmol) in raztopino natrijevega cianoborohidrida (0.76 mmol) in cinkovega klorida (0.38 mmol) v MeOH (1.4 ml). Po rekristalizaciji (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) je nastal 2-(3-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 103 mg (49%), kot svetlo rumen prašek. Temperatura tališča: 190-192 °C;

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.37 (s, 3H), 3.07 (m,2H), 3.40 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.22 (t, 7=7.7 Hz, IH), 7.39 (br d, IH), 7.49 (m, IH), 7.56 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 8.09 (br t, IH), 11.61 (br s, IH). HRMS (FAB, MH+). Preračunana na C19H20N3O: 306.1606. Določena: 306.1601. Anal. (C₁₉H₁₉N₃O · 0.6 H₂O) C, H, N.

-6969

Primer QQ: l,5-Dihidro-3-metil-il,21diazepino[4,5.6-cdl-indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 28 je bila raztopina metil indol-4-karboksilata (427 mg, 2.44 mmol) v dikloroetanu (7 ml) obdelana z acetil kloridom (0.5 ml) in aluminijevim kloridom (130 mg). Intermediat keton (198 mg, 0.92 mmol) v MeOH (5 ml) in konc. HCI (0.05 ml) je bil obdelan, kot je opisano, z hidrazin hidratom (0.1 ml). Produkt, ki seje izločil, ji bil zbran s filtracijo in spran z ledeno mrzlim MeOH. Nastal je l,5-dihidro-3-metil-[l,2]diazepino [4,5,6-cd]-indol-6-on, 168 mg (92%), kot svetlo rumena trdna snov.

Temperatura tališča: 335-336 °C;

*H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 7.19 (t, 7=7.8 Hz,IH), 7.54 (m, 2H), 7.67 (d, 7=2.8 Hz, IH), 10.12 (s, IH), 11.90 (br s, IH). HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C„H₁₀N₃O: 200.0824. Določena: 200.0827. Anal. (CnH₉N₃O) C, H, N.

Primer RR: 2-(3-Aminofenil)-3,4,5.6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cdlindoI-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12, sta bila vezana triciklični bromid (428 mg, 1.61 mmol) in 3-aminobenzenborova kislina monohidrat (300 mg, 1.94 mmol). Nastal je 2-(3aminofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 110 mg (25%), kot sivo bela trdna snov:

-7070 'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.03 (m, 2H), 3.39 (m,2H), 5.24 (s, 2H), 6.59 (br d, IH), 6.78 (d, 7=7.7 Hz, IH), 6.84 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.52 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.66 (d, 7=7.4 Hz, IH), 8.04 (br t, IH), 11.41 (br s, IH). HRMS (FAB, MH+) Preračunana na Ci₇H₁₆N₃O: 278.1293. Določena: 278.1297. Anal. (C₁₇H₁₅N₃O · 1.1 H₂O) C, H, N.

Primer S S: 2-(3 -(3-Piperidin-1 -ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepinoD ,4,3 -cd) indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 22, je bil aldehid 15 (109 mg, 0.38 mmol) v MeOH (10 ml) obdelan s piperidinom (0.19 ml, 1.9 mmol) in raztopino natrijevega cianoborohidrida (0.57 mmol) in cinkovega klorida (0.28 mmol) v MeOH (1.1 ml). Po rekristalizaciji (CH₂Cl₂/heksan(i)) je nastal 2-(3-(3-piperidin-l-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino [5,4,3-cd]indol-6-on, 94.1 mg (69%), kot svetlo rumen prah: temperatura tališča 235-237 °C;

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 1.41 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.21 (t, 7=7.7 Hz, IH), 7.31 (m, IH), 7.54 (m, 4H), 7.69 (m, IH), 8.08 (br t, IH), 11.58 (br s, IH). Anal. (C₂₃H₂₅N₃O · 0.65 H₂O) C, H, N.

Primer TT: N-r3-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cd1indol-2-il)-fenil1-acetamid

-7171

Na način podoben kot je opisan za spojino 12, sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 3-acetamidofenilborova kislina (304 mg, 1.70 mmol). Nastal je N-[3-(6-okso-3,4,5,6tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]-acetamid, 10 mg (3%), kot prozorna trdna snov: temperatura tališča 300.5-302.0 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.09 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 7.21 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.33 (d, 7=7.5 Hz, IH), 7.44 (t, 7=7.8Hz, IH), 7.57 (m, 2H), 7.68 (d, 7=7.5 Hz, IH), 7.92 (br s, IH), 8.08 (br t, IH), 10.10 (br s, IH), 11.56 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 320; Anal. (C₁₉H₁₇N₃O₂) C, H, N.

Primer UU: 2-i3-(4-Fluoro-fenoksi)-fenil1-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12, sta bila vezana triciklični bromid (200 mg, 0.75 mmol) in 3-(4-fluoro-fenoksi)-fenilborova kislina (213 mg, 0.83 mmol). Nastal je 2-[3-(4fluoro-fenoksi)-fenil]-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 170 mg (60%), kot rumena kristalina trdna snov: temperatura tališča 240-241 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.01 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.21 (m, 6H), 7.42 (m, IH), 7.54 (m, 2H), 7.68 (m, IH), 8.09 (br t, IH), 11.60 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 373. Anal. (C₂₃H₁₇N₂O₂F · 0.5 H₂O) C, H, N.

-7272

Primer VV: 2-Bifenil-4-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepinof5,4,3-cd1indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (150 mg, 0.57 mmol) in 2-bifenil-4-borova kislina (123 mg, 0.62 mmol). Nastal je 2-bifenil-4-il-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 87 mg (45%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča 277-279 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.11 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.23 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.40 (m, IH), 7.51 (app t, 7=7.2 Hz ,2H), 7.58 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.77 (m, 7H), 8.10 (br t, IH), 11.64 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 339. Anal. (C₂₃H₁₈N₂O -1.15 H₂O) C, H, N.

Primer WW: 2-f4-Kloro-3-trifluorometil-feniB-l,3.4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12, sta bila vezana triciklični bromid (100 mg, 0.38 mmol) in 4-kloro-3-trifluorometil-fenilborova kislina (150 mg, 0.45 mmol). Nastal je 2-(4kloro-3-trifluorometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 121 mg (88%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča: 118.5-119 °C;

’H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.06 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.27 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.60 (dd, 7=7.8, 0.9 Hz, IH), 7.73 (dd, 7=7.2, 0.9 Hz ,1H), 7.89 (m, 2H), 8.08 (d, 7=1.5 Hz, IH),

-7373

8.14 (br t, IH), 11.82 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 365. Anal. (C₁₈Hi₂C1F₃N₂O · 0.45 H₂O · 0.2 CHC1₃) C, H, N.

Primer XX: 2-Naftalen-2-il-L3,4,5-tetrahidro-azepinor5,4,3-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 2-naftalenborova kislina (214 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-nafitalen-2-il-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 130 mg (37%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča: 261-262 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.18 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.24 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.58 (m, 3H), 7.72 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz ,1H), 7.84 (dd, 7=8.4, 1.5 Hz, IH), 8.07 (m, 5H), 11.74 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 313. Anal. (C₂₁H₁₆N₂O · 0.9 H₂O) C, H, N.

Primer YY: 2-i4-(2-Dietilamino-etil)-fenil1-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on

(kot je bilo opisano v Tet. Lett. 1997 str. 3841) [2-(4-Bromo-fenil)-etil]dietil-amin (256 mg, 1.00 mmol), diborov ester pinakona (279 mg, 1.10 mmol), 1,1’bis(difenilfosfino)ferosendikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in kalijev acetat (294 mg, 3.00

-7474 mmol) so bili združeni v zaprti cevi. Posoda je bila nato izpraznjena in ponovno trikrat napolnjena z argonom. Dodan je bil degaziran DMF (6 ml), zmes pa je bila 2 uri mešana pri 80 °C v argonovi atmosferi. Dodane so bile spojine 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), drugi del l,l’-bis(difenilfosfino)ferosendikloropaladija (24 mg, 0.03 mmol) in natrijev karbonat (2.5 ml 2.0 M vodne raztopine, 5.00 mmol) in reakcija je bila mešana nadaljnjih 17 ur pri 80 °C v argonovi atmosferi. Reakcijska zmes je bila nato prelita v 25 ml vode in nato ekstrahirana z 25 % IPA/CHCfi (3 x 20 ml). Združeni organski ekstrakti so bili posušeni (MgSO₄) in koncentrirani in vacuo tako daje izpadlo rjavo olje. Surov produkt je bil nato voden skozi tanko plast kremenovega stekla z 25 % MeOH/CHCfi in nato prečiščen z radialno kromatografijo, pri čemer je eluiranje potekalo z 20% MeOH/CHCfi. Po kristalizaciji iz MeOH/CHCl₃/heksan(i) je nastal 2-[4-(2-dietilamino-etil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[

5,4,3-cd]indol-6-on, 69 mg (19 %), kot bela trdna snov: temperatura tališča: 224-224.5 °C;

’H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 0.98 (t, 7=6.9 Hz, 6H), 2.53 (q, 7=7.2 Hz, 4H), 2.69 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m,2H), 7.19 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.36 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.88 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.06 (br t, IH), 11.51 (br s, IH). MS (FAB, ΜΗ+): 362. Anal. (C₂₃H₂₇N₃O) C, H, N.

Primer ZZ: 2-13-(2-Hidroksi-etiI)-fenill-l,3,4.5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cd]indol-6-on

H

Na način podoben kot je opisan v primeru YY, so reagirali 3-bromofenetil alkohol (201 mg, 1.00 mmol), diborov ester pinakona (279 mg, 1.10 mmol), l,l’-bis(difenilfosfino)ferosen dikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in kalijev acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), drugi del 1,1’bis(difenilfosfino)ferosendikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in natrijev karbonat (2.5 ml 2.0 M

-7575 vodne raztopine, 5.00 mmol). Nastal je 2-[3-(2-hidroksi-etil)-fenil]-l,3,4,5-tetrahidro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-on, 135 mg (44%), kot sivo bela trdna snov: temperatura tališča 187.5-188.5 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.82 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.69 (Abq, 7=7.2, 5.1 Hz, 2H), 4.71 (t, 7=5.1 Hz, IH), 7.21 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.25 (d, 7=7.2 Hz, IH), 7.49 (m, 4H), 7.68 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.08 (br t, IH), 11.55 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 307. Anal. (C₁₉H₁₈N₂O₂ · 0.1 H₂O) C, H, N.

Primer AAA: Metilni ester 3-r2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd1indol-2-il)fenill-propionske kisline

Na način podoben kot je opisan za primer YY so reagirali metilni ester 3-(2-bromo-fenil)propionske kisline (243 mg, 1.00 mmol), diborov ester pinakona (279 mg, 1.10 mmol), 1,1’bis(difenil fosfmo)ferosen dikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in kalijev acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), drugi del l,l’-bis(difenilfosfino)ferosen dikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in natrijev karbonat (2.5 ml 2.0 M vodne raztopine, 5.00 mmol). Nastal je metilni ester 3-[2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lHazepino[5,4,3-cd]indol-2il)-fenil]-propionske kisline, 92 mg (29%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča: 201-201.5 °C;

’H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.43 (t, 7=7.5 Hz, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.86 (t, 7=8.1 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 7.20 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.37 (m, 4H), 7.52 (dd, J=7.8, 0.6 Hz, IH), 7.70 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 8.04 (br t, IH), 11.41 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 349. Anal. (C₂₁H₂₀N₂O₃ · 0.3 CHC1₃) C, H, N.

-7676

Primer BBB: 2-r2-(3-Hidroksi-propil)-fenill-l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cdlindol-6-on

OH

Na način podoben kot je opisan za primer YY, so reagirali 3-(2-bromo-fenil)-propan-l-ol (215 mg, 1.00 mmol), diborov ester pinakona (279 mg, 1.10 mmol), l,l’-bis(difenil fosfino)ferosen dikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in kalijev acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), drugi del 1,1’bis(difenilfosfino)ferosen dikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in natrijev karbonat (2.5 ml 2.0 M vodne raztopine, 5.00 mmol). Nastal je 2-[2-(3-hidroksi-propil)-fenil]-l,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 127 mg (44%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča: 233.5-234.5 °C;

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 1.53 (m, 2H), 2.61 (t, 7=7.8 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.23 (ABq, 7=6.6, 5.1 Hz, 2H),3.37(m, 2H), 4.39 (t, 7=5.1 Hz, IH), 7.19 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.35 (m, 4H), 7.51 (dd, 7=7.8, 0.9 Hz, IH), 7.70 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.03 (brt, IH), 11.39 (br s, IH). MS (FAB, ΜΗ+): 321. Anal. (C₂₀H₂oN₂0₂ · 0.1 CH₂C1₂) C, H, N.

-7777

Primer CCC: 2-(4-Hidroksi-fenil~)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on

H

N

H

Na način podoben kot je opisan za primer YY, so reagirali 4-jodofenol(220 mg, 1.00 mmol), doborov ester pinakona (279 mg, 1.10 mmol), l,l’-bis(difenilfosfino)ferosendikloro paladij (24 mg, 0.03 mmol) in kalijev acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[

5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), drugi del l,l’-bis(difenilfosfino)ferosen dikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in natrijev karbonat (2.5 ml 2.0 M vodne raztopine, 5.00 mmol). Nastal je 2-(4-hidroksi-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 39 mg (15%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča: 300 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.00 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 6.92 (d, 7=8.7 Hz, 2H), 7.16 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.49 (m, 3H), 7.65 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.04 (br t, IH), 9.73 (br s, IH), 11.40 (br s, IH). MS (elektrosprej, ΜΗ+): 279. Anal. (Ci7H₁₄N₂O2) C, H, N.

Primer DPD: 2-(2-Hidroksi-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on

N ^H HO

-7878

Na način podoben kot je opisan za primer YY so reagirali 2-jodofenol(220 mg, 1.00 mmol), doborov ester pinakona (279 mg, 1.10 mmol), l,l’-bis(difenilfosfino)ferosendikloro paladij (24 mg, 0.03 mmol) in kalijev acetat (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[

5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0.90 mmol), drugi del l,l’-bis(difenilfosfino)ferosen dikloropaladij (24 mg, 0.03 mmol) in natrijev karbonat (2.5 ml 2.0 M vodne raztopine, 5.00 mmol). Nastal je 2-(2-hidroksi-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 40 mg (15%), kot bela trdna snov: temperatura tališča: 305 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.86 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.92 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.00 (d, 7=7.8 Hz, IH), 7.16 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.24 (m, IH), 7.34 (dd, 7=7.5, 1.2 Hz, IH), 7.55 (d, 7=7.8 Hz, IH), 7.66 (d, 7=7.5 Hz, IH), 8.00 (br t, IH), 9.84 (br s, IH), 11.20 (br s, IH). MS (FAB, ΜΗ+): 279. Anal. (C,7H₁₄N₂O2 · 0.44 CHC1₃) C, H, N.

Primer EEE: 6-Okso-3.4,5,6-tetrahidro-lH-azepinol5,4,3-cdlindol-2-karbonitril

V skladu s postopkom iz JOC 1998, str. 8224, so bili v zaprti cevi združeni 2-jodo-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0.32 mmol), natrijev cianid (31 mg, 0.64 mmol) paladijev tetrakis (trifenilfosfin) (19 mg, 0.05 mmol) in bakrov(I) jodid. Posoda je bila nato evakuirana in ponovno trikrat napolnjena z argonom. Dodan je bil degaziran propionitril (2 ml) in reakcijska zmes pa je bila še 15 ur mešana pri 80 °C v argonovi atmosferi. Reakcijska zmes je bila ločena med vodo in 25% iPeOH/CHCl₃. Faze so bile ločene, vodna faza pa je bila trikrat ekstrahirana z 25% iPrOH/CHCl₃. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄) in koncentrirane in vacuo. Rumena trdna snov je bila rekristalizirana iz CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i). Nastal je 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karbonitrila, 38 mg (56%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča: 315 °C.

-7979 ’Η NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.04 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.46 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.64 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, IH), 7.81 (dd, 7=7.2, 0.9 Hz, IH), 8.24 (br t, IH), 12.44 (br s, IH). MS (elektrosprej, [M+Na]+): 234. Anal. (C12H9N3O) C, H, N.

Primer FFF: Oktilni ester 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cdlindol-2-karboksilne kisline

V skladu s postopkom, kije podoben postopku opisanem za primer MM (spojina 42) so v 20 ml 1:1 n-oktanol:DMF v zamašeni cevi v ogljikovomonoksidni atmosferi zreagirali 2-jodo-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (330 mg, 1.06 mmol), trietilamin (342 mg, 3.38 mmol) in paladijev tetrakis(trifenilfosfin) (61 mg, 0.05 mmol). Nastal je oktilni ester 6-okso-3,4,5,6tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kisline, 250 mg (58%), kot bela trdna snov: temperatura tališča: 170-171 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 0.85 (t, 7=7.2 Hz, 3H), 1.27 (m, 8H), 1.42 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.30 (t, 7=6.6 Hz, 3H), 7.38 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.62 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, IH), 7.74 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.17 (br t, IH), 11.86 (br s, IH). MS (FAB, ΜΗ+): 343. Anal. (C₂₀H₂₆N₂O₃) C, H, N.

-8080

Primer GGG: 2-f4-Kloro-fenil)-l,3A5-tetrahidro-azepino[5A3-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12, sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 4-klorofenilborova kislina (195 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-(4-kloro-fenil)-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 223 mg (66%), kot sivo bela trdna snov: temperatura tališča 250-252 °C.

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.04 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.23 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.58 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 8.10 (br t, IH), 11.66 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 297. Anal. (C₁₇H₁₃C1N₂O · 0.8 H₂O) C, H, N.

Primer HHH: 2-Piridin-3-il-l ,3 A5-tetrahidro-azepinor5 A3-cd1indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 3-piridilborova kislina (153 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-piridin-3-il-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 75 mg (25%), kot svetlo rjava trdna snov: temperatura tališča: 260.5-262.0 °C;

-8181 'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.07 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.25 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.57 (m, 2H), 7.71 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.05 (m, IH), 8.12 (br t, IH), 8.59 (m, IH), 8.88 (m, IH), 11.75 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 264. Anal. (C₁₆H₁₃N₃O · 0.2 H₂O) C, H, N.

Primer III: 2-(2-Metoksi-fenil')-l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5.4,3-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 2-metoksifenilborova kislina (189 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-(2-metoksi-fenil)l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 177 mg (53%), kot rjava trdna snov: temperatura tališča 254-255 °C;

’H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 2.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.08 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.17 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (dd, 7=7.8, 0.6 Hz, IH), 7.67 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 8.03 (br t, IH), 11.27 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 293. Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂ · 0.3 H₂O) C, H, N.

Primer JJJ: 2-Piridin-4-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on

-8282

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in 4-piridilborova kislina (153 mg, 1.24 mmol). Nastalo je 45 mg (15%)2-piridin-4-ill,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on v obliki sivo rjave trdne snovi. Temperatura tališča 250 °C;

‘H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) a 3.13 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.29 (app t, J=7.8 Hz, IH), 7.63 (m, 3H), 7.72 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, IH), 8.14 (br t, IH), 8.69 (d, J=6.0 Hz, 2H), 11.82 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 364. Anal. (C₁₆H₁₃N₃O) C, H, N.

Primer KKK: Natrijeva sol 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cd1indol-2-karboksilne kisline

Z namenom, da bi nastal piperazin amid, je bil metilni ester 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lHazepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kisline raztopljen v 1 ml piperazina. Rumena raztopina je bila 18 ur mešana pri 110 °C v argonovi atmosferi. Reakcijska zmes je bila ločena med nasičen NaHCO₃ in 25% iPrOH/CHCl₃. Faze so bile ločene in vodna faza je bila enkrat ekstrahirana z 25% iPrOH/CHCl₃. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄) in koncentrirane in vacuo. Pri tem seje izločilo približno 3 mg rumene trdne snovi. Po tem, ko je bila puščena stati čez noč pri sobni temperaturi, je svetlo rumena trdna snov kristalizirala iz vodne faze, 80 mg (78%). Spojina je bila identificirana kot natrijeva sol 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina: temperatura tališča: 310 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 3.20 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.11 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.50 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, IH), 7.60 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 7.96 (br t, IH), 11.00 (br s, IH). MS (elektrosprej, [M-Na]') 229. Anal. (C₁₂H₉N₂O₃Na · 0.5 H₂O) C, H, N.

-8383

Primer LLL: 2-(2-Metilsulfanil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (530 mg, 2.00 mmol) in 2-tioanizol borova kislina (370 mg, 2.20 mmol). Nastal je 2-(2-metilsulfanil-fenil)l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 264 mg (43%), kot sivo bela trdna snov: temperatura tališča 271-272 °C;

’H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.39 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (d, 7=7.2 Hz, IH), 8.05 (br t, IH), 11.41 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 309. Anal. (C₁₈H₁₆N₂OS) C, H, N.

Primer MMM: 2-r4-(2-Pirolidin-l-il-etil)-fenin-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za 2-[4-(2-dietilamino-etil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[

5,4,3-cd]indol-6-on (primer YY), sta bila vezana triciklični bromid (198 mg, 0.75 mmol) in l-[ 2-(4-bromo-fenil)-etil]-pirilidin. Nastal je 2-[4-(2-pirolidin-l-il-etil)-fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-8484 azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 160 mg (59%), kot svetlo rjava trdna snov: temperatura tališča 228-229 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 1.69 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.20 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.39 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.68 (d, 7=7.5 Hz, IH), 8.08 (br t, IH), 11.31 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 360. Anal. (C₂₃H₂₅N₃O) C, H, N.

Primer NNN: N-[4-Fluoro-2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd1indol-2-il)feninacetamid

Na način podoben kot je opisan za 2-[4-(2-dietilamino-etil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[

5,4,3-cd]indol-6-on (primer YY), sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in N(2-bromo-4-fluoro-fenil)-acetamid (276 mg, 1.19 mmol). Nastal je N-[4-fluoro-2-(6-okso3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-fenil]-acetamid, 83 mg (22%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča 260-261 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 1.97 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.56 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 7.70 (dd, 7=7.2, 0.6 Hz, IH), 7.76 (m, IH), 8.04 (br t, IH), 11.50 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 338. Anal. (C₁₆H₁₉FN₃O₂ · 0.16 H₂O) C, H, N.

-8585

Primer OOP: Metilamid 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinol5,4,3-cdlindol-2-karboksilne kisline

Metilni ester 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kisline (50 mg, 0.20 mmol) je bil suspendiran v 1 ml 33% raztopine metilamina v metanolu. Suspenzija je bila 21 ur mešana pri sobni temperaturi. Dodanih je bilo nadaljnjih 2 ml 33% metilamina v metanolu in nastala raztopina je bila pri sobni temperaturi mešana še nadaljnjih 8 ur in nato še 15 ur pri 30 °C. Reakcijska zmes je bila koncentrirana in vacuo, pri čemer je izpadla rumena trdna snov, ki je bila kristalizirana iz DMF/MeOH/CHCl₃. Nastal je metilamid 6-okso-3,4,5,6tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kisline, 36 mg (72%), kot rumena trdna snov: temperatura tališča 321-322 °C;

‘H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) δ 2.81 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.32 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.61 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.74 (d, 7=7.5 Hz, IH), 7.95 (br q, IH), 8.09 (br t, IH), 11.46 (br s, IH). MS (elektrosprej, [M+Na]⁺) 266. Anal. (C₁₃H_I3N₃O₂ · 0.4 H₂O) C, H, N.

Primer PPP: 2-(4-Dimetilaminometil-3-fluoro-fenil)l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cdlindol-6on

-8686

2-Fluoro-4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-benzaldehid (72 mg, 0.23 mmol). Pripravljen po standardni dvostopenjski metodi, en talilni lonček po suzuki vezanju tricikličnega bromida in 4-bromo-2-fluoro-benzaldehida, (kot je opisano v primeru YY), je bil raztopljen v 2 ml 2.0 M dimetilamina v metanolu. Oranžna raztopina je bila mešana pri sobni temperaturi 10 minut. Reakcijska zmes je bila ohlajena na 0°C in po kapljicah je bila dodana raztopina, kije vsebovala cinkov klorid (17 mg, 0.13 mmol) in natrijev cianoborohidrid (16 mg, 0.26 mmol) v 1 ml metanola. PH je bil vzpostavljen na približno 3 s koncentrirano HCI. Reakcijska zmes je bila mešana eno uro med postopnim segrevanjem na sobno temperaturo. Reakcijska zmes je bila ločena med CHC1₃ in vodo. PH vodne faze je bil nastavljen na približno 13 s trdnim KOH. Faze so bile ločene in vodna faza je bila ekstrahirana s 25 % iPrOH/CHCl₃. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄) in nato koncentrirane in vacuo. Po radialni kromatografiji (eluiranje s 5% MeOH/CHCl₃) in nato kristalizaciji iz CH₂Cl₂/heksan(i) je nastal 2-(4-dimetilaminometil-3-fluoro-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[

5,4,3-cd]indol-6-on, 60 mg (76%), kot rumena trdna snov: temperatura tališča 221.5-222.5 °C; 'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 2.19 (s, 6H), 3.08 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.23 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.50 (m, 4H), 7.69 (d, 7=7.5 Hz, IH), 8.10 (br t, IH), 11.62 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 338. Anal. (C₂₀H₂₀FN₃O) C, H, N.

Primer QQQ: 2-(3 -Fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-1,3,4,5 -tetrahidro-azepinol~5,4,3 -cdl indol6-on

Na način podoben kot je opisan za primer YY sta bila vezana triciklični bromid (1.00 g, 3.77 mmol) in l-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-pirolidin (1.07 g, 4.19 mmol). Nastal je 2-(3-fluoro-4-8787 pirolidin-l-ilmetil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (11%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča 139-140 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 1.71 (m, 4H), 2.50 (m, 4H, pokrit s topilom), 3.07 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.23 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 8.07 (br t, IH), 11.59 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 364. Anal. (C22H22 FN₃O • 0.55 H₂O) C, H, N.

Primer RRR: 2-Bifenil-3-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cd1indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in bifenil-3-borova kislina (213 mg, 0.83 mmol). Nastal je 2-bifenil-3-il-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 116 mg (30%), kot sivo bela kristalina trdna snov: temperatura tališča: 160-163 °C;

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.13 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.24 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.42 (m, IH), 7.61 (m, 7H), 7.79 (m, 2H), 7.94 (b s, IH), 8.10 (br t, IH), 11.67 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 339. Anal. (C₂₃H₁₈N₂O) C, H, N.

-8888

Primer SSS: 2-(5-Kloro-2-metoksi-fenilj-3,4,5,6-tetrahidro-azepinoF5,4,3-cd1indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (129 mg, 0.49 mmol) in 5-kloro-2-metoksi-fenilborova kislina (100 mg, 0.54 mmol). Nastal je 2-(5-kloro-2metoksi-fenil)-3,4,5,6-tetrahidroazepinoF5,4,3-cd]indol-6-on, 100 mg (63%), kot sivo bela trdna snov: temperatura tališča 160-162 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 2.81 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (d, 7=7.8 Hz, IH), 7.68 (d, 7=7.5 Hz, IH), 8.05 (br t, IH), 11.37 (br s, IH). MS (FAB, MH+) 327. Anal. (C₁₈Hi₅ C1N₂O₂) C, H, N, Cl.

Primer TTT: F3.4.5.1 \3\4^,,5^,-Oktahidro-r2.2’lbiFazepinoF5.4,3-cdlindolin-6.6^,-dion

-8989

Spojina navedena v naslovu je bila izolirana kot stranski produkt vezanja tricikličnega bromida (642 mg, 2.42 mmol) pod pogoji opisanimi za primer YY. Izolirane je bilo 27 mg (6%) rumene trdne snovi: temperatura tališča < 400 °C:

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 2.97 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 7.26 (t, 7=7.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, 2H), 7.72 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, 2H), 8.12 (br t, 2H), 11.50 (br s, 2H). MS (elektrosprej, MH+) 372. Anal. (C₂₂Hi₈N₄O₂ · 0.25 H₂O) C, H, N.

Primer UUU: 2-(3-Amino-feniletinil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdjindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za primer N, je bila spojina 17, 3-etinil-analin (129 mg, 1.10 mmol) vezana z 2-jodo-l,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (312 mmol, 1.00 mmol). Nastal je 2-(-3-amino-feniletinil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 250 mg (83%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča 261-262 °C;

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.00 (m, 2H), 3.45 (m, 2Η), 5.31 (br s, 2H), 6.63 (m, IH), 6.71 (m, IH), 6.76 (m, IH), 7.08 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.26 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.48 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, IH), 7.70 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 8.09 (br t, IH), 11.75 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 302. Anal. (C₁₉H₁₅N₃O · 0.15 H₂O) C, H, N.

-9090

Primer VVV: 2-(1 H-Indol-5-il)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (530 mg, 2.00 mmol) in indol-5-borova kislina (354 mg, 2.20 mmol). Nastal je 2-(lH-indol-5-il)l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 396 mg (66%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča: 315-317 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.10 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 6.54 (m, IH), 7.17 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.42 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 7=7.5 Hz, IH), 7.83 (br s, IH), 8.05 (br t, IH), 11.26 (br s, IH), 11.48 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 302. Anal. (Ci₉Hi₅N₃O · 0.25 H₂O) C, H,

N.

Primer WWW: 4-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cdlindol-2-il)-benzoiska kislina

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (530 mg, 2.00 mmol) in 4-karboksifenilborova kislina (365 mg, 2.20 mmol). Nastala je 4-(6-okso-3,4,5,6-9191 tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-benzojska kislina, 340 mg (56%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča: 345.5-346.5 °C;

'H NMR (300 MHz, J^-DMSO) 5 3.10 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.25 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.59 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, IH), 7.70 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 7.78 (m, 2H), 8.10 (m, 3H), 11.73 (br s, IH), 13.00 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 307. Anal. (C_I8H₁₄N₂O3 · 0.9 H₂O) C, H, N.

Primer XXX: 6-Okso-3.4,5.6-tetrahidro-lH-azepino[5.4,3-cdlindol-2-karboksilna kislina

Oktilni ester 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilne kisline (primer FFF) (350 mg, 1.02 mmol) in litijev hidroksid (122 mg, 5.11 mmol) sta bila raztopljena v 10 ml 2:1 metanol:voda in mešana pri sobni temperaturi za 24 ur. Reakcijska zmes je bila razredčena z vodo in nato dvakrat sprana z diklorometanom. Vodna raztopina je bila kislinjena na približno pH 2 s koncentrirano HCI. Bela izpadla snov je bila zbrana s filtracijo, sprana z vodo in posušena in vacuo. Nastala je 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksilna kislina, 235 mg (99%), kot bela trdna snov: temperatura tališča 298-299 °C;

‘H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.17 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.35 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.59 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.73 (d, 7=7.5 Hz, IH), 8.14 (br t, IH), 11.77 (br s, IH), 13.14 (br s, IH). MS (electrosprej, MH+) 231. Anal. (C₁₂H₁₀N₂O₃ · 1.0 H₂O) C, H, N.

-9292

Primer ΥΥΥ: 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cdlindol-2-karboksilna kislina (4fluoro-fenil)-amid

Spojine 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (100 mg, 0.43 mmol), 4-fluoroanilin (48 mg, 0.43 mmol) in diizopropiletilamin (168 mg, 1.30 mmol) so bile raztopljene v 5 ml suhega DMF. Dodan je bil HATU (173 mg, 0.46 mmol) in nastala zmes je bila 3 dni mešana pri sobni temperaturi v argonovi atmosferi. Reakcijska zmes je bila ločena med vodo in 25% iPrOH/CHCl₃. Faze so bile ločene, vodna faza pa je bila ekstrahirana trikrat z 25% iPrOH/CHCl₃. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄) in koncentrirane in vacuo, pri čemer je izpadla sivo bela trdna snov, ki je bila rekristalizirana iz kloroform/metanola. Nastal je 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksilna kislina (4-fluoro-fenil)-amid, 70 mg (50%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča: 330-332 °C;

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 3.28 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.65 (dd, 7=7.8, 0.6 Hz, IH), 7.77 (m, 3H), 8.16 (brt, IH), 10.08 (br s, IH), 11.81 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 324. Anal. (C₁₈Hi₄FN₃O₂ · 0.4 H₂O) C, H, N.

-9393

Primer T/LL·. (4-Kloro-fenil)-l,5-dihidro-il,21diazepino[4,5,6-cdlindol-6-on

94%

Metilni ester 2-jodo-3-nitro-benzojske kisline

Spojine 2-jodo-3-nitro-benzojska kislina (61 g, 208 mmol) pripravljena kot je opisano v Org. Syn. Coli. Vol. I, 56-58 in 125-127), žveplova kislina (40.8 g, 416 mmol) in trimetil ortoformat (88.4 g, 833 mmol) so bile raztopljene v 500 ml suhega MeOH. Reakcijska zmes je bila segrevana pri temperaturi vrelišča v argonovi atmosferi 20 ur. Reakcijska zmes je bila koncentrirana do 100 ml in nato ločena med nasičen NaHCO_3(aq) in CH₂C1₂. Faze so bile ločene in vodna faza je bila ekstrahirana trikrat s CH₂Cl₂. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄) in koncentrirane in vacuo. Rumena trdna snov je bila kristalizirana iz CH₂Cl₂/heksan. Nastal je metilni ester 2-jodo-3-nitro-benzojske kisline, 57.8 g (90%), kot rumena trdna snov: temperatura tališča: 64.0-64.5 °C.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) 3.99 (s, 3H), 7.54 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.70 (dd, 7=8.1, 1.8 Hz, IH), 7.77 (dd, 7=7.8,1.8 Hz, IH).

-9494

Metilni ester 3-amino-2-jodo-benzojske kisline

Metilni ester 2-jodo-3-nitro-benzojske kisline (1.00 g, 3.26 mmol) je bil raztopljen v 15 ml MeOH. Dodana sta bila kositrov (II) klorid (2.78 g, 14.66 mmol) in voda (0.35 g, 19.54 mmol) in rumena raztopina je bila mešana pri sobni temperaturi še 20 ur. K raztopini je bil dodan celit in nato še 10 ml 3M NaOH. Suspenzija je bila razredčena z MeOH, izpadla snov pa je bila odfiltrirana. Filtma pogača je bila sprana s tremi deli vrele CH₂C1₂. Faze so bile ločene in vodne faze so bile ekstrahirane enkrat z CH₂C1₂. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄) in koncentrirane in vacuo. Nastal je metilni ester 2-jodo-3-nitro-benzojske kisline, 0.89 g (99%), kot čisto olje.

^lH NMR (300 MHz, tfi-DMSO) 3.81 (s, 3H), 5.52 (br s, 2H), 6.72 (dd, 7=7.5, 1.2 Hz IH), 6.87 (dd, 7=7.5, 1.2 Hz, IH), 6.87 (dd, 7=7.8, 1.2 Hz, IH), 7.12 (app t, 7=7.5 Hz, IH). MS (elektrosprej, MH+) 278.

Metilni ester 3-amino-2-(4-kloro-feniletinil)-benzojske kisline

Spojine metilni ester 2-jodo-3-nitro-benzojske kisline (0.79 g, 2.84 mmol), l-kloro-4etinilbenzen (0.41 g, 2.99 mmol), paladij tetrakis(trifenilfosfm) (0.16 g, 0.14 mmol), bakrov (I) jodid (0.03g, 0.14 mmol) in trietilamin (1.44 g, 14.19 mmol) so bile raztopljene v 15 ml toluena. Argon je bil 15 minut prepihovan skozi nastalo raztopino. Reakcijska zmes je bila 2 uri in 20 minut mešana v argonovi atmosferi pri 80 °C. Reakcijska zmes je bila nato enkrat sprana z vodo, posušena (MgSO₄) in koncentrirana in vacuo. Oranžno olje je bilo prečiščeno s ‘flash’ kromatografijo pri čemer je eluiranje potekalo z 50 do 100% CHCl₃/heksan(i). Nastal metilni ester 3-amino-2-(4-kloro-feniletinil)-benzojske kisline, je 0.76 g (94 %), kot rumeno olje.

NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.84 (s, 3H), 5.84 (br s, 2H), 6.97 (dd, 7=8.1, 1.3 Hz IH), 7.05 (dd, 7=7.5, 1.2 Hz, IH), 7.17 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.49 (d, 7=8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, 7=8.7 Hz, 2H). MS (elektrosprej, MH+) 286.

Metilni ester 2-(4-kloro-fenil)-lH-indol karboksilne kisline

Metilni ester 3-amino-2-(4-kloro-feniletinil)-benzojske kisline (0.73 g, 2.54 mmol) in paladijev (II) klorid (23 mg, 0.13 mmol) sta bila združena v 10 ml acetonitrila. Rumena raztopina je bila 17 ur mešana v argonovi atmosferi pri 75 °C. Topilo je bilo odstranjeno in vacuo. Izpadla je oranžna trdna snov, kije bila prečiščena s ‘flash’ kromatografijo pri čemer je eluiranje potekalo

-9595 z 50 do 100% CH-Cl₃/heksan(i). 0.53 g (72%) metilnega estra 2-(4-kloro-fenil)-lH-indol-4karboksilne kisline je bilo izoliranega kot sivo bela trdna snov: temperatura tališča 150.0-151.5 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3.93 (s, 3H), 7.23 (app t, J=7.8 Hz, IH), 7.41 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.75 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, IH), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 11.99 (br s, IH). HRMS (MALDI, MH+) Preračunana na C₁₆Hi₂C1NO₂: 286.0635. Dobljena: 286.0631.

Metilni ester 2-(4-kloro-fenil)-3-formil-lH-indol-4-karboksilne kisline

Fosforjev oksiklorid (0.42 g, 2.71 mmol) je bil dodan k DMF (0.99 g, 13.5 mmol) pri 0°C. Nastala brezbarvna raztopina je bila po kapljicah dodana k raztopini metilnega estra 2-(4-klorofenil)-lH-indol-karboksilne kisline (0.52 g, 1.81 mmol) v 10 ml suhega CH₂C1₂ pri 0 °C. Reakcijska zmes je bila 10 minut mešana pri 0°C in nato pogašena z dodatkom 5 ml 2M NaOAc_(aq). Faze so bile ločene in vodna faza je bila ekstrahirana enkrat z CH₂C1₂. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄) in nato koncentrirane in vacuo. Izpadlo je oranžno olje, ki seje skristaliziralo. Kristali so bili sprani z CH₂C1₂ in nato posušeni in vacuo. Nastal je metilni ester 2-(4-kloro-fenil)-3-formil-lH-indol-4-karboksilne kisline, 231 mg (41%), kot sivo bela trdna snov: temperatura tališča: 221-222 °C;

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.93 (s, 3H), 7.49 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.71 (m, 4H), 7.94 (d, 7=7.8 Hz, 2H), 9.71 (s, IH), 13.67 (br s, IH). MS (elektrosprej, [Μ-H] ) 312.

(4-kloro-fenil)-l,5-dihidro-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on

Metilni ester 2-(4-kloro-fenil)-3-formil-lH-indol-karboksilne kisline (100 mg, 0.32 mmol) je bil raztopljen v 5 ml MeOH. Dodan je bil hidrazin (30 mg, 0.92 mmol) in je povzročil takojšnje obarjanje. Dodana je bila ocetna kislina (13 mg, 0.22 mmol), rumena suspenzija pa je bila 1.5 ure segrevana pri temperaturi vrelišča. Rumena trdna snov je bila zbrana s filtracijo, sprana enkrat z MeOH in nato sušena in vacuo. Nastal je (4-kloro-fenil)-1.5-dihidro-[l,2]diazepino[ 4,5,6-cd]indol-6-on, 55 mg (59%), kot živo rumena trdna snov: temperatura tališča 324.0-324.5 °C;

‘h NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 7.23 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.65 (d, 7=8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J= Hz, 2H), 10.36 (s, IH), 12.32 (br s, IH). HRMS (MALDI, MH+)

-9696

Preračunana na Ci₆H₁₀C1N₃O: 296.0591. Dobljena: 296.0586. Anal. (C₁₆H₁₀ClN₃O · 0.5 H₂O) C, H, N.

Primer AAAA: 2-(4-fluoro-fenil)-1.5-dihidro-ri,21diazepinoi4,5,6-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je bil opisan za primer ZZZ, je bil metilni ester 2-(4-fluoro-fenil)-3formil-lH-indol-4-karboksilne kisline (145 mg, 0.49 mmol) kondenziran z hidrazinom (45 mg, 1.41 mmol). Nastal je 2-(4-fluoro-fenil)-1.5-dihidro-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 120 mg (88%), kot živo rumena trdna snov: temperatura tališča: 340-341 °C, *H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 7.22 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.43 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 10.33 (s, IH), 12.23 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 280. Anal. (C₁₆H_l0FN₃O) C, H, N.

Primer BBBB: 2-tiofen-2-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in tiofen-2-borova kislina (159 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-tiofen-2-il-l,3,4,5-9797 tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 171 mg (56%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča 220.5-222.5 °C;

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.08 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.05 (br t, IH), 11.60 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 269. Anal. (Ci₅Hi₂N₂OS · 0.8 H₂O) C, H, N.

Primer CCCC: 2-Tiofen-3-il-l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cdlindol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in tiofen-3-borova kislina (159 mg, 1.24 mmol). Nastal je 2-tiofen-3-il-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 249 mg (82%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča 255-256 °C;

*H NMR (300 MHz, 4-DMSO) 3.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 7.19 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.54 (m, 2H), 7.67 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 7.74 (m, IH), 7.78 (m, IH), 8.03 (br t, IH), 11.49 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 269. Anal. (C₁₅H₁₂N₂OS · 0.35 H₂O) C, H, N,S.

Primer DDDD: 2-(lH-pirol-2-il)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cdlindol-6-on

-9898

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila triciklični bromid (300 mg, 1.13 mmol) in l-(t-butoksikarbonil)pirol-2-borova kislina (263 mg, 1.24 mmol) vezana ob hkratni odcepitvi BOC skupine. Nastal je 2-(lH-pirol-2-il)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 81 mg (28%), kot zeleno siva trdna snov: temperatura tališča > 400 °C;

’H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.02 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 6.22 (m, IH), 6.44 (m, IH), 6.97 (m, IH), 7.14 (t, 7=7.5 Hz, IH), 7.49 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, IH), 7.64 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 7.98 (br t, IH), 11.01 (br s, IH), 11.13 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 252. Anal. (C₁₅H₁₃N₃O · 0.4 H₂O) C, H, N.

Primer EEEE: 2-(4-Metilsulfanil-fenil)-l,3,4.5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd1indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 12 sta bila vezana triciklični bromid (l.OOg, 3.77 mmol) in 4-tioanizol borova kislina (0.70 g, 4.15 mmol). Nastal je 2-(4-metilsulfanil-fenil)l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 416 mg (36%), kot sivo rjava trdna snov: temperatura tališča 250-251 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 2.54 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 7.20 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.41 (d, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 8.04 (br t, IH), 11.52 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 309. Anal. (C₁₈H₁₆N₂OS · 0.6 H₂O) C, H, N.

-9999

Primer FFFF: 2-(4-metansulfinil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepinor5,4,3-cdlindol-6-on

2-(4-metilsulfanil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0.32 mmol) je bil raztopljen v 10 ml 1:1 MeOH:CH₂Cl₂. Raztopina je bila ohlajena na 0°C in po kapljicah je bila dodana raztopina oksona v 1.5 ml H₂O (259 mg, 0.42 mmol). Živo rumena reakcijska zmes je bila 15 minut mešana pri 0°C. Dodana je bila nasičena Na₂S₂O₅(_aq) (4 ml). Faze so bile ločene in vodna faza je bila ekstrahirana dvakrat z 25% iPrPH/CHCl₃. Združene organske faze so bile posušene (MgSO₄), koncentrirane in vacuo in dva produkta (2-(4-metansulfinil-fenil)-l,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on in 2-(4-metansulfonil-fenil)-l ,3,4,5-tetrahidro-azepino[

5,4,3-cd]indol-6-on) sta bila ločena z radialno kromatografijo pri čemer je eluiranje potekalo s 5% MeOH/CHCl₃. Vsak izmed omenjenih produktov je bil kristaliziran iz CH₂Cl₂/MeOH. 2-(4metansulfinil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 39 mg (37%), je bil izoliran kot bela trdna snov: temperatura tališča: 316-317°C;

’H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 2.81 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 7.25 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.59 (dd, 7=8.1, 0.9 Hz, IH), 7.71 (dd, 7=7.5, 0.9 Hz, IH), 7.84 (m, 4H), 8.08 (br t, IH), 11.68 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 325. Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₂S) C, H, N, S.

Primer GGGG: 2-(4-Metansulfonil-fenil)-l ,3,4,5-tetrahidro-azepinor5,4,3-cdlindol-6-on

-100100 mg (18%) 2-(4-metansulfonil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona je bilo izoliranega v kromatografskem postopku opisanem zgoraj kot bela trdna snov: temperatura tališča 308-309°C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.10 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 7.28 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.61 (dd, 7=8.1, 0.6 Hz, IH), 7.72 (dd, 7=7.5, 0.6 Hz, IH), 7.91 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 8.11 (br t, IH), 11.77 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 341. Anal. (C₁₈H₁₆N₂O₃S) C, H, N, S.

Primer HHHH: 2-Bromo-8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-azepinoi5,4,3-cd1indol-6-on

V naslovu omenjena spojina je bila pripravljena na način podoben kot je bil uporabljen za 2bromo-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, pri čemer je bila izhodna spojina 5fluoro-2-metilbenzojska kislina. 2-bromo-8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6on je bil izoliran v obliki oranžne trdne snovi. Temperatura tališča: 203-204 °C;

‘H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) δ 2.70 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 7.29 (dd, 7=8.7, 1.2 Hz, IH), 7.74 (dd, 7=10.8, 1.5 Hz, IH), 8.23 (br t, IH), 12.12 (br s, IH). MS (elektrosprej, [M+Na]⁺) 305/307.

8-Fluoro-2-(3-metilaminometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

-101101

3-(8-fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-benzaldehid (247 mg, 0.80 mmol; pripravljen na podoben način kot je opisan za spojino 12 iz 2-bromo-8-fluorol,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona in 3-formilfenilborove kisline) je reagiral z metilaminom (4.91 mmol) na način kot je opisan za spojino PPP. Nastal je 8-fluoro-2-(3metilaminometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 193 mg (74%), kot sivo bela trdna snov: temperatura tališča 270-272 °C;

*H NMR (300 MHz, d₆-DMSO), 2.34 (s, 3H), 3.05 (m,2H), 3.39 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.61 (br s, IH), 8.26 (br t, IH), 11.70 (br s, IH). HRMS (MALDI, MH+) Preračunana na Ci₉H₁₈N₃OF: 324.1512. Določena: 324.1498. Anal. (Ci₉H₁₈N₃OF · 1.5 H₂O · 0.35 CHC1₃) C, H, N.

Primer IIII: 8-Fluoro-2-f4-metilaminometil-fenil')-l,3,4,5-tetrahidro-azepinol5,4,3-cd1indol-6on

4-(8-Fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-benzaldehid (100 mg, 0.32 mmol; pripravljen na način podoben kot je opisan za spojino 12 za 2-bromo-8-fluorol,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on in 4-formilfenilborovo kislino) je reagiral z metilaminom (1.62 mmol) na način kot je opisan za spojino PPP. Nastal je 8-fluoro-2-(4metilaminometil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 32 mg (31%), kot trdna rumena snov. Temperatura tališča 154-155 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 2.28 (s, 3H), 3.04 (m,2H), 3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.32 (dd, 7=9.0, 2.4 Hz, IH), 7.44 (m, 3H), 7.57 (d, 7=8.1, 2H), 8.25 (br t, IH), 11.67 (br s, IH). HRMS (MALDI, MH+) Preračunana na C_[9Hi₈N₃OF: 324.1512. Določena: 325.1524. Anal. (Ci₉H,₈N₃OF · 0.3 H₂O) C, H, N.

-102102

Primer JJJJ: 8-fluoro-2-(4-pirolidin-l-ilmetil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepinol5,4,3-cdlindol-6on

Na način podoben kot je opisan za spojino PPP je 4-(8-fluoro-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lHazepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehid (100 mg, 0.32 mmol), pripravljen na način podoben kot je opisan za spojino 12 iz 2-bromo-8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona in 4-formilfenilborove kisline, reagiral s pirolidinom (115 mg, 1.62 mmol). Nastal je 8-fluoro-2(4-pirolidin-l-ilmetil-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 16 mg (14%), kot rumena trdna snov: temperatura tališča 264-265 °C;

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 1.72 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.64 (br s, 2H), 7.31 (dd, J=9.3, 2.4 Hz, IH), 7.43 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.1,2H), 8.25 (br t, IH), 11.66 (br s, IH). HRMS (MALDI, MH+) Preračunana na C₂₂H₂₂N₃OF: 362.1825. Določena: 364.1810. Anal. (C₂₂H₂₂N₃OF · 0.5 H₂O) C, H, N.

Primer KKKK: 6-Okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cd1indol-2-karboksilne kisline fenilamid

-103103

Na način podoben kot je opisan za spojino ΥΥΥ, je bila 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (60 mg, 0.26 mmol) vezana z anilinom (27 mg, 0.29 mmol). Nastal je 6-okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina fenilamid kot bela trdna snov: temperatura tališča 320-322 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.28 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.11 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.37 (m, 3H), 7.64 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.74 (m, 3H), 8.15 (brt, IH), 9.98 (br s, IH), 11.78 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 306. Anal. (C,₈H₁₅N₃O₂ · 0.25 H₂O) C, H, N.

Primer LLLL: 6-Okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepinoi5,4.3-cdlindol-2-karboksilna kislina (4kloro-fenil)-amid

Na način podoben kot je opisan za spojino ΥΥΥ, je bila 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (60 mg, 0.26 mmol) vezana s 4-kloroanilinom (37 mg, 0.29 mmol). Nastal je 6-okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (4kloro-fenil)-amid kot bela trdna snov.

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.26 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.36 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.44 (d, 7=8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.76 (m, 3H), 8.16 (brt, IH), 10.12 (br s, IH), 11.79 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 340. Anal. (C₁₈H₁₄C1N₃O₂) C, H, N.

-104104

Primer MMMM: 6-Okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepinoi5.4,3-cdlindol-2-karboksilna kislina naftalen-2-ilamid

H

O

Na način podoben kot je opisan za spojino ΥΥΥ, je bila 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (60 mg, 0.26 mmol) vezana z 2-naftilaminom (41 mg, 0.29 mmol). Nastal je 6-okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina naftalen-2-ilamid kot bela trdna snov:

’H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.33 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.38 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.47 (m, 2H), 7.68 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.78 (m, 2H), 7.91 (m, 3H), 8.19 (br t, IH), 8.43 (br s, IH), 10.21 (br s, IH), 11.84 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 356. Anal. (C₂₂H₁₇N₃O₂ · 0.7 H₂O) C, H, N.

Primer NNNN: 6-Okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepinoi5,4,3-cd1indol-2-karboksilna kislina naftalen-1 -ilamid

H

-105105

Na način podoben kot je opisan za spojino ΥΥΥ, je bila 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (60 mg, 0.26 mmol) vezana z 1 -naftilaminom (41 mg, 0.29 mmol). Nastal je 6-okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina naftalen-l-ilamid kot bela trdna snov: temperatura tališča: 330-332 °C;

’H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 7.38 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.57 (m, 3H), 7.68 (d, 7=7.8 Hz, IH), 7.77 (m, 2H), 7.87 (d, 7=7.8 Hz, IH), 7.99 (m, IH), 8.13 (m, 2H), 10.06 (br s, IH), 11.87 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 356. Anal. (C₂₂H₁₇N₃O₂ · 0.5 H₂O) C, H, N.

Primer OOOO: 6-Okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cd1indol-2-karboksilna kislina prop-2-inilamid

H

Na način podoben kot je opisan za spojino ΥΥΥ je bila 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (60 mg, 0.26 mmol) vezana s propargilaminom (16 mg, 0.29 mmol). Nastal je 6-okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina prop-2-inilamid kot bela trdna snov: temperatura tališča 191-192 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.19 (m, 3H), 3.39 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.32 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.59 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.72 (d, 7=7.2 Hz, IH), 8.12 (br t, IH), 8.43 (br t, IH), 11.60 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 268. Anal. (C₁₅H₁₃N₃O₂ · 2 H₂O) C, H, N.

-106106

Primer PPPP: 6-Okso-l,3,4.5-tetrahidro-lH-azepinol5.4.3-cdlindol-2-karboksilna kislina izopropil-amid

Na način podoben kot je opisan za spojino ΥΥΥ, je bila 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (60 mg, 0.26 mmol) vezana z izopropilaminom (17 mg, 0.29 mmol). Nastal je 6-okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina izopropilamid kot bela trdna snov: temperatura tališča 261-262 °C;

'H NMR (300 MHz, ^-DMSO) 1.20 (d, 7=6.6 Hz, IH), 3.22 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.90 (m, IH), 7.32 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.59 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.71 (d, 7=7.2 Hz, IH), 7.81 (d, 7=7.5 Hz, IH), 8.10 (brt, IH), 11.53 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 272. Anal. (Ci₅H₁₇N₃O₂ · 0.2 H₂O) C, H, N.

Primer OOOO: 6-Okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cdlindol-2-karboksilna kislina ciklopropilamid

Na način podoben kot je opisan za spojino ΥΥΥ je bila 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[

5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina (60 mg, 0.26 mmol) vezana s ciklopropilaminom (17 mg,

-107107

0.29 mmol). Nastal je 6-okso-l,3,4,5-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksilna kislina ciklopropilamid kot bela trdna snov: temperatura tališča 249-251 °C;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 0.56 (m, 2H), 0.75 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.61 (m, IH), 7.30 (app t, 7=7.5 Hz, IH), 7.58 (d, 7=8.1 Hz, IH), 7.70 (d, 7=7.2 Hz, IH), 8.09 (m, 2H), 11.48 (br s, IH). MS (elektrosprej, MH+) 270. Anal. (C₁₅H₁₅N₃O₂ · 1 H₂O) C, H, N.

Primer RRRR: (rac)-3-(4-Metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinoi5,4.3-cd1indol-6-on

ogh₃

Na način podoben kot je opisan za pripravo primera Q sta bila kondenzirana metil indol-4karboksilat in p-metoksi nitrostiren. Nastali nitro alkan je bil reduciran/cikliziran. Iz njega je po rekristalizaciji (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) nastal (rac)-3-(4-metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lHazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 16.9 mg (50%), kot bela trda snov: temperatura tališča 221223 °C;

’H NMR (300 MHz, 7,-MeOH) 3.57 (br m, 5H), 5.15 (br s, IH), 6.62 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (app t, 7=7.8 Hz, IH), 7.11 (s, IH), 7.37 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.73 (d, 7=7.5 Hz, IH). Anal. (C₁₉H_I6N₂O₂ · 0.25 H₂O) C, H, N.

Primer SSSS: 2-(3-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinof5,4.3-cd1indol-6-on

-108108

Na način podoben kot je opisan za spojino 22 je bil aldehid 15 (29 mg, 0.1 mmol) v MeOH (1 ml) obdelan z morfolinom (0.04 ml, 0.5 mmol) in raztopino natrijevega cianoborohidrida (0.15 mmol) in cinkovega klorida (0.08 mmol) v MeOH (1 ml). Po radialni kromatografiji (5% MeOH v CHC1₃) je nastal 2-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd] indol-6-on, 35 mg (99%), kot lepljiva bela snov;

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 2.37 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 7.17 (app t, 7=7.7 Hz, IH), 7.30 (br d, IH), 7.52 (m, 4H), 7.64 (d, 7=7.5, IH), 8.03 (br t, IH), 11.53 (br s, IH). HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₂₂H₂₄N₃O₂: 362.1869. Določena: 362.1866.

Spoj ina TTTT: 2-(3 -Pirolidin-1 -ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepinof5,4,3 -cdl indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 22, je bil aldehid 15 (200 mg, 0.69 mmol) v MeOH (10 ml) obdelan s pirolidinom (0.34 ml, 4.14 mmol) in raztopino natrijevega cianoborohidrida (0.76 mmol) in cinkovega klorida (0.38 mmol) v MeOH (1.4 ml). Po kristalizaciji (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) je nastal 2-(3-pirolidin-l-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino [5,4,3-cd]indol-6-on, 139 mg (58%), kot svetlo rumena trdna snov; temperatura tališča 219223 °C;

'H NMR (300 MHz, d₆- DMSO) 1.73 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.22 (t, 7=7.7 Hz, IH), 7.43 (br d, IH), 7.53 (m, 4H), 7.68 (dd, 7=7.7, 0.8 Hz, IH), 8.08 (br t, IH), 11.59 (br s, IH). HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₂₂H₂₄N₃O: 346.1919. Določena: 346.1910. Anal. (C₂₃H₂₅N₃O · 0.6 H₂O) C, H, N.

-109109

Primer UUUU: 2-(4-Pirolidin-l-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cd1indol-6-on

H

N'

H

Na način podoben kot je opisan za spojino 22, je bil para-aldehid (150 mg, 0.52 mmol) v MeOH (10 ml) obdelan s pirolidinom (0.26 mg, 3.10 mmol) in raztopino natrijevega cianoborohidrida (0.57 mmol) in cinkovega klorida (0.28 mmol) v MeOH (1.1 ml). Po kristalizaciji (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) je nastal 2-(4-pirolidin-l-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino [5,4,3-cd]indol-6-on, 141 mg (79%), kot svetlo rumena trdna snov: temperatura tališča 221225 °C;

^!H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 1.71 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.21 (t, 7=7.8 Hz, 2H), 7.45 (d od Abq, 7=8.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, 7=7.9, 0.9 Hz, IH), 7.59 (d od Abq, 7=8.2 Hz, 2H), 7.68 (br d, IH), 8.07 (br t, IH), 11.54 (br s, IH). HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₂₂H₂₄N₃O: 346.1919. Določena: 346.1911. Anal. (C₂₃H₂₅N₃O · 0.5 H₂O) C, H, N.

Primer VVVV: 2-(4-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinol5,4,3-cd1indol-6-on

-110110

Na način podoben kot je opisan za spojino 22, je bil para-aldehid (264 mg, 0.91 mmol) v MeOH (10 ml) obdelan z morfolinom (0.40 mg, 4.55 mmol) in raztopino natrijevega cianoborohidrida (1.36 mmol) in cinkovega klorida (0.68 mmol) v MeOH (2.0 ml).Po kristalizaciji (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) in radialni kromatografiji je nastal 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 44.8 mg (14%), kot trdna snov.

*H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 2.39 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 7.21 (br t, IH), 7.46 (d od Abq, 7=8.0 Hz, 2H), 7.55 (br d, IH), 7.62 (d od Abq, 7=8.0 Hz, 2H), 7.68 (br d, IH), 8.07 (br t, IH), 11.55 (br s, IH). HRMS (FAB, MH+) Preračunana na C₂₂H₂₄N₃O₂: 362.1869. Določena: 362.1861.

Primer WWWW: 2-(4-Hidroksimetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cdlindol-6-on

Spojina omenjena v naslovu je bila izolirana kot stranski produkt pri redukciji v postopku reduktivne aminacije para-aldehida z morfolinom in natrijevim cianoborohidridom. Po rekristalizaciji (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)) je nastal 2-(4-hidroksimetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidrolH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 64 mg (24%), kot trdna bela snov;

’H NMR (300 MHz, 7₀-DMSO) 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.57 (d, 7=5.6 Hz, 2H), 5.27 (t, 7=5.6 Hz, -OH), 7.21 (br t, IH), 7.47 (d od Abq, 7=7.9 Hz, 2H), 7.55 (br d, IH), 7.62 (d od Abq, 7=7/9 Hz, 2H), 7.68 (br d, IH), 8.07 (br t, IH), 11.55 (s, IH). Anal. (C_lgHi₆N₂O₂ · 0.9 H₂O) C, H, N.

-111111

Primer ΧΧΧΧ: 2-(4-(N,N-Dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepinor5,4,3-cd] indol-6-on, N-oksid

Raztopina spojine 21 (58 mg) v acetonu (7.0 ml) je bila obdelana z 30 % vodno raztopino vodikovega peroksida (0.6 ml) pri sobni temperaturi. Rumena raztopina je bila mešana tri dni. Aceton je bil odstranjen in vacuo, preosatnek pa je bil prenešen v izopropil alkohol. Trdna snov je izpadla z dodatkom enakega volumna hladnega heksana(ov) in zbrana s hitro filtracijo. S previdnostjo je bila zaščitena trdna snov pred potencialnim absorbiranjem vlage iz atmosfere. Trdna snov je bila rekristalizirana (izopropil/aceton/CH₂Cl₂/heksan(i)). Nastal je 2-(4-(N,Ndimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, N-oksid, 37 mg (60%), kot svetlo rumena trdna snov:

'H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 3.22 (s, 6H), 3.56 (br m, 4H), 4.63 (s, 2H), 7.40 (br t, IH), 7.76 (br d, IH), 7.87 (m, 5H), 8.29 (br t, IH), 12.00 (br s, IH). HRMS (FAB, MH⁺ - H₂O) Preračunana na C₂₀H₂₀N₃O: 318.1606. Določena: 318.1606. Anal. (C₂₀H₂₁N₃O₂ · 3.5 H₂O) C, H, N.

Primer ΥΥΥΥ: l,5-Dihidro-3-(4-trifluorometilfenil-ri,21diazepinor4,5,6-cd1-indol-6-on)

-112112

Na način podoben kot je opisan za spojino 28 je bila raztopina metil-indol-4-karboksilata (250 mg, 1.43 mmol) v dikloroetanu (3 ml) obdelana s p-trifluorometilbenzoil kloridom (445 mg, 2.14 mmol) in aluminijevim kloridom (572 mg). Intermediatni keton (95 mg, 0.27 mmol) v MeOH (3 ml) in konc. HCI (0.05 ml) je bil obdelan, kot je opisano, s hidrazin hidratom (0.1 ml). Reakcija je bila pogašena pri 0°C z M NaOAc, pH vodne faze pa je bil vzpostavljen na pH=8 z IM NaOH. Produkt je bil izoliran z ekstrakcijo z CH₂C1₂ in rekristaliziran (CH₂Cl₂/heksan(i)). Nastal je l,5-dihidro-3-(4-trifluorometilfenil-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol6-on, 30 mg (34%), kot rumena trdna snov;

‘H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 7.24 (app br t, IH), 7.29 (d, 7=2.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.82 (m, 4H), 10.57 (s, IH), 12.01 (s, IH). HRMS (FAB, MNa⁺) Preračunana na CnHi₀N₃ONa: 352.0674. Določena: 352.0668.

Primer ZZZZ: l,5-Dihidro-3-pentafluoroetil-ri,21diazepinor4,5,6-cdl-indol-6-on

Na način podoben kot je opisan za spojino 28 je bila raztopina metil-indol-4-karboksilata (351 mg, 2.01 mmol) v dikloroetanu (7 ml) obdelana s pentafluoropropionil kloridom (2.51 mmol) in aluminijevim kloridom (575 mg). Intermediatni keton (50 mg, 0.16 mmol) v MeOH (2 ml) in konc. HCI (0.02 ml) je bil obdelan, kot je opisano, s hidrazin hidratom (0.1 ml). Reakcija je bila pogašena pri 0°C z 1 M NaOAc, pH vodne faze pa je bil vzpostavljen na pH=8 z IM NaOH. Produkt je bil izoliran z ekstrakcijo z CH₂C1₂ in rekristaliziran (CH₂Cl₂/MeOH/heksan(i)). Nastal je l,5-dihidro-3-pentafluoroetil-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on, 15 mg (28%), kot rumena trdna snov;

’H NMR (300 MHz, 7₆-DMSO) 7.16 (app br t, IH), 7.54 (m, 2H), 7.65 (m, IH), 10.87 (s, IH), 12.15 (s, IH). HRMS (FAB, MNa⁺) Preračunana na CnH₁₀N₃ONa: 352.0674. Določena: 352.0668.

-113113

PARP encimski inhibiciiski test:

PARP encimska inhibicijska delovanja spojin po izumu so bila določena kot so opisali Simonin in sodelavci (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) in Marsischky in sodelavci (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) z manjšimi modifikacijami kot sledijo. Vzorci (50 μΐ), ki so vsebovali 20 nM prečiščenega PARP proteina, 10pg/ml DNAse I-aktivirano DNA iz goveje vranice (sigma), 500 μΜ NAD⁺, 0.5 pCi [³²P]NAD⁺, 2% DMSO in različne koncentracije testnih spojin, so bili 5 minut inkubirani v vzorčnem pufru (50 mM Tris pH 8.0, 10 mM MgCl₂, lmM tris(karboksietil)fosfm HC1) pri 25°C. Pod temi pogoji je bila reakcijska hitrost linearna za čase do 10 minut. Reakcija je bila ustavljena z dodatkom enakega volumna ledeno mrzle 40% trikloroocetne kisline k vzorcem, ki so bili nato 15 minut inkubirani na ledu. Vzorci so bili nato preneseni v Bio-Dot mikrofiltracijski aparat (BioRad), filtrirani skozi Whatman GF/C filtemi papir iz steklenih vlaken, sprani 3 krat z 150 μΐ spiralnega pufra (5% trikloroocetna kislina, 1% anorganski pirofosfat) in posušeni. Vključitev [ P]ADP-riboza v v kislini netopno snov je bilo kvantitativno ovrednoteno z uporabo Phosphorlmager (Molecular Dynamicx) in ImageQuant software-a. Inhibicijska konstanta (Kj) je bila izračunana s pomočjo nelinearnih regresij skih analiz z uporabo hitrostne enačbe za kompetitivno inhibicijo (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc. New York (1975), 100-125). V primeru močno vezanih inhibitorjev, je bil uporabljen 5 nM encim in reakcija je bila inkubirana 25 minut pri 25 °C. Kj vrednosti za močno vezane inhibitorje so bile preračunane z uporabo enačbe, ki jo je opisal Sculley s sodelavci (Biochim. Biophys. Acta (1986), 87:44-53).

Test povečane citotoksičnosti:

A540 celice (ATCC, Rockville, MD) so bile nanešene na ploščice za celične kulture s 96 luknjicami (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburg, PA) 16 do 24 ur pred eksperimentom. Celice so bila nato obdelane s testno spojino (ali kombinacijo testnih spojin) 3 ali 5 dni, pri čemer je bila koncentracija spojine 0.4 pm. Po končanih obdelavah je bilo relativno število celic določeno ali z MTT testom ali SRB testom. V primeru MTT testa je bilo v vsako luknjico ploščice dodano 0.2pg/pl MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijev bromida,

-114114

Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), nato pa je bila ploščica 4 ure inkubirana v inkubatorju za celične kulture. Metaboliziran MTT v vsaki luknjici je bil raztopljen v 150 μΐ DMSO (Sigma Chemical Co.) ob stresanju in kvantitativno določen z Wallac 1420 Victor čitalcem ploščice (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) pri 540 nm. V primeru SRB testa so bile celice eno uro fiksirane z 10% trikloroocetno kislino (Sigma Chemical Co.) pri 4°C. Po intenzivnem pranju so bile fiksirane celice 30 minut barvane z 0.4% sulforodaminom B (SRB, Sigma Chemical Co.) v 1% ocetni kislini (Sigma Chemical Co.). Nevezan SRB je bil spran z 1% ocetno kislino. Nato so bile kulture posušene na zraku, vezano barvilo pa je bilo raztopljeno z 10 mM nepufrano Tris bazo (Sigma Chemical Co.) ob stresanju. Vezano barvilo je bilo določeno fotometrično z Wallac Victor čitalcem ploščice pri 515 nm. Razmerje med vrednostjo optične gostote OD sistema spojina-obdelana kultura in OD vrednosti slepo obdelane kulture, izraženo v procentih, je bilo uporabljeno za kvantificiranje citotoksičnosti spojine. Koncentracija, pri kateri je spojina povzročila 50% citotoksičnost, ustreza vrednosti IC₅₀. Za kvantitativno vrednotenje povečanja citotoksičnosti topotekana ali temozolomida v primeru testnih spojin, je bil uporabljen brezdimenzijski parameter PF₅₀ in je definiran kot razmerje med IC₅₀ topotekana ali temozolomida samega in IC₅₀ topotekana ali temozolomida v kombinaciji s testno spojino. Za spojine po izumu je bila vrednost PF₅₀ določena s testiranjem s topotekanom.

Inhibicijske konstante (K; vrednosti) in parametri povečane citotoksičnosti (PF₅₀ vrednosti), ki so bili določeni za izbrane spojine po izumu, so zbrani v tabeli 1 spodaj. Če sta podani dve Kj vrednosti za posamezno spojino pomeni, daje bila Kj vrednost za spojino določena dvakrat.

-115115

TABELA 1. PARP encimska inhibicija in povečana citotoksičnost
Spojina št.	Inhibicij ska konstanta Kj (nM)	Povečana citotoksičnost PFso
	69	1.1
3	2.8	N.D.
6	0.7,1	2.2
10	38	N.D.
12	4.2	1.8
13	6.2, 4.5	N.D.
14	1.4	N.D.
16	5.0	1.9
17	6.5	N.D.
18	»1,000	N.D.
19	62	N.D.
20	45	N.D.
21	5.0	2.4
22	7.2	2.3
23	4.8,3.1	2.3
24	57	N.D.
25	4.0	N.D.
26	22, 18	N.D.
27	3.4	1.3
28	4,3.8	1
29	8	1
30	6.3	2.4
31	5	N.D.
32	11.3	N.D.
33	230	N.D.
34	3.9	N.D.
35	3.8,5.8	N.D.
36	29	N.D.
37	24	N.D.
38	8.4	N.D.
39	4.8	N.D.
40	5.2	N.D.
41	5.1	N.D.
42	5.1	N.D.
11	7.3	N.D.
43	2.6	N.D.
OO	4.1	2.4
PP	5.3	2.3
QQ	5.5,4.5	N.D.
RR	6.9	N.D.

-116116

TABELA 1. PARP encimska inhibicija in povečana citotoksičnost
Spojina št.	Inhibicijska konstanta K; (nM)	Povečana citotoksičnost PFso
SS	14	N.D.
TT	12.2, 4.2	N.D.
UU	10	1.8
vv	10	2.0
ww	4.4	N.D.
XX	4.6	N.D.
YY	15.1	N.D.
zz	9.7	N.D.
AAA	11.4	N.D.
BBB	20	N.D.
CCC	7.3	N.D.
DDD	23	N.D.
EEE	10.6	N.D.
FFF	125	N.D.
GGG	4.1	1.9
HHH	6.6	N.D.
III	40	N.D.
JJJ	5.3	N.D.
KKK	222	N.D.
LLL	32	N.D.
MMM	9.4	2.3
NNN	172	N.D.
000	14	N.D.
PPP	9.4	2.1
QQQ	10.2	2.3
RRR	23	N.D.
sss	66	N.D.
TTT	26	N.D.
uuu	11.4	N.D.
vvv	9.1	N.D.
www	263	N.D.
XXX	370	N.D.
ΥΥΥ	6.3	1.5
zzz	0.7	N.D.
AAAA	1.1	N.D.
BBBB	4.8	N.D.
CCCC	4.8	N.D.
DDDD	7.7	N.D.

-117117

TABELA 1. PARP encimska inhibicija in povečana citotoksičnost
Spojina št.	Inhibicijska konstanta K; (nM)	Povečana citotoksičnost pf50
EEEE	2.9	N.D.
FFFF	4.7	N.D.
GGGG	6.2	N.D.
HHHH	2.2	1.9
IIII	1.4	2.6
JJJJ	4.4	2.4
KKKK	9.6	N.D.
LLLL	8.6	N.D.
MMMM	16	N.D.
NNNN	10	N.D.
0000	13	N.D.
PPPP	32	N.D.
QQQQ	21	N.D.
RRRR	61	N.D.
SSSS	19	N.D.
TTTT	7.4	1.6
uuuu	5.6	2.0
vvvv	13.2	2.1
wwww	5.7	N.D.
ΧΧΧΧ	18	1.7
ΥΥΥΥ	9	N.D.
zzzz	40	N.D.

Opomba: N.D. - nedoločeno

Medtem ko se opis izuma nanaša na prednostne zamisli in določene primere, bodo strokovnjaki na področju ugotovili, da so mogoče številne spremembe in prilagoditve, ne da bi pri tem prišlo do odstopanja od smisla in področja izuma. Tako je potrebno izum razumeti kot neomejen z zgornjim podrobnim opisom, pač pa kot določen z dodanimi patentnimi zahtevki in njihovimi ekvivalenti.

Claims (18)

1. Patentni zahtevki

   1. Spojina izbrana iz skupine, ki sestoji iz:

   O

   0CK3 .

   -119119

   Η

   -120120 ; in ali farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali njihovega sol vata.

   -121121
2. 2. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali solvat po patentnem zahtevku 1, ki ima v PARP encimskem inhibicijskem testu vrednost PARP inhibicijske aktivnosti K; ΙΟΟμΜ ali manj.
3. 3. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali solvat po patentnem zahtevku 1, ki ima v testu povečanja citotoksičnosti povečano citotoksično aktivnost, ki ustreza vrednosti PF₅₀ najmanj 1.
4. 4. Farmacevtska učinkovina, ki sestoji iz:

   a) učinkovite količine PARP-inhibicijskega sredstva, kije:

   (i) spojina izbrana med skupino, ki sestoji iz:

   -122122

   Ο

   -123123

   Η

   Η

   -124124

   Η (ii) farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali njihov solvat; in b) farmacevtsko sprejemljivega nosilca za omenjeno PARP-inhibicijsko sredstvo.
5. 5. Uporaba učinkovite količine spojine, farmacevstko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali solvata po patentnem zahtevku 1 za proizvodnjo zdravila za inhibiranje PARP aktivnosti encima.
6. 6. Uporaba po patentnem zahtevku 5, pri čemer je encim poli(ADP-riboza) polimeraza ali tankiraza.
7. 7. Uporaba terapevtsko učinkovite količine spojine, farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali solvata po patentnem zahtevku 1 za proizvodnjo zdravila za inhibiranje PARP encimske aktivnosti v tkivu sesalca.

   -125-

   125
8. 8. Uporaba učinkovite količine spojine s formulo:

   pri čemer:

   R*je H;

   halogen;

   ciano;

   ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina; ali

   -C(O)-R¹⁰, pri čemer je R¹⁰: H; ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina; ali OR¹⁰⁰ ali NR¹⁰⁰R¹¹⁰, pri čemer je R¹⁰⁰ in R¹¹⁰ neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina

   R²je H ali alkil;

   R³je H ali alkil;

   R⁴ je H, halogen ali alkil;

   Xje O ali S;

   Y je (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n ali N=C(R⁵), pri čemer: n je 0 ali 1;

   R⁵ in R⁶ sta neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina; in 7 · 8

   R in R sta neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna, ali heteroarilna skupina;

   ali uporaba farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali solvata spojine za proizvodnjo zdravila za inhibiranje PARP aktivnosti encima.

   -126126
9. 9. Spojina s formulo:

   pri čemer:

   R¹ je halogen; ciano;

   ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina; ali

   -C(O)-R¹⁰, pri čemer je R¹⁰: H; ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina; ali OR¹⁰⁰ ali NR¹⁰⁰R¹¹⁰, pri čemer je R¹⁰⁰ in R¹¹⁰ neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina

   R²je H ali alkil;

   R³je H ali alkil;

   R⁴ je H, halogen ali alkil;

   Xje O ali S;

   Y je (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n ali N=C(R⁵), pri čemer: nje 1;

   R⁵ in R⁶ sta neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina; in

   R in R sta neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna, ali heteroarilna skupina; pri čemer velja, da ko je R¹, R⁴, R⁵, R⁶ in R⁷ H, R⁸ ni nesubstituiran fenil; ali farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali solvat spojine.

   -127127 pri čemer:

   P je 2;

   R¹¹ je H ali alkil;

   R¹² je halogen ali ev. substituiran aril, alkil, alkenil, alkinil, ali acilna skupina -C(O)-R¹⁰, pri čemer je R¹⁰: H; ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina; ali OR¹⁰⁰ ali NR¹⁰⁰R¹¹⁰, pri čemer je R¹⁰⁰ in R¹¹⁰ neodvisno H ali ev. substituirana alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina

   R¹³ je H ali alkil; in R¹⁴ je H ali halogen;

   ali farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali solvat spojine.
10. 11. Spojina s formulo pri čemer:

    R¹⁵ je H, halogen ali alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina nesubstituirana ali substituirana z eno ali večimi substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, amino in alkilnimi in arilnimi skupinami

    -128128 nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali več substituentami izbranimi med halogenom, hidroksi, nitro in amino;

    R¹⁶ je H, halogen, ciano ali alkilna, alkenilna, alkinilna, cikloalkilna, heterocikloalkilna, arilna ali heteroarilna skupina nesubstituirana ali substituirana z eno ali več substituentami izbranimi med halogeno, hidroksi, nitro, amino in alkilnimi in arilnimi skupinami nesubstituiranimi ali substituiranimi z eno ali več substituentami izbranimi med halogenom, hidroksi, nitro in amino;

    R¹⁷ je H ali alkil; in

    R¹⁸ je H, halogen ali alkil;

    pri čemer R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ in R¹⁸ niso vse H.
11. 12. Spojina izbrana iz skupine, ki sestoji iz

    -129129

    -130130

    -131131

    -132132

    -133133

    -134134

    -135135 ali farmacevstko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali njihov solvat.

    -136136
12. 13. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali solvat po patentnem zahtevku 9, ki ima v PARP encimskem inhibicijskem testu vrednost PARP inhibicijske aktivnosti Kj ΙΟΟμΜ ali manj.
13. 14. Spojina, farmacevtsko sprejemljiva sol, pro-zdravilo, aktivni metabolit ali solvat po patentnem zahtevku 9, ki ima v testu povečanja citotoksičnosti povečano citotoksično aktivnost, ki ustreza vrednosti PF₅₀ najmanj 1.
14. 15. Farmacevtska učinkovina, ki sestoji iz:

    a) učinkovite količine PARP inhibicijskega sredstva, kije spojina po patentnem zahtevku 9; ali farmacevstko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali njihovega solvata; in

    b) farmacevtsko sprejemljivega nosilca za omenjeno PARP inhibicijsko sredstvo.
15. 16. Uporaba učinkovite količine spojine, farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali solvata po patentnem zahtevku 9 za proizvodnjo zdravila za zaviranje PARP aktivnosti encima.
16. 17. Uporaba po patentnem zahtevku 16, pri čemer je encim poli(ADP-riboza) polimeraza ali tankiraza.
17. 18. Uporaba terapevtsko učinkovite količine spojine, farmacevtsko sprejemljive soli, prozdravila, aktivnega metabolita ali solvata po patentnem zahtevku 9 za proizvodnjo zdravila za inhibiranje PARP encimske aktivnosti v tkivu sesalca.
18. 19. Uporaba učinkovite količine spojine, farmacevtsko sprejemljive soli, pro-zdravila, aktivnega metabolita ali solvata po patentnem zahtevku 12 za proizvodnjo zdravila za inhibiranje PARP aktivnosti encima. t