ES2218110T3 - Inhibidores triciclicos de poli(adp-ribosa)polimerasas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: **(fórmulas)**. La presente invención se refiere a compuestos que actúan como potentes inhibidores de la poli(ADP-ribosil)transferasa (PARP) y que son útiles como agentes terapéuticos, en especial en el tratamiento de cánceres y la mejoría de los efectos de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y la enfermedad neurodegenerativa. Como agentes terapéuticos para el cáncer, los compuestos de la invención pueden utilizarse junto con agentes citotóxicos que dañan el DNA, por ejemplo topotecano, irinotecano o temozolomida y/o radiación.

Description

Inhibidores tricíclicos de poli(ADP-ribosa)polimerasas.

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional nº 60/115.431, presentada el 11 de enero, 1999, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos que inhiben las poli(ADP-ribosa)polimerasas, retardando con ello la reparación del daño en las cadenas de DNA, y a métodos para preparar dichos compuestos. La invención también se refiere al uso de dichos compuestos en composiciones farmacéuticas y tratamientos terapéuticos útiles para potenciar las terapias anticáncer y la inhibición de la neurotoxicidad resultante de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y las enfermedades neurodegenerativas.

Antecedentes de la invención

Las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP), enzimas nucleares que se encuentran en casi todas las células eucariotas, catalizan la transferencia de unidades de ADP-ribosa desde nicotinamida adenina dinucleótido (NAD^{+}) a las proteínas aceptoras nucleares, y son responsables de la formación de polímeros de homo-ADP-ribosa lineales y ramificados unidos a proteínas. La activación de PARP y la formación resultante de poli(ADP-ribosa) puede inducirse mediante rupturas en la cadena de DNA después de la exposición a quimioterapia, radiación ionizante, radicales de oxígeno libre u óxido nítrico (NO).

Debido a que este proceso de transferencia de ADP-ribosa celular está asociado con la reparación de la ruptura de la cadena de DNA en respuesta al daño en el DNA provocado por radioterapia o quimioterapia, puede contribuir a la resistencia que a menudo se desarrolla frente a diversos tipos de terapias para el cáncer. Por consiguiente, la inhibición de las PARP puede retrasar la reparación del DNA intracelular y potenciar los efectos antitumorales de la terapia del cáncer. En efecto, datos in vitro e in vivo demuestran que muchos inhibidores de PARP potencian los efectos de la radiación ionizante o de fármacos citotóxicos como agentes metilantes del DNA. Por tanto, los inhibidores de la enzima PARP son útiles como quimioterapéuticos del cáncer.

Además se ha demostrado que la inhibición de PARP estimula la resistencia a las lesiones cerebrales después de accidentes cerebrovasculares (Endres et al., "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymerase", J. Cerebral Blood Flow Metab., 17:1143-1151 (1997); Zhang, "PARP Inhibitin Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia", Chambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities, sept. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada). Se cree que la activación de PARP por daños en el DNA desempeña un papel en la muerte celular resultante de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y las enfermedades neurodegenerativas. El DNA es dañado por una cantidad excesiva de NO producida cuando se activa la enzima NO-sintasa como resultado de una serie de acontecimientos iniciados por la liberación del neurotransmisor glutamato desde terminales nerviosas despolarizadas (Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose)Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents", Ann. N.Y. Acad. Sci., 366-379). Se cree que la muerte celular se produce como resultado de la disminución de energía a medida que el NAD^{+} es consumido por la reacción de PARP catalizada por enzimas. Por tanto, los inhibidores de la enzima PARP son inhibidores útiles de la neurotoxicidad resultante de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y las enfermedades neurodegenerativas.

Además, la inhibición de PARP debería ser un enfoque útil para el tratamiento de trastornos o enfermedades asociadas con el envejecimiento celular, como el envejecimiento de la piel, a través del papel de la PARP en la señalización de los daños en el DNA. Véase, por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.589.483, que describe un método para extender la vida y capacidad proliferativa de células, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PARP a las células, bajo condiciones en las que se inhibe la actividad de PARP. Por tanto, los inhibidores de la enzima PARP son agentes terapéuticos útiles para el envejecimiento de la piel.

En otra aplicación, la inhibición de PARP se está estudiando a nivel clínico para evitar el desarrollo de la diabetes mellitus dependiente de insulina en individuos susceptibles (Saldeen et al., "Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose)polymerase", Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99-107). Por tanto, los inhibidores de PARP deberían ser útiles como agentes terapéuticos para la prevención de la diabetes.

La inhibición de PARP también es un enfoque para tratar trastornos inflamatorios como la artritis (Szabo et al., "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase in collagen-induced arthritis", Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, "Role of Poly(ADP-ribose)Synthetase in Inflammation", Eur. J. Biochem. (1998), 350(1):1-19; Szabo et al., "Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose)Synthetase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867-3872). Por tanto, los inhibidores de PARP son útiles como agentes terapéuticos para trastornos inflamatorios.

La inhibición de PARP es útil para la protección contra la isquemia miocárdica y las lesiones por reperfusión (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose)synthetase", Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). Por tanto, los inhibidores de PARP son útiles en la terapia de enfermedades cardiovasculares.

La familia de enzimas PARP es extensa. En fecha reciente se ha demostrado que las tanquirasas, que se unen a la proteína telomérica TRF-1, un regulador negativo del mantenimiento de la longitud del telómero, tienen un dominio catalítico que es notablemente homólogo con PARP, y se ha demostrado que tiene actividad PARP in vitro. Se ha propuesto que la función del telómero en células humanas está regulada por la poli(ADP-ribosilación). Los inhibidores de PARP tienen utilidad como herramientas para estudiar esta función. Además, como consecuencia de la regulación de la actividad telomerasa por la tanquirasa, los inhibidores de PARP deben ser útiles como agentes para la regulación de la duración de la vida celular, por ejemplo, para utilizar en la terapia del cáncer para acortar la duración de la vida de células tumorales inmortales, o como agentes terapéuticos antienvejecimiento, puesto que se cree que la longitud del telómero está asociada con el envejecimiento celular.

Se conocen inhibidores competitivos de PARP. Por ejemplo, Banasik et al. ("Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transferase", J. Biol. Chem. (1992), 267:1569-1575) estudiaron la actividad inhibidora de PARP de 132 compuestos, los más potentes de los cuales eran 4-amino-1,8-naftalimida, 6(5H)-fenantridona, 2-nitro-6(5H)-fenantridona y 1,5-dihidroxiisoquinoleína. Griffin et al. informaron acerca de la actividad inhibidora de PARP para una serie de compuestos de benzamida (patente de EEUU nº 5.756.510; véase también "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)", Anti-Cancer Drug Design (1995), 10:507-514) y compuestos de quinalozinona (publicación internacional nº WO 98/33802). Suto et al. informaron acerda de la inhibición de PARP por una serie de compuestos de dihidroisoquinoleína ("Dihidroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose)Polymerase", Anti-Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin et al. han informado acerca de otros inhibidores de PARP de la clase de la quinazolina ("Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properies of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)Polymerase (PARP)", J. Med. Chem., artículo ASAP 10.1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; fecha de emisión en la red: 1 de diciembre, 1998).

No obstante, aún son necesarios compuestos de moléculas pequeñas que sean inhibidores potentes de PARP, y en especial que tengan propiedades físicas y químicas deseables para aplicaciones farmacéuticas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que actúan como potentes inhibidores de la poli(ADP-ribosil)transferasa (PARP) y que son útiles como agentes terapéuticos, en especial en el tratamiento de cánceres y la mejoría de los efectos de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y la enfermedad neurodegenerativa. Como agentes terapéuticos para el cáncer, los compuestos de la invención pueden utilizarse junto con agentes citotóxicos que dañan el DNA, por ejemplo topotecano, irinotecano o temozolomida y/o radiación.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):

1

en la cual:

R^{1} es:

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino, grupos alcoxi, alquilo y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, carboxi, y grupos amino y éter opcionalmente sustituidos (como O-arilo)); o

-C(O)-R^{10}, en la que R^{10} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino); u OR^{100} o NR^{100}R^{110}, en las que R^{100} y R^{110} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, y grupos amino opcionalmente sustituidos);

R^{2} es H o alquilo;

R^{3} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

X es O o S;

Y es (CR^{5}R^{6})(CR^{7}R^{8})_{n} o N=C(R^{5}), en la que:

n es 1;

R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo inferior, alcoxi inferior o arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino); y

R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo inferior, alcoxi inferior y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino);

en la que cuando R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno H, R^{8} no es fenilo no sustituido.

La invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de dichos compuestos. Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen aquellos en los que R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de H y metilo.

En una realización preferida, los compuestos de la invención incluyen aquellos con la fórmula genérica (II):

2

en la que:

p es 2;

R^{11} es H o alquilo;

R^{12} es halógeno o un grupo arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo o acilo opcionalmente sustituido -C(O)-R^{10} según se definió anteriormente;

R^{13} es H o alquilo; y

R^{14} es H o halógeno;

así como las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos activos y solvatos de dichos compuestos.

En los compuestos preferidos de fórmula (II), R^{11} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente de H y metilo. Más preferiblemente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en los que R^{11} y R^{13} son cada uno H, y R^{12} es arilo opcionalmente sustituido, y a sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, metabolitos activos y solvatos de dichos compuestos. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula (II), R^{11} y R^{13} son cada uno H, y R^{12} es halógeno o arilo opcionalmente sustituido.

En otra realización preferida, los compuestos de la invención incluyen aquellos con la fórmula genérica (III) a continuación, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos:

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en la que:

R^{15} es H, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino;

R^{16} es halógeno, ciano, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino;

R^{17} es H o alquilo; y

R^{18} es H, halógeno o alquilo;

en la que R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} no son todos H.

En los compuestos preferidos de fórmula (III), R^{15} es fenilo sustituido o (CH_{2})_{q}arilo, en la que q es 1 ó 2.

En otros compuestos preferidos de fórmula (III), R^{16} es arilo sustituido o no sustituido.

La presente invención también está dirigida a un método para inhibir la actividad de la enzima PARP, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato. Los compuestos de la invención son inhibidores potentes de PARP y preferiblemente tienen una actividad inhibidora de PARP que se corresponde con una K_{i} de 100 \muM o menor en el ensayo de inhibición de la enzima PARP.

La presente invención también se refiere a un método para potenciar la citotoxicidad de un fármaco citotóxico o radiación ionizante, que comprende poner en contacto a células con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato, junto con un fármaco citotóxico o radiación ionizante. Los compuestos de la invención preferiblemente tienen una actividad potenciadora de la citotoxicidad que se corresponde con un PF_{50} de al menos 1 en el ensayo de potenciación de la citotoxicidad.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad inhibidora de PARP eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para ello.

La invención también proporciona intervenciones terapéuticas apropiadas en estados de enfermedad o lesiones en los que la actividad PARP es perjudicial para un paciente, comprendiendo los métodos terapéuticos inhibir la actividad de la enzima PARP en el tejido pertinente del paciente mediante la administración de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato. En uno de estos métodos de intervención terapéuticos proporcionados por la presente invención, la eficacia de un fármaco citotóxico o radioterapia administrada a un mamífero en el desarrollo del tratamiento terapéutico se mejora mediante la administración al paciente, por ejemplo, un mamífero que necesite tratamiento, de una cantidad inhibidora de PARP eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato, junto con la administración del fármaco citotóxico o radioterapia.

Otro método de intervención terapéutico proporcionado por la presente invención es para retrasar la aparición del envejecimiento celular asociado con el envejecimiento de la piel en un ser humano, que comprende administrar a células de fibroblastos en el humano una cantidad inhibidora de PARP eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.

Otro método de intervención terapéutico proporcionado por la presente invención es un método para reducir la neurotoxicidad resultante de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y las enfermedades neurodegenerativas en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato, al mamífero.

Los compuestos de la presente invención proporcionan un enfoque terapéutico al tratamiento de trastornos inflamatorios, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato, a un paciente que necesite tratamiento.

Otro método de intervención terapéutico proporcionado por la presente invención es un método terapéutico cardiovascular para proteger contra la isquemia miocárdica y la lesión por reperfusión en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.

La presente invención también se refiere a métodos para sintetizar los compuestos tricíclicos de fórmula (I), en los que un 4-carboalcoxiindol (IV) se convierte en un intermedio de 4-carboalcoxiindol 3-sustituido, incorporando con ello los átomos de carbono del anillo previstos, sustituido en posición terminal con un átomo de nitrógeno, normalmente en forma de un grupo nitro. Otros grupos funcionales, como formilo o acilo, pueden incorporarse en la posición 3 en esta etapa. El grupo nitro se reduce a una amina y se cicla sobre el grupo 4-carboalcoxi en una reacción de formación de amida para producir el heterociclo tricíclico. Los métodos sintéticos también pueden comprender la derivatización en N-1 y C-2. Los intermedios de 3-formilo o 3-acilo pueden convertirse en intermedios que contienen nitrógeno, o en indoles tricíclicos con enlaces N-N, como los compuestos de fórmula (III).

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Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas Agentes inhibidores de PARP

Según una convención utilizada en la técnica, el símbolo

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se utiliza en las fórmulas estructurales en la presente para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura de esqueleto. Según otra convención, en algunas fórmulas estructurales de la presente, los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no se representan de forma explícita, por ejemplo

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representa un grupo metilo,

7

representa un grupo etilo,

8

representa un grupo ciclopentilo, etc.

Tal como se utiliza en el presente, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado parafínico (grupo alifático saturado) de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en su cadena, que en general puede representarse mediante la fórmula C_{k}H_{2k+1}, en la que k es un número entero de 1 a 10. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo, y sus isómeros alifáticos sencillos. Un "alquilo inferior" pretende significar un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en su cadena.

El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado olefínico (grupo alifático insaturado que tiene uno o más dobles enlaces) de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 10 carbonos en su cadena. Los ejemplos de alquenilos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo y los diversos pentenilo y hexenilo isómeros (incluyendo los isómeros cis y trans).

El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono, y que tiene de 2 a 10 átomos de carbono en su cadena. Los ejemplos de alquinilos incluyen etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 1-metil-2-butinilo.

El término "carbociclo" se refiere a una estructura de anillo monocíclica o policíclica condensada o no condensada saturada, parcialmente saturada, insaturada o aromática, que tiene sólo átomos de carbono en el anillo (sin heteroátomos, es decir, sin átomos en el anillo que no sean carbono). Los ejemplos de carbociclos incluyen grupos cicloalquilo, arilo y cicloalquilarilo.

El término "heterociclo" se refiere a una estructura de anillo monocíclica o policíclica condensada o no condensada saturada, parcialmente saturada, insaturada o aromática, que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de heterociclos incluyen grupos heterocicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquil-heteroarilo.

Un "grupo cicloalquilo" pretende significar una estructura de anillo monocíclica o policíclica condensada monovalente no aromática, que tiene un total de 3 a 18 átomos de carbono en el anillo (pero sin heteroátomos). Los ejemplos de cicloalquilos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, fenantrenilo y similares.

Un "grupo heterocicloalquilo" pretende significar una estructura de anillo monocíclica o policíclica condensada monovalente no aromática, que tiene un total de 3 a 18 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo y simila-
res.

El término "arilo" significa una estructura de anillo monocíclica o policíclica condensada aromática que tiene un total de 4 a 18, preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono en el anillo (sin heteroátomos). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo y similares.

Un "grupo heteroarilo" pretende significar una estructura de anillo monocíclica o policíclica condensada monovalente aromática que tiene de 4 a 18, preferiblemente de 5 a 18 átomos del anillo, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, quinoxalinilo y similares.

La expresión "opcionalmente sustituido" pretende indicar que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, a menos que los sustituyentes opcionales se expresen de forma específica, en cuyo caso la expresión indica que el grupo no está sustituido o está sustituido con los sustituyentes especificados. A menos que se indique lo contrario (por ejemplo, indicando que un grupo especificado no está sustituido), los diversos grupos definidos anteriormente pueden estar, en general, no sustituidos o sustituidos (es decir, están opcionalmente sustituidos) con uno o más sustituyentes adecuados.

El término "sustituyente" o la expresión "sustituyente adecuado" pretende significar cualquier sustituyente para un grupo que puede ser reconocido o seleccionado con facilidad por un experto en la técnica, como mediante ensayos rutinarios, como farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen hidroxi, halógeno (F, Cl, I o Br), oxo, alquilo, acilo, sulfonilo, mercapto, nitro, alquiltio, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, carboxi, amino (primario, secundario o terciario), carbamoílo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio y similares (por ejemplo, como se ilustra mediante los ejemplos de compuestos descritos en la presente). Los sustituyentes adecuados se observan a partir de los ejemplos de compuestos que aparecen a continuación.

Los sustituyentes opcionales preferidos para los grupos alquilo y arilo en los compuestos de la invención incluyen halógenos y grupos arilo. Para los grupos alquilo sustituidos se prefieren especialmente los alquilos perfluoro-sustituidos. Los sustituyentes opcionales especialmente preferidos para los restos arilo incluyen halógeno, alquilo inferior, -OH, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, O-alquilo inferior, arilo, -O-arilo, aril-(alquilo inferior), -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, -OCH_{2}CONH_{2}, -NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -OCHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3} y similares. Los restos arilo también pueden estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes que forman un puente, por ejemplo, -O-(CH_{2})_{z}-O-, en la que z es un número entero seleccionado de 1, 2 ó 3.

Un "profármaco" pretende significar un compuesto que se convierte, bajo condiciones fisiológicas o mediante solvolisis, en un compuesto especificado que es farmacéuticamente activo.

Un "metabolito activo" pretende significar un producto farmacológicamente activo producido debido al metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado.

Un "solvato" pretende significar una forma en solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que mantiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvato incluyen compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal que mantiene la eficacia biológica de la fórma básica o ácida libre del compuesto especificado y que es farmacéuticamente adecuada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monobifosfatos, dibifosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metansulfonatos, propansulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos.

Si un compuesto de la invención es una base puede prepararse una sal deseada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, como ácido glucurónico o ácido galacturónico; alfa-hidroxiácidos, como ácido cítrico o ácido tartárico; aminoácidos, como ácido aspártico o ácido glutámico; ácidos aromáticos, como ácido benzoico o ácido cinnámico; ácidos sulfónicos, como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico; o similares.

Si un compuesto de la invención es un ácido puede prepararse una sal deseada mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o metal alcalino-térreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos como glicina y arginina; amoniaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, como piperidina, morfolina y piperazina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.

En el caso de compuestos, sales o solvatos que son sólidos, los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos, sales y solvatos de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorfas, todas las cuales se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas.

En algunos casos, los compuestos de la invención tienen centro quirales. Cuando se encuentran presentes centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se pretende que todos estos estereoisómeros individuales, racematos y sus mezclas se encuentren dentro del alcance amplio de las fórmulas estructurales genéricas (a menos que se indique lo contrario). Preferiblemente, sin embargo, los compuestos de la invención se utilizan en una forma esencial y ópticamente pura (como entenderán, en general, los expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro es aquel que es enantioméricamente puro). Preferiblemente, los compuestos de la invención son al menos 90% del isómero individual deseado (exceso enantiomérico de 80%), más preferiblemente al menos 95% (e.e. de 90%), aún más preferiblemente 97,5% (e.e. de 95%) y lo más preferible al menos 99% (e.e. de 98%).

En algunos casos, los compuestos pueden aparecer en formas tautómeras. En estos casos, se pretende que ambos tautómeros estén incluidos en las fórmulas estructurales.

La presente invención se refiere a los siguientes agentes inhibidores de PARP: los compuestos de fórmula

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se definió anteriormente; y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos. En realizaciones preferidas, los agentes inhibidores de PARP son compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente H o metilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos.

Más preferiblemente, los agentes son compuestos de fórmula (II) o (III):

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en las que las variables son como se definieron anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. En realizaciones preferidas para la fórmula (II) y (III), R^{11}, R^{13} y R^{17} son cada uno independientemente H o metilo.

En una realización preferida, los agentes de la invención son compuestos de fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, en la que R^{11} y R^{13} son cada uno H, y R^{12} es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En otra realización preferida, los agentes de la invención son compuestos de fórmula (III) y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, en la que R^{12} es H y R^{15} es alquilo o arilo opcionalmente sustituido.

En otras realizaciones preferidas, R^{16} es arilo sustituido o no sustituido, y R^{15} es hidrógeno.

En otras realizaciones preferidas, R^{16} es H, y R^{15} es arilo o alquilo sustituido o no sustituido.

Los compuestos preferidos de la invención incluyen:

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Métodos y composiciones farmacéuticos

La invención también se refiere a un método para inhibir la actividad de la enzima PARP, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato. Por ejemplo, la actividad PARP puede inhibirse en un tejido de mamífero mediante la administración de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato. Además de los compuestos especificados anteriormente, se ha descubierto que los siguientes compuestos conocidos [Gmeiner et al., Arch. Pharm. (Weinheim), 328:329-332 (1995), y Ananthanarayanan et al., Indian Journal of Chemistry, 15B:710-714 (1977)] son útiles para inhibir la actividad de la enzima PARP.

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"Tratar" o "tratamiento" pretende significar mitigar o aliviar una lesión o un estado de enfermedad en un mamífero, como un ser humano, que está mediado por la inhibición de la actividad PARP, como mediante la potenciación de las terapias anticáncer o la inhibición de la neurotoxicidad resultante de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y las enfermedades neurodegenerativas. Los tipos de tratamiento incluyen: (a) como uso profiláctico en un mamífero, en particular cuando se descubre que el mamífero está predispuesto a tener el estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado que lo tiene; (b) la inhibición del estado de enfermedad; y/o (c) la mejoría, completa o en parte, del estado de enfermedad.

Un método de tratamiento implica mejorar la eficacia de un fármaco citotóxico o radioterapia administrado a un mamífero en el desarrollo de un tratamiento terapéutico, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un agente (compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato) junto con la administración de un fármaco citotóxico (por ejemplo, topotecano o irinotecano) o radioterapia. Los agentes inhibidores de PARP también pueden utilizarse, de forma ventajosa, en un método para reducir la neurotoxicidad resultante de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y las enfermedades neurodegenerativas en un mamífero, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención al mamífero. Los agentes inhibidores de PARP de la invención también pueden utilizarse en un método para retrasar la aparición del envejecimiento celular asociado con el envejecimiento de la piel en un ser humano, que comprende administrar a células de fibroblastos en el ser humano una cantidad inhibidora de PARP eficaz del agente. Además, los agentes también pueden utilizarse en un método para ayudar a prevenir el desarrollo de diabetes mellitus dependiente de insulina en un individuo susceptible, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente. Además, los agentes también pueden emplearse en un método para tratar un trastorno inflamatorio en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente al mamífero. Además, los agentes también pueden utilizarse en un método para tratar una enfermedad cardiovascular en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor de PARP. A medida que aumente en la técnica el conocimiento con respecto al papel terapéutico de los inhibidores de PARP, serán evidentes otras utilidades de los agentes inhibidores de PARP de la invención.

La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad PARP puede medirse mediante cualquiera de los métodos adecuados conocidos o disponibles en la técnica, incluyendo los ensayos in vivo e in vitro. Un ejemplo de un ensayo adecuado para las medidas de actividad es el ensayo de inhibición de la enzima PARP descrito en la presente.

La administración de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos puede realizarse según cualquiera de las vías de administración aceptadas disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de las vías de administración adecuadas incluyen la administración oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Se prefiere la administración oral e intravenosa.

Un compuesto de fórmula (I) de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato puede administrarse como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica que un experto en la técnica reconozca como adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir excipientes, diluyentes, vehículos y portadores adecuados, así como otros agentes farmaceúticamente activos (incluyendo otros agentes inhibidores de PARP), dependiendo del uso previsto.

Los métodos aceptables para preparar formas farmacéuticas adecuadas de las composiciones farmacéuticas son conocidos, o pueden determinarse de forma rutinaria por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse preparaciones farmacéuticas siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica, que implican etapas como mezclar, granular y comprimir cuando sea necesario para las formas en comprimido, o mezclar, llenar y disolver los ingredientes según sea apropiado para producir los productos deseados para la administración oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraauricular y/o rectal.

En las composiciones farmacéuticas pueden emplearse portadores, diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos ilustrativos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidratado, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, disolución salina y agua. El vehículo o diluyente puede incluir un material de liberación prolongada adecuado, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, por sí solo o con una cera. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril (por ejemplo, disolución) o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.

Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor de PARP (es decir, un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato) y contiene preferiblemente una o más unidades de dosificación farmacéutica. La dosis seleccionada puede administrarse a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano, que necesite tratamiento de un trastorno mediado por la inhibición de la actividad PARP, mediante cualquier método conocido o adecuado de administrar la dosis, incluyendo por vía tópica, por ejemplo como un ungüento o crema; por vía oral; por vía rectal, por ejemplo como un supositorio; por vía parenteral mediante inyección; o de forma continua mediante infusión intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraauricular o intraocular. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende significar la cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamífero que lo necesita, es suficiente para realizar un tratamiento para la lesión o estado de enfermedad mediado por la inhibición de la actividad PARP, como para la potenciación de terapias anticáncer y la inhibición de la neurotoxicidad resultante de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y las enfermedades neurodegenerativas. La cantidad de un compuesto de la invención concreto que sea terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores como el compuesto concreto, el estado de enfermedad y su gravedad, la identidad del mamífero que lo necesite, y esta cantidad puede ser determinada, de forma rutinaria, por los expertos en la
técnica.

Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes inhibidores de PARP utilizadas en las composiciones farmacéuticas de esta invención se seleccionarán según el complejo concreto que se va a usar, la composición concreta formulada, la vía de administración y el sitio concreto, y el hospedante y trastorno que se está tratando. Los expertos en la técnica pueden averiguar las dosificaciones óptimas para una serie dada de trastornos utilizando ensayos de determinación de dosificación convencionales. Para la administración oral, por ejemplo, puede emplearse una dosis desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, repitiéndose el desarrollo del tratamiento en intervalos apropiados.

Proceso sintético

La presente invención también se refiere a métodos para sintetizar los agentes inhibidores de PARP mediante procesos como los que se indican a continuación para los ejemplos de los compuestos de la invención. En los siguientes ejemplos se confirmaron las estructuras de los compuestos mediante uno o más de los siguientes: espectroscopía de resonancia magnética de protón, espectroscopía de infrarrojos, microanálisis elemental, espectrometría de masas, cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta resolución y punto de fusión.

Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN de ^{1}H) se determinaron utilizando un espectrómetro de 300 megaherzios Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX o Bruker Avance 500 DRX, que funcionaba a una intensidad de campo de 300 ó 500 megaherzios (MHz). Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm, \delta) campo debajo de un patrón de tetrametilsilano interno. Como alternativa, para los espectros de RMN de ^{1}H se tomaron como referencia las señales de disolvente prótico residual como sigue: CHCl_{3} = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; C_{6}HD_{5} =
7,15 ppm. Las multiplicidades de picos se designan como sigue: s = singulete; d = doblete; dd = doblete de dobletes; t = triplete; q = cuadruplete; a = resonancia ancha; y m = multiplete. Las constantes de acoplamiento se indican en herzios (Hz). Los espectros de absorción de infrarrojos (IR) se obtuvieron utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer serie 1600 o Midac Corporation FTIR. Los microanálisis elementales se realizaron en Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) o Galbraith Laboratories (Nashville, TN), y produjeron los resultados de los elementos mencionados dentro de \pm 0,4% de los valores teóricos. La cromatografía en columna de resolución rápida se realizó utilizando gel de sílice 60 (Merck artículo 9385). La cromatografía en capa fina (TLC) analítica se realizó utilizando láminas prerevestidas de sílice 60 F_{254} (Merck artículo 5719). Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato MelTemp y están sin corregir. Todas las reacciones se realizaron en matraces sellados con un septo bajo una presión ligeramente positiva de argón, a menos que se indique lo contrario. Todos los disolventes comerciales son de calidad de reactivo o mejor, y se utilizaron tal como se suministran.

En la presente pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: Et_{2}O (éter dietílico), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), MeOH (metanol), EtOH (etanol), EtOAc (acetato de etilo), THF (tetrahidrofurano), Ac (acetilo), Me (metilo), Et (etilo) y Ph (fenilo).

Los protocolos de reacción generales descritos a continuación pueden utilizarse para preparar los compuestos de la invención.

Esquema sintético general I

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En el esquema I, el 4-carbometoxiindol A se formila o acila bajo diversas condiciones de Vilsmeier o Friedel-Crafts para producir B, en el que R^{23} es CHO o COR^{24}. El 4-carbometoxiindol A actúa como sustrato para una reacción de 1,4-adición para producir el intermedio de nitroetilo B, en el que R^{23} es CHR^{25}CH_{2}NO_{2}. El intermedio B, en el que R^{23} es CHO, se transforma para producir la correspondiente oxima (R^{23} es CH=NOH) o nitroalqueno (R^{27} es CH=CHNO_{2}) C, que entonces se reduce catalíticamente para producir el derivado de aminoalquilo D. El intermedio de nitroetilo B se transforma directamente en D (en el que R^{23} es CHR^{25}CH_{2}NO_{2}) mediante reducción en algunos casos. El compuesto D se cicla de forma espontánea para producir las lactamas tricíclicas E (n = 2) y EE. La exposición del intermedio D a condiciones básicas también conduce a las lactamas tricíclicas E y EE. El compuesto E opcionalmente se N-alquila para formar E N-alquilado, o se halogena para producir F. El intermedio F puede transformarse mediante una reacción catalizada por metal (de forma típica con paladio como catalizador) en una serie de lactamas tricíclicas sustituidas diferentes G, en las que R^{29} es arilo, alquilo, alquenilo o alquinilo. G se modifica aún más, opcionalmente, en R^{22}, R^{29} y R^{30}.

Los compuestos sustituidos con acilo de fórmula J (por ejemplo, el compuesto 42) pueden formarse mediante una reacción con CO y el alcohol correspondiente con un catalizador de Pd/C. Los ésteres J pueden convertirse después en otros derivados de acilo mediante hidrólisis para producir el ácido libre, seguido de la activación para producir -C(O)-Lv, en el que Lv es un grupo saliente, mediante métodos convencionales (por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª edición, agosto 1992, John Wiley & Sons, Nueva York, ISBN 0471601802) y, por ejemplo, conversión a amidas u otros derivados de acilo mediante reacciones que, en general, se conocen en la técnica. Como alternativa, los ésteres J pueden convertirse directamente en amidas mediante reaccioens de aminolisis convencionales, por ejemplo, mediante reacción con aminas primarias o secundarias, como dimetilamina o pirrolidina.

Esquema sintético general 2

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R^{20} = CO_{2}CH_{3}

R^{21}, R^{22} = H

R^{23} = COR^{24} (R^{24} = H, arilo, (CH)_{q}arilo, q = 1 ó 2)

R^{32} = H, arilo, (CH_{2})_{q}arilo

R^{29} = arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o H.

En el esquema 2 el intermedio BB, en el que R^{23} es CHO, (CO)arilo o CO(CH_{2})_{q}arilo, en el que q es 1 ó 2, se transforma en la acilhidrazona tricíclica H mediante reacción con hidrazina.

Esquema sintético general 3

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En el esquema 3 el compuesto M, en el que Lv incluye, por ejemplo, I, Br o triflato, se acopla con un alquino sustituido T utilizando catalizadores de paladio y cobre (véase, por ejemplo, Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N., Tetrahedron Lett., 1975, 50, 4467-4470, incorporado en la presente como referencia). El intermedio N puede ciclarse con un catalizador de paladio (véase, por ejemplo, Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2581-2584, incorporado en la presente como referencia) para producir P, que se modifica posteriormente como se describe en el esquema I para producir el intermedio BB.

Ejemplos

La invención se describe más a fondo haciendo referencia a los siguientes ejemplos específicos. A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y partes están en peso, y todas las temperaturas se encuentran en grados Celsius.

Ejemplo A 3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de]isoquinolein-5-(1H)-ona (1) (ejemplo de referencia)

El compuesto 1 se preparó como se describe a continuación, según el procedimiento de Demerson et al., J. Med. Chem. (1974), 17:1140, comenzando a partir de indol-4-carboxilato de metilo.

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(a) Indol-4-carboxilato de metilo

Una disolución de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (9,85 g, 50,5 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (20,1 ml, 151 mmol) en DMF (53 ml) se calentó a 130ºC durante 8 horas (h). La disolución se concentró en un rotovapor de alto vacío para producir la enamina de benzoato como un aceite rojo oscuro viscoso, 12,2 g (rendimiento 97%); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz).

Una disolución de la enamina de benzoato (12,2 g, 48,4 mmol) en tolueno (200 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (2,7 g) y la mezcla se hidrogenó bajo 344,737 kPa de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de celite, y el lecho corto se enjuagó con EtOAc. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (hexanos:EtOAc 3:1) para producir indol-4-carboxilato de metilo como un sólido amarillo, 6,89 g (81%), p.f. 68-70ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 11,54 (sa, 1H).

(b) Intermedio J

3-formilindol-4-carboxilato de metilo

Una disolución de indol-4-carboxilato de metilo (250 mg, 1,43 mmol) en dicloroetano (2 ml) se trató con una disolución de POCl_{3}-DMF (1,5 equivalentes (eq)) a temperatura ambiente. La disolución naranja se calentó a 50ºC durante 1 hora. La disolución de reacción se vertió en NaOAc acuoso enfriado en hielo (1 g en 2 ml), la disolución acuosa se ajustó a pH = 8 con NaOH 1 M, y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir 3-formilindol-4-carboxilato de metilo como un aceite, 271 mg (93%); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 10,00 (s, 1H), 12,30 (sa, 1H).

(c) Intermedio K

Oxima de 3-formilindol-4-carboxilato de metilo

Una mezcla de J (2,5 g, 12,3 mmol), hidrocloruro de N-hidroxilamina (4,27 g, 61,4 mmol), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmol), H_{2}O (25 ml) y MeOH (25 ml) se agitó durante 1 h a aproximadamente 50ºC. En este momento la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío para eliminar el MeOH. Se añadieron 50 ml de H_{2}O y el sólido se filtró y se lavó con más H_{2}O. El sólido blanco puro se secó al vacío a 40ºC (2,57 g, 95%); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1, 1,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 11,13 (s, 1H), 11,97 (sa, 1H).

(d) Intermedio L

Hidrocloruro de 3-aminometilindol-4-carboxilato de metilo

Se añadió gas HCl seco a una disolución del intermedio de oxima K (2,4 g, 11 mmol) en 130 ml de MeOH. Bajo una atmósfera de argón se añadieron 0,2 g de Pd al 10%/C. Utilizando una válvula de tres vías el sistema se vació al vacío. Se introdujo hidrógeno gaseoso a través de un globo y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4 h. En ese momento se retiró el globo y se reintrodujo argón. La mezcla se filtró y se concentró para producir un sólido que tomó un color violeta. Los sólidos se lavaron con Et_{2}O, se protegieron del aire y la luz, y se colocaron al vacío a temperatura ambiente. El sólido violeta (2,5 g, 96%) se utilizó sin mayor purificación; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,2, 1,1 Hz), 8,05 (sa, 3H), 11,92 (sa, 1H).

(E) Compuesto 1

3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de]isoquinolein-5-(1H)-ona

Una disolución del intermedio L (2,4 g, 10,0 mmol) en 24 ml de EtOH absoluto se añadió a una disolución metanólica de NaOMe (0,45 g, de Na, 24 ml de MeOH anhidro). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla se concentró al vacío para producir un residuo. Se añadió, con agitación, H_{2}O enfriada en hielo (75 ml) al residuo, y los sólidos se filtraron y se lavaron con H_{2}O frío (50 ml). Un secado en una estufa al vacío a 40ºC produjo 1,51 g (87%) de 1 analíticamente puro como un sólido de color tostado; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,78 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 11,13 (sa, 1H); HRMS (M+H), 173,0718; Anal. (C_{10}H_{8}N_{2}O\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo B 2-bromo-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de]isoquinolein-5-(1H)-ona (2) (ejemplo de referencia)

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Una suspensión del compuesto 1 (0,086 g, 0,5 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con tribromuro de piridinio al 90% (0,267 g, 0,75 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos. El disolvente se eliminó al vacío, y se añadió agua helada al residuo. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 0ºC durante 30 minutos y después se filtró para producir 0,068 g (54%) de un sólido marrón, que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación; IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); LRMS (M+H) 251/253.

Ejemplo C Fenil-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de]isoquinolein-5-(1H)-ona (3) (ejemplo de referencia)

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A una suspensión de 2 (0,1065 g, 0,424 mmol) en 20 ml de tolueno/10 ml de EtOH se le añadió ácido fenilborónico (0,08 g, 0,636 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,113 g, 1,06 mmol) disuelto en una cantidad mínima de agua, LiCl (0,054 g, 1,27 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (24,5 mg, 21,0 \mumol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un sólido amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de 20% de EtOAc en hexanos para producir 0,098 g de una mezcla de 3 como un sólido amarillo, p.f. 215-218ºC (desc.); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); HRMS (M+H) 249,1023.

Ejemplo D

Compuestos 4 y 5

(Ejemplo de referencia)

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A una suspensión del compuesto 2 en 30 ml de tolueno/15 ml de EtOH se le añadió ácido 4-formilbencenborónico (0,457 g, 3,05 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,538 g, 5,08 mol) disuelto en una cantidad mínima de agua, LiCl (0,258 g, 6,09 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,117 g, 0,102 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 48 h. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir un sólido amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de 60-80% de EtOAc en CHCl_{3} para producir 0,370 g de una mezcla de 4 y 5. El acetal 5 se convirtió en el aldehído 4 utilizando 5 ml de MeOH/3 ml de H_{2}O y una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} concentrado.

4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); LRMS (M+H) 277.

5: RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (t, 6H, J = 6,0 Hz), 3,70 (q, 4H, J = 6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

Ejemplo E

Compuesto 6

(Ejemplo de referencia)

29

A una disolución de (CH_{3})_{2}NH 2 M en MeOH (0,81 ml, 1,61 mmol) se le añadió MeOH-HCl 5 N (0,11 ml, 0,536 mmol), seguido de una suspensión del aldehído 4 (0,074 g, 0,268 mmol) en 3 ml de MeOH y NaBH_{3}CN (0,017 g, 0,268 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado hasta que el pH era menor que 2, y el MeOH se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La disolución acuosa se llevó a aproximadamente pH 9 con KOH sólido y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir un sólido amarillo, que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de MeOH al 3% en CHCl_{3} hasta MeOH al 10%/NH_{3} en CHCl_{3} para producir 0,023 g de un sólido naranja; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 306; Anal. (C_{19}H_{19}N_{3}O\cdot0,75 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo F

Compuestos 7 y 7a

(Ejemplo de referencia)

30

Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,267 g, 6,67 mmol) a una disolución de 1 (0,50 g, 2,9 mmol) en 7 ml de DMF a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se añadió yodometano (0,18 ml, 2,9 mmol) a 0ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir un sólido marrón, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de 0-1% de MeOH en CHCl_{3} para producir 0,270 g (50%) de 7, y 0,104 g (18%) de 7a, ambos como sólidos de color amarillo pálido.

7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,18 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 187.

7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz),; LRMS (M+H) 201.

Ejemplo G

Compuesto 9

(Ejemplo de referencia)

31

El compuesto 9 se preparó a partir del bromuro 8 utilizando un procedimiento similar al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4; IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,08 (s, 1H); HRMS (M+H) 291,1130.

Ejemplo H 3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (10) (ejemplo de referencia)

32

El compuesto 10 se preparó según un proceso descrito, en general, por Clark et al. (J. Med. Chem. (1990), 33:633-641) y Somei et al. (Chem. Pharm. Bull. (1988), 36:1162-1168).

33

El compuesto M se preparó en primer lugar como sigue. Una disolución de indol-4-carboxilato de metilo (3,28 g, 18,7 mmol) y nitroetilacetato (2,99 g, 22,5 mmol) en xilenos (23 ml) se trató con 4-t-butilcatecol (22 mg) y se calentó a reflujo durante 3,5 h. Se dejó que la disolución se enfriase hasta la temperatura ambiente y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (hexanos:EtOAc 3:1) para producir un sólido de color amarillo pálido, 4,13 g (89%), p.f. 101-102ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (sa, 1H); HRMS (M+H) calc. para C_{12}H_{12}N_{2}O_{4}+H: 249,0875, encontrado: 249,0870.

El intermedio M (1,12 g, 4,53 mmol) se disolvió en MeOH (70 ml) mediante calentamiento suave. Se añadió HCl 2 M acuoso (70 ml). Con agitación vigorosa se añadieron 7,0 g de polvo de cinc de forma discontinua, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción caliente se filtró, el filtrado se trató con NaOH 2 M acuoso (85 ml) y la mezcla resultante se filtró a través de un embudo Buchner revestido con papel. La torta del filtro se enjuagó con MeOH. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se cristalizó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH para producir el triciclo como un sólido amarillo, 611 mg (73%), p.f. 234-236ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,04 (ta, 1H), 11,17 (sa, 1H); Anal. (C_{11}H_{10}N_{2}O) C, H, N.

Ejemplo I 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (11)

34

El compuesto 10 (264 mg, 1,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y THF (30 ml) se trató con tribromuro de piridinio (0,534 g, 1,67 mmol) a 0ºC. La disolución naranja se agitó durante 10 minutos y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. Se añadió agua (30 ml) y los disolventes orgánicos se eliminaron al vacío. La disolución acuosa se ajustó a pH = 8-9 con NaOH 1 M y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para producir el bromuro tricíclico como un sólido amarillo, 305 mg (81%), p.f. 204-206ºC (desc.); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,14 (ta, 1H), 12,05 (sa, 1H); HRMS (M+H) calc. para C_{11}H_{9}BrN_{2}O+H: 264,9976, encontrado: 264,9984.

Ejemplo J 2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (12)

35

Se trató el bromuro tricíclico 11 (0,2 g, 0,75 mmol) en tolueno (20 ml) y EtOH (10 ml) con Na_{2}CO_{3} sólido (0,199 g, 1,88 mmol), LiCl (0,095 g, 2,25 mmol), ácido fenilborónico (0,138 g, 1,13 mmol) y agua (0,50 ml). La disolución se desgasificó y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (43 mg, 5% mol). La disolución se calentó a reflujo durante 5 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se ajustó a pH = 7-8 con K_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos) para producir el 2-feniltriciclo como un sólido amarillo pálido, 183 mg (93%), p.f. 249-255ºC (desc.); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}/CD_{4}OD) \delta 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz); HRMS (M+H) calc. para C_{17}H_{14}N_{2}O+H: 263,1184, encontrado: 263,1189; Anal. (C_{17}H_{14}N_{2}O\cdot0,8 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo K 2-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (13)

36

El bromuro tricíclico 11 (48 mg, 0,18 mmol) en tolueno (5 ml) y EtOH (2,5 ml) se trató con Na_{2}CO_{3} sólido (48 mg, 0,45 mmol), LiCl (23 mg, 0,54 mmol), ácido p-metoxifenilborónico (41 mg, 0,27 mmol) y agua (0,25 ml). La disolución se desgasificó y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (10 mg, 5% mol). La disolución se calentó a reflujo durante 13 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se ajustó a pH = 7-8 con K_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se recristalizó (MeOH/THF) para producir el 2-(p-metoxifenil)triciclo como un sólido blanco, 47,4 mg (89%), p.f. 143-148ºC (desc.); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (d de ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (d de ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,11 (ta, 1H), 11,52 (sa, 1H); HRMS (M+H) calc. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}+H: 293,1290, encontrado: 293,1301; Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo L 2-(3-nitrofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (14)

37

Se trató el bromuro tricíclico 11 (27 mg, 0,10 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) con K_{2}CO_{3} sólido (41 mg, 0,30 mmol), ácido m-nitrofenilborónico (34 mg, 0,20 mmol) y agua (0,25 ml). La disolución se desgasificó y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg, 10% mol). La disolución se calentó a 100ºC durante 1 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (2 ml). La capa acuosa se ajustó a pH = 7-8 con K_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida (MeOH al 3-5% en CHCl_{3}) para producir 14 como un sólido amarillo, 26,3 mg (87%), p.f. 268-270ºC (desc.); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (sa, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (sa, 1H); HRMS (M+Na) calc. para C_{17}H_{13}N_{3}O_{3}+Na: 330,0855, encontrado: 330,0847; Anal. (C_{17}H_{13}N_{3}O_{3}\cdotH_{2}O) C, H, N.

Ejemplo M 2-(3-hidroximetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (16)

38

De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (381 mg, 1,44 mmol) y el ácido 3-formilbencenborónico (345 mg, 2,16 mmol) se acoplaron para producir 2-(3-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona 15, 346 mg (83%) como un sólido de color tostado; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,86 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (ta, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,50 (sa, 1H).

El compuesto 16 se aisló como un subproducto de la aminación reductora de 15 con dimetilamina y cianoborohidruro de sodio, y se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para producir un sólido de color amarillo pálido, p.f. 258-259ºC (desc.); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (sa, 1H); Anal. (C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo N 2-(feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (17)

39

El bromuro tricíclico 11 (58,6 mg, 0,22 mmol) en DMF (1 ml) se desgasificó y se trató con tributil(feniletinil)estaño (95,2 mg, 0,24 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13 mg, 2% mol). Se añadió un cristal de 2,6-di-t-butil-4-metilfenol, y la disolución se calentó a 60ºC durante 10 h. Aún se encontraba presente material de partida, así que la disolución se calentó a 100ºC durante 2 h más. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía radial (2 mm de SiO_{2}; MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 17 como un sólido blanco (34,8 mg, 55%), p.f. 255-256ºC (desc.); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H); HRMS (FAB, M+H) calc. para C_{19}H_{14}N_{2}O+H: 287,1184, encontrado: 287,1192; Anal. (C_{19}H_{14}N_{2}O\cdot0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo O 1-metil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (18)

40

Una disolución del compuesto 12 (51,3 mg, 0,20 mmol) en THF (1 ml) y 0,1 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató gota a gota con una suspensión de NaH (0,45 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla amarilla se dejó en agitación a 0ºC durante 10 minutos, y se trató gota a gota con una disolución de yodometano 1 M en THF (0,22 ml, 0,22 mmol). Se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió a 0ºC con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía radial (2 mm de SiO_{2}; MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 18 como un sólido blanco, 44,9 mg (81%), p.f. 254-256ºC (desc.); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,15 (ta, 1H); Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O\cdot0,75 H_{2}O) C, H, N.

El compuesto 18a, la 1,5-dimetil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, se aisló como un producto secundario, p.f. 175-177ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); Anal. (C_{19}H_{18}N_{2}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo P 1-N-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (19) (ejemplo de referencia)

41

Una disolución de indol-4-carboxilato de metilo (402 mg, 2,30 mmol) en DMF (5 ml) se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató con NaH (100 mg, 2,5 mmol, al 60% en aceite mineral). La disolución amarilla resultante se dejó en agitación a 0ºC durante 30 minutos, y después se añadió gota a gota una disolución de MeI (482 mg, 212 \mul, 3,4 mmol) en DMF (3,5 ml). Se dejó que la disolución se calentase hasta la temperatura ambiente. La reacción se extinguió a 0ºC con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir (N-metil)-indol-4-carboxilato de metilo como un aceite amarillo, 430 mg (99%). El N-metilcarboxiindol se convirtió en el indol N-metil-[5,6,7]-tricíclico de un manera similar a la descrita para el compuesto (10) para producir 1-N-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona como un sólido blanco brillante, 256 mg (54% después de una recristalización (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos)), p.f. 194-195ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,09 (ta, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{12}H_{13}N_{2}O: 201,1029, encontrado: 201,1020; Anal. (C_{12}H_{12}N_{2}O\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo Q (rac)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (20)

42

De una manera similar a la descrita para la preparación del 3-(nitroetil)-indol-4-carboxilato de metilo D anterior, se calentaron el indol-4-carboxilato de metilo (85 mg, 0,49 mmol) y nitroestireno (80 mg, 0,54 mol) a 160ºC en un tubo sellado durante 12 h. El producto se aisló mediante cromatografía en gel de sílice como un aceite marrón, 132 mg (83%). El intermedio de nitroalcano se redujo/cicló como se describe para producir (rac)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona como un sólido blanco, 51,4 mg (48% después de una cromatografía y una recristalización), p.f. 201-203ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (ma, 8H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,32 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{17}H_{15}N_{2}O: 263,1184, encontrado: 263,1180; Anal. (C_{17}H_{14}N_{2}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo R 2-(4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (23)

43

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (100 mg, 0,54 mmol) y el ácido 4-fluorobencenborónico (79 mg, 0,57 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, 107 mg (99%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (t ap., 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,0, 0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (ta, 1H), 11,57 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{17}H_{14}FN_{2}O: 281,1090, encontrado: 281,1093; Anal. (C_{17}H_{13}FN_{2}O\cdot0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo S 8-bromo-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (26)

44

Una disolución del compuesto 12 (2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona) (22 mg, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y THF (1 ml) se trató con tribromuro de piridinio (29 mg, 0,09 mmol). La disolución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (2 ml), y la capa acuosa se ajustó a pH = 9-10 con NaOH 1 M. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía radial (1 mm de gel de sílice, MeOH al 1% en CHCl_{3}) para producir el compuesto de 8-bromo, 12,8 mg (47%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (t ap., 1H, J = 7,4 Hz), 7,55 (t ap., 2H, J = 7,6 Hz), 7,66 (d ap., 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (d ap., 1H, J = 1,5 Hz), 7,75 (d ap., 1H, J = 1,5 Hz), 8,24 (ta, 1H), 11,77 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{17}H_{14}BrN_{2}O: 341,0289, encontrado: 341,0294.

Ejemplo T 2-(4-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (21)

45

De una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (168 mg, 0,63 mmol) y el ácido 4-formilbencenborónico (142 mg, 0,95 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 141 mg (77%) como un sólido amarillo, p.f. 238-240ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (d de ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,05 (d de ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,11 (ta, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{18}H_{15}N_{2}O_{2}: 291,1134, encontrado: 291,1132.

El aldehído (310 mg, 1,07 mmol) en MeOH (40 ml) se trató con dimetilamina (disolución 2 M en MeOH, 6,41 mmol). La disolución se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató gota a gota con una disolución de cianoborohidruro de sodio (74 mg, 1,18 mmol) y cloruro de cinc (80 mg, 0,59 mmol) en MeOH (10 ml). La disolución resultante se ajustó a pH = 6-7 con HCl metanólico 2 M. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se extinguió con HCl concentrado (0,2 ml) y el metanol se eliminó mediante evaporación. El residuo se diluyó con agua (30 ml). La disolución se ajustó a pH = 10-11 con KOH (s) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se cristalizó (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos) para producir 2-(4-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 245 mg (72%) como un sólido blancuzco, p.f. 226-229ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (d de ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (d de ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,05 (ta, 1H), 11,53 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{20}H_{22}N_{3}O: 320,1763, encontrado: 320,1753; Anal. (C_{20}H_{21}N_{3}O\cdot0,55 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo U 2-(3-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (22)

46

El compuesto de aldehído 15 (346 mg, 1,19 mmol) en MeOH (40 ml) se trató con dimetilamina (disolución 2 M en MeOH, 7,16 mmol). La disolución se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató gota a gota con una disolución de cianoborohidruro de sodio (82 mg, 1,31 mmol) y cloruro de cinc (89 mg, 0,66 mmol) en MeOH (10 ml). La disolución resultante se ajustó a pH = 6-7 con HCl metanólico 2 M. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se extinguió con HCl concentrado (0,2 ml) y el metanol se eliminó mediante evaporación. El residuo se diluyó con agua (30 ml). La disolución se ajustó a pH = 10-11 con KOH (s) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se cristalizó (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos) para producir 2-(3-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, 332 mg (87%) como cristales amarillos brillantes, p.f. 222-225ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (da, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,05 (ta, 1H), 11,56 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{20}H_{22}N_{3}O: 320,1763, encontrado: 320,1753; Anal. (C_{20}H_{21}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo V

Compuesto 25

(Ejemplo de referencia)

47

A una disolución de (CH_{3})_{2}NH 2 M en MeOH (0,6 ml, 1,13 mmol) se le añadió MeOH-HCl 5 N (0,08 ml, 0,380 mmol), seguido de una suspensión del aldehído (0,055 g, 0,188 mmol) en 3 ml de MeOH y NaBH_{3}CN (0,012 g, 0,188 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió HCl concentrado hasta que el pH era menor que 2, y el MeOH se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La disolución acuosa se llevó a aproximadamente pH 9 con KOH sólido (s) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir un sólido amarillo, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de resolución rápida, eluyendo con un gradiente de CHCl_{3} a MeOH al 10%/NH_{3} en CHCl_{3} para producir 0,024 g de un sólido amarillo, RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (sa, 1H), 11,68 (sa, 1H); HRMS 306,1626.

Ejemplo W 1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona (27) (ejemplo de referencia)

48

Una disolución del intermedio J (3-formilcarboxiindol (246 mg, 1,21 mmol)) en MeOH (10 ml) y AcOH (0,1 ml) se trató con hidrato de hidrazina (176 mg, 3,5 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 30 minutos. La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para producir 1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona, 168 mg (75%) como un sólido de color amarillo brillante, p.f. 335-336ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (sa, 1H); Anal. (C_{10}H_{7}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo X 1,5-dihidro-3-fenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona (28) (ejemplo de referencia)

49

Una disolución de indol-4-carboxilato de metilo (40 mg, 0,23 mmol) en dicloroetano (2 ml) se trató con cloruro de benzoílo (0,69 mmol) a temperatura ambiente. La disolución naranja se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató con cloruro de aluminio (0,69 mmol). La disolución naranja oscuro se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en HCl 2 M acuoso enfriado en hielo. La disolución acuosa se ajustó a pH = 9-10 con KOH (s) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía radial (1 mm de gel de sílice, MeOH al 3% en CHCl_{3}) para producir 3-fenacilindol-4-carboxilato de metilo como un aceite, 63 mg (99%). Una disolución del 3-fenacilcarboxiindol (60 mg, 0,25 mmol) en MeOH (5 ml) y HCl concentrado (0,1 ml) se trató con hidrato de hidrazina (36 mg, 0,73 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se extinguió con hielo/agua, y la capa acuosa se ajustó a pH = 10-11 con KOH (s) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se cristalizó (CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para producir 1,5-dihidro-3-fenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona, 33 mg (51%) como un sólido amarillo brillante, p.f. 177-179ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H9, 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), 11,92 (sa, 1H); Anal. (C_{10}H_{7}N_{3}O\cdot0,75 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo Y 1,5-dihidro-3-fenetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona (29) (ejemplo de referencia)

50

Una disolución de indol-4-carboxilato de metilo (250 mg, 1,43 mmol) en dicloroetano (3 ml) se trató con cloruro de 3-fenilpropionilo (361 mg, 2,14 mmol) a temperatura ambiente. La disolución naranja se enfrió hasta 0ºC y se trató con cloruro de aluminio (572 mg, 4,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se vertió en HCl 1 M acuoso enfriado en hielo. La disolución acuosa se ajustó a pH = 8 con NaOH 1 M, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml x 3). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir 3-(3-fenilpropionil)-indol-4-carboxilato de metilo como un sólido de color amarillo pálido, 395 mg (90%). Una disolución del 3-(3-fenilpropionil)-4-carboxiindol (95,5 mg, 0,31 mmol) en MeOH (3 ml) y HCl (0,1 ml) se trató con hidrato de hidrazina (47 mg, 0,93 mmol) y la disolución se calentó a reflujo durante 8 h. La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para producir 1,5-dihidro-3-fenetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona, 60,2 mg (71%). El producto bruto se purificó mediante cromatografía radial (2 mm de SiO_{2}, hexanos:EtOAc 5:1) para producir un sólido amarillo, p.f. 182-183,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (sa, 1H); Anal. (C_{10}H_{7}N_{3}O\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo Z 2-(3-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (30)

51

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 3-trifluorometilfenilborónico (322 mg, 1,70 mmol) se acoplaron para producir 2-(3-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 300 mg (80%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 212,5-213,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (ta, 1H), 11,78 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 331; Anal. (C_{18}H_{13}F_{3}N_{3}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo AA 2-(4-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (31)

52

De una manera análoga a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 4-trifluorometilfenilborónico (322 mg, 1,70 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 261 mg (70%) como un sólido blancuzco, p.f. 208-209ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (ta, 1H), 11,77 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 331; Anal. (C_{18}H_{13}F_{3}N_{2}O\cdot1,0 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo BB 2-benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (32)

53

De una manera similar al ejemplo descrito anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido benzo[b]furan-2-borónico (202 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 262 mg (77%) como un sólido amarillo, p.f. 207ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (ta, 1H), 11,97 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 303; Anal. (C_{19}H_{14}N_{2}O_{2}\cdot1,8 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo CC 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (33)

54

De una manera similar a la descrita para la preparación del compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 3,5-bis-trifluorometilfenilborónico (202 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 70 mg (16%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 230ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,13 (sa, 1H), 8,16 (ta, 1H), 8,28 (sa, 2H), 11,95 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 399; Anal. (C_{19}H_{12}F_{6}N_{2}O\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo DD 2-(4-bromofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (34)

55

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, 2-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (85 mg, 0,28 mmol; véase el ejemplo NN a continuación) y el ácido 4-bromofenilborónico (62 mg, 0,31 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-bromofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 19 mg (20%) como un sólido blanco, p.f. 160ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (t ap., 1H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (ta, 1H), 11,64 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 341/343; Anal. (C_{17}H_{13}BrN_{2}O\cdot0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo EE 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (35)

56

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (217 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 217 mg (61%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 234-235ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 7,2, 2,1 Hz), 8,10 (ta, 1H), 11,68 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{17}H_{13}ClFN_{2}O: 315,0700, encontrado: 315,0704; Anal. (C_{17}H_{12}ClFN_{2}O\cdot1,0 H_{2}O\cdot0,5 MeOH) C, H, N.

Ejemplo FF 2-(4-terc-butilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (36)

57

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 4-terc-butilfenilborónico (302 mg, 1,70 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-terc-butilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 150 mg (42%) como un sólido blanco, p.f. 243-244ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, J = 7,2, 0,6 Hz), 8,07 (ta, 1H), 11,51 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{21}H_{23}N_{2}O: 319,1810, encontrado: 319,1813; Anal. (C_{21}H_{22}N_{2}O\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo GG 2-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-tiona (24)

58

El compuesto 12 (48,6 mg, 0,18 mmol) en tolueno (2 ml) se trató con reactivo de Lawesson (75 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente. La disolución se calentó a reflujo durante 2 h, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La disolución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto bruto se cristalizó (CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para producir la tioamida, 34,4 mg (68%) como un sólido amarillo, p.f. 223-226ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 10,56 (ta, 1H), 11,68 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{17}H_{15}N_{2}S: 279,0956, encontrado: 279,0952; Anal. (C_{17}H_{14}N_{2}S\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N, S.

Ejemplo HH 2-fenetil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (37)

59

Se suspendieron 2-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (compuesto 17) (37 mg, 0,13 mmol) y óxido de platino (1,5 mg, 0,05 mmol) en 2 ml de MeOH bajo una atmósfera de argón. El matraz se enjuagó con hidrógeno gaseoso y la mezcla resultante se agitó a 24ºC bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 20 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y la disolución resultante se concentró, dejando un sólido cristalino de color amarillo pálido. Una purificación mediante cromatografía radial (MeOH al 5% en CHCl_{3}) seguida de una recristalización (MeOH/CHCl_{3}/hexanos) produjo 2-fenetil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 14 mg (37%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 207-208ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,90 (ta, 1H), 11,16 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 291; Anal. (C_{19}H_{18}N_{2}O) C, H, N.

Ejemplo II 2-(2-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (38)

60

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (210 mg, 0,79 mmol) y el ácido 2-clorofenilborónico (136 mg, 0,87 mmol) se acoplaron para producir 2-(2-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 78 mg (33%) como un sólido blanco brillante, p.f. 275ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,07 (ta, 1H), 11,53 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C_{17}H_{13}N_{2}OCl\cdot0,15 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo JJ 2-(2,4-difluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (39)

61

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (200 mg, 0,75 mmol) y el ácido 2,4-difluorofenilborónico (131 mg, 0,83 mmol) se acoplaron para producir 2-(2,4-difluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 156 mg (69%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 196-197ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (t ap., 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,08 (ta, 1H), 11,58 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 299; Anal. (C_{17}H_{12}N_{2}OF_{2}\cdot0,3 H_{2}O\cdot0,37 CHCl_{3}) C, H, N.

Ejemplo KK 2-(3-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (40)

62

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (200 mg, 0,75 mmol) y el ácido 3-clorofenilborónico (130 mg, 0,83 mmol) se acoplaron para producir 2-(3-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 151 mg (67%) como un sólido amarillo pálido brillante, p.f. 147-149ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (ta, 1H), 11,68 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C_{17}H_{13}N_{2}OCl\cdot0,9 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo LL 2-naftalen-1-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (41)

63

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 1-naftalenborónico (214 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-naftalen-1-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 70 mg (20%) como un sólido blancuzco, p.f. 305ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (t ap., 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 313; Anal. (C_{21}H_{16}N_{2}O\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo MM Éster metílico del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (42)

64

La 2-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (85 mg, 0,28 mmol; preparada como se describe a continuación), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19 mg, 0,02 mmol) y trietilamina (52 mg, 0,51 mmol) se reunieron en tolueno:metanol (8:2 (v/v), 2 ml). Se burbujeó monóxido de carbono gaseoso a través de la mezcla durante 10 minutos. La reacción entonces se calentó a 85ºC en un tubo sellado durante 16 h. El disolvente se evaporó y el sólido naranja se purificó mediante cromatografía radial (desde cloroformo a metanol al 5% en cloroformo). El sólido blanco se recristalizó (cloroformo/metanol/hexanos) para producir el éster metílico del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, 39 mg (100%) como un sólido blancuzco, p.f. 266-267ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (ta, 1H), 11,93 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 245; Anal. (C_{13}H_{12}N_{2}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo NN Preparación de 2-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (43)

65

Se suspendió 1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (620 mg, 3,35 mmol) en 80 ml de THF/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (1,73 g, 4,02 mmol) y yodo (850 mg, 3,35 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 25 minutos. El baño de hielo se eliminó y se dejó que la reacción se agitase durante 30 minutos más, a medida que se calentaba hasta la temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de bisulfito de sodio acuoso. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, dejando un sólido amarillo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (MeOH al 5%/CHCl_{3}) para producir 1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 308 mg (30%), como un sólido amarillo pálido; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (t ap., 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,06 (ta, 1H), 11,80 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 313.

Mediante los siguientes métodos, análogos a los descritos en los anteriores ejemplos, se prepararon también los siguientes compuestos:

66

Ejemplo OO 2-(4-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

67

El p-aldehído (150 mg, 0,52 mmol) preparado como se describió para el compuesto 21 en MeOH (20 ml) se trató, como se describe, con metilamina (disolución 8,03 M en EtOH, 3,10 mmol) y una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,57 mmol) y cloruro de cinc (0,28 mmol) en MeOH (2 ml) para producir, después de una recristalización (alcohol isopropílico/hexanos), 2-(4-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 108 mg (68%) como un sólido amarillo, p.f. 208-210ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,61 (d de ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (ta, 1H), 11,55 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{19}H_{20}N_{3}O: 306,1606, encontrado: 306,1601; Anal. (C_{19}H_{19}N_{3}O:0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo PP 2-(3-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

68

De una manera similar a la descrita para el compuesto 22, el aldehído 15 (200 mg, 0,69 mmol) en MeOH (20 ml) se trató con metilamina (disolución 2,0 M en THF, 4,20 mmol) y una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,76 mmol) y cloruro de cinc (0,38 mmol) en MeOH (1,4 ml) para producir, después de una recristalizacion (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos), 2-(3-(N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 103 mg (49%) como un polvo amarillo pálido, p.f. 190-192ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (da, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (ta, 1H), 11,61 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{19}H_{20}N_{3}O: 306,1606, encontrado: 306,1601; Anal. (C_{19}H_{19}N_{3}O:0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo QQ

(Ejemplo de referencia)

1,5-dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona

69

De una manera similar a la descrita para el compuesto 28, una disolución de indol-4-carboxilato de metilo (427 mg, 2,44 mmol) en dicloroetano (7 ml) se trató con cloruro de acetilo (0,5 ml) y cloruro de aluminio (130 mg). El intermedio de cetona (198 mg, 0,92 mmol) en MeOH (5 ml) y HCl concentrado (0,05 ml) se trató, como se describe, con hidrato de hidrazina (0,1 ml). El producto precipitó, se recogió mediante filtración y se enjuagó con MeOH enfriado en hielo para producir 1,5-dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona, 168 mg (92%) como un sólido amarillo brillante, p.f. 335-336ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H), 11,90 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{11}H_{19}N_{3}O: 200,0824, encontrado: 200,0827; Anal. (C_{11}H_{9}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo RR 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

70

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (428 mg, 1,61 mmol) y el ácido 3-aminobencenborónico monohidratado (300 mg, 1,94 mmol) se acoplaron para producir 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 110 mg (25%) como un sólido blancuzco; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (da, 1H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,04 (ta, 1H), 11,41 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{17}H_{16}N_{3}O: 278,1293, encontrado: 278,1297; Anal. (C_{17}H_{15}N_{3}O\cdot1,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo SS 2-(3-(3-piperidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

71

De una manera similar a la descrita para el compuesto 22, el aldehído 15 (109 mg, 0,38 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con piperidina (0,19 ml, 1,9 mmol) y una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,57 mmol) y cloruro de cinc (0,28 mmol) en MeOH (1,1 ml) para producir, después de una recristalización (CH_{2}Cl_{2}/hexanos), 2-(3-(3-piperidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 94,1 mg (69%), como un polvo amarillo pálido, p.f. 235-237ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,08 (ta, 1H), 11,58 (sa, 1H); Anal. (C_{23}H_{25}N_{3}O\cdot0,65 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo TT N-[3-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]acetamida

72

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 3-acetamidofenilborónico (304 mg, 1,70 mmol) se acoplaron para producir N-[3-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]acetamida, 10 mg (3%) como un sólido transparente, p.f. 300,5-302,0ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (sa, 1H), 8,08 (ta, 1H), 10,10 (sa, 1H), 11,56 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 320; Anal. (C_{19}H_{17}N_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo UU 2-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona

73

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (200 mg, 0,75 mmol) y el ácido 3-(4-fluorofenoxi)fenilborónico (213 mg, 0,83 mmol) se acoplaron para producir 2-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 170 mg (60%) como un sólido cristalino amarillo, p.f. 240-241ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (ta, 1H), 11,60 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 373; Anal. (C_{23}H_{17}N_{2}O_{2}F\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo VV 2-bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

74

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (150 mg, 0,57 mmol) y el ácido 2-bifenil-4-borónico (123 mg, 0,62 mmol) se acoplaron para producir 2-bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 87 mg (45%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 277-279ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (t ap., J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (ta, 1H), 11,64 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 339; Anal. (C_{23}H_{18}N_{2}O\cdot1,15 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo WW 2-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

75

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (100 mg, 0,38 mmol) y el ácido 4-cloro-3-trifluorometilfenil-4-borónico (150 mg, 0,45 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 121 mg (88%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 118,5-119ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H),8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (ta, 1H), 11,82 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 365; Anal. (C_{18}H_{12}ClF_{3}N_{2}O\cdot0,45 H_{2}O\cdot0,2 CHCl_{3}) C, H, N.

Ejemplo XX 2-naftalen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

76

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 2-naftalenborónico (214 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-naftalen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 130 mg (37%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 261-262ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 313; Anal. (C_{21}H_{16}N_{2}O\cdot0,9 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo YY 2-[4-(2-dietilaminoetil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

77

Como se describe en Tet. Lett., 1997, p. 3841, [2-(4-bromofenil)etil]dietilamina (256 mg, 1,00 mmol), diboro pinacol éster (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,00 mmol) se reunieron en un tubo de Schlenk. El recipiente se vacío y después se rellenó con argón tres veces. Se añadió DMF desgasificada (6 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC bajo una atmósfera de argón durante 2 h. Entonces se añadieron 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), una segunda porción de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (2,5 ml de una disolución acuosa 2,0 M, 5,00 mmol) y la reacción se agitó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 17 h más. La mezcla de reacción se vertió entonces en 25 ml de agua y después se extrajo con IPA al 25%/CHCl_{3} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío dejando un aceite marrón. El producto bruto se hizo pasar a través de un lecho corto de sílice con MeOH al 25%/CHCl_{3}, después se purificó mediante cromatografía radial eluyendo con MeOH al 20%/CHCl_{3}. Una cristalización en MeOH/CHCl_{3}/hexanos produjo 2-[4-(2-dietilaminoetil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 69 mg (19%) como un sólido blanco, p.f. 224-224,5ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (ta, 1H), 11,51 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 362; Anal. (C_{23}H_{27}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo ZZ 2-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona

78

De una manera similar a la descrita para el ejemplo YY, se hicieron reaccionar alcohol 3-bromofenetílico (201 mg, 1,00 mmol), diboro pinacol éster (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), una segunda porción de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (2,5 ml de una disolución acuosa 2,0 M, 5,00 mmol) para producir 2-[3-(2-hidroxietil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 135 mg (44%) como un sólido blancuzco, p.f. 187,5-188,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (Abq, J = 7,2, 5,1 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (ta, 1H), 11,55 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 307; Anal. (C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo AAA Éster metílico del ácido 3-[2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]propiónico

79

De una manera similar a la descrita para el ejemplo YY, se hicieron reaccionar el éster metílico del ácido 3-(2-bromofenil)propiónico (243 mg, 1,00 mmol), diboro pinacol éster (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), una segunda porción de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (2,5 ml de una disolución acuosa 2,0 M, 5,00 mmol) para producir el éster metílico del ácido 3-[2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]propiónico, 92 mg (29%) como un sólido de color beige, p.f. 201-201,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (ta, 1H), 11,41 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 349; Anal. (C_{21}H_{20}N_{2}O_{3}\cdot0,3 CHCl_{3}) C, H, N.

Ejemplo BBB 2-[2-(3-hidroxipropil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona

80

De una manera similar a la descrita para el ejemplo YY, se hicieron reaccionar 3-(2-bromofenil)propan-1-ol (215 mg, 1,00 mmol), diboro pinacol éster (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), una segunda porción de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (2,5 ml de una disolución acuosa 2,0 M, 5,00 mmol) para producir 2-[2-(3-hidroxipropil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 127 mg (44%) como un sólido de color beige, p.f. 233,5-234,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,23 (ABq, J = 6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (ta, 1H), 11,39 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 321; Anal. (C_{20}H_{20}N_{2}O_{2}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.

Ejemplo CCC 2-(4-hidroxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

81

De una manera similar a la descrita para el ejemplo YY, se hicieron reaccionar 4-yodofenol (220 mg, 1,00 mmol), diboro pinacol éster (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), una segunda porción de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (2,5 ml de una disolución acuosa 2,0 M, 5,00 mmol) para producir 2-(4-hidroxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 39 mg (15%) como un sólido de color beige, p.f. 300ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (ta, 1H), 9,73 (sa, 1H), 11,40 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 279; Anal. (C_{17}H_{14}N_{2}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo DDD 2-(2-hidroxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

82

De una manera similar a la descrita para el ejemplo YY, se hicieron reaccionar 2-yodofenol (220 mg, 1,00 mmol), diboro pinacol éster (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (239 mg, 0,90 mmol), una segunda porción de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0,03 mmol) y carbonato de sodio (2,5 ml de una disolución acuosa 2,0 M, 5,00 mmol) para producir 2-(2-hidroxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 40 mg (15%) como un sólido blanco, p.f. 305ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (ta, 1H), 9,84 (sa, 1H), 11,20 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 279; Anal. (C_{17}H_{14}N_{2}O_{2}\cdot0,44 CHCl_{3}) C, H, N.

Ejemplo EEE 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-carbonitrilo

83

Siguiendo el procedimiento de JOC, 1998, p. 8224, 2-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (100 mg, 0,32 mmol), cianuro de sodio (31 mg, 0,64 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19 mg, 0,05 mmol) y yoduro de cobre(I) se reunieron en un tubo de Schlenk. El recipiente se vació y se rellenó con argón gaseoso tres veces. Se añadió propionitrilo desgasificado (2 ml) y la reacción se agitó a 80ºC bajo una atmósfera de argón durante 15 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua e iPrOH al 25%/CHCl_{3}. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con iPrOH al 25%/CHCl_{3}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El sólido amarillo se recristalizó en CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos para producir 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-carbonitrilo, 38 mg (56%) como un sólido de color amarillo pálido, p.f. 315ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (ta, 1H), 12,44 (sa, 1H); MS (electronebulización, [M+Na]+) 234; Anal. (C_{12}H_{9}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo FFF Éster octílico del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

84

Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo MM (compuesto 42), 2-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (330 mg, 1,06 mmol), trietilamina (342 mg, 3,38 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (61 mg, 0,05 mmol) se hicieron reaccionar en 20 ml de n-octanol:DMF 1:1 en un tubo sellado bajo una atmósfera de monóxido de carbono para producir el éster octílico del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, 250 mg (58%) como un solido blanco, p.f. 170-171ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 7,38 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (ta, 1H), 11,86 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 343; Anal. (C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}) C, H, N.

Ejemplo GGG 2-(4-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

85

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 4-clorofenilborónico (195 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-clorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 223 mg (66%) como un sólido blancuzco, p.f. 250-252ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,10 (ta, 1H), 11,66 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C_{17}H_{13}ClN_{2}O\cdot0,8 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo HHH 2-piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

86

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 3-piridilborónico (153 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 75 mg (25%) como un sólido de color marrón claro, p.f. 260,5-262,0ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (ta, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,75 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 264; Anal. (C_{16}H_{13}N_{3}O\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo III 2-(2-metoxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

87

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 2-metoxifenilborónico (189 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-(2-metoxifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, 177 mg (53%) como un sólido de color marrón, p.f. 254-255ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (m ,2H), 7,08 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,05 (ta, 1H), 11,27 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 293; Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo JJJ 2-piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

88

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 4-piridilborónico (153 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 45 mg (15%) como un sólido de color beige, p.f. 250ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,14 (ta, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,82 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 364; Anal. (C_{16}H_{13}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo KKK Sal sódica del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

89

En un intento de formar la piperazinamida, el éster metílico del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (100 mg, 0,41 mmol) se disolvió en 1 ml de piperazina. La disolución amarilla se agitó bajo una atmósfera de argón a 110ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} saturado e iPrOH al 25%/CHCl_{3}. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con iPrOH al 25%/CHCl_{3}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío dejando aproximadamente 3 mg de un sólido amarillo. Después de permanecer en reposo durante la noche a temperatura ambiente, un sólido de color amarillo pálido cristalizó de la capa acuosa, 80 mg (78%). El compuesto se identificó como la sal sódica del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, p.f. 310ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (ta, 1H), 11,00 (sa, 1H); MS (electronebulización, [M-Na]^{-}) 229; Anal. (C_{12}H_{9}N_{2}O_{3}Na\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo LLL 2-(2-metilsulfanilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

90

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (530 mg, 2,00 mmol) y el ácido 2-tioanisolborónico (370 mg, 2,20 mmol) se acoplaron para producir 2-(2-metilsulfanilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 264 mg (43%) como un sólido blancuzco, p.f. 271-272ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (ta, 1H), 11,41 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 309; Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}OS) C, H, N.

Ejemplo MMM 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

91

De una manera similar a la descrita para 2-[4-(2-dietilaminoetil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (ejemplo YY), el bromuro tricíclico (198 mg, 0,75 mmol) y 1-[2-(4-bromofenil)etil]pirrolidina se acoplaron para producir 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 160 mg (59%) como un sólido de color beige, p.f. 228-229ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,69 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (ta, 1H), 11,31 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 360; Anal. (C_{23}H_{25}N_{3}O) C, H, N.

Ejemplo NNN N-[4-fluoro-2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]acetamida

92

De una manera similar a la descrita para 2-[4-(2-dietilaminoetil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (ejemplo YY), el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y N-(2-bromo-4-fluorofenil)acetamida (276 mg, 1,19 mmol) se acoplaron para producir N-[4-fluoro-2-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]-acetamida, 83 mg (22%) como un sólido de color beige, p.f. 260-261ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,04 (ta, 1H), 11,50 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 338; Anal. (C_{16}H_{19}FN_{3}O_{2}\cdot0,16 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo OOO Metilamida del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

93

Se suspendió el éster metílico del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (50 mg, 0,20 mmol) en 1 ml de una disolución al 33% de metilamina en metanol. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadieron otros 2 ml de metilamina al 33% en metanol y la disolución resultante se agitó durante 8 h más a temperatura ambiente y después durante 15 h a 30ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dejando un sólido amarillo que cristalizó en DMF/MeOH/CHCl_{3} para producir la metilamida del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, 36 mg (72%) como un sólido amarillo, p.f. 321-322ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,32 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (qa, 1H), 8,09 (ta, 1H), 11,46 (sa, 1H); MS (electronebulización, [M+Na]^{+}) 266; Anal. (C_{13}H_{13}N_{3}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo PPP 2-(4-dimetilaminometil-3-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

94

El 2-fluoro-4-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehído (72 mg, 0,23 mmol; preparado mediante el acoplamiento de Suzuki convencional en dos etapas, en un único recipiente, del bromuro tricíclico y 4-bromo-2-fluorobenzaldehído como se describe en el ejemplo YY) se disolvió en 2 ml de dimetilamina 2,0 M en metanol. La disolución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción entonces se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución que contenía cloruro de cinc (17 mg, 0,13 mmol) y cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0,26 mmol) en 1 ml de metanol. El pH se ajustó a aproximadamente 3 con HCl concentrado. La reacción se agitó durante una hora a medida que la temperatura aumentaba gradualmente hasta la temperatura ambiente. La reacción se repartió entre CHCl_{3} y agua. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 13 con KOH sólido. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con iPrOH al 25%/CHCl_{3}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y después se concentraron al vacío. Una cromatografía radial (eluyendo con MeOH al 5%/CHCl_{3}) y después una cristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexanos produjo 2-(4-dimetilaminometil-3-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 60 mg (76%) como un sólido amarillo, p.f. 221,5-222,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,23 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (ta, 1H), 11,62 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 338; Anal. (C_{20}H_{20}FN_{3}O) C, H, N.

Ejemplo QQQ 2-(3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

95

De una manera similar a la descrita para el ejemplo YY, el bromuro tricíclico (1,00 g, 3,77 mmol) y la 1-(4-bromo-2-fluorobencil)pirrolidina (1,07 g, 4,19 mmol) se acoplaron para producir 2-(3-fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 150 mg (11%) como un sólido de color beige, p.f. 139-140ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, oscurecido por el disolvente), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (ta, 1H), 11,59 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 364; Anal. (C_{22}H_{22}FN_{3}O\cdot0,55 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo RRR 2-bifenil-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

96

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido bifenil-3-borónico (213 mg, 0,83 mmol) se acoplaron para producir 2-bifenil-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 116 mg (30%) como un sólido cristalino blancuzco, p.f. 160-163ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (sa, 1H), 8,10 (ta, 1H), 11,67 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 339; Anal. (C_{23}H_{18}N_{2}O) C, H, N.

Ejemplo SSS 2-(5-cloro-2-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

97

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (129 mg, 0,49 mmol) y el ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico (100 mg, 0,54 mmol) se acoplaron para producir 2-(5-cloro-2-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 100 mg (63%) como un sólido blancuzco, p.f. 160-162ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (ta, 1H), 11,37 (sa, 1H); MS (FAB, MH+) 327; Anal. (C_{18}H_{15}ClN_{2}O_{2}) C, H, N, Cl.

Ejemplo TTT 1,3,4,5,1',3',4',5'-octahidro-[2,2']bi[azepino[5,4,3-cd]indolil]-6,6'-diona

98

El compuesto del título se aisló como un subproducto del acoplamiento del bromuro tricíclico (642 mg, 2,42 mmol) bajo las condiciones descritas para el ejemplo YY, 27 mg (6%), aislado como un sólido amarillo, p.f. <400ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,97 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 8,12 (ta, 2H), 11,50 (sa, 2H); MS (electronebulización, MH+) 372; Anal. (C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo UUU 2-(3-aminofeniletinil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

99

De una manera similar a la descrita para el ejemplo N, el compuesto 17, 3-etinilanalina (129 mg, 1,10 mmol) se acopló a 2-yodo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (312 mmol, 1,00 mmol) para producir 2-(3-aminofeniletinil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 250 mg (83%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 261-262ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (sa, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (ta, 1H), 11,75 (sa, 2H); MS (electronebulización, MH+) 302; Anal. (C_{19}H_{15}N_{3}O\cdot0,15 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo VVV 2-(1H-indol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

100

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (530 mg, 2,00 mmol) y el ácido indol-5-borónico (354 mg, 2,20 mmol) se acoplaron para producir 2-(1H-indol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, 396 mg (66%) como un sólido de color beige, p.f. 315-317ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (sa, 1H), 8,05 (ta, 1H), 11,26 (sa, 1H), 11,48 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 302; Anal. (C_{19}H_{15}N_{3}O\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo WWW Ácido 4-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzoico

101

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (530 mg, 2,00 mmol) y el ácido 4-carboxifenilborónico (365 mg, 2,20 mmol) se acoplaron para producir ácido 4-(6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-il)benzoico, 340 mg (56%) como un sólido de color amarillo pálido, p.f. 345,5-346,5ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (sa, 1H), 13,00 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 307; Anal. (C_{18}H_{14}N_{2}O_{3}\cdot0,9 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo XXX Ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

102

El éster octílico del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (ejemplo FFF) (350 mg, 1,02 mmol) e hidróxido de litio (122 mg, 5,11 mmol) se disolvieron en 10 ml de metanol:agua 2:1 y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se lavó dos veces con diclorometano. La disolución acuosa se acidificó hasta aproximadamente pH 2 con HCl concentrado. El precipitado blanco se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, 235 mg (99%), como un sólido de color blanco; p.f. 298-299ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,17 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 (ta, 1H), 11,77 (sa, 1H), 13,14 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 231; Anal. (C_{12}H_{10}N_{2}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo YYY (4-fluorofenil)amida del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

103

El ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (100 mg, 0,43 mmol), 4-fluoroanilina (48 mg, 0,43 mmol) y diisopropiletilamina (168 mg, 1,30 mmol) se disolvieron en 5 ml de DMF seca. Se añadió HATU (173 mg, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió entre agua e iPrOH al 25%/CHCl_{3}. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con iPrOH al 25%/CHCl_{3}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío dejando un sólido blancuzco que se recristalizó en cloroformo/metanol para producir (4-fluorofenil)amida del ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, 70 mg (50%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 330-332ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,16 (ta, 1H), 10,08 (sa, 1H), 11,81 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 324; Anal. (C_{18}H_{14}FN_{3}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo ZZZ (4-clorofenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

104

Éster metílico del ácido 2-yodo-3-nitrobenzoico: El ácido 2-yodo-3-nitrobenzoico (61 g, 208 mmol, preparado como se describe en Org. Syn. Coll., vol. I, 56-58 y 125-127), ácido sulfúrico (40,8 g, 416 mmol) y ortoformiato de trimetilo (88,4 g, 833 mmol) se disolvieron en 500 ml de MeOH seco. La reacción se sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró hasta 100 ml y después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El sólido amarillo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/hexanos, produciendo el éster metílico del ácido 2-yodo-3-nitrobenzoico, 57,8 g (90%) como un sólido amarillo, p.f. 64,0-64,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 3,99 (s, 3H), 7,54 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H).

Éster metílico del ácido 3-amino-2-yodobenzoico: El éster metílico del ácido 2-yodo-3-nitrobenzoico (1,00 g, 3,26 mmol) se disolvió en 15 ml de MeOH. Se añadió cloruro de estaño(II) (2,78 g, 14,66 mmol) y agua (0,35 g, 19,54 mmol) y la disolución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió celite a la disolución, seguido de 10 ml de NaOH 3 M. La suspensión se diluyó con MeOH y el precipitado se eliminó mediante filtración. La torta del filtro se lavó con tres porciones de CH_{2}Cl_{2} hirviendo. Las capas se separaron y las capas acuosas se extrajeron una vez con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para producir éster metílico del ácido 2-yodo-3-nitrobenzoico, 0,89 g (99%), como un aceite transparente; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,81 (s, 3H), 5,52 (sa, 2H), 6,72 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H); MS (electronebulización, MH+) 278.

Éster metílico del ácido 3-amino-2-(4-clorofeniletinil)benzoico: El éster metílico del ácido 2-yodo-3-nitrobenzoico (0,79 g, 2,84 mmol), 1-cloro-4-etinilbenceno (0,41 g, 2,99 mmol), tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0,16 g, 0,14 mmol), yoduro de cobre(I) (0,03 g, 0,14 mmol) y trietilamina (1,44 g, 14,19 mmol) se disolvieron en 15 ml de tolueno. Se burbujeó argón a través de la disolución resultante durante 15 minutos. La reacción se agitó bajo una atmósfera de argón a 80ºC durante 2 h y 20 minutos. La mezcla de reacción entonces se lavó una vez con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El aceite naranja se purificó mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con CHCl_{3} desde 50% al 100%/hexanos, para producir el éster metílico del ácido 3-amino-2-(4-clorofeniletinil)benzoico, 0,76 g (94%) como un aceite amarillo, RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,84 (s, 3H), 5,84 (sa, 2H), 6,97 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H); MS (electronebulización, MH+) 286.

Éster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)-1H-indol-4-carboxílico: El éster metílico del ácido 3-amino-2-(4-clorofeniletinil)benzoico (0,73 g, 2,54 mmol) y cloruro de paladio(II) (23 mg, 0,13 mmol) se reunieron en 10 ml de acetonitrilo. La disolución amarilla se agitó bajo una atmósfera de argón a 75ºC durante 17 h. El disolvente se eliminó al vacío dejando un sólido naranja que se purificó mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con CHCl_{3} desde 50% al 100%/hexanos, produciendo el éster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)-1H-indol-4-carboxílico, 0,53 g (72%), que se aisló como un sólido blancuzco, p.f. 150,0-151,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,23 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,99 (sa, 1H); HRMS (MALDI, MH+) calc. para C_{16}H_{12}ClNO_{2}: 286,0635, encontrado: 286,0631.

Éster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)-3-formil-1H-indol-4-carboxílico: Se añadió oxicloruro de fósforo (0,42 g, 2,71 mmol) a DMF (0,99 g, 13,57 mmol) a 0ºC. La disolución incolora resultante se añadió gota a gota a una disolución del éster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)-1H-indol-4-carboxílico (0,52 g, 1,81 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después se extinguió mediante la adición de 5 ml de NaOAc acuoso 2 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), después se concentraron al vacío dejando un aceite naranja que cristalizó tras dejarlo en reposo. Los cristales se enjuagaron con CH_{2}Cl_{2} y después se secaron al vacío para producir el éster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)-3-formil-1H-indol-4-carboxílico, 231 mg (41%) como un sólido blancuzco, p.f. 221-222ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,49 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (sa, 1H); MS (electronebulización, [M-H]) 312.

(4-clorofenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona: El éster metílico del ácido 2-(4-clorofenil)-3-formil-1H-indol-4-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol) se disolvió en 5 ml de MeOH. Se añadió hidrazina (30 mg, 0,92 mmol) provocando un precipitado inmediato. Se añadió ácido acético (13 mg, 0,22 mmol) y la suspensión amarilla se sometió a reflujo durante 1,5 h. El sólido amarillo se recogió mediante filtración, se enjuagó una vez con MeOH, después se secó al vacío para producir (4-clorofenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona, 55 mg (59%) como un sólido amarillo brillante, p.f. 324,0-324,5ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 7,23 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (sa, 1H); HRMS (MALDI, MH+) calc. para C_{16}H_{19}ClN_{3}O: 296,0591, encontrado: 296,0586; Anal. (C_{16}H_{10}ClN_{3}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo AAAA 2-(4-fluorofenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona

105

De una manera similar a la descrita para el ejemplo ZZZ, el éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-formil-1H-indol-4-carboxílico (145 mg, 0,49 mmol) se condensó con hidrazina (45 mg, 1,41 mmol) para producir 2-(4-fluorofenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-ona, 120 mg (88%) como un sólido amarillo brillante, p.f. 340-341ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 7,22 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 12,23 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 280; Anal. (C_{16}H_{10}FN_{3}O) C, H, N.

Ejemplo BBBB 2-tiofen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

106

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido tiofen-2-borónico (159 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-tiofen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 171 mg (56%) como un sólido de color beige, p.f. 220,5-222,5ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (ta, 1H), 11,60 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 269; Anal. (C_{15}H_{12}N_{2}OS\cdot0,8 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo CCCC 2-tiofen-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

107

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido tiofen-3-borónico (159 mg, 1,24 mmol) se acoplaron para producir 2-tiofen-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 249 mg (82%) como un sólido de color beige, p.f. 255-256ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (ta, 1H), 11,49 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 269; Anal. (C_{15}H_{12}N_{2}OS\cdot0,35 H_{2}O) C, H, N, S.

Ejemplo DDDD 2-(1H-pirrol-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

108

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1,13 mmol) y el ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico (263 mg, 1,24 mmol) se acoplaron con la eliminación concomitante del grupo BOC, para producir 2-(1H-pirrol-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 81 mg (28%) como un sólido de color gris verdoso, p.f. >400ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (ta, 1H), 11,01 (sa, 1H), 11,13 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 252; Anal. (C_{15}H_{13}N_{3}O\cdot0,4 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo EEEE 2-(4-metilsulfanilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

109

De una manera similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (1,00 g, 3,77 mmol) y el ácido 4-tioanisolborónico (0,70 g, 4,15 mmol) se acoplaron para producir 2-(4-metilsulfanilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 416 mg (36%) como un sólido de color beige, p.f. 250-251ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,54 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (ta, 1H), 11,52 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 309; Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}OS\cdot0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo FFFF 2-(4-metansulfinilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

110

La 2-(4-metilsulfanilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona (100 mg, 0,32 mmol) se disolvió en 10 ml de MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió oxona (259 mg, 0,42 mmol) gota a gota como una disolución en 1,5 ml de H_{2}O. La mezcla de reacción de color amarillo brillante se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{5} acuoso saturado (4 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con iPrPH al 25%/CHCl_{3}. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron al vacío y los dos productos, 2-(4-metansulfinilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona y 2-(4-metansulfonilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, se separaron mediante cromatografía radial, eluyendo con MeOH al 5%/CHCl_{3}. Entonces cada uno cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Se aisló la 2-(4-metansulfinilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 39 mg (37%) como un sólido de color blanco, p.f. 316-317ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (ta, 1H), 11,68 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 325; Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}S) C, H, N, S.

Ejemplo GGGG 2-(4-metansulfonilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

111

La 2-(4-metansulfonilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 20 mg (18%), se aisló en la cromatografía descrita anteriormente, como un sólido blanco, p.f. 308-309ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (ta, 1H), 11,77 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 341; Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}S) C, H, N, S.

Ejemplo HHHH 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

112

El compuesto del título se preparó de una manera similar a la utilizada para la 2-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, comenzando a partir del ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico. Se aisló la 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona como un sólido naranja, p.f. 203-204ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (ta, 1H), 12,12 (sa, 1H); MS (electronebulización, [M+Na]^{+}) 305/307.

8-fluoro-2-(3-metilaminometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

113

El 3-(8-fluoro-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehído (247 mg, 0,80 mmol; preparado de una manera similar a la descrita para el compuesto 12, a partir de 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona y ácido 3-formilfenilborónico) se hizo reaccionar con metilamina (4,91 mmol) como se describe para el compuesto PPP, para producir 8-fluoro-2-(3-metilaminometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 193 mg (74%), como un sólido blancuzco, p.f. 270-272ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (sa, 1H), 8,26 (ta, 1H), 11,70 (sa, 1H); HRMS (MALDI, MH+) calc. para C_{19}H_{18}N_{3}OF: 324,1512, encontrado: 324,1498; Anal. (C_{19}H_{18}N_{3}OF\cdot1,5 H_{2}O\cdot0,35 CHCl_{3}) C, H, N.

Ejemplo IIII 8-fluoro-2-(4-metilaminometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

114

El 4-(8-fluoro-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehído (100 mg, 0,32 mmol; preparado de una manera similar a la descrita para el compuesto 12, a partir de 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona y ácido 4-formilfenilborónico) se hizo reaccionar con metilamina (1,62 mmol) como se describe para el compuesto PPP, para producir 8-fluoro-2-(4-metilaminometilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 32 mg (31%), como un sólido amarillo, p.f. 1543-155ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,28 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (ta, 1H), 11,67 (sa, 1H); HRMS (MALDI, MH+) calc. para C_{19}H_{18}N_{3}OF: 324,1512, encontrado: 324,1524; Anal. (C_{19}H_{18}N_{3}OF\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo JJJJ 8-fluoro-2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

115

De una manera similar a la descrita para el compuesto PPP, el 4-(8-fluoro-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehído (100 mg, 0,32 mmol; preparado de una manera similar a la descrita para el compuesto 12, a partir de 2-bromo-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona y ácido 4-formilfenilborónico) se hizo reaccionar con pirrolidina (115 mg, 1,62 mmol) para producir 8-fluoro-2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 16 mg (14%), como un sólido amarillo, p.f. 264-265ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,64 (sa, 2H), 7,31 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (ta, 1H), 11,66 (sa, 1H); HRMS (MALDI, MH+) calc. para C_{22}H_{22}N_{3}OF: 362,1825, encontrado: 364,1810; Anal. (C_{22}H_{22}N_{3}OF\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo KKKK Fenilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

116

De una manera similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) se acopló con anilina (27 mg, 0,29 mmol) para producir la fenilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como un sólido blanco, p.f. 320-322ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,11 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (ta, 1H), 9,98 (sa, 1H), 11,78 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 306; Anal. (C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo LLLL (4-clorofenil)amida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

117

De una manera similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) se acopló con 4-cloroanilina (37 mg, 0,29 mmol) para producir la (4-clorofenil)amida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,26 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,16 (ta, 1H), 10,12 (sa, 1H), 11,79 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 340; Anal. (C_{18}H_{14}ClN_{3}O_{2}) C, H, N.

Ejemplo MMMM Naftalen-2-ilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

118

De una manera similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) se acopló con 2-naftilamina (41 mg, 0,29 mmol) para producir la naftalen-2-ilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (ta, 1H), 8,43 (sa, 1H), 10,21 (sa, 1H), 11,84 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 356; Anal. (C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}\cdot0,7 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo NNNN Naftalen-1-ilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

119

De una manera similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) se acopló con 1-naftilamina (41 mg, 0,29 mmol) para producir la naftalen-1-ilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como un sólido blanco, p.f. 330-332ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (sa, 1H), 11,87 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 356; Anal. (C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo OOOO Prop-2-inilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

120

De una manera similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) se acopló con propagilamina (16 mg, 0,29 mmol) para producir la prop-2-inilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como un sólido blanco, p.f. 191-192ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,19 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,32 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (ta, 1H), 8,43 (ta, 1H), 11,60 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 268; Anal. (C_{15}H_{13}N_{3}O_{2}\cdot2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo PPPP Isopropilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

121

De una manera similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) se acopló con isopropilamina (17 mg, 0,29 mmol) para producir la isopropilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como un sólido blanco, p.f. 261-262ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,32 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (ta, 1H), 11,53 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 272; Anal. (C_{15}H_{17}N_{3}O_{2}\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo QQQQ Ciclopropilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico

122

De una manera similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico (60 mg, 0,26 mmol) se acopló con ciclopropilamina (17 mg, 0,29 mmol) para producir la ciclopropilamida del ácido 6-oxo-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-carboxílico, como un sólido blanco, p.f. 249-251ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,30 (t ap., J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 11,48 (sa, 1H); MS (electronebulización, MH+) 270; Anal. (C_{15}H_{15}N_{3}O_{2}\cdot1 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo RRRR (rac)-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona

123

De una manera similar a la descrita para la preparación del ejemplo Q, el indol-4-carboxilato de metilo y p-metoxinitroestireno se condensaron, y el nitroalcano resultante se redujo/cicló para producir, después de una recristalización (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos), (rac)-3-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 16,9 mg (50%) como un sólido blanco; p.f. 221-223ºC; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{4}-DMSO) 3,57 (ma, 5H), 5,15 (sa, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (t ap., J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H); Anal. (C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo SSSS 2-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

124

De una manera similar a la descrita para el compuesto 22, el aldehído 15 (29 mg, 0,1 mmol) en MeOH (1 ml) se trató con morfolina (0,04 ml, 0,5 mmol) y una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,15 mmol) y cloruro de cinc (0,08 mmol) en MeOH (1 ml) para producir, después de una cromatografía radial (MeOH al 5% en CHCl_{3}), la 2-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona, 35 mg (99%) como un sólido blanco pegajoso; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (t ap., J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (da, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (ta, 1H), 11,53 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{22}H_{24}N_{3}O_{2}: 362,1869, encontrado: 362,1866.

Ejemplo TTTT 2-(3-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

125

De una manera similar a la descrita para el compuesto 22, el aldehído 15 (200 mg, 0,69 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con pirrolidina (0,34 ml, 4,14 mmol) y una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,76 mmol) y cloruro de cinc (0,38 mmol) en MeOH (1,4 ml) para producir, después de una cristalización (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos), la 2-(3-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 139 mg (58%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 219-223ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (da, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (ta, 1H), 11,59 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{22}H_{24}N_{3}O: 346,1919, encontrado: 346,1910; Anal. (C_{23}H_{25}N_{3}O\cdot0,6 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo UUUU 2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

126

De una manera similar a la descrita para el compuesto 22, el para-aldehído (150 mg, 0,52 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con pirrolidina (0,26 ml, 3,10 mmol) y una disolución de cianoborohidruro de sodio (0,57 mmol) y cloruro de cinc (0,28 mmol) en MeOH (1,1 ml) para producir, después de una cristalización (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos), la 2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 141 mg (79%) como un sólido amarillo pálido, p.f. 221-225ºC (desc.); RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 1,71 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 (d de Abq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (d de Abq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (da, 1H), 8,07 (ta, 1H), 11,54 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{22}H_{24}N_{3}O: 346,1919, encontrado: 346,1911; Anal. (C_{23}H_{25}N_{3}O\cdot0,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo VVVV 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

127

De una manera similar a la descrita para el compuesto 22, el para-aldehído (264 mg, 0,91 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con morfolina (0,40 ml, 4,55 mmol) y una disolución de cianoborohidruro de sodio (1,36 mmol) y cloruro de cinc (0,68 mmol) en MeOH (2,0 ml) para producir, después de una recristalización (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos) y una cromatografía radial, la 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 44,8 mg (14%) como un sólido; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (ta, 1H), 7,46 (d de Abq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (da, 1H), 7,62 (d de Abq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (da, 1H), 8,07 (ta, 1H), 11,55 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH+) calc. para C_{22}H_{24}N_{3}O_{2}: 362,1869, encontrado: 362,1861.

Ejemplo WWWW 2-(4-hidroximetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-ona

128

El compuesto del título se aisló como un subproducto de la reducción de una aminación reductora del para-aldehído con morfolina y cianoborohidruro de sodio, y se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos) para producir 2-(4-hidroximetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 64 mg (24%) como un sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 7,21 (ta, 1H), 7,47 (d de Abq, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (da, 1H), 7,62 (d de Abq, J = 7,9 Hz, 2H), 7,68 (da, 1H), 8,07 (ta, 1H), 11,55 (s, 1H); Anal. (C_{18}H_{16}N_{2}O_{2}\cdot0,9 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo XXXX N-óxido de la 2-(4-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona

129

Una disolución del compuesto 21 (58 mg) en acetona (7,0 ml) se trató con peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (0,6 ml) a temperatura ambiente y la disolución amarilla se dejó en agitación durante tres días. La acetona se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en alcohol isopropílico. Un sólido precipitó con la adición de un volumen igual de hexanos fríos y se recogió mediante filtración rápida. Se tomaron precauciones para evitar que el sólido absorbiese humedad de la atmósfera. El sólido se recristalizó (isopropanol/acetona/CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para producir el N-óxido de la 2-(4-(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona, 37 mg (60%) como un sólido amarillo pálido; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 3,22 (s, 6H), 3,56 (ma, 4H), 4,63 (s, 2H), 7,40 (da, 1H), 7,76 (da, 1H), 7,87 (m, 5H), 8,29 (ta, 1H), 12,00 (sa, 1H); HRMS (FAB, MH^{+}-H_{2}O) calc. para C_{20}H_{20}N_{3}O: 318,1606, encontrado: 318,1606; Anal. (C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}\cdot3,5 H_{2}O) C, H, N.

Ejemplo YYYY

(Ejemplo de referencia)

1,5-dihidro-3-(4-trifluorometilfenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona

130

De una manera similar a la descrita para el compuesto 28, se trató una disolución del indol-4-carboxilato de metilo (250 mg, 1,43 mmol) en dicloroetano (3 ml) con cloruro de p-trifluorometilbenzoílo (445 mg, 2,14 mmol) y cloruro de aluminio (572 mg). El intermedio de cetona (95 mg, 0,27 mmol) en MeOH (3 ml) y HCl concentrado (0,05 ml) se trató, como se describe, con hidrato de hidrazina (0,1 ml). La reacción se extinguió a 0ºC con NaOAc w M, y la capa acuosa se ajustó a pH = 8 con NaOH 1 M. El producto se aisló mediante extracción con CH_{2}Cl_{2} y se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para producir 1,5-dihidro-3-(4-trifluorometilfenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona, 30 mg (34%) como un sólido amarillo; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 7,24 (ta ap., 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H); HRMS (FAB, MNa^{+}) calc. para C_{11}H_{10}N_{3}ONa: 352,0674, encontrado: 352,0668.

Ejemplo ZZZZ

(Ejemplo de referencia)

1,5-dihidro-3-pentafluoroetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona

131

De una manera similar a la descrita para el compuesto 28, se trató una disolución del indol-4-carboxilato de metilo (351 mg, 2,01 mmol) en dicloroetano (7 ml) con cloruro de pentafluoropropionilo (2,51 mmol) y cloruro de aluminio (575 mg). El intermedio de cetona (50 mg, 0,16 mmol) en MeOH (2 ml) y HCl concentrado (0,02 ml) se trató, como se describe, con hidrato de hidrazina (0,1 ml). La reacción se extinguió a 0ºC con NaOAc 1 M, y la capa acuosa se ajustó a pH = 8 con NaOH 1 M. El producto se aisló mediante extracción con CH_{2}Cl_{2} y se recristalizó (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/hexanos) para producir 1,5-dihidro-3-pentafluoroetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-ona, 15 mg (28%) como un sólido amarillo; RMN de ^{1}H (300 MHz, d_{6}-DMSO) 7,16 (ta ap., 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,15 (s, 1H); HRMS (FAB, MNa^{+}) calc. para C_{11}H_{10}N_{3}ONa: 352,0674, encontrado: 352,0668.

Ensayo de inhibición de la enzima PARP

Las actividades inhibidoras de la enzima PARP de los compuestos de la invención se ensayaron como se describe en Simonin et al. (J. Biol. Chem. (1993). 268:8529-8535), y Marsischky et al. (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) con pequeñas modificaciones como sigue. Muestras (50 \mul) que contenían proteína PARP purificada 20 nM, DNA de timo de ternera activado con DNAsa I 10 \mug/ml (Sigma), NAD^{+} 500 \muM, [^{32}P]NAD^{+} 0,5 \muCi, DMSO al 2%, y diversas concentraciones de los compuestos de ensayo se incubaron en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, HCl de tris(carboxietil)fosfina 1 mM) a 25ºC durante 5 minutos. Bajo estas condiciones, la velocidad de reacción era lineal durante momentos de hasta 10 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de un volumen igual de ácido tricloroacético al 40% enfriado en hielo a las muestras, que después se incubaron en hielo durante 15 minutos. Las muestras entonces se trasladaron a un aparato de microfiltración Bio-Dot (BioRad), se filtraron a través de papel de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/C, se lavaron 3 veces con 150 \mul de tampón de lavado (ácido tricloroacético al 5%, pirofosfato inorgánico al 1%) y se secaron. La incorporación de [^{32}P]ADP-ribosa al material insoluble en ácidos se cuantificó utilizando un programa informático PhosphorImager (Molecular Dynamics) e ImageQuant. Las constantes de inhibición (K_{i}) se calcularon mediante análisis de regresión no lineal, utilizando la ecuación de la velocidad para la inhibición competitiva (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1975), 100-125). En el caso de inhibidores de unión fuerte se utilizó enzima 5 nM y la reacción se incubó a 25ºC durante 25 minutos. Los valores de K_{i} para los inhibidores de unión fuerte se calcularon utilizando la ecuación descrita por Sculley et al. (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53).

Ensayo de potenciación de la citotoxicidad

Se sembraron células A549 (ATCC, Rockville, MD) en placas de cultivo celular de 96 pocillos (marca Falcon, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) de 16 a 24 horas antes de la manipulación experimental. Las células entonces se trataron con un compuesto de ensayo (o una combinación de los compuestos de ensayo cuando se indique) a los 3 días o a los 5 días, a una concentraicón de 0,4 \mum. Al final del tratamiento, se determinó el número de células relativo mediante un ensayo MTT o un ensayo SRB. Para el ensayo MTT se añadió MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 0,2 \mug/\mul a cada pocillo de la placa, y la placa se incubó en un incubador de cultivos celulares durante 4 horas. Se solubilizó el MTT metabolizado en cada pocillo en 150 \mul de DMSO (Sigma Chemical Co.) con agitación, y se cuantificó con un lector de placas Wallac 1420 Victor (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) a 540 nm. Para el ensayo de SRB, las células se fijaron con ácido tricloroacético al 10% (Sigma Chemical Co.) durante una hora a 4ºC. Después de un lavado a fondo, las células fijadas se tiñeron durante 30 minutos con sulforodamina B al 0,4% (SRB, Sigma Chemical Co.) en ácido acético al 1% (Sigma Chemical Co.). La SRB sin unir se eliminó mediante un lavado con ácido acético al 1%. Después los cultivos se secaron al aire y el tinte unido se solubilizó con Tris básico no tamponado 10 mM (Sigma Chemical Co.) con agitación. El tinte unido se midió de forma fotométrica con el lector de placas Wallac Victor a 515 nm. La razón entre el valor de DO (densidad óptica) de un cultivo tratado con el compuesto al valor de DO de un cultivo tratado de forma falsa, expresada en porcentaje, se utilizó para cuantificar la citotoxicidad de un compuesto. La concentración a la cual un compuesto provoca 50% de citotoxicidad se denomina IC_{50}. Para cuantificar la potenciación de la citotoxicidad del topotecano o la temozolomida por los compuestos de ensayo se utilizó un parámetro PF_{50} adimensional, que se define como la razón entre la IC_{50} del topotecano o temolozamida por sí solos a la IC_{50} del topotecano o temolozamida junto con un compuesto de ensayo. Para los compuestos de la invención, los valores de PF_{50} se determinaron ensayando el
topotecano.

Las constantes de inhibición (valores de K_{i}) y los parámetros de potenciación de la citotoxicidad (valores de PF_{50}), según se determinaron para los ejemplos de los compuestos de la invención, se presentan en la tabla 1 a continuación. Si existen dos valores de K_{i} para un único compuesto, significa que la K_{i} del compuesto se ensayó dos veces.

TABLA 1 Inhibición de la enzima PARP y potenciación de la citotoxicidad

Compuesto nº	Constante de inhibición K_{i} (nM)	Potenciación de la citotoxicidad PF_{50}
	69	1,1
3	2,8	N.D.
6	0,7, 1	2,2
10	38	N.D.
12	4,2	1,8
13	6,2, 4,5	N.D.
14	1,4	N.D.
16	5,0	1,9
17	6,5	N.D.

TABLA 1 (continuación)

Compuesto nº	Constante de inhibición K_{i} (nM)	Potenciación de la citotoxicidad PF_{50}
18	\text{>>}1.000	N.D.
19	62	N.D.
20	45	N.D.
21	5,0	2,4
22	7,2	2,3
23	4,8, 3,1	2,3
24	57	N.D.
25	4,0	N.D.
26	22, 18	N.D.
27	3,4	1,3
28	4, 3,8	1
29	8	1
30	6,3	2,4
31	5	N.D.
32	11,3	N.D.
33	230	N.D.
34	3,9	N.D.
35	3,8, 5,8	N.D.
36	29	N.D.
37	24	N.D.
38	8,4	N.D.
39	4,8	N.D.
40	5,2	N.D.
41	5,1	N.D.
42	5,1	N.D.
11	7,3	N.D.
43	2,6	N.D.
OO	4,1	2,4
PP	5,3	2,3
QQ	5,5, 4,5	N.D.
RR	6,9	N.D.

TABLA 1 (continuación)

Compuesto nº	Constante de inhibición K_{i} (nM)	Potenciación de la citotoxicidad PF_{50}
SS	14	N.D.
TT	12,2, 4,2	N.D.
UU	10	1,8
VV	10	2,0
WW	4,4	N.D.
XX	4,6	N.D.
YY	15,1	N.D.
ZZ	9,7	N.D.
AAA	11,4	N.D.
BBB	20	N.D.
CCC	7,3	N.D.
DDD	23	N.D.
EEE	10,6	N.D.
FFF	125	N.D.
GGG	4,1	1,9
HHH	6,6	N.D.
III	40	N.D.
JJJ	5,3	N.D.
KKK	222	N.D.
LLL	32	N.D.
MMM	9,4	2,3
NNN	172	N.D.
OOO	14	N.D.
PPP	9,4	2,1
QQQ	10,2	2,3
RRR	23	N.D.
SSS	66	N.D.
TTT	26	N.D.
UUU	11,4	N.D.
VVV	9,1	N.D.
WWW	263	N.D.

TABLA 1 (continuación)

Compuesto nº	Constante de inhibición K_{i} (nM)	Potenciación de la citotoxicidad PF_{50}
XXX	370	N.D.
YYY	6,3	1,5
ZZZ	0,7	N.D.
AAAA	1,1	N.D.
BBBB	4,8	N.D.
CCCC	4,8	N.D.
DDDD	7,7	N.D.
EEEE	2,9	N.D.
FFFF	4,7	N.D.
GGGG	6,2	N.D.
HHHH	2,2	1,9
IIII	1,4	2,6
JJJJ	4,4	2,4
KKKK	9,6	N.D.
LLLL	8,6	N.D.
MMMM	16	N.D.
NNNN	10	N.D.
OOOO	13	N.D.
PPPP	32	N.D.
QQQQ	21	N.D.
RRRR	61	N.D.
SSSS	19	N.D.
TTTT	7,4	1,6
UUUU	5,6	2,0
VVVV	13,2	2,1
WWWW	5,7	N.D.
XXXX	18	1,7
YYYY	9	N.D.
ZZZZ	40	N.D.
Nota: N.D. = no determinado

Aunque la invención se ha descrito haciendo referencia a las realizaciones preferidas y a ejemplos específicos, los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención. Por tanto, debe entenderse que la invención no está limitada a la anterior descripción detallada, sino que está definida por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (14)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

132

133

134

o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.

2. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) una cantidad eficaz de un agente inhibidor de PARP que es:

(i)

un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

136

137

138

139

(ii)

su sal farmacéuticamente aceptable o solvato; y

(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de fórmula:

140

en la cual:

R^{1} es:

halógeno;

ciano;

un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; o

-C(O)-R^{10}, en la que R^{10} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; u OR^{100} o NR^{100}R^{110}, en las que R^{100} y R^{110} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R^{2} es H o alquilo;

R^{3} es H o alquilo;

R^{4} es H, halógeno o alquilo;

X es O o S;

Y es (CR^{5}R^{6})(CR^{7}R^{8})_{n} o N=C(R^{5}), en la que:

n es 1;

R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; y

R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

en la que cuando R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno H, R^{8} no es fenilo no sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado por la fórmula:

141

en la que:

p es 2;

R^{11} es H o alquilo;

R^{12} es halógeno o un grupo arilo, alquilo, alquenilo, alquinilo o acilo opcionalmente sustituido -C(O)-R^{10}, en la que R^{10} es: H; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; u OR^{100} o NR^{100}R^{110}, en las que R^{100} y R^{110} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R^{13} es H o alquilo; y

R^{14} es H o halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvatos del compuesto.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado por la fórmula:

142

en la que:

R^{15} es H, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino;

R^{16} es halógeno, ciano, o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alquilo y arilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro y amino;

R^{17} es H o alquilo; y

R^{18} es H, halógeno o alquilo;

en la que R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} no son todos H.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

143

144

145

146

147

148

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149

150

o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato.

7. Un compuesto que tiene la estructura:

151

o su sal farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) una cantidad eficaz de un agente inhibidor de PARP que es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, o su sal farmacéuticamente aceptable o solvato; y

(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho agente inhibidor de PARP.

9. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.

10. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares, el traumatismo cefálico y/o las enfermedades neurodegenerativas en un mamífero.

11. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7 para la fabricación de un medicamento para retrasar la aparición del envejecimiento celular asociado con el envejecimiento de la piel en un mamífero.

12. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7 para la fabricación de un medicamento para la prevención del desarrollo de la diabetes mellitus dependiente de insulina en un individuo susceptible.

13. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7 para la fabricación de un medicamento para un trastorno inflamatorio en un mamífero.

14. El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero.