MXPA01007001A

MXPA01007001A - Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas.

Info

Publication number: MXPA01007001A
Application number: MXPA01007001A
Authority: MX
Inventors: Stephen Evan Webber
Original assignee: Agouron Pharma
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2002-07-30
Also published as: WO2000042040A1; HRP20010573A2; BR0008614B1; CA2360003C; NO20013313D0; OA12185A; KR20020008112A; BG105811A; EP1140936A1; ID30138A; HU229875B1; CZ20012443A3; CA2360003A1; US20030078254A1; LT4936B; TR200102005T2; HK1040992A1; US20060009517A1; DE60009033T2; ATE261963T1

Abstract

Los compuestos de la formula (I) son inhibidores de poli(ADP-ribosil)transferasa (PARP) y son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento de canceres y en la mejora de los efectos de derrames cerebrales, trauma a la cabeza y enfermedades neurodegenerativas. Como agentes terapeuticos contra el cancer, los compuestos de1 invento pueden usarse, ej., en combinacion con agentes citotoxicos y/o radiacion.

Description

INHIBIDORES TRICICLICOS DE POLI (ADP-RIBOSA) POLIMERASAS CAMPO DEL INVENTO El invento se relaciona con compuestos que inhiben poli (ADP-ribosa) polimerasas, por tanto retardando la reparación del daño a los filamentos de DNA y a los métodos de preparación de tales compuestos. El invento también se relaciona con el uso de tales compuestos en composiciones farmacéuticas y tratamientos terapéuticos útiles para la potenciación de terapias anticancerigenas y la inhibición de neurotoxicidad consiguiente de derrames, trauma a la cabeza y enfermedades neurodegenerativas.

ANTECEDENTES DEL INVENTO Poli (ADP-ribosa) polimerasas (PARPs), enzimas nucleares que se encuentran en casi todas las células eucarióticas, catalizan la transferencia de unidades de ADP-ribosa del dmucleótido adenina nicotmamida (NAD*) a proteínas nucleares receptoras y son responsables de la formación de polímeros lineales y ramificados homo-ADP-ribosa ligados a las proteínas. La activación de las PARP y la formación resultante de poli (ADP-ribosa) puede ser inducida por rotura de filamentos de DNA después de la exposición a Itef: 131531 ^¿¿^¿-^¡¡Aá ^tó-^^^^» quimioterapia, radiación ionizante, radicales libres de oxigeno u óxido de nitrógeno (NO) . Debido a que este proceso de transferencia celular ADP-ribosa está asociado con la reparación de la rotura de filamentos de DNA en respuesta al daño del DNA causado por radioterapia o . quimioterapia, puede contribuir a la resistencia que a menudo se desarrolla en varios tipos de terapias contra el cáncer. Consecuentemente, la inhibición PARP puede retardar la reparación intracelular de DNA y realzar los efectos antitumores de la terapia de cáncer. En verdad, los datos in vi tro e in vi vo muestran que muchos inhibidores PARP potencian los efectos de radiación ionizante o drogas citotóxicas tales como agentes etiladores del DNA. Por lo tanto, inhibidores de la enzima PARP son útiles como agentes de quimioterapia del cáncer. Adicionalmente, se ha demostrado que la inhibición PARP promueve resistencia a daños al cerebro después de un derrame (Endres et al., ""Daño isquémico al cerebro es mediado por la activación de poli- (ADP-ribosa) polimerasa," J. Cerebral Bl ood Fl ow Metab . 17:1143-1151 (1997); Zhang, ""La inhibición PARP resulta en una substancial neuroprotección en isquemia cerebral," Cambridge Heal th tech Insti t ute f s Conference on Acute Neuronal Inj ury: New Therapeuti c Opportuni ti es , Sept. 18-24, 1998, Las Vegas, ^^ É | Nevada) . La activación PARP por daño al DNA se cree que juega un papel en la muerte de las células consiguiente al derrame, trauma a la cabeza, y enfermedades neurodegenerativas. El DNA se daña por cantidades excesivas de NO producidas cuando la enzima de sintesis del NO es activada como resultado de una serie de acontecimientos iniciados por la liberación del neurotransmisor glutamato de terminales de nervios despolarizados (Cosi et al., ?Poli (ADP-Ribosa) Polimerasa: Un nuevo papel para una vieja enzima: Participación PARP en la neurodegeneración e inhibidores PARP como posibles agentes neuroprotectores, " Ann . N. Y. Acad. Sci . , 366-379). La muerte de las células se cree ocurre como resultado del consumo de energia ya que el NAD+ es consumido por la reacción PARP catalizada por enzimas. Por lo tanto, inhibidores de la enzima PARP son inhibidores útiles de la neurotoxicidad consiguiente a derrames cerebrales, trauma a la cabeza, y enfermedades neurodegenerativas . Más aún, la inhibición PARP debiera ser un enfoque útil para el tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con senescencia celular, tales como el envejecimiento de la piel, por medio del papel PARP en la señalización del daño al DNA. Vea, ej . U.S. Patent No. 5,589,483, que describe un método para extender la vida y la capacidad proliferativa de las células y que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor PARP a las células bajo condiciones tales que la actividad PARP es inhibida. Por tanto, inhibidores de la enzima PARP son agentes útiles terapéuticos para el envejecimiento de la piel. En otra aplicación, se está exploró la inhibición PARP a un nivel clínico para prevenir el desarrollo de diabetes mellitus dependiente de insulina en pacientes susceptibles (Saldeen et al., "Apoptosis inducida por la nicotinamida en células productoras de insulina asociadas con la disociación de poli (ADP-ribosa) polimerasas," Mol . Cell ular Endocrinol . (1998), 139:99-107). Los inhibidores PARP debieran por tanto ser útiles como agentes terapéuticos de prevención de la diabetes. La inhibición PARP es también un enfoque para tratar condiciones inflamatorias tales como artritis (Szabo et al., "Efecto protector de un inhibidor de poli (ADP-ribosa) smtetasa en artritis inducida por colágeno," Portly Press Proc . (1998), 15:280-281; Szabo, "Papel de la poli (ADP-ribosa) sintetasa en inflamación," Eur. J. Biochem . (1998), 350 (1) : 1-19; Szabo et al., "Protección contra daños al fibroblasto inducido por el peroxinitrito y desarrollo de la artritis por la inhibición de la poli (ADP-ribosa) sintetasa," Proc . Natl . Acad. Sci . USA (1998), 95(7) : 3867-72) . Los inhibidores PARP son por tanto útiles como agentes terapéuticos para condiciones inflamatorias. La inhibición PARP tiene su utilidad para la protección contra la isquemia miocardial y daños de reperfusión (Zingarelli et . al., "Protección contra la isquemia miocardial y daños de reperfusión por la 3-aminobenzamida, un inhibidor de poli (ADP-ribosa) sintetasa," Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). Por tanto, los inhibidores PARP son útiles en la terapia de enfermedades cardiovasculares . La familia de enzimas PARP es extensa. Se ha demostrado recientemente que tanquirasas, que se unen a la proteina telomérica TRF-1, un regulador negativo del mantenimiento de la longitud del telómero, tienen un dominio catalítico que es sorprendentemente homólogo al PARP y se ha demostrado que tienen actividad in vi tro . Se ha propuesto que la función telómero en las células humanas es regulada por poli (ADP-ribosil) acción. Los inhibidores PARP tienen utilidad como herramientas para estudiar esta función. Más aún, como consecuencia de la regulación de la actividad de telomerasa por la tanquirasa, los inhibidores PARP debieran tener utilidad como agentes para la regulación de la vida de la célula, ej . para uso en la terapia contra el cáncer para acortar la vida de células cancerígenas, o como agentes terapéuticos contra el envejecimiento, pues se cree que la longitud del telómero está asociada con la senectud de la célula. Se conocen inhibidores competitivos de PARP. Por ejemplo, Banasi , et al. ("Inhibidores específicos de las poli (ADP-ribosa) sintetasa y mono (ADP-ribosil) transferasa," J. Bi ol . Chem . (1992) 267: 1569-1575) examinaron la actividad inhibidora PARP de 132 compuestos, los más potentes de los cuales fueron 4-amino-l, 8- naftalimida, 6 ( 5H) -fenantridona, 2-nitro-6 (5H) -fenantridona, y 1, 5-dihidroxiisoquinolina. Griffin et al. reportaron actividad inhibidora PARP para una serie de compuestos de benzamida (U.S. Patent No. 5,756,510; vea también "Nuevos inhibidores potentes de la enzima de reparación del DNA poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)," Anti -Cancer Drug Design (1995), 10:507-514) y compuestos de quinalocinona (International Publication No. WO 98/33802). Suto et al. informaron de inhibición PARP por parte de una serie de compuestos de dihidroisoquinolina ("Dihidroisoquinolinas: El diseño y sintesis de una nueva serie de potentes inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa," Anti -Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin et al. han reportado otros inhibidores PARP del tipo de la quinazolina ("Agentes modificadores de resistencia. 5. Sintesis y propiedades biológicas de inhibidores de quinazolina de la enzima reparadora del DNA poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP)," J. Med. Chem. , ASAP Article 10.1021/jm980273t S0022-2623 (98) 00273-8; Fecha de divulgación en la web: 1 de diciembre de 1998) . Sin embargo, existe todavía una necesidad de compuestos de pequeña molécula que sean potentes inhibidores PARP, especialmente aquellos que tengan propiedades físicas y químicas deseables para aplicaciones farmacéuticas.

SUMARIO DEL INVENTO El presente invento está dirigido a compuestos que funcionan como un potente inhibidores de la poli (ADP- ribosil) transferasa (PARP) y son útiles como agentes terapéuticos, especialmente en el tratamiento de cánceres y en el mejoramiento de los efectos de derrames, trauma a la cabeza y enfermedades neurodegenerativas. Como agentes terapéuticos contra el cáncer, los compuestos del invento pueden usarse en combinación con agentes citotóxicos perjudiciales para el DNA, como por ejemplo, topotecan, irinotecan, o temozolomida y/o radiación. En particular, el presente invento está dirigido a compuestos de fórmula general (I) : donde : R1 es: H; halógeno; ciano; un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (ej . insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, carboxi y grupos amino o éter opcionalmente sustituidos (tales como O-arilo) ) ; o -C(0)-R10, donde R10 es: H; un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (ej . insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alkilo o arilo insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes -.-.».*¿.o... i --?ár¿... ?^^^M?^ ^t^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^gj^^^&^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^ seleccionados de entre halo, hidroxi, nitro y amino) ; o OR100 o NR100R110, donde R100 y R110 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (ej. insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo o heteroarilo con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, nitro y amino y grupos amino opcionalmente sustituidos ) ; R . 2 es H o alkilo; R3 es H o alkilo; R4 es H, halógeno o alkilo; X es O o S; Y es (CRA6) (CRA8)n O N=C(R5), donde: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo opcionalmente sustituido de alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo o heteroarilo (ej . insustituido o sustituido con uno o más jtkÁM ??íAíitáii ÁA ¡Ú^ itf^^g^^^jj^^^^^l^^j ¿i ti sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alkilo bajos, alkoxi o arilo insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos de entre halógeno, 5 hidroxi, nitro y amino) ; y R7, y R8 son cada uno independientemente H o un grupo opcionalmente sustituido de alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo o heteroarilo (ej. 10 insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alkilo bajos, alkoxi o arilo insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos de entre halógeno, 15 hidroxi, nitro y amino) ; donde cuyo R1, R4, R5, R6, y R7 son cada uno H, R8 no es un fenilo insustituido . El invento también va dirigido a sales, prodrogas, metabolitos activos o solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Compuestos preferidos de la fórmula (I) incluyen aquellos donde R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de entre H y metilo. En una realización preferida, los compuestos del invento incluyen aquellos de fórmula genérica (II) : ?. -- .*&•» -* ¿^^^^^^*^^*^*j(¿^*^ **^^^^Á** ti& tí&jj donde : p es 1 o 2; R11 es H o alkilo; R12 es halógeno o un grupo -C(0)-R10 opcionalmente sustituido de arilo, alkilo, alkenilo, alkinilo o acilo como se definió anteriormente; R13 es H o alkilo; y R14 es H o halógeno; además de sales, prodrogas, metabolitos activos o solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. En compuestos preferidos de la fórmula (II), Ru y R13 son cada uno independientemente seleccionados de entre H y metilo. Más preferiblemente, el invento está dirigido a compuestos de fórmula (II) donde R11 y R13 son cada uno H, y R12 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, y a sales, prodrogas, metabolitos activos o solvatos f rmacéuticamente aceptables de tales compuestos. En otra realización preferida de compuestos de fórmula (II), R11 y R13 son cada uno H, y R12 es halógeno o arilo opcíonalmente sustituido.

En otra realización preferida, los compuestos del invento incluyen aquellos de fórmula genérica (III) a continuación, además de sales, prodrogas, metabolitos activos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos : donde : R15 es H, halógeno, o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo o heteroarilo insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, nitro, y amino; R16 es H; halógeno; ciano; o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, nitro, amino, y grupos alkilo y arilo insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxi, nitro, y amino; R17 es H o alkilo; y R18 es H, halógeno, o alkilo; Agtíáásá^? donde R15, R16, R17 y R18 no son todos H. En compuestos preferidos de la fórmula (III), R15 es un fenilo sustituido o (CH2)q arilo, donde q es 1 o 2. En otros compuestos preferidos de la fórmula (III), R16 es un arilo sustituido o insustituido. El presente .invento también va dirigido a un método de inhibir la actividad enzimática PARP, que consiste en contactar la enzima con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos del invento son potentes inhibidores PARP y preferiblemente tienen una actividad inhibidora PARP que corresponde a un K- de 100 µM o menos en el ensayo de inhibición de enzima PARP. El presente invento está también dirigido a un método de potenciar la citotoxicidad de una droga citotóxica o radiación ionizante, que consiste en contactar células con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con una droga citotóxica o radiación ionizante. Los compuestos del invento preferiblemente tienen una actividad de potenciación de citotoxicidad correspondiente a un PF50 de al menos 1 en el ensayo de potenciación de citotoxicidad. t^Íjfe.:-l.Í i-tl[ ¿^.-tfc»--^ABA-t^.¿? , a , .¿«.tftK *^^_^^__^_*t^^^«g:^^ El presente invento también va dirigido a composiciones farmacéuticas que consisten de una cantidad eficaz inhibidora PARP, de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. El invento también proporciona intervenciones terapéuticas apropiadas en enfermedad o estados de lesiones donde la actividad PARP es perjudicial a un paciente. Los métodos terapéuticos consisten en inhibir la actividad enzimática PARP en el tejido pertinente del paciente administrando un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. En un método de intervención terapéutica proporcionado por el presente invento, la eficacia de una droga citotóxica o radioterapia administrada a un mamífero en el curso del tratamiento terapéutico es mejorada por administración al paciente, ej . un mamífero en necesidad de tratamiento, de una cantidad eficaz inhibidora PARP de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en conjunción con la administración de la droga citotóxica o radioterapia.

Otro método de intervención terapéutica proporcionado por el presente invento es para retrasar la aparición de la senescencia celular asociada con el envejecimiento de la piel en un ser humano, que consiste en la administración a células fibroblásticas en el ser humano, de una cantidad efectiva inhibidora PARP de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Aún, otro método de intervención terapéutica proporcionado por este invento, es un método para reducir la neurotoxicidad consiguiente al derrame, trauma de la cabeza, y enfermedades neurodegenerativas en un mamífero, por medio de la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, al mamífero. Los compuestos del presente invento proporcionan un enfoque terapéutico al tratamiento de condiciones inflamatorias, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, a un paciente en necesidad de tratamiento .

Aún, otro método de intervención terapéutica proporcionado por este invento, es un método terapéutico cardiovascular para la protección contra la isquemia del miocardio y lesión en un mamífero, que consiste en administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II),, o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. El presente invento está también dirigido a métodos de sintesis de los compuestos triciclicos de fórmula (I) , donde un 4-carboalkoxi indol (IV) es convertido a un intermedio 3-sustituido-4-carboalkoxi indol, por tanto incorporando los átomos deseados de carbono del anillo, terminalmente sustituidos con un átomo de nitrógeno, normalmente en la forma de un grupo nitro. Grupos funcionales adicionales, tales como formil o acilo, pueden ser incorporados en la posición 3 en este paso. El grupo nitro es reducido a una amina y ciclado sobre el grupo 4-carboalkoxi en una reacción formadora de amida para producir el heterociclo triciclico. Los métodos sintéticos pueden aún comprender derivatización en N-l y C-2. Los intermedios 3-formil o 3-acilo pueden convertirse en intermedios conteniendo nitrógeno o en Índoles tricíclicos con enlaces N-N, tales como los compuestos de fórmula (III) .

^^ ,^».-^-.-»^*.,^^^.^^ IV) (i: DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO Y EXPRESIONES PREFERIDAS PARP-Agentes inhibidores: De acuerdo a una convención usada en el arte, el símbolo T» se usa en fórmulas estructurales aquí para mostrar el enlace, que es el punto de anclaje del componente o sustituyente a la estructura central. De acuerdo con otra convención, en algunas fórmulas estructurales aquí, los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no se muestran explícitamente, ej representa un grupo metilo, - representa un grupo etilo, representa un grupo ciclopentilo, etc. El término "alkilo" de la forma usada aquí, significa un grupo de hidrocarburo parafínico ramificado o recto (lineal) (grupo alifático saturado) que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono en su cadena, que puede ser representado generalmente por la fórmula CkH2k+?, donde k es una cifra entre 1 y 10. Ejemplos de grupos alkilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, y los isómeros alifáticos sencillos de los mismos. Un "alkilo bajo" quiere decir un grupo alkilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono en su cadena. El término "alkenilo" significa un grupo hidrocarburo olefínico ramificado o recto (grupo alifático insaturado con uno o más enlaces dobles) conteniendo entre 2 y 10 átomos de carbono en su cadena. Ejemplos de alkenilos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, y los varios pentenilos y hexenilos isoméricos (incluyendo ambos isómeros cis y trans) . El término "alkinilo" significa un grupo hidrocarburo ramificado o recto conteniendo uno o más enlaces triples entre carbono y carbono y teniendo entre 2 y 10 átomos de carbono en su cadena. Alkinilos ejemplares incluyen etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, y l-metilo-2- butinilo. El término "carbociclo" se refiere a una estructura de anillo saturada, parcialmente saturada, insaturada o aromática, monocíclica o policíclica fundida o no fundida, conteniendo solamente átomos de carbono en anillos. (no heteroátomos, ej . , átomos en el anillo que no sean de carbono) . Carbociclos ejemplares incluyen grupos cicloalkilo, arilo, y cicloalkilo-arilo . El término "heterociclo" se refiere a una estructura de anillo saturada, parcialmente saturada, insaturada o aromática, monocíclica o policíclica fundida o no fundida conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, 0, y S. Heterociclos ejemplares incluyen grupos heterocicloalkilo, heteroarilo, y heterocicloalkilo- heteroarilo. Un "grupo cicloalkilo" quiere decir una estructura de anillo no aromática monovalente, monocíclica o policíclica fundida conteniendo un total entre 3 y 18 átomos de carbono en el anillo (pero no heteroátomos) . Cicloalkilos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, cicloheptilo, adamantilo, fenantrenilo, y grupos similares. Un "grupo heterocicloalkilo" significa una estructura en anillo no aromática monovalente, monocíclica o policíclica fundida conteniendo un total entre 3 y 18 átomos de carbono, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalkilo incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, y grupos similares . El término "arilo" significa una estructura en anillo aromática no aromática monovalente, monocíclica o policíclica fundida conteniendo un total entre 3 y 18 átomos de carbono (no .heteroátomos) . Grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, y similares. Un "grupo heteroarilo" quiere decir una estructura de anillo aromática monovalente, monocíclica o policíclica fundida conteniendo un total entre 4 y 18 átomos de carbono, preferiblemente entre 5 y 18, incluyendo entre 1 y 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indol, quinolinilo, quinoxalinilo, y similares. El término "opcionalmente sustituido" quiere indicar que el grupo especificado es insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, a menos que los sustituyentes opcionales sean expresamente especificados, en cuyo caso el término indica que el grupo es insustituido o sustituido con los sustituyentes especificados. A menos que se indique de otro modo (ej., indicando que un grupo especificado es insustituido) , los varios grupos definidos anteriormente pueden ser generalmente insustituidos o sustituidos (ej., son opcionalmente sustituidos) con uno o más sustituyentes adecuados. El término "sustituyente" o "sustituyente adecuado" quiere decir cualquier sustituyente para un grupo que puede ser reconocido o prontamente seleccionado por el artesano, a través de pruebas rutinarias, como farmacéuticamente adecuado. Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen hidroxi, halógeno (F, Cl, I, o Br) , oxo, alkilo, acilo, sulfonilo, mercapto, nitro, alkilotio, alkoxi, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, heteroarilo, carboxi, amino (primario, secundario, o terciario) , carbamoilo, arilooxi, heteroarilooxi, arilotio, heteroarilotio, y similares (ej., como se ilustra por los compuestos ejemplares aquí descritos) . Sustituyentes adecuados pueden verse de los compuestos ejemplares que siguen. Sustituyentes opcionales preferidos para los grupos alkilo y arilo en los compuestos del invento incluyen halógenos y grupos arilo. Especialmente preferidos para grupos alkilo sustituidos son alkilos perfluoro- substituidos . Sustituyentes opcionales especialmente preferidos para los grupos arilo incluyen halógeno, alkilo bajo, -OH, -N02, -CN, -C02H, O-alkilo bajo, arilo, -O-arilo, arilo-alkilo bajo, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -S02NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, y similares. Los componentes arilo pueden también ser opcionalmente sustituidos por dos sustituyentes formando un puente, por ejemplo -0- (CH2) z-0-, donde z es una cifra de 1, 2, o 3. Una "prodroga" significa un compuesto que es convertido bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis, o metabólicamente, en un compuesto especificado que es farmacéuticamente activo. Un "metabolito activo" significa un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado. Un "solvato" significa una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que retiene la eficacia biológica de tal compuesto. Ejemplos de solvatos incluyen compuestos del invento en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que retiene la eficacia biológica de la forma de ácido o base libre del compuesto especificado y que es farmacéuticamente apropiada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos dibásicos, fosfatos monobásicos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, ioduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succmatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, . metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, y mielatos.

Si un compuesto del invento es una base, puede prepararse una sal deseada por cualquier método apropiado conocido en el arte, incluyendo el tratamiento de la base con: un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con un ácido orgánico tal como el ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido miélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranisidil tal como el ácido glucurónico, o galacturónico; ácido alfa-hidroxi tal como el ácido cítrico o tartárico; aminoácido tal como el ácido aspártico o glutámico; ácido aromático tal como el ácido benzoico o cinámico; ácido ¿at -d-?-l... z~.ÍA..m?- l ^ iiteXÁtz^^^íi^éÉk?? sulfónico tal como el ácido p-toluenosulfónico o etanosulfónico; o similares. Si un compuesto del invento es un ácido, puede prepararse una sal deseada por cualquier método apropiado conocido en el arte, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o similar. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen: sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como la glicina y arginina; amoníaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina; además de sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de compuestos, sales y solvatos que son sólidos se entiende, por esos versados en el arte, que los compuestos del invento, sales y solvatos pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas ellas comprendidas dentro del alcance del presente invento y fórmulas especificadas. En algunos caros, los compuestos del invento tendrán centros quirales. Cuando los centros quirales están presentes los compuestos del invento, pueden existir como simples estereoisómeros, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Todos los estereoisómeros sencillos, racematos y mezclas de los mismos quedan comprendidos dentro del amplio alcance de las fórmulas estructurales genéricas (a menos que se indique de otro modo) . Preferiblemente, sin embargo, los compuestos del invento se usan esencialmente en forma ópticamente pura (como se entiende generalmente por aquellos versados en el arte, un compuesto ópticamente puro es uno que es enantioméricamente puro) . Preferiblemente, los compuestos del invento son al menos 90% del isómero sencillo deseado (80% exceso enantiomérico), más preferiblemente al menos 95% (90% e.e.), e incluso aún más preferible al menos 97.5% (95% e.e.), y lo más preferible al menos 99% (98% e.e.). En algunos casos, los compuestos pueden presentarse en formas tautoméricas. En tales casos, ambos tautómeros quedan incluidos dentro de las fórmulas estructurales. El presente invento está dirigido a los siguientes agentes inhibidores PARP: compuestos de fórmula ^^jj^^^j^^^jj^^a^^ donde R1, R2, R3, R4, X, y Y son como se definió anteriormente; y sales, prodrogas metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En expresiones preferidas, los agentes inhibidores PARP son compuestos de la fórmula (I) donde R2 y R3 son cada uno independientemente H o metilo, y sales, prodrogas metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más preferiblemente, los agentes son compuestos de fórmulas (II) o (III) : donde las variables son como se definen anteriormente, o sales, prodrogas metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En expresiones preferidas para las fórmulas (II) y (III), R11, R13, y R17 son cada uno independientemente H o metilo. En una expresión preferida, los agentes del invento son compuestos de fórmula (II) y sales, prodrogas, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde R11 y R13 son cada uno H, y R12 es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En otra expresión preferida, los agentes del invento son compuestos de fórmula (III) y sales, prodrogas, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde R17 es H o metilo y R15 es un alkilo o arilo opcionalmente sustituido. En otras expresiones preferidas, R16 es un arilo insustituido o sustituido y R15 e hidrógeno. En otras expresiones preferidas, R16 es H, y R15 es alkilo o arilo insustituido o sustituido. Compuestos preferidos del invento incluyen: g^^^¿^ ¡¡^^^¿¡^^¡|^¡g»gfe^¡f5*j^ CH3 ¡.Aj-S-.l.-i -i».- ^».?^ífr..a.-;^?A-rr.;Jl.--^i.a>^J^a-a. .g- .--.-i-i -i -ríiinfr-r I 1-rti??? 37 & t -¿.-A-ÍÍ-.-A Métodos farmacéuticos y composiciones: El invento está también dirigido a un método de inhibir la actividad enzimática PARP, que consiste en contactar la enzima con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la actividad PARP puede ser inhibida en tejidos de mamíferos administrando un compuesto de fórmula (I) o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Además de los compuestos especificados anteriormente, se ha encontrado que los siguientes compuestos conocidos son útiles para inhibir la actividad enzimática PARP: I? ?.+?» --*.. * .._*. . - .&**.* .* "Tratando" o "tratamiento" significa mitigando o aliviando una condición de lesión o enfermedad en un mamífero, tal como un ser humano, que es mediada por la inhibición de la actividad PARP, tal como por la potenciación de terapias anticancerígenas o inhibición de la neurotoxicidad consiguiente a un derrame, trauma a la cabeza y enfermedades neurodegenerativas. Los tipos de tratamiento incluyen: (a) como un uso profiláctico en un mamífero, particularmente cuando el mamífero está predispuesto a tener la condición de enfermedad pero aún no ha sido diagnosticado como que la tiene; (b) inhibición de la condición de enfermedad; y/o (c) mejora, total o en parte, de la condición de enfermedad. Un método de tratamiento implica mejorar la eficacia de una droga citotóxica o radioterapia administrada a un mamífero en el curso del tratamiento terapéutico, que consiste en administrar al mamífero una cantidad efectiva de un agente ( compuesto, o sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable) en conjunción con la administración de la droga citotóxica (ej., topotecan o irinotecan) o radioterapia. Los agentes inhibidores PARP también pueden usarse con ventaja en un método para reducir la neurotoxicidad consiguiente a un derrame, trauma a la cabeza y enfermedades neurodegenerativas en un mamífero, ..i»-Lj-.á¿ . má.- infsi, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente del invento al mamífero. Los agentes inhibidores PARP del invento también pueden usarse en un método para retrasar la aparición de la senescencia de la célula asociada al envejecimiento de la piel en el ser humano y que consiste en administrar a las células fibroblásticas en el ser humano, una cantidad eficaz inhibidora PARP de un agente. Más aún, los agentes pueden también usarse en un método para ayudar a prevenir el desarrollo de diabetes mellitus, dependiente de insulina, en un individuo susceptible, y que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente. Adicionalmente, los agentes también pueden emplearse en un método para tratar una condición inflamatoria en un mamífero y que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente al mamífero. Más aún, los agentes también pueden usarse en un método para tratar enfermedad cardiovascular en un mamífero, y que consiste en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor PARP. A medida que el conocimiento relativo a los papeles terapéuticos de los inhibidores PARP progresa en el arte, se harán aparentes otros usos de los agentes inhibidores PARP. La actividad de los compuestos del invento como inhibidores de la actividad PARP puede ser medida por i-Aat-J-J -l cualquiera de los métodos conocidos adecuados o disponibles en el arte, incluyendo pruebas in vi vo e in vi tro . Un ejemplo de un ensayo adecuado para medidas de actividad es el ensayo de inhibición de enzima PARP descrito en este documento . La administración de los compuestos de fórmula (I) y sus prodrogas, sales, metabolitos activos, y solvatos farmacéuticamente aceptables, puede realizarse de acuerdo con cualquiera de los modos de administración aceptados disponibles en el arte. Ejemplos ilustrativos de modelos adecuados para la administración incluyen la entrega oral, nasal, parenteral, tópica, a través de la piel y rectal. Se prefieren las entregas orales o intravenosas. Un compuesto del invento de fórmula (I) o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente activo del mismo, puede ser administrado como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica reconocible al artesano como adecuada. Formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, tales como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas, y aerosoles. Composiciones farmacéuticas del invento pueden también incluir excipientes, diluyentes, vehículos y sustratos adecuados, además de otros agentes - -¡.si. ht?íit??i?ta. atJs----«.-. ^^ . Mttmt?H* - *->—- Jt-~tj**J^t.. : - Ak«A -ÁAZZ.z k . -í farmacéuticamente activos (incluyendo otros agentes inhibidores PARP), dependiendo del uso futuro. Métodos aceptables de preparar formas farmacéuticamente adecuadas de las composiciones farmacéuticas se conocen o pueden ser determinadas de forma rutinaria por aquellos versados en el. arte. Por ejemplo, pueden prepararse preparaciones farmacéuticas siguiendo técnicas convencionales del farmacéutico que incluyen pasos tales como mezclar, granular y comprimir cuando sea necesario para tabletas o mezclar, llenar y disolver los ingredientes según sea apropiado para producir los productos deseados para su administración oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, infraocular, intraaural y/o rectal . Pueden emplearse sustratos, diluyentes, vehículos o excipientes aceptables en las composiciones farmacéuticas. Sustratos sólidos ilustrativos incluyen almidón, lactosa, sulfato calcico dihidratado, térra alba , sucrosa, talco, gelatina, pectina, acacia, estearato magnésico y ácido esteárico. Sustratos líquidos ilustrativos incluyen almíbar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El sustrato o diluyente puede incluir un material adecuado de liberación prolongada, tal como monoestearato o diestearato de glicerina, sólo o con una .Ji¿lJM . cera. Cuando se usa un sustrato líquido, la preparación puede ser en la forma de almíbar, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril (ej., solución), o una suspensión líquida acuosa o no acuosa. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor PARP (ej., un compuesto de fórmula (I), (II), o (III), o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) , y preferiblemente contiene una o más unidades farmacéuticas de dosificación. La dosis seleccionada puede administrarse a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano, en necesidad de tratamiento de una condición mediada por la inhibición de la actividad PARP, por cualquier método conocido o adecuado para la administración de la dosis, incluyendo: tópicamente, por ejemplo, como un ungüento o crema; oralmente; rectalmente, por ejemplo, como un supositorio; parenteralmente por inyección; o continuamente por infusión intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraaural o infraocular. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un agente que, cuando es administrada a un mamífero en necesidad de la misma, es suficiente para lograr tratamiento para la lesión o condición de enfermedad mediada por la inhibición de la actividad PARP, tal como para la potenciación de terapias anticancerígenas e inhibición de la neurotoxicidad consiguiente a derrames, trauma a la cabeza, y enfermedades neurodegenerativas. La cantidad de un compuesto dado del invento que será terapéuticamente eficaz, variará dependiendo de factores tales como el compuesto en particular, la condición de enfermedad y la gravedad de la misma, pero puede ser rutinariamente determinada por los artesanos . Se agradecerá que las dosis actuales de los agentes inhibidores PARP usados en las composiciones farmacéuticas de este invento se seleccionen de acuerdo al complejo particular que se está usando, la composición particular formulada, el modo de administración, el lugar en particular y el huésped y condición que se están tratando. Las dosis óptimas para un juego dado de condiciones pueden ser determinadas por aquellos versados en el arte usando pruebas convencionales de determinación de dosis. Para la administración oral, ej . , una dosis que puede emplearse es de 0.001 a 1000 mg/kg de peso, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados.

Procesos sintéticos: El presente invento está también dirigido a métodos de sintetizar los agentes inhibidores PARP por procesos tales como los indicados a continuación para compuestos ejemplares del invento. En los siguientes ejemplos, las estructuras de los compuestos fueron confirmadas por uno o más de los siguientes: espectroscopia de resonancia magnética de protones, espectroscopia infrarroja, microanálisis elemental, espectrometría de masas, cromatografía de capa fina, cromatografía líquida de alto rendimiento, y punto de fusión. Los espectros de resonancia magnética de protones (A NMR) se determinaron usando un espectrómetro de 300 megaherzios Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX, o Bruker Avance 500 DRX operando a una fuerza de campo de 300 o 500 megaherzios (MHz) . Cambios químicos se reportan en partes por millón (ppm, D) "downfield" de un styard interno de tetrametilsilano. Alternativamente, los espectrosA NMR fueron referenciados a señales residuales de disolvente "protic" de la siguiente forma: CHCI3 = 7.26 ppm; DMSO = 2.49 ppm; C6HD5 = 7.15 ppm. Multiplicidades de picos se designan de la siguiente forma: s = singlete; d = doblete; dd = doblete de dobletes; t = triplete; q = cuarteto; br = amplia resonancia; y m = multiplete. Las constantes de combinación se dan en Herzios (Hz) . Los espectros de absorción infrarroja (IR) se obtuvieron empleando un espectrómetro Perkin-Elmer de la serie 1600 o un =-aÜ. espectrómetro Midac Corporation FTIR. Los microanálisis elementales se realizaron por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) o Galbraith Laboratories (Nashville, TN) , y dieron resultados para los elementos declarados dentro de un ±0.4% de los valores teóricos. Cromatografía de columna instantánea (Flash) se realizó usando gel de sílice 60 (Merck Art 9385) . La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se realizó usando placas prerecubiertas de Silica 60 F254 (Merck Art 5719) . Los puntos de fusión (mp) se determinaron con un aparato MelTemp y no están corregidos. Todas las reacciones se realizaron en frascos sellados bajo una ligera presión positiva de argón, a menos que se indique de otro modo. Todos los disolventes comerciales fueron de grado reactivo o superior y se utilizaron según fueron suministrados. Las siguientes abreviaturas pueden usarse en este documento: Et2? (éter dietílico) ; DMF ( N,N- dimetilformamida) ; DMSO (dimetiisulfóxido) ; MeOH (metanol) ; EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); THF (tetrahidrofurano); Ac (acetilo); Me (metilo); Et (etilo); y Ph (fenilo) . Para preparar los compuestos del invento pueden usarse los protocolos generales de reacción descritos a continuación .

Esquema sintético general 1 En el esquema 1, 4-carbometoxiindol A es formilado o aciloado bajo varias condiciones Vilsmeier o Friedel-Crafts 5 para producir B, donde R23 es CHO o COR^ -\-íáiiit ???liií í ?.Í? y . - ...«-- -M-..-,-fc.

Carbometoxiindol A sirve como sustrato para una reacción de adición 1,4 para producir el intermedio nitroetilo B, donde R23 es CHR25CH2N02. El intermedio B, donde R23 es CHO, es transformado a la correspondiente oxima (R27 es CH=NOH) o nitroalkeno (R27 es CH=CHN02) C, el cual es entonces catalíticamente reducido al derivado aminoalkilo D. El intermedio nitroetilo B es transformado directamente a D (donde R23 es CHR25CH2N02) por reducción en algunos casos. El compuesto D cicliza espontáneamente a lactamas tricíclicas E (n = 2) y EE. La exposición del intermedio D a condiciones básicas también conduce a las lactamas tricíclicas E y EE . El compuesto E es opcionalmente N-alkiloado para formar E N- alkiloado o halogenado para producir F. El intermedio F puede ser transformado por medio de una reacción catalizada por metales (típicamente con paladio como catalizador) en un número de diferentes lactamas tricíclicas sustituidas G, donde R29 es arilo, alkilo, alkenilo o alkinilo. G es opcionalmente modificado más aún en R22, R29 y R30. Los compuestos acilo-sustituidos de fórmula J (ej., compuesto 42) pueden prepararse por reacción con CO y el correspondiente alcohol con catalizador Pd/C. Los esteres J pueden ser convertidos a otros derivados acilo por hidrólisis al ácido libre, seguida por activación a -C(0)-Lv, donde Lv es un grupo que sale, por los métodos styard (ej., March, Química Orgánica Avanzada: Reacciones , Mecanismos y Estructura, 4th edición, Agosto 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802), y, por ejemplo, conversión a amidas u otros derivados acilo por reacciones generalmente conocidas en el arte. Alternativamente, los esteres J pueden' ser convertidos directamente a amidas por reacciones styard de aminolisis, en., por reacción con aminas primarias y secundarias tales como dimetilamina o pirrolidina. Esquema sintético general 2: R'? = C02CH3 R 21 R 22 H R ,2"3 = COR .2z4 R¿ H, arilo, ¡CH)qarilo) q = 1 or 2 R 32 _ H, arilo, (CH2)qarilo¡ ?AIÍA .X:.

R29 .rilo, alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, o heteroarilo opcionalmente sustituidos, o H. En el esquema 2, el intermedio BB, donde R23 es CHO, (CO) arilo, o CO (CH2) q arilo donde q es 1 o 2, es transformado en acilohidrazona' tricíclica H por reacción con hidrazina.

Esquema Sintético General 3 En el esquema 3, el M, donde Lv incluye, por ejemplo, I, Br, o triflato, es combinado con un alkino sustituido T usando catalizadores de paladio y cobre (Vea ej . Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Let t . 1975, 50, 4467-4470, incorporada aquí como referencia) . El intermedio N puede ser ciclizado con catalizador de paladio (Vea ej . Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F. Tetrahedron Let t . 1989, 30, 2581-2584, incorporada aquí como referencia) para producir P que es modificado más aún según se describe en el Esquema 1 para el intermedio BB.

EJEMPLOS : El invento es descrito más aún por referencia a los siguientes ejemplos específicos. A menos que se indique de otro modo, todos los porcentajes y partes son en peso y todas las temperaturas se expresan en grados centígrados.

Ejemplo A: 3, 4-Dihidropirrol [4, 3, 2-de] isoquinolin-5- ( ÍH) -ona (1) El compuesto 1 fue preparado como se describe a continuación de acuerdo al procedimiento de Demerson et al., J. Med Chem . (1974), 17:1140, comenzando con metil indol-4-carboxilato . !a) Metil mdol-4-carboxilato Una solución de metil 2-metil-3-nitrobenzoato (9.85 g, 50.5 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (20.1 mL, 151 mmol) en DMF (53 mL) fue calentada a 130°C durante 8 horas (h) . La solución fue concentrada en un rotoevaporador a alto vacío para dar benzoato de enamina como un aceite viscoso de color 'rojo oscuro, 12.2 g (97% rendimiento). H NMR (DMSO-de) O 2.83 (s, 6H) , 3.85 (s, 3H) , 5.42 (d, ÍH, J = 13.6 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 13.6 Hz) , 7.25 (t, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.76 (d, ÍH, J= 7.9 Hz) , 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz). Una solución del benzoato de enamina (12.2 g, 48.4 mmol) en tolueno (200 mL) se trató con 10% paladio sobre carbón (2.7 g) , y la mezcla fue hidrogenada bajo 50 p.s.i. de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla fue filtrada a través de una capa de Celite, y la capa fue aclarada con EtOAc. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna (flash) (3:1 hexanos : EtOAc) para producir metil ?ndol-4-carboxilato como un sólido amarillo, 6.89 g (81%). mp 68-70°C; 1H NMR (DMSO- d6) DD3.95 (s, 3H) , 7.02 (s, ÍH) , 7.25 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.60 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH, J= 7.6 Hz) , 7.80 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 11.54 (bs, 1H) . (b) Intermedio J - metil 3-formilindol-4-carboxilato : Una solución de metil indol-4-carboxilato (250 mg, 1.43 mmol) en dicloroetano (2 mL) fue tratada con una solución de P0C13-DMF (1.5 equivalente (eq) ) a temperatura ambiente (rt) . La solución naranja se calentó a 50°C durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en solución fría como el hielo de (aq.) NaOAc (lg en 2 mL) , la solución acuosa se ajustó a un pH = 8 con 1M NaOH, y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3) . La solución orgánica se lavó con agua y sal muera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar metil 3-formil-indol-4-carbox?lato como un aceite, 271 mg (93%) . A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD3.68 (s, 3H) , 7.16 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.40 (dd, ÍH, J = 7.8, 0.8 Hz) , 7.56 (d, ÍH, J = 7.8, 0.8 Hz), 8.16 (d, ÍH, J = 3.2 Hz) , 10.00 (s, ÍH) , 12.30 (br s, ÍH) . (c) Intermedio K - metil 3-formilindol-4-carboxilato- oxima : Una mezcla de J (2.5 g, 12.3 mmol), hidrocloruro de N- híi:droxilamina (4.27 g, 61.4 mmol), NaOAc (5.04 g, 61.4 mmo.1.), H20 (25 mL), y MeOH (25 mL) se agitó durante 1 h a ~50°C. En ese momento la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y fue concentrada al vacío para eliminar el MeOH. Se añadieron cincuenta mL de H2O, y el sólido fue filtrado y lavado con H2O adicional. El sólido blanco puro se secó al vacío a 40°C (2.57 g, 95%). A NMR (DMSO-d6) D 3.88 (s, 3H) , 7.23 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.59 (dd, ÍH, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.1, 1.1 Hz), 8.01 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH, J= 3.0 Hz), 11.13 (s, ÍH) , 11.97 (bs, ÍH) . (d) Intermedio L - hidrocloruro de metil 3-aminometilindol-4-carboxilato: Se añadió g'as seco HCl a una solución de oxima del intermedio K (2.4 g, 11 mmol) en 130 mL MeOH. Bajo atmósfera de argón se añadieron 0.2 g de 10% Pd/C. Usando una válvula de tres vías, el sistema fue evacuado bajo vacío. Se introdujo hidrógeno gas por medio de un globo y la mezcla de reacción fue vigorosamente agitada durante 4 h. En ese momento el globo fue retirado y se reintrodujo argón. La mezcla fue filtrada y concentrada para dar un sólido de color violeta. Los sólidos se lavaron con Et2?, protegidos del aire y de la luz, y se colocaron al vacío a la temperatura ambiente. El sólido violeta (2.5 g, 96%) se usó sin más purificación. A NMR (DMSO-dß) O 3.89 (s, 3H) , 4.31 (m, 2H) , 7.23 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.68 (d, ÍH, J = 2.6 Hz) , 7.74 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.78 (dd, ÍH, J = 7.2, 1.1 Hz), 8.05 (bs, 3H) , 11.92 (bs, ÍH) . (e) Compuesto 1 - 3, 4-dihidropirrol [4, 3, 2-de] isoquinolin-5- { 1H) -ona: Una solución del intermedio L (2.4 g, 10.0 mmol) en 24 mL de EtOH absoluto fue añadida a una solución metanólica de kAtti ,» aAA kaéM Émt íM NaOMe (0.45 g Na, 24 mL MeOH anhidro). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 h, la mezcla se concentró al vacío para dar un residuo. Con agitación, se añadió agua como el hielo (75 mL) al residuo, y los sólidos fueron filtrados y lavados con agua fría (50 mL) . El secado, en una estufa al vacío a 40°C, produjo 1.51 g (87%) de 1 analíticamente puro como un sólido tostado. 1H NMR (DMSO-d6) D 4.78 (s, 2H) , 7.14 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.18 (s, ÍH) , 7.30 (d, ÍH, J= 7.0 Hz), 7.44 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.59 (s, ÍH) , 11.13 (bs, ÍH) ; HRMS (M+H), 173.0718; Anal. (C?0H8N2O-0.2 H20) C, H, N.

Epemplo B: 2-Bromo-3, 4-dihidrop?rrol [4, 3, 2-de] isoquinolin-5- ( ÍH) -ona (2) 1 2 Una suspensión del compuesto 1 (0.086 g, 0.5 mmol) en 40 mL CH2CI2 fue tratada con 90% tribromuro de piridinio (0.267 g, 0.75 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 30 minutos (min.). El disolvente fue extraído al vacío, y se añadió agua fría como el hielo al tuJW. ÉritflÉAlril-. fi ITI aÉ"-8"-*-""- irii_W-ht. -r.fr -^.^^-»- ^_ J*-'^ *~-**a!Íiri?toto-. ¿Éfc'*— -J^^-Xí residuo. La suspensión resultante fue agitada vigorosamente a 0°C durante 30 min. y luego fue filtrada para dar 0.068 g (54%) de un sólido marrón, que se usó en el próximo paso sin más purificación. IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm-1; A NMR (DMSO-de) O 4.61 (s, 2H) , 7.17 (t, ÍH, J = 6.0 Hz), '7.32 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.39 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.71 (s, ÍH) , 11.92 (s, ÍH) ; LRMS (M+H) 251/253. Ejemplo C: Fenil-3, 4-dihidropirrol [4, 3, 2-de] isoquinolin-5- (Iff) -ona (3) A una suspensión de 2 (0.1065 g, 0.424 mmol) en 20 mL tolueno/10 mL EtOH se le añadió ácido fenilborónico (0.08 g, 0.636 mmol), Na2C03 (0.113 g, 1.06 mmol) disuelto en una cantidad mínima de agua, LiCl (0.054 g, 1.27 mmol), y tetrakis (trifenilofosfina) paladio(O) (24.5 mg, 21.0 Dmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 16 h. El disolvente fue extraído al vacío, y el residuo fue extraído con EtOAc y lavado con solución acuosa saturada de NaHC03, H 0, y sal muera. La capa orgánica se secó sobre t.l-.^^.il--¿.».- a2S04 y se concentró para dar un sólido amarillo, que se purificó por cromatografía de columna (flash) eluyendo con un gradiente de 20% de EtOAc en hexanos para dar 0.098 g de una mezcla de 3 como un sólido amarillo. mp 215-218°C (dec); A NMR (DMSO-d6) D 5.04 (s, 2H) , 7.17 (t, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.34 (d, ÍH', J = 6.6 Hz) , 7.35 (d, ÍH, J = 7.4 Hz) , 7.50 (m, 4H) , 7.66 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.84 (s, ÍH) , 11.64 (s, ÍH) ; HRMS (M+H) 249.1023.

Ejemplo D: Compuestos 4 y 5 4; R = CHO -*— MeOH, H20, cat. H2S04 5; R = CH(OEt)2 A una suspensión del compuesto 2 en 30 L tolueno/15 mL EtOH se le añadió ácido 4-formilbencenoborónico (0.457 g, 3.05 mmol), Na2C?3 (0.538 g, 5.08 mmol) disuelto en una mínima cantidad de agua, LiCl (0.258 g, 6.09 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.117 g, 0.102 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 48 h. El disolvente fue extraído al vacío, y el residuo fue «¿A^^^JMfc^a^^^^-^^^^^^i^^^ííitfij^^^^^^^*^ -.-¿fcfci-disuelto en EtOAc y lavado con solución acuosa saturada de NaHCÜ3, H 0, y sal muera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido amarillo, que fue purificado por cromatografía de columna (flash) eluyendo con un gradiente de 60-80% de EtOAc en CHCI3 para dar 0.370 g de una mezcla de 4 y 5. El acetal 5 fue convertido al aldehido 4 usando 5 mL MeOH/3 mL H 0 y una cantidad catalítica de H2SO4 concentrado. 4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cpT1; A NMR (DMSO-d6) D 5.09 (s, 2H) , 7.26 (t, ÍH, J = 6.0 Hz) , 7.36 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.50 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.91 (s, ÍH) , 8.02 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 10.01 (s, ÍH) , 11.86 (s, ÍH) ; LRMS (M+H) 277. 5: A NMR {DMSO-de) 0 1.15 (t, 6H, J = 6.0 Hz) , 3.70 (q, 4H, J -- 6.0Hz), 5.03 (s, 2H) , 5.51 (s, ÍH) , 7.20 (t, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.33 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.46 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.82 (s, ÍH) , 11.65 (s, ÍH) .

Epemplo E: Compuesto 6 AJ-L-LÍ. -,...»-.-. --^^>--J-^.?«>--»-tot-l»^ii{aA,h fc?-_-_ J-HÍ__¡.ÍÍ 4 6 A una solución de 2M (CH3)2NH en MeOH (0.81 mL, 1.61 mmol) se le añadió 5N HCl-MeOH (0.11 mL, 0.536 mmol), seguido de una suspensión del aldehido 4 (0.074 g, 0.268 mmol) en 3 mL MeOH y NaBH3CN (0.017 g, 0.268 mmol). La suspensión resultante fue agitada durante 72 h a temperatura ambiente. Se le añadió HCL concentrado, hasta que el pH fue menor de 2, y el MeOH fue extraído al vacío. El residuo fue disuelto en H2O y extraído con EtOAc. La solución acuosa fue ajustada a un pH 9 con KOH sólido y extraída con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido amarillo, que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (flash) eluyendo con un gradiente de 3% MeOH en CHCI3 a 10% MeOH/NH3 en CHCI3, para dar 0.023 g de un sólido naranja. A NMR (DMSO-de) D 2.17 (s, 6H) , 3.44 (s, 2H) , 5.04 (s, 2H) , 7.19 (t, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.33 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.42 (d, ÍH, J = 6.0 Hz) , 7.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.63 (d, 2H, J = 9S0 Hz) , 7.81 (s, ÍH) , 11.62 (s, ÍH) ; LRMS (M+H) 306; Anal. (C19H19N3O- 0.75 H20) C, H, N. Ejemplo F: Compuestos 7 y 7a 7 (50%) 7a (18%) A una solución de 1 (0.50 g, 2.9 mmol) en 7 mL DMF a 0°C se le añadió sesenta por ciento de hidruro de sodio (0.267 g, 6.67 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 30 min., y entonces se le añadió iodometano (0.18 mL, 2.9 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 1.5 h. El disolvente fue extraído al vacío, y el residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con H2O y sal muera. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se concentró para dar un sólido marrón, que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (flash) eluyendo con un gradiente de 0-1% de MeOH en CHCI3 para dar 0.270 g (50%) de 7 y 0.104 g (18%) de 7a, ambos como sólidos amarillo pálido.

Jfed «_-bA-<a-a.--,.-t. fcf^-A?»d-l-j_-ii-_-.-^rij?^^.i»^.»^^ --:-«."-«-t----.--«-. - .. ,^--fc-..-..A-tUt .á-dU 7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 crn-1; A NMR (DMSO-de) ü 3.80 (s, 3H) , 4.76 (s, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 7.18 (t, ÍH, J= 6.0 Hz), 7.31 (d, ÍH, J = 6.0 Hz) , 7.51 (d, ÍH, J= 6.0 Hz), 7.62 (s, ÍH) ; LRMS (M+H) 187. 7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742 crn-1; A NMR (DMSO-de) ü 3.05 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.89 (s, 2H) , 7.17-7.22 (m, 2H) , 7.35 (d, ÍH, J = 6.0 Hz) , 7.51 (d, ÍH, J = 6.0 Hz); LRMS (M+H) 201.

Ejemplo G: Compuesto 9 El compuesto 9 fue preparado a partir del bromuro 8 usando un procedimiento similar al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4. IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 crn-1; A NMR (DMSO-d6) D 3.82 (s, 3H) , 4.88 (s, 2H) , 7.30 (t, ÍH, J= 6.0 Hz), 7.39 (d, ÍH, J = 6.0 Hz), 7.65 (d, ÍH, J= 6.0 Hz) , 7.78 (s, ÍH) , 7.82 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 10.08 (s, ÍH) ; HRMS (M+H) 291.1130.

Ejemplo H: 3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (10) M 10 El compuesto 10 fue preparado de acuerdo a un proceso generalmente descrito por Clark et. al ( J. Med. Chem. (1990), 33:633-641) y Somei et. al { Chem . Pharm . Bull . (1988) , 36:1162-1168) .

M El compuesto M fue primeramente preparado de la forma siguiente. Una solución de metil indol-4-carboxilato (3.28 g, 18.7 mmol) y nitroetilacetato (2.99 g, 22.5 mmol) en xilenos (23 mL) fue tratada con 4- t-butilcatecol (22 mg) y calentada a reflujo durante 3.5 h. Se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente y el disolvente se --J-.I.-I-----. extrajo bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía (flas?^ (3:1 hexanos : EtOAc) , para dar un sólido amarillo pálido, 4.13 g (89%). mp 101-102°C; ?E NMR (DMSO-d6) DD3.54 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.93 (s, 3H) , 4.79 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.23 (m, 2H) , 7.43 (s, ÍH) , 7.66 (m, 2H) , 11.49 (bs, ÍH);' HRMS (M+H) Calculado para C12H12N2O4+H: 249.0875, Hallado: 249.0870. El intermedio M (1.12 g, 4.53 mmol) se disolvió en MeOH (70 mL) calentando suavemente. Se le añadió solución acuosa 2M HCl (70 mL) . Se añadieron con agitación vigorosa 7 g de zinc en polvo, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción caliente fue filtrada; el filtrado se trató con solución acuosa 2M NaOH (85 mL) , y la mezcla resultante se filtró a través de un embudo Buchner recubierto de papel. La torta del filtro se aclaró con MeOH. El MeOH fue extraído bajo presión reducida, y la solución acuosa de mezcla fue extraída con EtOAc (2 x 100 mL) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue cristalizado con C^CA/MeOH para dar el triciclo como un sólido amarillo, 611 mg (73%) . mp 234- 236°C; A: NMR (DMSO-de) ÜD2.55 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 7.22 (t, ÍH, J -- 1 . 1 Hz), 7.31 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 8.04 (bt, ÍH) , 11.17 (bs, ÍH) ; Anal. (C11H10N2O) C, H, N. Epemplo I: 2-Bromo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (11) 11 El compuesto 10 (264 mg, 1.42 mmol) en CH2CI2 (30 mL) y THF (30 mL) fue tratado con tpbromuro de piridinio (0.534 g, 1.67 mmol) a 0°C. La solución naranja fue agitada durante 10 min., y entonces se permitió que se calentara a la temperatura ambiente y fue agitada durante una hora adicional. Se le añadió agua (30 mL) , y los disolventes orgánicos se extrajeron al vacío. La solución acuosa fue apustada a pH = 8-9 con 1M NaOH y extraída con CH2CI2 (3 x 30 mL) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S?4) , filtrada, y concentrada. El producto crudo fue recristalizado (O^CA/MeOH) para producir el bromuro tricíclico como un sólido amarillo, 305 mg (81%). mp 204-206°C (dec); XH NMR (DMSO-d6) DD2.85 (m, 2H), 3.45 (m, 2H) , 7.25 (t, ÍH, J= 7.8 Hz) , 7.52 (d, ÍH, J • 66 = 7.8 Hz), 7.72 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 8.14 (bt, Itff, 12.05 (bs, ÍH) ; HRMS (M+H) Calculado para CuH9BrN20+H: 264.9976, Hallado: 264.9984.

Ejemplo J: 2-Fenil-3, 4,5, 6-tetrahidro-ÍH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (12) El bromuro tricíclico 11 (0.2 g, 0.75 mmol) en tolueno (20 mL) y EtOH (10 mL) fue tratado con Na2C?3 sólido (0.199 g, 1.88 mmol), LiCl (0.095 g, 2.25 mmol), ácido fenilborónico (0.138 g, 1.13 mmol), y agua (0.50 mL) . La solución fue desgasificada y se le añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (43 mg, 5 mol %). La solución fue calentada a reflujo durante 5 h, y posteriormente enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (20 mL) . La capa de solución acuosa fue ajustada a pH = 7-8 con solución acuosa saturada de K2CO3 y extraída con EtOAc (20 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue recristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos) para íáÁ -i-.¿-i,-2. «JhMfttfaAt-B-fc.,.-..,*..-producir el 2-feniltriciclo como un sólido amarillo pálido, 183 mg (93%). mp 249-255°C (dec); XH NMR (CDCI3/CD4OD) DD3.14 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 7.23 (t, ÍH, J = 1 . 1 Hz) , 7.33 (m, ÍH) , 7.44 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.7 Hz); HRMS (M+H) Calculado para C17H14N2O+H: 263.1184, Hallado: 263.1189; Anal. (C17H14N2ODO .8 H20) C, H, N.

Ejemplo K: 2- (4-Metoxifenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (13) El bromuro tricíclico 11 (48 mg, 0.18 mmol) en tolueno (5 mL) y EtOH (2.5 mL) fue tratado con Na2C?3 sólido (48 mg, 0.45 mmol), LiCl (23 mg, 0.54 mmol), ácido p-metoxifenilborónico (41 mg, 0.27 mmol), y agua (0.25 mL) . La solución fue desgasificada, y se le añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg, 5 mol %) . La solución fue calentada a reflujo durante 13 h, y luego enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (10 mL) . La capa de solución acuosa fue ajustada a pH = 7-8 con .--i.-r.-n..-ii' ?i? aJÍá--ü---»-i«. »,. -.-..--t #?tt.r:t: .-• solución acuosa saturada de K2CO3 y extraída con EtOAc (10 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S?4), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue recristalizado (MeOH/THF) para producir el 2- (p-metoxifenil) triciclo como un sólido blanco, 47.4 mg (89%). mp 143-14'8°C (dec); A: NMR (DMSO-de) DD3.08 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) , 7.14 (d de ABq, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22 (t, ÍH, J= 7.5 Hz), 7.57 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.64 (d de ABq, 2H, J = 8.6 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 7.5 Hz, ) , 8.11 (bt, ÍH) , 11.52 (bs, ÍH) ; HRMS (M+H) Calculado para C?8Hi6N2?2+H: 293.1290, Hallado: 293.1301; Anal. (C18H16N2O2) C, H, N.

Epemplo L: 2- (3-Nitrofenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (1 ) El bromuro tricíclico 11 (27 mg, 0.10 mmol) en 1,4- dioxano (1.0 mL) fue tratado con K2CO3 sólido (41 mg, 0.30 mmol), ácido m-nitrofenilborónico (34 mg, 0.20 mmol), y agua ^¡^ (0.25 mL) . La solución fue desgasificada y se X añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg, 10 mol %) . La solución fue calentada a 100°C durante 1 h, luego enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (2 mL) . La capa de solución acuosa fue ajustada a pH = 7-8 con solución saturada acuosa de K2CO3 y extraída con EtOAc (5 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S?4), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía (flash) (3-5% MeOH in CHCI3) para producir 14 como un sólido amarillo, 26.3 mg (87%) . mp 268-270°C (dec.); 1H NMR (DMSO-d6) DD3.16 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 7.33 (m, ÍH ), 7.65 (m, ÍH) , 7.76 (m, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 8.30 (m, ÍH) , 8.53 (bs, ÍH) , 8.16 (m, 2H) , 11.93 (bs, ÍH) ; HRMS (M+Na) Calculado para Ci7H?3N3?3+Na : 330.0855, Hallado: 330.0847; Anal. (Ci7H?3N3?3-H20) C, H, N. -l.4-i..I..i. --M-t^ ,tiJai a--ai-a.i.. . »*. ..-»-..... *. *A *té h?? ?itt,-,**ttrt- Ejemplo M: 2- (3-Hidroximetilfenil) -3, , 5, 6-tetrahidro-lH- azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (16) De forma similar a la descrita anteriormente para el 5 compuesto 12, el bromuro tricíclico (381 mg, 1.44 mmol) y el ácido 3-formilbencenoborónico (345 mg, 2.16 mmol) fueron combinados para producir 2- (3-formilfenil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino[5, 4, 3-cd] indol-6-ona 15, 346 mg (83%), como un sólido tostado. A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD2.86 10 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 7.01 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, ÍH, J = 7.3 Hz), 7.50 (m, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 7.85 (br t, ÍH), 7.94 (s, ÍH) , 9.88 (s, ÍH) , 11.50 (br s, ÍH) . El compuesto 16 fue aislado como un subproducto de la aminación reductiva de 15 con dimetilamina y cianoborohidruro sódico, y recristalizado (CH2Cl2/hexanos) , para dar un sólido amarillo pálido. mp 258-259°C (dec); 1H NMR (DMSO-de) DD3.11 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 4.64 (d, 2H, J *- 5.5 Hz), 5.36 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 7.26 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.41 (m, ÍH) , 7.56 (m, 3H) , 7.66 (m, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J = -? .-.».. fej.., ,-ánjit -í; 7 . 6 Hz ) , 8 . 14 ( , ÍH) , 11-Í (bs , ÍH) ; Anal . (Ci8Hi8N202 • 0 .25 H20) C, H, N.

Ejemplo N: 2- (Feniletinil) -3, 4,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (17; El bromuro triciclico 11 (58.6 mg, 0.22 mmol) en DMF (1 mL) fue desgasificado y tratado con tributilo (feniletinilo) estaño (95.2 mg, 0.24 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg, 2 mol %). Se añadió un cristal de 2, 6-di-t-butil-4-metil fenol, y la solución fue calentada a 60°C durante 10 h. El material de partida estaba todavía presente, de forma que la solución fue calentada a 100°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua (2 mL) y extraída con EtOAc (5 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía radial (2 mm Si02; 3% MeOH en CH2CI2) para producir 17 como un sólido blanco (34.8 mg, 55%) . mp 255-256°C (dec) ; XH NMR (DMSO-de) DD11.86 (s, ÍH) , 8.17 (m, ÍH) , 7.75 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.63 (m, 3H) , 7.51 (m, 3H) , 7.33 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 3.50 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) ; HRMS (FAB, M+H) Calculado para C19H14N2O+H: 287.1184, Hallado: 287.1192; Anal. (C19H14N2ODO .6 H20) C, H, N.

Ejemplo O: l-Metil-2-fenil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (18) 12 18(81%) 18a Una solución del compuesto 12 (51.3 mg, 0.20 mmol) en THF (1 mL) y 0.1 mL 1, 3-dimet?l-3, , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (DMPU) fue enfriada en un baño de hielo/agua y tratada gota a gota con una suspensión de NaH (0.45 mmol) en THF (0.5 mL) . La mezcla amarilla fue agitada a 0°C durante 10 min., y fue tratada gota a gota con una solución 1M de iodometano en THF (0.22 mL, 0.22 mmol) . La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 30 min.

I ,Í..*?A-A ? -kÁft-t-í. S?'At,„i.-t?, t -. a,??ß rtUt? KHIk?fít? Atsá»? ÉSß??^b?ti^exr??ß??S,téetlhá-?Í La reacción fue enfriada a 0°C con una solución saturada acuosa de NH4CI, y extraída con EtOAc (5 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía radial (2 mm SÍO2; 1-5% MeOH en CH2CI2) para producir 18 como un sólido blanco, 44.9 mg (81%). mp 254-256°C (dec.); XH NMR (DMSO-de) D 2.88 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 7.34 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.56 (m, 5H), 7.73 (d, ÍH, J= 7.7 Hz) , 7.80 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 8.15 (bt, ÍH) ; Anal. (Ci8Hi6 2OD0.75 H20) C, H, N. El compuesto 18a, 1, 5-dimetil-2-fenil-3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepmo [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, fue aislado como un producto secundario. mp 175-177°C; XH NMR (DMSO-d6) D 2.91 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 3.65 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 7.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 5H) , 7.72 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.79 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) ; Anal. (Ci9H?8N2OD0.5 H20) C, H, N.

Ejemplo P: l-N-Metil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3- cd] indol-6-ona (19) Una solución de metil indol-4-carboxilato (402 mg, 2.30 mmol) en DMF (5 mL) fue enfriada con un baño de agua y hielo y tratada con NaH (100 mg, 2.5 mmol, 60% en aceite mineral). La solución amarilla resultante fue agitada a 0°C durante 30 min., entonces se le añadió una solución de Mel (482 mg, 212 DL, 3.4 mmol) en , DMF (3.5 mL) gota a gota. La solución se calentó a temperatura ambiente. La reacción fue enfriada a 0°C con solución saturada acuosa de NH4C1 y extraída con EtOAc (10 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada para dar metil (N-metil) -indol-4-carboxilato como un aceite amarillo, 430 mg (99%). El N-meti l carboxi indol fue convertido en el N-metil- [5, 6, 7] -indol tricíclico de un modo similar al descrito para el compuesto (10) para dar 1-N-metil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona como un sólido blanco brillante, 256 mg (54%, después de la recristalización (CH2Cl2/MeOH/hexanos) ) . mp 194-195°C; A ?MR (300 MHz, d6-DMSO) C 2.96 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H), 7.29 (m, 2H) , 7.64 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.72 (d, ÍH, J = 1 . 1 Hz ) , 8 . 09 (br t , ÍH) ; HRMS ( FAB, MH+ ) Calculado para C?2H?3?20 : 201 . 1028 , Hallado : 201 . 1020 ; Anal .

(C12H12?2O-0 . 2 H20) C, H, ? . tt**6 -fe -feÉfc»& it\-£l?<i-r.

Ejemplo Q: 'yac) -3-Fenil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (20) De forma similar a la descrita anteriormente para la preparación de metil 3- (nitroetil) -indol-4-carboxilato D anteriormente, metil indol-4-carboxilato (85 mg, 0.49 mmol) y nitroestireno (80 mg, 0.54 mmol) se calentaron a 160°C en un tubo sellado durante 12 h. El producto fue aislado por cromatografía de gel de sílice como un aceite marrón, 132 mg (83%). El nitroalkano intermedio fue reducido/ciclizado como se describe para dar (rae) -3-fenil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona como un sólido blanco, 51.4 mg (48%, después de cromatografía y recristalización) . mp 201-203°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) D 3.73 (m, 2H) , 4.42 (m, 1H), 7.28 (br m, 8H) , 7.64 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.77 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 11.32 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C?7H15N20: 263.1184, Hallado: 263.1180; Anal. (C?7H14N2O-0.25 H20) C, H, N.

Ejemplo R: 2- (4-Fluorofenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (23) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (100 mg, 0.54 mmol) y el ácido 4-fluorobencenoborónico (79 mg, 0.57 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-fluorofenil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 107 mg (99%), como un sólido amarillo pálido. A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD3.04 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 7.22 (app t, ÍH, J = 1 . 1 Hz) , 7.39 (m, 2H) , 7.56 (dd, ÍH, J = 8.0, 0.9 Hz) , 7.64 (m, 3H) , 8.05 (br t, ÍH) , 11.57 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para Ci7H14FN20: 281.1090, Hallado: 281.1093; Anal. (C17H13FN2O-0.6 H20) C, H, N.

Ejemplo !-Bromo-2-fenil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH- azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (26) Una solución del compuesto 12 (2-fenil-3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona) (22 mg, 0.08 mmol) in CH2C12 (1 mL) y THF (1 mL) fue tratada con tribromuro de piridmio (29 mg, 0.09 mmol). La solución fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente y luego diluida con agua . (2 mL) , y la capa de solución acuosa fue ajustada a pH = 9-10 con 1M NaOH. La mezcla fue extraída con CH2C12 (3 x 5 mL) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía radial (1 mm gel de sílice; 1% MeOH en CHC13) para dar el compuesto 8- bromo, 12.8 mg (47%), como un sólido amarillo pálido. A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD3.06 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 7.43 (app t, ÍH, J = 7.4 Hz) , 7.55 (app t, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.66 (app d, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.70 (app d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 7.75 (app d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 8.24 (br t, ÍH) , 11.77 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C?7H14BrN20: 341.0289, Hallado: 341.0294.

Ejemplo T: 2- (4- (N, N-Dimetilamino) metilfenil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (21) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (168 mg, 0.63 mmol) y el acido 4-form?lbencenoborón?co (142 mg, 0.95 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-form?lfen?l) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepmo [5, 4, 3-cd] ?ndol-6-ona, 141 mg (77%), como un sólido amarillo. mp 238-240°C (dec.); A NMR (300 MHz, d5-DMSO) DD3.12 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 7.28 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.59 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.88 (d of ABq, 2H, J= 7.7 Hz), 8.05 (d of ABq, 2H, J = 7.7 Hz), 8.11 (br t, ÍH) , 10.07 (s, ÍH) , 11.75 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C?8H15N202: 291.1134, Hallado: 291.1132. El aldehido (310 mg, 1.07 mmol) en MeOH (40 mL) fue tratado con dimetil amina (2M solución en MeOH, 6.41 mmol). La solución fue enfriada con un baño de agua y hielo y tratada gota a gota con una solución de cianoborohidruro sódico (74 mg, 1.18 mmol) y cloruro de zinc (80 mg, 0.59 mmol) en MeOH (10 mL) . La solución resultante fue ajustada a pH = 6-7 con 2M HCl metanólico. Después de agitar durante 30 min., la reacción fue enfriada con HCl concentrado (0.2 mL) y el metanol fue extraído por evaporación. El residuo fue diluido con agua (30 mL) . La 5 solución fue ajustada a pH = 10-11 con KOH (s) y extraída con CH2C12 (30 mL ,x 3). La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue cristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos) para dar 2- (4- (N, N-dimetilamino) metilfenil) -3, 4, 5, 6- 10 tetrahidro-lH-azepino[5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 245 mg (72%), como un sólido blancuzco. mp 226-229°C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD2.18 (s, 6H) , 3.06 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 7.21 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.43 (d of ABq, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.56 (d, ÍH, J= 7.7 Hz), 7.61 (d of ABq, 2H, J = 7.9 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 8.05 (br t, 1H) , 11.53 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C20H22N3O: 320.1763; Hallado: 320.1753; Anal. (C2oH21N30-0.55 H20) C, H, N.

Ejemplo U: 2- (3- (N, N-Dimetilamino) metilfenil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (22) El aldehido,, compuesto 15 (346 mg, 1.19 mmol) en MeOH (40 mL) fue tratado con dimetil amina (solución 2M en MeOH, 7.16 mmol). La solución fue enfriada con un baño de agua y hielo y tratada gota a gota con una solución de cianoborohidruro sódico (82 mg, 1.31 mmol) y cloruro de zinc (89 mg, 0.66 mmol) en MeOH (10 mL) . La solución resultante fue ajustada a pH = 6-7 con 2M HCl metanólico. Después de agitar durante 30 min., la reacción fue enfriada con HCl concentrado (0.2 mL) y el metanol fue extraído por evaporación. El residuo fue diluido con agua (30 mL) . La solución fue ajustada a pH = 10-11 con KOH (s) y extraída con CH2C12 (30 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue cristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos) para dar 2- (3- (N, N-d?metilamino)metilfenil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 332 mg (87%), como cristales amarillos brillantes. mp 222-225°C; A NMR (300 MHz, dff-DMSO) DG2.20 (S, 6H) , 3.06 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.21 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.41 (br d, ÍH, ----------- . -£ 81 J = 7.4 Hz) , 7.50 (m, 4H) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.1 Hz), 8.05 (br t, ÍH) , 11.56 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C2oH22N30: 320.1763, Hallado: 320.1753; Anal. (C2OH21N3O-0.25 H20) C, H, N. Ejemplo V: Compuesto 25 A una solución 2M de (CH3)2NH en MeOH (0.6 mL, 1.13 mmol) se le añadió 5N HCl-MeOH (0.08 mL, 0.380 mmol) seguido de una suspensión del aldehido (0.055 g, 0.188 mmol) en 3 mL MeOH y NaBH3CN (0.012 g, 0.188 mmol). La suspensión resultante fue agitada durante 24 h a temperatura ambiente. Se le añadió HCl concentrado hasta que el pH fue menor de 2, y el MeOH fue extraído al vacío. El residuo fue disuelto en H2O y extraído con EtOAc. La solución acuosa fue ajustada a pH 9 con KOH sólido y extraída con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS?4 y se concentró para dar un sólido amarillo, que fue purificado por cromatografía de gel de sílice (flash) eluyendo con un gradiente de CHCI3 al 10% MeOH/NH3 en CHCI3 para dar 0.024 g de un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) 2.18 (s, 6H) , 3.45 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.35 (d, ÍH, J = 6 Hz), 7.40-7.58 ( , 3H) , 7.60 (s, ÍH) , 7.79 (s br, ÍH) , 11.68 (s br, ÍH) ; HRMS 306.1626.

Ejemplo W: 1, 5-Dihidro- [1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] -indol-6-ona (27) Una solución del intermedio J (3-formil carboxi indol (246 mg, 1.21 mmol)) en MeOH (10 mL) y AcOH (0.1 mL) fue tratada con hidrato de hidracina (176 mg, 3.5 mmol) y la solución fue calentada a reflujo durante 30 min. La solución fue enfriada en un baño de agua y hielo y el sólido precipitado fue recogido por filtración para dar 1,5-dihidro- [1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] -indol-6-ona, 168 mg (75%), como un sólido amarillo brillante. mp 335-336°C (dec.); A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD7.11 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.44 (m, 3H) , 7.56 (d, ÍH, J = 2.7 Hz), 10.09 (s, ÍH) , 11.74 (br s, ÍH) ; Anal. (C?oH7N30) C, H, N.

Ejemplo X: 1, 5-Dihidro-3-fenil- [1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] indol-6-ona (28) Una solución de metil indol-4-carboxilato (40 mg, 0.23 mmol) en dicloroetano (2 mL) fue tratada con cloruro de benzoilo (0.69 mmol) a temperatura ambiente. La solución naranja fue enfriada con un baño de agua y hielo y tratada con cloruro de aluminio (0.69 mmol). La solución naranja oscura fue calentada a temperatura ambiente durante 1 hora, luego fe vertida en una solución acuosa de 2M HCl fría como el hielo. La solución acuosa fue ajustada a pH = 9-10 con KOH (s) , y extraída con CH2C12 (10 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada con (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue purificado por cromatografía radial (1 mm gel de sílice; 3% MeOH en CHC13) para dar metil 3-fenacil-indol-4-carboxilato como un aceite, 63 mg (99%) . Una solución del 3-fenacil carboxi indol (60 mg, 0.25 mmol) en MeOH (5 mL) y HCl concentrado (0.1 mL) fue tratada con hidrato de hidracina (36 mg, 0.73 mmol) y la solución fue calentada a reflujo durante 3 h. La reacción fue enfriada con hielo/agua, y la capa de solución acuosa fue ajustada a pH = 10-11 con KOH (s) y extraída con CH2C12 (30 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (NaS0 ) , filtrada, y concentrada. El producto crudo fue cristalizado (CH2Cl2/hexanos) patfáí dar 1, 5-dihidro-3-fenil- [1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] -indol-6-ona, 33 mg (51%), como un sólido amarillo brillante. mp 177-179°C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD7.22 (m, 2H) , 7.47 (m, 3H) , 7.58 (m, 4H) , 10.45 (s, ÍH) , 11.92 (br s, ÍH) ; Anal. (C?oH7N30-0.75 H20) C, H, N.

Ejemplo Y: 1, 5-Dihidro-3-fenetil- [ 1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] - indol-6-ona (29) Una solución de metil indol-4-carboxilato (250 mg, 1.43 mmol) en dicloroetano (3 mL) fue tratada con cloruro de 3- fenilpropionil (361 mg, 2.14 mmol) a temperatura ambiente. La solución naranja fue enfriada a 0°C y tratada con cloruro de aluminio (572 mg, 4.29 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h, luego vertida en una solución acuosa 1 M de HCl fría como el hielo. La solución acuosa fue ajustada a pH = 8 con 1M NaOH, y extraída con CHC12 (10 mL x 3) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada para dar metil 3- (3-fenilpropionil) -indol-4- carboxilato como un sólido amarillo pálido, 395 mg (90%) .

Una solución del 3- (3-fenílopropionil) -4-carboxi indol (95.5 mg, 0.31 mmol) en MeOH (3 mL) y HCl (0.1 mL) fue tratada con hidrato de hidracina (47 mg, 0.93 mmol) y la solución fue calentada a reflujo durante 8 h. La solución fue enfriada en un baño de agua y hielo y el sólido precipitado fue recogido por filtración para dar 1, 5-dihidro-3-fenetil- [l,2]diazepino[4,5, 6-cd] -indol-6-ona, 60.2 mg (71%). El producto crudo fue purificado por cromatografía radial (2 mm Si02, 5:1 hexanos : EtOAc) para dar un sólido amarillo. mp 182-183.5°C; A NMR (300 MHz, d5-DMS0) D 2.80 (m, 2H) , 2.84 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.31 (m, 4H) , 7.54 (m, 2H) , 7.81 (s, ÍH) , 10 . 19 ( s , ÍH) , 11 . 92 (br s , ÍH) ; Anal . (d0H7N3O-0 . 1 H20) C, H, N. 15 Ejemplo Z: 2- (3-Trifluorometil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (30) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 3-trifluorometilfenilborónico (322 mg, 1.70 mmol) ^^H^j^^j^^3& fueron combinados para producir 2- (3-trif luorometil-f enil) - 1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 300 mg (80%), como un sólido amarillo pálido. mp 212.5-213.5°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DÍ--3.08 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 7.27 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.60 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.71 (d, ÍH, J = 7.5 Hz),' 7.77 (m, 2H) , 7.96 (m, 2H) , 8.13 (br t, ÍH) , 11.78 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 331; Anal. (Ci8H?3F3N2O-0.5 H20) C, H, N.

Ejemplo AA: 2- (4-Trif luorometil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (31) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 4-trifluorometilfenilborónico (322 mg, 1.70 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-trifluorometil-fenil) - 1, 3, 4, 5-tetrah?dro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 261 mg (70%), como un sólido blancuzco. mp 208-209°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD3.09 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 7.27 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.60 (dd, ÍH, = 8.1, 0.9 Hz), 7.71 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.88 (m, 4H) , 8.13 (br t, ÍH) , 11.77 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 331; Anal. (C?8H13F3N20-l .0 H20) C, H, N.

Ejemplo BB 2-Benzofuran-2- l-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] mdol-6-ona (32) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido benzo [b] furan-2-borónico (202 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-benzofuran-2-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 262 mg (77%), como un sólido amarillo. mp 207°C (dec); A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD3.23 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 7.31 (m, 4H) , 7.61 (dd, ÍH, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.70 (m, 3H) , 8.14 (br t, ÍH) , 11.97 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 303; Anal. (C19H14N202-1.8 H20) C, H, N.

Ejemplo CC: 2- (3, 5-bis-Trifluorometil-fenil) -1, 3, , 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (33) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 3, 5-bis-trifluorometilfenilborónico (202 mg, 1.24 5 mmol) fueron combinados para producir 2- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4,3- cd] indol-6-ona, 70 mg (16%), como un sólido amarillo pálido, mp 230°C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.11 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 7.31 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J= 10 8.1 Hz), 7.73 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 8.13 (br s, ÍH) , 8.16 (br t, ÍH) , 8.28 (br s, 2H) , 11.95 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 399; Anal. (C19H12F6N2O-0.2 hexanos) C, H, N.

Ej emplo DD: 2- (4-Bromofenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- 15 azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (34 fi* De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, 2-iodo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (85 mg, 0.28 mmol; vea Ejemplo NN a continuación) y el ácido 4-bromofenilborónico (62 mg, 0.31 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-bromofenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, , 3-cd] indol-6-ona, 19 mg (20%), como un sólido blanco. mp 160°C (dec); A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD3.04 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 7.23 (app t, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.56 (dd, ÍH, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.69 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.6 Hz) , 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.09 (br t, ÍH) , 11.64 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 341/343; Anal. (C17H?3BrN2O-0.6 H20) C, H, N.

Ejemplo EE : 2- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] mdol-6-ona (35) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12 el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (217 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-(3-cloro, 4-fluoro-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 217 mg i?.,ÍA.AÍ^t,bÁS (61%), como un sólido amarillo pálido. mp 234-235°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD3.04 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 7.24 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.57 (dd, ÍH, J = 8.1, 0.9 Hz) , 7.61 (m, 2H) , 7.69 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.85 (dd, ÍH, J = 7.2, 2.1 Hz) , 8.10 (br t, ÍH) , 11.68 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C?7H13C1FN20: 315.0700, Hallado: 315.0704; Anal. (C17HI2C1FN2O-1.0 H2O-0.5 MeOH) C, H, N.

Ejemplo FF: 2- (4-tert-Butil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (36) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 4-tert-butilfen?lborónico (302 mg, 1.70 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-tert-butil-fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino[5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 150 mg (42%), como un sólido blanco. mp 243-244°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DDDDDDD(s, 9H),D3.05 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 7.20 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.57 (m, 5H) , 7.67 (dd, 1H, J = 7.2, 0.6 Hz) , 8.07 (br t, ÍH) , 11.51 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C2?H23N20 : 319 . 1810 , Hal lado : 319.1813; Anal ( C2?H22N2O-0 . 3 H20) C , H, N .

Ejemplo GG: 2-Fenil-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4,3- cd] indol-6-tiona (24) El compuesto 12 (48.6 mg, 0.18 mmol) en tolueno (2 mL) fue tratado con el reactivo de Lawesson (75 mg, 0.18 mmol) a temperatura ambiente. La solución fue calentada a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se doluyó con agua. La mezcla fue extraída con EtOAc (3 x 5 mL) . La solución orgánica fue lavada con agua y sal muera, secada (Na2S04), filtrada, y concentrada. El producto crudo fue cristalizado (CH2Cl2/hexanos) para dar la tioamida 34.4 mg (68%) como un sólido amarillo. mp 223-226°C (dec.); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.10 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 7.23 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.57 (m, ÍH) , 7.61 (m, 3H) , 7.69 (m, 2H), 8.19 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 10.56 (br t, 1H) , 11.68 (br s, ÍH) ; HRMS (FAB, MH+) Calculado para C?7H15N2S : 279.0956, Hallado: 279.0952; Anal. (C17H14N2S-0.25 H20) C, H, N, S.

Ejemplo HH: 2-Fenetil-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (37) 2-Feniletinil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (Compuesto 17) (37 mg, 0.13 mmol) y óxido de platino (1.5 mg, 0.05 mmol) fueron suspendidos en 2 mL MeOH bajo una atmósfera de argón. El frasco fue purgado con hidrógeno gas y la mezcla resultante agitada a 24°C bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 20 h. El catalizador fue filtrado y la solución concentrada resultante, dejando un sólido cristalino de color amarillo pálido. La purificación por cromatografía radial (5% MeOH en CHC13) seguida de recristalización (MeOH/CHCl3/hexanos) produjo 2-fenetil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, , 3-cd] indol-6-ona, 14 mg (37%), como un sólido amarillo pálido. mp 207-208°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD2.60 (m, 2H) , 2.95 (m, 4H) , 3.26 (m, 2H) , 7.17 (m, 6H) , 7.46 (dd, ÍH, J = 7.8, 0.6 Hz) , 7.61 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.6 Hz), 7.90 (br t, ÍH) , 11.16 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 291; Anal. (C?9H18N20) C, H, N.

Ejemplo II 2- (2-Clorofenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (210 mg, 0.79 mmol) y el ácido 2-clorofenilborónico (136 mg, 0.87 mmol) fueron combinados para producir 2- (2-clorofenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 78 mg (33%), como un sólido blanco brillante. mp 275°C (dec); A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD2.76 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 7.23 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.56 (m, 5H) , 7.71 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.9 Hz) , 8.07 (br t, ÍH) , 11.53 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C?7H13N2OCl-0.15 H20) C, H, N.

Ejemplo JJ: 2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (39) "«ir**»^S k f?iúM&s?áAááyyA Mu * , — ,.—_-.»». -..

De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (200 mg, 0.75 mmol) y el ácido 2, 4-difluorofenilborón?co (131 mg, 0.83 mmol) fueron combinados para producir 2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 156 mg (69%), como un sólido amarillo pálido. mp 196-197°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD2.84 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 7.25 (app t, ÍH, J ? 1 . 1 Hz), 7.27 (m, ÍH) , 7.47 (m, ÍH) , 7.57 (dd, ÍH, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.64 (m, ÍH) , 7.70 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.08 (br t, ÍH) , 11.58 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 299; Anal. (C17H12N2OF2-0.3 H2O-0.37 CHC13) C, H, N.

Ejemplo KK: 2- (3-Clorofenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (40) H (40) De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (200 mg, 0.75 mmol) y el ácido 3-clorofenilborónico (130 mg, 0.83 mmol) fueron combinados para producir 2- (3-clorofenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 151 mg (67%), como un sólido brillante amarillo pálido. mp 147-149°C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD3.06 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 7.24 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.46 (m, ÍH) , 7.58 (m, 4H) , 7.70 (m, 2H) , 7.64 (m, ÍH) , 8.11 (br t, ÍH) , 11.68 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 297; Anal. (C?7H?3N2OCl-0.9 H20) C, H, N.

E emplo LL: 2-Naftalen-l-?l-l, 3, 4, 5-tetrah?dro-azepino [5,4, 3-cd] mdol-6-ona (41j De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el acido 1-naftalenoborón?co (214 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-naftalen-l-?l-l, 3, 4, 5-tetrah?dro-azepmo [5, 4, 3-cd] ?ndol-6-ona, 70 mg (20%), como un sólido blancuzco. mp 305°C (dec); A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD2.70 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 7.25 (app t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.61 (m, 5H), 7.75 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.9 Hz) , 7.82 (m, ÍH) , 8.06 (m, 3H) , 11.67 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 313; Anal. (C2?H16N2O-0.2 H20) C, H, N.

Ejemplo MM: Ester metílico del ácido 6-0xo-3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico (42) 2-Iodo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (85 mg, 0.28 mmol; preparado como se indica a continuación), paladio tetrakis (trifenilfosfina) (19 mg, 0.02 mmol), y trietilamina (52 mg, 0.51 mmol) fueron combinados en tolueno :metanol (8:2 (v/v), 2 mL) . Monóxido de carbono gas fue burbujeado a través de la mezcla durante 10 min. La reacción fue entonces calentada a 85°C en un tubo sellado durante 16 h. El disolvente fue evaporado y el sólido naranja purificado por cromatografía radial (cloroformo a 5% metanol en cloroformo) . El sólido blanco fue recristalizado (cloroformo/metanol/hexanos) para producir el éster metílico del ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3- cd] indol-2-carboxílico, 39 mg (100%), como un sólido blancuzco. mp 266-267°C; A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD3.25 (m, 2H), 3.43 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 7.38 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.61 (dd, ÍH, J = 8.1, 0.9 Hz) , 7.74 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.17 (br t, ÍH) , 11.93 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 245; Anal. (C?3H12N203) C, H, N.

Ejemplo NN: Preparación de 2-Iodo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona (43) 1,3,4, 5-Tetrahidro-azep?no [5, 4, 3-cd] indol- 6-ona (620 mg, 3.35 mmol) fue suspendida en 80 mL THF/CH2C12 (1:1), y entonces enfriada en un baño de hielo. Bis (trifluoroacetoxi) -iodo]benceno (1.73 g, 4.02 mmol) y iodo (850 mg, 3.35 mmol) fueron añadidos y la reacción fue agitada a 0°C durante 25 min. El baño de hielo fue retirado y la reacción se continuó agitando durante otros 30 min. mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción fue enfriada por la adición de solución acuosa de bisulfito sódico. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, fue filtrada, y concentrada al vacío dejando un sólido amarillo. El sólido crudo fue purificado por cromatografía (flash) (5% MeOH/CHCl3) para producir 1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 308 mg (30%), como un sólido amarillo pálido: A NMR (300 MHz, de-DMS0) DD2.79 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 7.14 (app t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.46 ------------aa----í------------«. z-.A'-y Á_lA_e£jf_ y.AXi -l^^lrí*t?^l«8?A ^ (dd, ÍH, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.64 (dd, ÍH, J = 7.5, 0.9 Hz) , 8.06 (br t, ÍH) , 11.80 (br s, ÍH) ; MS (FAB, MH+) 313. Siguiendo métodos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores, también se prepararon los siguientes compuestos : (W) (UU) (TT) Ejemplo 00: 2-(4-(N-Metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4 ,3-cd] indol-6-ona & g Á-<^..Á\ s¡ %-m El p-aldehido (150 mg, 0.52mmol) preparado como se describe para el compuesto 21 en MeOH (20 mL) fue tratado, como se describe, con metil amina (solución 8.03 M en EtOH, 3.10 mmol) y una solución de cianoborohidruro sódico (0.57 mmol) y cloruro de zinc (0.28 mmol) en MeOH (2 mL) para dar, después de la recristalización (alcohol isopropílico/hexanos) , 2- (4- (N-metilam?no)met?lfen?l) -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 108 mg (68%) como un sólido amarillo: m.p. 208-210°C; A ?MR (300 MHz, d6-DMSO) DD2.34 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 7.20 (t, J = 1.1 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 3H) , 7.61 (d of ABq, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.07 (br t, ÍH) , 11.55 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+) Calculado para C19H20?3O: 306.1606. Hallado: 306.1601. Anal. (C19H19?3O-0.4 H20) C, H, ?.

Ejemplo PP: 2- (3- (?-Metilammo) metilfenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-lH-azep?no[5,4 ,3-cd]?ndol-6-ona i -fe-y De forma similar a la descrita anteriormente para el compuesto 22, el aldehido 15 (200 mg, 0.69 mmol) en MeOH (20 mL) fue tratado con metil amina (solución 2.0 M en THF, 4.20 mmol) y una solución de cianoborohidruro sódico (0.76 mmol) y cloruro de zinc (0.38 mmol) en MeOH (1.4 mL) para dar, después de recristalización (CH2Cl2/MeOH/hexanos) , 2- (3- (N-metilamino) metilfenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 103 mg (49%) como un polvo amarillo pálido: m.p. 190-192 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD2.37 (s, 3H) , 3.07 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 7.22 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.39 (br d, ÍH) , 7.49 (m, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 8.09 (br t, ÍH) , 11.61 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+ ) Calculado para C?9H20N30: 306.1606. Hallado: 306.1601. Anal. (C?9H?9N3O-0.6 H20) C, H, N.

Ejemplo QQ: 1 , 5-Dihidro-3-metil- [1,2] diazepino [4,5, 6-cd] -indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 28, una solución de metil indol-4-carboxilato (427 mg, 2.44 mmol) en dicloroetano (7 mL) fue tratada con cloruro de acetilo (0.5 mL) y cloruro de aluminio (130 mg) . La cetona intermedia (198 mg, 0.92 mmol) en MeOH (5 mL) y HCl concentrado (0.05 mL) fue tratada, como se describe, con hidrato de hidracina (0.1 mL) . El producto precipitado, fue recogido por filtración y aclarado con MeOH frío como el hielo para dar 1, 5-dihidro-3-metil- [1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] - indol-6-ona, 168 mg (92%) como un sólido amarillo brillante: m.p. 335-336°C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) L-D2.17 (s, 3H) , 7.19 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 2H) , 7.67 (d, J= 2.8 Hz, ÍH) , 10.12 (s, ÍH) , 11.90 (br s, 1H) . HRMS (FAB, MH+) Calculado para CnH?0N3O: 200.0824. Hallado: 200.0327. Anal. (CnH9N30) C, H, N.

Ejemplo RR: t ??J-A-hA.-.-*-_..A.L. 2- (3-Aminofenil) -3,4 ,5 , 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (428 mg, 1.61 mmol) y el monohidrato del ácido 3-aminobencenoborónico (300 mg, 1.94 mmol) fueron combinados para producir 2- (3-aminofenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 110 mg (25%) como un sólido blancuzco: A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.03 (m, 2H), 3.39 (m, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 6.59 (br d, ÍH) , 6.78 (d, J = 1.1 Hz, ÍH) , 6.84 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 8.04 (br t, ÍH) , 11.41 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+) Calculado para C17H16N30: 278.1293. Hallado: 278.1297. Anal. (C?7H15N30-l .1 H20) C, H, N.

Ejemplo SS: 2- (3- (3-Piperidin-l-ilmetilfenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-lH-azepino[5,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 22, el aldehido 15 (109 mg, 0.38 mmol) en MeOH (10 mL) fue tratado con piperidina (0.19 mL, 1.9 mmol) y una solución of cianoborohidruro sódico (0.57 mmol) y cloruro de zinc (0.28 mmol) en MeOH (1.1 mL) para dar, después de la recristalización (CH2Cl2/hexanos) , 2- (3- (3-piperidin-l-ilmetilfenil) -3, 4, 5, 6-tetrah?dro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 94.1 mg (69%) como un polvo amarillo pálido: m.p. 235-237 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD1.41 (m, 2H) , 1.52 ( , 4H) , 2.37 (m, 4H) , 3.06 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 7.21 (t, J = 1 . 1 Hz, ÍH) , 7.31 (m, ÍH) , 7.54 (m, 4H) , 7.69 (m, ÍH) , 8.08 (br t, ÍH) , 11.58 (br s, ÍH) . Anal. (C23H25N3O-0.65 H20) C, H, N.

Ejemplo TT: N- [3- (6-Oxo-3, ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd] indol-2-il) -fenil] -acetamida i?^^j De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 3- acetamidofenilborónico (304 mg, 1.70 mmol) fueron combinados para producir N- [3- ( 6-Oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH- azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-il) -fenil] -acetamida, 10 mg (3%) como un sólido claro: m.p. 300.5-302.0 °C; A NMR (300 MHz, de-DMSO) DDDDDDDDs, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 7.21 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.33 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.57 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.92 (br s, ÍH) , 8.08 (br t, ÍH) , 10.10 (br s, ÍH) , 11.56 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 320. Anal. (C?9H?7N302) C, H, N.

Ejemplo UU: 2- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -fenil] -1 ,3,4 ,5-tetrahidro- azepino [5,4 , 3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 22, el bromuro tricíclico (200 mg, 0.75 mmol) y el ácido 3-(4- fluoro-fenoxi) -fenilborónico (213 mg, 0.83 mmol) fueron combinados para producir 2- [3- (4-fluoro-fenoxi) -fenil] - 1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 170 mg (60%) como un sólido amarillo cristalino: m.p. 240-241 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.01 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 7.21 (m, 6H) , 7.42 (m, ÍH) , 7.54 (m, 2H) , 7.68 (m, 1H) , 8.09 (br t, ÍH) , 11.60 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 373. Anal . (C23H?7N202 F-0 . 5 H20) C, H, N .

Ej emplo W : 2-Bif enil-4-il-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-azepino [5 , , 3-cd] indol-6- ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (150 mg, 0.57 mmol) y el ácido 2-Bifenil- 4-borónico (123 mg, 0.62 mmol) fueron combinados para producir 2-Bifenil-4-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3- cd] indol-6-ona, 87 mg (45%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 277-279 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD3.11 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 7.23 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.40 (m, ÍH) , 7.51 (app t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , .Sr. "&í j.i-iá..-t .- -ra --*-*»& , . 7.77 (m, 7H) , 8.10 (br t, ÍH) , 11.64 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 339 Anal. (C23H?8N20-l .15 H20) C, H, N.

Ejemplo WW: 2- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5 , ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (100 mg, 0.38 mmol) y el ácido 4-cloro-3-trifluorometil-fenilborónico (150 mg, 0.45 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - 1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 121 mg (88%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 118.5-119 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD3.06 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 7.27 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, ÍH) , 7.73 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, ÍH) , 7.89 ,(m, 2H) , 8.08 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 8.14 (br t, ÍH) , 11.82 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 365. Anal. (C?8H12ClF3N2O-0.45 H2O-0.2 CHC13) C, H, N.

Ejemplo XX: tto** •""' J-«-'»-*-°* -- -~*A~ ~m?JA -,--^--J--M-totofc?JB-t-J-J-<- -i-.1[|Tlt ,j^gKBt||M¡ 2-Na talen-2-il-l ,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5 , 4 , 3-cd] indol-6- ona De forma similar a la descrita para el compuesto 22, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 2- naftalenoborónico (214 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-Naftalen-2-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3- cd] indol-6-ona, 130 mg (37%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 261-262 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD3.18 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 7.24 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.58 (m, 3H) , 7.72 (dd J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 7.84 (dd J = 8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 8.07 (m, 5H) , 11.74 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 313. Anal. (C2?H?SN2O-0.9 H20) C, H, N.

Ejemplo YY: 2- [4- (2-D?et?lamino-etil) -fenil] -3, ,5; 6-tetrahidro- azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona (Como se describe en Tet . Let t . 1997 p. 3841) [2- (4- Bromo-fenil) -etil] -dietil-amina (256 mg, 1.00 mmol), éster diboro pinacol (279 mg, 1.10 mmol), 1,1'- bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y acetato de potasio (294 mg, 3.00 mmol) se combinaron en un tubo schlenk. El recipiente fue evacuado y vuelto a llenar con argón tres veces. Se añadió DMF (6 mL) desgasificada y la mezcla se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de argón durante 2 h. 2-Bromo—3, 4, 5, 6-tetrahidro- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (239 mg, 0.90 mmol), una segunda porción de 1,1'- bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y carbonato sódico (2.5 mL de una solución acuosa 2.0 M, 5.00 mmol) fueron añadidos entonces y la reacción se agitó bajo atmósfera de argón a 80 °C durante otras 17 h. La mezcla de la reacción fue entonces vertida en 25 mL de agua y extraída con 25 % IPA/CHC13 (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con (MgS04) y concentrados al vacío produciendo un aceite marrón. El producto crudo se pasó a través de un tapón corto de sílice con 25 % MeOH/ CHC13 y luego se purificó por cromatografía radial eluyendo con 20 % MeOH/ CHC13. La cristalización de MeOH/ CHCl3/hexanos produjo 2- [4- (2-dietilamino-etil) - fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 69 mg (19%) como un sólido blanco: m.p. 224-224.5 °C (dec) ; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DDO.98 (t, J = 6.9 Hz, 6H) , 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 4H) , 2.69 (m, 4H) , 3.04 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 7.19 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 7.88 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.06 (br t, ÍH) , 11.51 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) : 362. Anal. (C23H27N30) C, H, N.

Ejemplo ZZ: 2- [3- (2-Hidroxi-etil) -fenil ] -1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- azepino [5 ,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el ejemplo YY, 3- bromofenetil alcohol (201 mg, 1.00 mmol), éster de diboro pmacol (279 mg, 1.10 mmol), 1,1'~ bis (difenilfosfina) ferroceno dicloropáladio (24 mg, 0.03 mmol), y acetato potásico (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo- 3, , 5, 6-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (239 mg, 0.90 mmol), una segunda porción de 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y carbonato sódico (2.5 mL de una solución acuosa 2M, 5.00 mmol) se hicieron reaccionar para producir 2- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona, 135 mg (44%) como un sólido blancuzco: m.p. 187.5-188.5 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.69 (Abq, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H) , 4.71 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 7.21 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.25 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.49 (m, 4H) , 7.68 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.08 (br t, ÍH) , 11.55 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) : 307. Anal.

( C?9H18N2O2-0 . 1 H20) C, H, N . Ej emplo AAA : Ester metílico del ácido 3- [2- (6-Oxo-3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino[5,4 , 3-cd] indol-2-il) -fenil] -propiónico De forma similar a la descrita para el ejemplo YY, el éster metílico del ácido 3- (2-bromo-fenil) -propiónico (243 mg, 1.00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1.10 mmol), 1, 1 '-bis (difenilfosfina) ferroceno dicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y acetato potásico (294 mg, 3.00 mmol), 2-Bromo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (239 mg, 0.90 mmol), una segunda porción of 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferroceno dicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y carbonato sódico (2.5 mL de una solución acuosa 2.0 M, 5.00 mmol) se hicieron reaccionar para producir el éster metílico del ácido 3- [2- (6-OXO-3, 4,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4,3- cd] indol-2-il) -fenil] -propiónico, 92 mg (29%) como un sólido de color beige: m.p. 201-201.5 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 2.86 (t, J = 8.1 Hz, 2H) 3.38 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 7.20 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.37 (m, 4H) , 7.52 (dd, J= 7.8, 0.6 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J= 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 8.04 (br t, ÍH) , 11.41 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) : 349. Anal. (C21H20N2O3-0.3 CHC13) C, H, N.

Ejemplo BBB: 2- [2- (3-Hidroxi-propil) -fenil] -1 ,3,4 ,5-tetrahidro- azepino [5, , 3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el ejemplo YY, 3- (2-bromo-fenil) -propan-1-ol (215 mg, 1.00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1.10 mmol), 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferroceno dicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y acetato -tt-AA-m i t -iii.Sf i '-*-- ««ta--?- . .--^--....,.^!. .A..Z.ÁÍA. AA.i.,fc J potásico (294 mg, 3.00 mmol), 2-Bromo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-azepino [5, , 3-cd] indol-6-ona (239 mg, 0.90 mmol), una segunda porción de 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferroceno dicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y carbonato sódico (2.5 mL de una solución • acuosa 2.0 M, 5.00 mmol) se hicieron reaccionar para producir 2- [2- (3-hidroxi-propil) -fenil] -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 127 mg (44%) como un sólido de color beige: m.p. 233.5-234.5 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD1.53 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.69 (m, 2H) , 3.23 (ABq, J= 6.6, 5.1 Hz, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 4.39 (t, J = 5.1 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.35 (m, 4H) , 7.51 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.03 (br t, ÍH) , 11.39 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) : 321. Anal. (C2OH2ON2O2-0.1 CH2C12) C, H, N.

Ejemplo CCC: 2- (4-Hidroxi-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5 ,4 ,3-cd] indol-6-ona r-j * ¿H fc ÉlÉiiitl i ri tí ?l. ai rntt..?ri?.Í7?lr.?m-^^^ De forma similar a la descrita para el ejemplo YY, 4- iodofenol (220 mg, 1.00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1.10 mmol), 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferrocenodicloro paladio (24 mg, 0.03 mmol), y acetato potásico (294 mg, 3.00 mmol), 2-bromo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6- ona (239 mg, 0.90 mmol), una segunda porción de 1,1'- bis (difenilfosfina) ferroceno dicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y carbonato sódico (2.5 mL de una solución acuosa 2.0 M, 5.00 mmol) se hicieron reaccionar para producir 2- (4- hidroxi-fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6- ona, 39 mg (15%) como un sólido de color beige: m.p. 300 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.00 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.49 (m, 3H) , 7.65 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.04 (br t, 1H) , 9.73 (br s, ÍH) , 11.40 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) : 279. Anal. (C?7H?4N202) C, H, N.

Ejemplo DDD: 2- (2-Hidroxi-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5,4,3- cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el ejemplo YY, 2-iodofenol (220 mg, 1.00 mmol), éster de diboro pinacol (279 mg, 1.10 mmol), 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) ferrocenodicloro paladio (24 mg, 0.03 mmol), y acetato potásico (294 mg, 3.00 mmol) , 2-bromo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-azep?no [5,4, 3-cd] indol-6-ona (239 mg, 0.90 mmol), una segunda porción de 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno dicloropaladio (24 mg, 0.03 mmol), y carbonato sódico (2.5 mL de una solución acuosa 2.0 M, 5.00 mmol) se hicieron reaccionar para producir 2- (2-hidroxi-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 40 mg (15%) como un sólido blanco: m.p. 305 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD2.86 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 6.92 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.00 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.16 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.24 (m, ÍH) , 7.34 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 7.55 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 8.00 (br t, ÍH) , 9.84 (br s, ÍH) , 11.20 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+): 279. Anal. (C?7H?4N2O2-0.44 CHC13) C, H, N. Ejemplo EEE: i -. A ?.. ,*d -A~-. Ja?a? * 6-Oxo-3 ,4,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5 , , 3-cd] indol-2-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento de JOC 1998, p. 8224, 2-?odo-1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, , 3-cd] indol-6-ona (100 mg, 0.32 mmol), cianuro sódico (31 mg, 0.64 mmol) , paladio tetrakis (trifenilfosfina) (19 mg, 0.05 mmol), y ioduro de cobre (I) se combinaron en un tubo schlenk. El recipiente fue evacuado y relleno con argón gas tres veces. Se le añadió propionitrilo desgasificado (2 mL) , y la reacción fue agitada a 80 °C bajo una atmósfera de argón durante 15 h. La mezcla de reacción fue separada entre agua y 25% iPrOH/CHCl3. Las capas fueron separadas y la capa de solución acuosa fue extraída tres veces con 25% iPrOH/CHCl3. Las capas orgánicas combinadas fueron . secadas con (MgS04) y concentradas al vacío. El sólido amarillo fue recristalizado a partir de CH2Cl2/MeOH/hexanos para producir d-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carbonitrilo, 38 mg (56%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 315 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD3.04 (m, 2H) , < ?á¡tÍ,.ag!á.i¡á- í?-A., íAÍ*A 3.47 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.64 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, ÍH) , 7.81 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, ÍH) , 8.24 (br t, ÍH) , 12.44 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, [M+Na]+) : 234. Anal. (C12H9N30) C, H, N.

Ejemplo FFF: Ester octilico del ácido 6-Oxo-3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd] indol-2-carboxilico Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el compuesto MM (Compuesto 42), 2-iodo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (330 mg, 1.06 mmol), trietilamina (342 mg, 3.38 mmol), y paladio tetrakis (trifenilfosfina) (61 mg, 0.05 mmol) se hicieron reaccionar en 20 mL 1:1 n-octanol : DMF en un tubo sellado bajo atmósfera de monóxido de carbono para producir el éster octílico del ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico, 250 mg (58%), como un sólido blanco: m.p. 170-171 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DDO.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.27 (m, 8H) , 1.42 (m, 2H) , 1.73 ( , 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 7.38 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.62 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, ÍH) , 7.74 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.17 (br t, ÍH) , 11.86 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 343. Anal. (C20H26N2O3) C, H, N.

Ejemplo GGG: 2- ( -Cloro-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5,4 , 3-cd] indol- 6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 4-clorofenilborónico (195 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-cloro-fenil) -1, 3, , 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 223 mg (66%) como un sólido blancuzco: m.p. 250-252 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.04 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 7.23 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.58 (m, 3H) , 7.68 (m, 3H) , 8.10 (br t, ÍH) , 11.66 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 297. Anal. (C?7H?3ClN2O-0.8 H20) C, H, N.

Ejemplo HHH: 2-Piridin-3-il-l ,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6- ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 3- piridilborónico (153 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-piridin-3-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3- cd] indol-6-ona, 75 mg (25%) como un sólido marrón claro: m.p. 260.5-262.0 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.07 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 7.25 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.57 (m, 2H) , 7.71 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.05 (m, ÍH) , 8.12 (br t, ÍH) , 8.59 (m, ÍH) , 8.88 (m, ÍH) , 11.75 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 264. Anal. (C?6H13N3O-0.2 H20) C, H, N.

Ejemplo III: 2- (2 -Metoxi -fenil) -1 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-azepino [5 , 4 , 3- cd] indol -6 -ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 2- metoxifenilborónico (189 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2- (2-m.etoxi-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-^ azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 177 mg (53%) como un sólido marrón: m.p. 254-255 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD2.81 (m, 2H) , 3.36 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 7.08 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.17 (m, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.54 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, ÍH) , 7.67 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 8.03 (br t, ÍH) , 11.27 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 293. Anal. (C18H16N2O2-0.3 H20) C, H, N.

Ejemplo JJJ: 2-Piridin-4-il-l ,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6- ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido 4-piridilborónico (153 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-piridin-4-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4,3- cd] indol-6-ona, 45 mg (15%) como un sólido de color beige: m.p. 250 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.13 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 7.29 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.63 (m, 3H) , 7.72 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, ÍH) , 8.14 (br t, ÍH) , 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 11.82 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 364. Anal. (C16H13N30) C, H, N.

Ejemplo KKK: Sal sódica del ácido 6-Oxo-3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4 ,3-cd] indol-2-carboxilico H tMÍai?.A.ÍI.AjL -t**í.zi --. -t-a-i- -m., ,«--. ... - -¡- ¿¿¿. A . ^.a.A.-<^l? En un intento de formar la amida de piperazina, el éster metílico del ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico (100 mg, 0.41 mmol) se disolvió en 1 mL de piperazma. La solución amarilla fue agitada bajo argón a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción fue repartida entre NaHC03 saturado y 25% iPrOH/CHCl3. Las capas se separaron y la capa de solución acuosa se extrajo una vez con 25% iPrOH/CHCl3. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con (MgS04) y concentradas al vacío dejando aproximadamente 3 mg de un sólido amarillo. Después de permanecer por la noche a temperatura ambiente, un sólido amarillo pálido cristalizó de la capa de solución acuosa 80 mg (78%) . El compuesto fue identificado como la sal sódica del ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] mdol-2-carboxíl?co: m.p. 310 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.20 (m, 2H) , 3.41 ( , 2H) , 7.11 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.50 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 7.96 (br t, ÍH) , 11.00 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, [M-Na]") 229. Anal. (C?2H9N2O3Na-0.5 H20) C, H, N.

Ejemplo LLL: 2- (2-Metilsulfanil-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (530 mg, 2.00 mmol) y el ácido 2-tioanisol borónico (370 mg, 2.20 mmol) fueron combinados para producir 2- (2-met?lsulfanil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepmo [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 264 mg (43%) como un sólido blancuzco: m.p. 271-272 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD2.39 (s, 3H) , 2.73 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.05 (br t, ÍH) , 11.41 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 309. Anal. (C?8H?6N2OS) C, H, N.

Ejemplo MMM: 2-[4-(2-P?rrolidin-l-il-etil) -fenil J -1 ,3, ,5-tetrahidro-azep?no[5,4 ,3-cd] indol-6-ona A.£ r-.í-zAÍ .ja.---.

De forma similar a la descrita para 2- [4- (2-dietilamino-etil) -fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-azepino [5,4,3-cd] indol-6-ona (Ejemplo YY) , el bromuro tricíclico (198 mg, 0.75 mmol) y 1- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -pirrolidina fueron combinados para producir 2- [4- (2-pirrolidin-l-?l-etil) -fenil] -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 160 mg (59%) como un sólido de color beige: m.p. 228-229 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD1.69 (m, 4H) , 2.51 (m, 4H) , 2.67 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 7.20 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (m, 3H) , 7.68 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 8.08 (br t, ÍH) , 11.31 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) : 360. Anal. (C23H25N30) C, H, N.

Ejemplo NNN: N- [4-Fluoro-2- (6-oxo-3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd] indol-2-il) -fenil] -acetamida De forma similar a la descrita para 2- [4- (2-dietilamino-etil) -fenil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (Ejemplo YY) , el bromuro tricíclico (300 mg, -ateá ttáa . A . .-.¿A*. .faífe. l,-^ . 1.13 mmol) y N- (2-bromo-4-f luoro-f enil) -acetamida (276 mg, 1.19 mmol) fueron combinados para producir ?- [4-f luoro-2- ( 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-il) -fenil] -acetamida, 83 mg (22%) como un sólido de color beige: m.p. 260-261 °C (dec) ; A ?MR (300 MHz, d6-DMSO) DD1.97 (s, 3H) , 2.66 (m, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 7.56 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J = 7.2, 0.6 Hz, ÍH) , 7.76 (m, ÍH) , 8.04 (br t, ÍH) , 11.50 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) : 338. Anal. (C16H?9F?3O2-0.16 H20) C, H, ?.

Ejemplo OOO: Metilamida del ácido 6-Oxo-3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino[5,4 ,3-cd] indol-2-carboxilico El éster metílico del ácido 6-Oxo-3, , 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico (50 mg, 0.20 mmol) fue suspendido en 1 mL de una solución de metilamina en metanol al 33%. La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadieron otros 2 mL 33% metilamina en metanol y la solución resultante se agitó otras 8 h a temperatura ambiente y luego 15 h a 30 °C. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío dejando un sólido amarillo que fue cristalizado a partir de DMF/MeOH/CHCl3 para producir la metilamida del ácido 6-oxo- 3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxílico, 36 mg (72%) como un sólido amarillo: m.p. 321-322 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DDDDDDDDs, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 7.32 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.74 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.95 (br q, ÍH) , 8.09 (br t,. ÍH) , 11.46 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, [M+Na] + ) 266. Anal. (C?3H13N3O2-0.4 H20) C, H, N.

Ejemplo PPP: 2- (4-Dimetilaminometil-3-fluoro-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro- azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona 2-Fluoro-4- (6-oxo-3, 4,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4,3- cd] indol-2-il) -benzaldehido (72 mg, 0.23 mmol. preparado via styard en dos pasos, 'one-pot suzuki coupling" del bromuro tricíclico y 4-bromo-2-fluoro-benzaldehido según se ^-í-¿-t-Íl-f--a--., describe para el ejemplo YY) se disolvieron en 2 mL 2.0 M dimetilamina en metanol. La solución naranja fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción fue entonces enfriada a 0 °C y se le añadió gota a gota una solución conteniendo cloruro de zinc (17 mg, 0.13 mmol) y cianoborohidruro sódico (16 mg, 0.26 mmol) en 1 mL de metanol. El pH fue ajustado cerca de 3 con HCl concentrado. La reacción fue agitada durante una hora a medida que la temperatura ascendía gradualmente a la temperatura ambiente. El producto de reacción fue repartido entre CHC13 y agua. El pH de la capa de solución acuosa fue ajustado a cerca de 13 con KOH sólido. Se separaron las capas y se extrajo la capa de solución acuosa con 25% iPrOH/ CHC13. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con (MgS04) y luego concentradas al vacío. Cromatografía radial (eluyendo con 5% MeOH/ CHC13) y posterior cristalización a partir de CH2Cl2/hexanos, produjo 2- (4-dimetilaminometil-3-fluorofenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 60 mg (76%) como un sólido amarillo.: m.p. 221.5-222.5 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DDDDDDDDs, 6H) , 3.08 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 7.23 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.50 (m, 4H) , 7.69 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) 8.10 (br t, ÍH) , 11.62 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 338. Anal. (C20H20FN3O) C, H, N. - ?^a??ff*. •- . -..Ai. ÍÍ. -^.^.A»-J.. ÍC i..,.*. ,^^¿0^0, Ejemplo QQQ: 2- (3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-azepino[5,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el ejemplo YY, el bromuro tricíclico (1.00 g, 3.77 mmol) y 1- (4-bromo-2- fluoro-benzil) -pirrolidina (1.07 g, 4.19 mmol) fueron combinados para producir 2- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil- fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona, 150 mg (11%) como un sólido de color beige: m.p. 139-140 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD1.71 (m, 4H) , 2.50 (m, 4H, oscurecido por el disolvente), 3.07 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 7.23 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.45 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.70 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 8.07 (br t, ÍH) , 11.59 (br s, ÍH) . MS (electropu?verización, MH+) 364. Anal. (C22H22FN3O-0.55 H20) C, H, N.

Ejemplo RRR: 2-Bifenil-3-il-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-azepino [5 , 4 , 3-cd] indol-6- ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido bifenil-3-borónico (213 mg, 0.83 mmol) fueron combinados para producir 2-bifenil-3-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona, 116 mg (30%) como un sólido cristalino blancuzco: m.p. 160-163 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.13 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 7.24 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 7.61 (m, 7H), 7.79 (m, 2H) , 7.94 (b s, ÍH) , 8.10 (br t, ÍH) , 11.67 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+) 339 . Anal. (C23H18N20) C, H, N.

Ejemplo SSS: 2- (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-azepino [5 ,4 ,3-cd]indol-6-ona AZ ? feá-fate*-.- .

De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (129 mg, 0.49 mmol) y el ácido 5-cloro-2- metoxi-fenilborónico (100 mg, 0.54 mmol) fueron combinados para producir 2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -3, , 5, 6-tetrahidro- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 100 mg (63%) como un sólido blancuzco: m.p. 160-162 °C; A NMR (300 MHz, d5-DMSO) DD2.81 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.05 (br t, ÍH) , 11.37 (br s, ÍH) . MS (FAB, MH+): 327. Anal. (C?8H15ClN202) C, H, N,C1.

Ejemplo TTT: 1,3, 4, 5,1', 3', ' , 5' -Octahidro- [2,2']bi [azepino [5,4,3- cd] indolil ] -6 , 6 ' -diona El compuesto del título fue aislado como un subproducto de la combinación del bromuro tricíclico (642 mg, 2.42 mmol) bajo las condiciones descritas para el ejemplo YY, 27 mg (6%) como un sólido amarillo: m.p. <400 °C (dec); A NMR (300 MHz, de-DMSO) DD2.97 (m, 4H) , 3.39 (m, 4H) , 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 2H) , 7.72 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H) , 8.12 (br t, 2H) , 11.50 (br s, 2H) . MS (electropulverización, MH+) : 372. Anal. (C22H18N4O2-0.25 H20) C, H, N.

Ejemplo UUU: 2- (3-Amino-feniletinilo) -1,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el ejemplo N, Compuesto 17, 3-etinil-analina (129 mg, 1.10 mmol) fue combinada con 2-iodo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (312 mmol, 1.00 mmol) para producir 2- (3-amino-feniletinilo) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4,3-cd] indol-6-ona, 250 mg (83%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 261-262 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.00 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 5.31 (br s, 2H) , 6.63 (m, ÍH) , 6.71 (m, ÍH) , 6.76 (m, ÍH) , 7.08 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.26 (app t, J - 7.8 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 8.09 (br t, ÍH) , 11.75 (br s, l?ÁZÍ.?á>?Á -A l..tiMj- «A«-*>a-te-lfe-»-«-k_^ .., ,.,.-..---,..,.; ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 302. Anal. (d9H?5N3O-0.15 H20) C, H, N.

Ejemplo WV: 2- (lH-Indol-5-il) -1,3,4 , 5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (530 mg, 2.00 mmol) y el ácido ?ndol-5-borónico (354 mg, 2.20 mmol) fueron combinados para producir 2- (lH-indol-5-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 396 mg (66%) como un sólido de color beige: m.p. 315-317 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.10 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 6.54 (m, ÍH) , 7.17 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.42 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 7.5 ?z, ÍH) , 7.83 (br s, ÍH) , 8.05 (br t, ÍH) , 11.26 (br s, ÍH) , 11.48 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 302. Anal. (C?9H?5N3O-0.25 H20) C, H, N.

Ejemplo WWW: Jte-j--... - . ...m» J,JH^MM¿.-S--t—-&-& Acido 4- (6-Oxo-3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd]indol-2-il) -benzoico De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (530 mg, 2.00 mmol) y el ácido 4-carboxifenilborónico (365 mg, 2.20 mmol) fueron combinados para producir el ácido 4- (6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrah?dro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-il) -benzoico, 340 mg (56%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 345.5-346.5 °C (dec); A NMR (300 MHz, ds-DMSO) DD3.10 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 7.25 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.59 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 7.78 (m, 2H) , 8.10 (m, 3H) , 11.73 (br s, ÍH) , 13.00 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 307.

Anal. (C?8H?4N2O3-0.9 H20) C, H, N.

Ejemplo XXX: Acido 6-Oxo-3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino[5, ,3-cd] indol-2-carboxílico El éster octílico del ácido 6-Oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepmo [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxíl?co (Ejemplo FFF) (350 mg, 1.02 mmol) e hidróxido de litio (122 mg, 5.11 mmol) se disolvieron en 10 mL 2:1 metanol: agua y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua y luego fue lavada dos veces con dielorometano. La solución acuosa fue acidificada a un pH 2 con HCl concentrado. El precipitado blanco fue recogido por filtración, lavado con agua, y secado al vacío para producir el ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrah?dro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico, 235 mg (99%) como un sólido blanco: m.p. 298-299 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD3.17 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 7.35 (t, J= 7.8 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 8.14 (br t, ?H) , 11.77 (br s, ÍH) , 13.14 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) : 231. Anal. (C?2H?0N2Oyl.O H20) C, H, N.

Ejemplo YYY: t?.A?>A ??*ii??.y «atf---„ «**-^- -irilflth-iií Acido 6-Oxo-3,4 ,5 , 6-tetrahidro-lH-azepino[5, ,3-cd] indol-2-carboxilico (4-fluoro-fenil) -amida Acido 6-0xo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxíl co (100 mg, 0.43 mmol), 4-fluoroanilina (48 mg, 0.43 mmol), y diisopropiletilamina (168 mg, 1.30 mmol) se disolvieron en 5 mL de DMF seca. Se le añadió HATU (173 mg, 0.46 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3 d. La mezcla de reacción fue repartida entre agua y 25% iPrOH/CHCl3. Las capas fueron separadas, y la capa de solución acuosa se extrajo tres veces con 25% iPrOH/CHCl3. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con (MgS04) y concentradas al vacío dejando un sólido blancuzco que fue recristalizado a partir de cloroformo/metanol para producir ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxílico (4-fluoro-fenil-amida, 70 mg (50%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 330-332 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMS0) DD3.28 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.35 (app t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J - 7.8, 0.6 Hz, ÍH) , 7.77 (m, 3H) , 8.16 (br t, ÍH) , 10.08 (br s, ÍH) , 11.81 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 324. Anal. (C?8H14FN3O2-0.4 H20) C, H, N. Ejemplo ZZZ: (4 -Cloro-fenil) -1 ,5-dihidro- [1 ,2]diazepino[4 ,5 , 6-cd] indol -6- ona Ester metílico del ácido 2-Iodo-3-nitro-benzóico: El ácido 2-iodo-3-nitro-benzóico (61 g, 208 mmol, preparado como se describe en Org. Syn. Coil, Vol. I, 56-58, y 125- 127), ácido azufréico (40.8 g, 416 mmol), y ortoformato de trimetilo (88.4 g, 833 mmol) se disolvieron en 500 mL de MeOH seco. La reacción se sometió a reflujo ba o argón durante 20 h. La mezcla de reacción fue concentrada a 100 mL y luego repartida entre NaHC03(aq) saturada y CH2C12. Las capas se separaron y la capa de solución acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con (MgS04) y concentradas al vacío. El sólido amarillo fue cristalizado de CH2Cl2/hexanos produciendo el éster metílico del ácido 2-iodo-3-nitro- benzóico, 57.8 g (90%) como un sólido amarillo: m.p.64.0- 64.5 °C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 3.99 (s, 3H) , 7.54 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, ÍH) , 7.77 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, ÍH) . Ester metílico del ácido 3-Amino-2-iodo-benzóico: El éster metílico del ácido 2-Iodo-3-nitro-benzóico (1.00 g, 3.26 mmol) se disolvió en 15 mL MeOH. Se añadieron cloruro de estaño (II) (2.78 g, 14.66 mmol) y agua (0.35 g, 19.54 mmol) y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se le añadió Celite a la solución, seguido de 10 mL 3 M NaOH. La suspensión fue diluida con MeOH y el precipitado filtrado. La torta del filtro se lavó con tres porciones de CH2C12 hirviente. Las capas se separaron y la capa de solución acuosa se extrajo una vez con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con (MgS04) y concentradas al vacío para producir el éster metílico del ácido 2-iodo-3-nitro-benzóico, 0.89 g (99%), como un aceite claro. A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.81 (s, 3H) , 5.52 (br s, 2H) , 6.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 6.87 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 6.87 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, ÍH) , 7.12 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 278. Ester metílico del ácido 3-Amino-2- (4-cloro-feniletinilo) -benzoico: El éster metílico del ácido 2-iodo-3-nitro-benzóico (0.79 g, 2.84 mmol), l-cloro-4-etinilbenceno (0.41 g, 2.99 mmol), paladio tetrakis (trifenilfosfina) (0.16 g, 0.14 mmol), ioduro de cobre (I) (0.03 g, 0.14 mmol), y trietilamina (1.44 g, 14.19 mmol) fueron disueltos en 15 mL de tolueno. Se hizo burbujear argón a través de la solución resultante durante 15 min. La reacción fue agitada bajo argón a 80 °C durante 2 h y 20 mm. La mezcla de reacción fue entonces lavada una vez con agua, secada con (MgS04), y concentrada al vacío. El aceite naranja fue purificado por cromatografía (flash) eluyendo con 50 a 100% CHCl3/hexanos para producir el éster metílico del ácido 3-amino-2- (4-cloro-feniletmil) -benzoico, 0.76 g (94%) como un aceite amarillo. A NMR (300 MHz, de-DMSO) d 3.84 (s,3H), 5.84 (br s, 2H) , 6.97 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 7.17 (app t, J = ?Lto.iAa,¡..««,» ....?^^- - .. . ,.^ .. -..,. ^.. ,....._-.-.-..*-. u.^^ 7.5 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . MS (electropulverización, MH+) 286. Ester metílico del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -lH-indol-4-carboxilico: El éster metílico del ácido 3-amino-2- (4-cloro-feniletinil) -benzoico (0.73 g, 2.54 mmol) y cloruro de paladio (II) (23 mg, 0.13 mmol) se combinaron en 10 mL de acetonitrilo. La solución amarilla se agitó bajo argón a 75 °C durante 17 h. El disolvente fue extraído al vacío dejando un sólido naranja que fue purificado por cromatografía (flash) eluyendo con 50 a 100% CH-Cl3/hexanos . El éster metílico del ácido 2- (4-cloro-hexil) -lH-indol-4-carboxílico; 0.53 g (72%) se aisló como un sólido blancuzco: m.p. 150.0-151.5 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.93 (s, 3H) , 7.23 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.75 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 11.99 (br s, ÍH) . HRMS (MALDI, MH+) Calculado para C?SH?2ClN02: 286.0635. Hallado: 286.0631. Ester metílico del ácido 2- (4-Cloro-fenil) -3-fo-rmil-lH-indol- -carboxilico: A oxicloruro de fósforo (0.42 g, 2.71 mmol) se le añadió DMF (0.99 g, 13.57 mmol) a 0 °C . A la solución incolora resultante se le añadió gota a gota una solución del éster metílico del ácido 2- (4-cloro-fenil) -1H-indol-4-carboxílico (0.52 g, 1.81 mmol) en 10 mL de CH2C12 íj tk áAÁ ÍniiÁí.At.j - ---- " ,.,..... ^aüa-. - --.> », «». a. M-Í-I.. seco a 0 °C. La reacción fue agitada a 0 °C durante 10 minutos y luego enfriada por la adición de 5 mL 2 M NaOAc(aq) . Las capas se separaron y la capa de solución acuosa se extrajo una vez con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con (MgS04) y luego concentradas al vacío dejando un aceite naranja que cristalizó eventualmente. Los cristales se aclararon con CH2C12 y posteriormente se secaron al vacío para producir el éster metílico del ácido 2- (4-cloro-fenil) -3—formil-lH-indol-4- carboxílico, 231 mg (41%) como un sólido blancuzco: m.p. 221-222 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.93 (s, 3H) , 7.49 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.71 (m, 4H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 9.71 (s, ÍH) , 13.67 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, [M-H]) 312. (4-Cloro-fenil) -1 ,5-dihidro- [1 ,2]diazepino [4 ,5,6- cd] indol-6-ona: El éster metílico del ácido 2-(4-cloro- fenil) -3-formil-lH-indol-4-carboxílico (100 mg, 0.32 mmol) se disolvió en 5 mL MeOH. Se añadió hidracina (30 mg, 0.92 mmol) causando el inmediato precipitado. Se añadió ácido acético (13 mg, 0.22 mmol) y la suspensión amarilla se sometió a reflujo durante 1.5 h. El sólido amarillo se recogió por filtración, se aclaró una vez con MeOH, y se secó al vacío para dar (4-cloro-fenil) -1, 5-dihidro- [1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] indol-6-ona, 55 mg (59%) como un sólido amarillo brillante: m.p. 324.0-324.5 °C (dec) ; A NMR (300 MHz, ds-DMSO) d 7.23 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.55 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = Hz, 2H) , 10.36 (s, ÍH) , 12.32 (br s, ÍH) . HRMS (MALDI, MH+) Calculado para C?6H?0ClN3O: 296.0591. Hallado: 296.0586. Anal. (C16H?OClN3O-0.5 H20) C, H, N.

Ejemplo AAAA: 2- (4-Fluoro-fenil) -1 ,5-dihidro- [1 ,2]diazepino [4 ,5,6- cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el ejemplo ZZZ, el éster metílico del ácido 2- (4-fluoro-fenil) -3-formil-lH- indol-4-carboxílico (145 mg, 0.49 mmol) fue condensado con hidracina (45 mg, 1.41 mmol) para dar 2- (4-fluoro-fenil) - 1, 5-dihidro- [1, 2] diazepino [4, 5, 6-cd] indol-6-ona, 120 mg (88%) como un sólido amarillo brillante: m.p. 340-341 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 7.22 (app t, J = 7.8 Hz ÍH) , 7.43 (m, 3H) , 7.54 (m, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 10.33 (s, ÍH) , 12.23 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 280 Anal. (C?6H10FN3O) C, H, N.

Ejemplo BBBB: 2-Tiofen-2-il-l,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5, ,3-cd] indol-6- ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido tiofeno-2- borónico (159 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-tiofen-2-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6- ona, 171 mg (56%) como un sólido de color beige: m.p. 220.5-222.5 °C; A NMR (300 MHz d6-DMSO)' d 3.08 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.69 (m, 2H) , 8.05 (br t, ÍH) , 11.60 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 269. Anal. (C?5H12N2) S'0.8 H20) C, H, N.

Ejemplo CCCC: 2-Tiofen-3-il-l,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido t?ofen-3-borónico (159 mg, 1.24 mmol) fueron combinados para producir 2-tiofen-3-il-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 249 mg (82%) como un sólido de color beige: m.p. 255-256 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 3.08 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 7.19 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 2H) , 7.67 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 7.74 (m, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 8.03 (br t, ÍH) , 11.49 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 269. Anal. (C?5H?2N2OS-0.35 H20) C, H, N, S.

Ejemplo DDDD: 2- (lH-Pirrol-2-il) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4,3-cd] ?ndol-6-ona V¡Í?.? *- tí &?*L. *?^-*- - De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (300 mg, 1.13 mmol) y el ácido l-)t-butoxicarbonil) pirrol-2-borónico (263 mg, 1.24 mmol) fueron combinados con eliminación concomitante del grupo BOC para producir 2- (lH-pirrol-2-il) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 81 mg (28% como un sólido gris verdoso: m.p. >400 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.02 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 6.22 (m, ÍH) , 6.44 (m, ÍH) , 6.97 (m, ÍH) , 7.14 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.49 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, ÍH) , 7.64 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 7.98 (br t, 1H) , 11.01 (br s, ÍH) , 11.13 (br s, 1H) . MS ( electropulverización, MH+ ) 252 . Anal . (d5H?3N3O- 0 . 4 H20) C, H, N .

Ejemplo EEEE : 2- (4-Metilsulfanil-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro-azepino [5, ,3-cd] indol-6-ona . **^ tii.íd - ^ - '- >"- ri -nff-n- ,.,-.** I»- - - De forma similar a la descrita para el compuesto 12, el bromuro tricíclico (1.00 g, 3.77 mmol) y el ácido 4- tioanisol borónico (0.70 g, 4.15 mmol) fueron combinados para producir 2- (4-metilsulfanil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 416 mg (36%) como un sólido de color beige: m.p. 250-251 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.54 (s, 3H) , 3.03 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 7.20 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.04 (br t, ÍH) , 11.52 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 309. Anal. (C?8H16N2OS-0.6 H20) C, H, N.

????.. Ejemplo FFFF: 2- (4 -Metanosulfinil-fenil) -1,3,4 , 5-tetrahidro-azepino [5 , 4 , 3-cd] indol-6-ona 2- (4-metilsulfanil-fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona (100 mg, 0.32 mmol) se disolvieron en 10 mL 1:1 MeOH:CH2Cl2. La solución fue enfriada a 0 °C y se le añadió oxona (259 mg, 0.42 mmol) gota a gota como una solución en 1.5 mL H20) . La mezcla amarilla brillante de la reacción fue agitada a 0 °C durante 15 min. Se le añadió Na?S?Osiaq) saturado (4mL) . Se separaron las capas y la capa de la solución acuosa fue extraída dos veces con 25% iPrPH/CHCl3.' Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con (MgS0 ) , concentradas al vacío, y los dos productos (2- (4-metanosulfinil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona y 2- (4-metanosulfonil-fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-azepino [5,4,3-cd] indol-6-ona) se separaron por cromatografía radial . í^ . ... ....... —»^"^-^?hfiiw?fr?-???fr'tr??i¡ir-ÉiÍi-iilrl?lítí? eluyendo con 5% MeOH/CHCl3. Cada uno fue cristalizado a partir de CH2Cl2/MeOH. 2- (4-Metanosulf mil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepmo [5, 4, 3-cd] ?ndol-6-ona, 39 mg (37%), se aisló como un sólido blanco: m.p. 316-317 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.81 (s, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 3.40 ( , 2H) , 7.25 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.59 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, ÍH) , 7.71 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 7.84 (m, 4H) , 8.08 (br t, ÍH) , 11.68 (br s, ÍH) . MS (electropulvenzación, MH+) 325. Anal. (C18H16N202S) C, H, N, S. l-.i-tí.Á.lí,* >.i*?Ík*t t, a^afc, «..m.,. -?- . ¡í..i Ejemplo GGGG: 2- (4-Metanosulfonil-fenil) -1,3, ,5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona 2- (4-metanosulfonil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 20 mg (18%) se aisló en la cromatografía descrita anteriormente como un sólido blanco: m.p. 308-309 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.10 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.41 ( , 2H) , 7.28 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.61 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.11 (br t, ÍH) , 11.77 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 341. Anal.' (C?8H?6N203S) C, H, N, S.

Ejemplo HHHH: 2-Bromo-8-fluoro-l ,3, ,5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona > »¿ÍS II niiniif, . nfi r- -ir 11 m ?.i,- ? tí i?iíi ám MiááÉt »^¿ El compuesto del título se preparó de forma similar a la usada para el 2-bromo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3- cd] indol-6-ona, comenzando con el ácido 5-fluoro-2- metilbenzóico. 2-Bromo-8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona fue aislada como un sólido naranja: m.p. 203-204 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) DD2.79 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 7.29 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, ÍH) , 7.74 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, ÍH) , 8.23 (br t, ÍH) , 12.12 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, [M+Na]+) 305/307. 8-Fluoro-2- (3-metilaminometil-fenil) -1,3,4 ,5-tetrahidro- azepino [5 , ,3-cd] indol-6-ona 3- (8-fluoro-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrah?dro-lH-azep?no [5,4,3-cd] ?ndol-2-?l) -benzaldehido (247 mg, 0.80 mmol; preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 12 a partir de 2-bromo-8-fluoro-1, 3,4, 5-tetrah?dro-azep?no [5,4, 3-cd] índol-6-ona y ácido 3-form?lfen?lborón?co) se le hizo reaccionar con metilamina (4.91 mmol) como se describe para el compuesto PPP para producir 8-fluoro-2- (3-met?lam?nomet?l-fenil) -1,3,4, 5-tetrah?dro-azepmo [5,4, 3-cd] ?ndol-6-ona, 193, mg (74%) como un sólido blancuzco: m.p, 270-272 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.34 (s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 7.42 (m, 5H) , 7.61 (br s, ÍH) , 8.26 (br t, ÍH) , 11.70 (br s, ÍH) . HRMS (MALDI, MH+) Calculado para C?9H?8N3OF: 324.1512. Hallado: 324.1498. Anal. (C?9H18N3OF 1.5 H2O 0.35 CHC13) C, H, N.

Ejemplo IIII: 8-Fluoro-2- (4-met?lam?nomet?l-fen?l) -1,3,4 ,5-tetrah?dro-azepino [5 ,4 ,3-cd] mdol-6-ona 4- (8-fluoro-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4,3-cd] indol-2-il) -benzaldehido (100 mg, 0.32 mmol; preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 12 a partir de 2-bromo-8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona y del ácido 4-formilfenilborónico) se le hizo reaccionar con metilamina (1.62 mmol) según se describe para el compuesto PPP para producir 8-fluoro-2- (4-metilaminometil-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 32 mg (31%) como un sólido amarillo: m.p. 1543-155 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.28 (s, 3H) , 3.04 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 7.32 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, ÍH) , 7.44 (m, 3H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.25 (br t, ÍH) , 11.67 (br s, ÍH) . HRMS (MALDI MH+) Calculado para C19H18N3OF: 324,1512. Hallado: 325.1524. Anal. (C?9H?8N3OF"0.3 H20) C, H, N.

Ejemplo JJJJ: 8-Fluoro-2- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-azepino [5,4 ,3-cd] indol -6-ona De forma similar a la descrita para el compuesto PPP, 4- (8-fluoro-6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3- cd] indol-2-il) benzaldehido (100 mg, 0.32 mmol; preparado de forma similar a la descrita para el compuesto 12 a partir de 2-bromo-8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol- 6-ona y del ácido 4-formilfenilborónico) se le hizo reaccionar con pirrolidina (115 mg, 1.62 mmol) para producir 8-fluoro-2- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 16 mg (14%) como un sólido amarillo: m.p. 264-265 °C (dec), A NMR (300 MHz, de- DMSO) d 1.72 (m, 4H) , 2.49 (m, 4H) , 3.04 (m, 2H) , 3.39 ( , 2H) , 3.64 (br s, 2H) , 7.31 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.43 (m, 3H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8:25 (br t, ÍH) , 11.66 (br s, ÍH) . HRMS (MALDI MH+) Calculado para C22H22N3OF: 362.1825. Hallado: 364.1810. Anal. (C22H22N3OF-0.5 H20) C, H, N.

Ejemplo KKKK: Fenilamida del ácido 6-0xo-l ,3, ,5-tetrahidro-lH- azepino [5 , 4 , 3-cd] indol-2-carboxílico De una forma similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-OXO-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3- cd] indol-2-carboxílico (60 mg, 0.26 mmol) fue combinado con anilina (27 mg, 0.29 mmol) para producir la fenilamida del ácido 6-oxo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-azepmo [5, 4, 3-cd] indol-2- carboxílico como un sólido blanco: m.p. 320-322 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.28 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 7.11 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.37 (m, 3H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.74 (m, 3H) , 8.15 (br t, ÍH) , 9.98 (br s, ÍH) , 11.78 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 306. Anal. (C?8H15N3O2--0.25 H20) C, H, N.

Ejemplo LLLL: Acido d-Oxo-1,3, , 5-tet ahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd] indol-2- carboxilico ( -cloro-fenil) -amida De una forma similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3- cd] indol-2-carboxílico 60 mg, 0.26 mmol) fue combinado con 4-cloroanilina (37 mg, 0.29 mmol) para producir ácido 6-oxo- 1,3,4, 5-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxílico (4-cloro-fenil) -amida como un sólido blanco: A NMR (300 MHz, de-DMSO) d 3.26 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 7.36 (app t, J - 7.8 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.76 (m, 3H) , 8.16 (br t, ÍH) , 10'.12 (br s, ÍH) , 11.79 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 340. Anal. (C?8H14ClN302) C, H, N.

Ejemplo MMMM: Acido 6-Oxo-l ,3,4 , 5-tefcrahidro-lH-azepino [5 , 4 , 3-cd] indol-2- carboxilico naftalen-2-ilamida De una forma similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-zepino [5, 4, 3- cd] indol-2-carboxílico (60 mg, 0.26 mmol) fue combinado con 2-naftilamina (41 mg, 0.29 mmol) para producir ácido 6-oxo- 1,3,4, 5-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico naftalen-2-ilamida como un sólido blanco: A NMR (300 MHz, de-DMSO) d 3.33 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 7.38 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.47 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.78 (m, 2H) , 7.91 (m, 3H) , 8.19 (br t, ÍH) , 8.43 (br s, ÍH) , 10.21 (br s, ÍH) , 11.84 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+_ 356. Anal. (C22H?7N3O2-"0.7 H20) C, H, N.

Ejemplo NNNN: Acido 6-Oxo-l ,3,4 ,5-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd]indol-2- carboxilico naftalen-1-ilamida De una forma similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, , 3-' cd] indol-2-carboxílico (60 mg, 0.26 mmol) fue combinado con l-naftilamina (41 mg, 0.29 mmol) para producir ácido 6-oxo- 1,3,4, 5-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxílico naftalen-1-ilamida como un sólido blanco: m.p. 330-332 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.33 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 7.38 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.57 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.77 (m, 2H) , 7.87 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.99 (m, ÍH) , 8.13 (m, 2H) , 10.06 (br s, ÍH) , 11.87 (br s, ÍH) .

MS (electropulverización, MH+) 356. Anal. (C22H?7N302" "0.5 H20) C, H, N. lAAzí?. Ají ÍA.A~aJtua.^l ?A*At A*yáu. -tfc»«.«*»»<.JLt*>*?I.

Ejemplo 0000: Acido ß-Oxo-1,3, ,5-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd] indol-2-carboxilico prop-2-inilamida De una forma similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-OXO-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico (60 mg, 0.26 mmol) fue combinado con propargilamina (16 mg, 0.29 mmol) para producir ácido 6-oxo-1,3,4, 5-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxílico prop-2-in?lamida como un sólido blanco: m.p. 191-192 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 3.19 (m, 3H) , 3.39 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 7.32 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.12 (br t, ÍH) , 8.43 (br t, ÍH) , 11.60 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 268. Anal. (C15H13N302-2H20) C, H, N.

Ejemplo PPPP: •* -'**"'-' -*-1 *-"""-> .^iak .-*-*,.^... -^-*r1fr -|ln r(MflÉÍ fltltjii-iiiiiil Acido 6-0x0-1,3,4 ,5-tetrahidro-lH-azepino [5 ,4 ,3-cd] indol-2-carboxílico isopropil-amida De una forma similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico (60 mg, 0.26 mmol) fue combinado con isopropilamina (17 mg, 0.29 mmol) para producir ácido 6-oxo-1,3,4, 5-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxílico isopropilamida como un sólido blanco: m.p. 261-262 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 1.20 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) 3.22 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 4.90 (m, ÍH) , 7.32 (app t, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J= 8.1 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.10 (br t, ÍH) , 11.53 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+) 272. Anal. (C?5H17N3O2'0.2H2O) C, H, N.

Ejemplo QQQQ: ?íÍ,?k??É ...>^-AA..i&—r.-*..

Acido 6-Oxo-l ,3,4, 5-tea?ahidro-lH-azepino [5 , 4 , 3-cd] indol-2-carboxilico ciclopropilamida De una forma similar a la descrita para el compuesto YYY, el ácido 6-oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-2-carboxílico (60 mg, 0.26 mmol) fue combinado con ciclopropilamina (17 mg, 0,29 mmol) para producir ácido 6-oxo-l, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-2-carboxílico ciclopropilamida como un sólido blanco: m.p. 249-251 °C; A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 0.56 (m, 2H) , 0.75 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.61 (m, ÍH) , 7.30 (app t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.70 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 8.09 (m, 2H) , 11.48 (br s, ÍH) . MS (electropulverización, MH+ 270. Anal. (C?5H?5N302'lH20) C, H, N. i Jt-á -».-* ?. .StíkA «t i-jfefcriiA-a--. A-^--«-a.-»--jfe-?^-<t^«<-a-a..-i..<i, -.. .:¿j-~»¿-jeE aB ü.1 Ejemplo RRRR: (rae) -3- ( -Metoxifenil) -3, ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5 ,4 ,3- cd] indol-6-ona De forma similar a la descrita para la preparación del ejemplo Q, metil indol-4-carboxilato y p-metoxi nitroestireno fueron condensados y el nitroalkano resultante fue reducido/ciclizado para dar, después de recristalización (CH2Cl2/MeOH/hexanos) , (rae) -3- (4-metoxifenil) -3, 4, 5, 6- tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 16.9 mh (50%) como un sólido blanco: m.p. 221-223 °C; A NMR (300 MHz, d4- MeOH) d 3.57 (br m, 5H) , 5.15 (br s, ÍH) 6.62 (m, 2H) , 6.86 (m, 2H) , 7.08 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, ÍH) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) . Anal. (C?9H16N2O2-0.25 H20) C, H, N.

Ejemplo SSSS: 2- (3-Morfolin-4-ilmetilfenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-lH- azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona De una forma similar a la descrita para el compuesto 22, el aldehido 15 (29 mg, 0.1 mmol) en MeOH (1 mL) fue tratado con morfolina (0.04 mL, 0.5 mmol) y una solución de cianoborohidruro sódico (0.15 mmol) y cloruro de zinc (0.08 mmol) en MeOH (1 mL) para dar, después de cromatografía radial (5% MeOH en CHC13) , 2- (3-morfolin-4-ilmetilfen.il) - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 35 mg (99%) como un sólido blanco pegajoso: A NMR (300 MHz, d6- DMSO) d 2.37 (m, 4H) , 3.02 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.51 (m, 6H) , 7.17 (app t, J = 1 . 1 Hz, ÍH) , 7.30 (br d, ÍH) , 7.52 (m, 4H) , 7.64 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.03 (br t, ÍH) , 11.53 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+) Calculado para C22H24N302 : 362.1869. Hallado: 362.1866.

Compuesto TTTT: 2- (3-Pirrolidin-l-ilmetilfenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4 ,3-cd] indol-6-ona De una forma similar a la descrita para el compuesto 22, el aldehido 15 (200 mg, 0.69 mmol) en MeOH (10 mL) fue tratado con pirrolidina (0.34 mL, 4.14 mmol) y una solución de cianoborohidruro sódico (0.76 mmol) y cloruro de zinc (0.38 mmol) en MeOH (1.4 mL) para dar, después de cristalización (CH2C12/MeOH/hexanos) , 2- (3-pirrolidin-l-ilmetilfenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona, 139 mg (58%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 219-223 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 1.73 (m, 4H) , 2.49 (m, 4H) , 3.06 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 7.22 (t, J = 1.1 Hz, ÍH) , 7.34 (br d, ÍH) , 7.53 (m, 4H) , 7.68 (dd, J = 1.1, 0.8 Hz, ÍH) , 8.08 (br t, ÍH) , 11.59 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+) Calculado para C22H24N30: 346,1919.

Hallado: 346.1910. Anal. (C23H25N3O-0.6 H20) C, H, N. Ejemplo UUUU: ti,iij,.í,Bj«-t,-.J-i--¿. z .... . .,».,- f 1fliHii(itig ai Biiii--H--?íaiÍÉ<tti?tri l 2-(4-Pirrolidin-l-ilmetilfenil) -3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5,4, 3-cd] indol-6-ona De una forma similar a la descrita para el compuesto 22, el para-aldehido (150 mg, 0.52 mmol) en MeOH (10 mL) fue tratado con pirrolidina (0.26 mL, 3.10 mmol) y una solución of cianoborohidruro sódico (0.57 mmol) y cloruro de zinc (0.28 mmol) en MeOH (1.1. mL) para dar, después de la cristalización (CH2Cl2/MeOH/hexanos) , 2- (4-pirrolidin-l-ilmetilfenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 141 mg (79%) como un sólido amarillo pálido: m.p. 221-225 °C (dec); A NMR (300 MHz, d6-DMS0) d 1.71 ( , 4H) , 2.46 (m, 4H) , 3.06 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.45 (d of Abq, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (dd, J= 7.9, 0.9 Hz, ÍH) , 7.59 (d of Abq, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.68 (br d, ÍH) , 8.07 (br t, ÍH) , 11.54 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+ ) Calculado para C22H2 N30: 346.1919. Hallado: 346.1911. Anal. (C23H25N3O-0.5 H20) C, H, N. .tf,*A.ÍJB-f*?fa¿u..i .AJa.t- .-ttM-^-t, .. ...... ¿ aáim Ejemplo WW: 2- ( -Morfolin-4-ilmetilfenil) -3,4 ,5 , 6-tetrahidro-lH- azepino[5,4 ,3-cd]indol-6-ona De una forma similar a la descrita para el compuesto 22, el para-aldehido (264 mg, 0.91 mmol) en MeOH (10 mL) fue tratado con morfolina (0.40 mL, 4.55 mmol) y una solución de cianoborohidruro sódico (1.36 mmol) y cloruro de zinc (0.68 mmol) en MeOH (2.0 mL) para dar, después de la recristalización (CH2Cl2/MeOH/hexanos) y cromatografía radial, 2- (4-morfolin-4-ilmetilfenil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH- azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 44.8 mg (14%) como sólido: A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 2.39 (m, 4H) , 3.06 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 7.21 (br t, ÍH) , 7.46 (d of Abq, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (br d, ÍH) , 7.62 (d of Abq, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.68 (br d, ÍH, 8.07 (br t, ÍH) , 11.55 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+ ) Calculado para C22H24N302: 362.1869. Hallado: 362.1861.

Ejemplo WWWW: 2- (4-Hidroximetil enil) -3,4 ,5 , 6-tetrahidro-lH-azepino [5 ,4 ,3- . cd] indol-6-ona El compuesto del título fue aislado como un subproducto de reducción de la aminación reductiva del para-aldehido con morfolina y cianoborohidruro sódico, y fue recristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos) para dar 2- (4-hidroximetilfenil) - 3, 4, 5, 6-tetrahidro-lH-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-ona, 64 mg (24%) como un sólido blanco: A NMR' (300 MHz, d6-DMSO) d 3.05 (m, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.27 (t, J = 5.6 Hz, -OH), 7.21 (br t, ÍH) , 7.47 (d of Abq, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.55 (br d, ÍH) , 7.62 (d of Abq, J = 7/9 Hz, 2H), 7.68 (br d, ÍH) , 8.07 (br t, ÍH) , 11.55 (s, ÍH) . Anal. ( C?8H16N2O2 - 0 . 9 H20 ) C , H, N .

Ejemplo XXXX: 2- (4- (N,N-Dimetilamino) etilfenil) -3,4 ,5, 6-tetrahidro-lH-azepino[5,4 ,3-cd] indol-6-ona, N-óxido Una solución del compuesto 21 (58 mg) en acetona (7.0 mL) fue tratada con 30% solución acuosa de peróxido de hidrógeno (0.6 mL) a temperatura ambiente y la solución amarilla fue agitada durante 3 días. La acetona fue extraída al vacío y el residuo fue disuelto en alcohol isopropílico. Se precipitó un sólido con la adición de un volumen igual de hexanos fríos y se recogió por medio de una filtración rápida. Se tomaron precauciones para impedir que el sólido absorbiera humedad de la atmósfera. El sólido fue recristalizado (isopropanol/acetona/CH2Cl2/hexanos) para dar 2- (4- (N, N-dimetilamino) metilfenil) -3,4,5, 6-tetrahidro-1H-azepino [5, 4, 3-ced] indol-6-ona, N-óxido, 37 mg (60%) como un sólido amarillo pálido: A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 3.22 t-i-i.aj-.ijfc-l,.»"'»--» A-.^*j -t-atiuz.... (sv 6H) , 3.56 (br m, 4H) , 4.63 (s, 2H) , 7.40 (br t, ÍH) , 7.76 (br d, ÍH), 7.87 (m, 5H) , 8.29 (br t, ÍH) , 12.00 (br s, ÍH) . HRMS (FAB, MH+-H20) Calculado para C20H20N3O: 318.1606. Hallado: 318.1606. Anal. (C20H2?N3O2-3.5 H20) C, H, N.

Ejemplo YYYY: 1 ,5-Dihidro-3- (4-trifluorometilfenil- [1 ,2]diazepino [4 ,5,6-cd] -indol-6-ona De una forma similar a la descrita para el compuesto 28, una solución de metil indol-4-carboxilato (250 mg, 1.43 mmol) en dicloroetano (3 mL) fue tratada con cloruro de p-trifluorometilobenzoilo (445 mg, 2.14 mmol) y cloruro de aluminio (572 mg) . La cetona intermedia (95 mg, 0.27 mmol) en MeOH (3 mL) y HCl concentrado (0.05 mL) fue tratada, como se describe, con hidrato de hidracina (0.1 mL) . La reacción fue enfriada a 0°C con 1 M NaOAc y la capa de solución ilAl A.*-*•«*»***»* A- z.,AA¿á*í Í<¡,z.. -—Í»S- -tirlti" '•—"°"¿**-»---*¿k"->."- -.liás-M- ZÍÚ-.Á.? . acuosa fue ajustada a pH = 8 con 1 M NaOH. El producto fue aislado por extracción con CH2C12, y recristalizado (CH2Cl2/hexanos) para dar 1, 5-dihidro-3- (4-trifluorometilfenil- [1,2] diazepino [4,5, 6-cd] indol-6-ona, 30 mg (34%) como un sólido amarillo: A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 7.24 (app br t, ÍH) , 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 7.82 (m, 4H) , 10.57 (s, ÍH) , 12.01 (s, ÍH) . HRMS (FAB, Mna+) Calculado para CuH?0N3Ona: 352.0674. Hallado: 352.0668.

Ejemplo ZZZZ: l,5-Dihidro-3-pentafluoroetil- [1 ,2]diazepino [4 ,5, 6-cd] -indol-6-ona De una forma similar a la descrita para el compuesto 28, una solución de metil indol-4-carboxilato (351 mg, 2.01 mmol) en dicloroetano (7 L) fue tratada con -cloruro de pentafluoropropionilo (2.51 mmol) y cloruro de aluminio (575 mg) . La cetona intermedia (50 mg, 0.16 mmol) en MeOH (2 mL) y HCl concentrado (0.02 mL) fue tratada, como se describe, con hidrato de hidracina (0.1 mL) . La reacción fue enfriada a 0 °C con 1 M NaOAc y la capa de solución acuosa fue ajustada a pH = 8 con 1 M NaOH. El producto fue aislado por extracción con CH2C12, y recristalizado (CH2Cl2/MeOH/hexanos) para dar 1, 5-dihidro-3-pentafluoroetil- [1, 2] diazepino [4, 5, 6- cd] -indol-6-ona, 15 mg (28%) como un sólido amarillo: A NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 7.16 (app br t, ÍH) , 7.54 (m, 2H) , 7.65 (m, ÍH) , 10.87 (s, ÍH) , 12.15 (s, ÍH) . HRMS (FAB, Mna+) Calculado para CnH?0N3Ona: 352.0674. Hallado: 352.0668.

Ensayo de inhibición de enzima PARP: Las actividades inhibidoras de enzima PARP de los compuestos del invento fueron ensayadas como se describe por Simonin et al. (J. Biol . Chem. (1993), 268:8529-8535) y Marsischky et al. (J. Biol . Chem . (1995), 270:3247-3254) con menores modificaciones de la siguiente forma. Muestras (50 µL) conteniendo 20 nM de proteína purificada PARP, 10 µg/mL de DNA de timo de ternera DNAse I-activado (sigma), 500 µM NAD", 0.5 µCi [32P]NAD+, 2% DMSO, y varias concentraciones de los compuestos de prueba, se incubaron en un tampón de muestra (50 mM Tris pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM tris (carboxietil) fosfina'HCl) a 25°C durante 5 minutos. Bajo estas condiciones, la velocidad de reacción fue lineal para intervalos de tiempo de hasta 10 minutos. La reacción fue parada por la adición de un volumen igual de 40% ácido tricloroacético frío como el hielo a las muestras, que fueron entonces incubadas sobre hielo durante 15 minutos. Las muestras fueron entonces transferidas a un aparato de microfiltración Bio-Dot (BioRad) , filtradas a través de papel de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/C , lavadas 3 veces con 150 µL del tampón de lavado (5% ácido tricloroacético, 1% pirofosfato inorgánico), y secadas. La incorporación de [32P]ADP-Ribosa en el material insoluble en el ácido fue cuantificada usando un Phosphorlmager (Molecular Dynamics) y un programa ImageQuant . Las constantes de inhibición (K- ) se calcularon por un análisis de regresión no lineal usando la ecuación de velocidad para inhibición competitiva (Segel, Cinéti ca enzimática : Comportamiento y análisis de sistemas de enzimas de equilibrio rápido y estado fijo, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100-125). En el caso de inhibidores de unión apretada, se usaron 5 nM de enzima y la reacción fue incubada a 25°C durante 25 minutos. Los valores Ki para inhibidores de unión apretada se calcularon usando la ecuación descrita por Sculley et al. { Bi ochim. Biophys . Acta (1986) , 874:44-53) .

Ensayo de potenciación de citotoxicidad: 549 células (ATCC, Rockville, MD) fueron plantadas en placas de cultivo de células con 96 cavidades (Falcon bry, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) entre 16 a 24 horas antes de la manipulación experimental. Las células fueron entonces tratadas con un compuesto de prueba (o una combinación de compuestos de prueba donde se indique) durante 3 o 5 días, a una concentración de 0.4Dm. Al final de los tratamientos, el número relativo de células fue determinado o por el ensayo MTT o SRB. Para el ensayo MTT , 0.2 µg/µl de MTT bromuro de (3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolium, Sigma Chemical Co . , St. Louis, MO) se añadieron a cada cavidad, y la placa se incubó en un incubador de cultivos de células durante 4 horas. El MTT metabolizado en cada cavidad fue solubilizado en 150 µl de DMSO (Sigma Chemical Co.) con agitación y cuantificado con un lector de placas Wallac 1420 Víctor (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) a 540 nm. Para el ensayo SRB, las células se fijaron con 10% ácido tricloroacético (Sigma Chemical Co) durante una hora a 4°C. Después de un lavado abundante, las células fijas se tiñeron durante 30 minutos con 0.4% lAAÉAJ jiA¿*t^¿?*y?l*M^yA~ m*iy ... „ ... . . -»-, .... .A ...«,...,. - i sulfurodamina B (SRB, Sigma Chemical Co . ) en 1% ácido acético (Sigma Chemical Co) . El SRB no ligado se lavó con 1% ácido acético. Posteriormente los cultivos se secaron con aire, y el pigmento ligado se solubilizó con 10 mM de base (Sigma Chemical Co) Tris sin tampón con agitación. El pigmento ligado se midió fotométricamente con el lector de placas Wallac Víctor a 515 nm. La razón del valor OD (densidad óptica) de un cultivo tratado con un compuesto, al valor OD de un cultivo no tratado, expresada en porcentaje, se usó para cuantificar la citotoxicidad de un compuesto. La concentración a la que un compuesto causa una citotoxicidad del 50% se refiere como IC5o- Para cuantificar la potenciación de la citotoxicidad de topotecan o temozolomida por los compuestos de ensayo, se usa un parámetro sin dimensiones PF50 y se define como la proporción de IC50 de topotecan o temozolomida sola frente a la IC50 de topotecan o temozolomida en combinación con un compuesto de prueba. Para los compuestos del invento, los valores PF50 se determinaron realizando las pruebas con topotecan. Las constantes de inhibición (valores KJ y los parámetros de potenciación de la citotoxicidad (valores PF50) según se determinaron para compuestos ejemplares del invento, se presentan en la Tabla 1 a continuación. Si ¿¿¿ -fc--á-A-Á-t--.- ^m^^ titú-iidÉMÜi-l existen dos valores K2 para un solo compuesto, significa que el compuesto fue ensayado dos veces. láé ? i? A- ^ -**-*---- --. * émA^ Nota: N.D. no determinado, Si bien el invento ha sido descrito en referencia a expresiones preferidas y ejemplos específicos, aquellos versados en el arte reconocerán que pueden hacerse varios cambios y modificaciones sin separarse del espíritu y alcance del invento. Por tanto, el invento debiera entenderse que no queda limitado por la descripción detallada anterior, sino como es definido por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto seleccionado del grupo consistente de: rll •i-iM-ji-tiiir li ' -..*..- I- A¿tA¿A¡í :.Í£í?lzli*ii j?t.-o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto, sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque debe tener una actividad inhibidora PARP que corresponda a un K- de 100 µM or menos en una prueba de inhibición PARP de una enzima.
3. Un compuesto, sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque debe tener una actividad de potenciación de citotoxicidad correspondiente a un PF50 de al menos 1 en un ensayo de potenciación de citotoxicidad.
4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : (a) una cantidad efectiva de un agente inhibidor PARP que sea: (i) un compuesto seleccionado del grupo consistente de: k?tíL?,?.AÍAáMAi..., (ii) una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho agente inhibidor PARP.
5. Un método para inhibir la actividad PARP de una - enzima, caracterizado porque comprende el contactar la enzima con una cantidad efectiva de un compuesto, una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1.
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la enzima es poli (ADP-ribosa) polimerasa o tanquirasa.
7. Un método para inhibir la actividad PARP de una enzima en tejido de mamíferos, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
8. Un método para inhibir la actividad PARP de una enzima, caracterizado porque comprende el contactar la enzima con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula: donde: R1 es: H; halógeno; ciano; un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o -C(0)-R10, donde R10 es: H; un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o OR100 o NR100R110, donde R100 y R110 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo,, o heteroarilo opcionalmente sustituido R2 es H o alkilo; R3 es H o alkilo; R4 es H, halógeno o alkilo; X es 0 o S; it ,zí?: A.i,? . - Y es (CR5R6) (CRA8)n O N=C(R5), donde: n es 0 o 1; R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R7 y R8 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o una sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
9. Un compuesto de fórmula: caracterizado porque R1 es: halógeno; ciano; o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o Í-j&_ É..-.J» -j- -t<¡ni ¿y.»»,.- .... -C(0)-R10, donde R10 es: H; o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o OR100 o NR10A110, donde R100 y R110 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido R2 es H o alkilo; R3 es H o alkilo; R4 es H, halógeno o alkilo; X es 0 o S; Y es (CRA6) (CR7R8)n O N=C(R5), donde: n es 1; R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R7 y R8 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde cuando R1, R4, R5, R6, y R7 son cada uno H, R8 no es un fenilo insustituido; o una sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
10. Un compuesto de fórmula: caracterizado porque p es 2; R11 es H o alkilo; R 12 es halógeno o un grupo arilo, alkilo, alkenilo, alkinilo o acilo opcionalmente sustituido, -C (O) -R 10 donde R10 es: H; o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o OR100 o NR100R110, donde R100 y R110 son cada uno independientemente H o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido R13 es H o alkilo; y R14 es H o halógeno; o una sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. t.Aij t.fai-j --.-Y^ft
11. Un compuesto de fórmula caracterizado porque R15 es H, halógeno, o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, y grupos hidroxi, nitro, amino, y alkilo y arilo insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, y amino; R16 es H; halógeno; ciano; o un grupo alkilo, alkenilo, alkinilo, cicloalkilo, heterocicloalkilo, arilo, o heteroarilo insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, y grupos hidroxi, nitro, amino, y alkilo y arilo insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, y amino; R17 es H o alkilo; y R18 es H, halógeno, o alkilo ; donde R15, R16, R17 y R18 no son todos H . 1.1*.-*»* .te-fatt . .. . ÍÁ..A..A, ...-,..- «4, tkznÉi?á*.. .. Jj-fed^ ¿-»a
12. Un compuesto seleccionado del grupo consistente de íu á -U--.-,..,--.... tf-- f-.,- ...A,,....,„.. ... |i..M... f.>J.I-J8-..J»^-^..^A-J-i.J-t-i-^¿. ?? ÍS á-J nM?»?-..--l— »—~ «*.«a..,«Mr5l ' -Z-A.ZA. a--sÉBÍt.áA . .. .-«-.. ..,.,... y.~A. -_. -^,.-^„^*^ÉSto2^^^ taaiAii .. ¿fc.-n . -Ütf r i » i á- ít ..É>a. <ja»JÍM?¿£l¡>á??ih-M-A.
OCH, o una sal, prodroga, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 13. Un compuesto, sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque debe tener una actividad inhibidora PARP correspondiente a un K- de 100 µM o menos en un ensayo de inhibición PARP de una enzima. 14. Un compuesto, sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque debe tener una actividad de potenciación de citotoxicidad correspondiente a
I "í- ií i.Í<M ju frrf ftft 'i- ?*r aÍM., un PF5o de al menos 1 en un ensayo de potenciación de citotoxicidad.
15. Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende : (a) una cantidad efectiva de un agente inhibidor PARP que es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9; o una sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho agente inhibidor PARP.
16. Un método de inhibir la actividad PARP de una enzima, caracterizado porque consiste en contactar la enzima con una cantidad efectiva de un compuesto, sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo a la reivindicación 9.
17. Un método de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizado porque la enzima es poli (ADP-ribosa) polimerasa o tanquirasa.
18. Un método para inhibir la actividad PARP de una enzima en tejido de mamíferos, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo a la reivindicación 9.
19. Un método de inhibir la actividad PARP de una enzima, caracterizado porque consiste en contactar la enzima con una cantidad efectiva de un compuesto, sal, prodroga, metabolito activo, o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo a la reivindicación 12.