CN114072410B - 作为parp抑制剂吲哚并七元酰肟化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一类吲哚并七元酰肟化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

作为PARP抑制剂吲哚并七元酰肟化合物
本申请主张如下优先权：
CN201910708569.6，申请日2019年08月01日。
技术领域
本发明涉及新的一类用作PARP抑制剂的吲哚并七元酰肟化合物，具体涉及式(1)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
PARP(ploy(ADP-ribose)polymerase)是一类聚ADP-核糖聚合酶，它是一个酶家族，可以用于催化ADP-核糖残基加到各种靶蛋白上。截至目前，已鉴定和表征了共18个亚型。尽管PARP家族的酶种类众多，但PARP-1负责了细胞内90％以上的ADP-核糖基化，所以PARP抑制剂研究主要集中在PARP-1抑制剂上。
在人类的生活环境中，人类的DNA总是会受到自然环境的影响(如氧化应激、放化疗等)产生损伤。而PARP-1与DNA修复和基因组的功能维护有这密切的联系。当DNA损伤后，一般为单链断裂(SSB，Single strand break)，PARP-1首先结合到DNA的断裂处，然后被激活，随着PARP1酶的结构发生变化，该酶开始招募NAD+(辅酶II)用来合成聚(ADP)核糖，在此同时，这也成为了DNA连接酶、DNA聚合酶β等其他修复酶发挥作用的信号。PARP-1结合和激活的这一过程称之为碱基切除修复(BER，Base excision repair)，有助于DNA扩增修复过程。当PARP-1被PARP抑制剂所抑制之后，DNA无法通过SSB对断裂的DNA进行修复，此时会激活双链断裂(DSB，Double strand break)，而机体对DSB的修复主要通过两种方式：同源重组(HR)和非同源的DNA末端链接(NHEJ，Non-Homologous End Joining)，其中同源重组是DSB修复的主要方式，且修复可靠性高。而BRCA1和BRCA2在同源重组中发挥着重要的作用(Nature，2005，913-917)。研究发现，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌中，都发现BRCA1/2的突变，对于缺乏BRCA1/2的肿瘤，PARP抑制剂是很好的选择。PARP抑制剂除了可以单药使用之外，还可以与化疗药物、放疗药物联用，从而达到降低剂量和提高疗效的目的。基于此，人们发展了一系列不同类型的化合物(J.Med.Chem.2010，4561)，这些化合物中，Olaparib、Rucaparib、Niraparib(MK-4827)、Talazoparib(BMN-673)已经成功上市。尽管如此，随着PARP抑制剂的适应症不断扩展，PARP抑制剂的应用也在不断的深入，不仅仅围绕肿瘤，还对中风、心肌缺血、炎症和糖尿病有一定的效果。目前还有非常多的临床实验正在进行中。
虽然开发PARP抑制剂用于治疗癌症和其他疾病的努力一直正在进行，但令人满意的治疗一直没有实现，因此依然迫切需要开发新的PARP抑制剂。
发明内容
本发明提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
或者，R1、R2和其相连的C连接在一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Re取代；
R5选自H和F；
R6选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R7和R8分别独立地选自H和氘；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、CH3、CH3CH2、CH(CH3)2、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H和CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H和CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H、F和CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自H、F和CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6选自CH3和CH(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
本发明还提供下式化合物或其药学上可接受的盐
在本发明的一些方案中，上述盐，选自甲酸盐和盐酸盐。
本发明还提供上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂中的应用。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
技术效果
本发明化合对PARP1激酶具有较强的抑制活性，且对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞具有优秀的抗增殖活性，同时对于BRCA野生型的MDA-MB-231细胞没有抑制活性，显示出本发明化合物具有优秀的选择性和安全性。本发明化合物具有活性优秀、易于合成等优点。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；Pht代表邻苯二甲酰基保护基是一种一级胺的保护基。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
步骤A：将1-1(50克，285.41毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(500毫升)，于0摄氏度下加入三乙胺(43.32克，428.12毫摩尔)，4-二甲氨基吡啶(3.49克，28.54毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(68.52克，313.96毫摩尔)。该体系在25摄氏度下搅拌0.5小时。体系减压浓缩旋干，加入乙酸乙酯(500毫升)，有机相用饱和氯化铵水溶液(300毫升*3)和饱和食盐水(300毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到1-2。
步骤B：将二异丙胺(46.1g，456.23毫摩尔)溶于四氢呋喃(250毫升)，将2.5M正丁基锂(159.68毫升)，于-78摄氏度，氮气保护下滴加到上述体系中，半小时内滴完。反应液在0摄氏度下搅拌半小时，随后将上述反应溶液于0摄氏度，氮气保护下滴加到另一个装有1-2(78.5克，285.14毫摩尔)和硼酸三异丙酯(80.44克，427.72毫摩尔)的四氢呋喃(750毫升)溶液的三口瓶中，一个半小时内滴完。反应液在0摄氏度下搅拌1小时。随后体系用醋酸溶液(200毫升)淬灭，加水稀释(600毫升)，乙酸乙酯(500毫升*2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液(200毫升*3)和饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈(100毫升)和水溶液(500毫升)打浆，滤饼用油泵拉干，得到1-3。
步骤C：将1-3分三次于0摄氏度下加入三氟乙酸(556.25毫升)溶液中，体系在0摄氏度氮气保护下搅拌一个小时。反应液随后倒入冰水(600毫升)中，析出固体，得到滤饼，使用油泵减压浓缩得到1-4。
步骤D：将1-5(20克，108.10毫摩尔)溶解在甲醇(500毫升)中，搅拌下加入甲胺乙醇溶液(22.38克，216.20毫摩尔，30％纯度)，控制温度在25至30摄氏度。体系在25至30摄氏度下搅拌16小时。然后将硼氢化钠(8.18克，216.20毫摩尔)加入到反应体系中，反应体系在25至30摄氏度下再搅拌2小时。反应完后，体系用50毫升水小心淬灭并减压浓缩除掉有机溶剂，乙酸乙酯(300毫升*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-6。
步骤E：将1-6(22克，109.96毫摩尔)溶解在二氯甲烷(200毫升)，搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(26.40克，120.95毫摩尔，27.79毫升)和三乙胺(13.35克，131.95毫摩尔，18.37毫升)，控制温度在25至30摄氏度。体系在25至30摄氏度搅拌0.5小时。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂并向体系中加入乙酸乙酯(300毫升)。有机相用饱和氯化铵溶液(200毫升*2)和饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-7。
步骤F：将1-7(10.97克，36.53毫摩尔)和1-4(8克，36.53mmol)溶解在乙二醇二甲醚(160毫升)和水(32毫升)中，加入1，1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(2.38克，3.65毫摩尔)和碳酸氢钠(9.21克，109.59毫摩尔)。体系在80摄氏度搅拌40小时。反应结束后，向体系中加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3∶1至2∶1)，得到1-8。
步骤G：将草酰氯(8.01克，63.10毫摩尔，5.52毫升)溶解在二氯甲烷中(200毫升)，控制温度在0摄氏度。在0摄氏度氮气保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(6.92克，94.66毫摩尔，7.28毫升)。该体系在0摄氏度下搅拌0.5小时。控制温度在0摄氏度，将1-8(13克，31.55毫摩尔)溶解在二氯甲烷(100毫升)中逐滴加入到反应体系中。体系在0至15摄氏度下反应1小时。反应结束后，想体系中加入乙酸铵溶液(10％，100毫升)并在20摄氏度下搅拌0.5h。减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯(200毫升*2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200毫升*5)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-9。
步骤H：将1-9(13.7克，32.43毫摩尔)溶解在二氯甲烷(100毫升)，搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(7.08克，32.43毫摩尔，7.45毫升，三乙胺(4.92克，48.64毫摩尔，6.77毫升)和4-二甲氨基吡啶(396.17毫克，3.24毫摩尔)，控制温度在25至30摄氏度。体系在25至30摄氏度搅拌5分钟。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂并向体系中加入乙酸乙酯(200毫升)。有机相用饱和氯化铵溶液(200毫升*2)和饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-10。
步骤1：将1-10(17克，32.53毫摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)和甲醇(20毫升)中，控制温度在0摄氏度，氮气保护下加入硼氢化钠(1.85克，48.80毫摩尔)，体系在0摄氏度下反应5分钟。反应结束后，体系用饱和氯化铵(200毫升)淬灭，乙酸乙酯(200毫升*2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-11。
步骤J：将1-11(17.1克，32.60毫摩尔)溶解在二氯甲烷(200毫升)中，控制温度在0摄氏度下，加入三乙胺(26.39克，260.77毫摩尔，36.30毫升)和甲烷磺酰氯(14.94克，130.38毫摩尔)，体系在0摄氏度下搅拌0.5小时。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂并向体系中加入乙酸乙酯(200毫升)。有机相用饱和氯化铵溶液(200毫升*2)和饱和食盐水(150毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-12。
步骤K：将1-12(20.1克，33.35毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中，加入碳酸钠(10.60克，100.05毫摩尔)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10.88克，66.70毫摩尔)，50摄氏度下搅拌16小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯(200毫升)，饱和食盐水(300毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1至4∶1)，得到1-13。
步骤L：将1-13(9.1克，13.55毫摩尔)溶解在甲醇(100毫升)中，加入水合肼(3.46克，67.73毫摩尔，3.36毫升，98％纯度)，氮气保护下60摄氏度下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂并向体系中加入乙酸乙酯(200毫升)。有机相用饱和氯化铵溶液(100毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)，得到1-14。
步骤M：将1-14(5克，9.85毫摩尔)溶解在二氯甲烷(40毫升)中，加入三氟乙酸(13毫升)，氮气保护下25摄氏度下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂，所得固体经高效液相制备色谱法纯化(分离柱：Kromasil 250*50毫米*10微米；流动相：[水(0.1％甲酸)-乙腈]；洗脱梯度：2％乙腈-30％乙腈，27分钟)]纯化得到实施例1的甲酸盐。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.536(s，3H)4.081(s，2H)5.054-5.550(m，2H)7.307(t，J＝7.76Hz，1H)7.566-7.646(m，4H)7.684(dd，J＝15.96，7.64Hz，2H)8.256(s，1H)11.082(br s，1H)11.746-11.937(m，1H).
实施例2
参照实施例1方法，将2-5(10克，49.26毫摩尔)溶解在甲醇中(100毫升)，加入甲胺乙醇溶液(8.13克，83.74毫摩尔)。该体系在75摄氏度下搅拌15小时。体系冷却到20摄氏度，加入硼氢化钠(3.73克，98.52毫摩尔)。该体系在20摄氏度下搅拌0.5小时。体系减压浓缩旋干，用饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬灭，用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，合并有机相用水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到2-6。然后将2-6(10克，45.86毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(100毫升)，加入三乙胺(13.92克，137.57毫摩尔)和二碳酸二叔丁基酯(11.01克，50.44毫摩尔)。该体系在15摄氏度下搅拌0.5小时。体系加入水(100毫升)，反应液用1摩尔/升盐酸调节pH 6，有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到2-7。
化合物2-7经过同实施例1的方法可得到实施例2的甲酸盐.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.62(s，3H)4.23(s，2H)5.25(d，J＝14.92Hz，1H)5.47(d，J＝14.92Hz，1H)7.40-7.61(m，4H)7.80(t，J＝7.95Hz，1H)9.29(br s，2H)11.32(s，1H)12.19(s，1H).
实施例3～8可参照实施例2的制备方法制得：
实施例3
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.302(s，3H)3.674-3.740(m，2H)5.137-5.493(m，2H)7.378-7.568(m，6H)11.272(br s，1H)11.907(s，1H)
实施例4
实施例4的盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.65-2.69(m，3H)4.29(br s，2H)5.15(br d，J＝14.79Hz，1H)5.33(br d，J＝14.67Hz，1H)7.52-7.65(m，3H)7.74(br d，J＝8.07Hz，2H)9.50(br s，2H)11.39(s，1H)12.10(br s，1H).
实施例5
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.62(s，3H)4.23(s，2H)5.25(d，J＝14.92Hz，1H)5.47(d，J＝14.92Hz，1H)7.40-7.61(m，4H)7.80(t，J＝7.95Hz，1H)9.29(br s，2H)11.32(s，1H)12.19(s，1H)。
实施例6
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，1H)2.29-2.33(m，3H)3.74(s，2H)5.19-5.27(m，1H)5.39-5.47(m，1H)7.27-7.42(m，3H)7.55-7.72(m，3H)11.07(s，1H)11.82(s，1H)。
实施例7
实施例7的甲酸盐：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，7.83(dd，J＝0.79，7.52Hz，1H)，7.67(dd，J＝0.73，8.07Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.34(t，J＝7.82Hz，1H)，5.17-5.28(m，1H)，4.97(br s，1H)，4.19(s，2H)，2.74(s，3H)，2.39(s，3H).
实施例8
实施例8的甲酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.44(s，3H)2.52(br s，3H)3.97(s，2H)5.21(br d，J＝14.67Hz，1H)5.39-5.49(m，1H)7.29(t，J＝7.76Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.54(br d，J＝7.70Hz，1H)7.67(dd，J＝16.38，7.70Hz，2H)8.34(s，1H)11.07(br s，1H)11.84(s，1H)。
实施例9
步骤A：将9-1(10克，50.24毫摩尔)溶解在甲醇(100毫升)中，搅拌下加入甲胺乙醇溶液(6.24克，60.29毫摩尔，30％纯度)，控制温度在0摄氏度。体系在20摄氏度下搅拌16小时。然后将硼氢化钠(3.92克，103.73毫摩尔)加入到反应体系中，反应体系在20摄氏度下再搅拌1小时。反应完后，体系用饱和氯化铵(200毫升)小心淬灭，减压除去有机溶剂并用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到9-2。
步骤B：将9-2(11克，51.38毫摩尔)溶解在二氯甲烷(150毫升)，搅拌下加入三乙胺(15.60克，154.13毫摩尔，21.45毫升)和Boc酸酐\而碳酸二叔丁酯(16.82克，77.07毫摩尔，17.70毫升。体系在20摄氏度搅拌3小时。反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(100毫升)，有机相用饱和氯化铵溶液(100毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到9-3。
化合物9-3通过同实施例1方法可以得到实施例9的甲酸盐：
HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.82(dd，J＝0.67，7.52Hz，1H)，7.66(td，J＝8.12，15.93Hz，5H)，7.35(t，J＝7.82Hz，1H)，5.44-5.53(m，1H)，5.28-5.39(m，1H)，4.37(q，J＝6.93Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.72(br d，J＝6.60Hz，3H).
实施例10
步骤A：将草酰氯(1.29克，10.14毫摩尔)加入二氯甲烷中(20毫升)，在氮气保护的条件下，零摄氏度缓慢滴加氘代N，N-二甲基甲酰胺(1.11克，15.21毫摩尔)。该体系在0摄氏度下搅拌15分钟。然后将1-8(2克，5.07毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，零摄氏度下加入反应体系。该体系在15摄氏度下搅拌0.5小时。反应溶液用10％的醋酸铵水溶液(80毫升)和四氢呋喃(50毫升)淬灭，用乙酸乙酯(150毫升*2)萃取，合并有机相用饱和氯化铵水溶液(30毫升*3)和饱和食盐水(50毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到10-2。
步骤B：将10-2(2.15克，5.08毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(30毫升)，加入三乙胺(2.57克，25.38毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(2.22克，10.15毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(124.05毫克，1.02毫摩尔)。该体系在15摄氏度下搅拌2小时。体系减压浓缩旋干，加入乙酸乙酯(60毫升)，有机相用饱和氯化铵水溶液(30毫升*3)和饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到10-3。
步骤C：将10-3(2.6克，4.97毫摩尔)溶解在四氢呋喃(30毫升)和甲醇(7毫升)中。体系冷却到0摄氏度，加入硼氢化钠(375.7毫克，9.93毫摩尔)。该体系在0摄氏度下搅拌0.5小时。体系用饱和氯化铵水溶液(60毫升)淬灭，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，合并有机相用水(50*2毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到10-4。
化合物10-4经过同实施例1方法可以得到实施例10的甲酸盐：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.41(s，3H)3.89(s，2H)7.29(t，J＝7.76Hz，1H)7.52-7.60(m，4H)7.67(dd，J＝16.38，7.46Hz，2H)8.30(s，1H)11.05(br s，1H)11.82(s，1H)。
实施例11
同实施例9方法制得实施例11：
实施例11的甲酸盐：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.167(d，J＝6.36Hz，6H)3.038(dt，J＝12.75，6.40Hz，1H)3.986(s，2H)5.126-5.523(m，2H)7.297(t，J＝7.76Hz，1H)7.586(s，4H)7.674(dd，J＝15.83，7.64Hz，2H)8.256(s，1H)11.079(s，1H)11.833(s，1H)。
实施例12
步骤A：将12-1(2克，10.99毫摩尔)和太酸异丙酯(5.31克，18.68毫摩尔，5.51毫升)溶解在四氢呋喃(20毫升)中，控制温度在零下70摄氏度逐滴加入乙基溴化镁(10.99毫升，3M)。体系在25摄氏度下搅拌1小时。然后将三氟化硼乙醚(4.68克，32.96毫摩尔，4.07毫升)加入到反应体系中，反应体系在25摄氏度下再搅拌2小时。反应完后，体系用盐酸水溶液(50毫升，1N)小心淬灭，反应体系用氢氧化钠水溶液(2N)调节pH等于10并用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到12-2。
步骤B：将12-2(1克，4.72毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)，搅拌下加入三乙胺(1.45克，14.15毫摩尔，1.97毫升)和二碳酸二叔丁酯(1.54克，7.07毫摩尔，1.62毫升，控制温度在0摄氏度。体系在25摄氏度搅拌1小时。反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(100毫升)，有机相用饱和氯化铵溶液(80毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)，得到12-3。
步骤C：将12-3(0.7克，2.24毫摩尔)溶解N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)，控制温度在0摄氏度加入氢化钠(179.37毫克，4.48毫摩尔，纯度60％)。体系在0摄氏度搅拌1小时。然后将碘甲烷(477.37毫克，3.36毫摩尔)加入到反应体系，反应体系在25摄氏度下搅拌反应1.5小时。反应结束后，体系用饱和氯化铵(10毫升)小心淬灭并用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有机相用饱和氯化钠水液(80毫升*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到12-4。
化合物12-4经过同实施例1方法可以得到实施例12的甲酸盐：
HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，7.82(d，J＝7.34Hz，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，7.34(t，J＝7.82Hz，1H)，5.43-5.53(m，1H)，5.27-5.37(m，1H)，2.56(s，3H)，1.37(s，2H)，1.22-1.31(m，2H)。
实验例1：PARP-1酶学实验
实验材料：受试化合物、HT Universal Chemiluminescent PARP Assay kit购自TREVIGEN。PBS购自维森特。Triton X-100购自麦克林。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验步骤：
(一)试剂配制：
1.洗涤液：1倍PBS中加入Triton X-100，Triton X-100的终浓度为0.1％。
2.1倍PARP缓冲液：取试剂盒中的20倍PARP缓冲液，用水稀释20倍，配制成1倍PARP缓冲液。此缓冲液用来配制化合物，酶溶液，底物溶液。
3.1倍Strep-Diluent溶液：用水将试剂盒中的Strep-Diluent稀释10倍，配制成1倍Strep-Diluent溶液。
(二)待测化合物配制：
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从200μM稀释至2.56nM，DMSO浓度为100％。取2μL抑制剂各浓度梯度到化合物中间板，加入38μL 1倍PARP缓冲液混匀备用，此时DMSO浓度为5％。
(三)实验方法：
a)取每孔50μL 1倍PARP缓冲液到测试板中，25度孵育30分钟。
b)结束孵育后，弃掉测试板中的液体，从化合物中间板中取出各浓度梯度的化合物10μL每孔，到测试板中。设置双复孔实验。
c)向测试板中加入每孔15μL酶溶液(0.5Unit)。化合物和酶在25度共同孵育10分钟。
d)结束孵育后向测试板每孔加入25μL 1倍PARP Cocktail，25μL 1倍PARPCocktail包括2.5μL 10倍PARP Cocktail，2.5μL 10倍Activated DNA，20μL 1倍PARP缓冲液。测试板在25度孵育1小时。化合物终浓度为2μM至0.0256nM，DMSO浓度为1％。
e)结束孵育后，使用每孔200μL洗涤液对测试板洗涤2次，再用PBS每孔200μL洗涤2次。
f)将试剂盒中的Strep-HRP使用1倍Strep-Diluent溶液稀释500倍，每孔50μL加入到测试板中，25度孵育1小时。
g)结束孵育后，使用每孔200μL洗涤液对测试板洗涤2次，再用PBS每孔200μL洗涤2次。
按照1∶1混合试剂盒中的PeroxyGlow A和B，向测试板中加入每孔100μL混合液，并且马上使用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：利用方程式(样品-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表1提供了本发明的化合物对PARP1酶学抑制活性。
实验结果：见表1。
表1 本发明化合物的PARP-1激酶活性
化合物编号 PARP1(IC50，nM) 化合物编号 PARP1(IC50，nM)
实施例1的甲酸盐 3.6 实施例6 3.6
实验结论：本发明化合物显示对激酶优秀的抑制活性。
实验例2：MDA-MB-436CTG细胞抗增殖实验
实验材料：受试化合物、RPMI-1640培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素。MDA-MB-436细胞系。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验步骤：
1.实验方法：
将MDA-MB-436细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含3000个MDA-MB-436细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至26nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养7天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为Max值参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μLPromega CellTiter-Glo，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
2.数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。
实验结果：见表2。
表2本发明化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性
化合物编号 MDA-MB-436(IC50，nM) 化合物编号 MDA-MB-436(IC50，nM)
实施例1的甲酸盐 50.8 实施例5 107.3
实施例2的甲酸盐 6.3 实施例6 51.0
实施例3 66.7 实施例10的甲酸盐 110.0
实施例4的盐酸盐 53.4 实施例11的甲酸盐 165.2
实验结论：本发明化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞具有优秀的抗增殖活性。
实验例3：MDA-MB-231 CTG cell抗增殖实验
实验材料：受试化合物、R DMEM培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素，MDA-MB-231细胞系，Envision多标记分析仪。
实验方法：
将MDA-MB-231细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含5000个MDA-MB-231细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至920nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为Max值参与数据分析。向此细胞板每孔加入25uLPromega CellTiter-Glo，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
向细胞板中加入每孔25uL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)＊100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表1提供了本发明的化合物对MDA-MB-231细胞增殖的抑制活性。
实验结果：本发明化合物比BRCA野生型的MDA-MB-231细胞的抗增殖活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物体外抗增殖的半数抑制浓度(IC50)见下表3：
表3.本发明化合物对BRCA野生型的抗增殖活性
化合物编号 MDA-MB-231(IC50，nM)
实施例6 ＞10000
实验结论：结果显示本发明化合物对BRCA野生型的MDA-MB-231细胞没有抑制活性，说明化合物具有优秀的选择性。
实验例4：小鼠单次给药药代研究
实验目的：以雄性CD-1小鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血浆的药物浓度并评估药代动力学行为。
实验方法：选择健康成年雄性CD-1小鼠灌胃给药。候选化合物与溶媒(10％DMSO+40％PEG400+50％生理盐水，最终pH＝5)混合，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL澄清溶液备用。小鼠分别1mg/kg静脉注射和2mg/k口服给药后，收集一定时间的全血，制备得到血浆，样品前处理后以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
表4：受试化合物在小鼠中的药代动力学实验结果
参数 Rucaparib 实施例6(IV：1mpkPO：5mpk)
暴露量0-last(静脉注射，nM.hr) 255 867
暴露量0-last(口服，nM.hr) 145 2229
最高浓度(PO，nM) 24.8 589
生物利用度(％) 14.6 52.6
实验结论：本发明化合具有较好的生物利用度，具备良好的药代动力学性质。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
或者，R1、R2和其相连的C连接在一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1、2或3个Rc取代；R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R4选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Re取代；
R5选自H和F；
R6选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R7和R8分别独立地选自H和氘；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、CH3、CH3CH2、CH(CH3)2、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H和CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H和CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F和CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自H、F和CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自CH3和CH(CH3)2。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
8.下式化合物或其药学上可接受的盐
9.根据权利要求1～8任意一项所述的盐，选自甲酸盐和盐酸盐。
10.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂中的应用。
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Application publication date: 20220218

Assignee: LIANYUNGANG RUNZHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd.

Contract record no.: X2024980014459

Denomination of invention: Indole heptacyl oxime compounds as PARP inhibitors

Granted publication date: 20230801

License type: Common License

Record date: 20240910