CN1342161A - 聚(adp－核糖)聚合酶的三环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物是聚(ADP－核糖基)转化酶(PARP)抑制剂,可用于治疗癌症和改善由中风、头部创伤和神经退化疾病引起的效应。本发明化合物可与细胞毒剂和/或放射治疗组合,作为癌症治疗剂。

Description

聚(ADP-核糖)聚合酶的三环抑制剂
本发明申请要求了临时申请60/115,431(1999，1，11提交)为优先权，在此并入全文供参考。
发明领域
本发明涉及抑制聚(ADP-核糖)聚合酶，从而阻碍了对DNA链损伤的修复的化合物，及其这类化合物的制备方法。本发明也涉及这类化合物在药物组合物中的应用，和在加强抗癌治疗以及抑制由中风、头部损伤和神经退化疾病引起的神经毒性中的应用。
发明背景
在几乎所有真核细胞里发现的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)核酶催化ADP-核糖单元从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移至核受体蛋白，并负责形成与蛋白质连接的直链和支链均-ADP-核糖聚合物。暴露于化疗剂、由离辐照、氧径向或氧化氮(NO)后，由于DNA链的断裂而诱导PARP的活化，并形成聚(ADP-核糖)。
由于该细胞ADP-核糖转移过程与由放射疗法或化疗引起的对DNA损伤而导致的DNA链断裂有关，因此它对于治疗各种癌症形成的耐受性有一定的作用。结果，抑制PARP会延迟细胞内DNA的修复，增加癌症治疗的抗肿瘤效应。确实，体外和体内数据显示，许多PARP抑制剂能加强电离辐照或诸如DNA甲基化试剂的细胞毒药物的作用。因此，PARP酶的抑制剂可用作癌症的化疗剂。
另外，业已显示，抑制PARP可促进中风后对脑损伤的耐受性(Endres等，“由聚(ADP-核糖)聚合酶活化介导的局部缺血脑损伤”，J.Cerebral BloodFlow Metab.17：1143-1151(1997)；Zhang，″PARP抑制引起脑局部缺血症中实质上的神经保护”Cambridge Healthtech Institute’s Conference on AcuteNeuronalInjury：New Therapeutic Opportunities，1998，9，18-24，美国内华达拉斯维加斯)。由DNA损伤而引起的PARP活化据信在由中风、头部创伤和神经退化疾病中导致的细胞死亡起一定的作用。当由于从去极化的神经末端释放神经传导物谷氨酸开始的一系列事件而使NO合成酶活化时由于产生过量NO而损伤DNA(Cosi等，“重访聚(ADP-核糖)聚合酶：旧酶的新作用：PARP在神经退化和PARP抑制剂作为可能的神经保护剂”Ann.N.Y.Acad.Sci.，366-379)。据信随着NAD+被酶催化的PARP反应消耗掉，由于耗尽能量而发生细胞死亡。因此，抑制PARP酶是由中风、头部创伤和神经退化疾病导致的神经毒性的有用的抑制剂。
进一步的是，通过PARP在DNA损伤的信号中的作用，抑制PARP可用来治疗与细胞衰老有关的疾病(如皮肤老化)。参见美国专利5,589,483，该专利揭示了延长细胞寿命和繁殖能力的方法，包括对患病细胞给予治疗有效量的PARP抑制剂，使得PARP活性被抑制。因此，PARP酶的抑制剂可用作皮肤老化的治疗剂。
在进一步的应用中，正在临床阶段开发PARP的抑制来预防易感个体胰岛素依赖的糖尿病的发展(Saldeen等，“与聚(ADP-核糖)聚合酶裂解相关的烟酰胺引起的产胰岛素细胞的凋亡”Mol.Cellular Endocrinol.(1998)，139：99-107)。PARP抑制剂因此应可用作预防糖尿病的治疗剂。
PARP抑制也可用于治疗诸如关节炎的炎症疾病(Szabo等，“聚(ADP-核糖)合成酶抑制剂在胶原蛋白引起的关节炎里的保护作用”Portland PressProc.(1998)，15：280-281；Szabo，“聚(ADP-核糖)合成酶在炎症中的作用”Eur.J.Biochem.(1998)，350(1)：1-19；Szabo等，“通过抑制聚(ADP-核糖)合成酶来预防过亚硝酸盐引起的成纤维细胞的损伤和关节炎形成”Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)，95(7)：3867-72)。PARP抑制剂因此可用作炎症疾病的治疗剂。
PARP抑制能用于保护心肌局部缺血和再灌注损伤(Zingarelli等，“用3-氨基苯甲酰胺(一种聚(ADP-核糖)合成酶抑制剂)预防心肌局部缺血和再灌注损伤”Cardiovascular Research(1997)，36：205-215)。因此，PARP抑制剂可用于治疗心血管疾病。
PARP家族的酶很广泛。业已显示，与调聚蛋白TRF-1(一种维持调聚长度的负调节物)结合的tankyrase，具有与PARP严格同源的催化域，体外具有PARP活性。业已提出人细胞里的调聚功能由聚(ADP-核糖基)化调节。PARP抑制剂可用作研究该作用的工具。此外，作为由tankyrase调节的调聚活性的结果，PARP抑制剂可用作调节细胞寿命的试剂，如，在癌症治疗中用来缩短未死的肿瘤细胞的寿命，或用作抗老化治疗，因为调聚长度据信与细胞衰老有关。
PARP的竞争性抑制剂是已知的。例如，Banasik等(“聚(ADP-核糖)合成酶和单(ADP-核糖基)转移酶的特定抑制剂”，J.Biol.Chem.(1992)267：1569-1575)考查了132种化合物的PARP抑制活性，最有效的是4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺、6(5H)-菲啶酮、2-硝基-6(5H)-菲啶酮和1，5-二羟基异喹啉。Griffin等报道了一系列苯甲酰胺化合物的PARP-抑制活性(美国专利5,756,510；也参见“DNA修复酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的新颖的抑制剂”Anti-CancerDrug Design(1995)，10：507-514)，和喹唑啉(quinalozinone)化合物(国际公开WO 98/33802)。Suto等报告，用一系列二氢异喹啉化合物来抑制PAEP(“二氢异喹啉：聚(ADP-核糖)聚合酶的强大抑制剂的设计和合成Anti-cancer DrugDesign(1991)，7：107-117)。Griffin等已报道了其它的喹唑啉类的PARP抑制剂(“修饰的耐受性药剂。5.DNA修复酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的喹唑啉抑制剂的合成和生物性质”J.Med.Chem.，ASAP Article 10.1021/jm980273tS0022-2623(98)00273-8；网络公布日：1998，12，1)。
无论如何，人们很需要强有力的PARP抑制剂小分子化合物，特别是其理化性质适合于药用的小分子化合物。
发明概述
本发明涉及作为强力的聚(ADP-核糖基)转移酶(PARP)抑制剂，并用作治疗癌症和改善中风、头部创伤和神经退化疾病的作用的治疗剂的化合物。作为癌症治疗剂，本发明的化合物可与DNA-损伤性细胞毒性试剂，如topotecan、irinotecan或替莫唑胺和/或放射线疗法组合使用。
特别是，本发明涉及通式(I)化合物：其中
R1是：H；卤素；氰基；
任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基取代，未取代的烷氧基、烷基和芳基，或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、羧基和任选取代的氨基的一个或多个取代基所取代的烷氧基、烷基和芳基，以及醚基团(如O-芳基))；或
-C(O)-R10，其中R10是：H；任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氨基和烷基的取代基所取代，未取代的芳基，或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基)；或OR100或NR100R110，其中R100和R110各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如，未取代的，或被一个或多个选自下列基团的所取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基，和未取代的或被一个或多个选自选自卤素、羟基、硝基、氨基和烷基的取代基取代的杂芳基，以及未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和任选取代的氨基所取代的芳基)；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基；
X是O或S；
Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中：
n是0或1；
R5和R6各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如未取代的，或被一个或多个选自下列基团所取代：卤素、羟基、硝基、氨基和低级烷基，低级烷氧基，或未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基)；和
R7和R8各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基(如未取代的，或被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、羟基、硝基、氨基和低级烷基，低级烷氧基，和未取代的或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基)；
其中，当R1、R4、R5、R6和R7各自是H时，R8不是未取代的苯基。
本发明也涉及这类化合物的药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物。式(I)优选的化合物包括R2和R3各自独立地选自H和甲基的化合物。
在优选的实施方案里，本发明化合物包括通式(II)化合物：
Figure A0080458900241
其中：
p是1或2；
R11是H或烷基；
R12是卤素或任选取代的芳基、烷基、烯基、炔基或如上定义的酰基-C(O)-R10；
R13是H或烷基；
R14是H或卤素；
这类化合物药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物。
在式(II)优选的化合物中，R11和R13各自独立地选自H和甲基。更优选的是，本发明涉及式(II)化合物，其中R11和R13各自是H，R12是任选取代的芳基，本发明也涉及这类化合物药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物。在式(II)另一个优选的实施方案里，R11和R13各自是H，R12是卤素或任选取代的芳基。
在另一个优选的实施方案里，本发明化合物包括下式(III)化合物，及其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物：其中
R15是H，卤素，或是未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氨基和烷基的取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基取代的芳基；
R16是H；卤素；氰基；或未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氨基和烷基的取代基所取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，未取代的，或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基；
R17是H或烷基；和
R18是H，卤素或烷基；
其中R15，R16，R17和R18不都是H。
在式(III)的优选化合物中，R15是取代苯基或(CH2)q芳基，其中q是1或2。
在式(III)另一类优选化合物中，R16是取代或未取代芳基。
本发明也涉及抑制PARP酶活性的方法，包括使酶与有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物接触。本发明化合物是有效的PARP抑制剂，在PARP酶抑制试验中优选地具有相当于Ki为100μM或更少的的PARP抑制活性。
本发明进一步涉及增强细胞毒性药物或电离辐照细胞毒性的方法，包括使细胞与细胞毒药物或电离辐照组合的有效量式(I)、(II)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物进行接触。本发明化合物优选地具有细胞毒性增效试验里相当于PF50至少为1的细胞毒性增效活性。
本发明也涉及药物组合物，包含PARP抑制有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
本发明也提供了适合在PARP活性对病人有害的疾病或损伤状态的治疗介入，治疗方法包括通过给予式(I)、(II)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物来抑制病人相关组织里的PARP酶活性。在本发明的一个这类治疗介入方法中，通过对病人，如需要治疗的哺乳动物，给予PARP抑制有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物，并配合给予细胞毒性药物或放射线疗法，可改善在治疗进程中给予该哺乳动物的细胞毒性药物或放射线疗法的有效性。
本发明提供的另一个治疗介入方法是延缓与人体皮肤老化相关的细胞衰老，包括对人体的成纤维细胞给予PARP抑制有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、前体化合物、活性代谢物或溶剂合物。
本发明另一个治疗介入方法是通过对哺乳动物给予有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物来减少哺乳动物中风、头部创伤和神经退化疾病引起的神经毒性。
本发明的化合物提供了治疗炎症疾病的一个治疗手段，包括对需要治疗的病人给予式(I)、(II)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物。
本发明的再一个治疗方法是用于保护哺乳动物心肌局部缺血和再灌注损伤的方法，包括对哺乳动物给予有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或其溶剂合物。
本发明进一步涉及合成式(I)三环化合物的方法，其中将4-烷氧羰基吲哚(IV)转化为中间体3-取代-4-烷氧羰基吲哚，从而并入所需的环中碳原子，用一个氮原子，通常是硝基基团作末端取代。另外的官能团，如甲酰基或酰基，可在该步骤里并入3-位。硝基被还原成胺，在酰胺形成反应里环化4-烷氧羰基，得到三环杂环。合成的方法可进一步包括在N-1和C-2处衍生化。3-甲酰基或3-酰基中间体可转化为含氮中间体，或带有N-N键的三环吲哚，如式(III)化合物。
Figure A0080458900261
发明详述和优选的实施方案
PARP抑制剂：
根据本技术领域常规，符号“
Figure A0080458900262
”用于结构式中表示与核或骨架结构连接的部分或取代基的连接点。根据另一常规，在一些结构式中，碳原子和它们连接的氢原子没有显示，如，“/”代表甲基，“∧”代表乙基，“
Figure A0080458900271
”代表环戊基等。
本文使用的术语“烷基”表示支链或直链(线性)链烷烃基团(包含脂族基团)，其链上有1-10个碳原子，一般由式CkH2k+1其中k是1-10整数。烷基例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基，和它们的简单脂族异构体。“低级烷基”表示在链中有1-4个碳原子的烷基。
术语“烯基”表示链中含有2-10个碳的支链或直链链烯烃基团(有一个或多个双键的不饱和脂族基团)。烯烃的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基和各种异构的戊烯基和己烯基(包括顺和反式异构体)。
术语“炔基”表示有一个或多个碳-碳三键且在其链中有2-10个碳原子的支链或直链烃基团。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-甲基-2-丁炔基。
术语“碳环”指饱和、部分饱和、不饱和或芳族的单环或稠合的或非稠合的多环，环结构只有碳环原子(没有杂原子，即非碳环原子)。例举性的碳环包括环烷基、芳基和环烷基-芳基。
术语“杂环”指饱和的、部分饱和、不饱和或芳族的、单环或稠合或非稠合多环，环结构有一个或多个选自N、O和S的杂原子。例举性杂环包括杂环烷基、杂芳基和杂环烷基-杂芳基。
“环烷基”表示非芳族单价、单环或稠合多环，环结构总共有3-18个碳的环中原子(但没有杂原子)。例举性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基、金刚烷基、菲基等基团。
“杂环烷基”表示非芳族单价、单环或稠合多环，环结构共有3-18个环中原子，包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的示范性例子包括吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环丙烷基等基团。
术语“芳基”表示芳族单环或稠合多环结构，环中碳原子总数(没有杂原子)为4-18，优选的是6-18。例举性的芳基包括苯基、萘基、蒽等。
“杂芳基”表示芳族单价、单环或稠合多环，环结构有4-18，优选的是5-18个碳原子，包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基示范性的例子包括吡咯基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基等。
术语“任选取代的”表示特定的基团是未取代的，或被一个或多个合适的取代基所取代，除非任选的取代基被特定表示外，该术语表示基团是未取代的或被特定取代基所取代。除非特别指出(如指出特定的基团是未取代的)，上述各种基团一般是未取代的或被一个或多个合适取代基所取代(即它们是任选取代的)。
术语“取代基”或“合适的取代基”表示通过常规途径试验、本技术领域人员认可的或易于选择的合适用于药物的任何取代基。合适的取代基的例举性例子包括羟基、卤素(F、Cl、I或Br)、氧基、烷基、酰基、磺酰基、巯基、硝基、烷硫基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、氨基(伯、仲或叔)、氨基甲酰基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳硫基、杂芳硫基等(如，本文的例举性化合物)。合适的取代基从如下的例举化合物中可见。
本发明化合物中的烷基和芳基优选的任选取代基包括卤素和芳基。特别优选的取代烷基是全氟代烷基。芳基部分的特别优选的任选取代基包括卤素、低级烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、O-低级烷基、芳基、-O-芳基、芳基-低级烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、-OCHF2、-CF3、-OCF3等。芳基部分也可任选地被两个取代基取代，形成一个桥键，如-O-(CH2)z-O-，其中z是整数1、2或3。
“前体药物”表示在药理条件下或通过溶剂解或代谢能转化为药物活性的特定化合物的化合物。
“活性代谢物”表示通过体内对特定化合物的代谢产生的药理活性产品。
“溶剂合物”表示保留了这类化合物生物效应的特定化合物的药学上可接受的溶剂合物形式。溶剂合物的例子包括本发明化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的组合。
“药学上可接受的盐”表示保留了特定化合物游离酸或碱形式的生物效应且是药学上合适的盐。药学上可接受盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
若本发明化合物是碱，通过本技术领域已知的任何合适方法来制备所需的盐，包括用下列酸处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、硫酸等；或用有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃糖苷酸；诸如柠檬酸或酒石酸的α-羟基酸；诸如天冬氨酸或谷氨酸的氨基酸；诸如苯甲酸或肉桂酸的芳族酸；诸如对-甲苯磺酸或乙磺酸的磺酸；等等。
若本发明化合物是酸，通过本技术领域公知的合适方法制备所需的盐，包括用无机或有机碱处理游离酸，所述的碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适盐的例子包括：衍生自诸如甘氨酸和精氨酸的氨基酸；氨；伯胺、仲胺和叔胺；和诸如哌啶、吗啉和哌嗪的环状胺的有机盐；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
对于固体形式的化合物、盐或溶剂合物，本技术领域人员应当明白本发明的化合物、盐和溶剂合物可以不同的晶体或多形体形式存在，所有这些都在本发明的范围里。
在一些情况下，本发明化合物具有手性中心。存在手性中心时，本发明化合物可为单个立体异构体、消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式存在。所有这类立体异构体、消旋体和它们的混合物都在上述通式的范围里(除非另有指出)。但是，优选的是，使用基本上光学纯形式的本发明化合物(如本发明技术领域人员一般理解的是，光学纯化合物是对映异构体纯的化合物)。优选的是，本发明化合物有至少90％所需单个异构体(80％对映体过量)，更优选的是至少95％所需单个单个异构体(90％对映体过量)，更好的是至少97.5％(95％对映体过量)，最好是至少99％(98％对映体过量)。
在一些情况下，化合物可为互变异构体形式。在这样情况下，两种互变异构体都包含在所述结构式里。
本发明涉及下列PARP抑制剂：下式化合物，和其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物：
Figure A0080458900301
其中R1、R2、R3、R4、X和Y的定义同上。在优选的实施方案里，PARP-抑制剂是式(I)化合物和其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物，其中R2和R3各自独立地是H或甲基。
更优选的是，抑制剂是下式(II)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物：其中各变量的定义同上。在式(II)和(III)优选的实施方案里，R11、R13和R17各自是H或甲基。
在优选的实施方案中，本发明抑制剂是式(II)化合物和其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物，其中R11和R13各自是H，R12是任选取代的芳基。在另一个优选的实施方案里，本发明抑制剂是式(III)和其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物和溶剂合物，其中R17是H或甲基，R15是任选取代的芳基或烷基。
在另一个优选的实施方案里，R16是取代的或未取代的芳基，R15是氢。
在另一个优选实施方案里，R16是H，R15是取代或未取代的芳基或烷基。
本发明优选的化合物包括：
Figure A0080458900311
Figure A0080458900321
Figure A0080458900331
Figure A0080458900341
Figure A0080458900351
Figure A0080458900371
Figure A0080458900391
药物方法和组合物：
本发明也涉及抑制PARP酶活性的方法，包括使该酶与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物或溶剂合物接触。例如，通过给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物来抑制剂哺乳动物组织里的PARP活性。除了上述特定的化合物外，下列已知化合物也可用来抑制PARP酶活性：
Figure A0080458900412
“治疗”指减轻或减缓诸如人体的哺乳动物的损伤或疾病，它通过抑制PARP活性，如通过增强抗癌治疗或抑制由中风、头部产生和神经退化疾病引起的神经毒性来介导。治疗种类包括：(a)特别当哺乳动物被发现偏向于患有疾病但还没有诊断出来时，在哺乳动物中预防性使用；(b)抑制疾病；和/或(c)整体或部分减轻疾病。
一个治疗方法涉及改进治疗进程中给予哺乳动物的细胞毒性药物或放射线疗法的效应，包括对哺乳动物给予与细胞毒性药物(如，tepotecan或irinotecan)或放射线疗法结合使用的有效量的药剂(化合物、药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物)。PARP抑制剂也可通过对哺乳动物给予治疗有效量的本发明药剂来有利地用于减少中风、头部创伤和神经退化疾病引起的神经毒性。本发明的PARP抑制剂也可用于延缓与人体皮肤老化有关的细胞衰老的方法，包括对人体的成纤维细胞给予PARP抑制有效量的药剂。进一步的是，该药剂也可用于预防易感个体中胰岛素依赖糖尿病发生的方法，包括给予治疗有效量的药剂。另外，药剂也可用于治疗哺乳动物炎症疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的药剂。此外，药剂也可用于治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的PARP抑制剂。随着本技术领域对PARP抑制剂的治疗作用的认知，也可使本发明PARP抑制剂的其它应用变得显然。
可用本技术领域已知或可得的任何合适方法(包括体内和体外分析)来测量本发明化合物作为PARP抑制剂的活性。测量活性的合适分析的例子是本文揭示的PARP酶抑制分析。
可根据本技术领域可得的任何可接受的模式来给予式(I)化合物和它们的药学上可接受的前体药物、盐、活性代谢物和溶剂合物。给药模式的例子包括口服、鼻内给药、非胃肠道给药、局部外用给药、透皮给药和直肠给药。优选的是口服和静脉内给药。
本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前体、活性代谢物或溶剂合物可以本技术领域人员认可的任何药物形式的药物组合物给药。合适的药物形式包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、粉末剂、胶囊、栓剂、悬浮液、脂质体和气溶胶。本发明药物组合物按使用而定也可包括合适的赋形剂、稀释剂、载体，以及其它的活性剂(包括其它PARP抑制剂)。
制备药物组合物的合适药物形式的可接受方法是公知的，可由本技术领域的人员来常规地决定。例如，可按照药剂师的常规技术来制备药剂，如混合、制粒，片剂时进行压制，或者混合、填充并按需溶解组分，得到所需的产品供口服、非胃肠道给药、局部外用给药、阴道内给药、鼻内给药、支气管内给药、眼内给药、耳内给药和/或直肠给药。
固体或液体药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂可用于药物组合物中。固体载体的例子包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水。载体或稀释剂可包括合适的延长释放的材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡一起使用。当使用液体载体时，制剂可为糖浆剂、酏剂、乳剂、软胶囊、无菌注射用液体(如溶液)，或非水性或水性液体悬浮液。
药物组合物的剂量含有至少种个治疗有效量的PARP抑制剂(即式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物)，优选地含有一个或多个药物剂量单位。通过已知的或合适的方法，包括：如软膏剂或霜剂的局部外用；口服；栓剂的直肠给药；非胃肠道注射；或阴道内、鼻内、支气管内、耳内或眼内灌注连续给药，对需要治疗由PARP活性介导的疾病的哺乳动物，如病人给予选定的剂量。“治疗有效量”指药剂给予需要的哺乳动物时能足以有效地治疗通过PARP活性抑制介导的损伤或疾病，如增强抗癌治疗和抑制中风、头部创伤和神经退化疾病引起的神经毒性的药剂的量。本发明给定化合物的治疗有效量随着诸如特定化合物、疾病及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的身份等因素由熟悉该技术的人员常规地决定。
应当明白，用于本发明药物组合物的PARP抑制剂的确切剂量根据所用的特定复方、所配制的特定组合物、给药模式和位点和被治疗的宿主和疾病来选择。本技术领域的技术人员用常规的剂量决定试验来确定特定疾病的最优剂量。对于口服给药，可使用约0.001-1000毫克/千克体重的剂量，以合适的间隔进行重复治疗。
合成方法：
本发明进一步涉及通过制备本发明例举性化合物来合成PARP抑制剂的方法。在下列实施例中，化合物的结构由以下的一个或多个来确认：质子核磁共振，红外光谱，微量元素分析、质谱、薄层层析、高效液相色谱和熔点。
用300兆赫Tech-Mag，Bruker Avance 300DPX或Bruker Avance 500DRX分光计，在300或500兆赫的场强度下操作测定质子核磁共振(1H NMR)。以每百万份的份数单位报道从内标物四甲基硅烷向低场方向的化学位移(ppm，δ)。或者，1H NMR光谱以残留质子溶剂信号为参照如下：CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm；C6HD5＝7.15ppm。峰的多样性如下：s＝单峰；d＝双重峰；dd＝二重双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；br＝宽共振；m＝多重峰。偶合常数单位是Hz。用Perkin-Elmer1600系列或Midac Corporation FTIR分光计得到红外吸收光谱(IR)。通过Atlantic Microlab Inc.(Norcross，GA)或Galbraith实验室(Nashville，TN)进行微元素分析，所得结果是理论值的±0.4％内。用Silica 60 F254(Merck Art 9385)进行快速柱层析。用Silica ge60(Merck Art 5719)的预涂复片来进行分析用薄层层析(TLC)。在MelTemp仪器上测定熔点(mp)并不作校正。除非特别指出，所有反应在稍正压的氩气下在隔膜密封的烧瓶里进行。所有市售溶剂是试剂级的，或更好的，用前不作处理。
可用下列缩写：Et2O(乙醚)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；MEOH(甲醇)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)：THF(四氢呋喃)；Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Et(乙基)；和Ph(苯基)。
下列的一般反应方案可用来制备本发明的化合物。
一般合成流程I：
Figure A0080458900441
在流程1中，在各种Vilsmeier或Friedel-Crafts条件下，使4-甲酯基吲哚A甲酰化或酰化，得到B，其中R23是CHO或COR24。4-甲酯基吲哚A作为1，4-加成反应的底物，得到硝基乙基中间体B，其中R23是CHR25CH2NO2。R23是CHO的中间体B被转化为相应的肟(R27是CH＝NOH)或硝基烯(R27是CH＝CHNO2)C，然后催化还原为氨基烷基衍生物D。在一些情况下，硝基乙基中间体B通过还原反应被直接转化为D(其中R23是CHR25CH2NO2)。化合物D自动环化成三环内酰胺E(n＝2)和EE。将中间体D暴露于碱性条件也得到了三环内酰胺E和EE。化合物E被任选地N-烷基化，形成N-烷基化的E或被卤代得到F。中间体F可通过金属催化反应(一般是用钯作为催化剂)而转化为许多不同取代的三环内酰胺G，其中R29是芳基、烷基、烯基或炔基，G可在R22、R29和R30被任选进一步修饰。
式J的酰基取代化合物(如化合物42)可通过与CO和相应的醇反应以Pd/C为催化剂来制备。通过标准方法，将酯J水解成游离酸，然后活化成-C(O)Lv，其中Lv是离去基团，而可进一步转化为其它酰基衍生物(如，March，高等有机化学：反应、机理和结构，第4版，1992年8月，John Wiley & Sons，美国纽约，ISBN 0471601802)，并且，例如，通过本技术领域一般了解的反应而转化为酰胺或其它酰基衍生物。或者，酯J通过标准氨解反应，如通过与伯或仲胺，如二甲胺或吡咯烷反应可直接转化为酰胺。
一般合成流程2：
Figure A0080458900451
R20＝CO2CH3
R21，R22＝H3
R23＝COR24(R24＝H，芳基，(CH)q芳基)，q＝1或2
R32＝H、芳基、(CH2)q芳基
R29＝任选取代的芳基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或杂芳基或H。
在流程2中，R23是CHO、(CO)芳基或CO(CH2)q芳基，其中q是1或2的中间体BB通过与肼反应而转化为三环酰基腙H。
一般合成流程3：
在流程3中，Lv包括，如I、Br或三氟甲磺酸酯基(triflate)的M用钯和铜催化剂与取代的炔T偶合(参见如Sonogashira，K.，Tohda，Y.，Hagihara，N.Tetrahedron Lett.1975，504467-4470，在此并入供参考)。中间体N可用钯催化剂环化(参见，如Arecadi，A.，Cacchu，S.，Marinellito，F.TetrahedronLett.1989，30，2581-2584，在此并入供参考)得到P，如流程1所述再进一步修饰成中间体BB。
实施例：
通过下列特定实施例进一步阐述本发明。除非特别指出，所有百分数和份数以重量为基，所有温度是摄氏度。
实施例A：3，4-二氢吡咯并[4.3.2-de]异喹啉-5-(1H)-酮(1)
根据Demerson等，J.Med CHem.(1974)，17：1140的方法，以吲哚-4-羧酸甲酯为起始物，如下制备化合物1。
(a)吲哚-4-羧酸甲酯：
将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(9.85克，50.5毫摩尔)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(20.1毫升，151毫摩尔)在DMF(53毫升)里的溶液加热到130℃达8小时。高真空旋转浓缩溶液，得到苯甲酸烯胺的粘稠状深红色油，12.2克(97％得率)。NMR(DMSO-d6)δ 2.83(s，6H)，3.85(s，3H)，5.42(d，1H，J＝13.6Hz)，6.41(d，1H，J＝13.6Hz)，7.25(t，1H，J＝7.9Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.88(d，1H，J＝7.9Hz)。
用10％钯碳(2.7克)处理苯甲酸烯胺(12.2克，48.4毫摩尔)在甲苯(200毫升)里的溶液，在50p.s.i.的氢气压、室温下将混合物处理1.5小时。通过Celite垫过滤混合物，垫用EtOAc淋洗。粗制品经快速层析纯化(3∶1己烷：EtOAc)，得到吲哚-4-羧酸甲酯的黄色固体，6.89克(81％)。熔点68-70℃；1HNMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，7.02(s，1H)，7.25(t，1H，J＝7.6Hz)，7.60(s，1H)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，11.54(bs，1H)。
(b)中间体J 3-甲酰基吲哚-4-羧酸甲酯：
在室温下用POCl3-DMF(1.5当量)溶液处理吲哚-4-羧酸甲酯(250毫克，1.43毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)里的溶液。使有机溶液在50℃下加热1小时。将反应溶液倒入冰冷的NaOAc水溶液里(1克2毫升)，用1M NaOH将水溶液调节到pH＝8，用EtOAc(10ml×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到3-甲酰基-吲哚-4-羧酸甲酯的油，271毫克(93％)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，7.16(t，1H，J＝7.8Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.8，0.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.8，0.8Hz)，8.16(d，1H，J＝3.2Hz)，10.00(s，1H)，12.30(br s，1H)。
(c)中间体K 3-甲酰基吲哚-4-羧酸甲酯肟：
使J(2.5克，12.3毫摩尔)、N-羟基胺盐酸盐(4.27克，61.4毫摩尔)、NaOAc(5.04克，61.4毫摩尔)、H2O(25毫升)和MeOH(25毫升)混合物在约50℃下搅拌1小时。此时使混合物冷却到室温，真空浓缩除去MeOH。加入50毫升H2O，过滤固体，再用H2O洗涤。40℃真空下干燥纯白色固体(2.57克，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.4，1.1Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.1，1.1Hz)，8.01(s，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz)，11.13(s，1H)，11.97(bs，1H)。
(d)中间体L 3-氨基甲基吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐：
将干HCl气体加到肟中间体K(2.4克，11毫摩尔)在130毫升MeOH中的溶液里。在氩气氛下加入0.2克10％Pd/C。用三通阀在真空下抽干系统。通过气球引入氢气，反应混合物激烈搅拌4小时。此时移去气球，再引入氩气。过滤混合物，浓缩得到紫色固体。固体用Et2O洗涤，与空气和光隔开，在室温的真空下放置。使用该紫色固体(2.5克，96％)而无需进一步纯化。1HNMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，4.31(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.68(d，1H，J＝2.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.1，1.1Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.2，1.1Hz)，8.05(bs，3H)，11.92(bs，1H)。
(e)化合物1  3，4-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-5-(1H)-酮：
将中间体L(2.4克，10.0毫摩尔)在24毫升无水EtOH中的溶液加到NaOMe(0.45克Na，24毫升无水MeOH)的甲醇制溶液里。室温下搅拌1.5小时后，真空浓缩混合物得到残留物。搅拌下，向残留物里加入冰冷H2O(75毫升)，过滤固体，用冰冷H2O(75毫升)洗涤。在40℃的真空烘箱里干燥，得到1.51克(87％)分析纯1的褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ4.78(s，2H)，7.14(t，1H，J＝7.7Hz)，7.18(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(s，1H)，11.13(bs，1H)；HRMS(M+H)，173.0718；分析(C10H8N2O·0.2H2O)C，H，N。
实施例B：2-溴-3，4-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-5-(1H)-酮(2)
在0℃下，用90％三溴吡啶鎓(0.267克，0.75毫摩尔)处理化合物1(0.086克，0.5毫摩尔)在40毫升CH2Cl2中的悬浮液。反应混合物在0℃下搅拌30分钟。真空除去溶剂，向残留物中加入冰水。所得的悬浮液在0℃下激烈搅拌30分钟，然后过滤，得到0.068克(54％)的褐色固体，它用于下个步骤而无需进一步纯化。IR(KBr)3172，1655，1606，1441，1367，1292，755cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ4.61(s，2H)，7.17(t，1H，J＝6.0Hz)，7.32(d，1H，J＝6.0Hz)，7.39(d，1H，J＝6.0Hz)，7.71(s，1H)，11.92(s，1H)；LRMS(M+H)251/253。
实施例C：苯基-3，4-二氢吡咯并[4，3，2-de]异喹啉-5-(1H)-酮(3)
Figure A0080458900492
向2(0.1065克，0.424毫摩尔)在20毫升甲苯/10毫升EtOH中的悬浮液里加入苯基硼酸(0.08克，0.636毫摩尔)，溶于少量水中的Na2CO3(0.113克，1.06毫摩尔)，LiCl(0.054克，1.27毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(24.5毫克，21.0微摩尔)。使反应混合物回流16小时。真空除去溶剂，残留物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到黄色固体，经快速柱层析，用20％的EtOAc在己烷中剃度洗脱，得到0.098克3的混合物，黄色固体。熔点215-218℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ5.04(s，2H)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.35(d，1H，J＝7.4Hz)，7.50(m，4H)，7.66(d，1H，J＝7.7Hz)，7.84(s，1H)，11.64(s，1H)；HRMS(M+H)249.1023。
实施例D：化合物4和5
Figure A0080458900501
向化合物2在30毫升甲苯/15毫升EtOH中的悬浮液里加入4-甲酰基苯硼酸(0.457克，3.05毫摩尔)，溶于少量水的Na2CO3(0.538克，5.08毫摩尔)，LiCl(0.258克，6.09毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(O)(0.117克，0.102毫摩尔)。使反应混合物回流48小时。真空除去溶剂，残留物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩得到黄色固体，经快速柱层析，用60-80％EtOAc在CHCl3里的梯度洗脱，得到0.370克4和5的混合物。用5毫升MeOH/3毫升H2O和催化量的浓硫酸将缩醛5转化为醛4。
4：IR(KBr)1694，1653，1601，1261，821，746cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ5.09(s，2H)，7.26(t，1H，J＝6.0Hz)，7.36(d，1H，J＝6.0Hz)，7.50(d，1H，J＝6.0Hz)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，7.91(s，1H)，8.02(d，2H，J＝9.0Hz)，10.01(s，1H)，11.86(s，1H)；LRMS(M+H)277。
5：1H NMR(DMSO-d6)δ 1.15(t，6H，J＝6.0Hz)，3.70(q，4H，J＝6.0Hz)，5.039s，2H)，5.51(s，1H)，7.20(t，1H，J＝6.0Hz)，7.33(d，1H，J＝6.0Hz)，7.46(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，2H，J＝9.0Hz)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz)，7.82(s，1H)，11.65(s，1H)。
实施例E：化合物6
Figure A0080458900511
向2M(CH3)2NH在MeOH(0.81毫升，1.61毫摩尔)中的溶液里加入5NHCl-MeOH(0.11毫升，0.536毫摩尔)，然后加入醛4(0.074克，0.268毫摩尔)在3毫升MeOH中的悬浮液和NaBH3CN(0.017克，0.268毫摩尔)。所得的悬浮液在室温下搅拌72小时。加入浓HCl，到pH低于2，真空除去MeOH。残留物溶于H2O，用EtOAc萃取。用固体KOH将水溶液的pH调节到9，用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥，浓缩得到黄色固体，经快速硅胶层析纯化，用3％在CHCl3中的MeOH到10％MeOH/NH3在CHCl3中洗脱得到0.023克橙色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ2.17(s，6H)，3.44(s，2H)，5.04(s，2H)，7.19(t，1H，J＝6.0Hz)，7.33(d，1H，J＝6.0Hz)，7.42(d，1H，J＝6.0Hz)，7.48(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(d，2H，J＝9.0Hz)，7.81(s，1H)，11.62(s，1H)；LRMS(M+H)306；分析(C19H19N3O·0.75H2O)C，H，N。
实施例F：化合物7和7a
Figure A0080458900512
在0℃下将60％氢化钠(0.267克，6.67毫摩尔)加到1(0.50克，2.9毫摩尔)在7毫升DMF中的溶液里。使反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下加入碘甲烷(0.18毫升，2.9毫摩尔)。让反应混合物温热到室温，并搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残留物溶于EtOAc，用H2O和盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥，浓缩得到褐色固体，经快速硅胶层析纯化，用0-1％在CHCl3中的MeOH梯度洗脱，得到0.270克(50％)7和0.104克(18％)7a，两者都是淡黄色固体。
7：IR(KBr)3205，1658，1610，1475，1302，1280，817cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(s，3H)，4.76(s，2H)，7.15(s，1H)，7.18(t，1H，J＝6.0Hz)，7.31(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，1H，J＝6.0Hz)，7.62(s，1H)；LRMS(M+H)187。
7a：IR(KBr)1666，1618，1425，1300，1272，1189，742cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.05(s，3H)，3.81(s，3H)，4.89(s，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.35(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，1H，J＝6.0Hz)；LRMS(M+H)201。
实施例G：化合物9
Figure A0080458900521
用与上述制备化合物4的相似方法从溴化物8中制备化合物9。IR(KBr)1699，1662，1601，1466，1292，1226cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.82(s，3H)，4.88(s，2H)，7.30(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(d，1H，J＝6.0Hz)，7.56(d，1H，J＝6.0Hz)，7，78(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9.0Hz)，8.05(d，2H，J＝9.0Hz)，10.08(s，1H)；HRMS(M+H)291.1130。
实施例H：3，4，5，6-四氢-1H)-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(10)
Figure A0080458900522
根据Clark等(J.Med.Chem.(1990)，33：633-641)和Somei等(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36：1162-1168)描述的方法制备化合物10。
Figure A0080458900531
首先如下制备化合物M。用4-叔丁基儿茶酚(22毫克)处理吲哚-4-羧酸甲酯和乙酸硝基乙酯(2.99克，22.5毫摩尔)在二甲苯(23毫升)中的溶液，回流加热3.5小时。让溶液冷却到室温，减压除去溶剂。残留物经快速层析(3∶1己烷：EtOAc)纯化，得到淡黄色固体，4.13克(89％)。熔点101-102℃；1HNMR(DMSO-d6)δ3.54(t，2H，J＝7.0Hz)，3.93(s，3H)，4.79(t，2H，J＝7.0Hz)，7.23(m，2H)，7.43(s，1H)，7.66(m，2H)，11.49(bs，1H)；HRMS(M+H)C12H12N2O4+H的计算值：249.0875，测定值：249.0870。
通过慢慢加热将中间体M(1.12克，4.53毫摩尔)溶于MeOH(70毫升)。加入2M HCl水溶液。激烈搅拌下分批加入7.0克锌粉，所得的混合物回流加热30分钟。过滤热反应混合物；滤液用2M NaOH水溶液(85ml)处理，所得的混合物经纸衬的布氏漏斗过滤。滤饼用MeOH淋洗。减压除去MeOH，水性混合物用EtOac(2×100毫升)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品用CH2Cl2/MeOH结晶，得到三环的黄色固体，611毫克(73％)，熔点234-236℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.55(m，2H)，2.98(m，2H)，7.22(t，1H，J＝7.7Hz)，7.31(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.7Hz)，7.70(d，1H，J＝7.7Hz)，8.04(bt，1H)，11.17(bs，1H)；分析(C11H10N2O)C，H，N。
实施例I；2-溴-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(11)
Figure A0080458900532
在0℃下用三溴吡啶鎓(0.534克，1.67毫摩尔)处理化合物10(264毫克，1.42毫摩尔)在CH2Cl2(30毫升)和THF(30毫升)中的物质。橙色溶液搅拌10分钟，然后温热到室温，再搅拌1小时。加入水(30毫升)，真空除去有机溶剂。用1M NaOH将水溶液调节pH到8-9，用CH2Cl2(3×30毫升)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品经重结晶(CH2Cl2/MeOH)得到三环溴化物的黄色固体，305毫克(81％)。熔点204-206℃(分解)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.85(m，2H)，3.45(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，8.14(bt，1H)，12.05(bs，1H)；HRMS(M+H)计算C11H9BrN2O+H：264.9976，测定值：264.9984。
实施例J：2-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(12)
用固体Na2CO3(0.199克，1.88毫摩尔)、LiCl(0.095克，2.25毫摩尔)、苯基硼酸(0.138克，1.13毫摩尔)和水处理三环溴化物11(0.2克，0.75毫摩尔)在甲苯(20毫升)和EtOH(10毫升)中的溶液。使溶液脱气体，加入四(三苯基膦)钯(0)(43毫克，5摩尔％)。回流加热溶液达5小时，然后冷却到室温，用水(20毫升)稀释。用饱和K2CO3水溶液将水层调节到pH＝7-8，用EtOAc(20毫升×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品经重结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)得到2-苯基三环的淡黄色固体，183毫克(93％)。熔点249-255℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.14(m，2H)，3.53(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.33(m，1H)，7.44(m，2H)，7.55(m，3H)，7.83(d，1H，J＝7.7Hz)；HRMS(M+H)C17H14N2O+H的计算值：263.1184，测定值：263.1189；分析(C17H14N2O·0.8H2O)C，H，N。
实施例K：2-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(13)
Figure A0080458900551
用固体Na2CO3(48毫克，0.18毫摩尔)、LiCl(23毫克，0.54毫摩尔)、对-甲氧基苯基硼酸(41毫克，0.27毫摩尔)和水(0.25毫升)处理三环溴化物11(48毫克，0.18毫摩尔)在甲苯(5毫升)和EtOH(2.5毫升)中的溶液。使溶液脱气，加入四(三苯基膦)钯(0)(10毫克，5摩尔％)。使溶液回流加热13小时，然后冷却到室温，用水稀释(10毫升)。水层用饱和K2CO3调节到pH＝7-8，用EtOAc(10毫升×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品重结晶(MeOH/THF)，得到2-(对-甲氧基苯基)三环的白色固体，47.4毫克(89％)。熔点：143-148℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.08(m，2H)，3.38(m，2H)，3.87(s，3H)，7.14(ABq的d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(ABq的d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(d，1H，J＝7.5Hz)，8.11(bt，1H)，11.52(bs，1H)；HRMS(M+H)C18H16N2O2+H的计算值：293.1290，测定值：293.1301；分析(C18H16N2O2)C，H，N。
实施例L：2-(3-硝基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(14)
Figure A0080458900552
用固体K2CO3(41毫克，0.30毫摩尔)、间-硝基苯基硼酸(34毫克，0.20毫摩尔)和水(0.25毫升)处理三环溴化物11(27毫克，0.10毫摩尔)在1，4-二噁烷(1.0毫升)中的溶液。使溶液脱气，加入四(三苯基膦)钯(0)(12毫克，10摩尔％)。使溶液加热到100℃达1小时，然后冷却到室温，用水稀释(2毫升)并用。水层用饱和K2CO3水溶液调节到pH＝7-8，用EtOAc(5毫升×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品经快速层析(3-5％在CHCl3中的MeOH)纯化，得到14的黄色固体，26.3毫克(87％)。熔点：268-270℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.16(m，2H)，3.45(m，2H)，7.33(m，1H)，7.65(m，1H)，7.76(m，1H)，7.78(m，1H)，8.30(m，1H)，8.53(bs，1H)，8.16(m，2H)，11.93(bs，1H)；HRMS(M+Na)C17H13N3O3+Na的计算值：330.0855，测定值：330.0847；分析(C17H13N3O3·H2O)C，H，N。
实施例M：2-(3-羟基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(16)
用与上述化合物12揭示的相似方法，使三环溴化物(381毫克，1.44毫摩尔)和3-甲酰基苯硼酸(345毫克，2.16毫摩尔)偶合，得到2-(3-甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮15，346毫克(83％)的褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(m，2H)，3.16(m，2H)，7.01(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.3Hz)，7.50(m，2H)，7.73(m，2H)，7.85(br t，1H)，7.94(s，1H)，9.88(s，1H)，11.50(brs，1H).
从15与二甲胺和氰基硼氢化钠的还原性胺化中分离得到副产物化合物16，重结晶(CH2Cl2/己烷)，得到淡黄色的固体。熔点：258-259℃(分解)1HNMR(DMSO-d6)δ3.11(m，2H)3.43(m，2H)，4.64(d，2H，J＝5.5Hz)，5.36(t，1H，J＝5.5Hz)，7.26(t，1H，J＝7.6Hz)，7.41(m，1H)，7.56(m，3H)，7.66(m，1H)，7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，8.14(m，1H)，11.64(bs，1H)；分析(C18H18N2O2·0.25H2O)C，H，N。
实施例N：2-(苯基乙炔基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(17)
使三环溴化物11(58.6毫克，0.22毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液脱气，用三丁基(苯基乙炔基)锡(95.2毫克，0.24毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(13毫克，2摩尔％)处理。加入一颗2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的晶体，使溶液在60℃下加热10小时。仍然存在着起始物，所以使溶液在100℃下再加热2小时。将反应混合物冷却到室温，用水稀释(2毫升)，用EtOAc(5毫升×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品经径向层析纯化(2mmSiO2；3％在CH2Cl2中的MeOH)，得到17的白色固体(34.8毫克，55％)。熔点：255-256℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，8.17(m，1H)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.63(m，3H)，7.51(m，3H)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，3.50(m，2H)，3.09(m，2H)；HRMS(FAB，M+H)C19H14N2O+H的计算值：287.1184，测定值：287.1184；分析(C19H14N2O·0.6H2O)C，H，N。
实施例O：1-甲基-2-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(18)
Figure A0080458900572
在冰浴中冷却化合物12(51.3毫克，0.20毫摩尔)在THF(1毫升)和0.1毫升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)里的溶液，用NaH(0.45毫摩尔)在THF(0.5毫升)里的悬浮液滴加处理。让黄色混合物在0℃下搅拌10分钟，用1M碘甲烷在THF(0.22毫升，0.22哈摩尔)中的溶液滴加处理。让混合物温热到室温，并搅拌30分钟。在0℃下，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(5毫升×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品经径向层析纯化(2mm SiO2；1-5％在CH2Cl2中的MeOH)，得到18的白色固体44.9毫克，(81％)。熔点：254-256℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(m，2H)，3.40(m，2H)，3.74(s，3H)，7.34(t，1H，J＝7.7Hz)，7.56(m，5H)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，8.15(bt，1H)；分析(C18H16N2O·0.75H2O)C，H，N。
分离得到少量产物化合物18a，1，5-二甲基-2-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮。熔点175-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.91(m，2H)，3.19(s，3H)，3.65(m，2H)，3.75(s，3H)，7.34(t，2H，J＝7.8Hz)，7.58(m，5H)，7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)；分析(C19H18N2O·0.5H2O)C，H，N。
实施例P：1-N-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(19)
Figure A0080458900581
在冰/水浴中冷却吲哚-4-羧酸甲酯(402毫克，2.30毫摩尔)在DMF(5毫升)里的溶液，用NaH(100毫克，2.5毫摩尔，60％在无机油里)处理。让所得的黄色溶液在0℃下搅拌30分钟，然后滴加入MeI(482毫克，212微升，3.4毫摩尔)在DMF(3.5毫升)中的溶液。让溶液温热到室温。在0℃下，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc(10毫升×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到(N-甲基)-吲哚-4-羧酸甲酯的黄色油，430毫克(99％)。按照对化合物(10)所述的相似方法将N-甲基羧基吲哚转化为N-甲基-[5，6，7]-三环吲哚，得到1-N-甲基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的亮白色固体，256毫克(54％，经(CH2Cl2/MeOH/己烷)重结晶)。熔点：194-195℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.96(m，2H)，3.43(m，2H)，3.82(s，3H)，7.29(m，2H)，7.64(d，1H，J＝7.7Hz)，7.72(d，1H，J＝7.7Hz)，8；09(br t，1H)；HRMS(FAB，MH+)C12H13N2O的计算值：201.1028，测定值：201.1020；分析(C12H12N2O·0.2H2O)C，H，N。
实施例Q：(外消旋)-3-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(20)
Figure A0080458900591
用与上述制备3-(硝基乙基)-吲哚-4-羧酸甲酯D的相似方法，在160℃的密封管中加热吲哚-4-羧酸甲酯(85毫克，0.49毫摩尔)和硝基苯乙烯(80毫克，0.54毫摩尔)达12小时。经硅胶层析分离产物得到褐色油，132毫克(83％)。按所述的方法还原/环化中间体硝基烷，得到(外消旋)-3-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固体，51.4毫克(48％，经色谱和重结晶后)。熔点：201-203℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ 3.73(m，2H)，4.42(m，1H)，7.28(br m，8H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，11.32(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H15N2O的计算值：263.1184，测定值：263.1180；分析(C17H14N2O·0.5H2O)C，H，N。
实施例R：2-(4-氟代苯基)-3，，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(23)
Figure A0080458900601
用制备化合物12的相似方法，使三环溴化物(100毫克，0.54毫摩尔)和4-氟苯硼酸(79毫克，0.57毫摩尔)偶合得到2-(4-氟代苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，107毫克(99％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.04(m，2H)，3.38(m，2H)，7.22(app t，1H，J＝7.7Hz)，7.39(m，2H)，7.56(dd，1H，J＝8.0，0.9Hz)，7.64(m，3H)，8.05(br t，1H)，11.57(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H14FN2O的计算值：281.1090，测定值：281.1093；分析(C17H13FN2O·0.6H2O)C，H，N。
实施例S：8-溴-2-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900602
用三溴吡啶鎓(29毫克，0.09毫摩尔)处理化合物12(2-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮)(22毫克，0.08毫摩尔)在CH2Cl2(1毫升)和THF(1毫升)里的溶液处理。使溶液在室温下搅拌3小时，然后用水(2毫升)稀释，水层用1M NaOH调节到pH＝9-10。混合物用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品经径向层析(1mm硅胶；1％在CHCl3中的MeOH)纯化，得到8-溴化合物的淡黄色固体，12.8毫克(47％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，7.43(app t，1H，J＝7.4Hz)，7.55(app t，2H，J＝7.6Hz)，7.66(app d，2H，J＝7.6Hz)，7.70(app d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(app d，1H，J＝1.5Hz)，8.24(brt，1H)，11.77(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H14BrN2O的计算值：341.0289，测定值：341.0294。
实施例T：2-(4-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(21)
用与制备化合物12的相似方法，使三环溴化物(168毫克，0.63毫摩尔)和4-甲酰基苯硼酸(142毫克，0.95毫摩尔)偶合，得到2-(4-甲酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，141毫克(77％)的黄色固体。熔点238-240℃(分解)；1H NMR(300NHz，d6-DMSO)δ 3.12(m，2H)，3.42(m，2H)，7.28(t，1H，J＝7.6Hz)，7.59(d，1H，J＝7.6Hz)，7.62(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88(ABq的d，2H，J＝7.7Hz)，8.05(ABq的d，2H，J＝7.7Hz)，8.11(br t，1H)，10.07(s，1H)，11.75(brs，1H)；HRMS(FAB，MH+)C18H15N2O2的计算值：291.1134，测定值：291.1132。
用二甲胺(在MeOH中的2M溶液，6.41毫摩尔)处理上述醛(310毫克，1.07毫摩尔)在MeOH(40毫升)中的溶液。在冰/水浴里冷却溶液，用氰基硼氢化钠(74毫克，1.18毫摩尔)和氯化锌(80毫克，0.59毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液滴加处理该溶液。用2M甲醇制HCl将所得的溶液调节到pH＝6-7。搅拌30分钟后，用浓HCl(0.2毫升)淬灭反应，通过蒸发除去甲醇。残留物用水(30毫升)稀释。用KOH将溶液调节到pH＝10-11，用CH2Cl2(30ml×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)得到2-(4-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，245毫克(72％)。熔点226-229℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.18(s，6H)，3.06(m，2H)，3.40(m，2H)，3.44(s，2H)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)，7.43(ABq的d，2H，J＝7.9Hz)，7.69(d，1H，J＝7，7Hz)，8.05(br t，1H)，11.53(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C20H22N3O的计算值：320.1763，测定值：320.1753；分析(C20H21N3O·0.55H2O)C，H，N。
实施例U：2-(3-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(22)
用二甲胺(在MeOH中的2M溶液，7.16毫摩尔)处理醛化合物15(346毫克，1.19毫摩尔)在MeOH(40毫升)中的物质。在冰/水浴里冷却溶液，用氰基硼氢化钠(82毫克，1.31毫摩尔)和氯化锌(89毫克，0.66毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液滴加处理该溶液。用2M甲醇制HCl将所得的溶液调节到pH＝6-7。搅拌30分钟后，用浓HCl(0.2毫升)淬灭反应，通过蒸发除去甲醇。残留物用水(30毫升)稀释。用KOH将溶液调节到pH＝10-11，用CH2Cl2(30ml×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)得到2-(3-(N，N-二甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的亮黄色固体，332毫克(72％)。熔点222-225℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.20(s，6H)，3.06(m，2H)，3.40(m，2H)，3.50(s，2H)，7.21(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(br d，1H，J＝7.4Hz)，7.50(m，4H)，7.69(d，1H，J＝7.1Hz)，8.05(br t，1H)，11.56(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C20H22N3O的计算值：320.1763，测定值：320.1753；分析(C20H21N3O·0.25H2O)C，H，N。
实施例V：化合物25
Figure A0080458900631
向2M(CH3)2NH在MeOH中的溶液(0.6毫升，1.13毫摩尔)中加入5NHCl-MeOH(0.08ml，0.380毫摩尔)，然后加入上述醛(0.055克，0.188毫摩尔)在3毫升MeOH中的悬浮液。使所得的悬浮液在室温下搅拌24小时。加入浓盐酸，至pH低于2，真空除去MeOH。残留物溶于H2O，用EtOAc萃取。水用KOH固体将水溶液调节到pH9，用EtOAc萃取。有机层用MgSO4干燥。浓缩得到黄色固体，经快速硅胶层析纯化，用CHCl3到10％MeOH/NH3在CHCl3中的溶液梯度洗脱，得到0.024克黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ2.18(s，6H)，3.45(s，2H)，5.03(s，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.35(d，1H，J＝6Hz)，7.40-7.58(m，3H)，7.60(s，1H)，7.79(s br，1H)，11.68(s br，1H)；HRMS 306.1626。
实施例W：1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮(27)
用肼水合物(176毫克，3.5毫摩尔)处理中间体J(3-甲酰基羧基吲哚(246毫克，1.21毫摩尔))在MeOH(10毫升)和AcOH(0.1毫升)中的溶液，使溶液回流加热30分钟。在冰/水浴中冷却溶液，通过过滤收集沉积的固体，得到1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮的淡黄色固体，168毫克(75％)。熔点335-336℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(m，3H)，  7.56(d，1H，J＝2.7Hz)，10.09(s，1H)，11.74(br s，1H)；分析(C10H7N3O)C，H，N。
实施例X：1，5-二氢-3-苯基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮(28)
Figure A0080458900641
在室温下用苯甲酰氯(0.69毫摩尔)处理吲哚-4-羧酸甲酯(40毫克，0.23毫摩尔)在二氯乙烷(2毫升)中溶液。用冰/水浴冷却有机溶液，用三氯化铝(0.69毫摩尔)处理。深橙色溶液在1小时里温热到室温，然后倒入冰冻的2M盐酸水溶液。用固体KOH将溶液调节到pH＝9-10，用CH2Cl2(10毫升×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品经径向层析纯化(1mm硅胶；3％在CHCl3中的MeOH)，得到3-苯甲酰甲基-吲哚-4-羧酸甲酯的油，63毫克(99％)。用肼水合物(36毫克，0.73毫摩尔)处理3-苯甲酰甲基羧基吲哚(60毫克，0.25毫摩尔)在MeOH(5毫升)和浓盐酸(0.1毫升)中的溶液，将溶液回流加热3小时。用冰/水淬灭反应，用固体KOH将水层调节到pH＝10-11，用CH2Cl2(30ml×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗制品结晶(CH2Cl2/己烷)，得到1，5-二氢-3-苯基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮的淡黄色固体，33毫克(51％)。熔点177-179℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 7.22(m，2H)，7.47(m，3H)，7.58(m，4H)，10.45(s，1H)，11.92(br s，1H)；分析(C10H7N3O·0.75H2O)C，H，N。
实施例Y：1，5-二氢-3-苯乙基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮(29)
在室温下用3-苯基丙酰氯(361毫克，2.14毫摩尔)处理吲哚-4-羧酸甲酯在二氯乙烷(3毫升)中的溶液。将橙色溶液冷却到0℃，用三氯化铝(572毫克，4.29毫摩尔)处理。使反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰冷的1M盐酸水溶液。用1M NaOH将水溶液调节到pH＝8，用CH2Cl2(10ml×3)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到3-(3-苯基丙酰基)-吲哚-4-羧酸甲酯的淡黄色固体，395毫克(90％)。用肼水合物(47毫克，0.93毫摩尔)处理3-(3-苯基丙酰基)-4-羧基吲哚(95.5毫克，0.31毫摩尔)在MeOH(3毫升)和HCl(0.1毫升)中的溶液，使溶液加热回流8小时。使溶液在冰/水浴中冷却，通过过滤收集沉淀的固体，得到1，5-二氢-3-苯乙基-[1.，2]二氮杂并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮，60.2毫克(71％)。粗制品经径向层析(2mmSiO2，5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到黄色固体。熔点182-183.5℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.80(m，2H)，2.84(m，2H)，7.22(m，2H)，7.31(m，4H)，7.54(m，2H)，7.81(s，1H)，10.19(s，1H)，11.92(br s，1H)；分析(C10H7N3O·0.1H2O)C，H，N。
实施例Z：2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(30)
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和3-三氟甲基苯基硼酸(322毫克，1.70毫摩尔)偶合，得到2-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，300毫克(80％)。熔点：212.5-213.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.08(m，2H)，3.40(m，2H)，7.27(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz)，7.77(m，2H)，7.96(m，2H)，8.13(br t，1H)，11.78(br s，1H)；MS(FAB，MH+)331；分析(C18H13F3N2O·0.5H2O)C，H，N。
实施例AA：2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(31)
Figure A0080458900652
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和4-三氟甲基苯基硼酸(322毫克，1.70毫摩尔)偶合，得到2-(4-三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，261毫克(70％)。熔点：208-209℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.09(m，2H)，3.40(m，2H)，7.27(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.8Hz)，7.71(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，7.88(m，2H)，8.13(br t，1H)，11.77(br s，1H)；MS(FAB，MH+)331；分析(C18H13F3N2O·1.0H2O)C，H，N。
实施例BB：2-苯并呋喃-2-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(32)
Figure A0080458900661
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和苯并[b]呋喃-2-硼酸(202毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-苯并呋喃-2-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的黄色固体，262毫克(77％)。熔点：207℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.23(m，2H)，3.50(m，2H)，7.31(m，4H)，7.61(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.70(m，3H)，8.14(br t，1H)，11.97(br s，1H)；MS(FAB，MH+)303；分析(C19H14N2O2·1.8H2O)C，H，N。
实施例CC：2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(33)
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和3.5-双-三氟甲基苯基硼酸(202毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-(3，5-双三氟甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，70毫克(16％)。熔点：230℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.11(m，2H)，3.42(m，2H)，7.31(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝7.5Hz)，8.13(br s，1H)，8.16(br t，1H)，8.28(br s，2H)，11.95(brs，1H)；MS(FAB，MH+)399；分析(C19H12F6N2O·0.2己烷)C，H，N。
实施例DD：2-(4-溴苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(34)
Figure A0080458900671
用与制备化合物12相似的方法，使2-碘-1，3，4，5-四氢氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(85毫克，0.28毫摩尔；参见下列实施例NN)和4-溴苯基硼酸(62毫克，0.31毫摩尔)偶合，得到2-(4-溴苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固体，19毫克(20％)。熔点：160℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，7.23(app t，1H，J＝7.5Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，7.69(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，8.09(br t，1H)，11.64(brs，1H)；MS(FAB，MH+)341/343；分析(C17H13BrN2O·0.6H2O)C，H，N。
实施例EE：2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(35)
Figure A0080458900672
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和3-氯-4-氟苯基硼酸(217毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，217毫克(61％)。熔点：234-235℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，7.24(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.61(m，2H)，7.69(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，7.85(dd，1H，J＝7.2，2.1Hz)，8.10(brt，1H)，11.68(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H13ClFN2O的计算值：315.0700，测定值：315.0704；分析(C17H12ClFN2O·1.0H2O)C，H，N。
实施例FF：2-(4-叔丁基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(36)
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和4-叔丁基苯基硼酸(302毫克，1.70毫摩尔)偶合，得到2-(4-叔丁基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固体，150毫克(42％)。熔点：243-244℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.33(s，9H)，3.05(m，2H)，3.38(m，2H)，7.20(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(m，5H)，7.67(dd，1H，J＝7.2，0.6Hz)，8.07(br t，1H)，11.51(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C21H23N2O的计算值：319.1810，测定值：319.1813；分析(C21H22N2O·0.3H2O)C，H，N。
实施例GG：2-苯基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-硫酮(24)
在室温下，用Lawesson试剂(75毫克，0.18毫摩尔)处理化合物12(48.6毫克，0.18毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的溶液。使溶液回流加热2小时，然后冷却到室温，用水稀释。混合物用EtOAc(3×5毫升)萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗制品结晶(CH2Cl2/己烷)得到硫代酰胺34.4毫克(68％)的黄色固体。熔点223-226℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.10(m，2H)，3.50(m，2H)，7.23(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.57(m，1H)，7.61(m，3H)，7.69(m，2H)，8.19(d，1H，J＝7.6Hz)，10.56(br t，1H)，11.68(br s，1H)；HRMS(FAB，MH+)C17H15N2S的计算值：279.0956，测定值：279.0952；分析(C17H14N2S·0.25H2O)C，H，N，S。
实施例HH：2-苯乙基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(37)
在氩气氛下将2-苯基乙炔基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(化合物17)(37毫克，0.13毫摩尔)和氧化铂(1.5毫克，0.05毫摩尔)悬浮在2毫升MeOH中。将氢气吹入烧瓶，所得的混合物在1大气压的氢气、24℃下搅拌20小时。滤去催化剂，浓缩所得的溶液，留下淡黄色结晶固体。经径向层析纯化(5％在CHCl3中的MeOH)，然后重结晶(MeOH/CHCl3/己烷)，得到2-苯乙基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，14毫克(37％)。熔点：207-208℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.33(s，9H)，2.60(m，2H)，2.95(m，4H)，3.26(m，2H)，7.17(m，6H)，7.46(dd，1H，0.6Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，7.90(br t，1H)，11.16(br s，1H)；MS(FAB，MH+)291；分析(C19H18N2O)C，H，N。
实施例II：2-(2-氯苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(38)
Figure A0080458900692
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(210毫克，0.79毫摩尔)和2-氯苯基硼酸(136毫克，0.87毫摩尔)偶合，得到2-(2-氯苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的亮白色固体，78毫克(33％)。熔点：275℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.76(m，2H)，3.38(m，2H)，7.23(appt，1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，5H)，7.71(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.07(brt，1H)，11.53(br s，1H)；MS(FAB，MH+)297；分析(C17H13N2OCl·0.15H2O)C，H，N。
实施例JJ：2-(2，4-二氟-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(39)
Figure A0080458900701
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(200毫克，0.75毫摩尔)和2，4-二氟代苯基硼酸(131毫克，0.83毫摩尔)偶合，得到2-(2，4-二氟-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，156毫克(69％)。熔点：196-197℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.84(m，2H)，3.37(m，2H)，7.25(app t，1H，J＝7.7Hz)，7.27(m，1H)，7.47(m，1H)，7.57(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.64(m，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.08(br t，1H)，11.58(br s，1H)；MS(FAB，MH+)299；分析(C17H12N2OF2·0.3H2O)C，H，N。
实施例KK：2-(3-氯-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(40)
Figure A0080458900702
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(200毫克，0.75毫摩尔)和3-氯苯基硼酸(130毫克，0.83毫摩尔)偶合，得到2-(3-氯苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固体，151毫克(67％)。熔点：147-149℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，7.24(appt，1H，J＝7.8Hz)，7.46(m，1H)，7.58(m，4H)，7.70(m，2H)，7.64(m，1H)，8.11(br t，1H)，11.68(br s，1H)；MS(FAB，MH+)297；分析(C17H13N2OCl·0.9H2O)C，H，N。
实施例LL：2-萘-1-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(35)
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和1-萘基硼酸(214毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-萘-1-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，70毫克(20％)。熔点：305℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.70(m，2H)，3.38(m，2H)，7.25(appt，1H，J＝7.5Hz)，7.61(m，5H)，7.75(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，7.82(m，1H)，8.06(m，3H)，11.67(br s，1H)；MS(FAB，MH+)313；分析(C21H16N2O·0.2H2O)C，H，N。
实施例MM：6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯(42)
Figure A0080458900712
使2-碘-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(85毫克，0.28毫摩尔；如下制备)、四(三苯基膦)钯(19毫克，0.02毫摩尔)和三乙胺(52毫克，0.51毫摩尔)在甲苯：甲醇(8∶2(v/v)，2毫升)里混合。将一氧化碳吹入混合物达10分钟。然后将反应物在密封管中加热到85℃达16小时。蒸发溶剂，通过径向层析纯化橙色固体(氯仿到5％在氯仿中的甲醇)。重结晶白色固体(氯仿/甲醇/己烷)，得到6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯，39毫克(100％)的米色固体。熔点：266-267℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.25(m，2H)，3.43(m，2H)，3.89(s，3H)，7.38(appt，1H，J＝7.8Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.17(br t，1H)，11.93(br s，1H)；MS(FAB，MH+)245；分析(Cl3Hl2N2O3)C，H，N。
实施例NN：2-碘代-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(43)
使1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(620毫克，3.35毫摩尔)悬浮在80毫升THF/CH2Cl2(1∶1)中，然后在冰浴中冷却。加入双(三氟乙酸基)-碘代]苯(1.73克，4.02毫摩尔)和碘(850毫克，3.35毫摩尔)，使反应物在0℃下搅拌25分钟。除去冰浴，让反应物再搅拌30分钟，此时它温热到室温。通过加入亚硫酸氢钠水溶液来淬灭反应。分离各层，有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到黄色固体。粗制固体经快速层析(5％MeOH/CHCl3)纯化，得到l，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，308毫克(30％)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.79(m，2H)，3.40(m，2H)，7.14(app t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(dd，1H，J＝7.8，0.6Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.5，0.9Hz)，8.06(br t，1H)，11.80(br s，lH)；MS(FAB，NH+)313。
用上述实施例的类似方法也可制备下列化合物：
实施例OO：2-(4-(N-甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
如制备化合物21所述的方法，用甲胺(8.03M在EtOH里的溶液，3.10毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.57毫摩尔)和氯化锌(0.28毫摩尔)在MeOH(2毫升)中的溶液处理制得的对-醛(150毫克，0.52毫摩尔)，重结晶(异丙醇/己烷)后得到2-(4-(N-甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，108毫克(68％)的黄色固体。熔点：208-210℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.34(s，3H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，3.77(s，2H)，7.20(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.61(ABq的d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(br t，1H)，11.55(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C19H20N3O的计算值：306.1606。测定值：306.1601。分析(C19H19N3O·0.4H2O)C，H，N。
实施例PP：2-(3-(N-甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900741
如制备化合物22所述的方法，用甲胺(2.0M在THF里的溶液，4.20毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.56毫摩尔)和氯化锌(0.38毫摩尔)在MeOH(1.4毫升)中的溶液处理醛15(200毫克，0.69毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液，重结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后得到2-(3-(N-甲基氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，103毫克(49％)的淡黄色固体。熔点：190-192℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.37(s，3H)，3.07(m，2H)，3.40(m，2H)，3.82(s，2H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(br d，1H)，7.49(m，1H)，7.56(m，2H)，7.68(m，2H)，8.09(br t，1H)，11.61(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C19H20N3O的计算值：306.1606。测定值：306.1601。分析(C19H19N3O·0.6H2O)C，H，N。
实施例QQ：1，5-二氢-3-甲基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900742
如制备化合物28所述的方法，用乙酰氯(0.5毫升)和氯化铝(130毫克)处理吲哚-4-羧酸甲酯(427毫克，2.44毫摩尔)在二氯乙烷(7毫升)中的溶液。按所述的方法，用肼水合物(0.1毫升)处理中间体酮(198毫克，0.92毫摩尔)在MeOH(5毫升)和浓盐酸(0.05毫升)中的物质。通过过滤收集沉淀的产品，用冰冷的MeOH淋洗，得到1，5-二氢-3-甲基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，168毫克(92％)的淡黄色固体。熔点：335-336℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.17(s，3H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)，10.12(s，1H)，11.90(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C11H10N3O的计算值：200.0824。测定值：200.0827。分析(C11H9N3O)C，H，N。
实施例RR.2-(3-氨基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮
如制备化合物12所述相似的方法，使三环溴化物(428毫克，1.61毫摩尔)和3-氨基苯硼酸单水合物(300毫克，1.94毫摩尔)偶合得到2-(3-氨基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，110毫克(25％)的米色固体；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.03(m，2H)，3.39(m，2H)，5.24(s，2H)，6.59(br d，1H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，6.84(m，2H)，7.18(m，2H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)，8.04(br t，1H)，11.41(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C17H16N3O的计算值：278.1293。测定值：278.1297。分析(C17H15N3O·1.1H2O)C，H，N。
实施例SS：2-(3-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900752
用与制备化合物22相似的方法，用哌啶(0.19毫升，1.9毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.57毫摩尔)和氯化锌(0.28毫摩尔)在MeOH(1.1毫升)中的溶液处理醛15(109毫克，0.38毫摩尔)在MeOH(10毫升)中的溶液，重结晶(CH2Cl2/己烷)后，得到2-(3-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，94.1毫克(69％)。熔点：235-237℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.41(m，2H)，1.52(m，4H)，2.37(m，4H)，3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，3.52(s，2H)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.54(m，4H)，7.69(m，1H)，8.08(br t，1H)，11.58(br s，1H)；分析(C23H25N3O·0.65H2O)C，H，N。
实施例TT：N-[3-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和3-乙酰氨基苯基硼酸(304毫克，1.70毫摩尔)偶合，得到N-[3-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺的透明固体；10毫克(3％)熔点：300.5-302.0℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.09(s，3H)，3.05(m，2H)，3.36(m，2H)，7.21(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(br s，1H)，8.08(br t，1H)，10.10(br s，1H)，11.56(br s，1H)。MS(FAB，MH+)320。分析(C19H17N3O2)C，H，N。
实施例UU：2-[3-((4-氟-苯氧基)苯基]1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(200毫克，0.75毫摩尔)和3-(4-氟代苯氧基)-苯基硼酸(213毫克，0.83毫摩尔)偶合，得到2-[3-((4-氟-苯氧基)苯基]1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的黄色晶体，170毫克(60％)；熔点：240-241℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.01(m，2H)，3.38(m，2H)，6.99(m，2H)，7.21(m，6H)，7.42(m，1H)，7.54(m，2H)，7.68(m，1H)，8.09(br t，1H)，11.60(br s，1H)。MS(FAB，MH+)373。分析(C23H17N2O2F·0.5H2O)C，H，N。
实施例VV：2-联苯基-4-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(150毫克，0.57毫摩尔)和2-联苯基-4-硼酸(123毫克，0.62毫摩尔)偶合，得到2-联苯基-4-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色晶体，87毫克(45％)；熔点：277-279℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.11(m，2H)，3.41(m，2H)，7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.51(app t，J＝7.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(m，7H)，8.10(br t，1H)，11.64(brs，1H)。MS(FAB，MH+)339。分析(C23H18N2O·1.15H2O)C，H，N。
实施例WW：2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900772
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(100毫克，0.38毫摩尔)和4-氯-3-三氟甲基苯基硼酸(150毫克，0.45毫摩尔)偶合，得到2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色晶体，121毫克(88％)；熔点：118.5-119℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.06(m，2H)，3.41(m，2H)，7.27(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，7.89(m，2H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，8.14(br t，1H)，11.82(br s，1H)。MS(FAB，MH+)365。分析(C18H12ClF3N2O·0.45H2O)C，H，N。
实施例XX：2-萘-2-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900781
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和2-萘硼酸(214毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-萘-2-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色晶体，130毫克(37％)；熔点：261-262℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.18(m，2H)，3.42(m，2H)，7.24(appt，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.72(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.07(m，5H)，11.74(br s，1H)。MS(FAB，MH+)313。分析(C21H16N2O·0.9H2O)C，H，N。
实施例YY：2-[4-(2-二乙氨基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900782
(如Tet.Lett.1997，3841页所述)，使[2-(4-溴苯基)乙基]二乙胺(256毫克，1.00毫摩尔)、二硼频哪醇酯(279毫克，1.10毫摩尔)、1，1’-双(联苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3.00毫摩尔)在schlenk管中混合。抽空容器，用氩气再填充三次。加入脱气的DMF(6毫升)，使混合物在氩气氛、80℃下搅拌2小时。然后加入2-溴-3，4，5，6-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239mg，0.90mmd)，第二部分1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和碳酸钠(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩尔)，使反应物在氩气氛、80℃下再搅拌17小时。然后将反应混合物倒入25毫升水中，然后用25％IPA/CHCl3(3×20毫升)萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，真空浓缩得到褐色油。粗制品经短的硅胶塞，用25％MeOH/CHCl3洗脱，然后用径向层析纯化，用20％MeOH/CHCL3洗脱。用MeOH/CHCl3/己烷结晶得到2-[4-(2-二乙氨基-乙基)-苯基]-3，4，5，6-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色晶体，69毫克(19％)；熔点：224-224.5℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.98(t，J＝6.9Hz，6H)，2.53(q，J＝7.2Hz，4H)，2.69(m，4H)，3.04(m，2H)，3.37(m，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55(m，3H)，7.88(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.06(br t，1H)，11.51(br s，1H)。MS(FAB，MH+)362。分析(C23H27N3O)C，H，N。
实施例ZZ：2-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与实施例YY相似的方法，使3-溴苯乙基醇(201公斤，1.00mmol)、二硼频哪醇酯(279毫克，1.10毫摩尔)、1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3.00毫摩尔)，2-溴-3，4，5，6，-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩尔)，第二部分1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和碳酸钠(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩尔)反应，得到2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，135毫克(44％)；熔点：187.5-188.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12(m，2H)，3.39(m，2H)，3.69(Abq，J＝7.2，5.1Hz，2H)，4.71(t，J＝5.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(m，4H)，7.68(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.08(br t，1H)，11.55(br s，1H)。MS(FAB，MH+)307。分析(C19H18N2O2·0.1H2O)C，H，N。
实施例AAA：3-[2-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苯基]丙酸甲酯
用与实施例YY相似的方法，使3-(2-溴苯基)丙酸甲酯(243毫克，1.00毫摩尔)、二硼频哪醇酯(279毫克，1.10毫摩尔)、1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3.00毫摩尔)，2-溴-3，4，5，6，-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩尔)，第二部分1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和碳酸钠(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩尔)反应，得到3-[2-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苯基]丙酸甲酯的米色固体，92毫克(29％)；熔点：201-201.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(m，2H)，2.86(t，J＝8.1Hz，2H)，3.38(m，2H)，3.47(s，3H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(m，4H)，7.52(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.04(br t，1H)，11.41(br s，1H)。MS(FAB，MH+)349。分析(C21H20N2O3·0.3CHCl3)C，H，N。
实施例BBB：2-[2-(3-羟基丙基)苯基]1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900802
用与实施例YY相似的方法，使3-(2-溴苯基)丙-1-醇(215毫克，1.00毫摩尔)、二硼频哪醇酯(279毫克，1.10毫摩尔)、1，1，-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3.00毫摩尔)，2-溴-3，4，5，6，-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩尔)，第二部分1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和碳酸钠(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩尔)反应，得到2-[2-(3-羟基-丙基)-苯基]-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，127毫克(44％)；熔点：233.5-234.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.53(m，2H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(m，2H)，3.23(ABq，J＝6.6，5.1Hz，2H)，3.37(m，2H)，4.39(t，J＝5.1Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.51(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.03(brt，1H)，11.39(br s，1H)。MS(FAB，MH+)321。分析(C20H20N2O2·0.1CH2Cl2)C，H，N。
实施例CCC：2-(4-羟基苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900811
用与实施例YY相似的方法，使4-碘苯酚(220毫克，1.00毫摩尔)、二硼频哪醇酯(279毫克，1.10毫摩尔)、1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3.00毫摩尔)，2-溴-3，4，5，6，-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩尔)，第二部分1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和碳酸钠(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩尔)反应，得到2-(4-羟基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，39毫克(15％)；熔点：300℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.00(m，2H)，3.37(m，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(m，3)，7.65(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.04(br t，1H)，9.73(br s，1H)，  11.40(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)279。分析(C17H14N2O2)C，H，N。
实施例DDD：2-(2-羟基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与实施例YY相似的方法，使2-碘苯酚(220毫克，1.00毫摩尔)、二硼频哪醇酯(279毫克，1.10毫摩尔)、1，1’-双(联苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和乙酸钾(294毫克，3.00毫摩尔)，2-溴-3，4，5，6，-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(239毫克，0.90毫摩尔)，第二部分1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁二氯钯(24毫克，0.03毫摩尔)和碳酸钠(2.5毫升，2.0M水溶液，5.00毫摩尔)反应，得到2-(2-羟基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，40毫克(15％)；熔点：305℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.86(m，2H)，3.46(m，2H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.34(dd，j＝7.5，1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.00(br t，1H)，9.84(br s，1H)，11.20(br s，1H)。MS(FAB，MH+)279。分析(C17H14N2O2·0.44CHCl3)C，H，N。
实施例EEE：
6-氧基-3，4，5，6，-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-甲腈
Figure A0080458900822
按JOC1998，8224页所述的方法，使2-碘-1，3，4，5-四氢氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(100毫克，0.32毫摩尔)、氰化钠(31毫克，0.64毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(19毫克，0.05毫摩尔)和碘化铜(I)在schlenk管中混合。抽空容器，再充氩气三次。加入脱气丙腈(2毫升)，使反应物在80℃下搅拌15小时。反应混合物在水和25％iPrOH/CHCl3之间分配。分离各层，水层用25％iPrOH/CHCl3萃取三次。干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩。黄色固体经CH2Cl2/MeOH/己烷重结晶，得到6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-甲腈的淡黄色固体，38毫克(56％)；熔点：315℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.04(m，2H)，3.47(m，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，8.24(brt，1H)，12.44(br s，1H)。MS(电雾化，[M+Na]+)234.。分析(C12H9N3O)C，H，N。
实施例FFF：
6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸辛酯
用与实施例MM相似的方法(化合物42)，使2-碘-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]-6-酮(330毫克，1.06毫摩尔)、三乙胺(342毫克，3.38毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(61毫克，0.05毫摩尔)在一氧化碳气氛下，在密封的试管里，在20毫升1∶1正辛醇：DMF中反应，得到6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸辛酯的白色固体，250毫克(44％)；熔点：170-171℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(m，8H)，1.42(m，2H)，1.72(m，2H)，3.25(m，2H)，3.42(m，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，3H)，7.38(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.17(br t，1H)，11.86(br s，1H)。MS(FAB，MH+)343。分析(C20H26N2O3)C，H，N。
实施例GGG：
2-(4-氯-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和4-氯苯基硼酸(195毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-(4-氯-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，223毫克(66％)，熔点：250-252℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，7.23(appt，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.68(m，3H)，8.10(br t，1H)，11.66(brs，1H)。MS(FAB，MH+)297。分析(C17H13ClN2O·0.8H2O)C，H，N。
实施例HHH：
2-吡啶-3-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和3-吡啶基硼酸(153毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-吡啶-3-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡褐色固体，75毫克(25％)熔点：260.5-262.0℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.07(m，2H)，3.40(m，2H)，7.25(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.71(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.12(br t，1H)，8.59(m，1H)，11.75(br s，1H)。MS(FAB，MH+)264。分析(C16H13N3O·0.2H2O)C，H，N。
实施例III：
2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900851
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和2-甲氧基苯基硼酸(189毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-(2-甲氧基苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的褐色固体，177毫克(53％)；熔点：254-255℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.81(m，2H)，3.36(m，2H)，3.83(s，3H)，7.08(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.43(m，2H)，7.54(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.03(brt，1H)，11.27(br s，1H)。MS(FAB，MH+)293。分析(C18H16N2O2·0.3H2O)C，H，N。
实施例JJJ：
2-吡啶-4-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和4-吡啶基硼酸(153毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-吡啶-4-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，45毫克(15％)；熔点：250℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.13(m，2H)，3.41(m，2H)，7.29(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.72(dd，J＝7.2，0.9Hz，1H)，8.14(brt，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，2H)，11.82(br s，1H)。MS(FAB，MH+)364。分析(C16H13N3O)C，H，N。
实施例KKK：
6-氧基-3，4，5，6-1H-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸钠盐
为了形成哌嗪酰胺，将6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯(100毫克，0.41毫摩尔)溶于1毫升哌嗪。在氩气、110℃下使黄色溶液搅拌18小时。反应混合物在饱和NaHCO3和25％iPrOH/CHCl3之间分配。各层分离，水层用25％iPrOH/CHCl3萃取一次。干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩得到约3毫克黄色固体。在室温下静置过夜后，从水层中析出80毫克(78％)淡黄色固体。经鉴定化合物是6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸的钠盐；熔点：310℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.20(m，2H)，3.41(m，2H)，7.11(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.96(brt，1H)，11.00(br s，1H)。MS(FAB，MH+)229。分析(C12H9N2O3Na·0.5H2O)C，H，N。
实施例LLL：
2-(2-甲基硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(530毫克，2.00毫摩尔)和2-硫代茴香醚硼酸(370毫克，2.20毫摩尔)偶合，得到2-(2-甲基硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，246毫克(43％)；熔点：271-272℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.39(s，3H)，2.73(m，2H)，3.37(m，2H)，7.23(m，2H)，7.37(m，2H)，7.49(m，2H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(br t，1H)，11.41(br s，1H)。MS(FAB，MH+)309。分析(C18H16N2OS)C，H，N。
实施例MMM：
2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备2-[4-(2-二乙氨基-乙基)苯基]-3，4，5，6-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(实施例YY)相似的方法，使三环溴化物(198毫克，0.75毫摩尔)和1-[2-(4-溴苯基)-乙基]吡咯烷偶合，得到2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)苯基]-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，160毫克(59％)；熔点：228-229℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.69(m，4H)，2.51(m，4H)，2.67(m，2H)，2.81(m，2H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(m，3H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(br t，1H)，11.31(br s，1H)。MS(FAB，MH+)360。分析(C23H25N3O)C，H，N。
实施例NNN
2-[4-氟-2-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺
用与制备2-[4-(2-二乙氨基-乙基)苯基]-3，4，5，6-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(实施例YY)相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和N-(2-溴-4-氟-苯基)乙酰胺(276毫克，1.19毫摩尔)偶合，得到2-[4-氟-2-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯基]乙酰胺的米色固体，83毫克(22％)；熔点：260-261℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.97(s，3H)，2.66(m，2H)，3.33(m，2H)，7.25(m，3H)，7.56(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.2，0.6Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.04(br t，1H)，11.50(br s，1H)。MS(FAB，MH+)338。分析(C16H19FN3O2·0.16H2O)C，H，N。
实施例OOO
6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酰胺
将6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酯(50毫克，0.20毫摩尔)悬浮在1毫升33％甲胺在甲醇中的溶液。使悬浮液在室温下搅拌21小时，再加入2毫升33％甲胺在甲醇中的溶液，所得的溶液在室温下再搅拌8小时，然后在30℃下搅拌15小时。真空浓缩反应混合物，得到黄色固体，经DMF/MeOH/CHCl3结晶，得到6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸甲酰胺，36毫克(72％)的黄色固体：熔点：321-322℃(分解)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.81(s，3H)，  3.15(m，2H)，3.40(m，2H)，7.32(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(br q，1H)，8.09(br t，1H)，11.46(br s，1H)。MS(电雾化，[M+Na]+)266。分析(C13H13N3O2·0.4H2O)C，H，N。
实施例PPP
2-(4-二甲氨基甲基-3-氟-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900891
将2-氟-4-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)-苯甲醛(72毫克，0.23毫摩尔，通过实施例YY所述的标准两步、一罐Suzuki偶合三环溴化物和4-溴-2-氟-苯甲醛制备得到)溶于2毫升2.0M二胺在甲醇中的溶液。使橙色溶液在室温下搅拌10分钟。反应物然后冷却到0℃，滴加入含氯化锌(17毫克，0.13毫摩尔)和氰基硼氢化钠(16毫克，0.26毫摩尔)在1毫升甲醇中的溶液。用浓HCl将其pH调节到约3。使反应在逐渐温热到室温的温度下搅拌1小时。使反应物在CHCl3和水之间分配。用固体KOH将水层pH调节到约13。分离各层，水层用25％iPrOH/CHCl3萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，然后真空浓缩。经径向层析(用5％MeOH/CHCl3洗脱)然后用CH2Cl2/己烷结晶，得到2-(4-二甲氨基甲基-3-氟-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，60毫克(76％)的黄色固体：熔点：221.5-222.5℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.19(s，6H)，3.08(m，2H)，3.39(m，2H)，3.50(s，2H)，7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(br t，1H)，11.62(brs，1H)。MS(FAB，MH+)338。分析(C20H20FN3O)C，H，N。
实施例QQQ
2-(3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900901
用与实施例YY相似的方法，使三环溴化物(1.00克，3.77毫摩尔)和1-(4-溴-2-氟-苄基)吡咯烷(1.07克，4.19毫摩尔)偶合，得到2-(3-氟-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，150毫克(11％)；熔点：139-140℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.71(m，4H)，2.50(m，4H，由于溶剂很模糊)，3.07(m，2H)，3.40(m，2H)，3.68(s，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.55(m，2H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.07(br t，1H)，11.59(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)364。分析(C22H22FN3O·0.55H2O)C，H，N。
实施例RRR
2-联苯基-3基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900902
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和联苯基-3-硼酸(213毫克，0.83毫摩尔)偶合，得到2-联苯基-3-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色晶体，116毫克(30％)；熔点：160-163℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.13(m，2H)，3.42(m，2H)，7.24(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.61(m，7H)，7.79(m，2H)，7.94(bs，1H)，8.10(br t，1H)，11.67(br s，1H)。MS(FAB，MH+)339。分析(C23H18N2O)C，H，N。
实施例SSS
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，4，5，6-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900911
用与制备实施例12相似的方法，使三环溴化物(129毫克，0.49毫摩尔)和5-氯-2-甲氧基-苯基硼酸(100毫克，0.54毫摩尔)偶合，得到2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3，4，5，6-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，100毫克(11％)；熔点：160-162℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.81(m，2H)，3.34(m，2H)，3.84(s，3H)，7.20(m，2H)，7.46(m，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(br t，1H)，11.37(brs，1H)。MS(FAB，MH+)364。分析(C18H15ClN2O2)C，H，N，Cl。
实施例TTT
1，3，4，5，1’，3’，4’，5’-八氢-[2，2’]二[氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚]-6，6’-二酮
分离在实施例YY所述的条件下偶合三环溴化物(642毫克，2.42毫摩尔)得到的副产物，得到标题化合物，27毫克(6％)的黄色固体；熔点＜400℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.97(m，4H)，3.39(m，4H)，7.26(t，J＝7.8Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.1，0.9Hz，2H)，7.72(dd，J＝7.5，0.9Hz，2H)，8.12(brt，2H)，11.50(br s，2H)。MS(电雾化，MH+)372。分析(C22H18N4O2·0.25H2O)C，H，N。
实施例UUU
2-(3-氨基-苯基乙炔基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900921
用与实施例N相似的方法，使化合物17、3-乙炔基-苯胺(129毫克，1.10毫摩尔)与2-碘-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮偶合，得到2-(3-氨基-苯基乙炔基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的淡黄色固体，250毫克(83％)；熔点：261-262℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.00(m，2H)，3.45(m，2H)，5.31(br s，2H)，6.63(m，1H)，6.71(m，1h)，6.76(m，1h)，7.08(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，8.09(br t，1H)，11.75(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)302。分析(C19H15N3O·0.15H2O)C，H，N。
实施例VVV
2-(1H-吲哚-S-基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900931
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(530毫克，2.00毫摩尔)和吲哚-5-硼酸(354毫克，2.20毫摩尔)偶合，得到2-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，396毫克(66％)；熔点：315-317℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.10(m，2H)，3.41(m，2H)，6.54(m，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.55(m，2H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.05(br t，1H)，11.26(brs，1H)，11.48(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)302。分析(C19H15N3O·0.25H2O)C，H，N。
实施例WWW
4-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲酸
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(530毫克，2.00毫摩尔)和4-羧基苯基硼酸(365毫克，2.20毫摩尔)偶合，得到4-(6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲酸的淡黄色固体，340毫克(56％)；熔点：345.5-346.5℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.10(m，2H)，3.40(m，2H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.78(m，2H)，8.10(m，3H)，11.73(br s，1H)，13.00(brs，1H)。MS(电雾化，MH+)307。分析(C18H14N2O3·0.9H2O)C，H，N。
实施例XXX
6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸
Figure A0080458900941
将6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸辛酯(实施例FFF)(350毫克，1.02毫摩尔)和氢氧化锂(122毫克，5.11毫摩尔)溶于10毫升2∶1甲醇∶水，在室温下搅拌24小时。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷洗涤两次。用浓HCl将水溶液酸化到约pH2。通过过滤收集白色沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸，235毫克(99％)的白色固体：熔点298-299℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.17(m，2H)，3.41(m，2H)，7.35(
t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，8.14(brt，1H)，11.77(br s，1H)，13.14(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)231。分析(C12H10N2O3·1.0H2O)C，H，N。
实施例YYY：
6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氟苯基)酰胺
Figure A0080458900942
将6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(100毫克，0.43毫摩尔)、4-氟苯胺(48毫克，0.43毫摩尔)和二异丙基乙基胺(168毫克，1.30毫摩尔)溶于5毫升无水DMF。加入HATU(174毫克，0.46毫摩尔)，使所得的混合物在氩气、室温下搅拌3天。反应混合物在水和25％iPrOH/CHCl3下分配。分离各层，水层用25％iPrOH/CHCl3萃取三次。干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩得到米色固体，用氯仿/甲醇重结晶，得到6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氟苯基)酰胺的淡黄色固体：熔点：330-332℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.28(m，2H)，3.42(m，2H)，7.22(m，2H)，7.35(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.77(m，3HO，8.16(br t，1H)，10.07(br s，1H)，11.81(br s，1 H).MS(电雾化，MH+)324。分析(C18H14FN3O2·0.4H2O)C，H，N。
实施例ZZZ：
(4-氯-苯基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
2-碘代-3-硝基-苯甲酸甲酯：将2-碘代-3-硝基-苯甲酸(61克，208毫摩尔，如Org.Syn.Coll.卷I，56-58和125-127所述方法制备)、硫酸(40.8克，416毫摩尔)和原甲酸三甲酯(88.4克，833毫摩尔)溶于500毫升无水MeOH。氩气下回流反应物达20小时。浓缩反应混合物到100毫升，然后在饱和NaHCO3(水)和CH2Cl2之间分配。分离各层，水层用CH2Cl2萃取三次。干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩。用CH2Cl2/己烷结晶黄色固体，得到2-碘代-3-硝基-苯甲酸甲酯，57.8克(90％)的黄色固体；熔点64.0-64.5℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)3.99(s，3H)，7.54(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)。
3-氨基-2-碘代-苯甲酸甲酯：将2-碘代-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.00克，3.26毫摩尔)溶于15毫升MeOH。加入氯化锡(II)(2.78克，14.66毫摩尔)和水(0.35克，19.54毫摩尔)，使黄色溶液在室温下搅拌20小时。向溶液中加入Celite，然后加入10毫升3M NaOH。用MeOH稀释悬浮液，过滤沉淀。滤饼用沸腾的CH2Cl2洗涤三次。分离各层，水层用CH2Cl2萃取一次。干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩，得到2-碘代-3-氨基-苯甲酸甲酯，0.89克(99％)的透明油。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.81(s，3H)，5.52(br s，2H)，6.72(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.12(app t，J＝7.5Hz，1H)。MS(电雾化，MH+)278。
3-氨基-2-(4-氯-苯基乙炔基)苯甲酸甲酯：将2-碘代-3-氨基-苯甲酸甲酯(0.79克，2.84毫摩尔)、1-氯-4-L炔基苯(0.41克，2.99毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化铜(I)(0.03克，0.14毫摩尔)和三乙胺(1.44克，14.19毫摩尔)溶于15毫升甲苯。向所得的溶液中吹入氩气达15分钟。使反应物在80℃下搅拌2小时20分钟。然后用水洗涤一次反应混合物，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过快速层析纯化橙色油，用50-100％CHCl3/己烷洗脱，得到3-氨基-2-(4-氯-苯基乙炔基)苯甲酸甲酯，0.76克(94％)的黄色油。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)3.84(s，2H)，5.84(br s，2H)，6.97(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.17(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(电雾化，MH+)286。
2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯：使3-氨基-2-(4-氯苯基乙炔基)苯甲酸甲酯(0.73克，2.54毫摩尔)和氯化钯(II)(23毫克，0.13毫摩尔)在10毫升乙腈中混合。使黄色溶液在氩气、75℃下搅拌17小时。真空除去溶剂，得到橙色固体，经快速层析，用50-100％CH-Cl3/己烷(hecanes)洗脱。分离得到2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；0.53克(72％)的米色固体：熔点150.0-151.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.93(s，3H)，7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，11.99(brs，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C16H12ClNO2的计算值：286.0635，测定值：286.0631。
2-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯：在0℃下将磷酰氯(0.42克，2.71毫摩尔)加到DMF(0.99克，13.5毫摩尔)。在0℃下向2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.52克，1.81毫摩尔)在10毫升无水CH2Cl2的溶液中滴加入所得的无色溶液。在0℃下使反应物搅拌10分钟，然后通过加入5毫升2M NaOAc(水)来淬灭。分离各层，水层用CH2Cl2萃取一次。干燥合并的有机层(MgSO4)，然后真空浓缩，得到橙色油，其在静置时结晶。晶体用CH2Cl2淋洗，然后真空干燥，得到2-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯，231毫克(41％)的米色固体：熔点221-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.93(s，3H)，7.49(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.71(m，4H)，7.94(d，J＝7.8Hz，2H)，9.71(s，1H)，13.67(brs，1H)。MS(电雾化，[M-H])312。
(4-氯苯基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮：将2-(4-氯苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(100毫克，0.32毫摩尔)溶于5毫升MeOH。加入肼(30毫克，0.92毫摩尔)引起马上沉淀。加入乙酸(13毫克，0.22毫摩尔)，使黄色悬浮液回流1.5小时。通过过滤收集黄色固体，用MeOH淋洗一次，然后真空干燥，得到(4-氯苯基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，55毫克(59％)的褐黄色固体：熔点324.0-324.5℃(分解)：1HNMR(DMSO-d6)δ7.23(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.55(m，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝Hz，2H)，10.36(s，1H)，12.32(brs，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C16H10ClN3O的计算值：296.0591，测定值：269.0586；分析(C16H10ClN3O·0.5H2O)C，H，N。
实施例AAAA：
2-(4-氟苯基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900971
用与实施例ZZZ相似的方法，使2-(4-氟苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(145毫克，0.49毫摩尔)与肼(45毫克，1.41毫摩尔)缩合，得到2-(4-氟苯基)-1，5-二氢-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，120毫克(88％)的亮黄色固体：熔点340-341℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.22(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.54(m，2H)，7.73(m，2H)，10.33(s，1H)，12.23(brs，1H)。MS(电雾化，MH+)280。分析(C16H10FN3O)C，H，N。
实施例BBBB
2-噻吩-2-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458900981
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和噻吩-2-硼酸(159毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-噻吩-2-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，171毫克(56％)；熔点：220.5-222.5℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.08(m，2H)，3.48(m，2H)，7.23(m，2H)，7.52(m，2H)，7.69(m，2H)，8.05(br t，1H)，11.60(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)269。分析(C15H12N2)S0.8H2O)C，H，N。
实施例CCCC
2-噻吩-3-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和噻吩-3-硼酸(159毫克，1.24毫摩尔)偶合，得到2-噻吩-3-基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，249毫克(82％)；熔点：255-256℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 3.08(m，2H)，3.43(m，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.67(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.78(m，1H)，8.03(br t，1H)，11.49(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)269。分析(C15H12N2OS·0.35H2O)C，H，N。
实施例DDDD
2-(1H-吡咯-2-基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(300毫克，1.13毫摩尔)和1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸(263毫克，1.24毫摩尔)偶合，同时除去BOC基团，得到2-(1H-吡咯-2-基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的绿灰色固体，81毫克(66％)；熔点＞400℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.02(m，2H)，3.42(m，2H)，6.22(m，1H)，6.44(m，1H)，6.97(m，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝S.1，0.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.98(br t，1H)，11.01(br s，1H)，11.13(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)252。分析(C15H13N3O·0.4H2O)C，H，N。
实施例EEEE：
2-(4-甲基硫烷基苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901001
用与制备化合物12相似的方法，使三环溴化物(1.00克，3.77毫摩尔)和4-硫代茴香醚-硼酸(0.70克，4.15毫摩尔)偶合，得到2-(4-甲基硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的米色固体，416毫克(36％)；熔点：250-251℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.54(s，3H)，3.03(m，2H)，3.39(m，2H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.04(br t，1H)，11.52(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)309。分析(C18H16N2OS·0.6H2O)C，H，N。
实施例FFFF：
2-(4-甲亚硫酰基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
将2-(4-甲硫烷基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮(100毫克，0.32毫摩尔)溶于10毫升1∶1MeOH∶CH2Cl2。使溶液冷却到0℃，滴加入Oxone(259毫克，0.42毫摩尔)在1.5毫升水中的溶液。使淡黄色反应混合物在0℃下搅拌15分钟。加入饱和Na2S2O5(水)(4毫升)。分离各层，水层用25％iPrPH/CHCl3萃取两次。干燥合并的有机层(MgSO4)，真空浓缩，通过径向层析分离，用5％MeOH/CHCl3洗脱，得到两种产品(2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和2-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮)，每个用CH2Cl2/MeOH结晶。分离得到2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，39毫克(37％)的白色固体：熔点316-317℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.81(s，3H)，3.09(m，2H)，3.40(m，2H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.84(m，4H)，8.08(br t，1H)，11.68(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)325。分析(C18H16N2O2S)C，H，N。
实施例GGGG：
2-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901011
在上述的层析中分离得到2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的白色固体，20毫克(18％)；熔点：308-309℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.10(m，2H)，3.28(s，3H)，3.41(m，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(br t，1H)，11.77(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)341。分析(C18H16N3O3S)C，H，N，S。
实施例HHHH：
2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备2-溴-1，3，4，5-四氢氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮相似的方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸为起始物。可分离得到2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮的橙色固体；熔点：203-204℃(分解)；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 2.79(m，2H)，3.41(m，2H)，7.29(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝10.8，1.5Hz，1H)，8.23(br t，1H)，12.12(br s，1H)。MS(电雾化，[M+Na]+)305/307。
8-氟-2-(3-甲氨基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901021
如制备化合物PPP所述，使3-(8-氟-6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲醛(247毫克，0.80毫摩尔；用与制备化合物12相似的方法，从2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和3-甲酰基苯基硼酸为起始物制得)与甲胺(4.91毫摩尔)反应，得到8-氟-2-(3-甲氨基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，193毫克(74％)的米色固体：熔点270-272℃(分解)：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.34(s，3H)，3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，3.78(s，2H)，7.42(m，5H)，7.61(br s，1H)，8.26(br t，1H)，11.70(br s，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C19H18N3OF的计算值：324.1512，测定值：324.1498；分析(C19H18N3OF·1.5H2O)C，H，N 。
实施例IIII：
8-氟-2-(4-甲氨基甲基苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901022
如制备化合物PPP所述，使4-(8-氟-6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲醛(100毫克，0.32毫摩尔；用与制备化合物12相似的方法，从2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和4-甲酰基苯基硼酸为起始物制得)与甲胺(1.62毫摩尔)反应，得到8-氟-2-(4-甲氨基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，32毫克(31％)的黄色固体：熔点154.3-155℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.28(s，3H)，3.04(m，2H)，3.40(m，2H)，3.69(s，2H)，7.32(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，8.25(br t，1H)，11.67(brs，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C19H18N3OF的计算值：324.1512，测定值：324.1524；分析(C19H18N3OF·0.3H2O)C，H，N。
实施例JJJJ：
8-氟-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
如制备化合物PPP所述，使4-(8-氟-6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-基)苯甲醛(100毫克，0.32毫摩尔；用与制备化合物12相似的方法，从2-溴-8-氟-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮和4-甲酰基苯基硼酸为起始物制得)与吡咯烷(115毫克，1.62毫摩尔)反应，得到8-氟-2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，16毫克(14％)的黄色固体：熔点264-265℃(分解)：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.72(m，4H)，2.49(m，4H)，3.04(m，2H)，3.39(m，2H)，3.64(br s，2H)，7.31(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，8.25(br t，1H)，11.66(br s，1H)；HRMS(MALDI，MH+)C22H22N3OF的计算值：362，1825，测定值：364.1810；分析(C22H22N3OF·0.5H2O)C，H，N。
实施例KKKK：
6-氧基-1，3，4，5-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸苯基酰胺
Figure A0080458901041
用如与制备化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩尔)与苯胺(27毫克，0.29毫摩尔)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸苯基酰胺的白色固体：熔点320-322℃(分解)：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.28(m，2H)，3.42(m，2H)，7.11(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(m，3H)，  8.15(br t，1H)，9.98(br s，1H)，11.78(br s，1H)MS(电雾化，MH+)306。分析(C19H15N3O2·0.25H2O)C，H，N。
实施例LLLL：
6-氧基-1，3，4，5-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氯苯基)酰胺
Figure A0080458901042
用如与制备化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩尔)与4-氯苯胺(37毫克，0.29毫摩尔)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(4-氯-苯基)酰胺的白色固体：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.26(m，2H)，3.42(m，2H)，7.36(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(m，3H)，8.16(br t，1H)，10.12(brs，1H)。MS(电雾化，MH+)340。分析(C18H14ClN3O2)C，H，N。
实施例MMMM：
6-氧基-1，3，4，5-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-2-基酰胺
Figure A0080458901051
用如与制备化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩尔)与2-萘胺(41毫克，0.29毫摩尔)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-2-基酰胺的白色固体：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.33(m，2H)，3.45(m，2H)，7.38(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.91(m，3H)，8.19(br t，1H)，8.43(br s，1H)，10.21(brs，1H)，11.84(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)356。分析(C22H17N3O2·0.7H2O)C，H，N。
实施例NNNN：
6-氧基-1，3，4，5-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-1-基酰胺
Figure A0080458901052
用如与制备化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩尔)与1-萘胺(41毫克，0.29毫摩尔)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸萘-1-基酰胺的白色固体：熔点330-332℃(分解)：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.33(m，2H)，3.48(m，2H)，7.38(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(m，1H)，8.13(m，2H)，10.06(br s，1H)，11.87(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)356。分析(C22H17N3O2·0.5H2O)C，H，N。
实施例OOOO：
6-氧基-1，3，4，5-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸丙-2-炔基酰胺
Figure A0080458901061
用如与制备化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩尔)与炔丙胺(41毫克，0.29毫摩尔)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色固体：熔点191-192℃：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.19(m，3H)，3.39(m，2H)，7.32(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(br t，1H)，8.43(br t，1H)，11.60(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)268。分析(C15H13N3O2·2H2O)C，H，N。
实施例PPPP：
6-氧基-1，3，4，5-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸异丙基酰胺
Figure A0080458901071
用如与制备化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩尔)与异丙胺(17毫克，0.29毫摩尔)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸异丙酰胺的白色固体：熔点261-262℃(分解)：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.20(d，J＝6.6Hz，1H)，3.22(m，2H)，3.38(m，2H)，4.90(m，1H)，7.32(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(br t，1H)，11.53(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)272。分析(C15H17N3O2·0.2H2O)C，H，N。
实施例QQQQ：
6-氧基-1，3，4，5-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸环丙酰胺
Figure A0080458901072
用如与制备化合物YYY相似的方法，使6-氧基-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸(60毫克，0.26毫摩尔)与环丙胺(17毫克，0.29毫摩尔)偶合，得到6-氧基-1，3，4，5-四氢-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-2-羧酸环丙酰胺的白色固体：熔点249-251℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.56(m，2H)，0.75(m，2H)，2.95(m，2H)，3.37(m，2H)，3.61(m，1H)，7.30(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，8.09(m，2H)，11.48(br s，1H)。MS(电雾化，MH+)270。分析(C15H15N3O2·1H2O)C，H，N。
实施例RRRR：
(消旋)-3-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901081
用如与实施例Q所述相似的方法，使吲哚-4-羧酸甲酯和对甲氧基硝基苯乙烯缩合，还原/环化所得的硝基烷，重结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到(消旋)-3-(4-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，16.9毫克(50％)的白色固体：熔点221-223℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.57(br m，5H)，5.15(br s，1H)，6.62(m，2H)，6.86(m，2H)，7.08(appt，J＝7.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)。分析(C19H16N2O2·0.25H2O)C，H，N。
实施例SSSS：
2-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901082
用与制备化合物22相似的方法，用吗啉(0.04毫升，0.5毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.15毫摩尔)和氯化锌(0.08毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的溶液处理醛15(29毫克，0.1毫摩尔)，径向层析(5％MeOH在CHCl3中)后，得到2-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，35毫克(99％)的粘稠白色固体；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.37(m，4H)，4.02(m，2H)，3.35(m，2H)，3.51(m，6H)，7.17(app t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(br d，1H)，7.52(m，4H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(br t，1H)，11.53(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O2的计算值：362.1869。测定值：362.1866。
实施例TTTT：
2-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901091
用与制备化合物22相似的方法，用吡咯烷(0.34毫升，4.14毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.76毫摩尔)和氯化锌(0.38毫摩尔)在MeOH(1.4毫升)中的溶液处理醛15(200毫克，0.69毫摩尔)，结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，139毫克(58％)的淡黄色固体；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.73(m，4H)，2.49(m，4H)，3.06(m，2H)，3.40(m，2H)，3.69(s，2H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(br d，1H)，7.53(m，4H)，7.68(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，8.08(brt，1H)，11.59(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O的计算值：346.1919，测定值：346.1910。
实施例UUUU：
2-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
用与制备化合物22相似的方法，用吡咯烷(0.26毫升，3.10毫摩尔)和氰基硼氢化钠(0.57毫摩尔)和氯化锌(0.28毫摩尔)在MeOH(1.1毫升)中的溶液处理对位-醛(150毫克，0.52毫摩尔)，结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(4-吡咯烷-1-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，141毫克(79％)的淡黄色固体：熔点221-225℃(分解)；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.71(m，4H)，2.46(m，4H)，3.06(m，2H)，3.41(m，2H)，3.41(m，2H)，3.63(s，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H)，7.45(Abq的d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.59(Abq的d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(br d，1H)，8.07(br t，1H)，11.54(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O的计算值：346.1919，测定值：346.1911；分析(C23H25N3O·0.5H2O)C，H，N。
实施例VVVV：
2-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901102
用与制备化合物22相似的方法，用吗啉(0.40毫升，4.55毫摩尔)和氰基硼氢化钠(1.36毫摩尔)和氯化锌(0.68毫摩尔)在MeOH(2.0毫升)中的溶液处理对位-醛(264毫克，0.91毫摩尔)，重结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，44.8毫克(14％)的固体；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.39(m，4H)，3.06(m，2H)，3.41(m，2H)，3.53(s，2H)，3.59(m，4H)，7.21(br t，1H)，7.46(Abq的d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(br d，1H)，7.62(Abq的d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(br d，1H)，8.07(br t，1H)，11.55(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+)C22H24N3O2的计算值：362.1869。测定值：362.1861。
实施例WWWW：
2-(4-羟基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901111
从用吗啉和氰基硼氢化钠还原对位-醛的还原性胺化中分离得到作为还原副产物的标题化合物，重结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)后，得到2-(4-羟基甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，64毫克(24％)的白色固体；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.05(m，2H)，3.39(m，2H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，5.27(t，J＝5.6Hz，-OH)，7.21(br t，1H)，7.47(Abq的d，J＝7.9Hz，2H)，7.55(br d，1H)，7.62(Abq的d，J＝7.9Hz，2H)，7.68(br d，1H)，8.07(br t，1H)，11.55(s，1H)。分析(C18H16N2O2·0.9H2O)C，H，N。
实施例XXXX：
2-(4-(N，N-二甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，N-氧化物
在室温下，用30％过氧化氢(0.6毫升)处理化合物21(58毫克)在丙酮(7.0毫升)中的溶液，让黄色溶液搅拌3天。真空除去丙酮，残留物溶于异丙醇。加入等体积冷己烷来沉淀固体，通过快速过滤收集。小心操作，以防止固体吸收周围的潮气。使固体重结晶(异丙醇/丙酮/CH2C12/己烷)，得到2-(4-(N，N-二甲氨基)甲基苯基)-3，4，5，6-四氢-1H-氮杂环庚烯并[5，4，3-cd]吲哚-6-酮，N-氧化物，37毫克(60％)的淡黄色固体：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.22(s，6H)，3.56(br m，4H)，4.63(s，2H)，7.40(br t，1H)，7.76(br d，1H)，7.87(m，5H)，8.29(br t，1H)，12.00(br s，1H)。HRMS(FAB，MH+-H2O)C20H20N3O的计算值：318.1606。测定值：318.1606。分析(C20H21N3O2·3.5H2O)C，N，H。
实施例YYYY
1，5，-二氢-3-(4-三氟甲基苯基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮
Figure A0080458901121
用与制备化合物28相似的方法，用对-三氟甲基苯甲酰氯(445毫克，2.14毫摩尔)和氯化铝(572毫克)处理吲哚-4-羧酸甲酯(250毫克，1.43毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)里的溶液。如上所述，用肼水合物(0.1毫升)处理中间体酮(95毫克，0.27毫摩尔)在MeOH(3毫升)和浓盐酸(0.05毫升)中的溶液。在0℃下，用w M NaOAc淬灭反应，用1M NaOH将水层调节到pH＝8。用CH2Cl2萃取分离产物，并重结晶(CH2C12/己烷)，得到1，5-二氢-3-(4-三氟甲基苯基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]吲哚-6-酮，30毫克(34％)的黄色固体：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.24(app br t，1H)，7.29(d，J＝2.8Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.82(m，4H)，10.57(s，1H)，12.01(s，1H)。HRMS(FAB，Mna+)C11H10N3Ona的计算值：352.0674。测定值：352.0668。
实施例ZZZZ：
1，5-二氢-3-五氟乙基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮
Figure A0080458901131
用与制备化合物28相似的方法，用五氟丙酰氯(2.51毫摩尔)和氯化铝(575毫克)处理吲哚-4-羧酸甲酯(351毫克，2.01毫摩尔)在二氯乙烷(7毫升)中的溶液。如上所述，用肼水合物(0.1毫升)处理在MeOH(2ml)和浓HCl(0.02毫升)中的中间体酮(50毫克，0.16毫摩尔)。在0℃下，用1MNaOAc淬灭反应，用1M NaOH将水层调节到pH＝8。用CH2Cl2萃取和重结晶(CH2Cl2/MeOH/己烷)分离产物，得到1，5-二氢-3-五氟乙基-[1，2]二氮杂并[4，5，6-cd]-吲哚-6-酮，15毫克(28％)的黄色固体：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.16(app br t，1H)，7.54(m，2H)，7.65(m，1H)，10.87(s，1H)，12.15(s，1H)。HRMS(FAB，Mna+)C11H10N3Ona的计算值：352.0674。测定值：352.0668。
PARP酶抑制试验：
如Simonin等(J.Biol.Chem.(1993)，268：8529-8535)和Marsischky等(J.Biol.CHem.(1995)，270：3247-3254)所述，作出少量的修改来试验本发明化合物的PARP酶抑制活性如下。将含有20nM纯化PARP蛋白、10微克/毫升DNAse I活化的牛胸腺DNA(sigma)、500μM NAD+、0.5μCi[32P]NAD+、2％DMSO和各种浓度的试验化合物的样品(50微升)在25℃下的样品缓冲液(50mMTris pH8.0，10mM MgCl2，1mM三(羧乙基)膦·HCl)中培养5分钟。在这些条件下，在10分钟里反应速率为线性。通过向样品中加入等体积冰冷的40％三氯乙酸来停止反应，然后在冰上培养15分钟。然后将样品转移到Bio-Dot微过滤设备(BioRad)里，通过Whatman GF/C玻璃纤维过滤纸过滤，用150微升洗涤缓冲液(5％三氯乙酸、1％无机焦磷酸盐)洗涤三次，并干燥。用PhosphorImager(Molecular Dynamics)和ImageQuant软件定量测定掺入酸不溶物质的[32P]ADP-核糖。通过用竞争抑制的速度方程式的非线性回归分析来计算抑制常数(Ki)(Segel，酶动力学：快速平衡和稳态酶系统的行为和分析，John Weley & Sons，Inc.，美国纽约(1975)，100-125)。对于紧密结合的抑制剂，使用5nM酶，使反应物在25℃下培养25分钟。用Sculley等(Biochim.Biophys.Acta(1986)，874：44-53)描述的方程式来计算紧密结合抑制剂的KI值。
细胞毒性的加强试验：
在实验操作前16-24小时，将A549细胞(ATCC，Rockville，MD)接种入96-坑细胞培养板(Falcon牌，Fisher Scientific，美国宾夕法尼亚匹兹堡)。然后用0.4μM的试验化合物(或试验化合物的组合)处理3天或5天。在处理末期，通过MTT试验或SRB分析来测定相对的细胞数。对于MTT分析，向板中的每个坑里加入0.2微克/微升MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物，Sigma Chemical Co.，圣路易斯，美国MO)，让板在细胞培养物培养器里培养4小时。每个坑中代谢的MTT振摇下溶于150微升DMSO(sigma Chemical Co.)，用Wallac 1420 Victor板读数仪(EG&G Wallac，MD)在540 nm下定量。对于SRB分析，用10％三氯乙酸(Sigma Chemical Co.)使细胞在4℃下固定一小时。充分洗涤后，固定的细胞用0.4％磺基罗丹明(SRB，Sigma Chemical Co.)在1％乙酸(Sigma Chemical Co.)中的溶液染色达30分钟。用1％乙酸洗去未结合的SRB。然后空气干燥培养物，振摇下用10mM未缓冲的Tris碱(Sigma Chemical Co.)溶解结合的染料。用Wallac Victor板读数仪在515 nm下光度法定量测定结合的染料。化合物处理的培养物的OD(光密度)与模仿处理的培养物的的OD值的比率(表达为百分数)用来定量化合物的细胞毒性。导致50％细胞毒性的化合物浓度被称为IC50。为了定量由试验化合物对topotecan或temozolomide的细胞毒性的加强，使用无量纲的参数PF50(定义为单独使用topotecan或temozolomide的IC50与topotecan或temozolomide与试验化合物组合使用的IC50的比)。对于本发明化合物，PF50值通过用topotecan进行试验。
下表1给出了用本发明例举性化合物测定的抑制常数(KI值)和细胞毒性加强参数(PF50)。若一个化合物有两个Ki值，它表示化合物的Ki测试了两次。
                         表1PARP酶抑制和细胞毒性的加强
化合物序号     抑制常数Ki(nM)     细胞毒性的加强PF50
    69     1.1
    3     2.8     N.D.
    6     0.7，1     2.2
    10     38     N.D.
    12     4.2     1.8
    13     6.2，4.5     N.D.
    14     1.4     N.D.
    16     5.0     1.9
    17     6.5     N.D.
    18     ＞＞1,000     N.D.
    19     62     N.D.
                     表1PARP酶抑制和细胞毒性的加强
化合物序号     抑制常数Ki(nM)     细胞毒性的加强PF50
    20     45     N.D.
    21     5.0     2.4
    22     7.2     2.3
    23     4.8，3.1     2.3
    24     57     N.D.
    25     4.0     N.D.
    26     22，18     N.D.
    27     3.4     1.3
    28     4，3.8     1
    29     8     1
    30     6.3     2.4
    31     5     N.D.
    32     11.3     N.D.
    33     230     N.D.
    34     3.9     N.D.
    35     3.8，5.8     N.D.
    36     29     N.D.
    37     24     N.D.
    38     8.4     N.D.
    39     4.8     N.D.
    40     5.2     N.D.
    41     5.1     N.D.
    42     5.1     N.D.
    11     7.3     N.D.
    43     2.6     N.D.
    OO     4.1     2.4
    PP     5.3     2.3
                     表1PARP酶抑制和细胞毒性的加强
化合物序号     抑制常数Ki(nM)     细胞毒性的加强PF50
    QQ     5.5，4.5     N.D.
    RR     6.9     N.D.
    SS     14     N.D.
    TT     12.2，4.2     N.D.
    UU     10     1.8
    VV     10     2.0
    WW     4.4     N.D.
    XX     4.6     N.D.
    YY     15.1     N.D.
    ZZ     9.7     N.D.
    AAA     11.4     N.D.
    BBB     20     N.D.
    CCC     7.3     N.D.
    DDD     23     N.D.
    EEE     10.6     N.D.
    FFF     125     N.D.
    GGG     4.1     1.9
    HHH     6.6     N.D.
    III     40     N.D.
    JJJ     5.3     N.D.
    KKK     222     N.D.
    LLL     32     N.D.
    MMM     9.4     2.3
    NNN     172     N.D.
    OOO     14     N.D.
    PPP     9.4     2.1
    QQQ     10.2     2.3
                       表1PARP酶抑制和细胞毒性的加强
化合物序号     抑制常数Ki(nM)     细胞毒性的加强PF50
    RRR     23     N.D.
    SSS     66     N.D.
    TTT     26     N.D.
    UUU     11.4     N.D.
    VVV     9.1     N.D.
    WWW     263     N.D.
    XXX     370     N.D.
    YYY     6.3     1.5
    ZZZ     0.7     N.D.
    AAAA     1.1     N.D.
    BBBB     4.8     N.D.
    CCCC     4.8     N.D.
    DDDD     7.7     N.D.
    EEEE     2.9     N.D.
    FFFF     4.7     N.D.
    GGGG     6.2     N.D.
    HHHH     2.2     1.9
    IIII     1.4     2.6
    JJJJ     4.4     2.4
    KKKK     9.6     N.D.
    LLLL     8.6     N.D.
    MMMM     16     N.D.
    NNNN     10     N.D.
    OOOO     13     N.D.
    PPPP     32     N.D.
    QQQQ     21     N.D.
    RRRR     61     N.D.
                      表1PARP酶抑制和细胞毒性的加强
化合物序号     抑制常数Ki(nM)     细胞毒性的加强PF50
    SSSS     19     N.D.
    TTTT     7.4     1.6
    UUUU     5.6     2.0
    VVVV     13.2     2.1
    WWWW     5.7     N.D.
    XXXX     18     1.7
    YYYY     9     N.D.
    ZZZZ     40     N.D.
注：N.D.＝没有测定。
虽然本发明已经参照优选的实施方案和特定的实施例作了阐述，本技术领域人员会作出各种改变和修饰而不背离本发明的精神和范围。因此，应当明白，本发明不为详述的内容所限定，而由权利要求书和其等同物进行限定。

Claims (19)

1.一种选自下列化合物的化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物
Figure A0080458900031
Figure A0080458900041
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物，在PARP酶抑制试验中，它具有PARP抑制活性，相当于Ki为100μM或更低。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物，在细胞毒性加强试验中有细胞毒性加强活性，相当于PF50至少为1。
4.一种药物组合物，包括：
(a)有效量的下列PARP-抑制剂：
(i)选自下列化合物的一种化合物：
Figure A0080458900071
Figure A0080458900081
(ii)它们的药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物；和
(b)对于所述PARP-抑制剂的药学上可接受的载体。
5.一种抑制酶的PAARP活性的方法，包括使该酶与有效量的如 1所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物接触。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述酶是聚(ADP-核糖)聚合酶或tankyrase。
7.一种抑制哺乳动物组织中PARP酶的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物。
8.一种抑制酶的PARP活性的方法，包括使该酶与有效量的下式化合物、或该化合物的药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物接触：
Figure A0080458900091
其中：
R1是：H；卤素；氰基；
任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或
-C(O)-R10，其中R10是：H；任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或OR100或NR100R100，其中R100和R110各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基；
X是O或S；
Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中：
n是0或1；
R5和R6各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R7和R8各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
9.一种下式化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物：
Figure A0080458900092
R1是：H；卤素；氰基；
任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或
-C(O)-R10，其中R10是：H；任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或OR100或NR100R110，其中R100和R110各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2是H或烷基；
R3是H或烷基；
R4是H、卤素或烷基；
X是O或S；
Y是(CR5R6)(CR7R8)n或N＝C(R5)，其中：
n是0或1；
R5和R6各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R7和R8各自独立地是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
其中，当R1、R4、R5、R6和R7各自是H时，R8不是未取代的苯基。
10.一种下式化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物：
Figure A0080458900101
其中：
p是1或2；
R11是H或烷基；
R12是卤素或任选取代的芳基、烷基、烯基、炔基或酰基-C(O)-R10，其中R10是：H；任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或OR100或NR100R110，其中R100和R110各自是H或任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R13是H或烷基；
R14是H或卤素。
11.一种下式化合物：
Figure A0080458900111
其中
R15是H，卤素，或是未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氨基和烷基的取代基取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基取代的芳基；
R16是H；卤素；氰基；或未取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氨基和烷基的取代基所取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，未取代的，或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基和氨基的取代基所取代的芳基；
R17是H或烷基；和
R18是H，卤素或烷基；
其中R15，R16，R17和R18不都是H。
12.一种选自下组的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物：
Figure A0080458900112
Figure A0080458900131
Figure A0080458900141
Figure A0080458900161
Figure A0080458900171
Figure A0080458900181
13.根据权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物，在PARP酶抑制试验中，它具有PARP抑制活性，相当于Ki为100μM或更低。
14.根据权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物，在细胞毒性加强试验中有细胞毒性加强活性，相当于PF50至少为1。
15.一种药物组合物，包括：
(a)有效量的如权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物的PARP-抑制剂：和
(b)对于所述PARP-抑制剂的药学上可接受的载体。
16.一种抑制酶的PARP活性的方法，包括使该酶与有效量的如 9所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物接触。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的酶是聚(ADP-核糖)聚合酶或tankyrase。
18.一种抑制哺乳动物组织中PARP酶的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的如权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物。
19.一种抑制酶的PARP活性的方法，包括使该酶与有效量的如 12所述的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢物或溶剂合物接触。
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