CN113365998B - 用于parp抑制剂的吲哚并七元酰肟类似物 - Google Patents
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Abstract
公开了一类用作PARP抑制剂的吲哚并七元酰肟化合物，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2019年2月2日向中国国家知识产权局提交的第201910107947.5号中国专利申请，2019年2月12日向中国国家知识产权局提交的第201910111576.8号中国专利申请和2019年7月26日中国国家知识产权局提交的第201910684020.8号中国专利申请的优先权和权益，所述专利申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及新的一类用作PARP抑制剂的吲哚并七元酰肟化合物，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体及其药学上可接受的盐。
背景技术
PARP(ploy(ADP-ribose)polymerase)是一类聚ADP-核糖聚合酶，它是一个酶家族，可以用于催化ADP-核糖残基加到各种靶蛋白上。截至目前，已鉴定和表征了共18个亚型。尽管PARP家族的酶种类众多，但PARP-1负责了细胞内90％以上的ADP-核糖基化，所以PARP抑制剂研究主要集中在PARP-1抑制剂上。
在人类的生活环境中，人类的DNA总是会受到自然环境的影响(如氧化应激、放化疗等)产生损伤。而PARP-1与DNA修复和基因组的功能维护有着密切的联系。当DNA损伤后，一般为单链断裂(SSB，Single strand break)，PARP-1首先结合到DNA的断裂处，然后被激活，随着PARP1酶的结构发生变化，该酶开始招募NAD+(辅酶II)用来合成聚(ADP)核糖，在此同时，这也成为了DNA连接酶、DNA聚合酶β等其他修复酶发挥作用的信号。PARP-1结合和激活的这一过程称之为碱基切除修复(BER，Base excision repair)，有助于DNA扩增修复过程。当PARP-1被PARP抑制剂所抑制之后，DNA无法通过SSB对断裂的DNA进行修复，此时会激活双链断裂(DSB，Double strandbreak)，而机体对DSB的修复主要通过两种方式：同源重组(HR)和非同源的DNA末端链接(NHEJ，Non-Homologous End Joining)，其中同源重组是DSB修复的主要方式，且修复可靠性高。而BRCA1和BRCA2在同源重组中发挥着重要的作用(Nature，2005，913-917)。研究发现，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌中，都发现BRCA1/2的突变，对于缺乏BRCA1/2的肿瘤，PARP抑制剂是很好的选择。PARP抑制剂除了可以单药使用之外，还可以与化疗药物、放疗药物联用，从而达到降低剂量和提高疗效的目的。基于此，人们发展了一系列不同类型的化合物(J.Med.Chem.2010，4561)，这些化合物中，Olaparib、Rucaparib、Niraparib(MK-4827)、Talazoparib(BMN-673)已经成功上市。尽管如此，随着PARP抑制剂的适应症不断扩展，PARP抑制剂的应用也在不断的深入，不仅仅围绕肿瘤，还对中风、心肌缺血、炎症和糖尿病有一定的效果。目前还有非常多的临床实验正在进行中。
虽然开发PARP抑制剂用于治疗癌症和其他疾病的努力一直正在进行，但令人满意的治疗一直没有实现，因此依然迫切需要开发新的PARP抑制剂。
发明内容
本申请提供式(II)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自CR3和N；
Y选自CR1和C；
L1选自单键和-(CR8R9)n-；
L2选自单键、-CR8R9-和＝CH-；
且L1和L2不同时为单键；
当L2选自单键时，
选自单键；
L3和L4分别独立地选自-CR8R9-；
n为1或2；
R1选自H、D、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代，且当L2选自＝CH-时，R1不存在；
R2和R10分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H和F；
R5选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R6和R7分别独立地选自H和D；
R8和R9分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Re取代；
或者，连接在同一个碳原子上的R8和R9，与该碳原子一起形成任选被1、2或3个Rg取代的环A；
环A选自C3-8元环烷基和3～8元杂环烷基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2；
所述3～8元杂环烷基包含1、2、3或4个分别独立地选自O、N、S和NH的原子或原子团。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1)
其中，R1、R2、X、R4、R5、R6、R7、R10、L1、L2、L3和L4如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1′)
其中，R1、R2、X、R4、R5、R6、R7、R10、L1、L2、L3和L4如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1″)
其中，R1、R2、X、R4、R5、R6、R7、R10、L1、L2、L3和L4如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a)，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L1和L2如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a-1)，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L1、L2和环A如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a-2)，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a-2′)，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a-2″)，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本申请式(II)化合物所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-2)
其中，R2、X、R4、R5、R6、R7、R10、L1、L3和L4如权本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Y选自CR1，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、D、F和CH3，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R10分别独立地选自H和F，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，X选自CR3，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、CN、Cl和CF3，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H和F，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、甲基、乙基、丙基和异丙基，所述甲基、乙基、丙基和异丙基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、甲基、
和异丙基，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键和-CR8R9-，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-CR8R9-，L2选自-CR8R9-，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键，L2选自-CR8R9-，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-CR8R9-，L2选自单键，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键，L2选自＝CH-，其他变量如本申请所定义。在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-(CR8R9)2-，L2选自单键，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R8和R9分别独立地选自H和F，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R8和R9均选自H，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R8和R9中一个选自H，另一个选自F，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自5～6元杂环烷基，所述5～6元杂环烷基任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
其他变量如本申请所定义。在本申请的一些方案中，上述所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7均为H，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7均为D，其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg分别独立地选自F和OH。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
本申请提供式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
L1和L2分别独立地选自单键和-CH2-，且L1和L2不同时为单键；
R1选自H、D和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自H和F；
Ra、Rb和Rc分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述R1选自H、D和CH3。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述R2选自H和F。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述R3选自H和F。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述结构单元
选自
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述结构单元
选自
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述R1选自H、D和CH3，其他变量如本申请所定义。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述R2选自H和F，其他变量如本申请所定义。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述R3选自H和F，其他变量如本申请所定义。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本申请所定义。
在本申请的式(I)化合物的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
其中，R1、R2、R3和R4如本申请所定义。
本申请还提供下式所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
在本申请的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自
本申请还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的本申请的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本申请还提供本申请的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗PARP受体相关病症的药物中的应用。
本申请还提供治疗PARP受体相关病症的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的本申请的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
本申请还提供本申请的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在治疗PARP受体相关病症中的应用。
本申请还提供用于治疗PARP受体相关病症的本申请的式(II)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些方案中，所述PARP受体相关病症选自肿瘤或癌症。
在本申请的一些方案中，所述PARP受体相关病症选自乳腺癌。
本申请还有一些方案，是由上述各变量任意组合而来。
技术效果
本申请化合对PARP1激酶具有较强的抑制活性，且对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞具有优秀的抗增殖活性，同时对于BRCA野生型的MDA-MB-231细胞没有抑制活性，显示出本申请化合物具有优秀的选择性和安全性。本发明化合物对聚ADP核糖基化也具有一定的抑制作用。除此之外，本发明化合物的药代动力学性质优秀，体内代谢稳定，生物利用度高。总体而言，本发明化合物不仅活性优秀且易于合成，同时具有优秀的药代性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(D、3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基集团中的1和2位的碳原子与其他基团相连。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，“C3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述C3-8环烷基包括C3-6、C3-5、C4-8、C4-6、C4-5、C5-8或C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。
除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C＝O、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。
本申请采用下述缩略词：Boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；Pht代表邻苯二甲酰基保护基，是一种一级胺的保护基；Ms代表甲基磺酰基。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1(1_A和1_B)
步骤A：将1-1(50克，285.41毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(500毫升)，于0摄氏度下加入三乙胺(43.32克，428.12毫摩尔)，4-二甲氨基吡啶(3.49克，28.54毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(68.52克，313.96毫摩尔)。该体系在25摄氏度下搅拌0.5小时。体系减压浓缩旋干，加入乙酸乙酯(500毫升)，有机相用饱和氯化铵水溶液(300毫升*3)和饱和食盐水(300毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到1-2。
步骤B：将二异丙胺(46.1g，456.23毫摩尔)溶于四氢呋喃(250毫升)，将2.5M正丁基锂(159.68毫升)，于-78摄氏度，氮气保护下滴加到上述体系中，半小时内滴完。反应液在0摄氏度下搅拌半小时，随后将上述反应溶液于0摄氏度，氮气保护下滴加到另一个装有1-2(78.5克，285.14毫摩尔)和硼酸三异丙酯(80.44克，427.72毫摩尔)的四氢呋喃(750毫升)溶液的三口瓶中，一个半小时内滴完。反应液在0摄氏度下搅拌1小时。随后体系用醋酸溶液(200毫升)淬灭，加水稀释(600毫升)，乙酸乙酯(500毫升*2)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液(200毫升*3)和饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈(100毫升)和水溶液(500毫升)打浆，滤饼用油泵拉干，得到1-3。
步骤C：将1-3分三次于0摄氏度下加入三氟乙酸(556.25毫升)溶液中，体系在0摄氏度氮气保护下搅拌一个小时。反应液随后倒入冰水(600毫升)中，析出固体，得到滤饼，使用油泵减压浓缩得到1-4。
步骤D：将1-5(60克，212.09毫摩尔)和3-吡啶硼酸(26.07克，212.09毫摩尔)溶解在1，4-二氧六环(600毫升)和水(120毫升)中，加入1，1-双(三苯基膦)二茂铁二化钯(573.14毫克，879.39微摩尔，44.64毫升)和碳酸钾(1.48克，17.59毫摩尔).氮气保护下90摄氏度搅拌16h。反应结束后，将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(500毫升*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂(V/V)：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到1-6。
步骤E：将1-6(20克，85.44毫摩尔)溶解在甲醇(200毫升)中，室温下加入二氧化铂(3.88克，17.09毫摩尔)和盐酸水溶液(1N，85.44毫升)，反应液在10摄氏度氢气压力为50Psi下搅拌16小时。反应结束后，过滤得到滤液，减压浓缩得到1-7。
步骤F：将1-7(23.63克，85.43毫摩尔)溶解在甲醇(300毫升)中，室温下加入N，N-二异丙基乙胺(33.12克，256.29毫摩尔，44.64毫升)和Boc酸酐(37.29克，170.86毫摩尔，39.25毫升)。室温下搅拌1小时。减压浓缩除去有机溶剂并用乙酸乙酯(300毫升*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得到1-8。
步骤G：将1-8(4克，8.79毫摩尔)和4-甲氧羰基吲哚-2-硼酸(1.93克，8.79毫摩尔)溶解在乙二醇二甲醚(40毫升)和水(8毫升)中，室温下加入1，1-双(二-叔丁基膦)二茂铁二化钯(573.14毫克，879.39微摩尔，44.64毫升)和碳酸氢钠(1.48克，17.59毫摩尔)。80摄氏度下搅拌16小时。反应结束后，向体系中加入水(60毫升)，并用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂(V/V)：石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)，得到1-9。
步骤H：将草酰氯(1.87克，14.73毫摩尔，1.29毫升)溶解在二氯甲烷中(20毫升)，控制温度在0摄氏度。在0摄氏度氮气保护下加入N，N-二甲基甲酰胺(1.61克，22.09毫摩尔，1.7毫升)。该体系在0摄氏度下搅拌0.25小时。控制温度在0摄氏度，将1-9(3.2克，7.36毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)中逐滴加入到反应体系中。体系在0至15摄氏度下反应0.5小时。反应结束后，向体系中加入乙酸铵溶液(10％，150毫升)并在15摄氏度下搅拌1h。减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯(60毫升*2)萃取，合并的有机相用饱和氯化铵(30毫升*2)和饱和食盐水(30毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-10。
步骤I：将1-10(3.5克，7.57毫摩尔)溶解在二氯甲烷(50毫升)，搅拌下加入Boc酸酐\而碳酸二叔丁酯(1.98克，9.08毫摩尔，2.09毫升，三乙胺(1.53克，15.13毫摩尔，2.11毫升)和4-二甲氨基吡啶(92.44毫克，756.70微摩尔)，控制温度在20摄氏度。体系在20摄氏度搅拌1小时。反应结束后，有机相用饱和氯化铵溶液(150毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-11。
步骤J：将1-11(4.3克，7.64毫摩尔)溶解在四氢呋喃(40毫升)和甲醇(10毫升)中，控制温度在0摄氏度，氮气保护下加入硼氢化钠(578.22毫克，15.28毫摩尔)，体系在0摄氏度下反应0.5小时。反应结束后，体系用饱和氯化铵(80毫升)淬灭，乙酸乙酯(100毫升*2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-12。
步骤K：将1-12(4.0克，7.08毫摩尔)溶解在二氯甲烷(50毫升)中，控制温度在0摄氏度下，加入三乙胺(2.15克，21.25毫摩尔，2.96毫升)和甲烷磺酰氯(1.62克，14.17毫摩尔)，体系在15摄氏度下搅拌16小时。反应结束后，向体系中加入二氯甲烷(100毫升)。有机相用饱和氯化铵溶液(100毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-13。
步骤L：将1-13(4.0克，6.22毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中，加入碳酸钠(1.32克，12.45毫摩尔)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.03克，12.45毫摩尔)，50摄氏度下搅拌16小时。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯(150毫升)，饱和食盐水(180毫升*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-14。
步骤M：将1-14(4.0克，5.64毫摩尔)溶解在甲醇(40毫升)中，加入水合肼(1.15克，22.54毫摩尔，1.12毫升，98％纯度)，氮气保护下70摄氏度下搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂，所得固体经高效液相制备色谱法纯化(柱子：Phenomenex SynergiMax-RP 250*50毫米*10微米；流动相[水(0.225％甲酸)-乙腈]；洗脱梯度60％-90％，29分钟]纯化得到黄色固体。再将固体经手性色谱柱制备分离(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度30％-30％，2.1min；300min)纯化得到1-15A(保留时间＝1.704min，ee值(对映体过量)：100％)和1-15B(保留时间＝1.782min，ee值(对映体过量)：97％)。
步骤N：将1-15A(420毫克，764.09微摩尔)溶解在二氯甲烷(6毫升)中，加入三氟乙酸(2毫升)，氮气保护下20摄氏度下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂，所得固体经高效液相制备色谱法纯化(柱子：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；流动相[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；洗脱梯度30％-51％，7分钟)纯化得到实施例1_A(保留时间＝6.63min)，ee值(对映体过量)：94％。SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak AD-3100×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.80(dd，J＝0.86，7.58Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.39-7.46(m，2H)，7.31(t，J＝7.83Hz，1H)，5.41-5.50(m，1H)，5.26-5.36(m，1H)，3.16(br t，J＝12.90Hz，2H)，2.68-2.86(m，3H)，2.04(br s，1H)，1.83-1.94(m，1H)，1.68-1.80(m，2H).
步骤O：将1-15B(440毫克，803.45为摩尔)溶解在二氯甲烷(6毫升)中，加入三氟乙酸(2毫升)，氮气保护下20摄氏度下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩除掉有机溶剂，所得固体经高效液相制备色谱法纯化(柱子：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；流动相[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；洗脱梯度30％-51％，7分钟)纯化得到实施例1_B，实施例1_B(保留时间＝5.62min)，ee值(对映体过量)：94％。SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱ChiralpakAD-3 100×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.80(dd，J＝0.86，7.58Hz，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.31(t，J＝7.83Hz，1H)，5.41-5.50(m，1H)，5.27-5.35(m，1H)，3.13-3.19(m，2H)，2.71-2.84(m，3H)，2.04(br s，1H)，1.84-1.91(m，1H)，1.71-1.79(m，2H)
实施例2(2_A和2_B)
合成方法参考实施例1。
实施例2脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱WHELK-O1(250mm*50mm，10μm)；流动相[0.1％氨水甲醇]；洗脱梯度40％-40％，4min；260min)分离得到两个构型的异构体实施例2_AA(保留时间＝4.453min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例2_BB(保留时间＝4.735min，ee值(对映体过量)：98％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例2_A(保留时间＝1.276min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例2_B(保留时间＝1.632min，ee值(对映体过量)：98％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralcel OJ-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例2_A：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.52(s，1H)，7.82(d，J＝7.21Hz，1H)，7.60-7.72(m，5H)，7.34(t，J＝7.76Hz，1H)，5.43-5.52(m，1H)，5.25-5.35(m，1H)，4.32(brd，J＝11.86Hz，1H)，3.51(br d，J＝12.72Hz，1H)，3.16-3.29(m，1H)，1.95-2.21(m，4H)，1.73-1.93(m，2H).
实施例2_B：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.55(s，1H)，7.82(d，J＝7.34Hz，1H)，7.59-7.72(m，5H)，7.34(t，J＝7.83Hz，1H)，5.43-5.56(m，1H)，5.24-5.36(m，1H)，4.28(brd，J＝11.86Hz，1H)，3.49(br d，J＝11.98Hz，1H)，3.11-3.26(m，1H)，1.92-2.21(m，4H)，1.71-1.90(m，2H).
实施例3
步骤A：在装有镁屑(918.56毫克，37.79毫摩尔)，碘(137.03毫克，539.9微摩尔)三口瓶中，将1，4-二溴苯(8.92克，37.79毫摩尔)溶于四氢呋喃(35.00毫升)中，于70摄氏度，氮气保护下滴加到上述体系中，半小时内滴完。反应液在70摄氏度下搅拌1小时，随后体系冷却到20摄氏度。将上述反应溶液于-70摄氏度，氮气保护下滴加到另一个装有3-1(5克，26.99毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液的三口瓶中，半小时内滴完。反应液在-70摄氏度下搅拌2小时，随后升温至15摄氏度搅拌1小时。体系用饱和氯化铵水溶液(60毫升)淬灭，乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂(V/V)：石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)，得到3-2。
步骤B：将3-2(5克，14.61毫摩尔)加入三氟乙酸中(25毫升)。该体系在25摄氏度下搅拌4小时。体系减压浓缩旋干，加入水(40毫升)，反应液用40％氢氧化钠水溶液调节pH＝14，白色固体析出，过滤，用少量水洗涤滤饼，旋干得到3-3。
步骤C：将3-3(2.8克，4.97毫摩尔)溶解在甲醇(30毫升)和水(7毫升)中。体系冷却到-41摄氏度，加入硼氢化钠(945.34毫克，24.99毫摩尔)。该体系在-41摄氏度下搅拌四小时。反应液在零摄氏度用2摩尔/升盐酸(50毫升)淬灭，加入乙酸乙酯(100毫升)，有机相用水(50毫升)洗涤，随后分液，水相用4摩尔/升氢氧化钠调节pH＝14，用乙酸乙酯(150毫升*3)萃取，合并有机相用水(50*2毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到3-4。
步骤D：将3-4(3克，13.15毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(30毫升)，加入三乙胺(3.99克，39.45毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(3.16克，14.47毫摩尔)。该体系在25摄氏度下搅拌1小时。体系减压浓缩旋干，加入乙酸乙酯(60毫升)，有机相用饱和氯化铵水溶液(30毫升*3)和饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到3-5。
化合物3-5参考实施例1方法，并经过手性HPLC(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水-异丙醇]；洗脱梯度30％-30％，2.1min；85min)柱获得3-12A(保留时间＝1.627min，ee值(对映体过量)：100％)和3-12B(保留时间＝1.711min，ee值(对映体过量)：98％)，分别脱保护基，得到实施例3_A(保留时间＝0.732min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例3_B(保留时间＝1.402min，ee值(对映体过量)：97.32％)。
测ee值(对映体过量)方法：分离柱Chiralcel OJ-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％乙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例3_A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.76-2.00(m，3H)2.23-2.34(m，1H)3.07-3.15(m，1H)3.21(dt，J＝10.18，7.26Hz，1H)4.36(br t，J＝8.01Hz，1H)5.17-5.27(m，1H)5.36-5.49(m，1H)7.29(t，J＝7.76Hz，1H)7.58(d，J＝0.86Hz，4H)7.64-7.71(m，2H)8.33(s，1H)11.06(br s，1H)11.85(s，1H)。
实施例3_B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.73-1.97(m，3H)2.19-2.35(m，1H)3.04-3.24(m，2H)4.33(br t，J＝8.07Hz，1H)5.14-5.26(m，1H)5.36-5.50(m，1H)7.29(t，J＝7.76Hz，1H)7.58(d，J＝0.98Hz，4H)7.63-7.71(m，2H)8.31(s，1H)11.06(br s，1H)11.83(s，1H)。
实施例4(4_A和4_B)
合成方法参考实施例1。
实施例4经手性HPLC柱(分离柱IC(250mm*30mm，10μm)；流动相[0.1％氨水乙醇]，洗脱梯度：55％-55％；3.6min；80min)分离得到实施例4_A(保留时间＝2.353min)，ee值(对映体过量)：100％和实施例4_B(保留时间＝3.177min)，ee值(对映体过量)：100％。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak IC-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例4_A：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.46-7.59(m，5H)，7.38(br d，J＝7.70Hz，1H)，5.38-5.50(m，1H)，5.23-5.34(m，1H)，3.49(br d，J＝11.00Hz，2H)，3.02-3.24(m，3H)，2.12(br d，J＝10.39Hz，2H)，1.79-2.02(m，2H).
实施例4_B：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.30-7.55(m，6H)，5.38-5.48(m，1H)，5.24-5.34(m，1H)，3.11(br t，J＝13.82Hz，2H)，2.57-2.89(m，3H)，2.03(br d，J＝8.80Hz，1H)，1.85(br d，J＝10.27Hz，1H)，1.62-1.78(m，2H)
实施例5(5_A和5_B)
合成方法参考实施例1。
实施例5脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度：30％-30％，6.0min；350min)分离得到两个构型的异构体5_AA(保留时间＝1.669min，ee值(对映体过量)：98％)和实施例5_BB(保留时间＝1.725min，ee值(对映体过量)：97％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例5_A(保留时间＝4.468min，ee值(对映体过量)：97％)和实施例5_B(保留时间＝3.784min，ee值(对映体过量)：94％)。SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱ChiralpakIC-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％乙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例5_A：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.54(s，1H)，7.82(d，J＝7.50Hz，1H)，7.69(d，J＝7.63Hz，1H)，7.47-7.59(m，1H)，7.22-7.39(m，3H)，5.26-5.38(m，1H)，5.05-5.17(m，1H)，3.41-3.57(m，2H)，3.00-3.22(m，3H)，2.10(br d，J＝13.51Hz，2H)，1.77-2.01(m，2H).
实施例5_B：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.54(s，1H)，7.78-7.88(m，1H)，7.65-7.74(m，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.24-7.40(m，3H)，5.27-5.40(m，1H)，5.05-5.20(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，2.99-3.23(m，3H)，2.05-2.17(m，2H)，1.79-2.01(m，2H)
实施例6(6_A和6_B)
合成方法参考实施例3。
实施例6脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱WHELK-O1(250mm*50mm，10μm)；流动相[0.1％氨水甲醇]；洗脱梯度：40％-40％，3.7min；450min)分离得到两个构型的异构体6_AA(保留时间＝2.483min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例6_BB(保留时间＝2.691min，ee值(对映体过量)：94％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例6_A(保留时间＝1.955min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例6_B(保留时间＝3.339min，ee值(对映体过量)：94％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱OJ-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相30％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例6_A：1H NMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.48(s，3H)1.81(br s，1H)1.93-2.17(m，3H)2.94-3.35(m，2H)5.23(br dd，J＝14.67，3.55Hz，1H)5.38-5.48(m，1H)7.29(t，J＝7.76Hz，1H)7.54-7.61(m，2H)7.62-7.73(m，4H)8.18-8.33(m，1H)11.07(s，1H)11.80(br s，1H)
实施例6_B：1H NMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.48(br d，J＝2.69Hz，3H)1.79(br s，1H)1.95-2.18(m，3H)2.93-3.30(m，2H)5.23(br dd，J＝14.61，3.12Hz，1H)5.43(brd，J＝14.79Hz，1H)7.19-7.35(m，1H)7.53-7.60(m，2H)7.61-7.77(m，4H)8.19-8.35(m，1H)11.06(s，1H)11.80(br d，J＝4.65Hz，1H)
实施例7(7_A和7_B)
合成方法参考实施例1。
实施例7经手性HPLC柱(流动相：IC(250mm*30mm，10μm)；流动相[0.1％氨水乙醇]；洗脱梯度50％-50％，4.3min；120min)分离得到两个构型的异构体，分别为实施例7_A(保留时间＝1.889min)，ee值(对映体过量)：100％和实施例7_B(保留时间＝2.411min)，ee值(对映体过量)：94％。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱IC-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例7_A：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.49-7.64(m，2H)，7.26-7.45(m，3H)，5.40-5.48(m，1H)，5.25-5.34(m，1H)，3.37-3.56(m，3H)，2.98-3.24(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，1.81-2.01(m，2H).
实施例7_B：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.43-7.57(m，2H)，7.38(dd，J＝2.14，8.99Hz，1H)，7.23-7.32(m，2H)，5.39-5.47(m，1H)，5.26-5.35(m，1H)，3.02-3.21(m，3H)，2.60-2.82(m，2H)，1.95-2.08(m，1H)，1.64-1.89(m，3H).
实施例8(8_A和8_B)
合成方法参考实施例1。
实施例8脱Boc保护基前化合物经手性HPLC柱(流动相：AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度30％-30％，5.0min；110min)分离得到两个构型的异构体8_AA(保留时间＝1.570min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例8_BB(保留时间＝1.674min，ee值(对映体过量)：100％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例8_A(保留时间＝1.262min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例8_B(保留时间＝2.511min，ee值(对映体过量)：100％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱OJ-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相30％甲醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例8_A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.71-1.80(m，1H)1.82-1.99(m，2H)2.22-2.31(m，1H)3.05-3.28(m，2H)5.22(br d，J＝14.55Hz，1H)5.43(br d，J＝14.55Hz，1H)7.29(t，J＝7.76Hz，1H)7.53-7.71(m，6H)8.30(s，1H)11.06(br s，1H)11.82(s，1H)
实施例8_B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.79(m，1H)1.86-1.97(m，2H)2.21-2.35(m，1H)3.02-3.23(m，2H)5.16-5.27(m，1H)5.37-5.48(m，1H)7.29(t，J＝7.76Hz，1H)7.52-7.72(m，6H)8.29(s，1H)11.06(br s，1H)11.81(s，1H)
实施例9
参考实施例3的制备方法获得化合物9-5后，参考实施例1，由9-5与1-4反应得到9-6，经手性HPLC柱(流动相：AD(250mm*30mm，10μm)；流动相[0.1％氨水甲醇]；洗脱梯度60％-60％，6.6min；190min)分离得到两个构型的异构体9-6_AA(保留时间＝0.625min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例9-6_BB(保留时间＝1.657min，ee值(对映体过量)：100％)，分别参考实施例1相似步骤得到实施例9_A(保留时间＝0.716min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例9_B(保留时间＝0.559min，ee值(对映体过量)：100％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱AD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％甲醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例9_A：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.51(s，1H)，7.83(d，J＝7.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.07Hz，1H)，7.61(t，J＝8.25Hz，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.37(t，J＝7.83Hz，1H)，5.44-5.53(m，1H)，5.27-5.38(m，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，2.43-2.62(m，2H)，2.18-2.41(m，2H)，1.72(s，3H).
实施例9_B：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.49(s，1H)，7.83(d，J＝7.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.07Hz，1H)，7.61(t，J＝8.19Hz，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.36(t，J＝7.82Hz，1H)，5.42-5.58(m，1H)，5.25-5.38(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，2.43-2.64(m，2H)，2.18-2.42(m，2H)，1.73(s，3H).
实施例10
合成方法参考实施例1，但未经手性拆分，直接获得消旋体实施例10。
实施例10：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.57-1.82(m，3H)1.93(br s，1H)2.68(br s，1H)2.75-2.91(m，2H)2.99-3.23(m，2H)5.03-5.13(m，1H)5.14-5.28(m，1H)7.24-7.39(m，2H)7.41-7.57(m，3H)8.34(br s，1H)11.27(br s，1H)11.87(br s，1H)。
实施例11(11_A和11_B)
合成方法参考实施例1。
通过三氟乙酸脱除保护基后，得到实施例11_A(保留时间＝2.020min，ee值(对映体过量)：96.33％)和实施例11_B(保留时间＝1.402min，ee值(对映体过量)：97.32％)。
测ee值(对映体过量)方法：分离柱OJ-3 50×4.6mm：内径3μm；流动相5％-40％乙醇(0.05％二乙胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例11_A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-2.00(m，3H)2.23-2.36(m，1H)3.07-3.22(m，2H)4.57(br t，J＝7.95Hz，1H)5.17-5.32(m，1H)5.38-5.52(m，1H)7.28-7.52(m，3H)7.63-7.76(m，3H)8.25(s，1H)11.09(br s，1H)11.90(s，1H)。
实施例11_B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.68-2.05(m，3H)2.19-2.37(m，1H)3.05-3.22(m，2H)4.42-4.60(m，1H)5.17-5.32(m，1H)5.38-5.51(m，1H)7.29-7.52(m，3H)7.56-7.75(m，3H)8.29(s，1H)11.09(br s，1H)11.92(s，1H)。
实施例12
步骤A：将12-1(5.0克，26.99毫摩尔)溶解在四氢呋喃(50毫升)中，控制温度在零下78摄氏度，搅拌下加入六甲基二硅基氨基锂(29.69毫摩尔，1摩尔/升)。体系在零下78摄氏度下搅拌0.5小时。然后将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(11.57克，32.39毫摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)中缓慢滴加到反应体系中，反应体系在零下78至0摄氏度下再搅拌2小时。反应完毕后，体系用饱和碳酸氢钠(500毫升)淬灭并用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到12-2。
步骤B：将12-2(6.0克，18.91毫摩尔)溶解在二氧六环(60毫升)，室温下加入双联嚬哪醇硼酸酯(4.8克，18.91毫摩尔)，乙酸钾(3.71克，37.82毫摩尔)和1，1-双(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物(1.54克，1.89毫摩尔)。体系在80摄氏度搅拌16小时。反应结束后，反应液不做后处理直接用于下一步，得到12-3。
步骤C：将12-3(1.2克，3.70毫摩尔)和1-溴-4-碘苯(4.79克，16.94mmo1)溶解在二氧六环(60毫升)和水(12毫升)中，加入1，1-双(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物(1.38克，1.69毫摩尔)和碳酸钾(4.68克，33.88毫摩尔)。体系在80摄氏度搅拌5小时。反应结束后，向体系中加入水(200毫升)，用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂(V/V)：石油醚/乙酸乙酯(体积比)＝50∶1至10∶1)，得到12-4。
步骤D：将12-4(1.2克，3.70毫摩尔)和4-甲氧羰基吲哚-2-硼酸(810.59毫克，3.70毫摩尔)溶解在乙二醇二甲醚(15毫升)和水(3毫升)中，加入1，1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(241.23毫克，370.13微摩尔)和碳酸氢钠(621.89毫克，7.40毫摩尔)。体系在80摄氏度搅拌16小时。反应结束后，向体系中加入水(100毫升)，用乙酸乙酯(100毫升*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(100毫升*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂(V/V)：石油醚/乙酸乙酯(体积比)＝10∶1至2∶1)，得到12-5。
步骤E：将12-5(1.1克，32.43毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中，室温下加入钯碳(100毫克，纯度10％)。体系在25摄氏度15Psi(氢气)下搅拌16小时。反应结束后，将反应液过滤并减压浓缩，得到12-6。
化合物12-6参考实施例1的方法得到脱Boc保护前化合物，再经手性HPLC柱(流动相：AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水乙醇]；洗脱梯度35％-35％，2.3min；50min)分离得到两个构型的异构体12_AA(保留时间＝2.771min，ee值(对映体过量)：98％)和实施例12_BB(保留时间＝2.875min，ee值(对映体过量)：98％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例12_A(保留时间＝4.564min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例12_B(保留时间＝4.148min，ee值(对映体过量)：100％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱AS-3 100×4.6mm；内径3μm；流动相30％～45％异丙醇(0.05％异丙基胺)在CO2，流速：3mL/min；波长220nm。
实施例12_A：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.56(s，1H)，7.81(d，J＝7.09Hz，1H)，7.67(d，J＝7.95Hz，1H)，7.48-7.59(m，4H)，7.32(t，J＝7.82Hz，1H)，5.42-5.52(m，1H)，5.25-5.35(m，1H)，3.77(br s，1H)，3.60(br s，2H)，3.42(br d，J＝7.58Hz，1H)，3.28(brd，J＝9.66Hz，1H)，2.52(br s，1H)，2.08-2.30(m，1H).
实施例12_B：1HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.55(br s，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.67(d，J＝7.58Hz，1H)，7.49-7.60(m，4H)，7.33(t，J＝7.83Hz，1H)，5.41-5.51(m，1H)，5.25-5.36(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.58-3.65(m，2H)，3.38-3.52(m，1H)，3.27(br s，1H)，2.53(br d，J＝4.16Hz，1H)，2.11-2.26(m，1H).
实施例13(13_A和13_B)
合成方法参考实施例1。
实施例13脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度25％-25％，2.0min；500min)分离得到两个构型的异构体13_AA(保留时间＝3.090min，ee值(对映体过量)：85％)和实施例13_BB(保留时间＝3.357min，ee值(对映体过量)：86％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例13_A(保留时间＝1.477min，ee值(对映体过量)：93％)和实施例13_B(保留时间＝1.162min，ee值(对映体过量)：50％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak AD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例13_A：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.69(d，J＝7.46Hz，1H)，7.55(d，J＝7.95Hz，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.15-7.22(m，3H)，5.30-5.38(m，1H)，5.16-5.25(m，1H)，3.02(br d，J＝10.03Hz，2H)，2.48-2.70(m，3H)，1.88(br d，J＝12.10Hz，1H)，1.66-1.78(m，3H).
实施例13_B：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.69(d，J＝6.85Hz，1H)，7.57(d，J＝7.95Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.18-7.27(m，3H)，5.30-5.38(m，1H)，5.16-5.24(m，1H)，3.15(br t，J＝11.92Hz，3H)，2.68-2.88(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.69-1.78(m，2H).
实施例14(14_A和14_B)
合成方法参考实施例3。
实施例14脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱Whelk-O1(250mm*50mm，10μm)；流动相[0.1％氨水甲醇]；洗脱梯度40％-40％，3.6min；150min)分离得到两个构型的异构体14_AA(保留时间＝4.092min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例14_BB(保留时间＝4.411min，ee值(对映体过量)：98％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例14_A(保留时间＝1.489min)，ee值(对映体过量)：100％和实施例14_B(保留时间＝2.700min)，ee值(对映体过量)：91％。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak AD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例14_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.82(s，1H)，11.25-10.87(m，1H)，8.30(s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.60-7.54(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，5.30-5.17(m，1H)，5.13-4.99(m，1H)，4.37(br t，J＝7.9Hz，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.34-2.25(m，1H)，1.97-1.72(m，3H)
实施例14_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.80-11.74(m，1H)，11.15-11.03(m，1H)，8.26(s，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.31(s，1H)，5.28-5.18(m，1H)，5.11-5.02(m，1H)，4.32-4.27(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，3.08-3.03(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.72-1.62(m，1H)
实施例15(15_A和15_B)
合成方法参考实施例8。
实施例15脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度20％-20％，3.1min；250min)分离得到两个构型的异构体15_AA(保留时间＝3.191min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例15_BB(保留时间＝3.511min，ee值(对映体过量)：97％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例15_A(保留时间＝2.28min)，ee值(对映体过量)：100％和实施例15_B(保留时间＝2.101min)，ee值(对映体过量)：87％。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak OD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相5％～40％乙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例15_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.64(br s，1H)1.75-1.89(m，2H)2.17-2.30(m，1H)3.07(br d，J＝17.69Hz，2H)5.14-5.32(m，1H)5.37-5.52(m，1H)7.31(t，J＝7.72Hz，1H)7.39(br s，2H)7.65(d，J＝8.03Hz，1H)7.68-7.75(m，2H)8.23(br s，1H)11.08(s，1H)11.85(br s，1H)
实施例15_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.66(br s，1H)1.86(br s，2H)2.25(br s，1H)3.09(br s，2H)5.24(br d，J＝14.05Hz，1H)5.39-5.49(m，1H)7.31(t，J＝7.78Hz，1H)7.39(br s，2H)7.66(d，J＝8.03Hz，1H)7.69-7.74(m，2H)8.16(br s，1H)11.08(s，1H)11.83(s，1H)
实施例16(16_A和16_B)
合成方法参考实施例3。
实施例16脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD(250mm*30mm，10μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度50％-50％，3.7min；52min)分离得到两个构型的异构体16_AA(保留时间＝0.567min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例16_BB(保留时间＝0.835min，ee值(对映体过量)：99％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例16_A(保留时间＝0.702min)，ee值(对映体过量)：100％和实施例16_B(保留时间＝1.301min)，ee值(对映体过量)：100％。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Amycoat 50×4.6mm；内径3μm；流动相60％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例16_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.98(s，1H)，11.11(s，1H)，8.79-8.73(m，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.33(s，1H)，5.47(d，J＝14.7Hz，1H)，5.31-5.19(m，1H)，4.56-4.46(m，1H)，3.23-3.09(m，3H)，1.95-1.83(m，3H).
实施例16_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.99(s，1H)，11.23-11.04(m，1H)，8.77(s，1H)，8.27-8.17(m，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，5.53-5.42(m，1H)，5.29-5.20(m，1H)，4.64-4.52(m，1H)，3.27-3.14(m，3H)，1.86(brs，3H).
实施例17(17_A和17_B)
合成方法参考实施例3。
实施例17脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱WHELK-O1(250mm*50mm，10μm)；流动相[0.1％氨水乙醇]；洗脱梯度45％-45％，3.2min；150min)分离得到两个构型的异构体17_AA(保留时间＝2.145min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例17_BB(保留时间＝2.396min，ee值(对映体过量)：93％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例17_A(保留时间＝0.622min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例17_B(保留时间＝1.114min，ee值(对映体过量)：95％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak OD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％乙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例17_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.96(s，1H)，11.16-11.06(m，1H)，8.31-8.17(m，1H)，7.69(dd，J＝7.6，15.4Hz，2H)，7.37-7.28(m，3H)，5.51-5.40(m，1H)，5.31-5.19(m，1H)，4.67-4.56(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.28-2.18(m，1H)，2.03-1.82(m，3H).
实施例17_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.94-11.87(m，1H)，11.14-11.05(m，1H)，8.24-8.21(m，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.37-7.25(m，3H)，5.44(s，1H)，5.30-5.21(m，1H)，4.54-4.47(m，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.96-2.91(m，1H)，2.15(br s，1H)，1.98-1.77(m，3H).
实施例18
合成方法参考实施例12。
实施例18：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.53(s，1H)，7.79-7.89(m，1H)，7.57-7.73(m，2H)，7.23-7.50(m，3H)，6.54(br s，1H)，5.41-5.54(m，1H)，5.25-5.38(m，1H)，4.51(brs，2H)，4.30(br d，J＝2.08Hz，2H).
实施例19(19_A和19_B)
步骤A：将19-1(10克，33.23毫摩尔)溶于四氢呋喃(100.00毫升)，取2.5M正丁基锂(13.29毫升)于-78摄氏度，氮气保护下滴加到上述体系中，半小时内滴完。将上述反应溶液于-78摄氏度，氮气保护下滴加氮-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(6.62克，33.23毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液。反应液在-78摄氏度下搅拌1.5小时。随后体系用饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬灭，乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15/1-3/1)，得到19-2。
步骤B：将19-2(9.56克，22.83毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)，于-78摄氏度，氮气保护下向反应体系加入二乙胺基三氟化硫(18.40克，114.14毫摩尔)。该体系在-78摄氏度下搅拌2小时。随后体系用碳酸氢钠水溶液(10毫升，pH＝7～8)淬灭，乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30/1-5/1)，得到19-3。
19-4以及后续的合成方法参考实施例1。
实施例19脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水乙醇]；洗脱梯度25％-25％，2.7min；570min)分离得到两个构型的异构体19_AA(保留时间＝1.400min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例19_BB(保留时间＝1.489min，ee值(对映体过量)：91.2％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例19_A(保留时间＝0.901min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例19_B(保留时间＝1.325min，ee值(对映体过量)：92％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱AD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例19_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 11.92(s，1H)，11.09(s，1H)，8.24(s，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.65-7.64(m，2H)，7.474-7.465(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，5.46-5.42(d，J＝14.80Hz，1H)，5.28-5.25(d，J＝14.80Hz，1H)，3.29-3.22(dd，J＝23.20Hz，4.40Hz，1H)，3.08-3.04(d，J＝12.8Hz，1H)，2.73(s，1H)，2.51-2.11(m，1H)，1.68-1.64(m，1H).
实施例19_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 11.90(s，1H)，11.09(s，1H)，8.24(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.463-7.457(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，5.45-5.42(d，J＝14.80Hz，1H)，5.28-5.25(d，J＝14.80Hz，1H)，3.22-3.15(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.67(s，1H)，2.50-2.09(m，2H)，1，83-1.79(m，1H)，1.63-1.60(m，1H).
实施例20(20_A和20_B)
将实施例11_A(50毫克，142.3微摩尔)和2-溴乙醇(21.34毫克，170.76微摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，然后向其中加入碳酸钾(23.60毫克，0.17毫摩尔)。所得的混合物在60摄氏度下搅拌16小时。检测反应完成后，将反应混合物过滤除去不溶物，剩下的液体旋干后经制备分离(柱子：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；流动相[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：15％-45％，9min)得到实施例20_A(保留时间＝2.523min)，ee值(对映体过量)：99％。同样的方法可以获得实施例20_B(保留时间＝2.130min)，ee值(对映体过量)：99％。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Cellucoat 50×4.6mm；内径3μm；流动相5％～40％乙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例20_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.91-11.77(m，1H)，11.08(br s，1H)，7.75-7.63(m，3H)，7.43-7.28(m，3H)，5.50-5.37(m，1H)，5.30-5.19(m，1H)，4.50-4.38(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.51-3.43(m，1H)，3.40-3.23(m，1H)，3.16-2.94(m，2H)，2.31-2.13(m，2H)，2.04-1.71(m，3H)，1.71-1.58(m，1H).
实施例20_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝11.84(s，1H)，11.42-10.86(m，1H)，8.22(s，1H)，7.77-7.62(m，3H)，7.46-7.24(m，3H)，5.51-5.37(m，1H)，5.34-5.18(m，1H)，3.67(s，1H)，3.47(br d，J＝3.2Hz，2H)，3.33(br s，1H)，2.37-2.14(m，5H)，1.88-1.79(m，2H)，1.58-1.49(m，1H).
实施例21(21_A和21_B)
步骤A：将草酰氯(0.579克，4.56毫摩尔)加入二氯甲烷中(15毫升)，在氮气保护的条件下，零摄氏度缓慢滴加氘代N，N-二甲基甲酰胺(0.5克，6.84毫摩尔)。该体系在0摄氏度下搅拌15分钟。然后将21-1(1克，2.28毫摩尔)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，零摄氏度下加入反应体系。该体系在15摄氏度下搅拌0.5小时。监测反应完成后，反应溶液用10％的醋酸铵水溶液(30毫升)和四氢呋喃(20毫升)淬灭，旋去有机溶剂，剩下的用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取，合并有机相用饱和氯化铵水溶液(30毫升*3)和饱和食盐水(30毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到21-2。
步骤B：将21-2(2.15克，5.08毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(10毫升)，加入三乙胺(0.65克，6.42毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(0.7克，3.21毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(26毫克，0.214毫摩尔)。该体系在15摄氏度下搅拌1小时。体系减压浓缩旋干，加入乙酸乙酯(60毫升)，有机相用饱和氯化铵水溶液(30毫升*3)和饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到21-3。
步骤C：将21-3(1.2克，2.11毫摩尔)溶解在四氢呋喃(8毫升)和甲醇(2毫升)中。体系冷却到0摄氏度，加入氘代硼氢化钠(120毫克，3.17毫摩尔)。该体系在0摄氏度下搅拌0.5小时。体系用饱和氯化铵水溶液(30毫升)淬灭，用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取，合并有机相用水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到21-4。
由化合物21-4参考实施例3方法可以得到两个构型的异构体21_AA(保留时间＝1.489min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例21_BB(保留时间＝1.558min，ee值(对映体过量)：97％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例21_A(保留时间＝1.857min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例21_B(保留时间＝2.663min，ee值(对映体过量)：97％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak IG-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％甲醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例21_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.58-1.74(m，1H)，1.85(br dd，J＝13.63，7.27Hz，2H)，2.25(td，J＝12.17，7.09Hz，1H)，2.99-3.16(m，2H)，4.38-4.53(m，1H)，7.24-7.48(m，3H)，7.60-7.80(m，3H)，8.22(br s，1H)，11.07(br s，1H)，11.85(br s，1H).
实施例21_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.61-2.01(m，3H)，2.21-2.35(m，1H)，3.04-3.22(m，2H)，4.54(br s，1H)，7.27-7.47(m，3H)，7.60-7.81(m，3H)，8.26(br s，1H)，11.08(br s，1H)，11.89(br s，1H).
实施例22(22_A和22_B)
合成方法参考实施例3。
实施例22脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱WHELK-O1(250mm*50mm，10μm)；流动相[0.1％氨水乙醇]；洗脱梯度40％-40％，2.8min；120min)分离得到两个构型的异构体22_AA(保留时间＝1.411min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例22_BB(保留时间＝1.613min，ee值(对映体过量)：99％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例22_A(保留时间＝1.523min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例22_B(保留时间＝3.001min，ee值(对映体过量)：100％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak AD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％甲醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例22_A：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.49(s，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.473-7.468(m，2H)，7.45-7.38(m，1H)，5.32-5.28(d，J＝14.4Hz，1H)，5.11-5.08(d，J＝14.4Hz，1H)，4.70-4.68(m，1H)，3.50-3.44(m，2H)，2.57-2.51(m.1H)，2.26-2.18(m，3H).
实施例22_B：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δppm 8.53(s，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.553-7.547(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，5.34-5.31(d，J＝14.8Hz，1H)，5.14-5.10(d，J＝14.8Hz，1H)，4.70-4.66(m，1H)，3.49-3.44(m，2H)，2.55(s.1H)，2.30-2.22(m，3H).
实施例23(23_A和23_B)
合成方法参考实施例21。
实施例23经三氟乙酸脱保护基得到实施例23_A(保留时间＝3.712min，ee值(对映体过量)：99％)和实施例23_B(保留时间＝3.397min，ee值(对映体过量)：97％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Cellucoat 50×4.6mm；内径3μm；流动相10％～40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例23_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.50(s，3H)1.68-1.79(m，1H)1.87-1.98(m，1H)2.07-2.18(m，2H)2.91-3.01(m，1H)3.13-3.28(m，1H)7.22-7.49(m，3H)7.61-7.82(m，3H)8.20(s，1H)11.07(s，1H)11.85(s，1H)
实施例23_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.50(s，3H)1.69-1.81(m，1H)1.88-1.98(m，1H)2.08-2.18(m，2H)2.89-3.06(m，1H)3.14-3.31(m，1H)7.25-7.48(m，3H)7.62-7.82(m，3H)8.23(s，1H)11.08(s，1H)11.87(s，1H).
实施例24(24_A和24_B)
合成方法参考实施例3。
实施例24脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度30％-30％，1.5min；45min)分离得到两个构型的异构体24_AA(保留时间＝1.474min，ee值(对映体过量)：99％)和实施例24_BB(保留时间＝1.560min，ee值(对映体过量)：94％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例24_A(保留时间＝2.298min，ee值(对映体过量)：99％)和实施例24_B(保留时间＝2.115min，ee值(对映体过量)：88％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Cellucoat 50×4.6mm；内径3μm；流动相5％～40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例24_A：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.54(br s，1H)，7.60-7.70(m，4H)，7.54(dd，J＝2.26，10.54Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.26，9.03Hz，1H)，5.40-5.55(m，1H)，5.23-5.37(m，1H)，4.70(br dd，J＝6.90，9.54Hz，1H)，3.40-3.61(m，2H)，2.48-2.64(m，1H)，2.14-2.43(m，3H).
实施例24_B：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.52(br s，1H)，7.63(q，J＝8.41Hz，4H)，7.53(dd，J＝2.20，10.48Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.26，9.03Hz，1H)，5.38-5.53(m，1H)，5.24-5.35(m，1H)，4.71(br dd，J＝6.90，9.41Hz，1H)，3.43-3.61(m，2H)，2.48-2.62(m，1H)，2.18-2.39(m，3H).
实施例25(25_A和25_B)
步骤A：将25-1(25克，129.42毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(250毫升)，于0摄氏度下加入三乙胺(26.19克，258.83毫摩尔)，4-二甲氨基吡啶(3.16克，25.88毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(31.07克，142.36毫摩尔)。该体系在二十五摄氏度下搅拌二小时。体系加入饱和氯化铵水溶液(80毫升*3)和饱和食盐水(50毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到25-2。
步骤B：将二异丙胺(13.80g，136.38毫摩尔)溶于四氢呋喃(60毫升)，将2.5M正丁基锂(47.73毫升)，于-78摄氏度，氮气保护下滴加到上述体系中，半小时内滴完。反应液在0摄氏度下搅拌半小时，随后将上述反应溶液于0摄氏度，氮气保护下滴加到另一个装有25-2(25克，285.14毫摩尔)和硼酸三异丙酯(24.05克，127.86毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液的三口瓶中，零度下快速滴完。反应液在0摄氏度下搅拌1小时。随后体系用醋酸溶液(50毫升)淬灭，加水稀释(60毫升)，乙酸乙酯(60毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液(50毫升*3)和饱和食盐水(40毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈(100毫升)和水溶液(300毫升)打浆，滤饼用油泵拉干，得到25-3。
步骤C：将25-3(45g，133.49毫摩尔)分三次于0摄氏度下加入三氟乙酸(200毫升)溶液中，体系在0摄氏度氮气保护下搅拌一个小时。反应液随后倒入冰水(300毫升)中，析出固体，得到滤饼，使用油泵减压浓缩得到25-4。
步骤D：在装有镁屑(2.58克，105.98毫摩尔)，碘(489.05毫克，1.93微摩尔)三口瓶中，将25-5(25克，105.98毫摩尔)溶于四氢呋喃(100.00毫升)中，于70摄氏度，氮气保护下滴加到上述体系中，半小时内滴完。反应液在70摄氏度下搅拌1小时，随后体系冷却到20摄氏度。将上述反应溶液于-70摄氏度，氮气保护下滴加到另一个装有2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17.84克，96.34毫摩尔)的四氢呋喃(150毫升)溶液的三口瓶中，半小时内滴完。反应液在-70摄氏度下搅拌2小时，随后升温至10摄氏度搅拌1小时。体系用饱和氯化铵水溶液(60毫升)淬灭，乙酸乙酯(60毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用硅胶柱纯化，得到25-6。
步骤E：将25-6(50克，146.10毫摩尔)零摄氏度下加入三氟乙酸中(250毫升)。该体系在15摄氏度下搅拌12小时。反应液用40％氢氧化钠水溶液调节pH＝14，黄色固体析出，过滤，用少量水洗涤滤饼，旋干得到25-7。
步骤F：将25-7(15克，66.94毫摩尔)溶解在四氢呋喃(150毫升)中。氮气保护下体系冷却到-78摄氏度，将三氟化硼乙醚(19克，133.87毫摩尔)滴加到上述体系中，半小时内滴完。该体系在-78摄氏度下搅拌半小时。随后甲基锂溶液(1.6M，83.67毫升)滴加到上述体系中。该体系缓慢升到78摄氏度下搅拌19.5小时。体系降到室温用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)淬灭，加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(80毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30*2毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到25-8。
步骤G：将25-8(16克，66.63毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(150毫升)，零摄氏度加入三乙胺(20.23克，199.88毫摩尔)，随后加入二碳酸二叔丁基酯(29.08克，133.26毫摩尔)。该体系在15摄氏度下搅拌1小时。体系减压浓缩旋干，加入饱和氯化铵水溶液(60毫升)用乙酸乙酯(80毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30*3毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到25-9。
步骤H：将25-9(9克，26.45毫摩尔)和25-4(7.52克，31.74毫摩尔)溶解在乙二醇二甲醚(100毫升)和水(20毫升)中，加入碳酸氢钠(6.67克，79.35毫摩尔)，1，1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(1.72克，2.65毫摩尔)。氮气置换三次，该体系在氮气保护80摄氏度下搅拌十二小时。体系减压浓缩旋干，加入饱和食盐水溶液(60毫升)用乙酸乙酯(60毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残余物。残余物用硅胶柱纯化，得到25-10。
步骤I：将草酰氯(5.61克，44.20毫摩尔)加入二氯甲烷中(150毫升)，在氮气保护的条件下，零摄氏度缓慢滴加N，N-二甲基甲酰胺(4.85克，66.30毫摩尔)。该体系在0摄氏度下搅拌15分钟。然后将25-10(10克，22.10毫摩尔)溶解在二氯甲烷(50毫升)中，零摄氏度下加入反应体系。该体系在15摄氏度下搅拌0.5小时。反应溶液用10％的醋酸铵水溶液(100毫升)和四氢呋喃(100毫升)淬灭，用乙酸乙酯(45毫升*2)萃取，合并有机相用饱和氯化铵水溶液(50毫升*3)和饱和食盐水(50毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到25-11。
步骤J：将25-11(10.62克，22.10毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(80毫升)，零摄氏度加入三乙胺(6.71克，66.30毫摩尔)，二碳酸二叔丁基酯(9.65克，44.20毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(810.01毫克，6.63毫摩尔)。该体系在15摄氏度下搅拌一小时。体系减压浓缩旋干，加入饱和氯化铵水溶液(60毫升)用乙酸乙酯(60毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30*3毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到25-12。
步骤K：将25-12(12.75克，21.96毫摩尔)溶解在四氢呋喃(100毫升)和甲醇(25毫升)中。体系冷却到0摄氏度，加入硼氢化钠(1.25克，32.94毫摩尔)。该体系在0摄氏度下搅拌四十分钟。体系用饱和氯化铵水溶液(80毫升)淬灭，用乙酸乙酯(80毫升*2)萃取，合并有机相用水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到25-13。
步骤L：将25-13(12.79克，21.95毫摩尔)溶解在二氯甲烷中(150毫升)加入三乙胺(4.44克，43.90毫摩尔)，随后，于0摄氏度氮气保护下加入甲烷磺酰氯(3.02克，26.34毫摩尔)。该体系在零摄氏度下搅一小时。体系减压浓缩旋干，加入乙酸乙酯(80毫升)，有机相用饱和氯化铵水溶液(30毫升*2)和饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到25-14。
步骤M：将25-14(14.45克，21.87毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150毫升)中，加入碳酸钠(4.64克，43.74毫摩尔)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(5.35克，32.80毫摩尔)。该体系在65摄氏度下搅拌十二小时。体系加入水溶液(60毫升)用乙酸乙酯(80毫升*2)萃取，有机相用饱和氯化铵水溶液(50毫升*3)和饱和食盐水(50毫升*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残余物。残余物用硅胶柱纯化，得到25-15。
步骤N：将25-15(15克，20.61毫摩尔)溶解在甲醇(200毫升)中，加入98％水合肼(3.10克，61.83毫摩尔)。氮气保护下该体系在65摄氏度下搅拌二小时。体系过滤减压浓缩得到残余物。残余物用硅胶柱纯化，得到25-16。
步骤O：化合物25-16经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度25％-25％，2.7min；400min)分离得到两个构型的异构体25_AA(保留时间＝2.161min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例25_BB(保留时间＝2.353min，ee值(对映体过量)：97％)。分别用三氟乙酸脱保护基，得到实施例25_A(时间＝3.461min)，ee值(对映体过量)：98％。和实施例25_B(时间＝3.128min)，ee值(对映体过量)：90％。
测ee值(对映体过量)方法：分离柱：Chiralcel Cellucoat 50×4.6mmI.D.，3um流动相：10％-40％异丙醇(0.05％二乙胺)in CO2流速：3mL/min波长：220nm。
实施例25_A：1H NMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝12.00(br s，1H)，11.30(br s，1H)，8.23(br s，1H)，7.62(br d，J＝7.75Hz，4H)，7.45(br d，J＝9.13Hz，2H)，5.44(br d，J＝14.51Hz，1H)，5.14-5.31(m，1H)，2.99-3.42(m，2H)，1.89-2.23(m，4H)，1.53(br s，3H)
实施例25_B：1H NMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δ＝12.01(br s，1H)，11.30(s，1H)，8.17(s，1H)，7.63(s，4H)，7.40-7.49(m，2H)，5.45(br d，J＝14.55Hz，1H)，5.22(dd，J＝7.40，14.73Hz，1H)，3.28(br d，J＝8.44Hz，2H)，1.98-2.31(m，4H)，1.56(s，3H).
实施例26(26_A和26_B)
合成方法参考实施例6。
最后分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例26_A(保留时间＝11.430min)，ee值(对映体过量)：100％和实施例26_B(保留时间＝8.159min)，ee值(对映体过量)：100％。
手性HPLC方法：分离柱Chiralpak IA-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相A相：正庚烷(0.05％二乙胺)，B相：8％异丙醇+乙腈(4∶1)(0.05％二乙胺)；流速1mL/min；波长220nm。
实施例26_A：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.54(s，1H)，7.63(t，J＝8.19Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.25，10.51Hz，1H)，7.37-7.48(m，3H)，5.41-5.52(m，1H)，5.27-5.37(m，1H)，3.47-3.56(m，1H)，3.37-3.45(m，1H)，2.39-2.58(m，2H)，2.11-2.38(m，2H)，1.70(s，3H).
实施例26_B：HNMR(400MHz，氘代甲醇)δ8.52(s，1H)，7.63(t，J＝8.25Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.31，10.44Hz，1H)，7.37-7.50(m，3H)，5.43-5.51(m，1H)，5.28-5.36(m，1H)，3.55(ddd，J＝4.82，9.35，11.85Hz，1H)，3.38-3.48(m，1H)，2.41-2.62(m，2H)，2.16-2.39(m，2H)，1.72(s，3H).
实施例27(27_A和27_B)
合成方法参考实施例21和实施例8。
实施例27脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度25％-25％，4.1min；104min)分离得到两个构型的异构体27_AA(保留时间＝1.391min，ee值(对映体过量)：98％)和实施例27_BB(保留时间＝1.482min，ee值(对映体过量)：94％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例27_A(保留时间＝2.294min，ee值(对映体过量)：99％)和实施例27_B(保留时间＝2.116min，ee值(对映体过量)：93％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Cellucoat 50×4.6mm；内径3μm；流动相5％～40％乙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例27_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.76-2.06(m，3H)，2.30(ddd，J＝11.57，7.13，4.19Hz，1H)，3.11-3.23(m，2H)，7.32(t，J＝7.75Hz，1H)，7.40-7.53(m，2H)，7.63-7.79(m，3H)，8.26(s，1H)，11.11(br s，1H)，11.93(s，1H).
实施例27_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.77-2.04(m，3H)，2.24-2.40(m，1H)，3.09-3.33(m，2H)，7.33(t，J＝7.75Hz，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.64-7.78(m，3H)，8.21(s，1H)，11.11(s，1H)，11.92(s，1H).
实施例28(28_A和28_B)
合成方法参考实施例3。
实施例28脱Boc保护前化合物经手性HPLC柱(分离柱AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相[0.1％氨水异丙醇]；洗脱梯度20％-20％，2.3min；960min)分离得到两个构型的异构体28_AA(保留时间＝1.474min，ee值(对映体过量)：99％)和实施例28_BB(保留时间＝1.560min，ee值(对映体过量)：94％)，分别通过三氟乙酸脱保护基得到实施例28_A(保留时间＝2.619min，ee值(对映体过量)：100％)和实施例28_B(保留时间＝2.350min，ee值(对映体过量)：96％)。
SFC(超临界流体色谱)方法：分离柱Chiralpak AD-3 50×4.6mm；内径3μm；流动相40％异丙醇(0.05％二乙胺)在CO2；流速3mL/min；波长220nm。
实施例28_A：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.56-1.70(m，1H)1.77-1.93(m，2H)2.18-2.32(m，1H)2.93-3.18(m，2H)4.45(br t，J＝7.47Hz，1H)5.18-5.50(m，2H)7.31-7.52(m，4H)7.72(t，J＝7.97Hz，1H)8.25(s，1H)11.29(br s，1H)12.01(s，1H).
实施例28_B：HNMR(400MHz，氘代二甲亚砜)δppm 1.67(dq，J＝12.25，8.17Hz，1H)，1.78-1.98(m，2H)，2.18-2.33(m，1H)，2.99-3.15(m，2H)，4.48(br t，J＝7.65Hz，1H)，5.15-5.30(m，1H)，5.35-5.50(m，1H)，7.31-7.52(m，4H)，7.64-7.79(m，1H)，8.27(s，1H)，11.30(br s，1H)，12.04(s，1H).
实验例1：PARP-1酶学实验
实验材料：受试化合物、HT Universal Chemiluminescent PARP Assay kit购自TREVIGEN。PBS购自维森特。Triton X-100购自麦克林。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验步骤：
(一)试剂配制：
1.洗涤液：1倍PBS中加入Triton X-100，Triton X-100的终浓度为0.1％。
2.1倍PARP缓冲液：取试剂盒中的20倍PARP缓冲液，用水稀释20倍，配制成1倍PARP缓冲液。此缓冲液用来配制化合物，酶溶液，底物溶液。
3.1倍Strep-Diluent溶液：用水将试剂盒中的10倍Strep-稀释剂稀释10倍，配制成1倍Strep-稀释剂溶液。
(二)待测化合物配制：
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从200μM稀释至2.56nM，DMSO浓度为100％。取2μL抑制剂各浓度梯度到化合物中间板，加入38μL 1倍PARP缓冲液混匀备用，此时DMSO浓度为5％。
(三)实验方法：
a)取每孔50μL 1倍PARP缓冲液到测试板中，25度孵育30分钟。
b)结束孵育后，弃掉测试板中的液体，从化合物中间板中取出各浓度梯度的化合物10μL每孔，到测试板中。设置双复孔实验。
c)向测试板中加入每孔15μL酶溶液(0.5国际单位)。化合物和酶在25度共同孵育10分钟。
d)结束孵育后向测试板每孔加入25μL 1倍PARP Cocktail，25μL 1倍PARPCocktail包括2.5μL 10倍PARP Cocktail，2.5μL 10倍Activated DNA，20μL 1倍PARP缓冲液。测试板在25度孵育1小时。化合物终浓度为2μM至0.0256nM，DMSO浓度为1％。
e)结束孵育后，使用每孔200μL洗涤液对测试板洗涤2次，再用PBS每孔200μL洗涤2次。
f)将试剂盒中的Strep-HRP使用1倍Strep-Diluent溶液稀释500倍，每孔50μL加入到测试板中，25度孵育1小时。
g)结束孵育后，使用每孔200μL洗涤液对测试板洗涤2次，再用PBS每孔200μL洗涤2次。
按照1∶1混合试剂盒中的PeroxyGlow A和B，向测试板中加入每孔100μL混合液，并且马上使用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：利用方程式(样品-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中“log(抑制剂)vs.响应-可变斜率”模式得出)。表1提供了本申请的化合物对PARP1酶学抑制活性。
实验结果：
本申请化合物的PARP-1激酶抑制活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物体外酶学抑制活性(IC50)见表1。
实验结论：本申请化合物化合物显示对PARP1的抑制活性优秀。
表1 化合物的PARP-1激酶活性
| 化合物编号 | <![CDATA[PARP1(IC<sub>50</sub>，nM)]]> | 化合物编号 | <![CDATA[PARP1(IC<sub>50</sub>，nM)]]> |
| 实施例6_A | 2.8 | 实施例23_A | 3.7 |
| 实施例8_A | 2.7 | 实施例24_A | 2.0 |
| 实施例11_A | 3.6 | 实施例24_B | 2.5 |
| 实施例15_B | 7.1 | 实施例25_A | 2.3 |
| 实施例16_B | 2.8 | 实施例25_B | 2.8 |
| 实施例19_B | 3.5 | 实施例26_A | 3.4 |
| 实施例20_B | 3.8 | 实施例26_B | 3.6 |
| 实施例21_B | 5.6 | 实施例28_A | 2.9 |
| 实施例22_A | 4.9 | 实施例28_B | 3.4 |
| 实施例22_B | 4.2 | / | / |
实验例2：MDA-MB-436CTG细胞抗增殖实验
实验材料：受试化合物、RPMI-1640培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素。MDA-MB-436细胞系。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验步骤：
1.实验方法：
将MDA-MB-436细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含3000个MDA-MB-436细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至26nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养7天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为Max值参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μLPromega CellTiter-Glo，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
2.数据分析：利用方程式(样品-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中“log(抑制剂)vs.响应-可变斜率”模式得出)。表2提供了本申请的化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性。
实验结果：本申请化合物比BRCA1突变的MDA-MB-436细胞的抗增殖活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物体外抗增殖的半数抑制浓度(IC50)见表2。
实验结论：本申请化合物对BRCA1突变的MDA-MB-436细胞具有优秀的抗增殖活性。
表2 本申请化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性
实验例3：MDA-MB-231 CTG cell抗增殖实验
实验材料：受试化合物、R DMEM培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素，MDA-MB-231细胞系，Envision多标记分析仪。
实验方法：
将MDA-MB-231细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含5000个MDA-MB-231细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
实验对每个化合物设置8个浓度点，将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第8个浓度，即从2mM稀释至920nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为Max值参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL Promega CellTiter-Glo，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：利用方程式(样品-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中“log(抑制剂)vs.响应-可变斜率”模式得出)。表1提供了本申请的化合物对MDA-MB-231细胞增殖的抑制活性。
实验结果：本申请化合物对BRCA野生型的MDA-MB-231细胞的抗增殖活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物体外抗增殖的半数抑制浓度(IC50)见表3。
表3 本申请化合物对BRCA野生型的抗增殖活性
| 化合物编号 | <![CDATA[MDA-MB-231(IC<sub>50</sub>，nM)]]> |
| 实施例6_A | ＞10μm |
| 实施例11_A | ＞10μm |
| 实施例22_B | ＞10μm |
| 实施例24_A | ＞10μm |
| 实施例25_A | ＞10μm |
| 实施例26_A | ＞10μm |
实验结论：本申请化合物对BRCA野生型的MDA-MB-231细胞几乎没有抑制活性，说明化合物具有优秀的选择性。
实验例4：PARylation抗增殖实验
实验材料：受试化合物、F12K培养基、Lovo细胞、Anti-Poly(ADP-ribose)小鼠单克隆抗体。FITC标记的山羊抗小鼠IgG。双氧水。DAPI。PBS。甲醇。丙酮。Tween-20。脱脂奶粉。Envision多标记分析仪。
试剂配置：
第一天：LOVO细胞按照60000细胞/孔铺板，37度，5％CO2，过夜。
第二天：试剂配制：
1.洗涤液：1倍PBS中加入吐温-20，吐温-20的终浓度为0.05％。
2.封闭液：在洗涤液中加入脱脂奶粉，脱脂奶粉的终浓度为5％。
3.细胞固定液：甲醇和丙酮按照7∶3比例混合。
待测化合物配制：化合物中间板1：用DMSO和PBS将化合物稀释至终浓度为10μM至0.13nM，DMSO浓度为1％。化合物中间板2：用DMSO和含有50mM双氧水的PBS将化合物稀释至终浓度为10μM至0.13nM，DMSO浓度为1％。
实验步骤：
1.细胞去掉上清，从化合物中间板1中取每孔40μL化合物到细胞板，37度，孵育30分钟。
化合物孔：化合物，DMSO 1％；
阴性对照与阳性对照：加入1％DMSO；
空白对照：无细胞孔，加入PBS。
2.结束孵育后，从化合物中间板2中取每孔40μL化合物到细胞板，H2O2终浓度为25mM。
化合物孔：化合物+25mM H2O2
阳性对照与阴性对照：1％DMSO+25mM H2O2
空白对照：无细胞孔，加入PBS
4.结束孵育后，用冰上预冷的PBS洗涤1遍，每孔再加入提前预冷的100μL细胞固定液，在-20度放10分钟，之后甩掉细胞固定液。
5.空气中风干细胞板后，加入每孔200μL PBS洗涤，弃去PBS。
6.加入每孔100μL封闭液25度孵育30分钟，之后甩掉封闭液。
7.加入每孔25μL anti-PAR抗体，anti-PAR抗体以1∶50稀释在封闭液中，25度孵育60分钟。
阴性对照孔：加入25μL/孔封闭液
空白对照孔：加入25μL/孔封闭液
8.结束孵育后，用每孔200μL洗涤液洗涤细胞板4次，每次3分钟，甩掉洗涤液。
9.加入每孔25μL封闭液包含1∶50稀释FITC偶合山羊抗小鼠IgG和0.5μg/mL DAPI，25度孵育60分钟。
10.结束孵育后，用每孔200μL洗涤液洗涤细胞板4次，每次3分钟。
11.移除液体后，在Envision上读数相应荧光值：FITC：480nm，530nm；DAPI：360nm，460nm。
数据分析：利用方程式(FITC-阴性对照)/(DAPI-空白对照)将原始数据进行数据归一化处理，利用方程式(样品-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100％将归一化后的数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中“log(抑制剂)vs.响应-可变斜率”模式得出)。表1提供了本申请的化合物的抑制活性。
实验结果：本申请化合物对聚ADP核糖基化(PARrylation)的半数抑制浓度(IC50)见表4。
表4 本申请化合物对聚ADP核糖基化(PARrylation)的抑制活性结果
| 化合物编号 | <![CDATA[Parylation(IC<sub>50</sub>，nM)]]> |
| 实施例6_A | 19 |
| 实施例11_A | 27 |
| 实施例24_A | 23 |
| 实施例25_A | 19 |
| 实施例26_A | 25 |
实验结论：本申请化合物对聚ADP核糖基化(PARrylation)具有显著的抑制活性。
实验例5：血浆蛋白结合率研究
测定本申请化合物在人、CD-1小鼠和SD大鼠血浆中的蛋白结合率。取人，CD-1小鼠和SD大鼠的空白血浆796μL，加入4μL受试化合物工作溶液(400μM)或华法林工作溶液(400μM)，使血浆样品中受试化合物与华法林终浓度均为2μM。将样品充分混合。有机相DMSO的终浓度为0.5％；移取50μL受试化合物和华法林血浆样品到样品接收板中(三个平行)，立即加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1∶1，然后向这些样品中加入400μL终止液，此样品将作为T0样品用于回收率及稳定性测定。将T0样品存储于2-8℃，等待与其它透析完的样品一起进行后续处理；将150μL受试化合物和华法林血浆样品加入到每个透析孔的给药端，在透析孔对应的接收端中加入150μL空白透析缓冲液。然后将透析板封上透气膜后置于湿润的、5％CO2的培养箱中，在37℃下、约100rpm振荡孵育4-hr。透析结束后，移取50μL透析后的缓冲液样品和透析后的血浆样品到新的样品接收板。在样品中加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1∶1。所有样品经过蛋白沉淀后进行LC/MS/MS分析，并通过公式：蛋白未结合率(％)＝100*通过透析膜的药物浓度/未通过透析液的药物浓度，蛋白结合率(％)＝100-％蛋白未结合率，％回收率＝100*(通过透析膜的药物浓度+未通过透析液的药物浓度)/未透析前的总药物浓度。计算蛋白结合率以及回收率。
实验结果：见表5。
实验结论：本申请化合物具有良好的血浆蛋白结合率。
表5 本申请化合物在不同种属中的血浆蛋白结合率
实验例6：细胞色素P450同工酶抑制性研究
测定受试化合物对人细胞色素P450同工酶不同亚型的抑制性。准备受试化合物、标准抑制剂(100×最终浓度)和混合底物工作溶液；将冷冻于-80℃冰箱的微粒体拿出解冻。将2μL的待测化合物和标准抑制剂溶液加至相应孔位，同时将2μL相应的溶剂加至无抑制剂对照孔位(NIC)和空白对照孔位(Blank)孔位；其次将20μL混合底物溶液加至相应孔位，Blank孔位除外(将20μL PB加至Blank孔位)；准备人肝微粒体溶液(使用后标记日期立刻放回冰箱)，随即将158μL人肝微粒体溶液加至所有孔位；将上述样品板放入37℃水浴预孵育，随即准备辅酶因子(NADPH)溶液；10分钟后，添加20μL NADPH溶液到所有孔位，样品板摇匀后，放入37℃水浴孵育10分钟；在相应时间点，加入400μL冷的乙腈溶液(内标为200ng/mL甲苯磺丁脲和拉贝洛尔)终止反应；样品板混合均匀后，4,000rpm离心20分钟，沉淀蛋白质；取200μL上清加至100μL水中，摇匀后送LC/MS/MS检测。
实验结果：见表6。
结论：本申请化合物对5种CYP酶无或有弱的抑制作用。
表6 受试化合物对细胞色素P450同工酶抑制实验结果
实验例7：微粒体代谢稳定性
实验目的：测试受试化合物在三个种属中的肝微粒体代谢稳定性。
实验方法：在37℃条件下，1μM受试化合物和微粒体(0.5mg/mL)辅以NADPH再生体系孵育；阳性对照分别是睾酮(3A4底物)，丙胺苯丙酮(2D6底物)和双氯芬酸(2C9底物)，同样的在37℃，阳性对照和微粒体(0.5mg/mL)辅以NADPH再生体系孵育；不同时间点(0、5、10、20、30和60分钟)样品与包含内标的冷乙腈直接混合终止反应；化合物和微粒体在不含有NADPH再生体系的条件下孵育60分钟；每个时间点一个平行(n＝1)；样品采用LC/MS/MS分析；化合物的浓度根据分析物峰面积与内标峰面积比率进行表征。
实验结果：见表7。
表7 本申请化合物在不同种属中的肝微粒体稳定性
实验例8：小鼠单次给药药代研究
实验目的：以雄性C57BL/6小鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血浆，肝脏和脑脊液的药物浓度并评估药代动力学行为。
实验方法：选择健康成年雄性C57BL/6小鼠灌胃给药。候选化合物与适量10％DMSO/90％(20％羟丙基-β-环糊精)混合，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL澄清溶液备用。小鼠1mg/kg静脉注射和5mg/kg口服给药后，收集一定时间的全血，制备得到血浆，并采集肝脏和脑脊液，样品前处理后以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件计算药代参数。
实验结果：见表8。
实验结论：受试化合物在小鼠中具有良好的AUC0-last和生物利用度。
表8 受试化合物在小鼠和大鼠中的药代动力学实验结果
实验例9：化合物对人乳腺癌MDA-MB-436细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型体内药效学研究
实验目的：研究受试药受试化合物对人乳腺癌MDA-MB-436细胞皮下异种移植瘤在BALB/c裸小鼠模型体内药效进行评估。
实验设计：
表9 受试化合物体内药效实验动物分组及给药方案
注：1.N：每组小鼠数目；2.给药容积：根据小鼠体重10μl/g。如果体重下降超过15％，给药方案应做出相应调整。3.QD：每天一次；PO：口服。
实验材料：选择周龄及体重：6-8周龄，体重18-22克，雌性的BALB/c裸小鼠。动物到达后在实验环境饲养3-7天后方开始实验。每笼动物信息卡注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。实验动物以耳标进行标识。供试品：实施例24_A，实施例25_A。所有供试品采用10％DMSO+90％(20％HP-β-CD)作为溶媒进行配置，空白对照组仅采用该溶媒给药。
实验方法：
1.细胞培养。人乳腺癌MDA-MB-436细胞(ATCC，马纳萨斯，弗吉尼亚州，货号：HTB-130)体外单层培养，培养条件为RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，1％Anti-anti，37℃5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
2.肿瘤细胞接种(肿瘤接种)。将0.2mL(1×107个)MDA-MB-436细胞(加基质胶，体积比为1∶1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到318mm3时开始随机分组给药。
3.实验动物日常观察：每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化，外观体征或其它不正常情况。
4.肿瘤测量和实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
5.统计分析：包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。治疗组在试验结束时给药后第27天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。本实验数据采用one-way ANOVA进行分析，应用Games-Howell法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p＜0.05认为有显著性差异。
实验结果：见表10。
表10 受试化合物抑瘤药效评价(基于给药后第27天肿瘤体积计算得出)
注：a.平均值±SEM。
b.肿瘤生长抑制由T/C和TGI计算。
c.p值为第27天各组肿瘤体积与溶媒组比较的显著性。
实验结论：本申请化合物具有良好的抑制肿瘤效果。
Claims (26)
1.式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自CR3和N；
Y选自CR1和C；
L1选自单键和-(CH2)n；
L2选自单键、-CH2-和＝CH-；
且L1和L2不同时为单键；
当L2选自单键时，
选自单键；
L3和L4分别独立地选自-CR8R9-；
n为1或2；
R1选自H、D、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，且当L2选自＝CH-时，R1不存在；
R2和R10分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
R3选自H、F、Cl、Br和I；
R4选自H和F；
R5选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R6和R7分别独立地选自H和D；
R8和R9分别独立地选自H；
Rd选自OH。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1)
其中，R1、R2、X、R4、R5、R6、R7、R10、L1、L2、L3和L4如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1＇)
其中，R1、R2、X、R4、R5、R6、R7、R10、L1、L2、L3和L4如权利要求2所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a)
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L1和L2如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a-2)
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1所定义。
6.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(II-1-a-2＇)
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求5所定义。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、D、F和CH3。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2和R10分别独立地选自H和F。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H和F。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H和
11.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自单键和-CH2-。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-CH2-，L2选自-CH2-。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自-CH2-，L2选自单键。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7均为H。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7均为D。
16.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
17.根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
18.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
所述
选自
19.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
20.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
21.下式所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自
22.根据权利要求21所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自
23.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-22任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
24.权利要求1-22任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗PARP受体相关病症的药物中的应用。
25.根据权利要求24所述的应用，所述PARP受体相关病症选自癌症。
26.根据权利要求25所述的应用，所述癌症选自乳腺癌。
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