JP2022519268A - Ｐａｒｐ阻害剤としてのインドロヘプタアシルオキシム類似体 - Google Patents

Ｐａｒｐ阻害剤としてのインドロヘプタアシルオキシム類似体 Download PDF

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ソン，フェイ
チー，ジーガン
ルオ，ジン
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チェン，シューフイ
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Abstract

本願はＰＡＲＰ阻害剤としてのインドロヘプタアシルオキシム化合物を開示し、具体的には、式（ＩＩ）に示す化合物及び薬学的に許容されるその塩を開示する。TIFF2022519268000122.tif41170

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年２月２日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１９１０１０７９４７．５号、２０１９年２月１２日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１９１０１１１５７６．８号、及び２０１９年７月２６日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０１９１０６８４０２０．８号の優先権を主張し、前記特許出願の開示内容は援用されて本明細書に組み込まれる。
本願は、ＰＡＲＰ阻害剤としての新規なインドロヘプタアシルオキシム化合物に関し、具体的には、式（Ｉ）に示す化合物、その異性体及び薬学的に許容されるその塩に関する。
ＰＡＲＰ（ｐｌｏｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）は１種のポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼであり、酵素ファミリーでもあり、ＡＤＰ－リボース残基の様々な標的タンパク質への付加を触媒することができる。これまでに、同定及び特徴付けされたのは合計で１８のサブタイプである。ＰＡＲＰファミリーは多くの酵素を含むが、ＰＡＲＰ－１が細胞内の９０％以上のＡＤＰ－リボシル化を行うため、ＰＡＲＰ阻害剤の研究はＰＡＲＰ－１阻害剤が中心になる。
人間の生活環境では、人間のＤＮＡが自然環境（例えば、酸化ストレス、放射線療法、化学療法など）の影響で損傷されることがよくある。ＰＡＲＰ－１はＤＮＡの修復及びゲノムの機能維持に深く関係している。ＤＮＡが損傷され、一般的には一本鎖切断（ＳＳＢ、Ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ）が行われる場合に、ＰＡＲＰ－１がＤＮＡの切断された箇所に結合し、そして活性化され、ＰＡＲＰ－１酵素の構造が変わると、ＮＡＤ＋（補酵素ＩＩ）を動員してポリ（ＡＤＰ）リボースを合成させ、これもまたＤＮＡリガーゼ、ＤＮＡポリメラーゼβなどのその他の修復酵素が機能するためのシグナルとなる。ＰＡＲＰ－１の結合と活性化の過程は塩基除去修復（ＢＥＲ、Ｂａｓｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ）と呼ばれ、ＤＮＡの増幅修復プロセスに寄与する。ＰＡＲＰ－１がＰＡＲＰ阻害剤によって阻害される場合に、ＤＮＡは切断されたＤＮＡをＳＳＢによって修復することができず、二本鎖切断（ＤＳＢ、Ｄｏｕｂｌｅ ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ）が行われ、ＤＳＢに対する人体の修復方法は主に、相同組換え（ＨＲ）及び非相同ＤＮＡ末端結合（ＮＨＥＪ、Ｎｏｎ－Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｅｎｄ Ｊｏｉｎｉｎｇ）の２つがあり、そのうち相同組換えはＤＳＢ修復の主な方式であり、信頼性が高い修復である。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２は相同組換えで重要な役割を果たしている（Ｎａｔｕｒｅ，２００５，９１３－９１７）。関連の研究により、卵巣がん、乳がん、前立腺がんでＢＲＣＡ１／２変異が認められ、ＢＲＣＡ１／２を欠く腫瘍の場合に、ＰＡＲＰ阻害剤は好ましい選択である。ＰＡＲＰ阻害剤は単独で使用されるだけでなく、化学療法薬、放射線療法薬と併用される場合に、用量を低減し効果を高めるという効果がある。これを踏まえて様々なタイプの化合物が開発されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，４５６１）。このような化合物のうち、既に販売されているのはオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、ニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、ＭＫ－４８２７）、タラゾパリブ（Ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ、ＢＭＮ－６７３）である。また、ＰＡＲＰ阻害剤の適応症が広がるにつれて、ＰＡＲＰ阻害剤の用途もますます拡張し、腫瘍だけでなく、脳卒中、心筋虚血、炎症、糖尿病にもある程度は効果が認められる。ただいま多くの臨床試験が行われている。
Figure 2022519268000002
がんやその他の疾患を治療するＰＡＲＰ阻害剤の開発のための取り組みが行われてきているが、満足のいく治療が実現せずにいる。そのために新規なＰＡＲＰ阻害剤の開発が必要である。
Ｎａｔｕｒｅ，２００５，９１３－９１７． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，４５６１．
本願は、式（ＩＩ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2022519268000003
式中、
Figure 2022519268000004
は単結合、二重結合から選ばれ、
ＸはＣＲ３、Ｎから選ばれ、
ＹはＣＲ１、Ｃから選ばれ、
Ｌ１は単結合、－（ＣＲ８Ｒ９）ｎ－から選ばれ、
Ｌ２は単結合、－ＣＲ８Ｒ９－、＝ＣＨ－から選ばれ、
且つＬ１とＬ２が両方とも単結合であることは認められず、
Ｌ２が単結合とされた場合に、
Figure 2022519268000005
は単結合とされ、
Ｌ３、Ｌ４はそれぞれ独立して－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、且つＬ２が＝ＣＨ－とされた場合に、Ｒ１は存在せず、
Ｒ２、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｃによって置換され、
Ｒ４はＨ、Ｆから選ばれ、
Ｒ５はＨ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、
又は、同じ炭素原子に接続されたＲ８とＲ９が当該炭素原子と一緒に、所望により１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換された環Ａを形成し、
環ＡはＣ３～８シクロアルキル基、３～８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
前記３～８員のヘテロシクロアルキル基は１つ、２つ、３つ又は４つの、それぞれ独立してＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＨから選ばれた原子又は原子団を含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１）から選ばれ、
Figure 2022519268000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４には本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１’）から選ばれ、
Figure 2022519268000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４には本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１’’）から選ばれ、
Figure 2022519268000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４には本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１－ａ）から選ばれ、
Figure 2022519268000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ１及びＬ２には本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１－ａ－１）から選ばれ、
Figure 2022519268000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２及び環Ａには本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１－ａ－２）から選ばれ、
Figure 2022519268000011
式中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０には本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１－ａ－２’）から選ばれ、
Figure 2022519268000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０には本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－１－ａ－２’’）から選ばれ、
Figure 2022519268000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０には本願の式（ＩＩ）化合物の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ－２）から選ばれ、
Figure 2022519268000014
式中、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ３及びＬ４には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、ＹはＣＲ１から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ２、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆから選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、ＸはＣＲ３から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ３はＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＦ３から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ３はＨ、Ｆから選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容される
その塩では、Ｒ５はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ５はＨ、メチル基、
Figure 2022519268000015
イソプロピル基から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｌ１は単結合、－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｌ１は－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、Ｌ２は－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｌ１は単結合とされ、Ｌ２は－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｌ１は－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、Ｌ２は単結合とされ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｌ１は単結合とされ、Ｌ２は＝ＣＨ－とされ、その他の変数には本願の定義が適用される。本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｌ１は－（ＣＲ８Ｒ９）２－から選ばれ、Ｌ２は単結合とされ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆから選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ８、Ｒ９はいずれもＨとされ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ８とＲ９のうち一方はＨとされ、他方はＦとされ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、環Ａは５～６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記５～６員のヘテ
ロシクロアルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、環Ａは
Figure 2022519268000016
とされ、その他の変数には本願の定義が適用される。本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ６、Ｒ７はいずれもＨであり、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒ６、Ｒ７はいずれもＤであり、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇはそれぞれ独立してＦ、ＯＨから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、構造単位
Figure 2022519268000017
は
Figure 2022519268000018
から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、構造単位
Figure 2022519268000019
は
Figure 2022519268000020
から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、構造単位
Figure 2022519268000021
は
Figure 2022519268000022
とされ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、構造単位
Figure 2022519268000023
は
Figure 2022519268000024
とされ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、構造単位
Figure 2022519268000025
は
Figure 2022519268000026
から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、構造単位
Figure 2022519268000027
は
Figure 2022519268000028
から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願は、式（Ｉ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2022519268000029
式中、
Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立して単結合、－ＣＨ２－から選ばれ、且つＬ１とＬ２が両方とも単結合であることは認められず、
Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｃによって置換され、
Ｒ４はＨ、Ｆから選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｄ、ＣＨ３から選ばれる。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２はＨ、Ｆから選ばれる。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆから選ばれる。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022519268000030
は
Figure 2022519268000031
から選ばれる
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022519268000032
は
Figure 2022519268000033
から選ばれる。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記Ｒ１はＨ、Ｄ、ＣＨ３から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記Ｒ２はＨ、Ｆから選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆから選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022519268000034
は
Figure 2022519268000035
から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記構造単位
Figure 2022519268000036
は
Figure 2022519268000037
から選ばれ、その他の変数には本願の定義が適用される。
本願の式（Ｉ）化合物のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩では、化合物は
Figure 2022519268000038
から選ばれ、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４には本願の定義が適用される。
本願は、
Figure 2022519268000039
Figure 2022519268000040
から選ばれる、上式に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。
本願のいくつかの実施形態において、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、
Figure 2022519268000041
Figure 2022519268000042
Figure 2022519268000043
から選ばれる。
本願は、治療有効量の、本願化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物をさらに提供する。
本願は、本願化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩の、ＰＡＲＰ受容体関連障害の治療薬を製造するための使用をさらに提供する。
本願は、ＰＡＲＰ受容体関連障害の治療方法として、当該治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトに治療有効量の本願化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む前記方法をさらに提供する。
本願は、本願化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩の、ＰＡＲＰ受容体関連障害を治療するための使用をさらに提供する。
本願は、ＰＡＲＰ受容体関連障害を治療するための、本願の式（ＩＩ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩をさらに提供する。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ受容体関連障害は腫瘍、がんから選
ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記ＰＡＲＰ受容体関連障害は乳がんから選ばれる。
さらに、本願のいくつかの実施形態は、前記各変数を任意に組み合わせたものである。
本願化合物はＰＡＲＰ－１キナーゼに高い阻害活性があり、且つＢＲＣＡ１変異ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞にも優れた抗増殖活性がある一方、ＢＲＣＡ野生型ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞には阻害活性がないから、本願化合物は選択性及び安全性に優れていることが示される。本願化合物はポリＡＤＰリボシル化にもある程度の阻害効果がある。また、本願化合物は薬物動態特性に優れ、生体内では安定的に代謝され、生物学的利用能が高い。全体的には、本願化合物は活性が高いだけでなく合成しやすく、優れた薬物動態特性を有する。
「関連の用語及び定義」
特に説明がある場合を除き、本明細書で用いられる下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を意味する。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性がなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本願に係る特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基とから製造される本願化合物の塩をいう。本願化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の塩基と当該化合物とを接触させることで塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、マグネシウムの塩又は類似する塩を含む。本願化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤において十分な量の酸と当該化合物とを接触させることで酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸の無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の有機酸塩、アルギニンなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本願に係る化合物のいくつかは塩基性又は酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることが可能である。
本願の薬学的に許容される塩は、通常の化学方法で酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩の調製方法は水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させることである。
本願化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本願に係る
この類の化合物には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含有する混合物を含み、これらの混合物がいずれも本願の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。上記の異性体及びそれらの混合物がいずれも本願の範囲に含まれる。
特に説明がある場合を除き、くさび形の実線結合
Figure 2022519268000044
及びくさび形の破線結合
Figure 2022519268000045
でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合
Figure 2022519268000046
及び直線形の破線結合
Figure 2022519268000047
でキラル中心の相対配置を表し、波線
Figure 2022519268000048
でくさび形の実線結合
Figure 2022519268000049
もしくはくさび形の破線結合
Figure 2022519268000050
を表し、又は波線
Figure 2022519268000051
で直線形の実線結合
Figure 2022519268000052
及び直線形の破線結合
Figure 2022519268000053
を表す。
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を合成することができる。本願の特定の化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導で合成してもよい。生成物のジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な官能基を脱去させることで所望のエナンチオマーの純粋物を得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれた場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、本分野で周知される通常方法でジアステレオマーを分割することにより、純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーで行われ、クロマトグラフィーにはキラルな固定相が用いられ、所望により化学的誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからのカルバメート生成）。
本願化合物は当該化合物を構成する１つ又は複数の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物は三重水素（Ｄ、３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成させてもよく、重水素と炭素からなる結合が水素と炭素からなる通常の結合よりも堅牢で、非重水素化薬物と比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本願化合物の同位体を含むバリアントは、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本願の範囲に含まれる。
用語「所望により」とはそれに続いて記載される事項又は状況は出現する可能性があるが、必ずしも出現するとは限らないことで、記述には前記事象又は状況が生じる場合と前記事項又は状況が生じない場合とが含まれる。
用語「置換された」とは特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的であることを条件として、当該原子上の任意の１つ又は複数の水素原子（重水素及び水素のバリアントを含む）が置換基によって置換されることをいう。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換はアリール基で行われない。用語「所望により置換された」とは置換されてもよいし、置換されなくてもよいことである。特に規定がある場合を除き、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲であれば限定されない。
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えばＲ）が１回以上出現した場合に、出現するたびに独立的な定義が用いられる。したがって、例えば、１つの官能基が０ないし２つのＲによって置換される場合に、当該官能基は所望により最大２つのＲによって置換されてもよく、しかもＲはそれぞれ独立して選択される。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせで安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
例えば－（ＣＲＲ）０－のように、接続官能基の数量が０である場合に、当該接続官能基が単結合であることを表す。
変数が単結合とされた場合に、それを介して接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合である場合に、当該構造がＡ－Ｚであることを表す。
置換基が表示されない場合に、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸでＸが表示されない場合に、当該構造がＡであることを表す。
特に規定がある場合を除き、対象基が１つ又は複数の接続可能部位を有する場合に、当該基の任意の１つ又は複数の部位が化学結合を介して他の基に接続できる。前記部位の他の基に接続される化学結合は直線形の実線結合
Figure 2022519268000054
直線形の破線結合
Figure 2022519268000055
又は波線
Figure 2022519268000056
で示すことができる。例えば、－ＯＣＨ３で直線形の実線結合は当該基の酸素原子を介して他の基に接続されることを表す。
Figure 2022519268000057
で直線形の破線結合は当該基の窒素原子の両端が他の基に接続されることを表す。
Figure 2022519268000058
で波線は当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に接続されることを表す。
特に規定がある場合を除き、環上原子の数量は環の員数と定義される。例えば、「５～７員環」とは、環状に配置された５ないし７つの原子からなる「環」である。
特に規定がある場合を除き、「Ｃ３～８シクロアルキル基」とは３ないし８つの炭素原子からなる飽和環状炭化水素官能基を表し、単環及び二環の環系を含み、二環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含む。前記Ｃ３～８シクロアルキル基はＣ３～６、Ｃ３～５、
Ｃ４～８、Ｃ４～６、Ｃ４～５、Ｃ５～８、Ｃ５～６シクロアルキル基などを含み、一価、二価であってもよいし、多価であってもよい。Ｃ３～８シクロアルキル基の例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタンなどを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「３～８員のヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又は他の用語と組み合わせて、３ないし８つの環上原子からなる飽和環状官能基を表し、その１つ、２つ、３つ又は４つの環上原子は独立してＯ、Ｓ、Ｎはから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子が所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（即ち、Ｃ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐとなり、ｐは１又は２である）。単環、二環の環系を含み、二環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含む。当該「３～８員のヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記３～８員のヘテロシクロアルキル基は３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員、６員のヘテロシクロアルキル基などを含む。３～８員のヘテロシクロアルキル基の例はアゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサン基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ジオキセパニル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「５～６員のヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又はその他の用語と組み合わせて、５ないし６つの環上原子からなる飽和環状官能基を表し、その１つ、２つ、３つ又は４つの環上原子は独立してＯ、Ｓ、Ｎはから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子が所望により四級化され、炭素、窒素又は硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（即ち、Ｃ＝Ｏ、ＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐとなり、ｐは１又は２である）。単環、二環の環系を含み、二環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含む。当該「５～６員のヘテロシクロアルキル基」において、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の他の部分に接続された位置に配置されてもよい。前記５～６員のヘテロシクロアルキル基は５員、６員のヘテロシクロアルキル基を含む。５～６員のヘテロシクロアルキル基の例はピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサン基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニルなどを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１～３アルキル基」とは１ないし３つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素官能基を表す。前記Ｃ１～３アルキル基はＣ１～２、Ｃ２～３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１～３アルキル基
の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）などを含み、しかもこれらに限定されない。
本願化合物は、下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、しかもそれらに限定されない、当業者が熟知する様々な合成方法で、を製造することができる。
本願で使用される溶媒は市販品であってもよい。
本願で使用する略語及びその意味は次のとおりである。Ｂｏｃ＝アミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、Ｐｈｔ＝一級アミンの保護基であるフタロイル保護基、Ｍｓ＝メタンスルホニル基。
次に、実施例を用いて本願の詳細な説明を行う。これは本願に何らかの限定を加えるためではない。本願化合物は、下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、しかもそれらに限定されない、当業者が熟知する様々な合成方法で、を製造することができる。当業者であれば、本願の趣旨から逸脱することなく本願の具体的な実施形態に様々な変形や改善を行うことができ、これが自明な事項である。
[実施例１（１＿Ａ及び１＿Ｂ）]
Figure 2022519268000059
Figure 2022519268000060
ステップＡ：１－１（５０ｇ、２８５．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、０℃下でトリエチルアミン（４３．３２ｇ、４２８．１２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．４９ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６８．５２ｇ、３１３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃下で当該反応系を３０分間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ×３）及び飽和ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１－２を得た。
ステップＢ：ジイソプロピルアミン（４６．１ｇ、４５６．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃、窒素保護下で、３０分以内で２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（１５９．６８ｍＬ）を前記反応系に滴加した。０℃下で反応液を３０分間攪拌して、０℃、窒素保護下で、１．５時間以内で前記反応溶液を、１－２（７８
．５ｇ、２８５．１４ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（８０．４４ｇ、４２７．７２ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）溶液の入った三つ口フラスコに滴加した。０℃下で反応液を１時間攪拌した。次に酢酸溶液（２００ｍＬ）で反応系をクエンチし、水（６００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ×３）及び飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水溶液（５００ｍＬ）で粗生成物をパルプ化し、オイルポンプを用いてケーキを乾燥して、１－３を得た。
ステップＣ：０℃下で３回に分けて１－３をトリフルオロ酢酸（５５６．２５ｍＬ）溶液に加え、０℃、窒素保護下で反応系を１時間攪拌した。次に反応液を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ、固体が析出して、ケーキを得、オイルポンプを用いて減圧下で濃縮して１－４を得た。
ステップＤ：１－５（６０ｇ、２１２．０９ｍｍｏｌ）及び３－ピリジンボロン酸（２６．０７ｇ、２１２．０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５７３．１４ｍｇ、８７９．３９μｍｏｌ、４４．６４ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．４８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素保護下、９０℃で１６時間攪拌した。反応が終了すると、反応液を濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で濾液を抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶離液（Ｖ／Ｖ）は石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）で精製して１－６を得た。
ステップＥ：１－６（２０ｇ、８５．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、室温下で二酸化白金（３．８８ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）及び塩酸水溶液（１Ｎ、８５．４４ｍＬ）を加えて、１０℃で、５０Ｐｓｉの水素圧力下で反応液を１６時間攪拌した。反応が終了すると、濾過して濾液を得、減圧下で濃縮して１－７を得た。
ステップＦ：１－７（２３．６３ｇ、８５．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、室温下でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３．１２ｇ、２５６．２９ｍｍｏｌ、４４．６４ｍＬ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３７．２９ｇ、１７０．８６ｍｍｏｌ、３９．２５ｍＬ）を加えた。室温下で１時間攪拌した。減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１－８を得た。
ステップＧ：１－８（４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）及び４－メトキシカルボニルインドール－２－ボロン酸（１．９３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）に溶解し、室温下で［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５７３．１４ｍｇ、８７９．３９μｍｏｌ、４４．６４ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１．４８ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃下で１６時間攪拌した。反応が終了すると、反応系に水（６０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶離液（Ｖ／Ｖ）は石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）で精製して１－９を得た。
ステップＨ：塩化オキサリル（１．８７ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に限定した。０℃、窒素保護下でＮ，Ｎ
－ジメチルホルムアミド（１．６１ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）を加えた。当該反応系を０℃下で１５分間攪拌した。温度を０℃に限定して、１－９（３．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して１滴ずつ反応系に加えた。０～１５℃下で反応系を３０分間反応させた。反応が終了すると、反応系に酢酸アンモニウム溶液（１０％、１５０ｍＬ）を加えて１５℃下で１時間攪拌した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１－１０を得た。
ステップＩ：１－１０（３．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、トリエチルアミン（１．５３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）及び４－ジメチルアミノピリジン（９２．４４ｍｇ、７５６．７０μｍｏｌ）を加えて、温度を２０℃に限定した。２０℃下で反応系を１時間攪拌した。反応が終了すると、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１－１１を得た。
ステップＪ：１－１１（４．３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に限定し、窒素保護下で水素化ホウ素ナトリウム（５７８．２２ｍｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下で反応系を３０分間反応させた。反応が終了すると、反応系を飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１－１２を得た。
ステップＫ：１－１２（４．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃に限定して、トリエチルアミン（２．１５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（１．６２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を加えて、１５℃下で反応系を１６時間攪拌した。反応が終了すると、反応系にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１－１３を得た。
ステップＬ：１－１３（４．０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシフタルイミド（２．０３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃下で１６時間攪拌した。反応が終了すると、反応系に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、飽和ブライン（１８０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１－１４を得た。
ステップＭ：１－１４（４．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．１５ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、純度９８％）を加えて、窒素保護下、７０℃下で２時間攪拌した。反応が終了すると、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、固体を得て分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、溶離勾配６０％－９０％、２９分］で精製して黄色い固体を得た。次に分取キラルカラムクロマトグラフィー（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配３０％－３０％、２．１分、３００分）で分離することによって固体を精製して１－１５Ａ（保持時間は１．７０４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）、１－１５Ｂ（保持時間は１．７８２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）を得た。
ステップＮ：１－１５Ａ（４２０ｍｇ、７６４．０９μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、窒素保護下、２０℃下で１時間攪拌した。反応が終了すると、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、固体を得て分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、溶離勾配３０％－５１％、７分）で精製して実施例１＿Ａを得た（保持時間は６．６３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）。ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８６，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ステップＯ：１－１５Ｂ（４４０ｍｇ、８０３．４５μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、窒素保護下、２０℃下で１時間攪拌した。反応が終了すると、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、固体を得て分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ、移動相［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］、溶離勾配３０％－５１％、７分）で精製して実施例１＿Ｂを得た（保持時間は５．６２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）。ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １００×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８６，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，２Ｈ）。
[実施例２（２＿Ａ及び２＿Ｂ）]
Figure 2022519268000061
合成方法は実施例１を参照した。
実施例２では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－メタノール］、溶離勾配４０％－４０％、４分、２６０分）で化合物を分離して２つの配
置の異性体として実施例２＿ＡＡ（保持時間は４．４５３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２＿ＢＢ（保持時間は４．７３５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２＿Ａ（保持時間は１．２７６分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２＿Ｂ（保持時間は１．６３２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．７２（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．２９（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．７２（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
[実施例３]
Figure 2022519268000062
Figure 2022519268000063
ステップＡ：マグネシウム切粉（９１８．５６ｍｇ、３７．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１３７．０３ｍｇ、５３９．９μｍｏｌ）の入った三つ口フラスコにおいて、１，４－ジブロモベンゼン（８．９２ｇ、３７．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５．００ｍＬ）に溶解して、７０℃、窒素保護下で、３０分以内で前記反応系に滴加した。反応液を７０℃下で１時間攪拌して、反応系を２０℃に冷却した。－７０℃、窒素保護下で、３－１（５ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液の入った別の三つ口フラスコに３０分以内で前記反応溶液を滴加した。－７０℃下で反応液を２時間攪拌して、１５℃に加熱して１時間攪拌した。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液（Ｖ／Ｖ）は石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）で残留物を精製して３－２を得た。
ステップＢ：３－２（５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）に加え、２５℃下で当該反応系を４時間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、水（４０ｍＬ）を加え、４０％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１４に調整して、白い固体が析出し、濾過して、少量の水でケーキを洗浄し、スピン乾燥して３－３を得た。
ステップＣ：３－３（２．８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）と水（７ｍＬ）に溶解した。反応系を－４１℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（９４５．３４ｍｇ、２４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。－４１℃下で当該反応系を４時間攪拌した。０℃で２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（５０ｍＬ）を用いて反応液をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄して、分液し、水相は４ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整して、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して３－４を得た。
ステップＤ：３－４（３ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．９９ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．１６ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃下で当該反応系を１時間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して３－５を得た。
化合物３－５から実施例１の方法を参照して、キラルＨＰＬＣ（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配３０％－３０％、２．１分、８５分）により３－１２Ａ（保持時間は１．６２７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び３－１２Ｂ（保持時間は１．７１１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）を得た。それぞれ脱保護基を行って、実施例３＿Ａ（保持時間は０．７３２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例３＿Ｂ（保持時間は１．４０２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７．３２％）を得た。
ｅｅ値（鏡像体過剰率）の測定方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例３＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７６－２．００（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１８，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．４９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．８６Ｈｚ，４Ｈ），７．６４－７．７１（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７３－１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．２４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，４Ｈ），７．６３－７．７１（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）。
[実施例４（４＿Ａ及び４＿Ｂ）]
Figure 2022519268000064
合成方法は実施例１を参照した。
実施例４ではキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－エタノール］、溶離勾配：５５％－５５％、３．６分、８０分）で分離して実施例４＿Ａ（保持時間は２．３５３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例４＿Ｂ（保持時間は３．１７７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）を得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例４＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．４６－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３９Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－２．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．３０－７．５５（ｍ，６Ｈ），５．３８－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５（５＿Ａ及び５＿Ｂ）
Figure 2022519268000065
合成方法は実施例１を参照した。
実施例５では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：３０％－３０％、６．０分、３５０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として５＿ＡＡ（保持時間は１．６６９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）及び実施例５＿ＢＢ（保持時間は１．７２５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例５＿Ａ（保持時間は４．４６８分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）及び実施例５＿Ｂ（保持時間は３．７８４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）をそれぞれ得た。ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例５＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３９（ｍ，３Ｈ），５．２６－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５７（ｍ，２
Ｈ），３．００－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－２．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．４０（ｍ，３Ｈ），５．２７－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７９－２．０１（ｍ，２Ｈ）。
[実施例６（６＿Ａ及び６＿Ｂ）]
Figure 2022519268000066
合成方法は実施例３を参照した。
実施例６では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－メタノール］、溶離勾配：４０％－４０％、３．７分、４５０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として６＿ＡＡ（保持時間は２．４８３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例６＿ＢＢ（保持時間は２．６９１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例６＿Ａ（保持時間は１．９５５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例６＿Ｂ（保持時間は３．３３９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：３０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例６＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９３－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．９４－３．３５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，３．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．７３（ｍ，４Ｈ），８．１８－８．３３（ｍ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９５－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．９３－３．３０（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６１，３．１２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．７７（ｍ，４Ｈ），８．１９－８．３５（ｍ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）。
[実施例７（７＿Ａ及び７＿Ｂ）]
Figure 2022519268000067
合成方法は実施例１を参照した。
実施例７ではキラルＨＰＬＣカラム（移動相：ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－エタノール］、溶離勾配：５０％－５０％、４．３分、１２０分）で分離して２つの配置の異性体を得た。それぞれが実施例７＿Ａ（保持時間は１．８８９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例７＿Ｂ（保持時間は２．４１１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）であった。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例７＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．４９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．４５（ｍ，３Ｈ），５．４０－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９８－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８１－２．０１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．４３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．３９－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．３５（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．８９（ｍ，３Ｈ）。
[実施例８（８＿Ａ及び８＿Ｂ）]
Figure 2022519268000068
合成方法は実施例１を参照した。
実施例８では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（移動相：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：３０％－３０％、５．０分、１１０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として８＿ＡＡ（保持時間は１．５７０分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例８＿ＢＢ（保持時間は１．６７４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例８＿Ａ（保持時間は１．２６２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例８＿Ｂ（保持時間は２．５１１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：３０％メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例８＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２８（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．７１（ｍ，６Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．２３（ｍ，２Ｈ），５．１６－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．７２（ｍ，６Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）。
[実施例９]
Figure 2022519268000069
Figure 2022519268000070
実施例３の合成方法を参照して化合物９－５を得た後、実施例１を参照して、９－５と１－４が反応して９－６を得た。キラルＨＰＬＣカラム（移動相：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－メタノール］、溶離勾配：６０％－６０％、６．６分、１９０分）で分離して２つの配置の異性体として９－６＿ＡＡ（保持時間は０．６２５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例９－６＿ＢＢ（保持時間は１．６５７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）を得た。実施例１のステップを参照して実施例９＿Ａ（保持時間は０．７１６分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例９＿Ｂ（保持時間は０．５５９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例９＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。
[実施例１０]
Figure 2022519268000071
合成方法は実施例１を参照し、ただしキラル分割は行わず、そのまま実施例１０のラセミ体を得た。
実施例１０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５７－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．２３（ｍ，２Ｈ），５．０３－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．５７（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
[実施例１１（１１＿Ａ及び１１＿Ｂ）]
Figure 2022519268000072
合成方法は実施例１を参照した。
トリフルオロ酢酸で保護基を除去して、実施例１１＿Ａ（保持時間は２．０２０分、ｅ
ｅ値（鏡像体過剰率）は９６．３３％）及び実施例１１＿Ｂ（保持時間は１．４０２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７．３２％）を得た。
ｅｅ値（鏡像体過剰率）の測定方法：分離カラム：ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：５％～４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１１＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７４－２．００（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．７６（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６８－２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．６０（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．７５（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）。
[実施例１２]
Figure 2022519268000073
Figure 2022519268000074
ステップＡ：１２－１（５．０ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、温度を－７８℃に限定して、攪拌しながらヘキサメチルジシラザンリチウム（２９．６９ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。－７８℃下で反応系を３０分間攪拌した。次にＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１１．５７ｇ、３２．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解してゆっくりと反応系に滴加し、－７８から０℃下で反応系をさらに２時間攪拌した。反応が終了すると、反応系を飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して１２－２を得た。
ステップＢ：１２－２（６．０ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、室温下でビス（ピナコラト）ジボロン（４．８ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７１ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１．５４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃下で反応系を１６時間攪拌した。反応が終了すると、後処理を行わず反応液をそのまま次のステップに使用して、１２－３を得た。
ステップＣ：１２－３（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（４．７９ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（１．３８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６８ｇ、３３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃下で反応系を５時間攪拌した。反応が終了すると、反応系に水（２００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶離液（Ｖ／Ｖ）は石油エーテル：酢酸エチル（体積比）＝５０：１～１０：１）で精製して１２－４を得た。
ステップＤ：１２－４（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び４－メトキシカルボニルインドール－２－ボロン酸（８１０．５９ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４１．２３ｍｇ、３７０．１３μｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６２１．８９ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃下で反応系を１６時間攪拌した。反応が終了すると、反応系に水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム（溶離液（Ｖ／Ｖ）は石油エーテル：酢酸エチル（体積比）＝１０：１～２：１）で精製して１２－５を得た。
ステップＥ：１２－５（１．１ｇ、３２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温下でパラジウム炭素（１００ｍｇ、純度１０％）を加えた。２５℃、１５Ｐｓｉの水素において反応系を１６時間攪拌した。反応が終了すると、反応液を濾過し、減圧下で濃縮して１２－６を得た。
化合物１２－６から実施例１の方法を参照して、脱Ｂｏｃ保護基を行う前の化合物を得、次にキラルＨＰＬＣカラム（移動相：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－エタノール］、溶離勾配：３５％－３５％、２．３分、５０分）で分離して２つの配置の異性体として１２＿ＡＡ（保持時間は２．７７１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）及び実施例１２＿ＢＢ（保持時間は２．８７５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例１２＿Ａ（保持時間は４．５６４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１２＿Ｂ（保持時間は４．１４８分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：３０％～４５％イソプロパノール（０．０５％イソプロピルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１２＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０８－２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
[実施例１３（１３＿Ａ及び１３＿Ｂ）]
Figure 2022519268000075
合成方法は実施例１を参照した。
実施例１３では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：２５％－２５％、２．０分、５００分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として１３＿ＡＡ（保持時間は３．０９０分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は８５％）及び実施例１３＿ＢＢ（保持時間は３．３５７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は８６％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例１３＿Ａ（保持時間は１．４７７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９３％）及び実施例１３＿Ｂ（保持時間は１．１６２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は５０％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１３＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，３Ｈ），５．３０－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．７０（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．２７（ｍ，３Ｈ），５．３０－５．３８（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９２Ｈｚ，３Ｈ），２．６８－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
[実施例１４（１４＿Ａ及び１４＿Ｂ）]
Figure 2022519268000076
合成方法は実施例３を参照した。
実施例１４では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－メタノール］、溶離勾配：４０％－４０％、３．６分、１５０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として１４＿ＡＡ（保持時間は４．０９２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１４＿ＢＢ（保持時間は４．４１１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例１４＿Ａ（保持時間は１．４８９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１４＿Ｂ（保持時間は２．７００分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９１％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１４＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８２（ｓ，１Ｈ），１１．２５－１０．８７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８０－１１．７４（ｍ，１Ｈ），１１．１５－１１．０３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ）。
[実施例１５（１５＿Ａ及び１５＿Ｂ）]
Figure 2022519268000077
合成方法は実施例８を参照した。
実施例１５では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：２０％－２０％、３．１分、２５０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として１５＿ＡＡ（保持時間は３．１９１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１５＿ＢＢ（保持時間は３．５１１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例１５＿Ａ（保持時間は２．２８分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１５＿Ｂ（保持時間は２．１０１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は８７％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：５％～４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１５＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７５－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．６９Ｈｚ，２Ｈ），５．１４－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．７５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例１５＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９－５．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７４（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）。
[実施例１６（１６＿Ａ及び１６＿Ｂ）]
Figure 2022519268000078
合成方法は実施例３を参照した。
実施例１６では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：５０％－５０％、３．７分、５２分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として１６＿ＡＡ（保持時間は０．５６７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１６＿ＢＢ（保持時間は０．８３５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例１６＿Ａ（保持時間は０．７０２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１６＿Ｂ（保持時間は１．３０１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ａｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：６０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１６＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９９（ｓ，１Ｈ），１１．２３－１１．０４（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
[実施例１７（１７＿Ａ及び１７＿Ｂ）]
Figure 2022519268000079
合成方法は実施例３を参照した。
実施例１７では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－エタノール］、溶離勾配：４５％－４５％、３．２分、１５０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として１７＿ＡＡ（保持時間は２．１４５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１７＿ＢＢ（保持時間は２．３９６分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９３％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例１７＿Ａ（保持時間は０．６２２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１７＿Ｂ（保持時間は１．１１４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９５％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１７＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），１１．１６－１１．０６（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），５．５１－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９４－１１．８７（ｍ，１Ｈ），１１．１４－１１．０５（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．３０－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９８－１．７７（ｍ，３Ｈ）。
[実施例１８]
Figure 2022519268000080
合成方法は実施例１を参照した２。
実施例１８：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．５０（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
[実施例１９（１９＿Ａ及び１９＿Ｂ）]
Figure 2022519268000081
ステップＡ：１９－１（１０ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）に溶解し、－７８℃、窒素保護下で、３０分以内で２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（１３．２９ｍＬ）を前記反応系に滴加した。－７８℃、窒素保護下で前記反応溶液に１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ピペリドン（６．６２ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴加した。－７８℃下で反応液を１．５時間攪拌した。次に、反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～３：１）で残留物を精製して１９－２を得た。
ステップＢ：１９－２（９．５６ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、－７８℃、窒素保護下で反応系に（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１８．４０ｇ、１１４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃下で当該反応系を
２時間攪拌した。次に反応系を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、ｐＨ＝７～８）でクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液は石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～５：１）で残留物を精製して１９－３を得た。
１９－４以後の合成方法は実施例１を参照した。
実施例１９では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－エタノール］、溶離勾配：２５％－２５％、２．７分、５７０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として１９＿ＡＡ（保持時間は１．４００分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１９＿ＢＢ（保持時間は１．４８９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９１．２％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例１９＿Ａ（保持時間は０．９０１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例１９＿Ｂ（保持時間は１．３２５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９２％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例１９＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４７４－７．４６５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２３．２０Ｈｚ，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．５１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．９０（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６３－７．４５７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．２５（ｄ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１，８３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ）。
[実施例２０（２０＿Ａ及び２０＿Ｂ）]
Figure 2022519268000082
実施例１１＿Ａ（５０ｍｇ、１４２．３μｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２１．３４ｍｇ、１７０．７６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（２３．６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を得て６０℃下で１６時間攪拌した。反応の完了を検出すると、反応混合物を濾過して不溶物を除去し、スピン乾燥して残留物から液体を除去して分取クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相［水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル］、Ｂ％：１５％－４５％、９分）で分離して実施例２０＿Ａ（保持時間は２．５２３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）を得た。同じ方法で実施例２０＿Ｂ（保持時間は２．１３０分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）を得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：５％～４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２０＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９１－１１．７７（ｍ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，３Ｈ），５．５０－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８４（ｓ，１Ｈ），１１．４２－１０．８６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．２４（ｍ，３Ｈ），５．５１－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．１８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３７－２．１４（ｍ，５Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ）。
[実施例２１（２１＿Ａ及び２１＿Ｂ）]
Figure 2022519268000083
ステップＡ：塩化オキサリル（０．５７９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、窒素保護下、０℃でゆっくりとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－ｄ７（０．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃下で当該反応系を１５分間攪拌した。次に２１－１（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解して、０℃下で反応系に加えた。１５℃下で当該反応系を３０分間攪拌した。反応の完了を確認すると、１０％酢酸アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で反応溶液をクエンチして、スピン乾燥して有機溶媒を除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で残留物を抽出し、有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２１－２を得た。
ステップＢ：２１－２（２．１５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃下で当該反応系を１時間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２１－３を得た。
ステップＣ：２１－３（１．２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解した。反応系を０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム－ｄ７（１２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃下で当該反応系を３０分間攪拌した。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２１－４を得た。
実施例３の方法を参照して化合物２１－４から２つの配置の異性体として２１＿ＡＡ（保持時間は１．４８９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２１＿ＢＢ（保持時間は１．５５８分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２１＿Ａ（保持時間は１．８５７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２１＿Ｂ（保持時間は２．６６３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２１＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６３，７．２７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．１７，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－３．１６（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．５３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．８０（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２１＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１－２．０１（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．３５（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．２２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．８１（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
[実施例２２（２２＿Ａ及び２２＿Ｂ）]
Figure 2022519268000084
合成方法は実施例３を参照した。
実施例２２では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－エタノール］、溶離勾配：４０％－４０％、２．８分、１２０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として２２＿ＡＡ（保持時間は１．４１１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２２＿ＢＢ（保持時間は１．６１３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２２＿Ａ（保持時間は１．５２３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２２＿Ｂ（保持時間は３．００１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２２＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７
．４７３－７．４６８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ．１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２２＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５３－７．５４７（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．１０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ．１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，３Ｈ）。
[実施例２３（２３＿Ａ及び２３＿Ｂ）]
Figure 2022519268000085
合成方法は実施例２１を参照した。
実施例２３ではトリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２３＿Ａ（保持時間は３．７１２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）及び実施例２３＿Ｂ（保持時間は３．３９７分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）を得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：１０％～４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２３＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．８２（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）
実施例２３＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．８２（ｍ，３Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）。
[実施例２４（２４＿Ａ及び２４＿Ｂ）]
Figure 2022519268000086
合成方法は実施例３を参照した。
実施例２４では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：３０％－３０％、１．５分、４５分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として２４＿ＡＡ（保持時間は１．４７４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）及び実施例２４＿ＢＢ（保持時間は１．５６０分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２４＿Ａ（保持時間は２．２９８分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）及び実施例２４＿Ｂ（保持時間は２．１１５分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は８８％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：５％～４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２４＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９０，９．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｑ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，４Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，１０．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２６，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９０，９．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，３Ｈ）。
[実施例２５（２５＿Ａ及び２５＿Ｂ）]
Figure 2022519268000087
Figure 2022519268000088
ステップＡ：２５－１（２５ｇ、１２９．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、０℃下でトリエチルアミン（２６．１９ｇ、２５８．８３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．１６ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３１．０７ｇ、１４２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃下で当該反応系を２時間攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（５０ｍＬ×２）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２５－２を得た。
ステップＢ：ジイソプロピルアミン（１３．８０ｇ、１３６．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、－７８℃、窒素保護下で、３０分以内で前記反応系に２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（４７．７３ｍＬ）を滴加した。０℃下で反応液を３０分間攪拌し、次に０℃、窒素保護下で、２５－２（２５ｇ、２８５．１４ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（２４．０５ｇ、１２７．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液の入った別の三つ口フラスコに前記反応溶液に滴加し、０℃下で迅速に滴加した。０℃下で反応液を１時間攪拌した。次に酢酸溶液（５０ｍＬ）で反応系をク
エンチして、水（６０ｍＬ）を加えて希釈して、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水溶液（３００ｍＬ）で粗生成物をパルプ化し、オイルポンプを用いてケーキを乾燥して２５－３を得た。
ステップＣ：０℃下で３回に分けて２５－３（４５ｇ、１３３．４９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）溶液に加え、０℃、窒素保護下で反応系を１時間攪拌した。次に反応液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、固体が析出してケーキを得、オイルポンプを用いて減圧下で濃縮して２５－４を得た。
ステップＤ：マグネシウム切粉（２．５８ｇ、１０５．９８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（４８９．０５ｍｇ、１．９３μｍｏｌ）の入った三つ口フラスコにおいて、２５－５（２５ｇ、１０５．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）に溶解して、７０℃、窒素保護下で、３０分以内で前記反応系に滴加した。反応液を７０℃下で１時間攪拌して、反応系を２０℃に冷却した。－７０℃、窒素保護下で、３０分以内で２－オキシピロリジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレート（１７．８４ｇ、９６．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液の入った別の三つ口フラスコに前記反応溶液を滴加した。－７０℃下で反応液を２時間攪拌し、１０℃に加熱して１時間攪拌した。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製して２５－６を得た。
ステップＥ：０℃下で２５－６（５０ｇ、１４６．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）に加えた。１５℃下で当該反応系を１２時間攪拌した。４０％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１４に調整して、黄色い固体が析出し、濾過し、少量の水でケーキを洗浄し、スピン乾燥して２５－７を得た。
ステップＦ：２５－７（１５ｇ、６６．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解した。窒素保護下で反応系を－７８℃に冷却し、３０分以内で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１９ｇ、１３３．８７ｍｍｏｌ）を前記反応系に滴加した。－７８℃下で当該反応系を３０分間攪拌した。次にメチルリチウム溶液（１．６Ｍ、８３．６７ｍＬ）を前記反応系に滴加した。当該反応系をゆっくりと７８℃に加熱して１９．５時間攪拌した。反応系を室温に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン（３０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２５－８を得た。
ステップＧ：２５－８（１６ｇ、６６．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃下でトリエチルアミン（２０．２３ｇ、１９９．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２９．０８ｇ、１３３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃下で当該反応系を１時間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン（３０×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２５－９を得た。
ステップＨ：２５－９（９ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）及び２５－４（７．５２ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６．６７ｇ、７９．３５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．７２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で３回置換して、窒素保護下、８０℃で当該反応系を１２時間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、飽和ブライン溶液（６０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して残留物を得た。シリカゲルカラムで残留物を精製して２５－１０を得た。
ステップＩ：塩化オキサリル（５．６１ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に加え、窒素保護下、０℃でゆっくりとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．８５ｇ、６６．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃下で当該反応系を１５分間攪拌した。次に２５－１０（１０ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解して、０℃下で反応系に加えた。１５℃下で当該反応系を３０分間攪拌した。反応溶液を１０％酢酸アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（４５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２５－１１を得た。
ステップＪ：２５－１１（１０．６２ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃下でトリエチルアミン（６．７１ｇ、６６．３０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．６５ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（８１０．０１ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃下で当該反応系を１時間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン（３０×３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２５－１２を得た。
ステップＫ：２５－１２（１２．７５ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、反応系を０℃に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃下で当該反応系を４０分間攪拌した。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２５－１３を得た。
ステップＬ：２５－１３（１２．７９ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解してトリエチルアミン（４．４４ｇ、４３．９０ｍｍｏｌ）を加え、次に０℃、窒素保護下でメタンスルホニルクロリド（３．０２ｇ、２６．３４ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下で当該反応系を１時間攪拌した。減圧下で反応系を濃縮及びスピン乾燥して、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して２５－１４を得た。
ステップＭ：２５－１４（１４．４５ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（４．６４ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（５．３５ｇ、３２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃下で当該反応系を１２時間攪拌した。反応系に水溶液（６０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下で濃縮して残留物を得た。シリカゲルカラムで残留物を精製して２５－１５を得た。
ステップＮ：２５－１５（１５ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）
に溶解し、９８％ヒドラジン水和物（３．１０ｇ、６１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素保護下、６５℃下で当該反応系を２時間攪拌した。反応系を濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。シリカゲルカラムで残留物を精製して２５－１６を得た。
ステップＯ：キラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：２５％－２５％、２．７分、４００分）で化合物２５－１６を分離して、２つの配置の異性体として２５＿ＡＡ（保持時間は２．１６１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２５＿ＢＢ（保持時間は２．３５３分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９７％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２５＿Ａ（保持時間は３．４６１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）及び実施例２５＿Ｂ（保持時間は３．１２８分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９０％）をそれぞれ得た。
ｅｅ値（鏡像体過剰率）の測定方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．３μｍ、移動相：１０％～４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２５＿Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．３１（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．８９－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例２５＿Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，４Ｈ），７．４０－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１４．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
[実施例２６（２６＿Ａ及び２６＿Ｂ）]
Figure 2022519268000089
合成方法は実施例６を参照した。
最後に、トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２６＿Ａ（保持時間は１１．４３０分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２６＿Ｂ（保持時間は８．１５９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）をそれぞれ得た。
キラルＨＰＬＣ方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：Ａ相：ｎ－ヘプタン（０．０５％ジエチルアミン）、Ｂ相：８％イソプロパノール＋アセトニトリル（４：１）（０．０５％ジエチルアミン）、流速：１ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２６＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５４（ｓ，１
Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，３Ｈ），５．４１－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３１，１０．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．５０（ｍ，３Ｈ），５．４３－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８２，９．３５，１１．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。
[実施例２７（２７＿Ａ及び２７＿Ｂ）]
Figure 2022519268000090
合成方法は実施例２１及び実施例８を参照した。
実施例２７では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：２５％－２５％、４．１分、１０４分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として２７＿ＡＡ（保持時間は１．３９１分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９８％）及び実施例２７＿ＢＢ（保持時間は１．４８２分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２７＿Ａ（保持時間は２．２９４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）及び実施例２７＿Ｂ（保持時間は２．１１６分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９３％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：５％～４０％エタノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２７＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７６－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５７，７．１３，４．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．２３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．７９（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７７－２．０４（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．７８（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）。
[実施例２８（２８＿Ａ及び２８＿Ｂ）]
Figure 2022519268000091
合成方法は実施例３を参照した。
実施例２８では脱Ｂｏｃ保護基を行う前にキラルＨＰＬＣカラム（分離カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相［０．１％水酸化アンモニウム－イソプロパノール］、溶離勾配：２０％－２０％、２．３分、９６０分）で化合物を分離して２つの配置の異性体として２８＿ＡＡ（保持時間は１．４７４分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９９％）及び実施例２８＿ＢＢ（保持時間は１．５６０分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９４％）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護基で実施例２８＿Ａ（保持時間は２．６１９分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は１００％）及び実施例２８＿Ｂ（保持時間は２．３５０分、ｅｅ値（鏡像体過剰率）は９６％）をそれぞれ得た。
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ、内径３μｍ、移動相：４０％イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン）、ＣＯ２中、流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
実施例２８＿Ａ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．１８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８＿Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．６７（ｄｑ，Ｊ＝１２．２５，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．１５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６４－７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）。
実験例１：ＰＡＲＰ－１に関する酵素学的実験
実験材料：被験化合物、ＨＴ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ＰＡＲＰ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ（ＴＲＥＶＩＧＥＮ社より購入）。ＰＢＳ（維森特生物技術有限公司より購入）。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（麦克林生化科技有限公司より購入）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）。
実験手順：
（１）試薬の調製：
１．洗浄液：１×ＰＢＳにＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を加えたもので、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００の最終濃度は０．１％であった。
２． １×ＰＡＲＰバッファー：キット中の２０×ＰＡＲＰバッファーを水で２０倍希釈して、１×ＰＡＲＰバッファーを得た。当該バッファーは化合物、酵素溶液、基質溶液を調製するために用いられた。
３． １×Ｓｔｒｅｐ－Ｄｉｌｕｅｎｔ溶液：キット中の１０×Ｓｔｒｅｐ－希釈剤を水で１０倍希釈して、１×Ｓｔｒｅｐ－希釈剤溶液を得た。
（２）被験化合物の調製：
マルチチャンネルピペットを用いて被験化合物を５倍希釈して８つの濃度を得、つまり２００μＭから２．５６ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度は１００％であった。阻害剤の各濃度勾配２μＬを化合物ミドルプレートに入れ、３８μＬの１×ＰＡＲＰバッファーを加えて均一に混合しておいた。このとき、ＤＭＳＯの濃度は５％であった。
（３）実験方法：
ａ）１ウェル当たり５０μＬでテストプレートに１×ＰＡＲＰバッファーを加えて、２５℃で３０分間インキュベートした。
ｂ）インキュベーションが終わると、テストプレート中の液体を捨て、化合物ミドルプレートから各濃度勾配の化合物を取り出して、１ウェル当たり１０μＬでテストプレートに加えた。各ウェルは２回繰り返した。
ｃ）テストプレートには１ウェル当たり１５μＬで酵素溶液（０．５ＩＵ）を加えた。化合物と酵素を一緒に２５℃下で１０分間インキュベートした。
ｄ）インキュベーションが終わると、テストプレートの各ウェルに２５μＬの１×ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌを加え、２５μＬの１×ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌは２．５μＬの１０×ＰＡＲＰ Ｃｏｃｋｔａｉｌ、２．５μＬの１０×活性化された（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ）ＤＮＡ、２０μＬの１×ＰＡＲＰバッファーを含む。２５℃下でテストプレートを１時間インキュベートした。化合物の最終濃度は２μＭから０．０２５６ｎＭであり、ＤＭＳＯの濃度は１％であった。
ｅ）インキュベーションが終わると、１ウェル当たり２００μＬの洗浄液でテストプレートを２回洗浄し、そして１ウェル当たり２００μＬのＰＢＳで２回洗浄した。
ｆ）１×Ｓｔｒｅｐ－Ｄｉｌｕｅｎｔ溶液でキット中のＳｔｒｅｐ－ＨＲＰを５００倍希釈し、１ウェル当たり５０μＬでテストプレートに加えて、２５℃下で１時間インキュベートした。
ｇ）インキュベーションが終わると、１ウェル当たり２００μＬの洗浄液でテストプレートを２回洗浄し、そして１ウェル当たり２００μＬのＰＢＳで２回洗浄した。
キット中のＰｅｒｏｘｙＧｌｏｗ ＡとＢを１：１混合して、１ウェル当たり１００μＬでテストプレートに混合液を加え、すぐにＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて化学発光を読み取り、積分時間は０．５秒であった。
データ分析：算式（サンプル－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を利用してオリジナルデータを阻害率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターロジスティック曲線による当てはめでを得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．応答－可変傾き」モードから得た）。表１は本願化合物のＰＡＲＰ－１に対する酵素学的阻害活性を示す。
実験結果：
本願化合物のＰＡＲＰ－１キナーゼに対する阻害活性は上記実験方法で測定され、化合物のインビトロ酵素学的阻害活性（ＩＣ５０）が得られた。表１を参照する。
実験結論：本願化合物はＰＡＲＰ－１に優れた阻害活性を示す。
Figure 2022519268000092
実験例２：ＭＤＡ－ＭＢ－４３６ ＣＴＧ細胞における抗増殖実験
実験材料：被験化合物、ＲＰＭＩ－１６４０培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞株。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）。
実験手順：
１．実験方法：
ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞を白色９６ウェルプレートに接種し、１ウェル当たり８０μＬの細胞懸濁液で、３０００個のＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞が含まれた。細胞培養用プレートをＣＯ２インキュベーターに入れて一晩培養した。
マルチチャンネルピペットを用いて被験化合物を５倍希釈して８つの濃度を得、つまり２ｍＭから２６ｎＭに希釈し、各ウェルは２回繰り返した。ミドルプレートに７８μＬの培地を加え、位置が対応するように、１ウェル当たり２μＬで勾配希釈化合物をミドルプレートに移し、均一に混合して１ウェル当たり２０μＬで細胞培養用プレートに移した。細胞培養用プレートをＣＯ２インキュベーターに入れて７日培養した。もう１つの細胞培養用プレートを用意し、試薬を加える当日に読み取った信号値をＭａｘ値としてデータ分析に使用した。当該細胞培養用プレートに１ウェル当たり２５μＬでＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを加え、室温下で１０分間インキュベートすると発光信号が安定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて読み取った。
細胞培養用プレートに１ウェル当たり２５μＬでＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温下で１０分間インキュベートすると発光信号が安定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて読み取った。
２．データ分析：算式（サンプル－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を利用してオリジナルデータを阻害率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターロジスティック曲線による当てはめで得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．応答－可変傾き」モードから得た）。表２は本願化合物のＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞増殖に対する阻害活性を示す。
実験結果：本願化合物のＢＲＣＡ１変異ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞に対する抗増殖活性は前記実験方法で測定され、化合物のインビトロ抗増殖の半数阻害濃度（ＩＣ５０）が得られた。表２を参照する。
実験結論：本願化合物はＢＲＣＡ１変異ＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞に優れた抗増殖活性
を有する。
Figure 2022519268000093
実験例３：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ＣＴＧ細胞における抗増殖実験
実験材料：被験化合物、Ｒ ＤＭＥＭ培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー。
実験方法：
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を白色９６ウェルプレートに接種し、１ウェル当たり８０μＬの細胞懸濁液で、５０００個のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞が含まれた。細胞培養用プレートをＣＯ２インキュベーターに入れて一晩培養した。
本実験で各化合物は８つの濃度を設け、マルチチャンネルピペットを用いて被験化合物を３倍希釈して８つの濃度を得、つまり２ｍＭから９２０ｎＭに希釈し、各ウェルは２回繰り返した。ミドルプレートに７８μＬの培地を加え、位置が対応するように、１ウェル当たり２μＬで勾配希釈化合物をミドルプレートに移し、均一に混合して１ウェル当たり２０μＬで細胞培養用プレートに移した。細胞培養用プレートをＣＯ２インキュベーターに入れて３日培養した。もう１つの細胞培養用プレートを用意し、試薬を加える当日に読み取った信号値をＭａｘ値としてデータ分析に使用した。当該細胞培養用プレートに１ウェル当たり２５μＬでＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを加え、室温下で１０分間インキュベートすると発光信号が安定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて読み取った。
細胞培養用プレートに１ウェル当たり２５μＬでＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温下で１０分間インキュベートすると発光信号が安定した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社のＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて読み取った。
データ分析：算式（サンプル－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を利用してオリジナルデータを阻害率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターロジスティック曲線による当てはめで得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．応答－可変傾き」モードから得た）。表１は本願化合物のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の増殖に対する阻害活性を示す。
実験結果：本願化合物のＢＲＣＡ野生型ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対する抗増殖活性は前記実験方法で測定され、化合物のインビトロ抗増殖の半数阻害濃度（ＩＣ５０）が得られた。表３を参照する。
Figure 2022519268000094
実験結論：本願化合物がＢＲＣＡ野生型ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に殆ど阻害活性を示さないことから、当該化合物は優れた選択性を有することが示された。
実験例４：ポリＡＤＰリボシル化（ＰＡＲｒｙｌａｔｉｏｎ）による抗増殖実験
実験材料：被験化合物、Ｆ１２Ｋ培地、Ｌｏｖｏ細胞、抗ポリ（ＡＤＰ－リボース）（Ａｎｔｉ－Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ））マウスモノクローナル抗体。ＦＩＴＣ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ。過酸化水素。ＤＡＰＩ。ＰＢＳ。メタノール。アセトン。Ｔｗｅｅｎ－２０。脱脂粉乳。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー。
試薬の調製：
１日目：６万個の細胞／ウェルでＬＯＶＯ細胞をプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩過ごした。
２日目：試薬の調製
１．洗浄液：１×ＰＢＳにＴｗｅｅｎ－２０を加えたもので、Ｔｗｅｅｎ－２０の最終濃度は０．０５％であった。
２．ブロッキング溶液：洗浄液に脱脂粉乳を加えたもので、脱脂粉乳の最終濃度は５％であった。
３．細胞固定液：メタノールとアセトンを７：３混合したもの。
被験化合物の調製：化合物ミドルプレート１：ＤＭＳＯとＰＢＳを用いて化合物を希釈して最終濃度は１０μＭ～０．１３ｎＭで、ＤＭＳＯの濃度は１％であった。化合物ミドルプレート２：ＤＭＳＯ、そして５０ｍＭの過酸化水素を含有するＰＢＳで化合物を希釈して最終濃度は１０μＭ～０．１３ｎＭで、ＤＭＳＯの濃度は１％であった。
実験手順：
１．細胞上清を捨て、化合物ミドルプレート１から１ウェル当たり４０μＬで化合物を細胞培養用プレートに入れ、３７℃で３０分間インキュベートした。
化合物ウェル：化合物、ＤＭＳＯ１％。
ネガティブコントロール及びポジティブコントロール：ＤＭＳＯを１％加えた。
ブランクコントロール：細胞のないウェルで、ＰＢＳを加えた。
２．インキュベーションが終わると、化合物ミドルプレート２から１ウェル当たり４０μＬで化合物を細胞培養用プレートに加え、Ｈ２Ｏ２の最終濃度は２５ｍＭであった。
化合物ウェル：化合物＋２５ｍＭのＨ２Ｏ２。
ポジティブコントロール及びネガティブコントロール：１％ＤＭＳＯ＋２５ｍＭのＨ２Ｏ２。
ブランクコントロール：細胞のないウェルで、ＰＢＳを加えた。
４．インキュベーションが終わると、氷冷したＰＢＳで１回洗浄し、各ウェルには予め冷やした１００μＬの細胞固定液を加え、－２０℃下で１０分間静置した後、遠心分離して細胞固定液を除去した。
５．細胞培養用プレートを大気にさらして自然乾燥させた後、各ウェルに２００μＬのＰＢＳを加えて洗浄し、ＰＢＳを捨てた。
６．各ウェルに１００μＬのブロッキング溶液を加えて、２５℃で３０分間インキュベートした後、遠心分離してブロッキング溶液を除去した。
７．各ウェルに、ブロッキング溶液に１：５０希釈された２５μＬの抗ＰＡＲ抗体を加え、２５℃で６０分間インキュベートした。
ネガティブコントロールウェル：各ウェルに２５μＬのブロッキング溶液を加えた。
ブランクコントロールウェル：各ウェルに２５μＬのブロッキング溶液を加えた。
８．インキュベーションが終わると、１ウェル当たり２００μＬの洗浄液で細胞培養用プレートを毎回３分間で４回洗浄し、遠心分離して洗浄液を除去した。
９．各ウェルには１：５０希釈されたＦＩＴＣ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ及び０．５μｇ／ｍＬのＤＡＰＩを含む２５μＬのブロッキング溶液を加え、２５℃で６０分間インキュベートした。
１０．インキュベーションが終わると、１ウェル当たり２００μＬの洗浄液で細胞培養用プレートを毎回３分間で４回洗浄した。
１１．液体を除去し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて、ＦＩＴＣ：４８０ｎｍ、５３０ｎｍ、ＤＡＰＩ：３６０ｎｍ、４６０ｎｍとして対応する蛍光値を読み取った。
データ分析：算式（ＦＩＴＣ－ネガティブコントロール）／（ＤＡＰＩ－ブランクコントロール）を利用してオリジナルデータの正規化処理を行い、算式（サンプル－ポジティブコントロール）／（ネガティブコントロール－ポジティブコントロール）×１００％を利用して正規化後のデータを阻害率に換算し、ＩＣ５０の値は４パラメーターロジスティ
ック曲線による当てはめで得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの「ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．応答－可変傾き」モードから得た）。表１は本願化合物の阻害活性を示す。
実験結果：本願化合物のポリＡＤＰリボシル化（ＰＡＲｒｙｌａｔｉｏｎ）に対する半数阻害濃度（ＩＣ５０）を表４に示す。
Figure 2022519268000095
実験結論：本願化合物はポリＡＤＰリボシル化（ＰＡＲｒｙｌａｔｉｏｎ）に明らかな阻害活性を有する。
実験例５：血漿タンパク質結合率に関する検討
本願化合物のヒト、ＣＤ－１マウス及びＳＤラットにおける血漿タンパク質結合率を測定した。ヒト、ＣＤ－１マウス及びＳＤラットのブランク血漿を７９６μＬ採取し、被験化合物ワーキングソリューション（４００μＭ）又はワルファリンワーキングソリューション（４００μＭ）を４μＬ加えて、血漿サンプルにおける被験化合物又はワルファリンの最終濃度をいずれも２μＭとした。サンプルを充分に混合した。有機相においてＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とし、被験化合物及びワルファリン血漿サンプル５０μＬをサンプル受取プレートに取り分け（各ウェルは３回繰り返し）、直ちに対応する体積の対応するブランク血漿又はバッファーを加えて、各サンプルウェルの最終体積を１００μＬとし、血漿と透析バッファーの体積比は１：１とし、次にこれらのサンプルに４００μＬの停止溶液を加えて、当該サンプルはＴ０サンプルとして回収率及び安定性の測定に使用することにした。Ｔ０サンプルを２～８℃で保存し、透析を終えた他のサンプルと一緒に後続の処理を受け、被験化合物及びワルファリン血漿サンプル１５０μＬを各透析ウェルの投与側に加え、透析ウェルの対応する受取側に１５０μＬのブランクの透析バッファーを加えた。次に透析用プレートにガス透過性フィルムを被せて、加湿した５％ＣＯ２インキュベーターに入れ、３７℃下で、約１００ｒｐｍで振盪しながら４時間インキュベートした。透析が終了すると、透析を終えたバッファーサンプル及び透析を終えた血漿サンプル５０μＬを新たなサンプル受取プレートに取り分けた。サンプルには対応する体積の対応するブランク血漿又はバッファーを加え、各サンプルウェルの最終体積を１００μＬとし、血漿と透析バッファーの体積比は１：１とした。すべてのサンプルはタンパク質を沈殿させてからＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、算式：タンパク質未結合率（％）＝１００×透析フィルムを通過した薬物の濃度／透析液を通過しなかった薬物の濃度、タンパク質結合率（％）＝１００－％タンパク質未結合率、％回収率＝１００×（透析フィルムを通過した薬物の濃度＋透析液を通過しなかった薬物の濃度）／透析前の総薬物濃度により、タンパク質結合率及び回収率を算出した。
実験結果：表５を参照する。
実験結論：本願化合物は優れた血漿タンパク質結合率を有する。
Figure 2022519268000096
実験例６：シトクロムＰ４５０アイソザイム阻害性に関する検討
被験化合物のヒトシトクロムＰ４５０アイソザイムの異なるサブタイプに対する阻害性を測定した。被験化合物、標準阻害剤（１００×最終濃度）及び混合基質ワーキングソリューションを用意し、－８０℃冷蔵庫で冷凍したミクロソームを取り出して解凍させた。２μＬの被験化合物及び標準阻害剤溶液を対応するウェルに加え、また２μＬの対応する溶媒を阻害剤なしコントロールウェル（ＮＩＣ）及びブランクコントロールウェル（Ｂｌａｎｋ）ウェルに加えた。次に、２０μＬの混合基質溶液を対応するウェルに加え、ブランク（Ｂｌａｎｋ）ウェルは除いた（ブランク（Ｂｌａｎｋ）ウェルには２０μＬのＰＢを加えた）。ヒト肝臓由来ミクロソーム溶液を用意し（使用後は日時を記載してすぐに冷蔵庫に戻すことにした）、そして全てのウェルに１５８μＬの同ミクロソーム溶液を加えた。前記サンプルプレートを３７℃ウォーターバスに入れて予めインキュベートし、そして補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を用意した。１０分間後、全てのウェルに２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液を加え、サンプルプレートを振って均一になると、３７℃ウォーターバスに入れて１０分間インキュベートした。所定の時刻に４００μＬの常温アセトニトリル溶液を加えて（内部標準物質は２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドとラベタロール）反応を停止させた。サンプルプレートにおいて混合して均一になると、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。２００μＬの上清を取り分けて１００μＬの水に加え、振って均一になるとＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検出した。
実験結果：表６を参照する。
結論：本願化合物は５種のＣＹＰ酵素に阻害効果がなく、又は弱い阻害効果が認められた。
Figure 2022519268000097
実験例７：ミクロソーム代謝安定性
実験目的：被験化合物の３つの生物種における肝臓由来ミクロソーム代謝安定性を測定した。
実験方法：３７℃下で、１μＭの被験化合物及びミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）にＮＡＤＰＨ再生反応系を添えてインキュベートした。ポジティブコントロールはそれぞれテストステロン（３Ａ４基質）、プロパフェノン（２Ｄ６基質）、ジクロフェナク（２Ｃ９基質）とし、引き続き３７℃下で、ポジティブコントロール及びミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）にＮＡＤＰＨ再生反応系を添えてインキュベートした。異なる時刻（０分、５分、１０分、２０分、３０分及び６０分）においてサンプルを、内部標準物質を含む常温アセトニトリルと直接的に混合して反応を停止させた。化合物及びミクロソームはＮＡＤＰＨ再生反応系を含有しない条件で６０分間インキュベートした。各時刻は１回の実施とした（ｎ＝１）。サンプルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。化合物の濃度は分析物質のピーク面積と内部標準物質のピーク面積との比で表す。
実験結果：表７を参照する。
Figure 2022519268000098
実験例８：マウスへの単回投与による薬物動態検討
実験目的：被験動物は雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを用い、単回投与後に血漿、肝臓及び脳脊髄液における化合物の薬物濃度を測定し、薬物動態特性を評価した。
実験方法：健常の成年雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用し、胃内注入で投与した。被験化合物と適量の１０％ＤＭＳＯ／９０％（２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）とを混合し、ボルテックスして超音波処理を行うことによって０．５ｍｇ／ｍＬの清澄溶液を得た。マウスに１ｍｇ／ｋｇ静脈内注射及び５ｍｇ／ｋｇ経口で投与し、所定の時間後に全血を採取して血漿を得、また肝臓及び脳脊髄液を採取し、サンプルを前処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法で薬物濃度を分析し、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを利用して薬物動態パラメータを計算した。
実験結果：表８を参照する。
実験結論：被験化合物はマウスにおいて良好なＡＵＣ０～ｌａｓｔと生物学的利用能を示している。
Figure 2022519268000099
実験例９：ヒト乳がんＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞皮下異種移植による腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける化合物のインビボ薬力学検討
実験目的：ヒト乳がんＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞皮下異種移植による腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける被験化合物のインビボ薬力学を検討、評価した。
実験設計：
Figure 2022519268000100
実験材料：週齢及び体重の選択：６～８週齢で体重１８～２２ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを用いた。動物は受領した後、実験を行うまでに実験環境で３～７日飼育した。各ケージの動物情報カードには動物数、性別、系統、受領日、投与計画、実験番号、群別及び実験開始日を明記していた。ケージ、床敷及び飲料水は使用前にすべて滅菌した。ケージ、飼料及び飲料水は週に２回交換した。実験動物は耳タグでマークした。被験品は実施例２４＿Ａ、実施例２５＿Ａであった。全ての被験品は１０％ＤＭＳＯ＋９０％（２０％ＨＰ－β－ＣＤ）溶媒で調製され、ブランクコントロール群には当該溶媒だけの投与とした。
実験方法：
１．細胞培養：ヒト乳がんＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞（バージニア州マナサスＡＴＣＣ提供、カタログ番号ＨＴＢ－１３０）をインビトロで単層培養し、具体的にはＲＰＭＩ－１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１％抗生物質－抗真菌剤溶液（１％Ａｎｔｉ－ａｎｔｉ）を加え、３７℃の５％ＣＯ２インキュベーターにおいて培養した。週に２回、パンクレアチン－ＥＤＴＡで通常の消化処理を行って継代させた。細胞飽和密度が８０～９０％になり、所望の数量になると、細胞を回収して、計数、接種を行った。
２．腫瘍細胞接種（腫瘍接種）：０．２ｍＬ（１×１０７個）のＭＤＡ－ＭＢ－４３６細胞（体積比１：１でマトリゲル添加）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が３１８ｍｍ３になるとランダムな群別投与を開始した。
３．実験動物の日常観察：動物の健康状態及び死亡を毎日に確認し、定期的な検査は腫瘍増殖観察、投与治療の動物の日常挙動に対する影響（例えば、行動、摂餌摂水量、体重の変化、外見又は他の異常）を含む。
４．腫瘍測定及び実験指標：実験指標とは腫瘍の増殖が阻害、緩和又は治癒されたかどうかを検討するためのものである。週に２回、バーニヤを用いて腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式はＶ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａは腫瘍の長径、ｂは短径を表す。化合物の腫瘍阻害効果はＴＧＩ（％）又は相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）はＴＧＩ（％）＝[（１－（対象処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒コントロール群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒コントロール群の治療開始時の平均腫瘍体積）]×１００％で計算した。相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は、Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶは治療群のＲＴＶで、ＣＲＴＶはネガティブコントロール群のＲＴＶ）である。腫瘍測定結果から相対的腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここでＶ０とは群別投与時（即ちｄ０）に測定した平均腫瘍体積で、Ｖｔは対象測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同日のデータを使用した。
５．データ分析：各群の各時刻における腫瘍体積の平均値及び標準誤差（ＳＥＭ）を含む。治療群では実験終了時、２７日目の投与に最も優れた効果が認められたことから、当該データに基づく統計学的分析で群間の違いを評価した。本実験ではデータは１元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）として、ゲームス・ハウエル（Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ）法で分析された。ＳＰＳＳ １７．０を用いて全てのデータを分析した。ｐ＜０．０５であれば有意差を認めた。
実験結果：表１０を参照する。
Figure 2022519268000101
実験結論：本願化合物には優れた腫瘍阻害効果がある。

Claims (21)

  1. Figure 2022519268000102
    なる式（ＩＩ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩であって、
    式中、
    Figure 2022519268000103
    は単結合、二重結合から選ばれ、
    ＸはＣＲ３、Ｎから選ばれ、
    ＹはＣＲ１、Ｃから選ばれ、
    Ｌ１は単結合、－（ＣＲ８Ｒ９）ｎから選ばれ、
    Ｌ２は単結合、－ＣＲ８Ｒ９－、＝ＣＨ－から選ばれ、
    且つＬ１とＬ２が両方とも単結合であることは認められず、
    Ｌ２が単結合とされた場合に、
    Figure 2022519268000104
    は単結合とされ、
    Ｌ３、Ｌ４はそれぞれ独立して－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、
    ｎは１又は２であり、
    Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、且つＬ２が＝ＣＨ－とされた場合に、Ｒ１は存在せず、
    Ｒ２、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、
    Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｃによって置換され、
    Ｒ４はＨ、Ｆから選ばれ、
    Ｒ５はＨ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
    Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選ばれ、
    Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、
    又は、同じ炭素原子に接続されたＲ８とＲ９が当該炭素原子と一緒に、所望により１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換された環Ａを形成し、
    環ＡはＣ３～８シクロアルキル基、３～８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、
    ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
    前記３～８員のヘテロシクロアルキル基は１つ、２つ、３つ又は４つの、それぞれ独立してＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＨから選ばれた原子又は原子団を含む前記式（ＩＩ）化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Figure 2022519268000105
    なる式（ＩＩ－１）から選ばれ、
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４には請求項１の定義が適用される請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１はＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＨ３から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ２、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｆから選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ３はＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＦ３から選ばれ、好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｆから選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ５はＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基は所望により１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、好ましくは、Ｒ５はＨ、メチル基、
    Figure 2022519268000106
    イソプロピル基から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｌ１は単結合、－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｌ１は－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、Ｌ２は－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｌ１は－ＣＲ８Ｒ９－から選ばれ、Ｌ２は単結合とされる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立してＨ、Ｆから選ばれ、好ましくは、Ｒ８、Ｒ９はいずれもＨとされ、又は、Ｒ８とＲ９のうち一方はＨとされ、他方はＦとされる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ６、Ｒ７はいずれもＨである請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  12. 構造単位
    Figure 2022519268000107
    は
    Figure 2022519268000108
    から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  13. 構造単位
    Figure 2022519268000109
    は
    Figure 2022519268000110
    から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  14. 構造単位
    Figure 2022519268000111
    は
    Figure 2022519268000112
    とされる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  15. 構造単位
    Figure 2022519268000113
    は
    Figure 2022519268000114
    から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  16. 構造単位
    Figure 2022519268000115
    は
    Figure 2022519268000116
    から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Figure 2022519268000117
    Figure 2022519268000118
    から選ばれる、上式に示す化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  18. Figure 2022519268000119
    Figure 2022519268000120
    Figure 2022519268000121
    から選ばれる、請求項１７に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  19. 治療有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
  20. ＰＡＲＰ受容体関連障害の治療薬を製造するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  21. ＰＡＲＰ受容体関連障害の治療方法であって、当該治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトに治療有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む前記方法。
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