KR100632079B1 - 폴리(ａｄｐ-리보오스) 중합 효소의 트리사이클릭 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DNA 가닥에 있어서 손상의 복구를 저지함으로써, 폴리(ADP-리보오스) 중합 효소(PARP)를 저해하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물로써의 상기 화합물의 사용 및 항암 치료 효과(potentiation) 및 발작(stroke)으로 인한 신경 독성(neutrotoxity), 두부 손상(head trauma) 및 신경변성(neurodegenerative) 질환의 저해에 관한 유용한 치료법에 관한 것이다.
[화학식 1]
폴리(ADP-리보오스) 중합 효소 저해제
Description
본 발명은 DNA 가닥에 있어서 손상의 복구를 저지함으로써, 폴리(ADP-리보오스) 중합 효소를 저해하는 화합물 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물로써의 상기 화합물의 사용 및 항암 치료 증강효과(potentiation) 및 발작(stroke)으로 인한 신경 독성(neutrotoxity), 두부 손상(head trauma) 및 신경변성(neurodegenerative) 질환의 저해에 관한 유용한 치료법에 관한 것이다.
거의 모든 진핵 세포에서 발견되는 핵 효소인 폴리(ADP-리보오스) 중합 효소(PARPs)는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)로부터 핵 수용체 단백질에 ADP-리보오스 단위의 전달을 촉매하며, 단백질-결합 주(protein-bound linear)와 분지된 동종(homo)-ADP-리보오스 중합체의 형성을 유도한다. PARP의 활성화와 폴리(ADP-리보오스)의 반응 산물 형성은 화학요법, 방사선 이온화, 산소 자유 라디칼, 또는 산화질소(NO)에의 노출 후에 DNA 주 붕괴에 의해서 유도된다.
방사요법 또는 화학요법에 의해 야기된 DNA 손상에 있어서, 이러한 세포상의 ADP-리보오스 전달 과정이 DNA 주 파손의 복구와 관련된 것이기 때문에, 암 치료의 다양한 유형에서 종종 발생하는 저항성에 기여할 수 있다. 결과적으로, PARP의 저해는 세포내 DNA 손상 복구를 저지할 수 있고, 암 치료에서의 항종양 효과를 강화할 수 있다. 실제로, 생체밖과 생체내 시험 데이타들은 많은 PARP 저해제들이 방사성 이온화 또는 DNA 메틸화제와 같은 세포독성 약물의 효과에 증강작용을 함을 보여주고 있다. 그러므로, PARP 효소의 저해는 암의 화학치료법으로써 유용하다.
부가하여, PARP의 저해가 발작 후의 뇌 손상에 있어서, 저항성(resistance)을 강화시킨다는 것이 알려져 있다(Endres 등, "허혈성 뇌 손상(Ischemic Brain Injury)은 폴리(ADP-리보오스) 중합 효소의 활성화에 위해서 매개됨." J. Cerebral Blood Flow Metab. 17:1143-1151(1997); Zhang, "뇌허혈에서의 실체적 신경보호에의 PARP 저해 결과" Cambridge Healthtech Institute's Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities. Sept. 18-24, 1998, Las Vegas, Nevada). DNA 손상에 따른 PARP의 활성화는 발작, 두부 손상 및 신경변성 질환에 따른 세포 사멸(cell death)에 대해 작용한다. DNA는, 산화질소 합성 효소가 탈분극된 신경 말단으로부터 신경전달물질인 글루탐산의 분비에 의해 개시된 발생군으로 인해 활성화되었을 때 생성된 과량의 산화질소에 의해 손상된다(Cosi 등, "폴리(ADP-리보오스) 중합 효소 재형성: 구 효소의 신규 역할: 신경변경에서의 PARP 연관성 및 가능한 신경보호제로써의 PARP 저해" Ann. N.Y.Acad. Sci., 366-379). 세포 사멸은 효소-촉매된 PARP 반응에 의해서 NAD+가 소모되는 만큼의 에너지 감소 결과로써 발생하는 것으로 여겨진다. 그러므로, PARP 효소의 저해는 발작으로 인한 신경 독성, 두부 손상 및 신경변성 질환의 저해에 유용하다.
더욱이, PARP의 저해는 피부노화와 같은 DNA 손상의 징후에 있어서, PARP의 역할을 통한 세포 노화와 관련된 증상 또는 질환의 치료를 위한 유용한 작용이 될것이다. 예로써, PARP 활성을 저해하는 것과 동일한 조건하에서의 세포의 PARP 저해의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 세포의 생주기와 증식성을 확장시키는 방법을 기술한 미국 특허 제 5,589,483을 보아라. 따라서, PARP 효소의 저해는 피부 노화의 치료에 유용하다.
부가한 출원에서, PARP 저해가 감수성 있는 개인에 있어서, 인슐린-의존성 당뇨의 전개를 막는 치료수준에서 연구되고 있다(Saldeen 등, "폴리(ADP-리보오스) 중합 효소의 분열과 관련된, 인슐린 생성 세포에서 니코틴아미드-유도된 세포사멸(apoptosis)" Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99-107). 그러므로, PARP 저해제는 당뇨-억제 치료로써 유용하다.
PARP 저해제는 또한 관절염과 같은 염증성(imflammatory) 증상의 치료에 작용한다(Szabo 등, "콜라겐-유도된 관절염에 있어서 폴리(ADP-리보오스) 합성 저해의 보호 효과" Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, "염증에 있어서의 폴리(ADP-리보오스) 중합 효소의 역할" Eur. J. Biochem.(1998), 350(1):1-19; Szabo 등, "폴리(ADP-리보오스) 합성 효소의 저해에 의한 과산화 질산염-유도된 섬유아세포(Fibroblast) 손상 및 관절염 발현(development)에 대한 보호" Proc. Nail. Acid. Sci. USA(1998), 95(7):3867-72). 그러므로 PARP 저해제는 염증성 증 상의 치료에 유용하다.
PARP의 저해는 심근 허혈 및 재관류(reperfusion) 손상에 대한 보호에 유용하다(Zingarelli 등, "폴리(ADP-리보오스) 합성 효소 저해제인 3-아미노벤자미드에 의한 심근 허혈 및 재관류 손상에 대한 보호" Cardiovascular Research(1997), 36:205-215). 그러므로, PARP 저해제는 심혈관성(cardiovascular) 질환의 치료에 유용하다.
효소의 PARP 종(family)은 범위가 넓다. 말단소립(telomere) 길이 유지의 부정적 조절 인자인 말단소립 단백질 TRF-1과 결합하는 탱키라아제(tankyrase)가 PARP에 현저한 상동성을 갖는 촉매적 도메인을 갖는다는 것과 생체밖에서 PARP 활성을 갖는다는 것이 최근에 알려졌다. 사람 세포에 있어서, 말단소립의 기능이 폴리(ADP-리보실)화(poly(ADP-ribosyl)ation)에 의해 조절된다는 것이 제안되고 있다. PARP 저해제는 상기한 기능 연구의 수단으로써 유용하다. 더욱이, 탱키라아제에 의해 말단소립의 활성 조절 결과로써, PARP 저해제는 예를 들어, 죽지 않는 종양 세포의 생-주기를 짧게 하여 암치료에 사용하는 등 세포의 생-주기 조절제로써, 또는 말단소립의 길이가 세포 노화와 연관된다고 여겨지므로, 항노화 치료로써 유용성을 갖는다.
PARP의 경쟁적 저해제가 알려지고 있다. 예를 들면, Banasik 등("폴리(ADP-리보스)합성 효소 및 모노(ADP-리보실)전이효소의 특이적 저해제" J. Biol. Chem. (1992) 267:1569-1575)은 132 화합물, 유력하게는 4-아미노-1,8-나프탈리미드(4-amino-1,8-naphthalimide), 6-(5H)-페난트리돈(phenanthridone), 2-니트로-6(5H)- 페난트리돈, 및 1,5-디히드록시이소퀴놀린의 PARP-활성 저해를 시험하였다. Griffin 등은 벤자미드 화합물(미국특허 제 5,756,510호; "DNA 손상복구 효소 폴리(ADP-리보스)중합 효소(PARP)의 신규 유효 저해제", Anti-Cancer Drug Design(1995), 10:507-514를 보아라) 및 퀴날로지논 화합물(국제공개 제 WO 98/33802호) 계열(series)에 관한 PARP-저해 활성을 보고하였다. Suto 등은 디히드로이소퀴놀린 화합물("디히드로이소퀴놀린: 폴리(ADP-리보스)중합 효소 유효 저해제의 신규한 계열의 구조 및 합성" Anti-Cancer Drug Design(1991), 7:107-117) 계열에 의한 PARP 저해를 발표하였다. Griffin 등은 퀴나졸린 군(class)의 다른 PARP 저해제를 발표하였다("내성-변형제. 5. DNA 손상복구 효소 폴리(ADP-리보스)중합 효소(PARP)의 퀴나졸린 저해제의 합성 및 생물학적 특성" J. Med. Chem., ASAP Article 10.1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release Date: December 1,1998).
그럼에도 불구하고, 아직까지도 유력한 PARP 저해제, 특히, 약제학적 출원을 위해 요구되는 물리적 및 화학적 특성을 가진 소-분자 화합물에 관한 연구는 요구되고 있다.
본 발명은 유효한 폴리(ADP-리보실)전이 효소(PARP) 저해제의 기능을 가지는 화합물을 나타내며, 이는 특히 암치료 및 발작, 두부 손상, 및 신경변성 질환의 개선 효과를 갖는 치료제로써 유용하다. 암 치료제로써, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 또는 테모졸로미드(tomozolomide), 및/또는 방사선 등의 DNA-손상 세포독성제와의 조합에 사용될 수 있다.
특정하게는, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 나타낸다.
[식 중:
R1은: 수소;
할로겐;
시아노;
선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기(예, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시 및 선택적으로 치환된 아미노기 및 에테르기(O-아릴 등)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 아미노, 알콕시, 알킬 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된); 또는
C-(O)-R10, (식 중, R10은: 수소; 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노 및 할로, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 알킬 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된)이며; 또는 OR100 또는 NR100R110(식 중, R100 및 R110은 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노 및 할로겐, 히드록시, 니트로 및 선택적으로 치환된 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 알킬 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된)))이고;
R2는 수소 또는 알킬이며;
R3는 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 알킬이며;
X는 O 또는 S이고;
Y는 (CR5R6)(CR7R8)n 또는 N=C(R5), (식 중:
n은 0 또는 1이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케 닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노 및 할로겐, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 저급알킬, 저급알콕시 또는 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된)이며; 및
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기(예, 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노 및 할로겐, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 저급알킬, 저급알콕시 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된)이고;
여기서, R1, R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소일때, R8은 비치환된 페닐이 아니다)].
본 발명은 또한 상기한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염(salts), 전구약물(prodrugs), 활성대사산물(active metabolites), 및 용매화합물(solvates)을 나타낸다. 일반식 (Ⅰ)의 바람직한 화합물은 여기서 R2 및 R3가 각각 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 것을 포함한다.
바람직한 구체화로써, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물과, 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 및 용매화합물을 포함한다:
[식 중:
p는 1 또는 2이고;
R11은 수소 또는 알킬이며;
R12는 할로겐 또는 선택적으로 치환된 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 상기에 -C(O)-R10으로 정의된 아실기이고;
R13은 수소 또는 알킬; 및
R14는 수소 또는 할로겐이다]
일반식 (Ⅱ)의 바람직한 화합물에 있어서, R11 및 R13은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 본 발명은 R11 및 R13이 각각 수소이고, R12가 선택적으로 치환된 아릴인 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 및 용매화합물을 나타낸다. 일반식 (Ⅱ)의 화합물의 또다른 바람직한 구체화로써, R11 및 R13은 각각 수소이고, R12
는 할 로겐 또는 선택적으로 치환된 아릴이다.
또다른 바람직한 구체화에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 및 용매화합물을 포함한다:
[식 중:
R15는 수소, 할로겐 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 할로겐, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 알킬 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;
R16은 수소; 할로겐; 시아노; 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 할로겐, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 알킬 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이며;
R17은 수소 또는 알킬; 및
R18은 수소, 할로겐, 또는 알킬이고;
여기서 R15, R16, R17 및 R18은 모두 수소가 아니다]
일반식 (Ⅲ)의 바람직한 화합물에 있어서, R15는 치환된 페닐 또는 (CH2)q 아릴이며, 여기서 q는 1 또는 2이다.
일반식 (Ⅲ)의 다른 바람직한 화합물에 있어서, R16은 치환 또는 비치환된 아릴이다.
일반식 (Ⅲ)의 다른 바람직한 화합물에 있어서, R16은 치환 또는 비치환된 아릴이다.
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효량으로 효소에 작용하는 것을 포함하는 PARP 효소의 활성 저해 방법을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 유효한 PARP 저해제이며, 바람직하게는 PARP 효소 저해 검정에 있어서 100μM 이하의 K i값에 일치하는 PARP-저해활성을 갖는다.
본 발명은 더욱이, 세포독성 약물 또는 이온화성 방사선과의 조합에 있어서, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효량이 세포에 작용하는 것을 포함하는, 세포독성 약물 또는 이온화성 방사선의 세포독성을 증감시키는 방법을 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 바람직하게는, 세포독성 증감효과 검정에 있어서, 최소 1의 PF50에 일치하는 세포독성 증감효과 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효한 PARP-저해 량과 이들의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물을 투여하는 것에 의해, 환자의 관련조직에 있어서 PARP 효소 활성을 저해하는 것을 포함하는 치료방법으로써, PARP 활성이 환자에게 해독을 끼치는 경우에 질환 또는 손상 상태에 적합한 치료적 중재를 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 상기한 하나의 치료 중재 방법으로는, 세포독성 약물의 유효량 또는 치료단계에서 포유동물에 적용되는 방사선요법, 즉 환자에게 처리함으로써, 예를 들어, 세포독성 약물 또는 방사선 요법의 처리와 연계하여 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효 PARP-저해량을 투여한 포유동물에 있어서, 치료효과가 개선되는 것으로 나타났다.
본 발명에 의해 제공되는 또다른 치료 중재 방법은 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효 PARP-저해량을 사람의 섬유아세포에 투여하는 것을 포함하는 사람의 피부 노화와 관련된 세포 노화의 개시 지연에 관한 것이다.
또한, 본발명에 의해 제공되는 다른 치료 중재 방법은 포유동물에 있어서, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서의 발작으로 인한 신경 독성, 두부 손상 및 신경변성 질환을 경감시키는 방법이다.
본발명에 의해 제공되는 또하나의 치료 중재 방법은 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 심근성 허혈 및 재관류 손상에 대한 보호와 관련된 심혈관 치료 방법이다.
본 발명은 더욱이 일반식 (Ⅰ)의 트리사이클릭 화합물, 여기서 4-카르보알콕시 인돌(Ⅳ)은 3-치환된-4-카르보알콕시 인돌 중간체로 전환되며, 이에 따라, 대개 니트로기의 형성에 있어서, 하나의 질소원자로 말단이 치환되는 의도된 고리탄소원자를 포함하는, 합성방법을 나타낸다. 포르밀 또는 아실과 같은 부가적인 관능기는 이 단계에서 3-위치에 도입된다. 트리사이클릭 헤테로사이클을 얻기 위한 아미드-형성 반응에 있어서, 니트로기는 아민으로 변환되고, 4-카르보알콕시기가 고리화된다. 합성법은 더욱이 N-1 및 C-2에서 유도체를 포함한다. 3-포르밀 또는 3-아실 중간체는 중간체를 포함하는 질소 또는 일반식 (Ⅲ)의 화합물 등의 N-N 결합을 공유하여 트리 사이클릭 인돌로 전환될 수 있다.
PARP-저해제:
종래기술에서 사용되고 있는 관습적 표현에 따라, 부호 
는 중심 또는 골 격 구조에 부분 또는 치환체가 부착된 지점의 결합을 나타내는 구조로 사용되었다. 또다른 관습표현에 따르면, 탄소 원자 및 이와 결합된 수소 원자를 나타내는 구조는 명시적으로 나타내지 않는데, 예를 들어, 
와 같이 표현된 것은 메틸기를 나타내고, 
는 에틸기를 나타내며, 
는 사이클로펜틸기를 나타낸다.
여기서 사용된 "알킬"이라 함은 사슬 내에 1~10개의 탄소원자를 가지는 분쇄 또는 직쇄(선상) 파라핀성 탄화수소기(포화 지방족)를 의미하며, 일반적으로 CkH2k+1로 표시될 수 있으며, 여기서, k는 1~10의 정수이다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실과 단순 지방족 이성질체를 들 수 있다. "저급알킬"이라 함은 사슬 내에 1~4개의 탄소원자를 가지는 알킬기를 의미한다.
"알케닐"이라 함은 사슬 내에 2~10개의 탄소를 포함하는 분쇄 또는 직쇄 올레핀성 탄화수소기(하나 이상의 이중결합을 갖는 불포화 지방족기)를 의미한다. 알케닐의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 및 다양한 이성질성 펜테닐 및 헥세닐(시스 및 트랜스 이성질체 양자를 포함하는)이 있다.
"알키닐"이라 함은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 사슬 내에 2~10개의 탄소 원자를 가지는 분쇄 또는 직쇄 탄화수소기를 의미한다. 알키닐의 예로는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 및 1-메틸-2-부티닐이 포함된다.
"카르보사이클"이라 함은 포화된, 부분적으로 포화된, 불포화된, 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 용융 또는 비용융된 폴리사이클릭을 의미하며, 고리 구조는 단지 탄소 고리 원자를 갖는다(헤테로 원자 즉, 비-탄소고리 원자가 아님). 카르보사이클의 예로는 사이클로알킬, 아릴 및 사이클로알킬-아릴기를 포함한다.
"헤테로사이클"이라 함은 포화된, 부분적으로 포화된, 불포화된, 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 용융(fused) 또는 비용융된 폴리사이클릭을 의미하며, 고리 구조는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로사이클의 예로는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴기를 포함한다.
"사이클로알킬기"는 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하며, 고리 구조는 3~18개의 탄소 고리 원자를 갖는다(단, 헤테로 원자는 아님). 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸(adamantyl), 페난트레닐(phenanthrenyl) 등의 기가 포함된다.
"헤테로사이클로알킬기"는 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하며, 고리 구조는 총 3~18개의 고리 원자를 가지며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 도시적 예로는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라히드로퓨릴(tetrahydrofuryl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모폴리닐(morpholinyl), 티오모폴리닐(thiomorpholinyl), 아지리디닐(aziridinyl) 등의 기가 포함된다.
"아릴"이라 함은 총 4~18개, 바람직하게는 6~18개의 고리 탄소 원자(헤테로원자는 아님)를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭 고리 구조를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴기"라 함은 방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하며, 고리 구조는 4~18개, 바람직하게는 5~18개의 고리 원자를 가지며, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 도시적 예로는 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 옥사졸릴(oxozolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 퓨릴(furyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl) 등의 기가 포함된다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된"이라 함은 선택적인 치환체가 명백히 특정한 것이 아니라면, 특정기가 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환 또는 비치환되었음을 나타내며, 이 경우 의미는 특정 치환체로 치환 또는 비치환된 기를 의미하게 된다. 그밖에 지시된 사항이 없다면(예를 들어, 특정 기가 비치환되었음을 나타내는 것), 상기에서 정의한 다양한 기들은 일반적으로 하나 이상의 적합한 치환체로 치환 또는 비치환(즉, 선택적으로 치환)됨을 의미한다.
"치환체" 또는 "적합한 치환체"라 함은 약제학적으로 적절한 통상적 시험을 통하는 등 당업자에 의해 용이하게 인식되거나 선택될 수 있는 임의의 치환체를 의미한다. 적합한 치환체의 도시적 예는 히드록시, 할로겐(F. Cl, I 또는 Br), 옥소, 알킬, 아실, 술포닐, 메르캅토, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 아미노(1차, 2차 또는 3차), 카바모일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴티오 등(예, 여기에 나타낸 예로든 화합물에 의해 도시됨)이 포함된다. 적합한 치환체들은 하기에 예로든 화합물로 보여주었다.
본 발명의 화합물에 있어서, 알킬 및 아릴기에 대한 바람직한 선택적 치환체는 할로겐 및 아릴기를 포함한다. 특히 바람직하게 치환된 알킬기는 퍼플루오로-치환된 알킬이다. 아릴 부분에 대한 특히 바람직한 선택적 치환체는 할로겐, 저급알킬, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, O-저급알킬, 아릴, -O-아릴, 아릴-저급알킬, -CO2
CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3 등이 있다. 아릴 부분은 또한 예를 들면, -O-(CH2)Z-O-, 여기서, z는 1,2 또는 3의 정수인 가교구조를 형성하는 두 개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"전구약물"이라 함은 생리적 조건하에서 또는 가수분해에 의해 전환되는 화합물을 의미하거나 또는 대사에 있어 약제학적으로 활성인 특정의 화합물을 의미한다.
"활성대사산물"이라 함은 특정 화합물의 체내 대사를 통해 생산된 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다.
"용매화합물"이라 함은 임의의 화합물의 생리적 유효성을 유지하는 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화합물 형태를 의미한다. 용매 화합물의 예로 는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 결합된 본 발명의 화합물이 포함된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이라 함은 특정 화합물의 자유-산 또는 염기 형태의 생리적 유효성을 유지하는 염을 의미하며, 약제학적으로 적합한 것이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염소, 브롬, 요오드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트가 포함된다.
만일 본 발명의 화합물이 염기라면, 얻고자 하는 염은 하기 물질과의 자유 염기 처리를 포함하여, 종래 기술로 알려진 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸말산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딜산 등의 유기산; 시트르산 또는 타르타르산 등의 알파-히드록시산; 아스파르트산 또는 글루탐산 등의 아미노산; 벤조산 또는 신남산 등의 방향족 산; p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등의 술폰산; 또는 기타 등이 있다.
만일 본 발명의 화합물이 산이라면, 얻고자 하는 염은 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등의 유기 또는 무기 염기와의 자유산 처리를 포함하여, 종래 기술로 알려진 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염의 도시적 예는 하기한 바와 같다; 글리신 및 알기닌 등의 아미노산으로부터 유도된 유기염; 암모니아; 1차, 2차 및 3차 아민; 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 등의 사이클릭 아민; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬 등으로부터 유도된 무기염.
임의의 화합물, 염 또는 용매화합물이 고체인 경우, 종래 기술에 의해 이러한 화합물, 염 또는 용매화합물이 상이한 결정체(crystalline) 또는 다형(polymorph)으로 존재할 수 있으며, 상기한 모든 것들은 본 발명 및 특정 구조로써 발명의 범위내에 포함된다.
어떤 경우, 본 발명의 화합물은 키랄 중심을 갖는다. 키랄 중심이 존재할 때, 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체, 라세믹체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로써 존재한다. 상기한 모든 단일 입체이성질체, 라세믹체 및 이들의 혼합물은(특별한 지시가 없는 한) 일반적 구조식의 광의의 범위내에 포함된다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 필수적으로는 선택적인 순수 한 형태(종래 기술에 의해 통상적으로 이해되는 선택적인 순수한 화합물은 거울상 이성질적으로 순수한 것임)로 사용된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 최소한 90%가 원하는 단일 이성질체이며(80% 거울상 이성질성 초과), 더욱 바람직하게는 95%(90% 거울상 이성질성 초과), 극히 바람직하게는 최소한 97.5%(95% 거울상 이성질성 초과)이며, 가장 바람직하게는 99%(98% 거울상 이성질성 초과)이다.
어떠한 경우에는, 화합물은 토토머의 형태를 나타낼 수도 있다. 그러한 경우에, 구조식에 의해 두 개의 토토머 모두가 포함되어진다.
본 발명은 하기 PARP-저해제; 하기 구조의 화합물
[화학식 1]
[식 중, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다]; 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 및 용매화합물에 관한 것이다. 바람직한 구체화로써, PARP-저해제는 R2 및 R3가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸기인 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 및 용매화합물이다.
더욱 바람직하게는, 제제는 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물;
[화학식 2]
[화학식 3]
[식 중, 변수들은 상기에 정의한 바와 같다]; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구 약물, 활성대사산물, 또는 용매화합물이다. 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물의 바람직한 구체화로써, R11, R13 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
바람직한 구체화에 있어서, 본 발명의 제제는 R11 및 R13이 각각 수소이고, R12가 선택적으로 치환된 아릴기인 일반식 (Ⅱ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 및 용매화합물이다. 또 다른 바람직한 구체화로써 본 발명의 제는 R17이 수소 또는 메틸이고, R15가 선택적으로 치환된 아릴 또는 알킬인 일반식 (Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 및 용매화합물이다.
또한 바람직한 구체화로는, R16이 치환 또는 비치환된 아릴이며, R15가 수소이다.
다른 바람직한 구체화로써, R16이 수소이며, R15가 치환 또는 비치환된 아릴 또는 알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물을 하기에 나타내었다:
약제학적 방법 및 조성물:
본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물의 유효량으로 효소에 작용하는 것을 포함하는 PARP 효소의 활성 저해 방법을 나타낸다. 예를 들면, 포유류의 조직에 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물를 투여하는 것에 의해 PARP 활성이 저해된다. 상기에 특정화한 화합물에 부가하여, 하기한 공지된 화합물이 PARP 효소 활성을 저해하는 데 유용함이 발견되었다:
"처리" 또는 "치료"란 사람 등의 포유동물에 있어서 PARP 활성 저해에 의해 매개된 항암 치료 효과 또는 발작으로 인한 신경 독성, 두부 손상 및 신경변성 질환의 저해 등의 손상 또는 증상이 경감 또는 완화되는 것을 의미한다. 치료의 유형은: (a)포유 동물에 있어서의 예방적 용도, 특히, 포유 동물이 아직 질병 증상을 보유하지는 않았으나, 가질 수 있는 소인이 발견될 때, (b) 질병 증상의 저해; (c) 질병 증상의 전체적 또는 부분적 완화 등을 포함한다.
치료법의 또다른 하나는 세포독성 약물(예, 토포테칸 또는 이리노테칸) 또는 방사선 요법의 처리와 연계하여, 유효량의 제제(화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물)를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료단계에서 포유동물에게 세포독성 약물의 유효량 또는 방사선 요법을 처 리한 경우의 개선효과와 관련된 것이다. PARP-저해제는 또한, 포유동물에 본 발명의 제제의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 포유동물에 있어서의 발작으로 인한 신경 독성, 두부 손상 및 신경변성 질환을 경감시키는 방법으로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 PARP-저해제는 또한, 사람의 섬유아세포에 제제의 유효 PARP-저해량을 투여하는 것을 포함하는, 사람의 피부 노화와 관련된 세포 노화의 개시를 지연시키는 방법으로 사용될 수 있다. 아울러, 제제는 또한, 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 감수성 있는 개인에 있어서 인슐린-의존성 당뇨의 발현을 막는데 기여하는 방법으로 사용될 수 있다. 부가적으로, 제제는 또한, 포유동물에 이의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 염증성 증상을 치료하는 방법으로 이용될 수 있다. 더욱이, 제제는 또한, PARP-저해제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 심혈관성 질환의 치료 방법으로 사용될 수 있다. 종래기술에서 알려진 PARP 저해제 진보에 따른 치료적 기능으로써, 본 발명의 PARP-저해제의 또 다른 유용성은 명백해질 수 있다.
PARP 활성 저해제로써의 본 발명의 화합물의 활성은 생체내 및 시험관내 검정을 포함하는, 공지된 적절한 방법 또는 종래 기술로써 도입가능한 임의의 것들에 의해 측정될 수 있다. 활성 측정에 적절한 검정의 예로는, 여기서 묘사된 PARP 효소 저해 검정이 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 염, 활성대사산물 및 용매화합물의 투여는 종래 기술로써 도입가능한 투여 양식중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 적절한 투여 양식의 예시로는 경구(oral), 비강(nasal), 장관외(parenteral), 국소(topical), 경피(transdermal) 및 직장(rectal) 수송을 포함한다. 경구 및 정맥내(intravenous) 수송이 바람직하다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물은 당업자에 의해 적절하다고 인식될 수 있는 임의의 약제학적 형태의 조성물로써 투여될 수 있다. 적절한 약제학적 형태는 정제(tablet), 파우더(powder), 캡슐(capsule), 좌약(suppository), 현탁액(suspension), 리포솜(liposome), 및 에어로졸(aerosol) 등의 고체(solid), 준고체(semisolid), 액체(liquid) 또는 동결건조된(lyophilized) 제형을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 원하는 용도에 따라, 다른 약제학적 활성제(기타의 PARP-저해제를 포함하는) 뿐만 아니라, 적절한 보조제(excipient), 희석제(diluent), 부형제(vihicle), 및 담체(carrier)를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물의 적절한 약제학적 형태를 만드는데 도입가능한 방법은 공지된 방법 또는 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있는 방법이다. 예를 들면, 약제학적 제법은 약제 연구자 수준의 하기한 통상적인 기술, 즉, 정제 형태가 요구되는 경우, 혼합(mixing), 과립화(granulating) 및 압축(compressing)에 의해, 또는 경구(oral), 장관외(parenteral), 국소(topical), 질내(intravaginal), 비강내(intranasal), 기관지내(intrabronchial), 안내(intraocular), 이내(intraaural), 및/또는 직장(rectal) 투여를 위한 생성물을 원하는 경우, 적절하게 성분을 용해시킴으로써, 이용할 수 있다.
고체 또는 액체의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 보조제가 약제학적 조성물에 도입될 수 있다. 고체 담체의 예시로는 녹말, 락토오스, 칼슘 술페이트 디히드레이트, 백도토(terra alba), 수크로오스(sucrose), 탈크(talc), 젤라틴(gelatin), 펙틴(pectin), 아카시아(acacia), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 및 스테아린산(stearic acid)이 포함된다. 액체 담체의 예시로는 시럽, 피넛유, 올리브유, 식염수, 및 물이 포함된다. 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 적절한 시간연장-분비 물질을 단독 또는 왁스와 공유하여 사용하는 것을 포함한다. 액체 담체가 사용되었을때, 제조물은 시럽, 일릭서제(elixir), 유화액(emulsion), 연(soft) 젤라틴 캡슐, 멸균 주입액(sterile injection solution: 예, 용액), 또는 비수 또는 수용성 액체 현탁액의 형태로써 가능하다.
약제학적 조성물의 투약 단위는 최소한 치료학적 유효량의 PARP-저해제(즉, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물)를 포함하며, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적 투약 단위를 포함한다. 예를 들어, PARP 활성 저해에 의해 매개된 증상의 치료가 요구되는 환자에 대해서, 하기의: 연고 또는 크림과 같은 국소성; 경구성; 좌약과 같은 직장성; 주사에 의한 장관외성; 또는 질내, 비강내, 기관지내, 이내 또는 안내 주입에 의한 지속분비성 등을 포함하는, 임의의 공지되거나 적절한 투약 단위의 투여 방법에 의해, 선택된 투약 단위로 포유동물에 투여된다. "치료학적 유효량"은 본 발명의 제가 이를 필요로 하는 포유동물에 투여되었을 때, 항암 치료의 효과 및 발작으로 인한 신경 독성, 두부 손상 및 신경변성 질환의 저해 등의 PARP 활성 저해에 의해 매개된 손상 또는 질병증상의 충분한 치료 효과를 나타내는 양을 의미한다. 본 발명의 주어진 화합물의 양은 특정 화합물, 질병 증상 및 이의 심한 정도, 화합물이 요구되는 포유동물의 특성 등의 요인에 따라 다양하며, 이는 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물의 투약 단위는 최소한 치료학적 유효량의 PARP-저해제(즉, 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 활성대사산물 또는 용매화합물)를 포함하며, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적 투약 단위를 포함한다. 예를 들어, PARP 활성 저해에 의해 매개된 증상의 치료가 요구되는 환자에 대해서, 하기의: 연고 또는 크림과 같은 국소성; 경구성; 좌약과 같은 직장성; 주사에 의한 장관외성; 또는 질내, 비강내, 기관지내, 이내 또는 안내 주입에 의한 지속분비성 등을 포함하는, 임의의 공지되거나 적절한 투약 단위의 투여 방법에 의해, 선택된 투약 단위로 포유동물에 투여된다. "치료학적 유효량"은 본 발명의 제가 이를 필요로 하는 포유동물에 투여되었을 때, 항암 치료의 효과 및 발작으로 인한 신경 독성, 두부 손상 및 신경변성 질환의 저해 등의 PARP 활성 저해에 의해 매개된 손상 또는 질병증상의 충분한 치료 효과를 나타내는 양을 의미한다. 본 발명의 주어진 화합물의 양은 특정 화합물, 질병 증상 및 이의 심한 정도, 화합물이 요구되는 포유동물의 특성 등의 요인에 따라 다양하며, 이는 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 PARP-저해제의 실제 투약 단위는 적용되는 특정의 복합체, 제형화된 특정의 조성물, 투여 양식 및 특정한 작용 위치, 및 숙주와 목적하는 증상 등에 따라 선택될 수 있다. 주어진 증상 경향에 대한 최적의 투약단위는 통상적인 투약단위-결정 시험을 이용함으로써, 종래 기술에 의해 확정될 수 있다. 구강 허용량은 적절한 간격으로 반복적인 과정으로 0.001~1000㎎/체중 (㎏)으로 복용할 수 있다.
합성 과정:
본 발명은 더욱이 본 발명에서 예로든 화합물에 대해, 하기의 설명과 같은 과정에 의해 PARP-저해제를 합성하는 방법을 나타낸다. 하기한 예에서, 화합물의 구조는 하기 내용의 한가지 이상에 의해 확인된다: 양성자 자기 공명 스펙트럼(proton magnetic resonance spectroscopy), 적외선 스펙트럼(infrared spectroscopy), 원소 미량분석(elemental microanalysis), 질량 분석(mass spectroscopy), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography), 및 녹는점(melting point).
양성자 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 300 또는 500MHz의 파장에서 작동하는 300MHz Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX, 또는 Bruker Avance 500DPX 분광분석기를 사용하여 측정하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 테트라메틸실란 표준으로부터 낮은장 쪽으로 백만분의 일(ppm, δ)로 기록되었다. 대안적으로, 1H NMR 스펙트럼은 하기와 같이 나타나는 잔여 양성자성 용매 신호를 참고하였다: CHCl3=7.26ppm; DMSO=2.49ppm; C6HD5=7.15ppm. 피크의 다중성은 하기와 같이 나타내었다: s=singlet; d=doublet; dd=doublet of doublet; t=triplet; q=quarter; br=broad resonance: 및 m=multiplet. 짝지음 상수는 Hertz(Hz)로 나타내었다. 적외선 흡수(IR) 스펙트럼은 Perkin-Elmer 1600 시리즈 또는 Midac Corporation FTIR 분광분석기를 사용하여 측정하였다. 원소 미량분석은 Atlantic Microlab Inc.(Norcross, GA) 또는 Galbraith Laboratories(Nashville, TN)을 시용하여 행하였고, 이론치의 ±0.4% 이내의 원소 상태의 결과를 나타내었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 60(Merck Art 9385)을 사용하여 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 Silica 60 F 254(Merck Art 5719)의 선코팅된 판을 사용하여 수행하였다. 녹는점(mp)은 MelTemp 기기로 측정하였으며, 정확하지는 않다. 모든 반응은 별도의 주지가 없다면, 약간의 아르곤 가압하의 셉텀-봉인(septum-sealed) 플라스크에서 수행하였다. 모든 상업적 용매는 시약-등급 또는 그이상의 것이고, 공급받아 사용하였다.
이후에 사용한 약자들은 하기와 같은 것들을 나타낸다: Et2O(디에틸에테르); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO(디메틸술폭사이드); MeOH(메탄올); EtOH(에탄올); EtOAc(에틸아세테이트); THF(테트라히드로퓨란); Ac(아세틸); Me(메틸); Et(에틸); 및 Ph(페닐).
하기에 나타낸 일반적인 반응 프로토콜이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용된다.
일반적 합성 공정 1:
공정 1에서, 4-카르보메톡시인돌 A는 다양한 Vilsmeier 또는 Friedel-Craft 조건하에서 포르밀화 또는 아실화되어 B를 얻게되며, 여기서, R23은 CHO 또는 COR24이다. 4-카르보메톡시인돌 A는 1,4-첨가 반응에 대한 기질로써 작용하여, 니트로에틸 중간체 B를 생성하는데, 여기서, R23은 CHR25CH2NO2이다. R23이 CHO인 중간체 B는 대응하는 옥심(R27이 CH=NOH) 또는 니트로알켄(R27이 CH=CHNO2) C로 전환되며, 그후, 촉매작용으로 아미노알킬 유도체 D로 전환된다. 니트로에틸 중간체 B는 어떤 경우 환원에 의해 즉시 D로 변형된다(R23이 CHR25CH2NO2 일때). 화합물 D는 자동적으로 트리사이클릭 락탐 E(n=2)와 EE로 고리화된다. 염기성 조건하에 중간체 D의 노출은 트리사이클릭 락탐 E와 EE를 유도한다. 화합물 E는 선택적으로 N-알킬화된 E 또는 할로겐화된 형태로 N-알킬화되어 F를 형성한다. 중간체 F는 다른 치환된 트리사이클릭 락탐 G의 갯수로 금속-촉매 반응(통상적으로, 팔라듐 촉매와 함께)을 통해 변형되는데, 여기서, R29는 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. G는 선택적으로 R22, R29, 및 R30에서 또한 변형된다.
구조식 J(예, 화합물 42)의 아실-치환된 화합물은 CO 및 Pd/C 촉매와 대응하는 알콜과의 반응에 의해 만들어진다. 에스테르 J는 또한 자유 산의 가수분해 및 뒤이은 -C(O)-Lv(여기서. Lv는 이탈기)의 활성화에 의해 표준화된 방법(예, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th edition, August 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0371601802)으로 다른 아실 유도체로 전환되며, 예를 들어, 반응에 의한 아미드 또는 다른 아실 유도체로의 전환은 일반적으로 종래기술로써 알려져 있다. 대안적으로, 에스테르 J는 즉시 표준화된 아민 분해 반응에 의해(예, 디메틸아민 또는 피롤리딘 등의 1차 또는 2차 아민과의 반응) 아미드로 전환된다.
일반적 합성 공정 2:
R20=CO2CH3
R21, R22=H
R23=COR24,(R24=H, 아릴, (CH)q아릴), q=1 또는 2
R29=선택적으로 치환된 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 또는 수소
R32=H, 아릴, (CH2)q아릴
공정 2에서, 중간체 BB(여기서, R23은 CHO, (CO)아릴, 또는 CO(CH2)q아릴, 여기서 q는 1 또는 2)는 히드라진과의 반응에 의해 트리사이클릭 히드라존 H로 전환된다.
일반적 합성 공정 3:
공정 3에서, M(여기서, Lv는 예를 들어, I, Br, 또는 트리플레이트를 포함)은 팔라듐 및 구리 촉매를 사용함으로써, 치환된 알킨 T와 짝지음 반응을 한다(예, Songgashira,K.,Tohda, Y.,Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470, 참고문헌으로 포함됨). 중간체 N은 팔라듐 촉매와 고리화반응을 하여, P를 얻게 되며, 이는 다시 반응공정 1에 나타낸 바와 같이 중간체 BB로 변형된다.
본 발명은 이와 함께, 하기한 특정한 예를 참고로 하여 설명하였다. 별도의 지시가 없는 한, 모든 비율은 중량부이며, 모든 온도는 섭씨이다.
실시예 A: 3,4-디히드로피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-5-(1H)-온(1)
화합물 1은 메틸 인돌-4-카르복실레이트를 출발물질로 하여, Demerson 등, J.Med Chem.(1974), 17:1140의 반응과정을 따라 하기한 바와 같이 합성하였다.
(a) 메틸 인돌-4-카르복실레이트:
DMF(53㎖) 중의 메틸 2-메틸-3-니트로벤조에이트(9.85g, 50.5mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(20.1㎖, 151mmol)의 용액을 130℃에서 8시간(h) 동안 가열하였다. 용액은 고-진공 회전기화기에서 응축시켜, 끈적끈적한 진한 적색 오일로써의 벤조에이트 에나민(benzoate enamine)을 얻었다. 12.2g(97% 수율). 1H NMR(DMSO-d6) δ2.83(s,6H), 3.85(s,3H), 5.42(d,1H,J=13.6Hz), 6.41(d,1H,J=13.6Hz), 7.25(t,1H,J=7.9Hz), 7.76(d,1H,J=7.9Hz), 7.88(d,1H,J=7.9Hz).
톨루엔(200㎖) 중의 벤조에이트 에나민 용액(12.2g, 48.4mmol)을 10% 팔라듐-상-탄소(2.7g)와 함께 처리하였고, 그 혼합물을 50p.s.i 수소하에서 1.5시간 동안 실온에서 수소화반응시켰다. 그 혼합물을 실라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc를 가지고 헹구었다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼크로마토그래 피(3:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여, 노란색 고체로써의 메틸 인돌-4-카르복실레이트 6.89g(81%)을 얻었다. mp 68~70℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ3.95(s,3H), 7.02(s,1H), 7.25(t,1H,J=7.6Hz), 7.60(s,1H), 7.75(d,1H,J=7.6Hz), 7.80(d,1H,J=7.6Hz), 11.54(bs,1H).
(b) 중간체 J - 메틸 3-포르밀인돌-4-카르복실레이트:
디클로로에탄(2㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(250mg, 1.43mmol)의 용액을 POCl3-DMF(1.5당량(eq))의 용액과 함께 실온(rt)에서 처리하였다. 얻은 오렌지색 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 얼음-냉각 상태의 수용성(aq) NaOAc(2㎖ 중의 1g)에 따르고, 수용액을 1M NaOH을 사용하여 pH=8로 조절한 다음, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻어준 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축하여 오일 상태의 메틸 3-포르밀-인돌-4-카르복실레이트, 271mg(93%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.68(s,3H), 7.16(t,1H,J=7.8Hz), 7.40(dd,1H,J=7.8,0.8Hz), 7.56(d,1H,J=7.8,0.8Hz), 8.16(d,1H,J=3.2Hz), 10.00(s,1H), 12.30(br s,1H).
(c) 중간체 K - 메틸 3-포르밀인돌-4-카르복실레이트-옥심:
J(2.5g, 12.3mmol), N-히드록실아민 염산염(4.27g, 61.4mmol), NaOAc(5.04g, 61.4mmol), H2O(25㎖), 및 MeOH(25㎖)의 혼합물을 ~50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 혼합물을 실온에서 냉각시키고, MeOH를 제거하기 위해 진공하에서 응축 시켰다. 50㎖의 H2O를 첨가하고, 고체를 여과한 다음, 추가의 H2O를 사용하여 씻어주었다. 순수한 흰색 고체를 40℃의 진공하에서 건조하였다(2.57g, 95%). 1H NMR(DMSO-d6) δ3.88(s,3H), 7.23(t,1H,J=7.7Hz), 7.59(dd,1H,J=7.4,1.1Hz), 7.70(dd,1H,J=8.1,1.1Hz), 8.01(s,1H), 8.52(d,1H,J=3.0Hz), 11.13(s,1H), 11.97(bs,1H).
(d) 중간체 L - 메틸 3-아미노메틸인돌-4-카르복실레이트 염산염:
130㎖의 MeOH 중의 옥심 중간체 K(2.4g, 11mmol)의 용액에 건조 HCl 기체를 첨가하였다. 아르곤 기류하에서, 0.2g의 10%Pd/C를 첨가하였다. 3-방향 밸프를 사용하여, 계가 진공하에서 흡수되도록 하였다. 수소 기체를 풍선을 통해 공급하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 후 풍선을 제거하고, 아르곤을 재주입하였다. 혼합물을 여과 및 응축하여, 보랏빛을 띄는 고체를 얻었다. 고체를 Et2O로 씻어주고, 공기 및 빛으로부터 보호하며, 실온의 진공하에 두었다. 보랏빛 고체(2.5g, 96%)는 더이상의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ3.89(s,3H), 4.31(m,2H), 7.23(t,1H,J=7.7Hz), 7.68(d,1H,J=2.6Hz), 7.74(dd,1H,J=8.1,1.1Hz), 7.78(dd,1H,J=7.2,1.1Hz), 8.05(bs,3H), 11.92(bs,1H).
(e) 화합물 1 - 3,4-디히드로피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-5-(1H)-온:
NaOMe(0.45g Na, 24㎖의 무수 MeOH)의 메탄올성 용액에 24㎖의 무수 EtOH 중의 중간체 L(2.4g, 10.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시 킨 다음, 혼합물을 진공하에서 응축시켜 잔유물을 얻었다. 교반하면서, 얼음-냉각 상태의 H2O(75㎖)를 잔유물에 첨가하고, 고체를 여과한 다음, 차가운 H2O(50㎖)로 씻어주었다. 40℃의 진공 오븐에서 건조하여 흑갈색 고체로써의 분석적으로 순수한 화합물 1, 1.51g(87%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ4.78(s,2H), 7.14(t,1H,J=7.7Hz), 7.18(s,1H), 7.30(d,1H,J=7.0Hz), 7.44(d,1H,J=8.1Hz), 7.59(s,1H), 11.13(bs,1H); HRMS(M+H),173.0718; Anal.(C10H8N2O·0.2H
2O)C,H,N.
실시예 B: 2-브로모-3,4-디히드로피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-5-(1H)-온(2)
0℃에서 40㎖의 CH2Cl2 중의 화합물 1(0.086g, 0.5mmol)의 현탁액을 90% 피리디늄 트리브로마이드(0.267g, 0.75mmol)와 함께 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분(min)간 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 얼음물을 잔유물에 부가하였다. 얻은 현탁액은 0℃에서 30분간 격렬하게 교반시킨 다음, 여과하여, 0.068g(54%)의 갈색 고체를 얻었으며, 이는 더 이상의 정제 없이 다음단계에서 사용하였다. IR(KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755㎝-1; 1H NMR(DMSO-d6
) δ4.61(s,2H), 7.17(t,1H,J=6.0Hz), 7.32(d,1H,J=6.0Hz), 7.39(d,1H,J=6.0Hz), 7.71(s,1H), 11.92(s,1H); LRMS(M+H)251/253.
실시예 C: 페닐-3,4-디히드로피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-5-(1H)-온(3)
20㎖의 톨루엔/10㎖의 EtOH 중의 화합물 2(0.1065g, 0.424mmol)의 현탁액에 페닐보론산(0.08g, 0.636mmol), Na2CO3(0.113g, 1.06mmol), 용해시킬 최소량의 물, LiCl(0.054g, 1.27mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24.5mg, 21.0μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔유물을 EtOAc로 반응 종료시킨 다음, 포화된 수용성 NaHCO3, H2O, 및 염수로 씻어주었다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 다음, 응축시켜, 노란색 고체를 얻었으며, 이는 플래쉬 컬럼크로마토그래피에 의해 20% 구배인 헥산상의 EtOAc로 용출시켜 노란색 고체로써의 화합물 3의 혼합물, 0.098g을 얻었다. mp 215~218℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ5.04(s,2H), 7.17(t,1H,J=7.5Hz), 7.34(d,1H,J=6.6Hz), 7.35(d,1H,J=7.4Hz), 7.50(m,4H), 7.66(d,1H,J=7.7Hz), 7.84(s,1H), 11.64(s,1H); HRMS(M+H)249.1023.
실시예 D: 화합물 4 및 5
톨루엔 30㎖/EtOH 15㎖ 중의 화합물 2의 현탁액에 4-포르밀벤젠보론산 (0.457g, 3.05mmol), Na2CO3(0.538g, 5.08mmol), 용해시킬 최소량의 물, LiCl(0.258g, 6.09mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.117g, 0.102mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔유물을 EtOAc로 반응 종료시킨 다음, 포화된 수용성 NaHCO3, H2O, 및 염수로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음, 응축시켜, 노란색 고체를 얻었으며, 이는 플래쉬 컬럼크로마토그래피에 의해 60~80% 구배인 CHCl3상의 EtOAc로 용출시켜 화합물 4 및 5의 혼합물, 0.370g을 얻었다. 아세탈 5는 5㎖의 MeOH/3㎖의 H2O 및 촉매량의 진한 황산을 사용함으로써, 알데히드 4로 전환된다.
4: IR(KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746㎝-1; 1H NMR(DMSO-d6) δ5.09(s,2H), 7.26(t,1H,J=6.0Hz), 7.36(d,1H,J=6.0Hz), 7.50(d,1H,J=6.0Hz), 7.85(d,2H,J=9.0Hz), 7.91(s,1H), 8.02(d,2H,J=9.0Hz), 10.01(s,1H), 11.86(s,1H); LRMS(M+H)277.
5: 1H NMR(DMSO-d6) δ1.15(t,6H,J=6.0Hz), 3.70(q,4H,J=6.0Hz), 5.03(s,2H), 5.51(s,1H), 7.20(t,1H,J=6.0Hz), 7.33(d,1H,J=6.0Hz), 7.46(d,1H,J=6.0Hz), 7.51(d,2H,J=9.0Hz), 7.65(d,2H,J=9.0Hz), 7.82(s,1H), 11.65(s,1H).
실시예 E: 화합물 6
MeOH(0.81㎖, 1.61mmol) 중의 2M (CH3)2NH 화합물의 용액에 5N HCl-MeOH(0.11㎖, 0.536mmol), 및 이어 3㎖ MeOH 및 NaBH3CN(0.017g, 0.268mmol) 중의 알데히드 4(0.074g, 0.268mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 얻은 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 진한 염산을 pH가 2 미만이 될때까지 부가하고, 진공상에서 MeOH를 제거하였다. 잔유물을 H2O로 반응 종료시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 수용액을 고체 KOH를 이용하여 pH 9로 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음, 응축시켜, 노란색 고체를 얻었으며, 이는 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 3% 구배인 CHCl3상의 MeOH 내지 10%의 CHCl3상 MeOH/NH3로 용출시켜, 오렌지색 고체, 0.023g을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ2.17(s,6H), 3.44(s,2H), 5.04(s,2H), 7.19(t,1H,J=6.0Hz), 7.33(d,1H,J=6.0Hz), 7.42(d,1H,J=6.0Hz), 7.48(d,2H,J=9.0Hz), 7.63(d,2H,J=9.0Hz), 7.81(s,1H), 11.62(s,1H); LRMS(M+H)306; Anal.(C19H19N3O·0.75 H2O) C,H,N.
실시예 F: 화합물 7 및 7a
0℃에서 DMF 7㎖ 중의 화합물 1(0.50g, 2.9mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨(0.267g, 6.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 아이오도메탄(0.18㎖, 2.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 보온해 두고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공상에서 제거하고, 잔유물을 EtOAc로 반응 종료시킨 다음, H2O 및 염수로 씻어주었다. 유기층을 MgSO4로 건조한 다음, 응축시켜, 갈색 고체를 얻었으며, 이는 0~1% 구배 CHCl3상의 MeOH로 용출시킨 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 둘다 옅은 노란색 고체로써 화합물 7을 0.270g(50%), 화합물 7a를 0.104g(18%) 얻었다.
7: IR(KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817㎝-1; 1H NMR(DMSO-d6) δ3.80(s,3H), 4.76(s,2H), 7.15(s,1H), 7.18(t,1H,J=6.0Hz), 7.31(d,1H,J=6.0Hz), 7.51(d,1H,J=6.0Hz), 7.62(s,1H); LRMS(M+H)187.
7a: IR(KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742㎝-1; 1H NMR(DMSO-d6) δ3.05(s,3H), 3.81(s,3H), 4.89(s,2H), 7.12-7.22(m,2H), 7.35(d,1H,J=6.0Hz), 7.51(d,1H,J=6.0Hz); LRMS(M+H)201.
실시예 G: 화합물 9
상기에 나타낸 화합물 4의 제법과 유사한 반응과정을 이용하여 브로마이드 8로부터 화합물 9를 제조하였다. IR(KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226㎝-1; 1H NMR(DMSO-d6) δ3.82(s,3H), 4.88(s,2H), 7.30(t,1H,J=6.0Hz), 7.39(d,1H,J=6.0Hz), 7.65(d,1H,J=6.0Hz), 7.78(s,1H), 7.82(d,2H,J=9.0Hz), 8.05(d,2H,J=9.0Hz), 10.08(s,1H); HRMS(M+H)291.1130.
실시예 H: 3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(10)
화합물 10은 Clark 등(J.Med.Chem.(1990),33:633-641) 및 Somei 등(Chem.Pharm.Bull.(1998),36:1162-1168)에 의해 설명된 일반적 반응과정을 따라 합성하였다.
화합물 M은 먼저 하기와 같이 제조되었다. 크실렌(23㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(3.28g, 18.7mmol) 및 니트로에틸아세테이트(2.99g, 22.5mmol)의 용액을 4-t-부틸카테콜(22㎎)과 함께 처리하고, 3.5시간 동안 가열환류시켰다. 상기 용액을 실온에서 식힌 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔유물을 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여, 옅은 노란색 고체, 4.13g(89%)을 얻었다. mp 101-102℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ3.54(t,2H,J=7.0Hz), 3.93(s,3H), 4.79(t,2H,J=7.0Hz), 7.23(m,2H), 7.43(s,1H), 7.66(m,2H), 11.49(bs,1H); C12H12N
2O4 + H에 대해 계산된 HRMS(M+H): 249.0875, 실측치: 249.0870.
통상적으로 가열에 의해 중간체 M(1.12g, 4.53mmol)을 MeOH(70㎖)에 용해시켰다. 수용성의 2M HCl(70㎖)을 첨가하였다. 격렬하게 교반시키면서, 7.0g의 아연가루를 분율로써 첨가하고, 결과 혼합물을 30분간 가열환류시켰다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고: 여과액을 수용성의 2M NaOH(85㎖)로 처리한 다음, 결과 혼합물을 종이-선형(paper-lined) 뷰흐너 펜넬을 통해 여과하였다. 필터케이크를 MeOH로 헹구었다. 감압하에서 MeOH를 제거하고, 수용성 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH로 결정화하여, 노란색 고체로써의 트리사이클릭 화합물, 611㎎(73%)을 얻었다. mp 234-236℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ2.55(m,2H), 2.98(m,2H), 7.22(t,1H,J=7.7Hz), 7.31(s,1H), 7.58(d,1H,J=7.7Hz), 7.70(d,1H,J=7.7Hz), 8.04(bt,1H), 11.17(bs,1H); Anal. (C11H10N2O) C,H,N.
실시예 I: 2-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (11)
0℃에서 CH2Cl2(30㎖) 및 THF(30㎖) 중의 화합물 10(264㎎, 1.42mmol)을 피리디늄 트리브로마이드(0.534g, 1.67mmol)과 함께 처리하였다. 오렌지색의 용액을 10 분간 교반시킨 다음, 주위온도로 보온해 주고, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 물(30㎖)를 첨가하고, 진공상에서 유기용매를 제거하였다. 수용액 층을 1M NaOH를 사용하여 pH가 8~9가 되도록 조절한 다음, CH2Cl2(3×30㎖)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 재결정(CH2Cl2/MeOH)하여, 노란색 고체로의 트리사이클릭 브로마이드, 305㎎(81%)을 얻었다. mp 204-206℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ2.85(m,2H), 3.45(m,2H), 7.25(t,1H,J=7.8Hz), 7.52(d,1H,J=7.8Hz), 7.72(d,1H,J=7.8Hz), 8.14(bt,1H), 12.05(bs,1H); C11H9BrN2O + H에 대해 계산된 HRMS(M+H): 264.9976, 실측치: 264.9984.
실시예 J: 2-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (12)
톨루엔(20㎖) 및 EtOH(10㎖) 중의 트리사이클릭 브로마이드 화합물 11(0.2g, 0.75mmol)을 고체 Na2CO3(0.199g, 1.18mmol), LiCl(0.095g, 2.25mmol), 페닐보론산(0.138g, 1.13mmol) 및 물(0.50㎖)과 함께 처리하였다. 용액을 탈가스화한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(43㎎, 5mol%)을 첨가하였다. 상기 용액을 5시간 동안 가열환류시킨 다음, 주위온도로 식히고, 물(20㎖)로 희석하였다. 수용액 층을 포화된 수용성 K2CO3를 사용하여 pH가 7~8이 되도록 조절한 다음, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 재결정(CH2Cl2/MeOH/헥산)하여, 옅은 노란색 고체로의 2-페닐트리사이클, 183㎎(93%)을 얻었다. mp 249-255℃(dec); 1H NMR(CDCl3/CD4OD) δ3.14(m,2H), 3.53(m,2H), 7.23(t,1H,J=7.7Hz), 7.33(m,1H), 7.44(m,2H), 7.55(m,3H), 7.83(d,1H,J=7.7Hz); C17H14N2O + H에 대해 계산된 HRMS(M+H): 263.1184, 실측치: 263.1189.; Anal. (C17H14N2O·0.8H2
O) C,H,N.
실시예 K: 2-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (13)
톨루엔(5㎖) 및 EtOH(2.5㎖) 중의 트리사이클릭 브로마이드 화합물 11(48㎎, 0.18mmol)을 고체 Na2CO3(48㎎, 0.45mmol), LiCl(23㎎, 0.54mmol), p-메톡시페닐보론산(41㎎, 0.27mmol) 및 물(0.25㎖)과 함께 처리하였다. 용액을 탈가스화한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10㎎, 5mol%)을 첨가하였다. 상기 용액을 13 시간 동안 가열환류시킨 다음, 주위온도로 식히고, 물(10㎖)로 희석하였다. 수용액 층을 포화된 수용성 K2CO3를 사용하여 pH가 7~8이 되도록 조절한 다음, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 재결정(MeOH/THF)하여, 흰색 고체로의 2-(p-메톡시페닐)트리사이클, 47.4㎎(89%)을 얻었다. mp 143-148℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ3.08(m,2H), 3.38(m,2H), 3.87(s,3H), 7.14(ABq의 d,2H,J=8.6Hz), 7.22(t,1H,J=7.5Hz), 7.57(d,1H,J=7.5Hz), 7.64(ABq의 d,2H,J=8.6Hz), 7.70(d,1H,J=7.5Hz), 8.11(bt,1H), 11.52(bs,1H); C18H16N2O2 + H에 대해 계산된 HRMS(M+H): 293.1290, 실측치: 293.1301; Anal. (C18H16N2O2) C,H,N.
실시예 L: 2-(3-니트로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (14)
1,4-디옥산(1.0㎖) 중의 트리사이클릭 브로마이드 화합물 11(27㎎, 0.10mmol)을 고체 K2CO3(41㎎, 0.30mmol), m-니트로페닐보론산(34㎎, 0.20mmol) 및 물(0.25㎖)과 함께 처리하였다. 용액을 탈가스화한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12㎎, 10mol%)을 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 주위온도로 식히고, 물(2㎖)로 희석하였다. 수용액 층을 포화된 수용성 K2CO3를 사용하여 pH가 7~8이 되도록 조절한 다음, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3 중의 3~5% MeOH)에 의해 정제하여, 노란색 고체로써의 화합물 14, 26.3㎎(87%)을 얻었다. mp 268-270℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ3.16(m,2H), 3.45(m,2H), 7.33(m,1H), 7.65(m,1H), 7.76(m,1H), 7.78(m,1H), 8.30(m,1H), 8.53(bs,1H), 8.16(m,2H), 11.93(bs,1H); C17H13N3O3 + Na에 대해 계산된 HRMS(M+Na): 330.0855, 실측치: 330.0847; Anal. (C17H13N3O3·H2O) C,H,N.
실시예 M: 2-(3-히드록시메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (16)
상기한 화합물 12에 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(381㎎, 1.44mmol)과 3-포르밀벤젠보론산(345㎎, 2.16mmol)을 짝지음 반응시켜, 흑갈색 고체로써의 2-(3-포르밀페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온 15, 346㎎(83%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.86(m,2H), 3.16(m,2H), 7.01(t,1H,J=7.8Hz), 7.34(d,1H,J=7.3Hz), 7.50(m,2H), 7.73(m,2H), 7.85(br t,1H), 7.94(s,1H), 9.88(s,1H), 11.50(bs,1H).
화합물 16은 디메틸아민과 소듐 시아노보로하이드라이드를 이용한 화합물 15의 환원적 아민화로부터의 부산물로써 분리하여, 재결정(CH2Cl2/헥산)함으로써, 옅은 노란색 고체를 얻었다. mp 258-259℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ3.11(m,2H), 3.43(m,2H), 4.64(d,2H,J=5.5Hz), 5.36(t,1H,J=5.5Hz), 7.26(t,1H,J=7.6Hz), 7.41(m,1H), 7.56(m,3H), 7.66(m,1H), 7.73(d,1H,J=7.6Hz), 8.14(m,1H), 11.64(bs,1H); Anal. (C18H18N2O2·0.25H2O) C,H,N.
실시예 N: 2-(페닐에티닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (17)
DMF(1㎖) 중의 트리사이클릭 브로마이드 화합물 11(58.6㎎, 0.22mmol)을 탈가스화한 다음, 트리부틸(페닐에티닐)주석(95.2㎎, 0.24mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13㎎, 2mol%)와 함께 처리하였다. 또한, 2,6-디-t-부틸-4-메틸 페놀 결정을 첨가하고, 상기 용액을 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 여전히 출발물질이 남아 있게 되면, 상기 용액을 100℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위온도로 식히고, 물(2㎖)로 희석한 다음, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 방사상 크로마토그래피(2㎜ SiO2; 3%의 CH2Cl2 상 MeOH)에 의해 정제하여, 흰색 고체로써의 화합물 17을 얻었다(34.8㎎, 55%). mp 255-256℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ11.86(s,1H), 8.17(m,1H), 7.75(d,1H,J=7.6Hz), 7.63(m,3H), 7.51(m,3H), 7.33(t,1H,J=7.6Hz), 3.50(m,2H), 3.09(m,2H); C19H14N2O + H에 대해 계산된 HRMS(FAB, M+H): 287.1184, 실측치: 287.1192; Anal. (C19H14N2O·0.6H
2O) C,H,N.
실시예 O: 1-메틸-2-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (18)
THF(1㎖) 및 0.1㎖ 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미딘온 (DMPU) 중의 화합물 12(51.3㎎, 0.20mmol)의 용액을 얼음/수조에서 냉각시킨 다음, THF(0.5㎖) 중의 NaH(0.45mmol)의 현탁액을 방울방울 첨가하였다. 노란색의 혼합물을 0℃에서 10분간 교반시키고, THF(0.22㎖, 0.22mmol) 중의 아이오도메탄 1M 용액을 방울방울 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위온도로 보온하고, 30분간 교반시켰다. 반응을 포화된 수용성 NH4Cl로 0℃에서 종료시킨 다음, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 방사상 크로마토그래피(2㎜ SiO2; 1~5%의 CH2Cl2 상 MeOH)에 의해 정제하여, 흰색 고체로써의 화합물 18, 44.9㎎(81%)을 얻었다. mp 254-256℃(dec); 1H NMR(DMSO-d6) δ2.88(m,2H), 3.40(m,2H), 3.74(s,3H), 7.34(t,1H,J=7.7Hz), 7.56(m,5H), 7.73(d,1H,J=7.7Hz), 7.80(d,1H,J=7.7Hz), 8.15(bt,1H); Anal. (C18H16N2O·0.75H
2O) C,H,N.
화합물 18a, 1,5-디메틸-2-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온은 부 생성물로써 분리되었다. mp 175-177℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ2.91(m,2H), 3.19(s,3H), 3.65(m,2H), 3.75(s,3H), 7.34(t,2H,J=7.8Hz), 7.58(m,5H), 7.72(d,1H,J=7.8Hz), 7.79(d,1H,J=7.8Hz); Anal. (C19H18N2O·0.5H
2O) C,H,N.
실시예 P: 1-N-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (19)
DMF(5㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(402㎎, 2.30mmol)의 용액을 얼음/수조에서 냉각시킨 다음, NaH(100㎎, 2.5mmol, 미네랄 오일 상의 60%)로 처리하였다. 이렇게 하여 얻은 노란색의 용액을 0℃에서 30분간 교반시키고, DMF(3.5㎖) 중의 1M MeI(482㎎, 212μℓ, 3.4mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 상기 용액을 주위온도로 보온하였다. 반응을 포화된 수용성 NH4Cl로 0℃에서 종료시킨 다음, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켜, 노란색 오일로써의 메틸(N-메틸)-인돌-4-카르복실레이트, 430㎎(99%)을 얻었다. N-메틸-카르복시 인돌은 화합물 (10)에 대해 설명한 것과 유사한 방법에 의해 N-메틸-[5,6,7]-트리사이클릭 인돌로 전환시켜, 광택나는 흰색 고체로써의 1-N-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 256㎎을 얻었다(54%, (CH2Cl2/MeOH/헥산)으로 재결정 후). mp 194-195℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.96(m,2H), 3.43(m,2H), 3.82(s,3H), 7.29(m,2H), 7.64(d,1H,J=7.7Hz), 7.72(d,1H,J=7.7Hz), 8.09(br t,1H); C12H13N2O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 201.1028, 실측치: 201.1020; Anal. (C12H13N2O·0.2H2O) C,H,N.
실시예 Q: (rac)-3-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (20)
메틸 3-(니트로에틸)-인돌-4-카르복실레이트 D에 대해 상기에서 설명한 방법과 유사하게, 메틸 인돌-4-카르복실레이트(85㎎, 0.49mmol) 및 니트로스티렌(80㎎, 0.54mmol)을 봉인된 관에서 12시간 동안 160℃로 가열하였다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 갈색 오일 상태로써 132㎎을 분리하였다(83%). 니트로알칸 중간체는 환원/고리화되어, 흰색 고체로써의 (rac)-3-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 51.4㎎을 얻었다(48%, 크로마토그래피 및 재결정 후). mp 201-203℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.73(m,2H), 4.42(m,1H), 7.28(br m,8H), 7.64(d,1H,J=7.9Hz), 7.77(d,1H,J=7.9Hz), 11.32(br s,1H); C17H15N2O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 263.1184, 실측치: 263.1180; Anal. (C17H14N2O·0.25H
2O) C,H,N.
실시예 R: 2-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌- 6-온 (23)
화합물 12에 대해 설명한 방법과 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(100㎎, 0.54mmol)과 4-플루오로벤젠 보론산(79㎎, 0.57mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체의 2-(4-플루오로페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌 -6-온, 107㎎(99%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.04(m,2H), 3.38(m,2H), 7.22(app t,1H,J=7.7Hz), 7.39(m,2H), 7.56(dd,1H,J=8.0,0.9Hz), 7.64(m,3H), 8.05(br t,1H), 11.57(br s,1H); C17H14FN2O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 281.1090, 실측치: 281.1093; Anal. (C17H13FN2O·0.6H2O) C,H,N.
실시예 S: 8-브로모-2-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (26)
CH2Cl2(1㎖) 및 THF(1㎖) 중의 화합물 12(2-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아 제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온)(22㎎, 0.08mmol)의 용액을 피리디늄 트리브로마이드 (29㎎, 0.09mmol)과 함께 처리하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물(2㎖)로 희석하고, 수용액 층을 1M NaOH를 사용하여 pH가 9~10이 되도록 조절하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 방사상 크로마토그래피(1㎜ SiO2; 1%의 CHCl3 상 MeOH)에 의해 정제하여, 옅은 노란색 고체로써의 8-브로모 화합물, 12.8㎎(47%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.06(m,2H), 3.39(m,2H), 7.43(app t,1H,J=7.4Hz), 7.55(app t,2H,J=7.6Hz), 7.66(app d,2H,J=7.6Hz), 7.70(app d,1H,J=1.5Hz), 7.75(app d,1H,J=1.5Hz), 8.24(br t,1H), 11.77(br s,1H); C17H14BrN2O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 341.0289, 실측치: 341.0294.
실시예 T: 2-(4-(N,N-디메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온 (21)
화합물 12에 대해 상기에서 설명한 것과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(168㎎, 0.63mmol)와 4-플루오로벤젠 보론산(142㎎, 0.95mmol)을 짝지음 반응시켜, 노란색 고체로써의 2-(4-포르밀페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온, 141㎎(77%)을 얻었다. mp 238-240℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.12(m,2H), 3.42(m,2H), 7.28(t,1H,J=7.6Hz), 7.59(d,1H,J=7.6Hz), 7.62(d,1H,J=7.6Hz), 7.88(ABq의 d,2H,J=7.7Hz), 8.05(ABq의 d,2H,J=7.7Hz), 8.11(br t,1H), 10.07(s,1H), 11.75(br s,1H); C18H15N2O2에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 291.1134, 실측치: 291.1132.
MeOH(40㎖) 중의 알데히드(310㎎, 1.07mmol)를 디메틸아민(MeOH 중의 2M 용액, 6.41mmol)과 함께 처리하였다. 상기 용액을 얼음/수조에서 냉각시킨 다음, MeOH(10㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(74㎎, 1.18mmol)과 염화아연(80㎎, 0.59mmol)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 결과로써 얻은 용액을 2M의 메탄올성 HCl을 사용하여 pH가 6~7이 되도록 조절하였다. 30분간 교반한 후에, 진한 염산(0.2㎖)으로 반응을 종결시키고, 기화에 의해 메탄올을 제거하였다. 남은 잔유물을 물(30㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 KOH(s)를 이용하여 pH가 10~11이 되도록 조절한 다음, CH2Cl2(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 결정화하여(CH2Cl2
/MeOH/헥산), 회백색 고체로써의 2-(4-(N,N-디메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 245㎎(72%)을 얻었다. mp 226-229℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.18(s,6H), 3.06(m,2H), 3.40(m,2H), 3.44(s,2H), 7.21(t,1H,J=7.7Hz), 7.43(ABq의 d,2H,J=7.9Hz), 7.56(d,1H,J=7.7Hz), 7.61(ABq의 d,2H,J=7.9Hz), 7.69(d,1H,J=7.7Hz), 8.05(br t,1H), 11.53(br s,1H); C20H22N3O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 320.1763, 실측치: 320.1753; Anal. (C20H21N3O·0.55H
2O) C,H,N.
실시예 U: 2-(3-(N,N-디메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온 (22)
MeOH(40㎖) 중의 알데히드 화합물 15(346㎎, 1.19mmol)를 디메틸아민(MeOH 중의 2M 용액, 7.16mmol)과 함께 처리하였다. 상기 용액을 얼음/수조에서 냉각시킨 다음, MeOH(10㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(82㎎, 1.31mmol)와 염화아연(89㎎, 0.66mmol)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 결과로써 얻은 용액을 2M의 메탄올성 HCl을 사용하여 pH가 6~7이 되도록 조절하였다. 30분간 교반한 후에, 진한 염산(0.2㎖)으로 반응을 종결시키고, 기화에 의해 메탄올을 제거하였다. 남은 잔유물을 물(30㎖)로 희석하였다. 상기 용액을 KOH(s)를 이용하여 pH가 10~11이 되도록 조절한 다음, CH2Cl2(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과, 및 응축시켰다. 조 생성물을 결정화하여(CH2Cl
2/MeOH/헥산), 광택나는 노란색 결정으로써의 2-(3-(N,N-디메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테 트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 332㎎(87%)을 얻었다. mp 222-225℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.20(s,6H), 3.06(m,2H), 3.40(m,2H), 3.50(s,2H), 7.21(t,1H,J=7.7Hz), 7.41(br d,1H,J=7.4Hz), 7.50(m,4H), 7.69(d,1H,J=7.1Hz), 8.05(br t,1H), 11.56(br s,1H); C20H22N3O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 320.1763, 실측치: 320.1753; Anal. (C20H21N3O·0.25H2O) C,H,N.
실시예 V: 화합물 25
MeOH(0.6㎖, 1.13mmol) 중의 2M (CH3)2NH의 용액에 5N HCl-MeOH(0.08㎖, 0.380mmol)에 이어, 3㎖ MeOH와 NaBH3CN(0.012㎖, 0.188mmol) 중의 알데히드 (0.055g, 0.188mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 결과로써 얻은 현탁액을 24시간 동안 실온에서 교반시켰다. 진한 염산을 pH가 2가 될때까지 첨가하고, 진공하에서 MeOH를 제거하였다. 반응물을 물로 반응종결시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 수용액 층을 고체(s) KOH를 이용하여 pH 9로 맞추고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조하고, 응축시켜, 노란색 고체의 화합물을 얻었으며, CHCl3 내지 10%의 CHCl3상 MeOH/CHCl3 구배로 용출시킨, 플래쉬 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고체 0.024g을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) δ2.18(s,6H), 3.45(s,2H), 5.03(s,2H), 7.20-7.30(m,2H), 7.35(d,1H,J=6Hz), 7.40-7.58(m,3H), 7.60(s,1H), 7.79(s br,1H); HRMS 306.1626.
실시예 W: 1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온 (27)
MeOH(10㎖) 및 AcOH(0.1㎖) 중의 중간체 J(3-포르밀 카르복시 인돌)(246㎎, 1.21mmol)의 용액을 히드라진 수화물(176㎎, 3.5mmol)과 함께 처리한 다음, 상기 용액을 30분간 가열환류시켰다. 상기 용액을 얼음/수조에서 냉각시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 밝은 노란색 고체로써의 1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온, 168㎎(75%)을 얻었다. mp 335-336℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ7.11(t,1H,J=7.8Hz), 7.44(m,3H), 7.56(d,1H,J=2.7Hz), 10.09(s,1H), 11.74(br s,1H); Anal. (C10H7N3O) C,H,N.
실시예 X: 1.5-디히드로-3-페닐-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온 (28)
디클로로에탄(2㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(40㎎, 0.23mmol)의 용액을 실온에서 벤조일 클로라이드(0.69mmol)와 함께 처리하였다. 오렌지색 용액을 얼음/수조에서 냉각시키고, 알루미늄 클로라이드(0.69mmol)를 처리하였다. 진한 오렌지색의 용액을 실온에서 1시간 이상 보온한 다음, 얼음-냉각된 수용성의 2M HCl을 넣었다. 수용액 층을 KOH(s)를 이용하여 pH 9-10으로 조절하고, CH2Cl2로 추출하였다(10㎖×3). 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 응축시켰다. 조 생성물을 방사상 크로마토그래피(1㎜ SiO2; 3%의 CHCl3 상 MeOH)에 의해 정제하여, 오일 상태의 메틸 3-페나실-인돌-4-카르복실레이트, 63㎎(99%)을 얻었다. MeOH(5㎖) 및 진한 염산(0.1㎖) 중의 3-펜아실 카르복시 인돌(60㎎, 0.25mmol)의 용액을 히드라진 수화물(36㎎, 0.73mmol)과 함께 처리한 다음, 상기 용액을 3시간 동안 가열환류시켰다. 반응을 얼음/물로 종결시킨 다음, 수용액 층을 KOH(s)를 이용하여 pH 10-11로 조절하고, CH2Cl2로 추출하였다(30㎖×3). 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 응축시켰다. 조 생성물을 결정화하여(CH2Cl
2/헥산), 밝은 노란색 고체의 1.5-디히드로-3-페닐-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온, 33㎎(51%)을 얻었다. mp 177-179℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ7.22(m,2H), 7.47(m,3H), 7.58(m,4H), 10.45(s,1H), 11.92(br s,1H); Anal. (C10H7N3O·0.75H
2O) C,H,N.
실시예 Y: 1.5-디히드로-3-펜에틸-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온 (29)
디클로로에탄(3㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(250㎎, 1.43mmol)의 용액을 실온에서 3-페닐프로피오닐 클로라이드(361㎎, 2.14mmol)와 함께 처리하였다. 오렌지색 용액을 0℃로 냉각시키고, 알루미늄 클로라이드(572㎎, 4.29mmol)를 처리하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 얼음-냉각된 수용성의 1M HCl을 넣었다. 수용액 층을 1M NaOH를 이용하여 pH 8로 조절하고, CH2Cl2로 추출하였다(10㎖×3). 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 응축시켜, 옅은 노란색 고체로써의 메틸 3-(3-페닐프로피오닐)-인돌-4-카르복실레이트, 395㎎(90%)을 얻었다. MeOH(3㎖) 및 HCl(0.1㎖) 중의 3-(3-페닐프로피오닐)-4-카르복시 인돌(95.5㎎, 0.31mmol)의 용액을 히드라진 수화물(47, 0.93mmol)과 함께 처리한 다음, 상기 용액을 8시간 동안 가열환류시켰다. 용액을 얼음/수조에서 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 1,5-디히드로-3-펜에틸-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온, 60.2㎎(71%)을 얻었다. 조 생성물을 방사상 크로마토그래피(2㎜ SiO2; 5:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여, 노란색 고체를 얻었다. mp 182-183.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.80(m,2H), 2.84(m,2H), 7.22(m,2H), 7.31(m,4H), 7.54(m,2H), 7.81(s,1H), 10.19(s,1H), 11.92(br s,1H); Anal. (C10H7N3O·0.1H2O) C,H,N.
실시예 Z: 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]-인돌-6-온 (30)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 3-트리플루오로메틸페닐 보론산(322㎎, 1.70mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체의 2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]-인돌-6-온, 300㎎(80%)을 얻었다. mp 212.5-213.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.08(m,2H), 3.40(m,2H), 7.27(app t,1H,J=7.8Hz), 7.60(d,1H,J=7.8Hz), 7.71(d,1H,J=7.5Hz), 7.77(m,2H), 7.96(m,2H), 8.13(br t,1H), 11.78(br s,1H); MS(FAB, MH+) 331; Anal. (C18H13F3N2O·0.5H2O) C,H,N.
실시예 AA: 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3- cd]인돌-6-온 (31)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 4-트리플루오로메틸페닐 보론산(322㎎, 1.70mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 회백색 고체의 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온, 261㎎(70%)을 얻었다. mp 208-209℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.09(m,2H), 3.40(m,2H), 7.27(app t,1H,J=7.8Hz), 7.60(dd,1H,J=8.1,0.9Hz), 7.71(dd,1H,J=7.5,0.6Hz), 7.88(m,4H), 8.13(br t,1H), 11.77(br s,1H); MS(FAB, MH+) 331; Anal. (C18H13F3N2O·1.0H
2O) C,H,N.
실시예 BB: 2-벤조퓨란-2-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (32)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 벤조[b]퓨란-2-보론산(202㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 노란색 고체의 2-벤조퓨란-2-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 262 ㎎(77%)을 얻었다. mp 207℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.23(m,2H), 3.50(m,2H), 7.31(m,4H), 7.61(dd,1H,J=8.1,0.9Hz), 7.70(m,3H), 8.14(br t,1H), 11.97(br s,1H); MS(FAB, MH+) 303; Anal. (C19H14N2O2·1.8H
2O) C,H,N.
실시예 CC: 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온 (33)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 3,5-비스-트리플루오로메틸 보론산(202㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 70㎎(16%)을 얻었다. mp 230℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.11(m,2H), 3.42(m,2H), 7.31(app t,1H,J=7.8Hz), 7.64(d,1H,J=8.1Hz), 7.73(d,1H,J=7.5Hz), 8.13(br s,1H), 8.16(br t,1H), 8.28(br s,2H), 11.95(br s,1H); MS(FAB, MH+) 399; Anal. (C19H12F6N2O·0.2헥산) C,H,N.
실시예 DD: 2-(4-브로모페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (34)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 2-아이오도-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(85㎎, 0.28mmol; 하기 실시예 NN을 참조하라)과 4-브로모페닐 보론산(62㎎, 0.31mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체의 2-(4-브로모페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 19㎎(20%)을 얻었다. mp 160℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.04(m,2H), 3.39(m,2H), 7.23(app t,1H,J=7.5Hz), 7.56(dd,1H,J=8.1,0.9Hz), 7.60(d,2H,J=8.7Hz), 7.69(dd,1H,J=7.5,0.6Hz), 7.73(d,2H,J=8.4Hz), 8.09(br t,1H), 11.64(br s,1H); MS(FAB, MH+) 341/343; Anal. (C17H13BrN2O·0.6H2O) C,H,N.
실시예 EE: 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (35)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 3-클로로-4-플루오로페닐 보론산(217㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시 켜, 옅은 노란색 고체의 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 217㎎(61%)을 얻었다. mp 234-235℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.04(m,2H), 3.39(m,2H), 7.24(app t,1H,J=7.8Hz), 7.57(dd,1H,J=8.1,0.9Hz), 7.61(m,2H), 7.69(dd,1H,J=7.5,0.9Hz), 7.85(dd,1H,J=7.2,2.1Hz), 8.10(br t,1H), 11.68(br s,1H); C17H13ClFN2O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 315.0700, 실측치: 315.0704; Anal. (C17H12ClFN2O·1.0H
2O ·0.5MeOH) C,H,N.
실시예 FF: 2-(4-t-부틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (36)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 4-tert-부틸-페닐 보론산(302㎎, 1.70mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 2-(4-t-부틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 150㎎(42%)을 얻었다. mp 243-244℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.33(s,9H), 3.05(m,2H), 3.38(m,2H), 7.20(app t,1H,J=7.8Hz), 7.57(m,5H), 7.67(dd,1H,J=7.2,0.6Hz), 8.07(br t,1H), 11.51(br s,1H); C21H23N2O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 319.1810, 실측치: 319.1813; Anal. (C21H22N2O·0.3H
2O) C,H,N.
실시예 GG: 2-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-티온 (24)
톨루엔(2㎖) 중의 화합물 12(48.6㎎, 0.18mmol)를 실온에서 Lawesson's 시약(75㎎, 0.18mmol)과 함께 처리하였다. 상기 용액을 2시간 동안 가열환류 시킨 다음, 실온에서 식히고, 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 씻은 다음, 건조(Na2SO4), 여과 및 응축시켰다. 조 생성물을 결정화(CH2Cl2/헥산)하여, 노란색 고체의 티오아미드, 34.4㎎(68%)을 얻었다. mp 223-226℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.10(m,2H), 3.50(m,2H), 7.23(app t,1H,J=7.8Hz), 7.57(m,1H), 7.61(m,3H), 7.69(m,2H), 8.19(d,1H,J=7.6Hz), 10.56(br t,1H), 11.68(br s,1H); C17H15N2S에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 279.0956, 실측치: 279.0952; Anal. (C17H14N2S·0.25H2O) C,H,N,S.
실시예 HH: 2-페닐에틸-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (37)
아르곤 기류하에서, 2-페닐에티닐-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(화합물 17)(37㎎, 0.13mmol)과 백금 산화물(1.5㎎, 0.05mmol)을 2㎖의 MeOH에 현탁시켰다. 플라스크안의 수소 기체를 분출시키고, 결과 혼합물을 수소 기류하에서 20시간 동안 24℃에서 교반시켰다. 촉매를 걸러내고, 얻은 용액을 응축하여, 옅은 노란색의 결정성 고체가 남게 하였다. 방사상 크로마토그래피(5%의 CHCl3 상 MeOH)와 이어 재결정(MeOH/CHCl3/헥산)에 의해 정제함으로써, 옅은 노란색 고체로써의 2-페닐에틸-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 14㎎(37%)을 얻었다. mp 207-208℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.60(m,2H), 2.95(m,4H), 3.26(m,2H), 7.17(m,6H), 7.46(dd,1H,J=7.8,0.6Hz), 7.61(dd,1H,J=7.5,0.6Hz), 7.90(br t,1H), 11.16(br s,1H); MS(FAB, MH+) 291; Anal. (C19H18N2O) C,H,N.
실시예 II: 2-(2-클로로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (38)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(210㎎, 0.79mmol)와 2-클로로페닐 보론산(136㎎, 0.87mmol)을 짝지음 반응시켜, 광택나는 흰색 고체로써의 2-(2-클로로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 78㎎(33%)을 얻었다. mp 275℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.76(m,2H), 3.38(m,2H), 7.23(app t,1H,J=7.8Hz), 7.56(m,5H), 7.71(dd,1H,J=7.5,0.9Hz), 8.07(br t,1H), 11.53(br s,1H); MS(FAB, MH+) 297; Anal. (C17H13N2OCl·0.15H2O) C,H,N.
실시예 JJ: 2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (39)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(200㎎, 0.75mmol)와 2,4-디플루오로페닐 보론산(131㎎, 0.83mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅 은 노란색 고체로써의 2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온, 156㎎(69%)을 얻었다. mp 196-197℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.84(m,2H), 3.37(m,2H), 7.25(app t,1H,J=7.7Hz), 7.27(m,1H), 7.47(m,1H), 7.57(dd,1H,J=8.1,0.9Hz), 7.64(m,1H), 7.70(dd,1H,J=7.5,0.9Hz), 8.08(br t,1H), 11.58(br s,1H); MS(FAB, MH+) 299; Anal. (C17H12N2OF2·0.3H2O·0.37CHCl3) C,H,N.
실시예 KK: 2-(3-클로로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (40)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(200㎎, 0.75mmol)와 3-클로로페닐 보론산(130㎎, 0.83mmol)을 짝지음 반응시켜, 광택있는 옅은 노란색 고체로써의 2-(3-클로로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 151㎎(67%)을 얻었다. mp 147-149℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.06(m,2H), 3.39(m,2H), 7.24(app t,1H,J=7.8Hz), 7.46(m,1H), 7.58(m,4H), 7.70(m,2H), 7.64(m,1H), 8.11(br t,1H), 11.68(br s,1H); MS(FAB, MH+) 297; Anal. (C17H13N2OCl·0.9H2O) C,H,N.
실시예 LL: 2-나프탈렌-1-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (41)
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사하게, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 1-나프탈렌 보론산(214㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 회백색 고체로써의 2-나프탈렌-1-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 70㎎(20%)을 얻었다. mp 305℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.70(m,2H), 3.38(m,2H), 7.25(app t,1H,J=7.5Hz), 7.61(m,5H), 7.75(dd,1H,J=7.5,0.9Hz), 7.82(m,1H), 8.06(m,3H), 11.67(br s,1H); MS(FAB, MH+) 313; Anal. (C21H16N2O·0.2H2O) C,H,N.
실시예 MM: 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 메틸에스테르 (42)
2-아이오도-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(85㎎, 0.28mmol; 하기 설명에 따라 제조됨), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(19㎎, 0.02mmol), 및 트리에틸아민(52㎎, 0.51mmol)을 톨루엔:메탄올(8:2(v/v),2㎖) 상에 결합시켰다. 일산화탄소 기체가 10분 동안 분출되게 하였다. 봉인된 관에서 반응을 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 용매를 기화시키고, 얻은 오렌지색 고체를 방사상 크로마토그래피(클로로포름 내지 5%의 클로로포름 상 메탄올)에 의해 정제하였다. 이렇게 얻은 흰색 고체를 재결정(클로로포름/메탄올/헥산)하여, 회백색 고체로써의 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 메틸에스테르, 39㎎(100%)을 얻었다. mp 266-267℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.25(m,2H), 3.43(m,2H), 3.89(s,3H), 7.38(app t,1H,J=7.8Hz), 7.61(dd,1H,J=8.1,0.9Hz), 7.74(dd,1H,J=7.5,0.9Hz), 8.17(br t,1H), 11.93(br s,1H); MS(FAB, MH+) 245; Anal. (C13H12N2O3) C,H,N.
실시예 NN: 2-아이오도-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온 (43)
1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(620㎎, 3.35mmol)을 80㎖의 THF/CH2Cl2상에 현탁시키고, 냉각조에서 냉각시켰다. 비스[(트리플루오로아세톡시)-아이오도]벤젠(1.73g, 4.02mmol)과 요오드(850㎎, 3.35mmol)를 첨가하고, 반응을 0℃에서 25분간 교반시켰다. 냉각조를 제거하고, 반응을 실온에서 보온하면서, 추가 30분 동안 더 교반시켰다. 수용성의 소듐 바이설파이트를 부가하여, 반응을 종결시켰다. 층을 분리한 다음, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공상에서 응축시켜, 노란색 고체를 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(5%의 MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여, 옅은 노란색 고체로써의 1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 308㎎(30%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.79(m,2H), 3.40(m,2H), 7.14(app t,1H,J=7.8Hz), 7.46(dd,1H,J=7.8,0.6Hz), 7.64(dd,1H,J=7.5,0.9Hz), 8.06(br t,1H), 11.80(br s,1H); MS(FAB, MH+) 313.
상기 실시예에서 설명한 것과 유사한 방법에 의해 하기한 화합물을 또한 합성할 수 있다:
실시예 OO: 2-(4-(N-메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
상기에 설명한 바와 같이, MeOH(20㎖) 상에 화합물 21에서 설명한 바와 같이 제조한 p-알데히드(150㎎, 0.52mmol)를 메틸아민(EtOH 상의 8.03M, 3.10mmol) 및 MeOH(2㎖) 상의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.28mmol)와 염화아연(0.28mmol)의 용액과 함께 처리하여, 재결정(이소프로필알콜/헥산)함으로써, 노란색 고체로써의 2-(4-(N-메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 108㎎(68%)을 얻었다. mp 208-210℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.34(s,3H), 3.05(m,2H), 3.39(m,2H), 3.77(s,2H), 7.20(t,J=7.7Hz,1H), 7.54(m,3H), 7.61(ABq의 d,J=8.4Hz,2H), 7.67(d,J=7.6Hz,1H), 8.07(br t,1H), 11.55(br s,1H); C19H20N3
O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 306.1606. 실측치:306.1601. Anal.(C19H19N3O·0.4H2O) C,H,N.
실시예 PP: 2-(3-(N-메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd] 인돌-6-온
화합물 22에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, MeOH(20㎖) 중의 알데히드 15(200㎎, 0.69mmol)를 메틸아민(THF 중의 2.0M 용액, 4.20mmol) 및 MeOH(1.4㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.76mmol)과 염화아연(0.38mmol)의 용액과 함께 처리하고, 재결정(CH2Cl2/MeOH/헥산)함으로써, 옅은 노란색 파우더의 2-(3-(N-메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 103㎎(49%)을 얻었다. mp 190-192℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.37(s,3H), 3.07(m,2H), 3.40(m,2H), 3.82(s,2H), 7.22(t,J=7.7Hz,1H), 7.39(br d,1H), 7.49(m,1H), 7.56(m,2H), 7.68(m,2H), 8.09(br t,1H), 11.61(br s,1H). C19H20N3O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 306.1606. 실측치:306.1601. Anal.(C19H19N3O·0.6H2O) C,H,N.
실시예 QQ: 1,5-디히드로-3-메틸-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온
화합물 28에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, 디클로로에탄(7㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(427㎎, 2.44mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드(0.5㎖) 및 알루미늄 클로라이드(130㎎)와 함께 처리하였다. MeOH(5㎖) 중의 케톤 중간체(198㎎, 0.92mmol)와 진한 염산(0.05㎖)을 상기에 설명한 바와 같이, 히드라진 수화물(0.1㎖)과 함께 처리하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 얼음-냉각된 MeOH로 헹구어, 밝은 노란색 고체로써의 1,5-디히드로-3-메틸-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온, 168㎎(92%)을 얻었다. mp 335-336℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.17(s,3H), 7.19(t,J=7.8Hz,1H), 7.54(m,2H), 7.67(d,J=2.8Hz,1H), 10.12(s,1H), 11.90(br s,1H). C11H10N3O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 200.0824. 실측치:200.0827. Anal.(C11H9N3O) C,H,N.
실시예 RR: 2-(3-아미노페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]-인돌- 6-온
화합물 12에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(428㎎, 1.61mmol)와 3-아미노벤젠 보론산 모노하이드레이트(300㎎, 1.94mmol)를 짝지음 반응시켜, 회백색 고체로써의 2-(3-아미노페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]-인돌-6-온, 110㎎(25%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.03(m,2H), 3.39(m,2H), 5.24(s,2H), 6.59(br d,1H), 6.78(d,J=7.7Hz,1H), 6.84(m,2H), 7.18(m,2H), 7.52(d,J=7.9Hz,1H), 7.66(d,J=7.4Hz,1H), 8.04(br t,1H), 11.41(br s,1H). C17H16N3O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+): 278.1293. 실측치:278.1297. Anal.(C17H15N3O·1.1H2
O) C,H,N.
실시예 SS: 2-(3-(3-피페리딘-1-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 22에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, MeOH(10㎖) 중의 알데히드 15(109㎎, 0.38mmol)를 피페리딘(0.19㎖, 1.9mmol) 및 MeOH(1.1㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.57mmol)와 염화아연(0.28mmol)의 용액과 함께 처리하고, 재결정(CH2Cl2/헥산)함으로써, 옅은 노란색 파우더 상태의 2-(3-(3-피페리딘-1-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 94.1㎎(69%)을 얻었다. mp 235-237℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.41(m,2H), 1.52(m,4H), 2.37(m,4H), 3.06(m,2H), 3.39(m,2H), 3.52(s,2H), 7.21(t,J=7.7Hz,1H), 7.31(m,1H), 7.54(m,4H), 7.69(m,1H), 8.08(br t,1H), 11.58(br s,1H). Anal.(C23H25N3O·0.65H2O) C,H,N.
실시예 TT: N-[3-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-페닐]-아세트아미드
화합물 12에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 3-아세트아미도페닐 보론산(304㎎, 1.70mmol)을 짝지음 반응시켜, 투명한 고체로써의 N-[3-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-페닐]-아세트아미드, 10㎎(3%)을 얻었다. mp 300.5-302.0 ℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.09(s,3H), 3.05(m,2H), 3.36(m,2H), 7.21(app t,J=7.8Hz,1H), 7.33(d,J=7.5Hz,1H), 7.44(t,J=7.8Hz,1H), 7.57(m,2H), 7.68(d,J=7.5Hz,1H), 7.92(br s,1H), 8.08(br t,1H), 10.10(br s,1H), 11.56(br s,1H). MS(FAB, MH+)320. Anal.(C19H17N3O2) C,H,N.
실시예 UU: 2-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(200㎎, 0.75mmol)와 3-(4-플루오로-페녹시)-페닐 보론산(213㎎, 0.83mmol)을 짝지음 반응시켜, 노란색 결정성 고체로써의 2-[3-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 170㎎(60%)을 얻었다. mp 240-241℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.01(m,2H), 3.38(m,2H), 6.99(m,2H), 7.21(m,6H), 7.42(m,1H), 7.54(m,2H), 7.68(m,1H), 8.09(br t,1H), 11.60(br s,1H). MS(FAB, MH+)373. Anal.(C23H17N3O2F·0.5H
2O) C,H,N.
실시예 VV: 2-바이페닐-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(150㎎, 0.57mmol)와 2-바이페닐-4-보론산(123㎎, 0.62mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체로써의 2-바이페닐-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 87㎎(45%)을 얻었다. mp 277-279℃(dec.); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.11(m,2H), 3.41(m,2H), 7.23(app t,J=7.8Hz,1H), 7.40(m,1H), 7.51(app t,J=7.2Hz,2H), 7.58(d,J=8.1Hz,1H), 7.77(m,7H), 8.10(br t,1H), 11.64(br s,1H). MS(FAB, MH+)339. Anal.(C23H18N2O·1.15H2O) C,H,N.
실시예 WW: 2-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(100㎎, 0.38mmol)와 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐 보론산(150㎎, 0.45mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체로써의 2-(4-클로로-3-트리플루오 로메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 121㎎(88%)을 얻었다. mp 118.5-119℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.06(m,2H), 3.41(m,2H), 7.27(app t,J=7.8Hz,1H), 7.60(dd,J=7.8,0.9Hz,1H), 7.73(dd,J=7.2,0.9Hz,1H), 7.89(m,2H), 8.08(d,J=1.5Hz,1H), 8.14(br t,1H), 11.82(br s,1H). MS(FAB, MH+)365. Anal.(C18H12ClF3N2O·0.45H2O·0.2CHCl
3) C,H,N.
실시예 XX: 2-나프탈렌-2-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 2-나프탈렌 보론산(214㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체로써의 2-나프탈렌-2-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온, 130㎎(37%)을 얻었다. mp 261-262℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.18(m,2H), 3.42(m,2H), 7.24(app t,J=7.5Hz,1H), 7.58(m,3H), 7.72(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 7.84(dd,J=8.4,1.5Hz,1H), 8.07(m,5H), 11.74(br s,1H). MS(FAB, MH+)313. Anal.(C21H16N2O·0.9H2O) C,H,N.
실시예 YY: 2-[4-(2-디에틸아미노-에틸)페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
(Tet. Lett. 1997 p. 3841에 설명된 바와 같이) [2-(4-브로모-페닐)-에틸]-디에틸-아민(256㎎, 1.00mmol), 디보론 피나콜 에스테르(279㎎, 1.10mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 아세트산 칼륨(294㎎, 3.00mmol)을 스클렝(schlenk) 관에 넣었다. 관을 비운 다음, 아르곤을 3회 재충진하였다. 탈가스화한 DMF(6㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 80℃로 2시간 동안 교반시켰다. 2-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(239㎎, 0.90mmol), 절반 비율의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 탄산 나트륨(2.0M 수용액 중의 2.5㎖, 5m㏖)을 첨가하고, 반응을 아르곤 하에서 80℃로 추가 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 25㎖의 물을 붓고, 25% IPA/CHCl3로 추출하였다(3×20㎖). 반응한 유기 추출물을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 25% MeOH/CHCl3를 이용하여 숏(short) 실리카 충전물을 통과시키고, 20% MeOH/CHCl3로 용출시킨 방사상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MeOH/CHCl3/헥산으로 결정화하여, 흰색 고체로써의 2-[4-(2-디에틸아미노-에틸)페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 69㎎(19%)를 얻었다. mp 224-224.5℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ0.98(t,J=6.9Hz,6H), 2.53(q,J=7.2Hz,4H), 2.69(m,4H), 3.04(m,2H), 3.37(m,2H), 7.19(t,J=7.8Hz,1H), 7.36(d,J=8.1Hz,2H), 7.55(m,3H), 7.88(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 8.06(br t,1H), 11.51(br s,1H); MS(FAB,MH+):362. Anal. (C23H27N3O) C,H,N.
실시예 ZZ: 2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
실시예 YY에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 3-브로모페닐에틸알콜(201㎎, 1.00mmol), 디보론 피나콜 에스테르(279㎎, 1.10mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 아세트산 칼륨(294㎎, 3.00mmol), 2-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(239㎎, 0.90mmol), 절반 비율의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 탄산 나트륨(2.0M 수용액 중의 5.00mmol)을 반응시켜, 회백색 고체로써의 2-[3-(2-히드록시-에틸)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 135㎎(44%)를 얻었다. mp 187.5-188.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.82(t,J=6.9Hz,2H), 3.12(m,2H), 3.39(m,2H), 3.69(Abq,J=7.2,5.1Hz,2H), 4.71(t,J=5.1Hz,1H), 7.21(t,J=7.8Hz,1H), 7.25(d,J=7.2Hz,1H), 7.49(m,4H), 7.68(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 8.08(br t,1H), 11.55(br s,1H). MS(FAB,MH+):307. Anal. (C19H18N2O2
·0.1H2O) C,H,N.
실시예 AAA: 3-[2-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일) -페닐]-프로피온산 메틸 에스테르
실시예 YY에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 3-(2-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(243㎎, 1.00mmol), 디보론 피나콜 에스테르(279㎎, 1.10mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 아세트산 칼륨(294㎎, 3.00mmol), 2-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(239㎎, 0.90mmol), 절반 비율의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 탄산 나트륨(2.0M 수용액 중의 2.5㎖, 5.00mmol)을 반응시켜, 베이지색 고체로써의 3-[2-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르, 92㎎(29%)를 얻었다. mp 201-201.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.43(t,J=7.5Hz,2H), 2.68(m,2H), 2.86(t,J=8.1Hz,2H), 3.38(m,2H), 3.47(s,3H), 7.20(t,J=7.8Hz,1H), 7.37(m,4H), 7.52(dd,J=7.8,0.6Hz,1H), 7.70(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 8.04(br t,1H), 11.41(br s,1H). MS(FAB,MH+):349. Anal. (C21H20N2O3·0.3CHCl3
) C,H,N.
실시예 BBB: 2-[2-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
실시예 YY에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 3-(2-브로모-페닐)-프로판-1-올(215㎎, 1.00mmol), 디보론 피나콜 에스테르(279㎎, 1.10mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 아세트산 칼륨(294㎎, 3.00mmol), 2-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(239㎎, 0.90mmol), 절반 비율의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 탄산 나트륨(2.0M 수용액 중의 2.5㎖, 5.00mmol)을 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-[2-(3-히드록시-프로필)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온, 127㎎(44%)를 얻었다. mp 233.5-234.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.53(m,2H), 2.61(t,J=7.8Hz,2H), 2.69(m,2H), 3.23(ABq,J=6.6,5.1Hz,2H), 3.37(m,2H), 4.39(t,J=5.1Hz,1H), 7.19(t,J=7.8Hz,1H), 7.35(m,4H), 7.51(dd,J=7.8,0.9Hz,1H), 7.70(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 8.03(br t,1H), 11.39(br s,1H). MS(FAB,MH+):321. Anal. (C20H20N2O2·0.1CH2Cl
2) C,H,N.
실시예 CCC: 2-(4-히드록시-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
실시예 YY에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 4-아이오도페놀(220㎎, 1.00mmol), 디보론 피나콜 에스테르(279㎎, 1.10mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 아세트산 칼륨(294㎎, 3.00mmol), 2-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(239㎎, 0.90mmol), 절반 비율의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 탄산 나트륨(2.0M 수용액 중의 2.5㎖, 5.00mmol)을 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-(4-히드록시-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 39㎎(15%)를 얻었다. mp 300℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.00(m,2H), 3.37(m,2H), 6.92(d,J=8.7Hz,2H), 7.16(t,J=7.8Hz,1H), 7.49(m,3H), 7.65(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 8.04(br t,1H), 9.73(br s,1H), 11.40(br s,1H). MS(전자빔,MH+):279. Anal. (C17H14N2O2) C,H,N.
실시예 DDD: 2-(2-히드록시-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
실시예 YY에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 2-아이오도페놀(220㎎, 1.00mmol), 디보론 피나콜 에스테르(279㎎, 1.10mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 아세트산 칼륨(294㎎, 3.00mmol), 2-브로모-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(239㎎, 0.90mmol), 절반 비율의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(24㎎, 0.03mmol) 및 탄산 나트륨(2.0M 수용액 중의 2.5㎖, 5.00mmol)을 반응시켜, 흰색 고체로써의 2-(2-히드록시-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 40㎎(15%)을 얻었다. mp 305℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.86(m,2H), 3.46(m,2H), 6.92(t,J=7.5Hz,1H), 7.00(d,J=7.8Hz,1H), 7.16(t,J=7.8Hz,1H), 7.24(m,1H), 7.34(dd,J=7.5,1.2Hz,1H), 7.55(d,J=7.8Hz,1H), 7.66(d,J=7.5Hz,1H), 8.00(br t,1H), 9.84(br s,1H), 11.20(br s,1H). MS(FAB,MH+):279. Anal. (C17H14N2O2·0.44CHCl3) C,H,N.
실시예 EEE: 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르보니 트릴
JOC 1998, p. 8224의 반응과정에 따라, 2-아이오도-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(100㎎, 0.32mmol), 시안화나트륨(31㎎, 0.64mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(19㎎, 0.05mmol) 및 요오드화구리(Ⅰ)을 스클렝(schlenk) 관에 넣었다. 관을 비운 다음, 아르곤 기체를 3회 재충진하였다. 탈가스화한 프로피오니트릴(2㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 80℃로 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 25% iPrOH/CHCl3로 분획화하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 물과 25% iPrOH/CHCl3로 3회 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켰다. 노란색 고체를 CH2Cl2/MeOH/헥산으로 재결정하여, 옅은 노란색 고체로써의 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-2-카르보니트릴, 38㎎(56%)를 얻었다. mp 315℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.04(m,2H), 3.47(m,2H), 7.46(t,J=7.5Hz,1H), 7.64(dd,J=8.1,0.9Hz,1H), 7.81(dd,J=7.2,0.9Hz,1H), 8.24(br t,1H), 12.44(br s,1H); MS(전자빔,[M+Na]+):234. Anal.(C12H9N3O) C,H,N.
실시예 FFF: 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실 산 옥틸 에스테르
실시예 MM(화합물 42)에서 설명한 바와 유사한 반응과정에 의해, 2-아이오도-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(330㎎, 1.06mmol), 트리에틸아민(342㎎, 3.38mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(61㎎, 0.05mmol)을 일산화탄소 기류하의 봉인된 관 내의 20㎖의 1:1 n-옥타놀:DMF 상에서 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 옥틸 에스테르, 250㎎(58%)를 얻었다. mp 170-171℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ0.85(t,J=7.2Hz,3H), 1.27(m,8H), 1.42(m,2H), 1.73(m,2H), 3.25(m,2H), 3.42(m,2H), 4.30(t,J=6.6Hz,3H), 7.38(app t,J=7.5Hz,1H), 7.62(dd,J=8.1,0.9Hz,1H), 7.74(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 8.17(br t,1H), 11.86(br s,1H); MS(FAB,MH+)343. Anal.(C20H26N2O3) C,H,N.
실시예 GGG: 2-(4-클로로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6- 온
화합물 12에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 4-클로로페닐 보론산(195㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 회백색 고체로써의 2-(4-클로로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 223㎎(66%)를 얻었다. mp 250-252℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.04(m,2H), 3.39(m,2H), 7.23(app t,J=7.5Hz,1H), 7.58(m,3H), 7.68(m,3H), 8.10(br t,1H), 11.66(br s,1H); MS(FAB,MH+)297. Anal.(C17H13ClN2O·0.8H2O) C,H,N.
실시예 HHH: 2-피리딘-3-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 3-피리딜 보론산(153㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 밝은 갈색 고체로써의 2-피리딘-3-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 75 ㎎(25%)를 얻었다. mp 260.5-262.0℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.07(m,2H), 3.40(m,2H), 7.25(app t,J=7.8Hz,1H), 7.57(m,2H), 7.71(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 8.05(m,1H), 8.12(br t,1H), 8.59(m,1H), 8.88(m,1H), 11.75(br s,1H); MS(FAB,MH+)264. Anal.(C16H13N3O·0.2H2O) C,H,N.
실시예 III: 2-(2-메톡시-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 2-메톡시페닐 보론산(189㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 갈색 고체로써의 2-(2-메톡시-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 177㎎(53%)를 얻었다. mp 254-255℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.81(m,2H), 3.36(m,2H), 3.83(s,3H), 7.08(app t,J=7.5Hz,1H), 7.17(m,2H), 7.43(m,2H), 7.54(dd,J=7.8,0.6Hz,1H), 7.67(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 8.03(br t,1H), 11.27(br s,1H); MS(FAB,MH+)293. Anal.(C18H16N2O2·0.3H2O) C,H,N.
실시예 JJJ: 2-피리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 4-피리딜 보론산(153㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-피리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 45㎎(15%)를 얻었다. mp 250℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.13(m,2H), 3.41(m,2H), 7.29(app t,J=7.8Hz,1H), 7.63(m,3H), 7.72(dd,J=7.2,0.9Hz,1H), 8.14(br t,1H), 8.69(d,J=6.0Hz,2H), 11.82(br s,1H); MS(FAB,MH+)364. Anal.(C16H13N3O) C,H,N.
실시예 KKK: 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 나트륨 염
피페라진 아미드의 형태를 만드는 데 있어서, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르(100㎎, 0.41mmol)를 1㎖ 피페라진에 용해시켰다. 이로써 얻은 노란색 용액을 아르곤 하에서 110℃로 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3와 25% iPrOH/CHCl3로 분획화하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 25% iPrOH/CHCl3로 1회 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켜, 약 3㎎의 노란색 고체를 얻었다. 실온에서 밤새 방치한 후에, 수용액 층으로부터 재결정하여, 옅은 노란색 고체 80㎎(78%)을 얻었다. 상기 화합물이 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산의 나트륨 염임을 확인하였다. mp 310℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.20(m,2H), 3.41(m,2H), 7.11(app t,J=7.8Hz,1H), 7.50(dd,J=8.1,0.9Hz,1H), 7.60(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 7.96(br t,1H), 11.00(br s,1H). MS(전자빔,[M-Na]-)229. Anal.(C12H9N2O3Na·0.5H2O) C,H,N.
실시예 LLL: 2-(2-메틸술파닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌 -6-온
화합물 12에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(530㎎, 2.00mmol)와 2-티오애니솔 보론산(370㎎, 2.20mmol)을 짝지음 반응시켜, 회백 색 고체로써의 2-(2-메틸술파닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 264㎎(43%)를 얻었다. mp 271-272℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.39(s,3H), 2.73(m,2H), 3.37(m,2H), 7.23(m,2H), 7.37(m,2H), 7.49(m,2H), 7.70(d,J=7.2Hz,1H), 8.05(br t,1H), 11.41(br s,1H); MS(FAB,MH+)309. Anal. (C18H16N2OS) C,H,N.
실시예 MMM: 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
2-[4-(2-디에틸아미노-에틸)페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(실시예 YY)에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(198㎎, 0.75mmol)와 1-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-피롤리딘을 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 160㎎(59%)를 얻었다. mp 228-229℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.69(m,4H), 2.51(m,4H), 2.67(m,2H), 2.81(m,2H), 3.05(m,2H), 3.39(m,2H), 7.20(t,J=7.8Hz,1H), 7.39(d,J=8.1Hz,2H), 7.56(m,3H), 7.68(d,J=7.5Hz,1H), 8.08(br t,1H), 11.31(br s,1H). MS(FAB,MH+):360. Anal. (C23H25N3O) C,H,N.
실시예 NNN: N-[4-플루오로-2-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-페닐]-아세트아미드
2-[4-(2-디에틸아미노-에틸)페닐]-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(실시예 YY)에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 N-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-아세트아미드(276㎎, 1.19mmol)를 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 N-[4-플루오로-2-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-페닐]-아세트아미드, 83㎎(22%)를 얻었다. mp 260-261℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.97(s,3H), 2.66(m,2H), 3.33(m,2H), 7.25(m,3H), 7.56(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 7.70(dd,J=7.2,0.6Hz,1H), 7.76(m,1H), 8.04(br t,1H), 11.50(br s,1H). MS(FAB,MH+):338. Anal.(C16H19FN3O2·0.16H2O) C,H,N.
실시예 OOO: 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실 산 메틸아미드
6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르(50㎎, 0.20mmol)를 메탄올 상의 33% 메틸아민 용액 1㎖에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 메탄올 상의 33% 메틸아민 용액 2㎖를 추가로 첨가하고, 결과 용액을 실온에서 8시간 동안, 그리고 30℃에서 15시간 동안 추가로 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공상에서 응축시켜, 노란색 고체를 얻고, 이를 DMF/MeOH/CHCl3로 재결정하여, 노란색 고체로써의 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 메틸아미드, 36㎎(72%)을 얻었다. mp 321-322℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.81(s,3H), 3.15(m,2H), 3.40(m,2H), 7.32(app t,J=7.8Hz,1H), 7.61(d,J=8.1Hz,1H), 7.74(d,J=7.5Hz,1H), 7.95(br q,1H), 8.09(br t,1H), 11.46(br s,1H). MS(전자빔,[M+Na]+):266. Anal.(C13H13N3O2·0.4H2O) C,H,N.
실시예 PPP: 2-(4-디메틸아미노메틸-3-플루오로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제 피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
2-플루오로-4-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤즈알데히드(72㎎, 0.23mmol. 표준의 2단계 반응을 통해서 제조, 실시예 YY에서 설명한 바로써, 트리사이클릭 브로마이드와 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드를 1용기상의 스즈키 짝지음 반응 시킴)를 메탄올 상의 2.0M 디메틸아민 2㎖에 용해시켰다. 이로써 얻은 오렌지색 용액을 실온에서 10분간 교반시켰다. 반응을 0℃에서 냉각시킨 다음, 1㎖ 메탄올 상에 있는 염화아연(17㎎, 0.13mmol)과 소듐 시아노보로하이드라이드(16㎎, 0.26mmol)를 포함한 용액을 방울방울 첨가하였다. 진한 염산을 이용하여, pH를 약 3정도로 조절하였다. 점차로 온도가 실온에 도달하게 하면서, 상기 반응을 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 CHCl3와 물로 분획화하였다. 수용액 층의 pH를 고체 KOH를 사용하여 약 13이 되도록 조절하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 25% iPrOH/CHCl3로 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켰다. 방사상 크로마토그래피(5%의 MeOH/CHCl3로 용출) 후, CH2Cl2로부터 결정화하여, 노란색 고체로써의 2-(4-디메틸아미노메틸-3-플루오로-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 60㎎(76%)을 얻었다. mp 221.5-222.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.19(s,6H), 3.08(m,2H), 3.39(m,2H), 3.50(s,2H), 7.23(app t,J=7.8Hz,1H), 7.50(m,4H), 7.69(d,J=7.5Hz,1H), 8.10(br t,1H), 11.62(br s,1H). MS(FAB,MH+)338. Anal.(C20H20FN3O) C,H,N.
실시예 QQQ: 2-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
실시예 YY에서 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(1.00g, 3.77mmol)와 1-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-피롤리딘(1.07g, 4.19mmol)을 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 150㎎(11%)을 얻었다. mp 139-140℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.71(m,4H), 2.50(m,4H,용매로 인해 불분명), 3.07(m,2H), 3.40(m,2H), 3.68(s,2H), 7.23(t,J=7.8Hz,1H), 7.45(m,2H), 7.55(m,2H), 7.70(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 8.07(br t,1H), 11.59(br s,1H). MS(전자빔,MH+)364. Anal.(C22H22FN3O·0.55H2O) C,H,N.
실시예 RRR: 2-바이페닐-3-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 바이페닐-3-보론산(213㎎, 0.83mmol)을 짝지음 반응시켜, 회백색의 결정성 고체로써의 2-바이페닐-3-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 116㎎(30%)을 얻었다. mp 160-163℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.13(m,2H), 3.42(m,2H), 7.24(app t,J=7.8Hz,1H), 7.42(m,1H), 7.61(m,7H), 7.79(m,2H), 7.94(br s,1H), 8.10(br t,1H), 11.67(br s,1H). MS(FAB,MH+)339. Anal.(C23H18N2O) C,H,N.
실시예 SSS: 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(129㎎, 0.49mmol)와 5-클로로-2-메톡시-페닐 보론산(100㎎, 0.54mmol) 을 짝지음 반응시켜, 회백색 고체로써의 2-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 100㎎(63%)을 얻었다. mp 160-162℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.81(m,2H), 3.34(m,2H), 3.84(s,3H), 7.20(m,2H), 7.46(m,2H), 7.55(d,J=7.8Hz,1H), 7.68(d,J=7.5Hz,1H), 8.05(br t,1H), 11.37(br s,1H). MS(FAB,MH+):327. Anal.(C18H15ClN2O2) C,H,N,Cl.
실시예 TTT: 1,3,4,5,1',3',4',5'-옥타히드로-[2,2']바이[아제피노[5,4,3-cd]인돌릴]-6,6'-디온
실시예 YY에서 설명한 바와 같은 조건하에서, 트리사이클릭 브로마이드(642㎎, 2.42mmol)를 짝지음 반응시킨 부산물로써, 노란색 고체로써의 상기한 표제 화합물, 27㎎(6%)을 분리하였다. mp＜400℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.97(m,4H), 3.39(m,4H), 7.26(t,J=7.8Hz,2H), 7.59(dd,J=8.1,0.9Hz,2H), 7.72(dd,J=7.5,0.9Hz,2H), 8.12(br t,2H), 11.50(br s,2H). MS(전자빔,MH+):372. Anal.(C22H18N4O2·0.25H2O) C,H,N.
실시예 UUU: 2-(3-아미노-페닐에티닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인 돌-6-온
실시예 N, 화합물 17에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 3-에티닐-아닐린(129㎎, 1.10mmol)을 2-아이오도-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온(312㎎, 1.00mmol)과 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체로써의 2-(3-아미노-페닐에티닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 250㎎(83%)을 얻었다. mp 261-262℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.00(m,2H), 3.45(m,2H), 5.31(br s,2H), 6.63(m,1H), 6.71(m,1H), 6.76(m,1H), 7.08(app t,J=7.8Hz,1H), 7.26(app t,J=7.8Hz,1H), 7.48(dd,J=8.1,0.9Hz,1H), 7.70(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 8.09(br t,1H), 11.75(br s,1H). MS(전자빔,MH+)302. Anal.(C19H15N3O·0.15H2O) C,H,N.
실시예 VVV: 2-(1H-인돌-5-일)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(530㎎, 2.00mmol)와 인돌-5-보론산(354㎎, 2.20mmol)을 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-(1H-인돌-5-일)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 396㎎(66%)을 얻었다. mp 315-317℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.10(m,2H), 3.41(m,2H), 6.54(m,1H), 7.17(t,J=7.8Hz,1H), 7.42(m,2H), 7.55(m,2H), 7.68(d,J=7.5Hz,1H), 7.83(br s,1H), 8.05(br t,1H), 11.26(br s,1H), 11.48(br s,1H). MS(전자빔,MH+)302. Anal.(C19H15N3O·0.25H2O) C,H,N.
실시예 WWW: 4-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤조산
화합물 12에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(530㎎, 2.00mmol)와 4-카르복시페닐 보론산(365㎎, 2.20mmol)을 짝지음 반응시켜, 옅은 노란색 고체로써의 4-(6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤조산, 340㎎(56%)을 얻었다. mp 345.5-346.5℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.10(m,2H), 3.40(m,2H), 7.25(t,J=7.8Hz,1H), 7.59(dd,J=8.1,0.9Hz,1H), 7.70(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 7.78(m,2H), 8.10(m,3H), 11.73(br s,1H), 13.00(br s,1H). MS(전자빔,MH+)307. Anal.(C18H14N2O
3·0.9H2O) C,H,N.
실시예 XXX: 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산
6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 옥틸 에스테르(실시예 FFF)(350㎎, 1.02mmol)와 수산화 리튬(122㎎, 5.11mmol)을 2:1 메탄올:물 10㎖에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 2회 씻어주었다. 수용성 용액을 진한 염산을 이용하여 pH 2정도로 산성화하였다. 여과에 의해 흰색 침전을 수집하고, 물로 씻은 다음, 진공상에서 건조하여, 흰색 고체로써의 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산, 235㎎(99%)을 얻었다. mp 298-299℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.17(m,2H), 3.41(m,2H), 7.35(t,J=7.8Hz,1H), 7.59(d,J=8.1Hz,1H), 7.73(d,J=7.5Hz,1H), 8.14(br t,1H), 11.77(br s,1H), 13.14(br s,1H). MS(전자빔,MH+):231. Anal.(C12H10N2O3·1.0H
2O) C,H,N.
실시예 YYY: 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실 산(4-플루오로-페닐)-아미드
6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(100㎎, 0.43mmol), 4-플루오로아닐린(48㎎, 0.43mmol) 및 디이소프로필에틸아민(168㎎, 1.30mmol)을 5㎖의 무수 DMF에 용해시켰다. HAPU(173㎎, 0.46mmol)를 첨가하고, 결과 혼합물을 아르곤 하의 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 25% iPrOH/CHCl3로 분획화하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 25% iPrOH/CHCl3로 3회 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켜, 회백색의 고체를 얻고, 이를 클로로포름/메탄올로 재결정하여, 옅은 노란색 고체로써의 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-아미드, 70㎎(50%)을 얻었다. mp 330-332℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.28(m,2H), 3.42(m,2H), 7.22(m,2H), 7.35(app t,J=7.8Hz,1H), 7.65(dd,J=7.8,0.6Hz,1H), 7.77(m,3H), 8.16(br t,1H), 10.08(br s,1H), 11.81(br s,1H). MS(전자빔,MH+)324. Anal.(C18H14FN3O2·0.4H2
O) C,H,N.
실시예 ZZZ: (4-클로로-페닐)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
2-아이오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르: 2-아이오도-3-니트로-벤조산 (61g, 208mmol, Org.Syn.Coll.Vol.Ⅰ,56-58, 및 125-127), 황산(40.8g, 416mmol) 및 트리메틸 오소포르메이트(88.4g, 833mmol)를 500㎖의 무수 MeOH에 용해시켰다. 반응물을 아르곤 하에서 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 100㎖로 응축시키고, 포화 NaHCO3(aq)와 CH2Cl2로 분획화하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켰다. 이로써 얻은 노란색 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여, 노란색 고체로써의 2-아이오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르, 57.8g(90%)을 얻었다. mp 64.0-64.5℃; 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.99(s,3H), 7.54(app t,J=7.8Hz,1H), 7.70(dd,J=8.1,1.8Hz,1H), 7.77(dd,J=7.8,1.8Hz,1H).
3-아미노-2-아이오도-벤조산 메틸 에스테르: 2-아이오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(1.00g, 3.26mmol)를 15㎖의 MeOH에 용해시켰다. 염화 주석(Ⅱ) (2.78g, 14.66mmol)과 물(0.35g, 19.54m㏖)을 첨가하고, 이로써 얻은 노란색 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 용액에 실라이트를 10㎖의 3M NaOH를 첨가하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 MeOH로 희석하고, 침전을 여과해 냈다. 필터 케이크를 끓는 CH2Cl2로 3회에 나누어 씻어 주었다. 층을 분리하고, 수용액 층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켜, 맑은 오일상태의 2-아이오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르, 0.89g(99%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.81(s,3H), 5.52(br s,2H), 6.72(dd,J=7.5,1.2Hz,1H), 6.87(dd,J=7.5,1.2Hz,1H), 6.87(dd,J=7.5,1.2Hz,1H), 7.12(app t,J=7.5Hz,1H). MS(전자빔,MH+)278.
3-아미노-2-(4-클로로-페닐에티닐)-벤조산 메틸 에스테르: 2-아이오도-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(0.79g, 2.84mmol), 1-클로로-4-에티닐벤젠(0.41g, 2.99mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(0.16g, 0.14mmol), 요오드화 구리(Ⅰ)(0.03g, 0.14mmol) 및 트리에틸아민(1.44g, 14.19mmol)을 15㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 결과 용액을 통해 15분간 아르곤이 분출되게 하였다. 반응을 아르곤 하의 80℃ 조건하에서 2시간 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 1회 씻어주고, 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켰다. 이로써 얻은 오렌지색 오일을 50~100%의 CHCl3/헥산으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 오일상태의 3-아미노-2-(4-클로로-페닐에티닐)-벤조산 메틸 에스테르, 0.76g(94%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.84(s,3H), 5.84(br s,2H), 6.97(dd,J=8.1,1.3Hz,1H), 7.05(dd,J=7.5,1.2Hz,1H), 7.17(app t,J=7.5Hz,1H), 7.49(d,J=8.7Hz,2H), 7.63(d,J=8.7Hz,2H). MS(전자빔,MH+)286.
2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르: 3-아미노-2-(4-클로로-페닐에티닐)-벤조산 메틸 에스테르(0.73g, 2.54mmol)와 염화팔라듐(Ⅱ)(23㎎, 0.13mmol)을 10㎖의 아세토니트릴 상에 반응시켰다. 이렇게 하여 얻은 노란색 용액을 아르곤 하의 75℃ 조건하에서 17시간 동안 교반시켰다. 진공상에서 용매를 제거하고, 50~100%의 CH-Cl3/헥산으로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 회백색 고체 상태의 2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르, 0.53g(72%)을 얻었다. mp 150.0-151.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.93(s,3H), 7.23(app t,J=7.8Hz,1H), 7.41(d,J=1.8Hz,1H), 7.57(d,J=8.7Hz,2H), 7.68(d,J=7.8Hz,1H), 7.75(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 7.95(d,J=8.7Hz,2H), 11.99(br s,1H). C15H12ClNO2에 의해 계산된 HRMS(MALDI,MH+): 286.0635, 실측치: 286.0631.
2-(4-클로로-페닐)-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르: DMF(0.99g, 13.57mmol)에 옥시염화인(0.42g, 2.71mmol)을 첨가하였다. 이로써 얻은 무색의 용액을 10㎖의 무수 CH2Cl2 중의 2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르(0.52g, 1.81mmol)에 0℃에서 방울방울 첨가하였다. 반응을 0℃에서 10분간 교반시키고, 5㎖의 2M NaOAc(aq)의 첨가에 의해 반응을 종결하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시켜, 얻은 오렌지빛 오일을 방치하여 결정화하였다. 결정을 CH2Cl2로 씻어주고, 진공상에서 건조하여, 회백색 고체로써의 2-(4-클로로-페닐)-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르, 231g(41%)을 얻었다. mp 221-222℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.93(s,3H), 7.49(app t,J=7.5Hz,1H), 7.71(m,4H), 7.94(d,J=7.8Hz,2H), 9.71(s,1H), 13.67(br s,1H). MS(전자빔,[M-H])312.
(4-클로로-페닐)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온: 5㎖의 MeOH 중에 2-(4-클로로-페닐)-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르(100㎎, 0.32mmol)을 용해시켰다. 중간체의 침전을 유도하는 히드라진(30㎎, 0.92mmol)을 첨가하였다. 아세트산(13㎎, 0.22mmol)을 첨가하고, 이로써 얻은 노란색의 현탁액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 여과에 의해 노란색 고체를 수집하고, MeOH로 헹군 다음, 진공상에서 건조하여, 밝은 노란색 고체로써의 (4-클로로-페닐)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온, 55㎎(59%)을 얻었다. mp 324.0-324.5℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ7.23(app t,J=7.8Hz,1H), 7.49(s,1H), 7.55(m,2H), 7.65(d,J=8.7Hz,2H), 7.71(d,J=Hz,2H), 10.36(s,1H), 12.32(br s,1H). C16H10ClN3O에 의해 계산된 HRMS(MALDI,MH+): 296.0591, 실측치: 296.0586. Anal.(C16H10ClN3O·0.5H2O) C,H,N.
실시예 AAAA: 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온
실시예 ZZZ의 설명과 유사한 방법으로, 2-(4-플루오로-페닐)-3-포르밀-1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스테르(145㎎, 0.49mmol)를 히드라진(45㎎, 1.41mmol)과 응축반응시켜, 밝은 노란색 고체로써의 2-(4-플루오로-페닐)-1,5-디히드로-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]인돌-6-온, 120㎎(88%)을 얻었다. mp 340-341℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ7.22(app t,J=7.8Hz,1H), 7.43(m,3H), 7.54(m,2H), 7.73(m,2H), 10.33(s,1H), 12.23(br s,1H). MS(전자빔,MH+)280. Anal.(C16H10FN3
O) C,H,N.
실시예 BBBB: 2-티오펜-2-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대한 설명과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 티오펜-2-보론산(159㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-티오펜-2-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 171㎎(56%)을 얻었다. mp 220.5-222.5℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.08(m,2H), 3.48(m,2H), 7.23(m,2H), 7.52(m,2H), 7.69(m,2H), 8.05(br t,1H), 11.60(br s,1H). MS(전자빔,MH+)269. Anal.((C15H12N2O)S·0.8H2O) C,H,N.
실시예 CCCC: 2-티오펜-3-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대한 설명과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 티오펜-3-보론산(159㎎, 1.24mmol)을 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-티오펜-3-일-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 249㎎(82%)을 얻었다. mp 255-256℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.08(m,2H), 3.43(m,2H), 7.19(t,J=7.8Hz,1H), 7.54(m,2H), 7.67(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 7.74(m,1H), 7.78(m,1H), 8.03(br t,1H), 11.49(br s,1H). MS(전자빔,MH+)269. Anal.((C15H12N2O)S·0.35H2O) C,H,N,S.
실시예 DDDD: 2-(1H-피롤-2-일)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대한 설명과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(300㎎, 1.13mmol)와 1-(t-부톡시카르보닐)피롤-2-보론산(263㎎, 1.24mmol)을 Boc 그룹의 제거와 동시에 짝지음 반응시켜, 초록빛 회색 고체로써의 2-(1H-피롤-2-일)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 81㎎(28%)을 얻었다. mp＞400℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.02(m,2H), 3.42(m,2H), 6.22(m,1H), 6.44(m,1H), 6.97(m,1H), 7.14(t,J=7.5Hz,1H), 7.49(dd,J=8.1,0.9Hz,1H), 7.64(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 7.98(br t,1H), 11.01(br s,1H), 11.13(br s,1H). MS(전자빔,MH+)252. Anal.(C15H13N3O·0.4H2O) C,H,N.
실시예 EEEE: 2-(4-메틸술파닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 12에 대한 설명과 유사한 방법으로, 트리사이클릭 브로마이드(1.00g, 3.77mmol)와 4-티오애니솔 보론산(0.70g, 4.15mmol)을 짝지음 반응시켜, 베이지색 고체로써의 2-(4-메틸술파닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 416㎎(36%)을 얻었다. mp 250-251℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.54(s,3H), 3.03(m,2H), 3.39(m,2H), 7.20(t,J=7.8Hz,1H), 7.41(d,J=7.5,0.9Hz,1H), 8.04(br t,1H), 11.52(br s,1H). MS(전자빔,MH+)309. Anal.(C18H16N2OS·0.6H2
O) C,H,N.
실시예 FFFF: 2-(4-메탄술피닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
2-(4-메탄술파닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온(100㎎, 0.32mmol)을 10㎖의 1:1 MeOH:CH2Cl2에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 옥산(259㎎, 0.42mmol)을 용액상태로(H2O 중의 1.5㎖) 방울방울 첨가하였다. 밝은 노란색의 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반시켰다. 포화 Na2S2O5(aq)(4㎖)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 25% iPrOH/CHCl3로 2회 추출하였다. 결합한 유기층을 건조(MgSO4) 및 진공상에서 응축시킨 다음, 5%의 MeOH/CHCl3로 용출시킨 방사상 크로마토그래피를 통해 두 생성물(2-(4-메탄술피닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 2-(4-메탄술포닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온)을 분리하였다. 각각을 CH2Cl2/MeOH로부터 결정화하였다. 흰색 고체로써의 2-(4-메탄술피닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 39㎎(37%)을 분리하였다. mp 316-317℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.81(s,3H), 3.09(m,2H), 3.40(m,2H), 7.25(t,J=7.8Hz,1H), 7.59(dd,J=8.1,0.9Hz,1H), 7.71(dd,J=7.5,0.9Hz,1H), 7.84(m,4H), 8.08(br t,1H), 11.68(br s,1H). MS(전자빔,MH+)325. Anal. (C18H16N2O2S) C,H,N,S.
실시예 GGGG: 2-(4-메탄술포닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인 돌-6-온
상기에 설명한 바와 같이, 크로마토그래피를 통해, 흰색 고체로써의 2-(4-메탄술포닐-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 20㎎(18%)을 분리하였다. mp 308-309℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.10(m,2H), 3.28(s,3H), 3.41(m,2H), 7.28(t,J=7.8Hz,1H), 7.61(dd,J=8.1,0.6Hz,1H), 7.72(dd,J=7.5,0.6Hz,1H), 7.91(d,J=8.4Hz,2H), 8.06(d,J=8.4Hz,2H), 8.11(br t,1H), 11.77(br s,1H). MS(전자빔,MH+)341. Anal.(C18H16N2O3S) C,H,N,S.
실시예 HHHH:
2-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌 -6-온
상기한 표제 화합물은 2-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온에 대해 이용된 것과 유사한 방법으로, 5-플루오로-2-메틸벤조산을 출발물질로 하여 제조하였다. 오렌지색 고체로써의 2-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라 히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 분리하였다. mp 203-204℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.79(m,2H), 3.41(m,2H), 7.29(dd,J=8.7,1.2Hz,1H), 7.74(dd,J=10.8,1.5Hz,1H), 8.23(br t,1H), 12.12(br s,1H). MS(전자빔,[M+Na]+) 305/307.
8-플루오로-2-(3-메틸아미노메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 PPP에 대해 설명한 바와 같이, 3-(8-플루오로-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤즈알데히드(247㎎, 0.80mmol:화합물 12에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 2-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로 -아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 3-포르밀페닐 보론산으로부터 제조)와 메틸아민(4.91mmol)을 반응시켜, 회백색 고체로써의 8-플루오로-2-(3-메틸아미노메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 193㎎(74%)을 얻었다. mp 270-272℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.34(s,3H), 3.05(m,2H), 3.39(m,2H), 3.78(s,2H), 7.42(m,5H), 7.61(br s,1H), 8.26(br t,1H), 11.70(br s,1H). C19H18N3OF에 대해 계산된 HRMS(MALDI, MH+): 324.1512. 실측치:324.1498. Anal.(C19H18N3OF·1.5H2O·0.35CHCl3) C,H,N.
실시예 IIII: 8-플루오로-2-(4-메틸아미노메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 PPP에 대해 설명한 바와 같이, 4-(8-플루오로-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤즈알데히드(100㎎, 0.32mmol:화합물 12에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 2-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로 -아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 4-포르밀페닐 보론산으로부터 제조)와 메틸아민(1.62mmol)을 반응시켜, 노란색 고체로써의 8-플루오로-2-(4-메틸아미노메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 32㎎(31%)을 얻었다. mp 154-155℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.28(s,3H), 3.04(m,2H), 3.40(m,2H), 3.69(s,2H), 7.32(dd,J=9.0,2.4Hz,1H), 7.44(m,3H), 7.57(d,J=8.1Hz,2H), 8.25(br t,1H), 11.67(br s,1H). C19H18N3OF에 대해 계산된 HRMS(MALDI, MH+): 324.1512. 실측치:325.1524. Anal.(C19H18N3OF·0.3H
2O) C,H,N.
실시예 JJJJ: 8-플루오로-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아 제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 PPP에 대해 설명한 바와 같이, 4-(8-플루오로-6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-일)-벤즈알데히드(100㎎, 0.32mmol:화합물 12에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 2-브로모-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로 -아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온과 4-포르밀페닐 보론산으로부터 제조)와 피롤리딘(115㎎, 1.62mmol)을 반응시켜, 노란색 고체로써의 8-플루오로-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 16㎎(14%)을 얻었다. mp 264-265℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.72(m,4H), 2.49(m,4H), 3.04(m,2H), 3.39(m,2H), 3.64(br s,2H), 7.31(dd,J=9.3,2.4Hz,1H), 7.43(m,3H), 7.58(d,J=8.1Hz,2H), 8.25(br t,1H), 11.66(br s,1H). C22H22N3OF에 대해 계산된 HRMS(MALDI, MH+): 362.1825. 실측치:364.1810. Anal.(C22H22N3OF·0.5H
2O) C,H,N.
실시예 KKKK: 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실 산 페닐아민
화합물 YYY에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(60㎎, 0.26mmol)과 아닐린(27㎎, 0.29mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 페닐아미드을 얻었다. mp 320-322℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.28(m,2H), 3.42(m,2H), 7.11(app t,J=7.5Hz,1H), 7.37(m,3H), 7.64(d,J=8.1Hz,1H), 7.74(m,3H), 8.15(br t,1H), 9.98(br s,1H), 11.78(br s,1H). MS(전자빔, MH+)306. Anal.(C18H15N3O2·0.25H2O) C,H,N.
실시예 LLLL: 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 (4-클로로-페닐)-아미드
화합물 YYY에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히 드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(60㎎, 0.26mmol)과 4-클로로아닐린 (37㎎, 0.29mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(4-클로로-페닐)-아미드를 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.26(m,2H), 3.42(m,2H), 7.36(app t,J=7.8Hz,1H), 7.44(d,J=8.7Hz,2H), 7.65(d,J=8.1Hz,1H), 7.76(m,3H), 8.16(br t,1H), 10.12(br s,1H), 11.79(br s,1H). MS(전자빔, MH+)340. Anal.(C18H14ClN3O2
) C,H,N.
실시예 MMMM: 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 나프탈렌-2-일아미드
화합물 YYY에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(60㎎, 0.26mmol)과 2-나프틸아민(41㎎, 0.29mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 나프탈렌-2-일아미드를 얻었다. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ3.33(m,2H), 3.45(m,2H), 7.38(app t,J=7.8Hz,1H), 7.47(m,2H), 7.68(d,J=8.1Hz,1H), 7.78(m,2H), 7.91(m,3H), 8.19(br t,1H), 8.43(br s,1H), 10.21(br s,1H), 11.84(br s,1H). MS(전자빔, MH+)356. Anal.(C22H17N3O2·0.7H2O) C,H,N.
실시예 NNNN: 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 나프탈렌-1-일아미드
화합물 YYY에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(60㎎, 0.26mmol)과 1-나프틸아민(41㎎, 0.29mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 나프탈렌-1-일아미드를 얻었다. mp 330-332℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.33(m,2H), 3.48(m,2H), 7.38(app t,J=7.8Hz,1H), 7.57(m,3H), 7.68(d,J=7.8Hz,1H), 7.77(m,2H), 7.87(d,J=7.8Hz,1H), 7.99(m,1H), 8.13(m,2H), 10.06(br s,1H), 11.87(br s,1H). MS(전자빔, MH+)356. Anal.(C22H17N3O2·0.5H2O) C,H,N.
실시예 OOOO: 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실 산 프로프-2-이닐아미드
화합물 YYY에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(60㎎, 0.26mmol)과 프로파질아민 (propagylamine)(16㎎, 0.29mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 프로프-2-이닐아미드를 얻었다. mp 191-192℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.19(m,3H), 3.39(m,2H), 4.10(m,2H), 7.32(app t,J=7.8Hz,1H), 7.59(d,J=8.1Hz,1H), 7.72(d,J=7.2Hz,1H), 8.12(br t,1H), 8.43(br t,1H), 11.60(br s,1H). MS(전자빔, MH+)268. Anal.(C15H13N3O2·2H2O) C,H,N.
실시예 PPPP: 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 이소프로필-아미드
화합물 YYY에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(60㎎, 0.26mmol)과 이소프로필아민 (17㎎, 0.29mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 이소프로필-아미드를 얻었다. mp 261-262℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.20(d,J=6.6Hz,1H), 3.22(m,2H), 3.38(m,2H), 4.90(m,1H), 7.32(app t,J=7.8Hz,1H), 7.59(d,J=8.1Hz,1H), 7.71(d,J=7.2Hz,1H), 7.81(d,J=7.5Hz,1H), 8.10(br t,1H), 11.53(br s,1H). MS(전자빔, MH+)272. Anal.(C15H17N3O2·0.2H2O) C,H,N.
실시예 QQQQ: 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 사이클로프로필아미드
화합물 YYY에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 6-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산(60㎎, 0.26mmol)과 사이클로프로필아민(17㎎, 0.29mmol)을 짝지음 반응시켜, 흰색 고체로써의 6-옥소-1,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-2-카르복실산 사이클로프로필아미드를 얻었다. mp 249-251℃; 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ0.56(m,2H), 0.75(m,2H), 2.95(m,2H), 3.37(m,2H), 3.61(m,1H), 7.30(app t,J=7.5Hz,1H), 7.58(d,J=8.1Hz,1H), 7.70(d,J=7.2Hz,1H), 8.09(m,2H), 11.48(br s,1H). MS(전자빔, MH+)270. Anal.(C15H15N3O2·1H2O) C,H,N.
실시예 RRRR: (rac)-3-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온
실시예 Q의 제법에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 메틸인돌-4-카르복실레이트와 p-메톡시 니트로스티렌을 응축시키고, 이로써 얻은 결과 물질인 니트로 알칸을 환원/고리화하여, 재결정(CH2Cl2/MeOH/헥산) 후에, 흰색 고체로써의 (rac)-3-(4-메톡시페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 16.9㎎(50%)을 얻었다. mp 221-223℃; 1H NMR(300MHz, d4-MeOH) δ3.57(br m,5H), 5.15(br s,1H), 6.62(m,2H), 6.86(m,2H), 7.08(app t,J=7.8Hz,1H), 7.11(s,1H), 7.37(d,J=7.9Hz,1H), 7.73(d,J=7.5Hz,1H). Anal.(C19H16N2O2·0.25H
2O) C,H,N.
실시예 SSSS: 2-(3-모폴린-4-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 22에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, MeOH(1㎖) 중의 알데히드 15(29㎎, 0.1mmol)를 모폴린(0.04㎖, 0.5mmol) 및 MeOH(1㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.15mmol)와 염화아연(0.08mmol)의 용액과 함께 처리하여, 방사상 크로마토그래피(5%의 CHCl3 상 MeOH) 후에, 끈적끈적한 흰색 고체로써의 2-(3-모폴린-4-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 35㎎(99%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.37(m,4H), 3.02(m,2H), 3.35(m,2H), 3.51(m,6H), 7.17(app t,J=7.7Hz,1H), 7.30(br d,1H), 7.52(m,4H), 7.64(d,J=7.5Hz,1H), 8.03(br t,1H), 11.53(br s,1H). C22H24N3O2
에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+)362.1869. 실측치: 362.1866.
실시예 TTTT: 2-(3-피롤리딘-1-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 22에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, MeOH(10㎖) 중의 알데히드 15(200㎎, 0.69mmol)를 피롤리딘(0.34㎖, 4.14mmol) 및 MeOH(1.4㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.76mmol)와 염화아연(0.38mmol)의 용액과 함께 처리하여, 결정화(CH2Cl2/MeOH/헥산)한 후에, 옅은 노란색 고체로써의 2-(3-피롤리딘-1-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 139㎎(58%)을 얻었다. mp 219-223℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.73(m,4H), 2.49(m,4H), 3.06(m,2H), 3.40(m,2H), 3.69(s,2H), 7.22(t,J=7.7Hz,1H), 7.34(br d,1H), 7.53(m,4H), 7.68(dd,J=7.7,0.8Hz,1H), 8.08(br t,1H), 11.59(br s,1H). C22H24N3
O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+)346.1919. 실측치: 346.1910. Anal.(C23H25N3O·0.6H
2O) C,H,N.
실시예 UUUU: 2-(4-피롤리딘-1-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 22에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, MeOH(10㎖) 중의 p-알데히드(150㎎, 0.52mmol)를 피롤리딘(0.26㎖, 3.10mmol) 및 MeOH(1.1㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.57mmol)와 염화아연(0.28mmol)의 용액과 함께 처리하여, 결정화(CH2Cl2/MeOH/헥산)한 후에, 옅은 노란색 고체로써의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 141㎎(79%)을 얻었다. mp 221-225℃(dec); 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ1.71(m,4H), 2.46(m,4H), 3.06(m,2H), 3.41(m,2H), 3.41(m,2H), 3.63(s,2H), 7.21(t,J=7.8Hz,2H), 7.45(Abq의 d,J=8.2Hz,2H), 7.55(dd,J=7.9,0.9Hz,1H), 7.59(Abq의 d,J=8.2Hz,2H), 7.68(br d,1H), 8.07(br t,1H), 11.54(br s,1H). C22H24N3O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+)346.1919. 실측치: 346.1911. Anal.(C23H25N3O·0.5H2O) C,H,N.
실시예 VVVV: 2-(4-모폴린-4-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노 [5,4,3-cd]인돌-6-온
화합물 22에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로, MeOH(10㎖) 중의 p-알데히드(264㎎, 0.91mmol)를 모폴린(0.40㎖, 4.55mmol) 및 MeOH(2.0㎖) 중의 소듐 시아노보로하이드라이드(1.36mmol)와 염화아연(0.68mmol)의 용액과 함께 처리하여, 재결정(CH2Cl2/MeOH/헥산) 및 방사상 크로마토그래피를 실시한 후에, 고체로써의 2-(4-모폴린-4-일메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, 44.8㎎(14%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ2.39(m,4H), 3.06(m,2H), 3.41(m,2H), 3.53(s,2H), 3.59(m,4H), 7.21(br t,1H), 7.46(Abq의 d,J=8.0Hz,2H), 7.55(br d,1H), 7.62(Abq의 d,J=8.0Hz,2H), 7.68(br d,1H), 8.07(br t,1H), 11.55(br s,1H). C22H24N3O2에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+)362.1869. 실측치: 362.1861.
실시예 WWWW: 2-(4-히드록시메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3- cd]인돌-6-온
p-알데히드의 모폴린 및 소듐 시아노보로하이드라이드와의 환원적 아민화 및 재결정(CH2Cl2/MeOH/헥산)을 통해 환원 부산물로써의 표제 화합물, 2-(4-히드록시메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온을 흰색 고체 상태로써, 64㎎(24%) 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.05(m,2H), 3.39(m,2H), 4.57(d,J=5.6Hz,2H), 5.27(t,J=5.6Hz,-OH), 7.21(br t,1H), 7.47(Abq의 d,J=7.9Hz,2H), 7.55(br d,1H), 7.62(Abq의 d,J=7.9Hz,2H), 7.68(br d,1H), 8.07(br t,1H), 11.55(s,1H). Anal.(C18H16N2O2·0.9H2
O) C,H,N.
실시예 XXXX: 2-(4-(N,N-디메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, N-옥사이드
아세톤(7.0㎖) 중의 화합물 21(58㎎)의 용액을 30% 수용성 과산화수소(0.6 ㎖)와 실온에서 함께 처리한 다음, 3일 동안 교반시켜 두었다. 진공상에서 아세톤을 제거하고, 잔유물을 이소프로필 알콜을 사용하여 반응종결시켰다. 동 부피의 차가운 헥산을 첨가하여, 고체를 침전시키고, 신속히 여과에 의해 수집하였다. 고체가 대기로부터 수분을 흡수하지 않게 해야 함을 주의해야 한다. 고체를 재결정(이소프로판올/아세톤/CH2Cl2/헥산)하여, 옅은 노란색 고체로써의 2-(4-(N,N-디메틸아미노)메틸페닐)-3,4,5,6-테트라히드로-1H-아제피노[5,4,3-cd]인돌-6-온, N-옥사이드, 37㎎(60%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ3.22(s,6H), 3.56(br m,4H), 4.63(s,2H), 7.40(br t,1H), 7.76(br d,1H), 7.87(m,5H), 8.29(br t,1H), 12.00(br s,1H). C20H20N3O에 대해 계산된 HRMS(FAB, MH+-H2O):318.1606. 실측치: 318.1606. Anal.(C20H21N3O2·3.5H2O) C,H,N.
실시예 YYYY: 1,5-디히드로-3-(4-트리플루오로메틸페닐-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온
화합물 28에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 디클로로메탄(3㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(250㎎, 1.43mmol)의 용액을 p-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(445㎎, 2.14mmol) 및 염화 알루미늄(572㎎)과 함께 처리하였다. 설명한 바와 같이, MeOH(3㎖) 중의 케톤 중간체(95㎎, 0.27mmol)와 진한 염산(0.05㎖)을 히드라진 수화물(0.1㎖)과 함께 처리하였다. 반응을 1M의 NaOAc를 사용하여 0℃에서 종결하고, 수용액 층의 pH를 1M NaOH를 사용하여 8로 조절하였다. 생성물을 CH2Cl2를 이용하여 추출하고, 재결정(CH2Cl2/헥산)함으로써, 노란색 고체로써의 1,5-디히드로-3-(4-트리플루오로메틸페닐-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온, 30㎎(34%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ7.24(app br t,1H), 7.29(d,J=2.8Hz,2H), 7.60(m,2H), 7.82(m,4H), 10.57(s,1H), 12.01(s,1H). C11H10N3ONa에 대해 계산된 HRMS(FAB, MNa+):352.0674. 실측치: 352.0668.
실시예 ZZZZ: 1,5-디히드로-3-펜타플루오로에틸-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온
화합물 28에 대해 설명한 바와 유사한 방법으로, 디클로로에탄(7㎖) 중의 메틸 인돌-4-카르복실레이트(351㎎, 2.01mmol)의 용액을 펜타트리플루오로프로피오닐 클로라이드(2.51mmol) 및 염화 알루미늄(575㎎)과 함께 처리하였다. 설명한 바와 같이, MeOH(2㎖) 중의 케톤 중간체(50㎎, 0.16mmol)와 진한 염산(0.02㎖)을 히드라진 수화물(0.1㎖)과 함께 처리하였다. 반응을 1M NaOAc를 사용하여 0℃에서 종결하고, 수용액 층의 pH를 1M NaOH를 사용하여 8로 조절하였다. 생성물을 CH2Cl2를 이용하여 추출하고, 재결정(CH2Cl2/MeOH/헥산)함으로써, 노란색 고체로써의 1,5-디히드로-3-펜타플루오로에틸-[1,2]디아제피노[4,5,6-cd]-인돌-6-온, 15㎎(28%)을 얻었다. 1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ7.16(app br t,1H), 7.54(m,2H), 7.65(m,1H), 10.87(s,1H), 12.15(s,1H). C11H10N3ONa에 대해 계산된 HRMS(FAB, MNa+):352.0674. 실측치: 352.0668.
PARP 효소저해 검정
본 발명의 화합물들의 PARP 효소저해-활성은 Sumonin 등의 방법(J. Biol. Chem. (1993), 268: 8529-8535) 및 Marsischky 등의 방법(J. Biol. Chem. (1995), 270: 3247-3254)을 약간 변형하여, 다음과 같이 검정하였다. 20nM의 정제된 PARP 단백질, DNAse Ⅰ-활성화된 송아지 흉선 DNA(sigma) 10㎍/㎖, 500μM NAD+, 0.5μCi[32P]NAD+, 2% DMSO 및 여러 농도의 시험 화합물들을 함유하는 시료(50㎕)를, 시료 완충액(50mM Tris pH 8.0, 10mM MgCl2, 1mM 트리스(카르복시에틸)포스핀 HCl) 내에서, 25℃에서 5분동안 배양하였다. 이들 조건하에서, 반응속도는 10분 동안은 선형(linear)을 유지하였다. 시료에 얼음-냉각시킨 40%의 트리클로로아세트산을 동량 첨가하여, 반응을 정지시키고, 그 후 15분간 얼음에 방치해두었다. 그런 다음, 시료들을 Bio-Dot 미세여과장치(Microfiltration apparatus; BioRad)로 옮긴 다음, 와트만(Whatman) GF/C 글래스-화이버(glass-fiber) 여과지로 여과시키고, 세척 완충액(5% 트리클로로아세트산, 1% 무기 피로포스페이트) 150㎕로 3회 세척한 후, 건조시켰다. 산성-불용성 물질로의 [32P]ADP-리보스 혼입량(incorporation)을 PhosphoImager(Molecular Dynamics) 및 ImageQuant 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 저해 상수(Ki)는, 경쟁적 저해에 대한 속도 방정식을 사용하는 비선형 회귀분석(non-linear regression analysis)(Segal, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc. New York (1975), 100-125)에 의해 계산하였다. 결합력이 강한 저해제의 경우, 5nM의 효소가 사용되었고, 반응은 25℃에서 25분동안 수행하였다. 강력한 결합력을 갖는 저해제들의 Ki 값은 Sculley 등이 언급한 방정식(Biochim. Biophys. Acta(1986), 874: 44-53)을 이용하여 계산하였다.
세포독성 증강효과 검정
A549 세포(ATCC, Rockville, MD)를 96-웰 세포배양 플레이트(Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에 접종하고, 시험을 수행하기 전에 16~24시간동안 방치하였다. 그 후, 세포들은, 시험 화합물(또는 상기 언급한 시험 화합물들의 조합)을 0.4μM의 농도로 3일 또는 5일 동안 처리되었다. 상기 처리를 완료하고, MTT 검정 또는 SRB 검정에 의해 상대적 세포수를 측정하였다. MTT 검정에 있어서, 0.2㎍/㎕의 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이 드, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 세포배양기에서 4시간동안 배양하였다. 각각의 플레이트에서 물질대사된(metabollized) MTT를 150㎕의 DMSO(Sigma Chemical Co.)로 교반시키면서 녹이고, Wallac 1420 Victor 플레이트 판독기(plate reader)로 540㎚에서 정량화하였다. SRB 검정에 있어서, 세포들은, 10% 트리클로로아세트산(Sigma Chemical Co.)로 4℃에서 1시간 동안 고정된다. 격렬하게 세척한 후, 고정된 세포들을 1% 아세트산(Sigma Chemical Co.) 중의 0.4% 설포로드아민 B(sulforhodamine; SRB, Sigma Chemical Co.)로 30분간 염색하였다. 결합되지 않은 SRB는 1% 아세트산으로 세척하였다. 그 후, 배양물을 공기-건조하고, 결합된 염색제를 10mM의 완충되지 않은 트리스 염기(Sigma Chemical Co.)로 교반시키면서 용해시켰다. 결합된 염색제는, Wallac Victor 판독기로 515㎚에서 측광학적으로 측정하였다. 모조-처리된 (mock-treated) 배양물의 OD(광학밀도; optical density) 값에 대한 화합물-처리된 배양물의 OD 값의 퍼센트 값으로의 비율을, 화합물의 세포독성 정량화에 사용하였다. 50% 세포독성을 유도하는 화합물의 농도는 IC50으로 표시하였다. 검정화합물에 의한 토포테칸(topotecan) 또는 테모졸로미드(temozolomide)의 세포독성 증강효과를 측정하기 위해서, 비차원(dimensionless) 매개변수 PF50이 사용되었고, 이는 검정화합물의 결합으로 토포테칸 또는 테모졸로마이드의 IC50 값에 대한 토포테칸 또는 테모졸로미드 단독으로의 IC50 값의 비율로 정의된다. 본 발명의 화합물들에 대 한 PF50 값은 토포데칸으로 검정한 것으로 측정하였다.
본 발명의 실시예 화합물들에 대해 측정된, 저해 상수(Ki 값) 및 세포독성 증강효과 매개변수(PF50 값)을 하기 표 1에 나타내었다. 단독 화합물에 대한 두 개의 Ki 값이 존재한다면, 이는 상기 화합물의 Ki 값이 두번 검정되었다는 것을 의미한다.
| PARP 효소 저해 및 세포독성 증강효과 | ||
| 화합물 번호 | 저해 상수 Ki(nM) | 세포독성 증강효과 PF50 |
| 69 | 1.1 | |
| 3 | 2.8 | N.D. |
| 6 | 0.7,1 | 2.2 |
| 10 | 38 | N.D. |
| 12 | 4.2 | 1.8 |
| 13 | 6.2, 4.5 | N.D. |
| 14 | 1.4 | N.D. |
| 16 | 5.0 | 1.9 |
| 17 | 6.5 | N.D. |
| 18 | >>1,000 | N.D. |
| 19 | 62 | N.D. |
| PARP 효소 저해 및 세포독성 증강효과 | ||
| 화합물 번호 | 저해 상수 Ki(nM) | 세포독성 증강효과 PF50 |
| 20 | 45 | N.D. |
| 21 | 5.0 | 2.4 |
| 22 | 7.2 | 2.3 |
| 23 | 4.8, 3.1 | 2.3 |
| 24 | 57 | N.D. |
| 25 | 4.0 | N.D. |
| 26 | 22, 18 | N.D. |
| 27 | 3.4 | 1.3 |
| 28 | 4, 3.8 | 1 |
| 29 | 8 | 1 |
| 30 | 6.3 | 2.4 |
| 31 | 5 | N.D. |
| 32 | 11.3 | N.D. |
| 33 | 230 | N.D. |
| 34 | 3.9 | N.D. |
| 35 | 3.8, 5.8 | N.D. |
| 36 | 29 | N.D. |
| 37 | 24 | N.D. |
| 38 | 8.4 | N.D. |
| 39 | 4.8 | N.D. |
| 40 | 5.2 | N.D. |
| 41 | 5.1 | N.D. |
| 42 | 5.1 | N.D. |
| 11 | 7.3 | N.D. |
| 43 | 2.6 | N.D. |
| OO | 4.1 | 2.4 |
| PP | 5.3 | 2.3 |
| PARP 효소 저해 및 세포독성 증강효과 | ||
| 화합물 번호 | 저해 상수 Ki(nM) | 세포독성 증강효과 PF50 |
| 5.5, 4.5 | N.D. | |
| RR | 6.9 | N.D. |
| SS | 14 | N.D. |
| TT | 12.2, 4.2 | N.D. |
| UU | 10 | 1.8 |
| VV | 10 | 2.0 |
| WW | 4.4 | N.D. |
| XX | 4.6 | N.D. |
| YY | 15.1 | N.D. |
| ZZ | 9.7 | N.D. |
| AAA | 11.4 | N.D. |
| BBB | 20 | N.D. |
| CCC | 7.3 | N.D. |
| DDD | 23 | N.D. |
| EEE | 10.6 | N.D. |
| FFF | 125 | N.D. |
| GGG | 4.1 | 1.9 |
| HHH | 6.6 | N.D. |
| III | 40 | N.D. |
| JJJ | 5.3 | N.D. |
| KKK | 222 | N.D. |
| LLL | 32 | N.D. |
| MMM | 9.4 | 2.3 |
| NNN | 172 | N.D. |
| OOO | 14 | N.D. |
| PPP | 9.4 | 2.1 |
| QQQ | 10.2 | 2.3 |
| PARP 효소 저해 및 세포독성 증강효과 | ||
| 화합물 번호 | 저해 상수 Ki(nM) | 세포독성 증강효과 PF50 |
| RRR | 23 | N.D. |
| SSS | 66 | N.D. |
| TTT | 26 | N.D. |
| UUU | 11.4 | N.D. |
| VVV | 9.1 | N.D. |
| WWW | 263 | N.D. |
| XXX | 370 | N.D. |
| YYY | 6.3 | 1.5 |
| ZZZ | 0.7 | N.D. |
| AAAA | 1.1 | N.D. |
| BBBB | 4.8 | N.D. |
| CCCC | 4.8 | N.D. |
| DDDD | 7.7 | N.D. |
| EEEE | 2.9 | N.D. |
| FFFF | 4.7 | N.D. |
| GGGG | 6.2 | N.D. |
| HHHH | 2.2 | 1.9 |
| IIII | 1.4 | 2.6 |
| JJJJ | 4.4 | 2.4 |
| KKKK | 9.6 | N.D. |
| LLLL | 8.6 | N.D. |
| MMMM | 16 | N.D. |
| NNNN | 10 | N.D. |
| OOOO | 13 | N.D. |
| PPPP | 32 | N.D. |
| QQQQ | 21 | N.D. |
| RRRR | 61 | N.D. |
| PARP 효소 저해 및 세포독성 증강효과 | ||
| 화합물 번호 | 저해 상수 Ki(nM) | 세포독성 증강효과 PF50 |
| SSSS | 19 | N.D. |
| TTTT | 7.4 | 1.6 |
| UUUU | 5.6 | 2.0 |
| VVVV | 13.2 | 2.1 |
| WWWW | 5.7 | N.D. |
| XXXX | 18 | 1.7 |
| YYYY | 9 | N.D. |
| ZZZZ | 40 | N.D. |
| 주) N.D.=측정되지 않음. | ||
이상, 바람직한 구체화 및 특정의 실시예들을 참고로 언급하면서 본 발명을 설명하였지만, 당업자들에 의해 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않는 한도에서 다양한 변화 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 상세한 설명에 한정되는 것으로써 이해되지 말아야 하며, 첨부된 청구범위 및 그들의 균등물로서 이 해되어야 한다.
본 발명은 화합물을 이용한 약제학적 조성물을 제공함으로써, 항암 치료 효과(potentiation) 및 발작(stroke)으로 인한 신경 독성(neutrotoxity), 두부 손상(head trauma) 및 신경변성(neurodegenerative) 질환의 저해에 관한 유용한 치료법을 제공할 수 있다.
Claims (28)
- 하기 구조를 갖는 화합물들을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(salts) 또는 용매화합물(solvates). - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 구조의 화합물:[화학식 1]
[식 중:R1은: 할로겐;시아노;하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기; 또는C-(O)-R10 (식 중, R10은: 수소; 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기; 또는 OR100 또는 NR100R110, (식 중, R100 및 R110은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기))이고;R2는 수소 또는 알킬이며;R3는 수소 또는 알킬이고;R4는 수소, 할로겐 또는 알킬이며;X는 O 또는 S이고;Y는 (CR5R6)(CR7R8)n 또는 N=C(R5), (식 중:n은 1이고;R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기이며; 및R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기이고);상기 치환체는 히드록시, 할로겐, 옥소, 알킬, 아실, 술포닐, 메르캅토, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 아미노, 카바모일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오, 및 헤테로아릴티오로 이루어진 군에서 선택된 것이고;상기 알킬은 사슬 내에 1~10개의 탄소원자를 갖는 분쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소기로서 CkH2k+1로 표시될 수 있고 여기서, k는 1~10의 정수이며;상기 알케닐은 사슬 내에 2~10개의 탄소를 포함하는 분쇄 또는 직쇄 올레핀성 탄화수소기이며;상기 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 사슬 내에 2~10개의 탄소 원자를 갖는 분쇄 또는 직쇄 탄화수소기이며;상기 사이클로알킬은 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 3~18개의 탄소 고리 원자를 갖는 것이고;상기 헤테로사이클로알킬은 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함하는 총 3~18개의 고리 원자를 갖는 것이고;상기 아릴은 4~18개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭 고리 구조이며;상기 헤테로아릴기는 방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함하는 4~18개의 고리 원자를 갖는 것이고;이때, R1, R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소이면, R8은 비치환된 페닐이 아니다];또는 상기한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물. - 제 9항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:[화학식 2]
[식 중:p는 2이고;R11은 수소 또는 알킬이며;R12는 할로겐 또는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실기 -C(O)-R10 (식 중, R10은: 수소; 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기; 또는 OR100 또는 NR100R110 (식 중, R100 및 R110은 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴기))이고;R13은 수소 또는 알킬이며;R14는 수소 또는 할로겐이며;상기 치환체는 히드록시, 할로겐, 옥소, 알킬, 아실, 술포닐, 메르캅토, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르복시, 아미노, 카바모일, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴티오, 및 헤테로아릴티오로 이루어진 군에서 선택된 것이고;상기 알킬은 사슬 내에 1~10개의 탄소원자를 갖는 분쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소기로서 CkH2k+1로 표시될 수 있고 여기서, k는 1~10의 정수이며;상기 알케닐은 사슬 내에 2~10개의 탄소를 포함하는 분쇄 또는 직쇄 올레핀성 탄화수소기이며;상기 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 사슬 내에 2~10개의 탄소 원자를 갖는 분쇄 또는 직쇄 탄화수소기이며;상기 사이클로알킬은 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 3~18개의 탄소 고리 원자를 갖는 것이고;상기 헤테로사이클로알킬은 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함하는 총 3~18개의 고리 원자를 갖는 것이고;상기 아릴은 4~18개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭 고리 구조이며;상기 헤테로아릴기는 방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함하는 4~18개의 고리 원자를 갖는다];또는 상기한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물. - 제 9항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:[화학식 3]
[식 중:R15는 수소, 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 할로겐, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이고;R16은 할로겐; 시아노; 또는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아미노, 및 할로겐, 히드록시, 니트로 및 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 및 아릴기로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이며;R17은 수소 또는 알킬기이고;R18은 수소, 할로겐, 또는 알킬기이며;이때, R15, R16, R17 및 R18은 모두 수소가 아니며;상기 알킬은 사슬 내에 1~10개의 탄소원자를 갖는 분쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소기로서 CkH2k+1로 표시될 수 있고 여기서, k는 1~10의 정수이며;상기 알케닐은 사슬 내에 2~10개의 탄소를 포함하는 분쇄 또는 직쇄 올레핀성 탄화수소기이며;상기 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 사슬 내에 2~10개의 탄소 원자를 갖는 분쇄 또는 직쇄 탄화수소기이며;상기 사이클로알킬은 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 3~18개의 탄소 고리 원자를 갖는 것이며;상기 헤테로사이클로알킬은 비-방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함하는 총 3~18개의 고리 원자를 갖는 것이며;상기 아릴은 4~18개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭 고리 구조이며;상기 헤테로아릴기는 방향족 1가, 모노사이클릭 또는 용융된 폴리사이클릭을 의미하는 것으로 고리 구조는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1~5개의 헤테로 원자를 포함하는 4~18개의 고리 원자를 갖는다]. - 하기 구조의 화합물들을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물:
또는 상기한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물 - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 구조식을 갖는 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - (a) 상기 제 1항, 제 9항 내지 제 12항, 및 제 22항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화합물인 PARP-저해제의 유효량; 및(b) 상기 PARP-저해제에 대하여 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- (a) 상기 제 1항, 제 9항 내지 제 12항, 및 제 22항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화합물인 PARP-저해제의 유효량; 및(b) 상기 PARP-저해제에 대하여 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 발작, 두부손상 또는 신경변성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- (a) 상기 제 1항, 제 9항 내지 제 12항, 및 제 22항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화합물인 PARP-저해제의 유효량; 및(b) 상기 PARP-저해제에 대하여 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 피부노화와 관련된 세포 노화의 개시를 지연하기 위한 약제학적 조성물.
- (a) 상기 제 1항, 제 9항 내지 제 12항, 및 제 22항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화합물인 PARP-저해제의 유효량; 및(b) 상기 PARP-저해제에 대하여 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 인슐린-의존성 당뇨의 발현을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
- (a) 상기 제 1항, 제 9항 내지 제 12항, 및 제 22항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화합물인 PARP-저해제의 유효량; 및(b) 상기 PARP-저해제에 대하여 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 염증성 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- (a) 상기 제 1항, 제 9항 내지 제 12항, 및 제 22항 중 어느 한 항에 의한 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화합물인 PARP-저해제의 유효량; 및(b) 상기 PARP-저해제에 대하여 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 제외한 포유동물에서 심혈관성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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