NO320343B1

NO320343B1 - Tricykliske inhibitorer av poly(ADP-ribose) polymeraser, farmasoytiske materialer derav, samt anvendelser derav.

Info

Publication number: NO320343B1
Application number: NO20013313A
Authority: NO
Inventors: Stephen Evan Webber; Jayashree Girish Tikhe; Stacie S Canan-Koch; Lars Henrik Thoresen
Original assignee: Cancer Rec Tech Ltd; Agouron Pharma
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2005-11-28
Also published as: RS50031B; NO20013313L; US20060009517A1; CZ302941B6; AP1538A; EE200100364A; TR200102005T2; HUP0105414A2; WO2000042040A1; EE05006B1; CZ20012443A3; EA200100764A1; OA12185A; SK9662001A3; LT2001083A; KR20020008112A; DK1140936T3; GEP20033055B; PT1140936E; EP1140936A1

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser, farmasøytiske materialer, og anvendelser derav.

Forbindelsene inhiberer poly(ADP-ribose)-polymeraser, som dermed forsinker reparasjon av skader på DNA-tråder. Forbindelsene er anvendt i farmasøytiske materialer og som

er nyttige for å potensiere anti-cancer-terapier, og inhibering av neurotoksisitet som en konsekvens av slag, skader i hodet og neurodegenerative sykdommer.

Bakgrunn og teknikkens stilling

Poly(ADP-ribose)-polymeraser (PARP'er), nukleære enzymer som finnes i omtrent alle eukaryote celler, katalyserer overføring av en ADP-riboseenheter fra nikotinamidadenindi-nukleotid (NAD<+>) til nukleære akseptor-proteiner, og er an-svarlig for dannelse av proteinbundne lineære og forgrenete homo-ADP-ribose-polymerer. Aktivering av PARP og resulterende danning av poly(ADP-ribose) kan induseres av brudd i DNA-tråder etter eksponering til kjemoterapi, ioniserende stråling, oksygenfrie radikaler eller nitrogenoksid (NO)..

På grunn av at denne cellulære ADP-ribose-overførings-prosess er assosiert med reparasjon i brudd av DNA-tråder i respons til DNA-skade forårsaket av radioterapi eller kjemoterapi, kan den bidra til den motstand som ofte utvik-ler seg mot forskjellige typer cancerterapier. Således kan inhibering av PARP redusere intracellulær DNA-reparasjon,

og forsterke anti-tumorreffekter av cancer-terapi. Faktisk

viser in vitro- og in vivo-data at mange PARP-inhibitorer potensierer effektene av ioniserende stråling eller cytotoksiske medikamenter så som DNA-metylerende midler. Derfor er inhibitorer av PARP-enzymer nyttige som cancer-kjemo-terapetika.

I tillegg har det blitt vist at inhibering av PARP fremmer motstand mot hjerneskade etter slag (Endres et al. "Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-ribose)Polymerase," J. Cerebral Blood Flow Metab. 17:1143-1151 (1997); Zhang, "PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia," Cam-bridge Healthtech Institute' s Conference on Åcute Neuronal Injury: New Therapeutic Opportunities. 18.-24. september, 1998, Las Vegas, Nevada. Aktiveringen av PARP ved DNA-skade antas å ha en funksjon i celledød som følger etter slag, hodeskade og neurodegenerative sykdommer. DNA skades ved store mengder av NO produsert idet NO-syntase-enzymet akti-veres. Som et resultat av en rekke forhold som initieres ved frigjøring av neurotransmitteren glutamat fra depolari-serte nerveterminaler (Cosi et al., "Poly(ADP-Ribose)-Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents," Ann. N. Y. Acad. Sei., 366-379. Celledød antas å forekomme som et resultat av mangel på energi idet NAD<+> konsumeres av den enzymekataly-serte PARP-reaksjon. Derfor er inhibitorer av PARP-enzymet nyttige inhibitorer for neurotoksisitet som en følge av slag, hodeskade, og neurodegenerative sykdommer.

Videre vil inhibering av PARP kunne være en nyttig løsning for behandling av situasjoner eller sykdommer assosiert med cellulær begynnende alderdom, så som aldring av hud, gjennom PARP's rolle i signalisering av DNA-skade. Se f.eks. US-patent 5.589.483, som beskriver en framgangsmåte for å forlenge levetiden og den proliferative kapasitet til celler som omfatter det å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en PARP-inhibitor til cellene under situasjoner slik at PARP-aktivitet inhibiteres. Således er inhibitorer av PARP-enzymet nyttige terapeutika i forbindelse med aldring av hud.

I en ytterligere applikasjon undersøkes PARP-inhibering ved et klinisk nivå for å hindre utvikling av insulinavhengig diabetes mellitus i utsatte individer (Saldeen et al., "Nicotinamide-induced apoptosis in insulin produ-cing cells in associated with cleavage of poly(ADP-ribose)-polymerase," Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99-107. PARP-inhibitorer er derfor sannsynligvis nyttige som diabetes-hindrende terapeutika.

PARP-inhibering er også en tilnærming for å behandle inflammatoriske situasjoner så som artritt (Szabo et al., "Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribose)-synthetase in collagen-induced arthritis," Portland Press Proe. (1998), 15:280-281; Szabo, "Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation," Eur. J. Biochem. (1998), 350(1):1-19; Szabo et al., "Protection Against Peroxy-nitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase," Proe. Nati. Acad. Sei. USA (1998), 95(7):3867-72. PARP-inhibitorer er således nyttige som terapeutika for inflammatoriske betingelser.

Inhibering av PARP er også nyttig for beskyttelse mot myokardisk ischemi og reperfusjonskade (Zingarelli et al., "Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose) synthetase, " Cardiovascular Research (1997), 36:205-215). Derfor er PARP-inhibitorer nyttige i terapi av kardiovaskulære sykdommer.

PARP-familien av enzymer er omfattende. Det har nylig blitt vist at tankyraser, som binder til telomerisk protein TRF-1, en negativ regulator av telomerlengde-opprettholdel-se, har et katalytisk domene som er bemerkelsesverdig homo-logt til PARP, og det har blitt vist å ha en PARP-aktivitet in vitro. Det har også blitt foreslått at telomerfunksjon i humane celler reguleres av poly(ADP-ribosyl)ering. PARP-inhibitorer kan være nyttige som redskap for å studere denne funksjon. Videre, som en konsekvens av regulering av telomeraseaktivitet av tankyrase, bør PARP-inhibitorer være nyttige midler for regulering av celle-levetid, f.eks. for anvendelse i cancerterapi for å forkorte levetiden for im-mortale tumorceller, eller som anti-aldringsterapeutika, siden telomerlengde antas å være assosiert med aldring av celler.

Kompetitive inhibitorer for PARP er kjent. For eksempel undersøkte Banasik et al. ("Specific Inhibitors of Poly(ADPP-Ribose)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)transfe-rase," J. BioJ. Chem. (1992) 267: 1569-1575, den PARP-inhiberende aktivitet av 132 forbindelser, hvorav den mest potente var 4-amino-l,8-naftalimid, 6( 5H) -fenantridon, 2-nitro-6( 5H)-fenantridon og 1,5-dihydroksyisoquinolin. Griffin et al. rapporterte den PARP-inhiberende aktivitet for en serie benzamidforbindelser (US-patent 5.756.510; se også "Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)", Anti- Cancer Drug Design

(1995), 10:507-514) og kinalozinon-forbindelser (inter-nasjonal søknad WO 98/33802). Suto et al. rapporterte PARP-inhibering av en serie dihydroisoquinolin-forbindelser ("Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose)Polymerase," Anti- Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin et al. har rapportert andre PARP-inhibitorer i quinazolinklassen ("Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)Polymerase (PARP);" J. Med. Chem., ASAP Article 10.1021/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release Date: 1. desember, 1998).

Allikevel er der fremdeles et behov for molekyler av liten størrelse som potente PARP-inhibitorer, spesielt de som har fysiske og kjemiske egenskaper som er hensiktsmessig for farmasøytiske applikasjoner.

Sammendrag av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som fungerer som potente poly(ADP-ribosyl)transferase (PARP)-inhibitorer og som er kan anvendes i fremstilling av terapeutika, spesielt for behandling av cancer og de skadelige effekter av slag, hode-traume, og neurodegenerativ sykdom. Som cancer-terapeutika kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med DNA-skadende cytotoksiske midler, f.eks. topotekan, irinotekan eller temozolomid, og/ eller • bestråling.

Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel (I):

hvor:

R<1> er:

halogen;

cyano;

en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3-18 cykloalkyl-, C3-18 heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl- eller C4-18 heteroarylgruppe; eller

C(0)R<10>, hvor R<10> er: H; en valgfritt substituert Ci-10 alkyl-, C2-io alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3-i8 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4-18 aryl- eller C4-i8 heteroarylgruppe; eller OR<100> eller NR<1>00R110, hvor R100 og R<110> er hver uavhengig av hverandre H eller en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3-18 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4_ 18 aryl- eller C4_i8 heteroarylgruppe;

R2 er H eller Ci-10 alkyl;

R3 er H eller Ci_i0 alkyl;

R4 er H, halogen eller Ci-10 alkyl;

X er 0 eller S;

Y er (CR5R<6>) (CR<7>R<8>)n eller N=C(R<5>), hvor:

n er 1;

R<5> og R<6> er hver uavhengig av hverandre H eller en valgfritt substituert Ci-10 alkyl-, C2-io alkenyl-, C2-io alkynyl-, C3_i8 cykloalkyl-, C3_i8

heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl- eller C4-i8 heteroarylgruppe; og

R<7> og R<8> er hver uavhengig av hverandre H eller en valgfritt substituert Ci-10 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3.18 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl- eller C4-i8 heteroarylgruppe;

hvor, idet R<1>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er hver H, så er R<8> ikke ikke-substituert fenyl;

hvor heterocykloalkyl er en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur omfattende 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

hvor aryl er en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur;

hvor heteroaryl er en aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som, omfattende fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

hvor substituenter er valgt ut fra gruppen som omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, 1 eller Br), okso,

alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primær, sekundær eller tertiær), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio; spesielt foretrukne valgfrie substituenter for aryl-grupper omfatter halogen, lavere alkyl, -0H, -N02, -CN, -C02H, -O-lavere alkyl, aryl, -O-aryl, aryl-lavere alkyl, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -S02NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, og substituenter som danner en bro, f.eks. -0-(CH2) z-0-, hvor z er et helt tall på 1, 2, eller 3;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen.

I en foretrukket utførelse omfatter den foreliggende oppfinnelse de forbindelser med generisk formel (II):

hvor:

p er 2;

R<11> er H eller Ci_i0 alkyl;

R<12> er halogen eller en valgfritt substituert C4_i8 aryl-, Ci_i0 alkyl-, C2- io alkenyl-, C2_i0 alkynyl- eller asylgruppe -C(0)-R<10> hvor R<10> er H, en valgfritt substituert Ci-10 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-io alkynyl-, C3-18 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4-18 aryl-eller C4-i8 heteroarylgruppe, eller OR<100> eller NR<1>00R110, hvor R<1>00 og R<110> er hver uavhengig H eller en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-io alkynyl-, C3-i8 cykloalkyl-, C3_ia heterocykloalkyl-, C4-ia aryl-eller C4_i8 heteroarylgruppe;

R<13> er H eller Ci-10 alkyl; og

R<14> er H eller halogen,

hvor aryl er en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur;

hvor substituent er valgt ut fra gruppen som omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, 1 eller Br), okso, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primær, sekundær eller tertiær), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio; spesielt foretrukne valgfrie substituenter for aryl-grupper omfatter halogen, lavere alkyl, -0H, -N02, -CN, -C02H, -O-lavere alkyl, aryl, -O-aryl, aryl-lavere alkyl, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, — NH2, -S02NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3f og substituenter som danner en bro, f.eks. -0- (CH2) z-0-, hvor z er et helt tall på 1, 2, eller 3;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen.

I en annen foretrukket utførelse omfatter de foreliggende forbindelser de med den generiske formel (III) nedenfor, og likeledes farmasøytisk akseptable salter, prodrugs og aktive metabolitter og solvater derav:

hvor:

R<15> er H, eller en Ci_10 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3-18 cykloalkyl-, C3-i8 heterocykloalkyl-, C4-18 aryl-eller C4-18 heteroarylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, og Ci-10 alkyl- og C4-18 arylgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro og amino;

R<16> er H; halogen; cyano; eller en Ci-10 alkyl-, C2_io alkenyl-, C2-io alkynyl-, C3-18 cykloalkyl-, C3-i8 heterocykloalkyl-, C4-i8 aryl- eller C4_i8 heteroarylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, og Ci-10 alkyl- og C4-18 arylgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro og amino;

R<17> er H eller Ci-10 alkyl; og

R<18> er H, halogen eller Ci-10 alkyl;

hvor R15, R<16>, R17 og R<18> ikke alle er H;

hvor heterocykloalkyl er en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur omfattende 1 til 5. heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

hvor aryl er en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur;

hvor heteroaryl er en aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycykliak ringstruktur som,

omfattende fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

hvor substituent er valgt ut fra gruppen som omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, 1 eller Br), okso, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primær, sekundær eller tertiær), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio; spesielt foretrukne valgfrie substituenter for aryl-grupper omfatter halogen, lavere alkyl, -0H, -N02, -CN, -C02H, -0-lavere alkyl, aryl, -0-aryl, aryl-lavere alkyl, -C02CH3, -C0NH2, -OCH2CONH2, NH2, -S02NH2, -0CHF2, -CF3, -0CF3, og substituenter som danner en bro, f.eks. -0-(CH2) z-0-, hvor z er et helt tall på 1, 2, eller 3.

I foretrukne forbindelser ifølge formel (III) er R<15 >substituert fenol eller (CH2)qaryl, hvor q er 1 eller 2.

I andre foretrukne forbindelser ifølge formel (III)

er R1<6> substituert eller ikke-substituert aryl.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for å inhibering av PARP-enzymaktivitet.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er potente PARP-inhibitorer, og fortrinnsvis har de en PARP-inhiberende aktivitet korresponderende til en Ki på 100 um eller mindre i PARP-inhiberingsanalysen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har fortrinnsvis en cytotoksisk potensierende aktivitet korresponderende til en PF50 på minst 1 i

cytotoksisitetspotensieringsanalysen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøy-tiske materialer omfattende en effektivt PARP-inhiberende mengde av en forbindelse av formel (I), (II) eller (III), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, prodrug, aktiv metabolitt eller solvat derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til fremstilling av et medikament for å forsinke utviklingen av cellealdring assosiert med aldring av hud i et menneske.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til fremstilling av et medikament for å redusere neurotoksisitet som en konsekvens av slag, hode-traume og neurodegenerativ sykdom i et pattedyr.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til fremstilling av et medikament for behandling av inflammatoriske tilstander.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til fremstilling av et medikament for behandling av myokardisk ischemi og reperfusjonskade i et pattedyr.

Det er beskrevet hvorledes man kan syntetisere de tricykliske forbindelser av formel (I), hvor et 4-karboalkoksylindol (IV) omdannes til et mellomprodukt 3-substituert-4-karboalkoksyindol, og dermed inkorporering av de tiltenkte ringkarbonatomer, terminalt substituert med et nitrogenatom, vanligvis i form av en nitrogruppe. Ytterligere funksjonelle grupper så som formyl eller acyl, kan inkorporeres i 3-posisjonen i dette trinn. Nitrogruppen reduseres til et amin og cykleres ved 4-karboalkoksygruppen i en amid-dannende reaksjon for å gi den tricykliske heterocyklus. Syntesen kan videre omfatte derivatisering av N-l og C-2. 3-Formyl- eller 3-acyl-intermediater kan omdannes til nitrogen-inneholdende mellomprodukter, eller til tricykliske indoler med N-N-bindinger, så som forbindelsene i formel (III).

Forbindelsene i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet som angitt i karakteristikken av selvstendige krav 1, 3 og 6.

Det farmasøytiske materialet i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel som er en forbindelse i følge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Anvendelsen i følge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved fremstilling av et medikament som omfatter en forbindelse i følge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for behandling av kreft, slag, hodetraume og/eller neurodegenerative sykdommer, en inflammatorisk tilstand, og hjerte-karsykdommer i et pattedyr, samt for å utsette begynnelsen av cellesenescens assosiert med hudaldring i et menneske, og for forebyggelse av utvikling av insulinavhengig diabetes mellitus i et mottakelig individ.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN OG FORETRUKNE UTFØ-RELSER

PARP- inhiberende midler:

I samsvar med en konvensjon anvendt innen fagfeltet benyttes symbolet i strukturelle formler for å avbilde bindingen som er påkoplingspunktet for enheten eller sub-stituenten til kjernen eller backbone-strukturen. I samsvar med en annen konvensjon er, i noen strukturformler heri, karbonatomer og deres bundne hydrogenatomer ikke eksplisitt avbildet, f.eks. representerer eri' metylgruppe,. representerer en etylgruppe,

representerer en cyklo-

pentylgruppe, etc.

Som anvendt heri, benevner termen "alkyl" en forgrenet eller rettkjedet (lineær) parafinhydrokarbongruppe (mettet alifatisk gruppe) med fra 1 til 10 karbonatomer i sin kjede, som generelt kan representeres ved formelen Ckføk+i, hvor k er et helt tall fra 1 til 10. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl og heksyl, samt de enkle alifatiske isomerer derav. En "lavere alkyl" er tiltenkt å angi en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer i sin kjede.

Termen "alkenyl" benevner en forgrenet eller rett-kje-det olefinisk hydrokarbongruppe (umettet alifatisk gruppe som har én eller flere dobbeltbindinger) inneholdende 2 til 10 karboner i sin kjede. Eksempler på alkenyler omfatter etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, iso-butenyl, og de forskjellige isomeriske pentenyler og heksenyler (omfattende både cis- og trans-isomerer).

Termen "alkynyl" benevner en forgrenet eller rett-kje-det hydrokarbongruppe som har én eller flere karbon-karbon-trippelbindinger, og som har fra 2 til 10 karbonatomer i sin kjede. Eksempler på alkynyler omfatter etynyl, propy-nyl, 1-butynyl, 2-butynyl og l-metyl-2-butynyl.

Termen "karbocyklus" benevner en mettet, delvis mettet, ikke-mettet, eller aromatisk, monocyklisk eller fusjonert eller ikke-fusjonert polycyklisk ringstruktur som har kun karbonringatomer (ingen heteroatomer, dvs. ikke-karbonringatomer). Eksempler på karbocykluser inkluderer cykloalkyl-, aryl- og cykloalkylaryl-grupper.

Termen "heterocyklus" benevner en mettet, delvis mettet, ikke-mettet, eller aromatisk, monocyklisk eller fusjonert eller ikke-fusjonert polycyklisk ringstruktur som har én eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S. Eksempler på heterocykluser inkluderer heterocykloalkyl-, heteroaryl- og heterocykloalkyl-heteroaryl-grupper.

En "cykloalkylgruppe" er tiltenkt å benevne en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som har en total på fra 3 til 18 karbonringatomer (men ingen heteroatomer). Eksempler på cyklo-alkyler omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheptyl, adamantyl, fen-antrenyl, og lignende grupper.

En "heterocykloalkylgruppe" er tiltenkt å benevne en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som har fra 3 til 18 ringatomer, omfattende 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Illustrerende eksempler på heterocykloalkylgrup-per omfatter pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, aziridinyl, og lignende grupper.

Termen "aryl" benevner en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som har en total på fra 4 til 18, fortrinnsvis 6 til 18, ringkarbonatomer (ingen heteroatomer). Eksempler på arylgrupper omfatter fenyl, naftyl, antracenyl, og lignende.

En "heteroarylgruppe" er tiltenkt å benevne en aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som har fra 4 til 18, fortrinnsvis 5 til 18, ringatomer, omfattende fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Illustrerende eksempler på he-teroarylgrupper omfatter pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, pyra-zolyl, tiazolyl, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, quinolinyl, quinoksalinyl, og lignende .

Termen "valgfritt substituert" er tiltenkt å indikere at den spesifikke gruppe er ikke-substituert eller substituert med én eller flere egnede substituenter, med mindre de valgfrie substituenter er uttrykkelig spesifisert, i hvilket tilfelle termen indikerer at gruppen er ikke-substituert eller substituert med de spesifikke substituenter. Dersom ikke annet er angitt (f.eks. ved å indikere at en spesifikk gruppe er ikke-substituert) , kan de forskjellige grupper definert ovenfor generelt være ikke-substituert eller substituert (dvs. de er valgfritt substituert) med én eller flere egnede substituenter.

Termen "substituent" eller "egnet substituent" er tiltenkt å benevne enhver substituent for en gruppe som kan gjenkjennes eller enkelt velges av en fagkyndig, så som gjennom rutinetesting, og som er farmasøytisk egnet. Illustrerende eksempler på egnede substituenter omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, 1 eller Br), okso, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primær, sekundær eller tertiær), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio, og lignende (f.eks. som illustrert ved eksempler på forbindelsene beskrevet heri). Egnede substituenter framgår av eksempelforbindelse-ne som følger.

Foretrukne valgfrie substituenter for alkyl- og aryl-grupper i forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter halo-gener og arylgrupper. Spesielt foretrukket for substituerte alkylgrupper er perfluor-substituerte alkyler. Spesielt foretrukne valgfrie substituenter for aryl-grupper omfatter halogen, lavere alkyl, -OH, -N02, -CN, -C02H, -O-lavere alkyl, aryl, -O-aryl, aryl-lavere alkyl, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -S02NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3 og lignende. Arylenheter kan også valgfritt substitueres med to substituenter som danner en bro, f.eks. -0-(CH2) z-0-, hvor z er et helt tall på 1, 2, eller 3.

Et "solvat" er tiltenkt å benevne en farmasøytisk akseptabel solvatform av en spesifikk forbindelse som ivaretar den biologiske effektivitet av slik forbindelse. Eksempler på solvater omfatter forbindelser av oppfinnelsen i kombinasjon med vann, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etylacetat, eddiksyre eller etanolamin.

Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er tiltenkt å benevne et salt som ivaretar sin biologiske effektivitet av

den frie syre- eller baseform av den spesifikke forbindelse og at det er farmasøytisk egnet. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter omfatter sulfater, pyrosulfater, bisulfa-

ter, sulfitter, bisulfitter, fosfater, monohydrogenfosfa-ter, dihydrogenfosfater, metafosfater, pyrofosfater, klori-der, bromider, iodider, acetater, propionater, dekanoater, kaprylater, akrylater, formater, isobutyrater, kaproater, heptanoater, propiolater, oksalater, malonater, suksinater," suberater, sebacater, fumarater, maleater, butyn-1,4-dioa-ter, heksyn-1,6-dioater, benzoater, klorbenzoater, metyl-benzoater, dinitrobenzoater, hydroksybenzoater, metoksyben-zoater, ftalater, sulfonater, xylensulfonater, fenylaceta-ter, fenylpropionater, fenylbutyrater, citrater, laktater, y-hydroksybutyrater, glykollater, tartrater, metansulfona-ter, propansulfonater, naftalen-l-sulfonater, naftalen-2-sulfonater og mandelat.

Dersom den oppfinneriske forbindelse er en base, kan et ønsket salt framstilles med enhver egnet framgangsmåte kjent innen fagfeltet, inkluderende behandling av den frie base med: en uorganisk syre, så som hydroklorisk syre, hydrobromsyre, svovelsyre, nitrogensyre, fosforsyre og lignende; eller med en organisk syre, så som eddiksyre, ma-leisk syre, suksinisk syre, mandelisk syre, fumarsyre, ma-lonsyre, pyruvatsyre, oksalisk syre, glykolisk syre, sali-cylisk syre, pyranosidylsyre så som glukuronisk syre eller galakturonisk syre; alfahydroksysyre så som sitronsyre eller tartarsyre; aminosyre så som asparginsyre eller glu-taminsyre; aromatisk syre så som benzosyre eller cinnamisk syre; sulfonisk syre så som p-toluensulfonisk syre eller etansulfonisk syre, eller lignende.

Dersom den oppfinneriske forbindelse er en syre, kan et ønsket salt framstilles med enhver egnet framgangsmåte kjent innen fagfeltet, inkluderende behandling av den frie syre med en uorganisk eller organisk base, så som et amin (primært, sekundært eller tertiært), et alkalimetall eller alkalisk jordmetallhydroksid, eller lignende. Illustrerende eksempler på egnede salter inkluderer: organiske salter avledet fra aminosyrer så som glycin og arginin; ammoniakk; primære, sekundære og tertiære aminer; og cykliske aminer, så som piperidin, morfolin og piperazin; og likeledes uor-ganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magne-sium, mangan, jern, kopper, sink, aluminum og litium.

I tilfeller der forbindelsene, saltene eller solvate-ne er faststoff, vil det forstås av fagkyndige at de oppfinneriske forbindelser, salter og solvater kan eksistere i forskjellige krystallinske eller polymorfe former, og alle disse er tiltenkt å være innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse og de spesifiserte formler.

I noen tilfeller vil de oppfinneriske forbindelser ha chirale sentrer. Når chirale sentrer foreligger, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksistere som enkle stereo-isomerer, racemerer og/eller blandinger av enantiomerer og/ eller diastereomerer. Alle slike enkle stereoispmerer, racemerer og blandinger derav er tiltenkt å være innenfor det brede krav av den generelle strukturelle formel (dersom ikke annet spesifikt er oppgitt). Fortrinnsvis anvendes imidlertid forbindelsene ifølge oppfinnelsen i i hovedsak optiske rene former (slik det generelt forstås av fagkyndige, hvor en optiskt ren forbindelse er én som er enantio-merisk ren). Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen minst 90% av den ønskede enkle isomer (80% enantio-merisk overskudd), mer fortrinnsvis minst 95% (90% e.e.), og enda mer fortrinnsvis minst 97,5% (95% e.e.), og mest fortrinnsvis minst 99% (98% e.e.).

I noen tilfeller kan forbindelsene forekomme som tau-tomeriske former. I slike tilfeller ér det tiltenkt at begge tautomerer omfattes av den strukturelle formel.

I foretrukne utførelser er PARP-inhiberende midler forbindelser av formel (I) hvor R<2> og R<3> er hver uavhengig H eller metyl, og farmasøytisk akseptable salter, prodrugs, aktive metabolitter og solvater derav. Mer fortrinnsvis er midlene forbindelser av formel (II) eller (III), hvor variablene er som definert ovenfor, eller farmasøytisk akseptable salter og solvater derav. I foretrukne utførelser av formel (II) og (III) er R11, R1<3> og R1<7> hver uavhengig H eller metyl.

I en foretrukket utførelse er de oppfinneriske midler forbindelser av formel (II) og farmasøytisk akseptable salter og solvater, hvor R<1>1 og R1<3> er hver H, og R<12> er en valgfri substituert arylgruppe. I andre foretrukne utførelser er de oppfinneriske midler forbindelser av formel (III) og farmasøytisk akseptable salter og solvater, hvor R<17> er H eller metyl og R<15> valgfritt substituert aryl eller alkyl.

I andre foretrukne utførelser er R<16> substituert eller ikke-substituert aryl, og R<15> er hydrogen.

I andre foretrukne utførelser er R<16> H, og R<15> er substituert eller ikke-substituert aryl eller alkyl.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter:

Farmasøytiske anvendelser og materialer

"Å behandle", eller "behandling" er tiltenkt å benevne mitigering eller lindring av en skade eller en sykdomssituasjon i et pattedyr, så som et menneske, som medieres ved inhibering av PARP-aktivitet, så som ved potensiering av anti-cancer-terapier eller ved inhibering av neurotok-siske reaksjoner til slag, hode-skade og neurodegenerative sykdommer. Type av behandling omfatter: (a) som en profy-laktisk anvendelse i et pattedyr, spesielt idet pattedyret finnes å være predisponert til å ha en sykdomssituasjon, men som enda ikke er diagnostisert til å ha denne, (b) inhibering av sykdommens situasjon og/eller (c) lindring, helt eller delvis, av sykdomsbetingelsen.

Aktiviteten av de oppfinneriske forbindelser som inhibitorer av PARP-aktivitet kan måles ved enhver egnet framgangsmåte kjent eller tilgjengelig innen fagfeltet, omfattende in vivo- og in vitro-ananlyser. Et eksempel på en egnet analyse for aktivitetsmålinger er PARP-enzyminhibe-ringsanalysen beskrevet heri.

Administrering av forbindelsene av formel (I) og deres farmasøytisk akseptable prodrugs, salter, aktive metabolitter og solvater kan utføres i samsvar med enhver akseptert modus for administrering tilgjengelig innen fagfeltet. Il-lustrende eksempler på egnete modi av administrering omfatter oral, nasal, parenteral, topikal, transdermal og rektal avgivelse. Oral og intravenøs avgivelse er foretrukket.

En forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat derav kan administreres som et farmasøytisk materiale i enhver farmasøytisk form som vurderes av fagkyndige til å være hensiktsmessig. Egnete farmasøytiske former omfatter faststoff, semi-faststoff, væske eller lyofiliserte formuleringer, så som tabletter, pulvere, kapsler, stikk-piller, suspensjoner, liposomer og aerosoler. Farmasøytiske materialer ifølge oppfinnelsen kan også omfatte egnete eksipienter, fortynningsmidler, vehikler og bærere, og likeledes også andre farmasøytisk aktive midler (inkluderende andre PARP-inhiberende midler), avhengig av den tiltenkte bruk.

Akseptable framgangsmåter for å framstille egnete far-masøytiske former av de farmasøytiske materialer er kjent, og kan rutinemessig bestemmes av fagkyndige. For eksempel kan de farmasøytiske preparater framstilles ved å følge konvensjonelle teknikker til farmasøyten omfattende trinne-ne så som blanding, granulering og komprimering når nødven-dig for tablettformer, eller blanding, fylling og oppløs-ning av ingrediensene som hensiktsmessig for å gi de ønskede produkter for oral, parenteral, topikal, intravaginal, intranasal, intrabronkial, intraokular, intra-aural og/ eller rektal administrering.

Farmasøytisk akseptable bærere i fast form eller væs-keform, fortynningsmidler, vehikler eller eksipienter kan benyttes i de farmasøytiske materialer. Eksempler på fast-stoffbærere omfatter stivelse, laktose, kalsiumsulfatdihyd-rat, terra alba, sukrose, talk, gelatin, pektin, akasie, magnesiumstearat og stearinsyre. Illustrerende væskebærere omfatter sirup, peanøttolje, olivenolje, saltløsning og vann. Bæreren eller fortynningsmidlet kan omfatte et egnet materiale for forlenget avgivelse, så som glyserolmonostea-rat eller glyseroldistearat, alene eller sammen med en voks. Dersom en væskebærer anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, eliksir, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske (f.eks. løsning), eller en ikke-vandig eller vandig væskesuspensjon.

En dose av det farmasøytiske materiale inneholder minst en terapeutisk effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel (dvs. en forbindelse av formel (I), (II) eller (III), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav), og inneholder fortrinnsvis én eller flere farmasøytiske doseringsenheter. Den utvalgte dose kan administreres til et pattedyr, f.eks. et menneske, i behov av behandling av en tilstand mediert ved inhibering av PARP-aktivitet, ved enhver kjent eller egnet framgangsmåte for å administrere dosen, inkluderende: topikalt, f.eks. som en salve eller krem; oralt, rektalt, f.eks. som en stikkpille; parenteralt ved injisering; eller kontinøst ved intravaginal, intranasal, intrabronkial, intra-aural eller intraokular infusjon. En "terapeutisk effektiv mengde" er tiltenkt å benevne den mengde av et middel som, idet det administreres til et pattedyr i behov derav, er tilstrek-kelig for å oppnå effektiv behandling av skaden eller sykdomssituasjonen mediert ved inhibering av PARP-aktivitet, så som for potensiering av anti-cancer-terapier og inhibering av neurotoksisitet som en følge av slag, hode-skade og neurodegenerative sykdommer. Mengden av en gitt forbindelse ifølge oppfinnelsen som vil være terapeutisk effektiv, vil avhenge av faktorer så som hvilken spesifikk forbindelse det gjelder, sykdomstilstanden og alvorlighets-graden derav, identiteten til pattedyret i behov derav, og denne mengde kan rutinemessig bestemmes av fagkyndige.

Det skal forstås at den aktuelle dosering av de PARP-inhiberende midler anvendt i de farmasøytiske materialer ifølge oppfinnelsen vil kunne utvelges i samsvar med det bestemte kompleks som anvendes, de bestemte materialer som formuleres, administreringsmodus og det bestemte sted, og verten og tilstanden som skal behandles. Optimale doserin-ger for et gitt sett av betingelser kan sikres av fagkyndige ved å anvende konvensjonelle doseringsbestemmelsestes-ter. For oral administrering er en dose som kan anvendes fra ca. 0,001 til ca. 1000 mg/kg kroppsvekt, hvor behand-lingsformen repeteres ved egnete intervaller.

Syntesemetoder

De PARP-inhiberende midler i følge oppfinnelsen kan synteseres som beskrevet nedenfor. I de påfølgende eksempler ble strukturene til forbindelsene bekreftet ved én eller flere av de følgende: protonmagnetisk resonans-spektroskopi, infrarød spektroskopi, element-mikroanalyse, massespektrometri, tynnsjiktskromatografi, høy-ytelses-væskekromatografi og smeltepunkt.

Protonmagnetisk resonans (<1>H NMR) -spektra ble bestemt ved anvendelse av et 300 megahertz Tech-Mag, Bruker Avance 300DPX-, eller Bruker Avance 500 DRX-spektrometer som ope-rerer ved en feltstyrke på 300 eller 500 megahertz (MHz). Kjemiske shift angis i deler pr. million (ppm, 8) downfield i forhold til en intern tetrametylsilan-standard. Alternativt ble <1>H NMR-spektra referert til i forhold til rest-protoniske løsemiddel-signaler som følger: CHCI3 = 7,26 ppm; DMSO = 2,49 ppm; C6HD5 = 7,15 ppm. Topp-multipletter angis som følger: s = singlett: d = doblett; dd = doblett av dobletter; t = triplett; q = kvartett; br = bred resonans: og m = multiplett. Koblingskonstanter er oppgitt i Hertz (Hz). Infrarød absorpsjon (IR) -spektra ble oppnådd ved anvendelse av en Perkin-Elmer 1600-serie eller et Midac Corporation FTIR-spektrometer. Element-mikroanalyser ble utført av Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) eller Gal-braith Laboratories (Nashville, TN), og ga resultater for elementene angitt innen ±0,4% av de teoretiske verdier. Flash-kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av Silicagel 60 (Merck Art 9385). Analytisk tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført ved anvendelse av prebelagte ark av Silica 60 F254 (Merck Art 5719) . Smeltepunkt (mp) ble bestemt på et MelTemp-apparat, og er ikke korrigert. Alle reaksjoner ble utført i septum-forseglete flasker under et svakt positivt trykk av argon, dersom annet ikke er oppgitt. Alle kommersielle løsemidler var av typen reagens-klasse eller bedre, og ble benyttet som forsynt.

De følgende forkortelser kan anvendes heri: Et20 (di-etyleter); DMF (N,N-dimetylformamid); DMSO (dimetylsulfok-sid) ; MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (etylacetat); THF (tetrahydrofuran); Ac (acetyl); Me (metyl); Et (etyl); og Ph (fenyl).

De generelle reaksjonsprotokoller beskrevet nedenfor kan anvendes for å framstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Generelt synteseskjerna 1:

I skjema 1 er 4-karbometoksyindol A formylert eller acylert under forskjellige Vilsmeier- eller Friedel-Crafts-betingelser for å gi B, hvor R<23> er CHO eller COR<24>. 4-Karbometoksyindol A fungerer som substrat for en 1,4-addi-sjonsreaksjon for å gi nitroetyl-mellomproduktet B, hvor R<23> er CHR<25>CH2N02. Mellomprodukt B, hvor R<23> er CHO, over-føres til det korresponderende oksim (R<27> er CH=NOH) eller nitroalken (R<27> er CH=CHN02) C, som deretter katalytisk reduseres til aminoalkylderivatet D. Nitroetyl-mellomproduktet B overføres direkte til D (idet R<23> er CHR<25>CH2N02) i noen tilfeller ved reduksjon. Forbindelse D cykliseres spontant til tricykliske laktamer E (n = 2) og EE. Eksponering av mellomprodukt D til basiske betingelser fører også til tricykliske laktamer E og EE. Forbindelse E N-al-kyleres valgfritt for å danne N-alkylert E eller halogene-res for å gi F. Mellomprodukt F kan omdannes via en metyl-katalysert reaksjon (typisk med palladium som katalysator) til et antall forskjellige tricykliske laktamer G, hvor R<29 >er aryl, alkyl, alkenyl eller alkynyl. 6 modifiseres ytterligere valgfritt ved R<22>, R29 og R3<0>.

Acyl-substituerte forbindelser av formel J (f.eks. forbindelse 42) kan framstilles ved reaksjon med CO og den korresponderende alkohol med Pd/C-katalysator. Estrene J kan videre omdannes til andre acylderivater ved hydrolyse av den frie syre, etterfulgt av aktivering til -C(0)-Lv, hvor v er en gruppe som spaltes av, med standardmetoder (f.eks. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. utg., august 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802, og f.eks. omdannes til amider eller andre acylderivater ved reaksjoner generelt kjent innen fagfeltet. Alternativt kan estrene J direkte omdannes til amider ved standard aminolysereaksjoner, f.eks. ved reaksjon med primære eller sekundære aminer så som dimetylamin eller pyrrolidin.

Generelt synteseskjema 2:

R<20> = C02CH3

R21, R22 = H

R<23> = COR<24>, (R<24> = H, aryl, (CH)qaryl), q = 1 eller 2

R32 = H, aryl, (CH2)qaryl)

R29 = valgfritt substituert aryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, eller heteroaryl, eller H.

I skjema 2 omdannes mellomprodukt BB, hvor R<23> er CHO, (CO) aryl eller CO (CH2) qaryl, hvor q er 1 eller 2, til tricyklisk acylhydrazon H ved reaksjon med hydrazin.

Generelt synteseskjema 3:

I skjema 3 kobles M, hvor Lv omfatter f.eks. I,"Br eller triflat, med en substituert alkyn T ved anvendelse av palladium- og kobberkatalysatorer (se f.eks. Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara. N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470, inkorporert heri som referanse). Mellomproduktet N kan cykleres med palladiumkatalysator (se f.eks. Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2581-2584) inkorporert heri som referanse) for å gi P som videre modifiseres som beskrevet i skjema 1 til mellomproduktet BB.

EKSEMPLER:

Den foreliggende oppfinnelse er videre beskrevet med henvisning til de spesifikke eksempler. Dersom ikke annet er angitt, oppgis alle prosentandeler og deler pr. vekt, og alle temperaturer oppgis i grader Celsius.

Eksempel A: 3, 4- Dihydropyrrolo[ 4, 3, 2- de] isoquinolin- 5-( 1H ) on ( 1)

Forbindelse 1 ble framstilt som beskrevet nedenfor i samsvar med prosedyren til Demerson et al., J. Med. Chem.

(1974), 17:1140, med utgangspunkt i metylindol-4-karboksylat.

(a) Metylindol-4-karboksylat:

En løsning av metyl-2-metyl-3-nitrobenzoat (9,85 g, 50,5 mmol) og dimetylformamid-dimetylacetal (20,1 ml, 151 mmol) i DMF (53 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 8 timer (t). Løsningen ble konsentrert med en høyvakuums-rotovapor for å gi benzoatenaminet som en viskøs mørkerør olje, 12,2 g (97% utbytte). <X>H NMR (DMSO-cfe) 8 2,83 (s, 6H) , 3,85 (s, 3H) , 5,42 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 13,6 Hz), 7,25

(t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz) .

En løsning av benzoatenaminet (12,2 g, 48,4 mmol) i toluen (200 ml) ble behandlet med 10% palladium-på-karbon (2,7 g), og blandingen ble hydrogenert under 50 psi hydrogen ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pad av Celite, og padden ble skylt med EtOAc. Råproduktet ble renset med flash-kromatografi (3:1 heksaner:EtOAc) for å gi metylindol-4-karboksylat som et gult faststoff, 6,89 g (81%). m.p. 68-70°C; <X>H NMR (DMSO-d6) 8 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 11,54 (bs, 1H). (b) Mellomprodukt J - metyl-3-formylindol-4-arboksylat: En løsning av metylindol-4-karboksylat (250 mg, 1,43 mmol) i dikloretan (2 ml) ble behandlet med en løsning av POCI3-DMF (1,5 ekvivalenter (eq)) ved romtemperatur (rt). Den organiske løsningen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time. Reaksjonsløsningen ble helt over i en iskald vandig (aq.) NaOAc (1 g i 2 ml), og den vandige løsningen ble justert til pH = 8 med IM NaOH, og ekstrahert med EtOAc (10 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløs-ning, tørket (Na2SCM) , filtrert og konsentrert for å gi metyl-3-formylindol-4-karboksylat som en olje, 271 mg (93%). <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3, 68 (s, 3H) , 7,16 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 7,8, 0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 10,00 (s, 1H), 12,30 (br s, 1H). (c) Mellomprodukt K - metyl-3-formylindol-4— karboksylat-oksim: En blanding av J (2,5 g, 12,3 mmol), W-hydroksylamin-hydroklorid (4,27 g, 61,4 mmol), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmol), H20 (25 ml) og MeOH (25 ml) ble omrørt i 1 time ved 50°C. På denne tid ble blandingen avkjølt til romtemperatur og

konsentrert under vakuum for å fjerne MeOH. Femti milli-liter H2O ble tilsatt, og faststoffet ble filtrert og vasket med ytterligere H20. Det rene hvite faststoff ble tør-ket under vakuum ved 40°C (2,57 g, 95%). <X>H NMR (DMSC~d6) 8 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J= 1, 1 Hz), 7,59 (dd, 1H, J= 7,4, 1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J= 8,1, 1,1 Hz), 8,01 (s, 1 H), 8,52 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 11,13 (s, 1H), 11,97 (bs, 1H) . (d) Mellomprodukt L - metyl-3-aminometylindol-4-karboksylathydroklorid: Tørr HCl-gass ble tilsatt til en løsning av oksim-mellomprodukt K (2,4 g, 11 mmol) i 130 ml MeOH. Under en argonatmosfære ble 0,2 g 10% Pd/C tilsatt. Ved anvendelse av en tre-veis ventil ble systemet evakuert under vakuum. Hydrogengass ble introdusert via en ballong, og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 4 timer. På dette tidspunkt ble ballongen fjernet, og argon ble reintrodusert. Blandingen ble filtrert og konsentrert for å gi et faststoff som ble fiolett i fargen. Faststoffet ble vasket med Et20, be-skyttet mot luft og lys, og plassert under vakuum ved romtemperatur. Det fiolette faststoff (2,5 g, 96%) ble anvendt uten ytterligere rensing. <X>H NMR (DMSO-d6) 8 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J= 1, 1 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J= 8,1, 1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J= 7,2, 1,1 Hz), 8,05 (bs, 3H), 11,92 (bs, 1H). (e) Forbindelse 1 - 3,4-dihydropyrrolo[4,3,2-de]-isoquinolin-5-( 1H)-on: En løsning av mellomprodukt L (2,4 g, 10,0 mmol) i 24 ml absolutt EtOH ble tilsatt til en metanolisk løsning av NaOMe (0,45 g Na, 24 ml vannfri MeOH). Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer, ble blandingen konsentrert under vakuum for å gi en rest. Ved omrøring ble iskald H20 (75 ml) tilsatt til resten, og faststofffene ble filtrert og vasket med kald H20 (50 ml). Tørking i en vakuumovn ved

40°C ga 1,51 g (87%) analytisk ren 1 som et gyllent fast stoff. <X>H NMR (DMSO-de) 8 4, 78 (s, 2H) , 7,14 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 11,13 (bs, 1H); HRMS (M+H), 173, 0718; Anal. (Ci0H8N2O0, 2 H20)C,H,N.

Eksempel B:

2- Brom- 3, 4- dihydropyrrol[ 4, 3, 2- de] isoquinolin- 5-( 1H ) on ( 2)

En suspensjon av forbindelse 1 (0,086 g, 0,5 mmol) i 40 ml CH2C1S ble behandlet med 90% pyridiniumtribromid (0,267 g, 0,75 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 0°C i 30 minutter (min.). Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og isvann ble tilsatt til resten. Den resulterende suspensjon ble kraftig omrørt ved 0°C i 30 min., og deretter filtrert for å gi 0,068 g (54%) av et brunt fast stoff, som ble anvendt i det påfølgende trinn uten videre rensing. IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm-<1>; <X>H NMR (DMSO-df) 8 4,61 (s, 2H) , 7,17 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 11,92 (s, 1H); LRMS (M+H) 251/253.

Eksempel C:

2- Fenyl- 3, 4- dihydropyrrol[ 4, 3, 2- de] isoquinolin- 5-{ 1H ) on ( 3)

Til en suspensjon av 2 (0,1065 g, 0,424 mmol) i 20 ml toluen/10 ml EtOH ble det tilsatt fenylboronisk syre (0,08 g, 0,636 mmol), Na2C03 (0,113 g, 1,06 mmol) oppløst i en minimumsmengde av vann, LiCl (0,054 g, 1,27 mmol), og te-trakis (trifenylf osf in) palladium (0) (24,5 mg, 21,0 |Jmol) . Reaksjonsblandingen fikk reflukse i 16 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble opptatt i EtOAc og vasket med mettet vandig NaHC03, H2O og saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi et gult fast stoff, som ble renset med flash-kolonnekromatografi eluert med en gradient av 20% EtOAc i heksaner for å gi 0,098 g av en blanding av 3 som et gult fast stoff, (m.p. 215-218°C (dek.); <X>H NMR (DMSO-de) 5,04 (s, 2H) , 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); HRMS (M+H) 249,1023.

Eksempel D:

Forbindelser 4 og 5

Til en suspensjon av forbindelse 2 i 30 ml toluen/15 ml EtOH ble det tilsatt 4-formylbenzenboronisk syre (0,457 g, 3,05 mmol), Na2C03 (0,538 g, 5,08 mmol) oppløst i en minimumsmengde vann, LiCl (0,258 g, 6,09 mmol), og tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,117 g, 0,102 mmol). Reaksjonsblandingen fikk reflukse i 48 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble opptatt i EtOAc og vasket med mettet vandig NaHCOa, H20 og saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04 og konsentrert for å gi et gult fast stoff, som ble renset med flash-kolonnekromatografi eluert med en gradient på 60-80% EtOAc i CHCI3, og ga 0,370 g av en blanding av 4 og 5. Acetal 5 ble omdannet til aldehydet 4 ved anvendelse av 5 ml MeOH/3 ml H20 og en katalytisk mengde av konsentrert H2S04.

4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cml; 1H NMR (DMSO-d5) 5 5,09 (s, 2H) , 7,26 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7-, 85 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); LRMS (M+H) 277.

5: <*>H NMR (DMSO-d5) 8 1,15 (t, 6H, J= 6,0 Hz), 3,70 (q, 4H, J= 6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

Eksempel E:

Forbindelse 6

<*> Til en løsning av 2M (CH3)2NH i MeOH (0,81 ml, 1,61 mmol) ble det tilsatt 5N HCl-MeOH (0,11 ml, 0,536 mmol), etterfulgt av en suspensjon av aldehydet 4 (0,074 g, 0,268 mmol) i 3 ml MeOH og NaBH3CN (0,017 g, 0,268 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Konsentrert HC1 ble tilsatt til pH var mindre enn 2, og MeOH ble fjernet i vakuum. Resten ble opptatt i H20 og ekstrahert med EtOAc. Den vandige løsning ble bragt til ca. pH 9 med faststoff KOH, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04 og konsentrert, og ga et gult fast stoff, som ble renset med flash-silikagelkromatografi eluert med en gradient av 3% MeOH i CHC13 til 10% MeOH/NH3 i CHC13, for å gi 0, 023 g av et orange fast stoff. Hi NMR (DMSO-d6) 8 2,17 (s, 6H) , 3,44 (s, 2H) , 5,04 (s,

2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 306; Anal. (Ci9Hi9N3O-0, 75 H20)C,H,N.

Eksempel F:

Forbindelser 7 og 7a

Seksti prosent natriumhydrid (0,267 g, 6,67 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1 (0,50 g, 2,9 mmol) i 7 ml DMF ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., og deretter ble jodmetan (0,18 ml, 2,9 mmol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur, og ble omrørt i 1,5 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, og resten ble opptatt i EtOAc og vasket med H2O og saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04 og konsentrert for å gi et brunt fast stoff, som ble renset med flash-silikagelkromatografi eluert med en gradient av 0-1% MeOH i CHC13 for å gi 0,270 g (50%) av 7 og 0,104 g (18%) av 7a, begge som svakt gule faststoffer.

7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm"1; XH NMR (DMSO-d*) 8 3,80 (s, 3H) , 4,76 (s, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,18 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,62 (s, 1H); LRMS (M+H) 187. •

7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742 cm"<1>; <X>H NMR fDMS0-de; 8 3,05 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 4,89 (s,

2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 6,0 Hz); LRMS (M+H) 201.

Eksempel G:

Forbindelse 9

Forbindelse 9 ble framstilt fra bromid 8 ved anvendelse av en framgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet ovenfor for framstilling av forbindelse 4. IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm"<1>; <X>H NMR

(DMSO-dJ 8 3,82 (s, 3H) , 4,88 (s, 2H) , 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 10,08 (s, 1H); HRMS (M+H) 291,1130.

Eksempel H:

3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on ( 10)

Forbindelse 10 ble framstilt i samsvar med framgangsmåten generelt beskrevet av L. Clark et. al. ( J. Med. Chem.

(1990), 33:633-641) og Somei et. al ( Chem. Pharm. Bull.

(1988), 36:1162-1168).

Forbindelse M ble først framstilt som følger. En løs-ning av metylindol-4-karboksylat (3,28 g, 18,7 mmol) og nitroetylacetat (2,99 g, 22,5 mmol) i xylener (23 ml) ble behandlet med 4-t-butylkatechol (22 mg) og oppvarmet med refluks i 3,5 timer. Løsningen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble rensent med flash-kromatografi (3:1 heksaner:EtOAc), og ga et svakt gult fast stoff, 4,13 g (89%). m.p. 101-102°C; <*>H NMR (DMS0-d6) 8 3,54 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 7,23 (m, 2H) , 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (bs, 1H); HRMS (M+H) Beregn, for C12H12N2O4+H: 249, 0875, Funnet: 249,0870.

Mellomprodukt M (1,12 g, 4,53 mmol) ble oppløst i MeOH (70 ml) ved forsiktig oppvarming. Vandig 2M HC1(70 ml) ble tilsatt. Med kraftig omrøring ble 7,0 g av et sinkstøv tilsatt porsjonsvis, og den resulterende blanding ble oppvarmet med refluks i 30 min. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert, og filtratet ble behandlet med vandig 2M NaOH (85 ml), og den resulterende blanding ble filtrert gjennom en papir-belagt Buchner-trakt. Filterkaken ble skylt med MeOH. MeOH ble fjernet under redusert trykk, og den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og deretter konsentrert. Råproduktet ble krystallisert med CH2Cl2/MeOH, og ga et tricyklid som et gult, fast stoff, 611 mg (73%). m.p. 234-236°C; <X>H NMR (DMSO-d6) 8 2,55 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H, J = 1, 1 Hz), 7,3.1 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H, J= 1, 1 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 1, 1 Hz), 8,04 (bt, 1H), 11,17 (bs, 1H); Anal.

(CuH10N2O)C,H,N.

Eksempel I:

2- Brom- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on ( 11)

Forbindelse 10 (264 mg, 1,42 mmol) i CH2C12 (30 ml) og THF (30 ml) ble behandlet med pyridiniumtribromid (0,534 g, 1,67 mmol) ved 0°C. Den orange løsning ble omrørt i 10 min., og fikk deretter oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i en ytterligere time. Vann (30 ml) ble tilsatt, og de organiske løsemidler ble fjernet i vakuum. Den vandige løsning ble justert til pH = 8-9 med IM NaOH og ekstrahert med CH2C12 (3 x 30 ml) . Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble rekrystallisert (CH2Cl2/MeOH) for å gi det tricykliske bromid som et gult fast stoff 305 mg (81%). m.p. 204-206°C (dek.); <X>H NMR (DMSO-de) 8 2,85 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,14 (bt, 1H), 12,05 (bs, 1H); HRMS (M+H). Beregn, for CnH9BrN20+H: 264, 9976, Funnet: 264, 9984.

Eksempel J: 2- Fenyl- 3, 4, 5, 8- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

( 12)

Tricyklisk bromid 11 (0,2 g, 0,75 mmol) i toluen. (20 ml) og EtOH (10 ml) ble behandlet med faststoff Na2C03 (0,199 g, 1,88 mmol), LiCl (0,095 g, 2,25 mmol), fenylboronisk syre (0,138 g, 1,13 mmol) og vann (0,50 ml). Løsnin-gen ble avgasset, og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O)

(43 mg, 5 mol%) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet med refluks i 5 timer, og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, og fortynnet med vann (20 ml). Det vandige sjikt ble justert til pH = 7-8 med mettet vandig K2CO3 og ekstrahert med EtOAc (20 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, og tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble rekrystallisert (CH2Cl2/MeOH/ heksaner) for å gi 2-fenyltricyclid som et svakt gult fast stoff 183 mg (93%). m.p. 249-255°C (dek.); <X>H NMR (CHC13/ CD4OD) 8 3,14 (m, 2H, 3,53 (m, 2H) 7,23 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H,

J= 1, 1 Hz); HRMS (M+H) Beregn, for Ci7Hi4N20+H: 263, 1184, Funnet: 263, 1189; Anal. (Ci7Hi4N2O-0, 8 H20)C,H,N.

Eksempel K: 2( 4- Metoksyfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on ( 13)

Tricyklisk bromid 11 (-48 mg, 0,18 mmol) i toluen (5 ml) og EtOH (2,5 ml) ble behandlet med faststoff Na2C03 (48 mg, 0,45 mmol), LiCl (23 mg, 0,54 mmol), p-metoksyfenyl-boronisk syre (41 mg, 0,27 mmol) og vann (0,25 ml). Løsnin-gen ble avgasset, og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O)

(10 mg, 5 mol%) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet med refluks i 13 timer, og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med vann (10 ml). Det vandige sjikt ble justert til pH = 7-8 med mettet vandig K2C03, og ekstrahert med EtOAc (10 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble rekrystallisert (MeOH/THF)

for å gi 2(p-metoksyfenyl)tricyklid som et hvitt fast stoff 47,4 mg (89%). m.p. 143-148°C (dek.): <X>H NMR(DMSO-d6) 8 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (d av ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,57 (d, 1H J = 7,5 Hz), 7,64 (d av ABq), 2H, J= 8,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J=7,5 Hz) 8,11 (bt, 1H), 11,52 (bs, 1H); HRMS (M+H) Beregn, for Ci8Hi6N202+H: 293,1290, Funnet: 293,1301; Anal. (Ci8Hi6N202)

C,H,N.

Eksempel L: 2-( 3- Nitrofenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on ( 14)

Tricyklisk bromid 11 (27 mg, 0,10 mmol) i 1,4-dioksan (1,0 ml) ble behandlet med fast stoff K2C03 (41 mg, 0,30 mmol), m-nitrofenylboronisk syre (34 mg, 0,20 mmol) og vann (0,25 ml). Løsningen ble avgasset og tetrakis(trifenylfos-fin)palladium(0) (12 mg, 10 mol%) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 100°C i 1 time, og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med vann (2 ml). Det vandige sjikt ble justert til pH = 7-8 med mettet vandig K2CO3, og ekstrahert med EtOAc (5 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med flash-kromatografi (3-5% MeOH i CHCI3) for å gi 14 som et gult fast stoff, 26,3 mg (87%). m.p. 268-270°C (dek.); <X>H NMR (DMSO-dff) 8 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 7,33 (m,

1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H) 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (bs, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (bs, 1H); HRMS (M+Na) Beregn, for Ci7Hi3N303+Na: 330, 0855, Funnet 330,0847; Anal.

(C17Hi3N303-H20) C,H,N.

Eksempel M: 2-( 3- Hydroksymetylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydrQ- lH- azepino-[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on ( 16)

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (381 mg, 1,44 mmol) og 3-formylbenzenboronisk syre (345 mg, 2,16 mmol) koblet for å gi 2-(3-formylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on 15, 346 mg (83%), som et gyllent faststoff, <X>H NMR (300 MHz, d5-DMSO) 8 2,86 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 7,01 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (br t, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H) , 11,50 (br s, 1H) .

Forbindelse 16 ble isolert som et sideprodukt av den reduktive aminering av 15 med dimetylamin og natriumcyanoborhydrid, og rekrystallisert (CH2Cl2/heksaner) , for å gi et svakt gult faststoff, m.p. 258-259°C (dek.); <X>H NMR (DMSO-de) 8 3,11 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J= 5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H J= 7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (bs, 1H); Anal.

(Ci8H18N2O2-0,25 H20)C,H,N.

Eksempel N: 2-( Fenyletynyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino- 5, 4, 3- cd]-indol- 6- on ( 17)

Tricyklisk bromid 11 (58,6 mg, 0,22 mmol) i DMF (1 ml) ble avgasset og behandlet med tributyl(fenyletynyl)tinn (95,2 mg, 0,24 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium-(0) (13 mg, 2 mol%). Ett krystall av 2,6-di-t-butyl-4-me-tylfenol ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet ved 60°C i 10 timer. Utgangsmaterialer forelå fremdeles, slik at løs-ningen ble oppvarmet ved 100°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med vann (2 ml), og ekstrahert med EtOAc (5 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløs-ning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble rensest med radial-kromatografi (2 mm Si02; 3% MeOH i CH2C12) for å gi 17 som et hvitt fast stoff (34,8 mg, 55%). m.p. 255-256°C (dek.); <X>H NMR (DMSO-d6) 8 11,86 (s, 1H) , 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H) ; HRMS (FAB, M+H) Beregn, for d9Hi4N20+H: 287, 1184, Funnet; 287, 1192; Anal. (Ci9Hi4N2O-0, 6 H20)C,H,N.

Eksempel 0: l- Metyl- 2- fenyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on ( 18)

En løsning av forbindelse 12 (51,3 mg, 0,20 mmol) i THF (1 ml) og 0,1 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1H)-pyrimidinon (DMPU) ble avkjølt med et bad av is/vann og behandlet dråpevis med en suspensjon av NaH (0,45 mmol) i THF (0,5 ml). Den gule blanding ble omrørt ved 0°C i 10 min., og ble behandlet dråpevis med en IM løsning av jodmetan i THF (0,22 ml, 0,22 mmol). Blandingen fikk bli oppvarmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 30 min. Reaksjonen ble stoppet ved 0°C med mettet vandig NH4C1, og ekstrahert med EtOAc (5 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med radial-kromatografi (2 mm Si02; 1-5% MeOH i CH2C12) for å gi 18 som et hvitt fast stoff, 44,9 mg (81%). m.p. 254-256°C (dek.); <*>H NMR (DMSO-d6) 8 2,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 1, 1 Hz), 8,15 (bt, 1H) ; Anal. (Ci8Hi6N2O-0, 75 H20)

C,H,N.

Forbindelse 18a, 1,5-dimetyl-2-fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, ble isolert som et mindre produkt, m.p. 175-177°C; <X>H NMR (DMSO-cfe) 8 2,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); Anal. Ci9Hi8N2O-0, 5 H20) C,H,N.

Eksempel P: l- N- Metyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

( 19)

En løsning av metylindol-4-karboksylat (402 mg, 2,30 mmol) i DMF (5 ml) ble avkjølt med et is/vann-bad og behandlet med NaH (100 mg, 2,5 mmol, 60% i mineralolje). Den resulterende gule løsning ble omrørt ved 0°C i 30 min., og deretter ble en løsning av Mel (482 mg, 212 yil, 3,4 mmol) i DMF (3,5 ml) tilsatt dråpevis. Løsningen ble tillatt å oppvarmes til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved 0°C med mettet vandig NH4C1, og ekstrahert med EtOAc (10 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløs-ning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert og ga metyl-(N-metyl)indol-4-karboksylat som en gul olje, 430 mg (99%). W-metylkarboksyindolet ble omdannet til W-metyl-[5,6,7]-tricyklisk indol på en måte tilsvarende det som er beskrevet for forbindelse (10) for å gi l-W-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on som et skinnende hvitt fast stoff, 256 mg (54%,- etter rekrystallisering (CH2C12/ MeOH/heksaner) ) . m.p. 194-195°C; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO; 8 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 8,09 (br t, 1H) ; HRMS (FAB, MH+) Beregn, for Ci2Hi3N20: 201,1028, Funnet: 201,1020; Anal. Ci2H13N2O-0, 2 H20)C,H,N.

Eksempel Q: ( rac)- 3- Fenyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- on ( 20)

På en måte tilsvarende det som er beskrevet for framstilling av metyl-3-(nitroetyl)-indol-4-karboksylat D ovenfor, ble metylindol-4-karboksylat (85 mg, 0,49 mmol) og ni-trostyren (80 mg, 0,54 mmol) oppvarmet ved 160°C i et forseglet rør i 12 timer. Produktet ble isolert med silikagelkromatografi som en brun olje, 132 mg (83%). Mellomproduktet nitroalkan ble redusert/cyklisert som beskrevet ovenfor for å gi (rac)-3-fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on som et hvitt fast stoff, 51,4 mg (48%, etter kromatografi og rekrystallisering). m.p. 201-203°C; <1>H NMR (300 MHz, d6-DMS0) 8 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (br m, 8H), 7,64 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 11,32 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+) Beregn, for Ci7Hi5N20: 263, 1184, Funnet: 263,1180; Anal. (Ci7Hi4N2O-0, 25 H20)C,H,N.

Eksempel R: 2-( 4- Fluorfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd]-indol- 6- on ( 23)

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (100 mg, 0,54 mmmol) og 4-fluorbenzenboronisk syre (79 mg, 0,57 mmol) koblet for å gi 2-(4-fluorfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 107 mg (99%), som et svakt gult fast stoff. <1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (app t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J= 8,0, 0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (br t, 1H), 11,57 (br s, 1H) ; HRMS (FAB, MH+) Beregn, for CnHuFN20: 281, 1090, Funnet: 281, 1093; Anal. (Ci7Hi3FN2O0,6 H20)C,H,N.

Eksempel S: 8- Brom- 2- fenyl- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd]-indol- 6- on

En løsning av forbindelse 12 (2-fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on) (22 mg, 0,08 mmol) i CH2C12 (1 ml) og THF (1 ml) ble behandlet med pyridiniumtribromid (29 mg, 0,09 mmol). Løsningen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og deretter fortynnet med vann (2 ml), og det vandige sjikt ble justert til pH = 9-10 med IM NaOH. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 5 ml). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tør-ket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med radial-kromatografi (1 mm silikagel; 1% MeOH i CHCI3) for å gi 8-brom-forbindelsen, 12,8 mg (47%), som et svakt gult faststoff. <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (app t, 1H, J= 7,4 Hz), 7,55 (app t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,66 (app t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,70 (app d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,75 (app d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,24 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+) Beregn, for Ci7Hi4BrN20: 341, 0289, Funnet: 341,0294.

Eksempel T: 2-( 4-( N, N- Dimetylamino) metylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on ( 21)

På en måte tilsvarende som beskrevet ovenfor for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (168 mg, 0,63 mmol) og 4-formylbenzenboronisk syre (142 mg, 0,95 mmol) koblet for å gi 2-(4-formylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 141 mg (77%), som et gult fast stoff. m.p. 238-240°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d5-DMS0) 8 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (d av ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,05 (d av ABq, 2H, J = 1, 1 Hz), 8,11

(br t, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C18H15N2O2: 291, 1134, Funnet: 291, 1132.

Aldehydet (310 mg, 1,07 mmol) i MeOH (40 ml) ble behandlet med dimetylamin (2M løsning i MeOH, 6,41 mmol). Løsningen ble avkjølt med et bad av is/vann, og behandlet dråpevis med en løsning av natriumcyanoborhydrid (74 mg, I, 18 mmol) og sinkklorid (80 mg, 0,59 mmol) i MeOH (10 ml). Den resulterende løsning ble justert til pH = 6-7 med 2M metanolisk HC1. Etter omrøring i 30 min. ble reaksjonen stoppet med konsentrert HC1 (0,2 ml) og metanolet ble fjernet ved evaporering. Resten ble fortynnet med vann (30 ml). Løsningen ble justert til pH = 10-11 med KOH (s) og ekstrahert med CH2CI2 (30 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble krystallisert (CH2Cl2/MeOH/heksaner) for å gi 2-(4-(N,N-dimetylamino)metylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 245 mg (72%), som et faststoff med farge off-white. m.p. 226-229°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO)8 2,18 (s, 6H) , 3,06 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,43 (d av ABq, 2H, J = 7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (d av ABq, 2H, J= 7,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 1, 1 Hz), 8,05 (br t, 1H), II, 53 (br s, 1H) ; HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C20H22N3O: 320, 1763; Funnet: 320, 1753; Anal. (C2oH2iN30-0,55 H20)C,H,N.

Eksempel U:

2-( 3-( N, N- Dimetylamino) metylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on ( 22)

Aldehydforbindelsen 15 (346 mg, 1,19 mmol) i MeOH (40 ml) ble behandlet med dimetylamin (2M løsning i MeOH, 7,16 mmol). Løsningen ble avkjølt med et bad av is/vann, og behandlet dråpevis med en løsning av natriumcyanoborhydrid (82 mg, 1,31 mmol) og sinkklorid (89 mg, 0,66 mmol) i

MeOH (10 ml). Den resulterende løsning ble justert til pH = 6-7 med 2M metanolisk HC1. Etter omrøring i 30 min. ble reaksjonen stoppet med konsentrert HC1 (0,2 ml), og metano-len ble fjernet ved evaporering. Resten ble fortynnet med vann (30 ml). Løsningen ble justert til pH = 10-11 med KOH (s) og ekstrahert med CH2CI2 (30 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket

(Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble krystallisert (CH2Cl2/MeOH/heksaner) for å gi 2-(3-(N,N-dimetyl-aminoJmetylfenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 332 mg (87%), som skinnende gule krystaller, m.p. 222-225°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,20 (s, 6H), 3.06 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7,41 (br d, 1H, J= 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 8,05 (br t, 1H), 11,56 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C20H22N3O: 320,1763, Funnet: 320,1753; Anal. (C30H2iN3O-0, 25 H20)C,H,N.

Eksempel V:

Forbindelse 25

Til en løsning av 2M (CH3)2NH i MeOH (0,6 ml, 1,13 mmol) ble det tilsatt 5N HCl-MeOH (0,08 ml, 0,380 mmol) etterfulgt av en suspensjon av aldehydet (0,055 g, 0,188 mmol) i 3 ml MeOH og NaBH3CN (0,012 g, 0,188 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Konsentrert HC1 ble tilsatt til pH var mindre enn 2, og MeOH ble fjernet i vakuum. Resten ble opptatt i H20 og ekstrahert med EtOAc. Den vandige løsning ble brakt til ca. pH = 9 med faststoff (s) KOH, og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04 og konsentrert for å gi et gult fast stoff, som ble renset med flash-silikagelkromatografi eluert med en gradient av CHC13 til 10% MeOH/ NH3 i CHC13, for å gi 0,024 g av et gult fast stoff. <L>H NMR (DMSO-d6; 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 7,20-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s br, 1H), 11,68 (s br, 1H); HRMS 306,1626.

Eksempel W:

1, 5- Dihydro-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6- cd]- indol- 6- on( 27)

En løsning av mellomproduktet J (3-formylkarboksy-indol (246 mg, 1,21 mmol)) i MeOH (10 ml) og AcOH (0,1 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (176 mg, 3,5 mmol), og

løsningen ble oppvarmet med refluks i 30 min. Løsningen ble avkjølt i et is/vann-bad, og det presipiterte faststoff ble innsamlet ved filtrering for å gi 1,5-dihydro-[1,2]diazepino [4 , 5, 6-cd] -indol-6-on, 168 mg (75%), som et sterkt gult

fast stoff. m.p. 335-336°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 7,11 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (br s, 1H); Anal.

(Ci0H7N3O) C,H,N.

Eksempel X:

1, 5- Dihydro- 3- fenyl[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6- cd]- indol- 6- on ( 28)

En løsning av metylindol-4-karboksylat (40 mg, 0,23 mmol) i dikloretan (2 ml) ble behandlet med benzoylklorid (0,69 mmol) ved romtemperatur. Den orange løsning ble av-kjølt med et is/vann-bad, og behandlet med aluminumklorid (0,69 mmol). Den mørkorange løsning ble varmet til romtemperatur i løpet av 1 time, og deretter helt over i iskald vandig 2M HC1. Den vandige løsning ble justert til pH = 9-10 med KOH (s) , og ekstrahert med CH2C12 (10 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tør-ket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset med radial-kromatografi (1 mm silikagel; 3% MeOH i CHCI3) for å gi metyl-3-fenacylindol-4-karboksylat som en olje, 63 mg (99%). En løsning av 3-fenacylkarboksyindol (60 mg, 0,25 mmol) i MeOH (5 ml) og konsentrert HC1 (0,1 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (36 mg, 0,73 mmol), og løsningen ble oppvarmet med refluks i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med is/vann, og det vandige sjikt ble justert til pH = 10-11 med KOH (s), og ekstrahert med CH2C12 (30 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløs-ning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Råproduktet ble krystallisert (CH2Cl2/heksaner) for å gi 1,5-dihydro-3-fenyl-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-6n, 33 mg (51%), som et sterkt gult fast stoff. m.p. 177-179°C; <X>H NMR (300 MHz, d5-DMSO) 5 7,22 (m, 2H) , 7,47 (m, 3H) , 7,58 (m, 4H) , 10,45 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H) ; Anal. (Ci0H7N3O-0,75 H20)C,H,N.

Eksempel Y: 1, 5- Dihydro- 3- fenetyl-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6- cd]- indol- 6- on

( 29)

En løsning av metylindol-4-karboksylat (250 mg, 1,43 mmol) i dikloretan (3 ml) ble behandlet med 3-fenylpropio-nylklorid (361 mg, 2,14 mmol) ved romtemperatur. Den orange løsning ble avkjølt til 0°C og behandlet med aluminumklorid (572 mg, 4,29 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og deretter helt over i iskald IM vandig HC1. Den vandige løsning ble justert til pH = 8 med IM NaOH, og ekstrahert med CH2C12 (10 ml x 3). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert for å gi metyl 3-(3-fe-nylpropionyl)-indol-4-karboksylat som et svakt gult fast stoff, 395 mg (90%). En løsning av 3-(3-fenylpropionyl)-4-karboksyindolet (95,5 mg, 0,31 mmol) i MeOH (3 ml) og HC1 (0,1 ml) ble behandlet med hydrazinhydrat (47 mg, 0,93 mmol), og løsningen ble oppvarmet med refluks i 8 timer. Løsningen ble avkjølt i et bad av is/vann, og det presipiterte faststoff ble innsamlet ved filtrering for å gi 1,5-dihydro-3-fenetyl-[1,2-diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-on, 60,2 mg (71%). Råproduktet ble renset med radial-kromatografi (2 mm Si02, 5:1 heksaner:EtOAc) for å gi et gult fast stoff, m.p. 182-183,5°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 4H) , 7,54 (m, 2H) , 7,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H); Anal.

(Ci0H7N3O-0,l H20)C,H,N.

Eksempel Z: 2-( 3- Trifluormetylfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indo- 6- on ( 30)

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 3-trifluormetylfenylboronisk syre (322 mg, 1,70 mmol) koblet for å gi 2-(3-trifluormetylfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-on, 300 mg (80%), som et svakt - gult fast stoff. m.p. 212,5-213,5°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO)8 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (br t, 1H), 11,78 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 331; Anal. (Ci8Hi3F3N2O-0, 5 H20)C,H,N.

Eksempel AA: 2-( 4- Trifluormetylfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on ( 31)

På en måte tilsvarende til framgangsmåten beskrevet ovenfor for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 4-trifluormetylfenylboronisk syre (322 mg, 1,70 mmol) koblet for å gi 2-(4-trifluormetylfenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 261 mg (70%), som et faststoff av farge off-white. m.p. 208-209°C; <X>H NMR (300 MHz, d6- DMS0) 8 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 7,27 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J= 7,5, 0,6 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 331; Anal.

(Ci8Hi3F3N2Ol,0 H20) C,H,N.

Eksempel BB: 2- Benzofuran- 2- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende til eksemplet beskrevet ovenfor for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og benzo[b]furan-2-boronisk syre (202 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-benzofurann-2-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino [5, 4 , 3-cd] indol-6-on, 262 mg (77%), som et gult fast stoff. m.p. 207°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,23 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 7,31 (m, 4H) , 7,61 (dd, 1H, J= 8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (br t, 1H), 11,97 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 303; Anal. (Ci9Hi4N20-l, 8 H20)

C,H,N.

Eksempel CC: 2-( 3, 5- bis- Trifluormetylfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydroazepino-[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on ( 33)

På en måte tilsvarende til det som er beskrevet for framstilling av forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 3,5-bis-trifluormetylfenylboronisk syre (202 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 70 mg (16%), som et svakt gult fast stoff. m.p. 230°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 8 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (app t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,13 (br s, 1H), 8,16 (br t, 1H), 8,28 (br s, 2H), 11,95 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 399; Anal. (C19H12F6N2C-0, 2 heksaner) C, H, N.

Eksempel DD: 2-( 4- Bromfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydroazepino- 5, 4, 3- cd] indol- 6-on ( 34)

På en måte tilsvarende det som er beskrevet for forbindelse 12, ble 2-jod-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]-indol-6-on (85 mg, 0,28 mmol; se eksempel NN nedenfor) og 4-bromfenylboronisk syre (62 mg, 0,31 mmol) koblet for å gi 2-(4-bromfenyl-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 19 mg (20%), som et hvitt fast stoff. m.p. 160°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=8,l, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, J= 7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 8,09 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 341/343; Anal. (Ci7Hi3BrN2O-0,6 H20)C,H,N.

Eksempel EE:

2-( 3- Klor- 4- fluorfenyl)- 1, 3, 4 5- tetrahydroazepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on ( 35)

På en måte tilsvarende til det som er beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 3-klor-4-fluorfenylboronisk syre (217 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-(3-klor-4-fluorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 217 mg (61%), som et svakt gult fast stoff. m.p. 234-235°C; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,04 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J= 7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J= 7,2, 2,1 Hz), 8,10 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C17H13CIFN2O: 315, 0700, Funnet: 315,0704; Anal.

(Ci7Hi2C1FN20-1, 0 H20, 0,5 MeOH)C,H,N.

Eksempel FF: 2-( 4- terfc- Butylfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd]-indol- 6- on ( 36)

På en måte tilsvarende det som er beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 4-tert-butylfenylboronisk syre (302 mg, 1,70 mmol) koblet for å gi 2-(4-tert-butylfenyl-l,3,4,55-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (42%), som et hvitt fast stoff. m.p. 243-244°C; <X>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 8 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (app t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, J= 7,2, 0,6 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H); HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C21H13N2O: 319,1810, Funnet: 319,1813; Anal. (C2iH22N2O-0,3 H20) C,H,N.

Eksempel GG: 2- Fenyl- l, 3, 4, 5- tetrahydroazepino- 5, 4, 3- cd] indol- 6- tion

( 24)

Forbindelse 12 (48,6 mg, 0,18 mmol) i toluen (2 ml) ble behandlet med Lawessons reagens (75 mg, 0,18 mmol) ved romtemperatur. Løsningen ble oppvarmet med refluks i 2 timer, deretter tillatt å avkjøles til romtemperatur, og fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 5 ml). Den organiske løsning ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert. Råproduktet ble krystallisert (CH2Cl2/heksaner) for å gi tio-amidet 34,4 mg (68%) som et gult fast stoff. m.p. 223-226°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,57 (m, 1H) , 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d; 1H, J= 7,6 Hz), 10,56 (br t, 1H) , 11,68 (br s, 1H) ; HRMS (FAB, MH<+>) Beregn, for C17Hi5N2S: 279,0956, Funnet: 279,0952; Anal.

(Ci7Hi4N2S-0,25 H20)C,H,N,S.

Eksempel HH: 2- Fenetyl- l, 3, 4, 5- tetrahydroazepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

( 37)

2-Fenyletynyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5, 4, 3-cd]indol-6-on (forbindelse 17) (37 mg, 0,13 mmol) og pla-tinumoksid (1,5 mg, 0,05 mmol) ble suspendert i 2 ml MeOH under en argonatmosfære. Flasken ble flushet med hydrogengass, og den resulterende blanding omrørt ved 24°C under 1 atmosfære av hydrogen i 20 timer. Katalysatoren ble filtrert av, og den resulterende løsning konsentrert, og det framkom et svakt gult, krystallinsk, fast stoff. Rensing med radial-kromatografi (5% MeOH i CHCI3) etterfulgt av rekrystallisering (MeOH/CHCla/heksaner) ga 2-fenetyl-1,3,4,5-tetrahydo-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 14 mg

(37%), som et svakt gult fast stoff. m.p. 207-208°C; <X>H NMR (300 MHz, de-DMSO) 8 2, 60 (m, 2H) , 2,95' (m, 4H) , 3,26 (m; 2H), 7,17 (m, 6H) , 7,46 (dd, 1H, J= 7,8, 0,6 Hz),

7,61 (dd, 1H, J= 7,5, 0,6 Hz , 7,90 (br t, 1H), 11,16 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 291; Anal. (C19H18N20) C,H,N.

Eksempel II: 2-( 2- Klorfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- on ( 38)

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (210 mg, 0,79 mmol) og 2-klorfenylboronisk syre (136 mg, 0,87 mmol) koblet for å gi 2-(2-klorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 78 mg (33%), som et skinnende hvitt fast stoff. m.p. 275°C (dek.); <*>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 8 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,56 (m, 5H) , 7,71 (dd, 1H, J= 7,5, 0,9 Hz), 8,07 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 297; Anal. (Ci7Hi3N2OCl-0,15 H20)C,H,N.

Eksempel JJ: 2( 2, 4- Difluorfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd)-indo- 6- on ( 39)

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (200 mg, 0,75 mmol) og 2,4-difluorfenylboronisk syre (131 mg, 0,83 mmol) koblet for å gi 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indo-6-on, 156 mg (69%), som svakt gult fast stoff. m.p. 196-197°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J= 1, 1 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H) 7,70 (dd, 1H, J= 7,5, 0,9 Hz), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 299; Anal. (Ci7Hi2N2OF2-0, 3 H2O-0,37 CHC13)C,H,N.

Eksempel KK: 2-( 3- Klorfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd) indo- 6-on ( 40)

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (200 mg, 0,75 mmol) og 3-klorfenylboronisk syre (130 mg, 0,83 mmol) koblet for å gi 2-(3-klorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5, 4, 3-cd]indol-6-on, 151 mg (67%), som et skinnende, svakt gult fast stoff. m.p. 147-149°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (app t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 297; Anal.

(Ci7Hi3N2OCl-0, 9 H20)C,H,N.

Eksempel LL: 2- Naftalen- l- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- on ( 41)

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 1-naftalenboronisk syre (214 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-naftalen-l-yl-l,3,4, 5-tetrahydroo-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 70 mg (20%), som et fast stoff med farge off-white. m.p 305°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (app t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J= 7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (br s, 1H) ; MS (FAB, MH+) 313; Anal. (C2iHi6N2O-0,2 H20)C,H,N.

Eksempel MM: 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- metylester ( 42)

2-Jod-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (85 mg, 0,28 mmol; framstilt som beskrevet nedenfor), pal-ladiumtetrakis(trifenylfosfin) (19 mg, 0,02 mmol) og trietylamin (52 mg, 0,51 mmol) ble kombinert i toluen:metanol (8:2 (vekt/vekt), 2 ml). Karbonmonoksid-gass ble boblet gjennom blandingen i 10 min. Reaksjonen ble deretter oppvarmet ved 85°C i et forseglet rør i 16 timer. Løsemidlet

ble evaporert, og det orange faststoff ble renset med radial-kromatografi (kloroform til 5% metanol i kloroform). Det hvite faststoff ble rekrystallisert (klorform/metanol/ heksaner) for å gi 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-metylester, 39 mg (100%), som et fast stoff med farge off-white. m.p. 266-267°C; <J>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (app t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J= 8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J= 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (br t, 1H), 11,93 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 245; Anal.

(C13H12N203)C,H,N.

Eksempel NN:

Framstilling av 2- jod- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on ( 43)

1,3,4,5-Tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (620 mg, 3,35 mmol) ble suspendert i 80 ml THF/CH2C12 (1:1), og deretter avkjølt i et isbad. Bis(trifluoracetoksy)-jod]ben-zen (1,73 g, 4,02 mmol) og jod (850 mg, 3,35 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 25 min. Isbadet ble fjernet, og reaksjonen ble omrørt i ytterligere 30

min., idet den ble varmet til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vandig natriumbisulfitt. Sjiktene ble separert, og det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, og dette ga et gult fast stoff. Råfaststoffet ble renset med flash-kromatografi (5% MeOH/CHCl3) for å gi 1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]-indol-6-on, 308 mg (30%), som et svakt gult fast stoff: <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 2,79 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H), 7,14 (app t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz),

7,64 (dd, 1H, J= 7,5, 0,9 Hz), 8,06 (br t, 1H) , 11,80 (br s, 1H); MS (FAB, MH+) 313.

Ved å følge framgangsmåter analoge til de som er beskrevet i eksemplene ovenfor ble de følgende forbindelser også framstilt:

Eksempel 00: 2-( 4-( N- Metylamino) metylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

p-Aldehydet (150 mg, 0,52 mmol) framstilt som beskrevet for forbindelse 21 i MeOH (20 ml) ble behandlet, som beskrevet, med metylamin (8,03M løsning i EtOH, 3,10 mmol) og en løsning av natriumcyanoborhydrid (0,57 mmol) og sinkklorid (0,28 mmol) i MeOH (2 ml) for å gi, etter rekrystallisering (isopropylalkohol/heksaner), 2-(4-(W-metylamino)-metylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-

on, 108 mg (68%) som et gult fast stoff: m.p. 208-210°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,61 (d av ABq, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C19H20N3O: 306, 1606. Funnet: 306,1601. Anal.

(C19H19N3OO, 4 H20)C,H,N.

Eksempel PP: 2-( 3-( N- Metylamino) metylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 22, ble aldehydet 15 (200 mg, 0,69 mmol) i MeOH (20 ml) behandlet med metylamin (2,0 M løsning i THF, 4,20 mmol) og en løsning av natriumcyanoborhydrid (0,76 mmol) og sinkklorid (0,38 mmol) i MeOH (1,4 ml) for å gi, etter rekrystallisering (CH2Cl2/MeOH/heksaner), 2(3(Nmetylamino)metylfe-nyl))-3, 4, 5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 103 mg (49%) som et svakt gult pulver; m.p. 190-192°C; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,37 (s, 3H) , 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,39 (br d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (br t, I H), 11,61 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C19H20N3O: 306,1606. Funnet: 306,1601. Anal. (Ci9Hi9N3O-0,6 H20)C,H,N.

Eksempel QQ:

1, 5- Dihydro- 3- metyl-[ 1, 2]- diazepino[ 4, 5, 6- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 28, ble en løsning av metylindol-4-karboksylat (427 mg, 2,44 mmol) i dikloretan (7 ml) behandlet med acetylklorid (0,5 ml) og aluminumklorid (130 mg). Mellomprodukt-ketonet (198 mg, 0,92 mmol) i MeOH (5 ml) og konsentrert HC1 (0,05 ml) ble behandlet, som beskrevet, med hydrazinhydrat (0,1 ml). Produktpresipitatet ble oppsamlet vd filtrering, og skyllet med iskald MeOH for å gi 1,5-dihydro-3-metyl-[1,2]-diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 168 mg (92%) som et sterkt gult fast stoff: (m.p. 335-336°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H) , 11,90 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+) Beregn, for CuHi0N3O: 200,0824. Funnet: 200,0827. Anal. (CuH9N30)C,H,N.

Eksempel RR:

2-( 3- aminofenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd]-indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (428 mg, 1,61 mmol) og 3-aminobenzenboronisk syre-monohydrat (300 mg, 1,94 mmol) koblet for å gi 2-(3-aminofenyl)-3, 4,5, 6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 110 mg (25%) av et off-white fast stoff. <1>H, NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (brd, 1H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H) . HRMS (FAB, MH+) Beregn, for Ci7Hi6N30: 278, 1293. Funnet: 278,1297. Anal. (C17H15N3OI, 1 H20)C,H,N.

Eksempel SS: 2-( 3-( 3- Piperidin- l- ylmetylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH-azepino [ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 22, ble aldehydet 15 (109 mg, 0,38 mmol) i MeOH (10 ml) behandlet med piperidin (0,19 ml, 1,9 mmol) og en løsning av natriumcyanoborhydrid (0,57 mmol) og sinkklorid (0,28 mmol) i MeOH (1,1 ml) for å gi, etter rekrystallisering, (CH2Cl2/heksaner), 2-(3-(3-piperidin-l-ylmetylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 94,1 mg (69%) som svakt gult pulver: m.p. 235-237°C; <*>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 8 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,58 (br s, 1H) . Anal. (C13H25N3O-0,65 H20)C,H,N.

Eksempel TT: N- [ 3-( 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-2- yl)- fenyl] acetamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 3-acetamidofenylboronisk syre (304 mg, 1,70 mmol) koblet for å gi N- [3-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-yl)fenyl]-acetamid, 10 mg (3%) som et klart fast stoff: m.p. 300,5-302,0°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,08 (br t, 1H) 10,10 (br s, 1H), 11,56 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 320. Anal. (C19H17N3O2) C, H,N.

Eksempel UU: 2-[ 3-( 4- Fluorfenoksy)- fenyl]- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino-[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (200 mg, 0,75 mmol) og 3-(4-fluorfenoksy)-fenylboronisk syre (213 mg, 0,83 mmol) koblet for å gi 2-[3-(4-fluorfenoksy)-fenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5, 4 , 3-cd] indol-6-on, 170 mg (60%) som et gult, krystallinsk fast stoff: m.p. 240-241°C; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,01 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 6,99 (m,. 2H) , 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 373. Anal.

(C23Hi7N2O2F-0, 5 H20)C,H,N.

Eksempel VV:

2- Bifenyl- 4- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (150 mg, 0,57 mmol) og 2-bifenyl-4-boronisk syre (123 mg, 0,62 mmol) koblet for å gi 2-bifenyl-4-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 87 mg (45%) som et svakt gult, fast stoff: m.p. 277-279°C (dek.); <l>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 8 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,51 (app t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (br t, 1H), 11,64 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 339 Anal. (C23H18N20-1,15 H20)C,H,N.

CjX- seitvpei. ww: 2( 4- Klor- 3- trifluormetylfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino-[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (100 mg, 0,38 mmol) og 4-klor-3-trifluormetyl-fenylboronisk syre (150 mg, 0,45 mmol) koblet for å gi 2-(4-klor-3-trifluormetyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 121 mg (88%) som et svakt gult, fast stoff: m.p. 118,5-119°C; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,06 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H), 7,27 (app t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 11,82 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 365. Anal.

(C18Hi2ClF3N2O-0, 45 H2O-0,2 CHC13)C,H,N.

Eksempel XX: 2- Naftalen- 2- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 2-naftalenboronisk syre (214 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-naftalen-2-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 130 mg (37%) som et svakt gult, fast stoff: m.p. 261-262°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,18 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd J= 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 313. Anal.

(C2iHi6N2O-0, 9 H20)C,H,N.

Eksempel YY: 2-[ 4-( 2- Dietylamino- etyl)- fenyl]- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd) indol- 6- on

(Som beskrevet i Tet. Lett. 1997 s. 3841, ble [2-(4-brom-fenyl)-etyl]-dietylamin (256 mg, 1,00 mmol), diboronpinakolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1<1->bis(difenylfosfino)-ferrocen-diklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), og kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol) kombinert i et schlenk-rør. Behol-deren ble evakuaert og deretter fylt på nytt med argon tre ganger. Avgasset DMF (6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C under en argonatmosfære i 2 timer. 2-Brom-3,4,5,6-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), en andre andel av 1,1<1->bis(difenylfosfino)fer-rocen-diklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), og natriumkarbonat (2,5 ml av en 2,0 M vandig løsning, 5,00 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonen ble omrørt under en argonatmosfære ved 80°C i ytterligere 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 25 ml vann, og deretter ekstrahert med 25% IPA/CHC13 (3 x 20 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04), og konsentrert i vakuum, noe som ga en brun olje. Råproduktet fikk passere gjennom en kort silikaplugg med 25% MeOH/CHCl3, og ble deretter renset med radial-kromatografi eluert med 20% MeOH/CHCl3. Krystallisering fra MeOH/CHCl3/heksaner ga 2-

[4-(2-dietylaminc—etyl)-fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on, 69 mg (19%) som et hvitt fast stoff: m.p. 224-224,5°C (dek.); <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 0,98 (t, J= 6,9 Hz, 6H), 2,53 (q, J= 7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (br t, 1H), 11,51 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) : 362. Anal. (C23H27N3O) C, H,N.

Eksempel ZZ: 2-[3-( 2- Hydroksy- etyl)- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino- ( 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for eksempel.YY, ble 3-bromfenetylalkohol (201 mg, 1,00 mmol), diboronpinakolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)-ferrocendiklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) og kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-bromo-3,4,5,6-tetrahydro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), en andre andel av 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocendiklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) og natriumkarbonat (2,5 ml av en 2,0 M vandig løsning, 5,00 mmol) reagert for å gi 2-[3-(2-hydroksy-etyl)-fenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4, 3-cd]indol-6-on, 135 mg (44%) som et off-white, fast stoff: m.p. 187,5-188,5°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,82 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (Abq, J= 7,2, 5,1 Hz, 2H), 4,71 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) : 307. Anal. (Ci9Hi8N2O2-0,1 H20)C,H,N.

Eksempel AAA: 3-[ 2-( 6- okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-2- yl)- fenyl]- propionisk syre- metylester

På en måte tilsvarende som beskrevet for eksempel YY, ble 3-(2-bromfenyl)propionisk syre-metylester (243 mg, 1,00 mmol), diboronpinakolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis-(difenylfosfino)ferrocen-diklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) og kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), en andre del av 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen-diklorpalla-dium (24 mg, 0,03 mmol) og natriumkarbonat (2,5 ml av en 2,0 M vandig løsning, 5,00 mmol) reagert for å gi 3-[2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)fenyl] propionisk syre-metylester, 92 mg (29%) som et beige, fast stoff: m.p. 201-201,5°C; <X>H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 2,43 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H) , 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H) 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J= 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H) . MS (FAB, MH+) : 349. Anal. (C2iH2oN203-0,3 CHC13)C,H,N.

Eksempel BBB: 2-[ 2-( 3- Hydroksy- propyl)- fenyl]- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino-[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for eksempel YY, ble 3-(2-bromfenyl)propan-l-ol (215 mg, 1,00 mmol), diboronpinakolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenylfos-fino)ferrocen-diklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) og kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahydro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), en andre andel av 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen-diklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), og natriumkarbonat (2,5 ml av en 2,0 M vandig løsning (5,00 mmol) reagert for å gi 2-[2-(3-hydroksy-propyl)-fenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 127 mg (44%), som et beige, fast stoff: m.p. 233,5-234,5°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J= 7,8 Hz, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,23 (ABq, J= 6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J= 5,1 Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J= 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (brt, 1H), 11,39 (br s, 1H) . MS (FAB, MH+) : 321. Anal. (C2oH20N202-0, 1 CH2C12)C,H,N.

Eksempel CCC: 2-( 4- Hydroksy- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino-[ 5, 4, 3- cd)-indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YY, ble 4-jodfenol (220 mg, 1,00 mmol), diboronpinakolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocendi-klor-palladium (24 mg, 0,03 mmol), og kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahydro-azepino-[5,4,3-cd]-indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), en andre del av 1,1'-bis-(difenylfosfino)ferrocen-diklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) og natriumkarbonat (2,5 ml av en 2,0 M vandig løsning, 5,00 mmol) reagert for å gi 2-(4-hydroksy-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5,4,3-cd]indol-6-on, 39 mg (15%) som et beige, fast stoff: (m.p. 300°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,00 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 6,92 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 9,73 (br s, 1H) , 11,40 (br s, 1H) . MS (elektrospray, MH+) : 279. Anal. (Ci7H14N202)

C,H,N.

Eksempel DDD: 2-( 2- Hydroksy- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino-[ 5, 4, 3- cd)- indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for eksempel YY, ble 2-jodfenol (220 mg, 1,00 mmol) diborpinakolester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocendiklor-palladium (24 mg, 0,03 mmol) og kaliumacetat (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), en andre andel av 1,1'-bis(difenyl-fosfino)ferrocen-diklorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) og natriumkarbonat (2,5 ml av en 2,0 M vandig løsning, 5,00 mmol) reagert for å gi 2-(2-hydroksy-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-on, 40 mg (15%) som et hvitt, fast stoff: m.p. 305°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6,92 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,00 (br t, 1H), 9,84 (br s, 1H) , 11,20 (br _s, 1H) . MS (FAB, MH+) : 279.

Anal. (CnHi4N2O2-0, 44 CHC13) C, H, N. •

Eksempel EEE: 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-karbonitril

Etter en prosedyre fra JOC 1998, s. 8224, ble 2-jod-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0,32 mmol), natriumcyanid (31 mg, 0,64 mmol), palladium-tetrakis(trifenylfosfin) (19 mg, 0,05 mmol) og kobber(I)-jodid kombinert i et schlenk-rør. Karet ble evakuert og fylt på nytt med argongass tre ganger. Avgasset propio-nitril (2 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt ved 80°C under en argonatmosfære i 15 timer.

Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom vann og 25% iPrOH/CHCl3. Sjiktene ble separert og det vandig sjikt ekstrahert tre ganger med 25% iPrOH/CHCl3. De kombinerte organisk sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det gule faststoff ble rekrystallisert fra CH2Cl2/MeOH/ heksaner for å gi 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-karbonitril, 38 mg (56%) som et lysegult fast stoff: m.p. 315°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMS0) 8 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (br t, 1H), 12,44 (br s, 1H). MS (elektrospray, [M+Na]+): 234. Anal. (Ci2H9N30) C, H,N.

Cjjiacmpcx r.

6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-

boksylisk syre- oktylester

Ved å følge en prosedyre tilsvarende til det som ble beskrevet for eksempel MM (forbindelse 42), ble 2-jod-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (330 mg, 1,06 mmol), trietylamin (342 mg, 3,38 mmol) og palladium-tetrakis(trifenylfosfin) (61 mg, 0,05 mmol) reagert i 20 ml 1:1 n-oktanol:DMF i et forseglet rør under en atmosfære av karbonmonoksid for å gi 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-oktylester, 250 mg (58%), som et hvitt, fast stoff: m.p. 170-171°C; <*>H NMR (300 MHz, d6-DMS0) ;8 0,85 (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J= 6,6 Hz, 3H), 7,38 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (br t, 1H), 11,86 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 343. Anal. (C20H16N2O2;) C, H,N.

Eksempel GGG: 2-( 4- Klorfenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol-6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 4-klorfenylboronisk syre (195 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-(4-klor-fenyl)-1,3,4,t-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 223 mg (66%) som et fast stoff med farge off-white: m.p. 250-252°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,04 (m, 2H), 3,39 (m,,2H), 7,23 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,10 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 297. Anal. (Ci7Hi3ClN2-0-0, 8 H20)C,H,N.

Eksempel HHH: 2- Pyridin- 3- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd) indo- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 3-pyridylboronisk syre (153 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-pyridin-3-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 75 mg (25%) som et lysebrunt, fast stoff: m.p. 260,5-262,0°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H) , 8,12 (br t, 1H) , 8,59 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,75 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 264. Anal. (Ci6H13N3O-0,2 H20)C,H,N.

Eksempel III:

2-( 2- Metoksy- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 2-metoksyfenylboronisk syre (189 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-(2-metoksy-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 177 mg (53%) som et brunt fast stoff: m.p. 254-255°C; <X>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 5 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,08 (app t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H) , 7,54 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J= 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,27 (br s, 1H) . MS (FAB, MH+) 293. Anal. (Ci8Hi6N2O2-0,3 H20)C,H,N.

Eksempel JJJ:

2- Pyridin- 4- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd) indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 4-pyridylboronisk syre (153 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-pyridin-4-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 45 mg (15%) som et beige fast stoff: m.p. 250°C (dek.);

<*>H NMR (300 MHz, d*-DMSO) 6 3,13 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 7,29 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J= 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,14 (br t, 1H), 8,69 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 11,82 (br s, 1H) , MS (FAB, MH+) 364. Anal. (Ci6H13N30)

C,H,N.

Eksempel KKK: 6- Qkso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- natriumsalt

I et forsøk på å danne piperazinamid ble 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-metylester (100 mg, 0,41 mmol) oppløst i 1 ml piperazin. Den gule løsning ble omrørt under argon ved 110°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom mettet NaHC03 og 25% iPrOH/CHCl3. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert én gang med 25% iPrOH/CHCl3. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, noe som ga 3 mg av et gult, fast stoff. Etter oppbevaring over natten ved romtempereatur krystalliserte et svakt gult, fast stoff seg fra det vandige sjikt 80 mg (78%). Forbindelsen ble identifisert som natriumsal-tet av 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre: m.p. 310°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 8 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (app t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (br t, 1H), 11,00 (br s, 1H) .

MS (elektrospray, [M-Na] ) 229. Anal. (Ci2H9N2O3Na-0, 5 H20)

C,H,N.

Eksempel LLL: 2-( 2- Metylsulfanyl- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (530 mg, 2,00 mmol) og 2-tioanisol-boronisk syre (370 mg, 2,20 mmol) koblet for å gi 2-(2-metylsulfanyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 264 mg (43%) som et off-white, fast stoff: m.p. 271-272°C; <X>H NMR (300 MHz, d5-DMSO) 8 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,41 (br s, 1H) . MS (FAB, MH+) 309. Anal. (Ci8Hi6N2OS)

C,H,N.

Eksempel MMM: 2-[ 4-( 2- Pyrrolidin- l- yl- etyl)- fenyl] 1, 3, 4, 5- tetrahydro-azepino [ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for 2-[4-(2-dietylamino-etyl)-fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (eksempel YY), ble det tricykliske bromid (198 mg, 0,75 mmol) og 1-[2-(4-brom-fenyl)-etyl]-pyrrolidin koblet for å gi 2-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-fenyl]-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 160 mg (59%) som et beige, fast stoff: m.p. 228-229 °C (dek.); <2>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 1,69 (m, 4H) , 2,51 (m, 4H) , 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,31 (br s, 1H) . MS (FAB, MH+) : 360. Anal. (C13H25N3O) C, H, N.

Eksempel NNN: N - ( 4- Fluor- 2-( 6- okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3-cd] indol- 2- yl)- fenyl]- acetamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for 2-[4-(2-dietylamino-etyl)-fenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (eksempel YY), ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og N-(2-brom-4-fluor-fenyl)-acetamid (276 mg, 1,19 mmol) koblet for å gi N- [4-fluor-2(-6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)-fenyl]-acetamid, 83 mg (22%) som et beige, fast stoff: m.p. 260-261°C (dek.); <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, J= 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H) , 8,04 (br t, 1H), 11,50 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 338. Anal. C16Hi9FN3O2-0,16 H20)C,N,H.

6- okso- 3, 4, 5/ 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd[ indol- 2-

karboksylisk syre- metylamid

6-Okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-metylester (50 mg, 0,20 mmol) ble suspendert i 1 ml av en 33% løsning av metylamin i metanol. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Ytterligere 2 ml 33% metylamin i metanol ble tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt ytterligere 8 timer ved romtemperatur, og deretter 15 timer ved 30°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, noe som ga et gult, fast stoff som ble krystallisert fra DMF/MeOH/CHCl3 for å gi 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karbok-sylisk syre-metylamid, 36 mg (72%) som et gult, fast stoff: m.p. 321-222°C (dek.); 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,81 (s, 3H) , 3,15 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H), 7,32 (app t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,95 (br q, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,46 (br s, 1H). MS (elektrospray, [M+Na]+) 266. Anal. (C13Hi3N3O2-0,4 H20)C,H,N.

Eksempel PPP;-2( 4- Dimetylaminometyl- 3- fluor- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro-azepino [ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

2-Fluor-4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)-benzaldehyd (72 mg, 0,23 mmol.'Framstilt via standard to-trinns, én-beholders suzukikobling av det tricykliske bromid og 4-brom-2-fluorbenzaldehyd som beskrevet

for eksempel YY) ble oppløst i 2 ml 2,0 M dimetylamin i metanol. Den orange løsning ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Reaksjonen ble deretter avkjølt til 0°C, og en løsning inneholdende sinkklorid (17 mg, 0,13 mmol) og natriumcyan-borhydrid (16 mg, 0,26 mmol) i 1 ml metanol ble tilsatt dråpevis. pH ble justert til ca. 3 med konsentrert HCI. Reaksjonen ble omrørt i 1 time idet temperaturen gradvis ble oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonen ble partisjonert mellom CHCI3 og vann. pH i det vandige sjikt ble justert til ca. 13 med faststoff KOH. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ekstrahert med 25% iPrOH/CHCl3. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , og deretter konsentrert i vakuum. Radial-kromatografi (eluert med 5% MeOH/CHCl3) , og deretter krystallisering fra CH2Cl2/heksaner ga 2-(4-dimetylaminometyl-3-fluorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-on, 60 mg (76%) som et gult, fast stoff: m.p. 221,5-222,5°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J= 7,5 Hz, 1H) 8,10 (br t, 1H), 11,62 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 338. Anal. (C20H20FN3O)C,H,N.

Eksempel QQQ:

2-( 3- Fluor- 4- pyrrolidin- l- ylmetyl- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino ( 5, 4, 33- cd) indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for eksempel YY, ble det tricykliske bromid (1,00 g, 3,77 mmol) og l-(4-brom-3-fluor-benzyl)-pyrrolidin (1,07 g, 4,19 mmol) koblet for å gi 2-(3-fluor-4-pyrrolidin-l-ylmetyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 150 mg (11%) som et beige, fast stoff: m.p. 139-140°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, tildekket av løsemid-del), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 364. Anal. (C22H22FN3OO, 55 H20)C,H,N.

Eksempel RRR:

2- Bifenyl- 3- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og bifenyl-3-boronisk syre (213 mg, 0,83 mmol) koblet for å gi 2-bifenyl-3-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 116 mg (30%) som et off-white, krystallinsk, fast stoff: m.p. 160-163°C; <X>H NMR (300 MHz, d^-DMSO) 8 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (b s, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,67 (br s, 1H). MS (FAB, MH+) 339. Anal.

(C23Hi8N20)C,H,N.

Eksempel SSS: 2-( 5- Klor- 2- metoksy- fenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- azepino-[ 5 , 4 , 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (129 mg, 0,49 mmol) og 5-klor-2-metoksy-fenylboronisk syre (100 mg, 0,54 mmol) koblet for å gi 2-(5-klor-2-metoksy-fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 100 mg (63%) som et off-white, fast stoff: m.p. 160-162°C; <X>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 5 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) , 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 8,05 (br t, 1H), 11,37 (br s, 1H). MS (FAB, MH+): 327. Anal. (Ci8Hi5ClN202)C,H,N.

Eksempel TTT: 1, 3, 4, 5, 1', 3', 4', 5'- Oktahydro-[ 2, 2'] bi{ azepino[ 5, 4, 3- cd] indolyl}- 6, 6'- dion

Tittelforbindelsen ble isolert som et sideprodukt av koblingen av det tricykliske bromid (642 mg, 2,42 mmol) under betingelsene beskrevet for eksempel YY, og 27 mg (6%) ble isolert som et gult, fast stoff: m.p. <400°C (dek.); <1>H NMR (300 MHz, dff-DMS0) 8 2, 97 (m, 4H) , 3,39 (m, 4H) , 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72

• r r ~ i - " •» , —•■•■ li — , — — \~ — —r —" it — —, — v 2H) . MS (elektrospray, MH+) : 372. Anal. (C22Hi8N4O2-0, 25 H20)

C,H,N.

Eksempel UUU: 2-( 3- amino- fenyletynyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4y 3-cd]indol-6-on

På en måte tilsvarende som beskrevet for eksempel N, ble forbindelse 17, 3-etynyl-analin (129 mg, 1,10 mmol), koblet til 2-jod-l, 3,'4, 5-tetrahydro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-on (312 mmol, 1,00 mmol) for å gi 2-(3-amino-fenylety-nyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 250 mg (83%) som et lysegult, fast stoff: m.p. 261-262°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 8 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (br s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (br t, 1H), 11,75 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 302. Anal. (Ci9Hi5N3O-0,15 H20)C,H,N.

Eksempel VW:

2-( lH- Indol- 5- yl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (530 mg, 2,00 mmol) og indol-5-boronisk syre (354 mg, 2,20 mmol) koblet for å gi 2-(lH-indol-5-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 396 mg (66%) som et beige, fast stoff: m.p. 315-317°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H) , 7,17 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H), 8,05 (br t, 1H), 11,26 (br s, 1H), 11,48 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 302. Anal. (Ci9Hi5N3O-0, 25 H20)C,H,N.

Eksempel WWW: 4-( 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2-yl)- benzosyre På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (530 mg, 2,00 mmol) og 4-karboksyfenylboronisk syre (365 mg, 2,20 mmol) koblet for å gi 4-(6-okso-3, 4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzosyre, 340 mg (56%) som et svakt gult, fast stoff: m.p. 345,5-346,5°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 7,25 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (br s, 1H), 13,00 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 307. Anal. (Ci8Hi4N2O3-0, 9 H,0)C,H,N. 6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar- boksylisk syre

6-0kso-3, 4, 5,6-tetrahydro-lH-azepino[5, 4, 3-cd)indol-2-karboksylisk syre-oktylester (eksempel FFF) (350 mg, 1,02

mmol) og litiumhydroksid (122 mg, 5,11 mmol) . ble oppløst i 10 ml 2:1 metanol:vann og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og deretter vasket to ganger med diklormetan. Den vandige løsning ble surgjort til ca. pH 2 med konsentrert HC1. Det hvite presipitat ble innsamlet ved filtrering, vasket med vann, og tørket i vakuum for å gi 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre, 235 mg (99%) som et hvitt, fast stoff: m.p. 298-299°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d5-DMSO) 5 3,17 (m, 2H;, 3,41 (m, 2H) r 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,1 Hz, lH;, 7,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 8,14 (br t, 1H) ,. 11,77 (br s, 1H) , 13,14 (br s, 1H) . MS (elektrospray, MH+) : 231. Anal. (Ci2H10N2O3-l, 0 H20)

C,H,N.

Eksempel YYY:

6- Okso- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre-( 4- fluorfenyl)- amid

6-Okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre (100 mg, 0,43 mmol), 4-fluoranilin (48 mg, 0,43 mmol) og diisopropyletylamin (168 mg, 1,30 mmol) ble oppløst i 5 ml tørr DMF. HATU (173 mg, 0,46 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under argon i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom vann og 25% iPrOH/CHCl3. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ekstrahert tre ganger med 25% iPrOH/CHCl3. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum, noe som ga et off-white,

fast stoff som ble rekrystallisert fra klorform/metanol for å gi 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre (4-fluor-fenyl)-amid, 70 mg (50%) som et svakt gult, fast stoff: m.p. 330-332°C (dek.); <l>H NMR (300 MHz, oV-DMSO) 5 3,28 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7,35 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,08 (br s, 1H), 11,81 (br s, 1H) . MS (elektrospray, MH+) 324. Anal. (Ci8Hi4FN302-0,4. H20)C,H,N.

Eksempel ZZZ:

( 4- Klor- fenyl)- 1, 5- dihydro-[ 1, 2 ] diazepino[ 4, 5, 6- cd] indol- 6- on

2- Jod-3-nitro-benzosyre-metylester: 2-Jod-3-nitro-benzosyre (61 g, 208 mmol, framstilt som beskrevet i Org. Syn. Coll. Vol. 1, 56-58 og 125-127), svovelsyre (40,8 g, 416 mmol) og trimetylortoformat (88,4 g, 833 mmol) ble oppløst i 500 ml tørr MeOH. Reaksjonen ble reflukset under argon i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 100 ml, og deretter partisjonet mellom mettet NaHC03(aq) og CH2CI2. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ekstrahert tre ganger med CH2CI2. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det gule faststoff ble krystallisert fra CH2Cl2/heksaner og ga 2-jod-3-nitro-benzosyre-metylester, 57,8 g (90%) som et gult, fast stoff: m.p. 64,0-64,5°C; <*>H NMR (300 MHz, CDC13) 3,99 (s, 3H), 7,54 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H).

3-Amino-2-jodbenzos<y>re-inetylester: 2-Jod-3-nitro-benzosyre-metylester (1,00 g, 3,26 mmol) ble oppløst i 15 ml

MeOH. Tinn(II)-klorid (2,78 g, 14,66 mmol) og vann (0,35 g, 19,54 mmol) ble tilsatt, og den gule løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Celitt ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av 10 ml 3 M NaOH. Suspensjonen ble fortynnet med MeOH, og presipitatet filtrert av. Filterkaken ble vasket med tre porsjoner kokende CH2C12. Sjiktene ble separert, og de vandige sjikt ble ekstrahert én gang med CH2CI2. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , og konsentrert i vakuum for å gi 2-jod-3-nitrobenzosyre-metylester, 0,89 g (99%), som en klar olje. <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,81 (s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,72 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J= 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (app t, J *= 7,5 Hz, 1H) . MS (elektrospray, MH+) 278.

3-Amino-2(4-klor-fenyletynyl)benzosyre-metylester: 2-jod-3-nitrobenzosyre-metylester (0,79 g, 2,84 mmol), 1-klor-4-etynylbenzen (0,41 g, 2,99 mmol), palladium-tetra-kis(trifenylfosfin) (0,16 g, 0,14 mmol), kobber(I)jodid

(0,03 g, 0,14 mmol) og trietylamin (1,44 g, 14,19 mmol) ble oppløst i 15 ml toluen. Argon ble boblet gjennom den resulterende løsning i 15 min. Reaksjonen ble omrørt under argon ved 80°C i 2 timer og 20 min. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket én gang med vann, tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Den orange olje ble renset med flash-kromatografi eluert med 50 til 100% CHCla/heksaner og ga 3-amino-2-(4-klor-fenyletynyl)-benzosyre-metylester, 0,76 g (94%) som en gul olje. <X>H NMR (300 MHz, d6-MSO) 3,84 (s, 3H), 5,84 (br s, 2H), 6,97 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (elektrospray, MH+) 286.

2-(4-Klor-fenyl)-lH-indol-4-karboksylisk syre-metylester : 3-amino-2-(4-klor-fenyletynyl)benzosyre-metylester (0,73 g, 2,54 mmol) og palladium(II)-klorid (23 mg, 0,13 mmol) ble kombinert i 10 ml acetonitril. Den gule løsning ble omrørt under argon ved 7 5°C i 17 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga et orange, fast stoff som ble renset med flash-kromatografi eluert med 50 til 100% CHCI3/ heksaner. 2(4-klor-fenyl)-lH-indol-4-karboksylisk syre-metylester; 0,53 g (72%) ble isolert som et off-white, fast stoff: m.p. 150,0-151,5°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,99 (br s, 1H) . HRMS (MALDI, MH+) Beregn, for C16Hi2CIN02: 286,0635. Funnet: 286,0631.

2-(4-Klor-fenyl)-3-formyl-lH-indol-4-karboksylisk syre-metylester: Fosforisk oksyklorid (0,42 g, 2,71 mmol) ble tilsatt til DMF (0,99 g, 13,5 mmol) ved 0°C. Den resulterende fargeløse løsning ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av 2-(4-klor-fenyl)-lH-indol-4-karboksylisk syre-metylester (0,52 g, 1,81 mmol) i 10 ml tørr CH2C12 ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, og deretter

stoppet ved tilsetning av 5 ml 2 M NaOAc(aq). Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ekstrahert én gang med CH2CI2. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , og deretter konsentrert i vakuum, noe som ga en orange olje som krystalliserte seg ved henstand. Krystallene ble skyllet med CH2Cl2, og deretter tørket i vakuum for å gi 2-(4-klor-fenyl)-3-formyl-lH-indol-4-karboksylisk syre-metylester, 231 mg (41 %) som et off-white, fast stoff: m.p. 221-222°C; <X>H NMR (300 MHz, cfe-DMSO) 3,93 (s, 3H), 7,49 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H). MS (elektrospray, [M-H]J 312.

(4-Klor-fenyl)-1,5-dihydro-[1,2]-diazepino[4,5,6-cd] - indol-6-on: 2-(4-klorfenyl)-3-formyl-lH-indol-4-karboksy-lisk syre-metylester (100 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i 5 ml MeOH. Hydrazin (30 mg, 0,92 mmol) ble tilsatt, noe som umiddelbart førte til presipitering. Eddiksyre (13 mg, 0,22 mmol) ble tilsatt, og den gule suspensjon ble refluksert i 1,5 timer. Det gule faststoff ble opptatt ved filtrering, skylt én gang med MeOH, deretter tørket i vakuum, og ga (4-klor-fenyl)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino-[4,5,6-cd]-indol-6-on, 55 mg (59%) som et sterkt gult, fast stoff: m.p. 324,0-324,5°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J= Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (br s, 1H) . HRMS (MALDI, MH+) Beregn, for Ci6H10CIN3O: 296,0591. Funnet: 296,0586. Anal. (Ci6Hi0CIN3O-0, 5 H20)C,H,N.

Eksempel AAAA:

2( 4- Fluor- fenyl)- 1, 5- dihydro-[ 1, 2]- diazepino-[ 4, 5, 6- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for eksempel ZZZ, ble 2-(4-fluor-fenyl)-3-formyl-lH-indol-4-karboksylisk syre-metylester (145 mg, 0,49 mmol) kondensert med hydrazin (45 mg, 1,41 mmol) for å gi 2-(4-fluor-fenyl)-1,5-dihydro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd)indol-6-on, 120 mg (88%) som et sterkt gult faststoff: m.p. 340-341°C (dek.); <*>H NMR (300 MHz, df-DMSO) 7,22 (app t, J = 7,8 Hz 1H), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 12,23 (br s, 1H) . MS (elektrospray, MH+) 280. Anal. (Ci6Hi0FN30) C,H,N.

Eksempel BBBB: 2- Tiofen- 2- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino-[ 5, 4, 3- cd)- indol-6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse

12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og tiofen-2-boronisk syre (159 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-tiofen-2-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 171 mg (56%) som et beige, fast stoff: m.p. 220,5-222,5°C; <X>H NMR (300 MHz d6-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H) . MS (elektrospray. MH+) 269. Anal. (Ci5Hi2N2) S-0, 8 H20)C,H,N.

Eksempel CCCC:

2- Tiofen- 3- yl- l, 3, 4, 5- tetrahydroazepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og tiofen-3-boronisk syre (159 mg, 1,24 mmol) koblet for å gi 2-tiofen-3-yl-l,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 249 mg (82%) som et beige, fast stoff: m.p. 255-256°C; <*>H NMR (300 MHz, dff-DMSO) 3,08 (m, 2H) , 3,43' (m, 2H) , 7,19 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,49 (br s, 1H) . MS (elektrospray, MH+) 269. Anal. (Ci5Hi2N2OS-0, 35 H20)C,H,N,S.

Eksempel DDDD: 2-( lH- Pyrrol- 2- yl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino-[ 5, 4, 3- cd]- indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12, ble det tricykliske bromid (300 mg, 1,13 mmol) og 1-t-butoksykarbonyl)pyrrol-2-boronisk syre (263 mg, 1,24 mmol) koblet med samtidig fjerning av BOC-gruppen for å gi 2-(lH-pyrrol-2-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 81 mg (28%) som et grønnaktig grått, fast stoff: m.p.

>400°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,02 (m, 2H) , 3,42

(m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (ra, 1H), 7,14 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (br t, 1H), 11,01 (br s, 1H), 11,13 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 252. Anal.

(C15Hi3N3O-0,4 H20)C,H,N.

Eksempel EEEE: 2-( 4- Metylsulfanyl- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3-cd) indol- 6- on

På en måte tilsvarende som"beskrevet for forbindelse 12, ble det tricyklisk bromid (1,00 g, 3,77 mmol) og 4-tioanisolboronisk syre (0,70 g, 4,15 mmol) koblet for å gi 2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 416 mg (36%) som et beige, fast stoff: m.p. 250-251°C; <X>H NMR (300 MHz, de-DMSO) 2,54 (s, 3H) , 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (br t, 1H), 11,52 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 309. Anal. (Ci8H16N2OS-0,6 H20)C,H,N.

Eksempel FFFF: 2-( 4- Metansulfinyl- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

2-(4-Metylsulfanyl-fenyl)-1,3, 4, 5-tetrahydro-azepino-[5, 4, 3-cd]indol-6-on (100 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i 10 ml 1:1 MeOH:CH2Cl2. Løsningen ble avkjølt til 0°C og okson (259 mg, 0,42 mmol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i 1,5 ml H20. Den sterkt gule reaksjonsblanding ble omrørt ved 0°C i 15 min. Mettet Na2S205(aq) (4 ml) ble tilsatt. Sjiktene ble separert, og det vandige sjikt ekstrahert to ganger med 25% iPrPH/CHCl3. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04) , konsentrert i vakuum, og de to produkter (2-(4-metansulfinyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on og 2-(4-metansulfonyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on) separert ved radial-kromatografi eluert med 5% MeOH/CHCl3. Hvert produkt ble deretter krystallisert fra CH2Cl2/MeOH. 2-(4-Metansulfinyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 39 mg (37%), ble isolert som et hvitt, fast stoff: m.p. 316-317°C (dek.); <l>H NMR (300 MHz, d5-dMSO) 2,81 (s, 3H) , 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (br t, 1H), 11,68 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 325. Anal. (C18Hi6N202S) C,H,N, S.

Eksempel GGGG: 2-( 4- Metansulfonyl- fenyl)-1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

2-(4-Metansulfonyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino-[5,4,3-cd]indol-6-on, 20 mg (18%) ble isolert i kromatogra-fien beskrevet ovenfor, som et hvitt, fast stoff: m.p. 308-309°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d*-DMSO) 3,10 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 ( d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,06 ( d, J= 8,4 Hz, 2H) , 8,11 (br t, 1H), 11,77 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 341. Anal.

(Ci8H16N203S)C,H,N,S.

Eksempel HHHH:

2- Brom- 8- fluor- l, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

Tittelforbindelsen ble framstilt på en måte tilsvarende som det som ble anvendt for 2-brom-l,3,4, 5-tetrahydro-azepino [5, 4, 3-cd] indol-6-on, med utgangspunkt i 5-fluor-2-metylbenzosyre. 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5, 4, 3-cd] indoll-6-on ble isolert som et orange, fast stoff: m.p. 203-204°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J= 8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 10. 8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (br t, 1H), 12,12 (br s, 1H). MS (elektrospray, [M+Na]") 305/307.

8- Fluor- 2-( 3- metylaminometyl- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro-azepino [ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

3(8-Fluor-6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzaldehyd (247 mg, 0,80 mmol; framstilt på en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12 fra 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on og 3-formylfenylboronisk syre) ble reagert med metylamin

(4,91 mmol) som beskrevet for forbindelse PPP for å gi 8-fluor-2-(3-metylaminometyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5, 4 , 3-cd] indol-6-on, 193 mg (74%) som et off-white, fast stoff: m.p. 270-272°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (br s, 1H), 8,26 (br t, 1H), 11,70 (br s, 1H) . HRMS (MALDI, MH+) Beregn, for Ci9Hi8N3OF: 324,1512. Funnet: 324, 1498. Anal. (Ci9Hi8N3OF-l, 5 H2O-0,35 CHC13)C,H,N.

Eksempel IIII:

8- Fluor- 2-( 4- metylaminometyl- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino [ 5, 4, 3- cd) indol- 6- on

4(8-Fluor-6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)-benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmol; framstilt på en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12 for 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on og 4-formylfenylboronisk syre) ble reagert med metylamin

(1,62 mmol) som beskrevet for forbindelse PPP for å gi 8-fluor-2-(4-metylaminometyl-fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-azepino [5, 4 , 3-cd] indol-6-on, 32 mg (31%) som et gult, fast stoff: m.p. 1543-155°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,28 (s,

3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H) , 7,32 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,67 (br s, 1H). HRMS (MALDI MH+) Beregn, for Ci9Hi8N3OF: 324, 1512. Funnet: 325, 1524. Anal. (Ci9Hi8N3OF-0,3 H20)C,H,N.

Eksempel JJJJ: 8- Fluor- 2-( 4- pyrrolidin- l- ylmetyl- fenyl)- 1, 3, 4, 5- tetrahydro- azepino [ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse PPP, ble 4-(8-fluor-6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino-[5,4,3-cd]indol-2-yl)-benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmol; framstilt på en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 12 fra 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4, 3-cd]-indol-6-on og 4-formylfenylboronisk syre) reagert med pyrrolidin (115 mg, 1,62 mmol) for å gi 8-fluor-2-(4-pyrrolidin-l-ylmetylfenyl-1,3,4,5-tetrahydro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 16 mg (14%) som et gult, fast stoff: m.p. 264-265°C (dek.), <*>H NMR (300 MHz, de-DMS0) 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,64 (br s, 2H), 7,31

(dd, J= 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H), 11,66 (br s, 1H). HRMS (MALDI MH+) Beregn, for C22H22N3OF: 362,1825. Funnet: 364, 1810.

Anal. (C22H22N3OF-0,5 H20)C,H,N

Eksempel KKKK: 6- Okso- l, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- fenylamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YYY, ble 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksylisk syre (60 mg, 0,26 mmol) koblet med anilin (27 mg, 0,29 mmol) for å gi 6-okso-l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-fenylamid som et hvitt, fast stoff: m.p. 320-222°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,28 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 7,11

(app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (br t, 1H), 9,98 (br s, 1H), 11,78 (br s 1H) . MS (elektrospray, MH+) 306. Anal. (Ci8Hi5N3O2-0, 25 H20)C,H,N.

Eksempel LLLL:

6- Okso- l, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk ... syre ( 4- klor- fenyl) - amid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YYY, ble 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre (60 mg, 0,26 mmol) koblet med 4-kloranilin (37 mg, 0,29 mmol) for å gi 6-okso-l,3,4,5-tetrahydroo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-(4-klor-fenyl)amid som et hvitt, fast stoff: <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,26 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,16 (br t, 1H), 10,12 (br s, 1H), 11,79 (br s, 1H) . MS (elektrospray, MH+) 340. Anal. (Ci8Hi4CIN302)

C,H,N.

Eksempel MMMM: 6- Qkso- l, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- naftalen- 2- ylamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YYY, ble 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre (60 mg, 0,26 mmol) koblet med 2-naftylamin (41 mg, 0,29 mmol) for å gi 6-okso-l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-naftalen-2-ylamid som et hvitt, fast stoff: <*>H NMR (-300 MHz, d6-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3 H), 8,19 (br t, 1H), 8,43 (br s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 11,84 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 356. Anal. (C22Hi7N3O2-0, 7 H20)C,H,N.

Eksempel NNNN: 6- Okso- l, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- naftalen- l- ylamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YYY, ble 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylsyre (60 mg, 0,26 mmol) koblet med 1-naftyl-amin (41 mg, 0,29 mmol) for å gi 6-okso-l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-naftalen-1-ylamid som et hvitt, fast stoff: m.p. 330-332°C (dek.); <1>H NMR (300 MHz, de-dMSO) 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (app t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H) , 7,68 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (br s, 1H), 11,87 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 356. Anal. (C22Hi7N3O2-0, 5 H20)C,H,N.

Eksempel OOQO:

6- Okso- l, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- prop- 2- ynylamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YYY, ble 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre (60 mg, 0,26 mmol) koblet med pro-pargylamin (16 mg, 0,29 mmol) for å gi 6-okso-l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-prop-2-ynylamid som et hvitt, fast stoff: m.p. 191-192°C; <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,19 (m, 3H) , 3,39 (m, 2H) , 4,10 (rn, 2H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,12 (br t, 1H), 8,43 (br t, 1H), 11,60 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+) 268. Anal.

(Ci5Hi3N302-2 H20)C,H,N.

Eksempel PPPP: 6- Okso- l, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- isopropylamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YYY, ble 6-okso-3,4, 5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-2-karboksylisk syre (60 mg, 0,26 mmol) koblet med isopropylamin (17 mg, 0,29 mmol) for å gi 6-okso-l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-isopropylamid som et hvitt, fast stoff: m.p. 261-262°C (dek.); <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,20 (d, J= 6,6 Hz, 1H) 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,10 (br t, 1H), 11,53 (br s. 1H) . MS (elektrospray, MH+) 272. Anal. (Ci5Hi7N3O2-0,2 H20)C,H,N.

Eksempel QQQQ: 6- Okso- l, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 2- kar-boksylisk syre- cyklopropylamid

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse YYY, ble 6-okso-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre (60 mg, 0,26 mmol) koblet med cyk-lopropylamin (17 mg, 0,29 mmol) for å gi 6-okso-l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksylisk syre-cyklopropylamid som et hvitt, fast stoff: m.p. 249-251°C; <X>H NMR (300 MHz, cfc-DMSO) 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,30 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 11,48 (br s, 1H). MS (elektrospray, MH+ 270. Anal. (C15Hi5N302-l H20)C,H,N.

Eksempel RRRR: ( rac- 3-( 4- Metoksyfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino-[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for framstilling av eksempel Q, ble metylindol-4-karboksylat og p-metoksyni-trostyren kondensert, og det resulterende nitroalkan ble redusert/cyklert for å gi, etter rekrystallisering, (CH2Cl2/MeOH/heksaner), (rac-3-(4-metoksyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino-(5,4,3-cd]indol-6-on, 16,9 ml (50%) som et hvitt, fast stoff: m.p. 221-223°C; <1>H NMR (300 MHz, d,-MeOH) 3,57 (br m, 5H), 5,15 (br s, 1H) 6,62 (m, 2H),

6,86 (m, 2H), 7,08 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H). Anal.

(C19Hi6N2O2'0,25 H20)C,H,N:

Eksempel SSSS: 2-( 3- Morfolin- 4- ylmetylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 22, ble aldehydet 15 (29 mg, 0,1 mmol) i MeOH (1 ml) behandlet med morfolin (0,04 ml, 0,5 mmol) og en løsning av

natriumcyanoborhydrid (0,15 mmol) og sinkklorid (0,08 mmol) i MeOH (1 ml) for å gi, etter radial-kromatografi, (5% MeOH i CHC13), 2-(3-morfolin-4-ylmetylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 35 mg (99%) som et klebrig, hvitt, fast stoff: <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,37 (m, 4H) ,

3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (app t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (br d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (br t, 1H), 11,53 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C22H24N302: 362,1869. Funnet: 362,1866.

Forbindelse TTTT: 2-( 3- Pyrrolidin- l- ylmetylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino-[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 22, ble aldehydet 15 (200 mg, 0,69 mmol) i MeOH (10 ml) behandlet med pyrrolidin (0,34 ml, 4,14 mmol) og en løsning av natriumcyanoborhydrid (0,76 mmol) og sinkklorid (0,38 mmol) i MeOH (1,4 ml) for å gi, etter krystallisering, (CH2Cl2/MeOH/heksaner), 2-(3-pyrrolidin-l-ylmetylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 139 mg (58%) som et svakt gult, fast stoff: m.p. 219-223°C (dek.);

<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,73 (m, 4H) , 2,49 (m, 4H) , 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H) , 7,22 (t, J= 1, 1 Hz, 1H), 7,34 (br d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J= 7,7, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (br t, 1H), 11,59 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C22H24N30: 346, 1919. Funnet: 346, 1910. Anal.

(C23H25N3O-0,6 H20)C,H,N. •

Eksempel UUUU:

2-( 4- Pyrrolidin- l- ylmetylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 22, ble para-aldehydet (150 mg, 0,52 mmol) i MeOH (10 ml) behandlet med pyrrolidin (0,26 ml, 3,10 mmol) og en løsning av natriumcyanoborhydrid (0,57 mmol) og sinkklorid (0,28 mmol) i MeOH (1,1 ml) for å gi, etter krystallisering (CH2Cl2/MeOH/heksaner), 2-(4-pyrrolidin-l-ylmetylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 141 mg (79%) som svakt gult, fast stoff: m.p. 221-225°C (dek.);

<*>H NMR (300 MHz, cfe-DMSO) 1,71 (m, 4H) , 2,46 (m, 4H), 3,06

(m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 2H) , 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 (d av Abq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (d av Abq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,54 (br s, 1H). HRMS (FAB,

MH+) Beregn, for C22H24N30: 346,1919. Funnet: 346,1911. Anal. (C23H25N3O-0, 5 H20)C,H,N.

Eksempel WW: 2-( 4- Morfolin- 4- ylmetylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 22, ble para-aldehydet (264 mg, 0,91 mmol) i MeOH (10 ml) behandlet med morfolin (0,40 ml, 4,55 mmol) og en løsning av natriumcyanoborhydrid (1,36 mmol) og sinkklorid (0,68 mmol) i MeOH (2,0 ml) for å gi, etter rekrystallisering (CH2Cl2/MeOH/heksaner) og radial-kromatografi, 2-(4-morfolin-4-ylmetylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 44,8 mg (14%) som fast stoff: <*>H NMR (300 MHz, d^-DMSO) 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (brt, 1H) , 7,46 (dav Abq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (br d, 1H), 7,62 (d av Abq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (br d, 1H, 8,07 (br t, 1H), 11,55 (br s, 1H) . HRMS (FAB, MH+) Beregn, for C22H24N3O2: 362,1869. Funnet: 362,1861.

Eksempel WWWW: 2-( 4- Hydroksymetylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH- azepino- [ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on

Tittelforbindelsen ble isolert som et reduksjons-sideprodukt fra den reduktive aminering av para-aldehyd med morfolin og natriumcyanoborhydrid, og rekrystallisert (CH2Cl2/MeOH/heksaner) for å gi 2-(4-hydroksymetylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 64 mg (24%) som et hvitt, fast stoff: <*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, -0H), 7,21 (br t, 1H), 7,47 (d av Abq, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (brd, 1H), 7,62 (d av Abq, J= 7/9 Hz, 2H) , 7,68 (br d, 1H), 8,07 (br t, 1H), 11,55 (s, 1H). Anal.

(Ci8Hi6N2O-0,9 H20)C,H,N.

Eksempel XXXX

2-( 4-( N, N- Dimetylamino) metylfenyl)- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- lH-azepino[ 5, 4, 3- cd] indol- 6- on, N- oksid

En løsning av forbindelse 21 (58 mg) i aceton (7,0 ml), ble behandlet med 30% vandig hydrogenperoksid (0,6 ml) ved romtemperatur og den gule løsning ble omrørt i tre dager. Acetonet ble fjernet i vakuum, og resten ble opptatt i isopropylalkohol. Et faststoff ble presipitert med tilsetning av et tilsvarende volum av kalde heksaner, og innsamlet med en hurtig filtrering. Det ble tatt forholdsreg-ler for å hindre at faststoffet absorberte fuktighet fra atmosfæren. Faststoffet ble rekrystallisert (isopropanol/ aceton/CH2Cl2/heksaner) for å gi 2-(4-(N,N-dimetylamino)-metylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, N-oksid, 37 mg (60%) som et svakt gult, fast stoff: <1>H NMR (300 MHz, d5-DMS0) 3,22 (s, 6H), 3,56 (br m, 4H), 4,63 (s, 2H), 7,40 (br t, 1H), 7,76 (br d, 1H), 7,87 (m, 5H), 8,29 (br t, 1H), 12,00 (br s, 1H). HRMS (FAB, MH<+->H20) Beregn, for C20H20N3O: 318, 1606. Funnet: 318,1606. Anal.

(C20H2iN3O2-3,5 H20)C,H,N.

Eksempel YYYY: 1, 5- Dihydro- 3-( 4- trifluormetylfenyl-[ 1, 2]- diazepino[ 4, 5, 6-cd]- 4- indol- 6- on

På en måte tilsvarende det som beskrevet for forbindelse 28, ble en løsning av metylindol-4-karboksylat (250 mg, 1,43 mmol) i dikloretan (3 ml) behandlet med p-tri-fluormetylbenzoylklorid (445 mg, 2,14 mmol) og aluminumklorid (572 mg). Mellomprodukt-ketonet (95 mg, 0,27 mmol) i MeOH (3 ml) og konsentrert HC1 (0,05 ml) ble behandlet, som beskrevet, med hydrazinhydrat (0,1 ml). Reaksjonen ble stoppet ved °C med w M NaOAc, og det vandige sjikt ble justert til pH = 8 med 1 M NaOH. Produktet ble isolert ved ekstrahering med CH2CI2, og rekrystallisert (CH2Cl2/heksaner) for å gi 1,5-dihydro-3-(4-trifluormetylfenyl[1,2]diazepino [4,5,6-cd]indol-6-on, 30 mg (34%) som et gult, fast stoff: <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7,24 (app br t, 1H) , 7,29 (d, J= 2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82, (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H) . HRMS (FAB, Mna<+>) Beregn, for CuHi0N3Ona: 352,0674. Funnet: 352,0668.

Eksempel ZZZZ: 1, 5- Dihydro- 3- pentafluoretyl-[ 1, 2] diazepino[ 4, 5, 6- cd]- indol- 6- on

På en måte tilsvarende som beskrevet for forbindelse 28, ble en løsning av metylindol-4-karboksylat (351 mg, 2,01 mmol) i dikloretan (7 ml) behandlet med pentafluorpro-pionylklorid (2,51 mmol) og aluminumklorid (575 mg). Mellomprodukt-ketonet (50 mg, 0,16 mmol) i MeOH (2 ml) og konsentrert HC1 (0,02 ml) ble behandlet, som beskrevet, med hydrazinhydrat (0,1 ml). Reaksjonen ble stoppet ved 0°C med 1 M NaOAc, og det vandige sjikt ble justert til pH = 8 med

1 M NaOH. Produktet ble isolert ved ekstrahering med CH2C12, og rekrystallisert (CH2Cl2/MeOH/heksaner) for å gi 1,5-dihydro-3-pentafluoretyl[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 15 mg (28%) som et gult, fast stoff: <X>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 7,16 (app br t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 10,87 (s, 1H), 12,15 (s, 1H) . HRMS (FAB, Mna<+>) Beregn, for CiiHi0N3Ona: 352, 0674. Funnet: 352,0668

PARP- enzyminhiberingsanalyse:

PARP-enzyminhiberende aktiviteter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble analysert som beskrevet av Simonin et al. (l7. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) og Marsischky et al. ( J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) med mindre modifiseringer som følger. Prøver (50 inneholdende 20 nM renset PARP-protein, 10 ug/ml DNAse I-aktivert kalve-thymus DNA (sigma), 500 uM NAD<+>, 0,5 uCi [<32>P]NAD<+>, 2% DMSO, og forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene ble inkubert i prøvebuffer (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM tris(karboksyetyl)fosfin-HCl) ved 25°C i 5 minutter.-Under disse betingelser var reaksjonshastigheten lineær for tider opptil 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av et tilsvarende volum iskald 40% trikloreddiksyre til prøvene, som deretter ble inkubert på is i 15 minutter. Prøvene ble deretter overført til et Bio-Dot mikrofiltre-ringsapparat (BioRad), filtrert gjennom Whatman GF/C-glass-fiber-filterpapir, vasket 3 ganger med 150 ul vaskebuffer (5% trikloreddiksyre, 1% uorganisk pyrofosfat), og tørket.

[<32>P]ADP-Ribose-inkorporering inn i det syreuløselige materiale ble kvantifisert ved anvendelse av en Phosphorlmager (Molecular Dynamics) og ImageQuant-programvare. Inhiberingskonstanter (Ki) ble beregnet med ikke-lineær.regre-sjonsanalyse ved anvendelse av hastighetsligning for kom-petitiv inhibering (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady- State Enzyme Systems, John Wiley & Sons, Inc., New York (1975), 100-125). I tilfellet tett-bindende inhibitorer ble 5 nM enzym anvendt, og reaksjonen ble inkubert ved 25°C i 25 minutter. Ki-verdier for tett-bindende inhibitorer ble beregnet ved anvendelse av ligningen beskrevet av Sculley et al. ( Bio-chim. Biophys. Acta (1986), 874:44-53).

Cytotoksisitetspotensieringsanalyse:

A549 celler (ATCC, Rockville, MD) ble utsådd i 96-brønns cellekulturplater (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 til 24 timer før eksperimentell manipu-lering. Cellene ble deretter behandlet med en testforbindelse (eller en kombinasjon av testforbindelser, der hvor dette er angitt) for enten 3 dager eller 5 dager, med en konsentrasjon på 0,4 nm. Ved slutten av behandlingene ble relativt celleantall bestemt enten med MTT-analyse eller SRB-analyse. For MTT-analysen ble 0,2 ng/ul MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) tilsatt til hver brønn i en plate, og platen ble inkubert i en cellekultur-inkubator i 4 timer. Metabolisert MTT i hver brønn ble solubilisert i 150 ul DMSO (Sigma Chemical Co.) med risting, og kvantifisert med en plateleser av typen Wallac 1420 Victor (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) ved 540 um. For SRB-analysen ble cellene fiksert med 10% trikloreddiksyre (Sigma Chemical Co.) i én time ved 4°C. Etter utførlig vasking ble de fik-serte celler farget i 30 minutter med 0,4% sulforhodamin B (SRB, Sigma Chemical Co.) i 1% eddiksyre (Sigma Chemical Co). Ikke-bundet SRB ble vasket bort med 1% eddiksyre. Deretter fikk kulturene lufttørke, og bundet fargestoff ble solubilisert med 10 mM ikke-bufret Tris-base (Sigma Chemical Co.) med risting. Bundet fargestoff ble målt fotome-trisk med plateleseren av type Wallac Victor ved 515 um. Forholdet av OD (optisk tetthet) -verdien av en kultur behandlet med en forbindelse til OD-verdien av en mock-behandlet kultur, uttrykt i prosent, ble anvendt for å kvali-tifisere cytotoksisiteten av en forbindelse. Konsentrasjo-nen hvorved en forbindelse forårsaker 50% cytotoksisitet benevnes som IC50. For å kvantifisere potensieringen av cytotoksisiteten av topotekan eller temozolomid av testforbindelsene, anvendes en dimensjonsløs parameter PF50, og denne defineres som forholdet av IC50 av topotekan eller temozolomid alene til IC50 av topotekan eller temozolomid i kombinasjon med en testforbindelse. For forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble PF50-verdier bestemt med testing med topotekan.

Inhiberingskonstanter (Ki-verdier) og cytotoksisitets-potensieringsparametere (PF50-verdier) som bestemt for re-presentative forbindelser ifølge oppfinnelsen er presentert i tabell 1 nedenfor. Der hvor der er angitt to K±-verdier for én enkelt forbindelse, betyr dette at forbindelsen Ki ble testet to ganger.

Idet oppfinnelsen har blitt beskrevet med henvisning til foretrukne utførelser og spesifikke eksempler, vil fagkyndige innse at forskjellige forandringer og modifiseringer kan utføres uten å avvike fra rammen og omfanget av oppfinnelsen. Foreliggende oppfinnelsen skal således forstås å ikke være begrenset av den foregående detaljerte beskrivelse, men som kun defineres av de medfølgende patent-krav og deres ekvivalenter.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt av gruppen som består av: eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

2. Farmasøytisk materiale, karakterisert ved at det omfatter (a) en effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel som er: (i) en forbindelse valgt fra gruppen som består av: eller (ii) et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.

3. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor: R<1> er: halogen; cyano; en valgfritt substituert Ci-10 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3_ib cykloalkyl-, C3-18 heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl- eller C4_i8 heteroarylgruppe; eller C(0)R<10>, hvor R<10> er: H; en valgfritt substituert Ci-10 alkyl-, C2-io alkenyl-, C2-io alkynyl-, C3_i8 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4-ia aryl- eller C4_i8 heteroarylgruppe; eller OR<100> eller NR<1>00R110, hvor R100 og R<110> er hver uavhengig av hverandre H eller en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3-ia cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4_ 18 aryl- eller C4-ia heteroarylgruppe;R<2> er H eller Ci_i0 alkyl;R<3> er H eller Ci_i0 alkyl;R<4> er H, halogen eller Ci_i0 alkyl; X er 0 eller S; Y er (CR5R<6>) (CR<7>R<8>)n eller N=C(R<5>), hvor: n er 1;R<5> og R<6> er hver uavhengig av hverandre H eller en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3_i8 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl- eller C4_i8 heteroarylgruppe; og R<7> og R<8> er hver uavhengig av hverandre H eller en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-io alkenyl-, C2-io alkynyl-, C3_18 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl- eller C4_i8 heteroarylgruppe; hvor, idet R1, R<4>, R<5>, R<6> og R7 er hver H, så er R<8> ikke ikke-substituert fenyl; hvor heterocykloalkyl er en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur omfattende 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; hvor aryl er en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur; hvor heteroaryl er en aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som, omfattende fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; hvor substituenter er valgt ut fra gruppen som omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, 1 eller Br), okso, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primær,. sekundær eller tertiær), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio; spesielt foretrukne valgfrie substituenter for aryl-grupper omfatter halogen, lavere alkyl, -0H, -N02, -CN, -C02H, -O-lavere alkyl, aryl, -O-aryl, aryl-lavere alkyl, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -S02NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, og substituenter som danner en bro, f.eks. -0-(CH2) z-0-, hvor z er et helt tall på 1, 2, eller 3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen.

4. Forbindelse i samsvar med krav 3, karakteri sert ved at den har formelen: hvor: p er 2; R<11> er H eller Ci_i0 alkyl; R<12> er halogen eller en valgfritt substituert C4-18 aryl-, Ci_i0 alkyl-, C2-io alkenyl-, C2_io alkynyl- eller asylgruppe -C(0)-R<10> hvor R<10> er H, en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-io alkenyl-, C2_i0 alkynyl-, C3-18 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4-i8 aryl-eller C4-i8 heteroarylgruppe, eller OR<100> eller NR<1>00R110, hvor R<100> og R<110> er hver uavhengig H eller en valgfritt substituert Ci_i0 alkyl-, C2-i0 alkenyl-, C2- io alkynyl-, C3-i8 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl-eller C4-is heteroarylgruppe; R<13> er H eller Ci-10 alkyl; og R<14> er H eller halogen, hvor heterocykloalkyl er en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur omfattende 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; hvor aryl er en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur; hvor heteroaryl er en aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som, omfattende fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen .og svovel; hvor substituent er valgt ut fra gruppen som omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, 1 eller Br), okso, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primær, sekundær eller tertiær), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio; spesielt foretrukne valgfrie substituenter for aryl-grupper omfatter halogen, lavere alkyl, -0H, -N02, -CN, -C02H, -O-lavere alkyl, aryl, -O-aryl, aryl-lavere alkyl, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, — NH2, -S02NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, og substituenter som danner en bro, f.eks. -0-(CH2) z-0-, hvor z er et helt tall på 1, 2, eller 3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsen.

5. Forbindelse i samsvar med krav 3, karakteri sert ved at den har formelen: hvor: R<15> er H, eller en Ci_i0 alkyl-, C2-io alkenyl-, C2_i0 alkynyl-, C3-i8 cykloalkyl-, C3_i8 heterocykloalkyl-, C4_i8 aryl-eller C4-18 heteroarylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, og Ci-10 alkyl- og C4_i8 arylgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro og amino; R<16> er H; halogen; cyano; eller en Ci_i0 alkyl-, C2-10 alkenyl-, C2-10 alkynyl-, C3_i8 cykloalkyl-, C3-18 heterocykloalkyl-, C4-18 aryl- eller C4-i8 heteroarylgruppe ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro, amino, og Ci-10 alkyl- og C4_18 arylgrupper ikke-substituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, nitro og amino; R<17> er H eller Ci-10 alkyl; og R<18> er H, halogen eller Ci_i0 alkyl; hvor R<15>, R<16>, R17 og R<18> ikke alle er H; hvor heterocykloalkyl er en ikke-aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur omfattende 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; hvor aryl er en aromatisk monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur; hvor heteroaryl er en aromatisk monovalent, monocyklisk eller fusjonert polycyklisk ringstruktur som, omfattende fra 1 til 5 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; hvor substituent er valgt ut fra gruppen som omfatter hydroksy, halogen (F, Cl, 1 eller Br), okso, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkyltio, alkoksy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboksy, amino (primær, sekundær eller tertiær), karbamoyl, aryloksy, heteroaryloksy, aryltio, heteroaryltio; spesielt foretrukne valgfrie substituenter for aryl-grupper omfatter halogen, lavere alkyl, -0H, -N02, -CN, -C02H, -O-lavere alkyl, aryl, -O-aryl, aryl-lavere alkyl, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, — NH2, -S02NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3, og substituenter som danner en bro, f.eks. -0-(CH2) z_0-, hvor z er et helt tall på 1, 2, eller 3.

6. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt av gruppen som består av: eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

7. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.

8. Farmasøytisk materiale, karakterisert ved at det omfatter (a) en effektiv mengde av et PARP-inhiberende middel som er en forbindelse i samsvar med krav 3-7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer for nevnte PARP-inhiberende middel.

9. Anvendelse av en forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med et av krav 1 og 3-7 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft i et pattedyr.

10. Anvendelse av en forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat. i samsvar med et av krav 1 og 3-7 for fremstilling av et medikament for behandling av slag, hodetraume og/eller neurodegenerative sykdommer i et pattedyr.

11. Anvendelse av en forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med et av krav 1 og 3-7 for fremstilling av et medikament for å utsette begynnelsen av cellesenescens assosiert med hudaldring i et menneske.

12. Anvendelse av en forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med et av krav 1 og 3-7 for fremstilling av et medikament for forebyggelse av utvikling av insulinavhengig diabetes mellitus i et mottakelig individ.

13. Anvendelse av en forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i "samsvar med et av krav 1 og 3-7 for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk tilstand i et pattedyr.

14. Anvendelse av en forbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat i samsvar med et av krav 1 og 3-7 for fremstilling av et medikament for behandling av hjerte-karsykdommer i et pattedyr.