EA027241B1 - Конденсированные тетра- или пентациклические пиридофталазиноны в качестве ингибиторов parp - Google Patents

Abstract

Предложены некоторые конденсированные тетра- или пентациклические соединения общей формулы (II) или (III)где значения Z, R, R, R, Y, n, p и р" определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать активность поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP), фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений, и их применение при лечении злокачественных новообразований, отвечающих на ингибирование PARP.

Description

Предложены некоторые конденсированные тетра- или пентациклические соединения общей формулы (II) или (III)

027241 В1

II . III

027241 Β1 где значения Ζ, К¹, К², К⁵, Υ, η, р и р определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать активность поли(АДФ-рибоза)полимераз (РАКР), фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений, и их применение при лечении злокачественных новообразований, отвечающих на ингибирование РАКР.

Описаны конденсированные тетра- или пентациклические соединения, которые могут ингибировать активность поли(АДФ-рибоза)полимераз (РАКР), фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений, и их применение при лечении некоторых заболеваний.

Поли(ДЦФ-рибоза)полимеразы (РАКР), известные ранее как поли(АДФ-рибоза)синтазы или поли(АДФ-рибоза)трансферазы, представляют собой семейство протеинов, которые содержат каталитический домен РАКР (ВМС Сепописх 2005 Ос1. 4; 6: 139). К настоящему времени было описано приблизительно 17 членов РАКР, включая РАКР-1, РАКР-2, РАКР-3, РАКР-4 (УаиН-РАКР), РАКР-5а (танкираза1), РАКР5Ь (танкираза-2), РАКР-6, РАКР-7 (ЙРАКР), РАКР-8, РАКР-9 (ВАЬ1), РАКР-10, РАКР-11, РАКР-12, РАКР-13 (2АР), РАКР-14 (Соа816), РАКР-15 и РАКР-16. Каталитическая активность РАКР может быть передана части АТФ-рибозы от никотинамидадениндинуклеотида (ΝΛΌ') к остаткам глутаминовой кислоты из числа белков-мишеней, и для формирования длинных ветвей полимеров АДФрибозы. Сообщалось, что некоторые семейства РАКР катализируют только моно-АДФ-рибозилирование мишеней, тогда как об активности других до сих пор не сообщалось (Мо1. Се11. 2008 Ос1. 10; 32(1): 5769). Сообщалось, что ряд ферментов РАКР демонстрируют важную функциональную роль, например, в репарации ДНК, регуляции транскрипции, митотической прогрессии, целостности генома, стабильности теломеров, гибели клеток и в сигнальном пути \Уп1.

Возможно, РАКР-1 является наиболее распространенным и наиболее хорошо изученным членом семейства, и возможно РАКР-2 представляет собой наиболее близкий ее родственник. РАКР может быть активирована поврежденными фрагментами ДНК, и после активации катализирует присоединение звеньев поли-АДФ-рибозы к различным ядерным белкам, включая гистоны и саму РАКР. Сообщалось, что образовавшиеся скопления поли(АДФ-рибозы) останавливают транскрипцию и привлекают репаративные ферменты к месту повреждения ДНК. Ключевая роль РАКР в репарации разрывов нитей ДНК, согласно сообщениям, хорошо известна. Нокаутные клетки РАКР-1 могут проявлять повышенную чувствительность, например, к алкилирующим агентам, ингибиторам топоизомеразы (1оро) I и к γ-излучению. Сообщалось, что ингибиторы РАКР повышают чувствительность опухолевых клеток к лучевой терапии (в том числе, к ионизирующему излучению и другим видам воздействий, повреждающих ДНК) и к противоопухолевым лекарственным средствам (в том числе, к препаратам платины, темозоломиду и ингибиторам топоизомеразы I). Также сообщалось, что ингибиторы РАКР являются эффективными в радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток и в предотвращении восстановления опухолевых клеток после потенциально летальных и сублетальных повреждений ДНК в результате лучевой терапии, предположительно, путем их способности предотвращать воссоединение разорванной цепи ДНК и воздействуя на некоторые сигнальные пути повреждения ДНК.

Ингибиторы РАКР были предложены для эффективного уничтожения опухолей, дефектных в генах ВКСА1 или ВКСА2, посредством методологии синтетической летальности. В то время как опухоли с генами ВКСА дикого типа могут быть нечувствительными к ингибиторам РАКР, наличие дефицита ВКСА1 или ВКСА2 приводит к значительно повышенной чувствительности этих генов к ингибиторам РАКР. Можно предположить, что ингибиторы РАКР могут привести к увеличению однонитевых разрывов ДНК (88В), которые преобразуются в процессе репликации в токсичные двухнитиевые разрывы ДНК (Ό8Β), что не может быть устранено путем гомологичного рекомбинантного репаративного синтеза в дефектных клетках ВКСА1/2. О синтетической летальности возможно также сообщалась в отношении ингибиторов РАКР, и дефицита АТМ, АТК, КАО51, и других дефектов гомологичного рекомбинантного репаративного синтеза. Ингибиторы РАКР могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований с дефицитами репаративного синтеза ДНК.

Активация РАКР также может играть роль в опосредовании смерти клеток. Чрезмерная активация РАКР может быть отмечена при повреждениях при ишемии/реперфузии и при неврологических повреждениях, которые могут возникнуть в процессе инсульта, травмы и болезни Паркинсона. Сверхактивация РАКР может привести к быстрому потреблению NΛ^' с образованием полимеров АДФ-рибоза. Поскольку биосинтез NΛ^' может представлять собой процесс потребления АТФ, клеточный уровень АТФ мог бы быть впоследствии истощен, и ишемические клетки могли бы погибнуть от некроза. Можно ожидать, что ингибирование РАКР уменьшит смерть клеток путем сохранения уровня клеточного NΛ^' и АТФ, предотвращая активацию некоторых воспалительных путей, которые могли бы способствовать дальнейшему повреждению клеток через иммунный ответ.

Сообщалось, что активация РАКР может играть ключевую роль в нейротоксичности, индуцированной как NМ^А, так и ΝΟ. Сообщения были основаны на данных о кортикальных культурах и срезах гиппокампа, где профилактика токсичности может быть напрямую связана с эффективностью ингибирования РАКР. Была выдвинута гипотеза о возможной роли ингибиторов РАКР при лечении нейродегенеративных заболеваний и травмы головы.

Исследования показали, что ингибиторы РАКР могут быть использованы для лечения и профилактики аутоиммунного заболевания, такого как сахарный диабет I типа и диабетических осложнений (РйагтасеиБса1 Кекеагсй (2005) 52: 60-71).

РАКР-3 представляет собой недавно охарактеризованный член семейства РАКР. В недавних исследованиях сообщалось о роли РАКР-3 в целостности генома и митотической прогрессии (РNА8. РеЬгиагу

- 1 027241

15, 2011, νοί. 108, по. 7, 2783-2788). Дефицит РАКР-3 может привести к снижению клеточного ответа на двухнитиевый разрыв ДНК. Дефицит РЛКР-3 в сочетании с ингибиторами РЛКР-1/2 может привести к пониженной выживаемости клеток в ответ на облучение рентгеновскими лучами. РАКР-3 может быть необходимым для целостности митотического веретена в процессе митоза и стабильности теломера. Поэтому ингибирование РАКР-3 также возможно может привести к проявлению противоопухолевой активности.

Танкираза-1 (ТКР1-взаимодействующая анкиринсвязанная АДФ-рибозаполимераза 1) первоначально была идентифицирована в качестве компонента теломерного комплекса человека. Танкираза-2 может разделять с танкиразой-1 идентичность полной последовательности на 83% и сходство последовательности на 90%. В описании генетических исследований на мышах сообщалось о предположении наличия существенных функциональных совпадений между танкиразой-1 и танкиразой-2. Сообщалось, что танкираза-1 показала себя как положительный регулятор длины теломеров, позволяя удлинять теломеры теломеразой. Ингибирование танкираз может повысит чувствительность клеток к ингибиторам теломераз. Танкираза-1 также может потребоваться для диссоциации сестринских теломеров в процессе митоза. Ингибирование танкиразы-1 с помощью ΚΝΑί может вызвать митотический арест. Ингибирование танкираз вероятно может привести к проявлению противоопухолевой активности.

Танкиразы, как сообщалось, участвуют в регуляции пути \Уп1. Путь \Уп1 может негативно регулироваться протеолизом в нисходящем направлении эффекторного β-катенина с помощью деструктирующего β-катенин комплекса, включающего белок аденоматоз полипоз сой (АРС), аксин и гликогенсинтазакиназу 3α/β (ΟδΚ3α/β). Ненадлежащая активация пути \Уп1. как сообщалось, имеется во многих видах злокачественных новообразований. Характерно, что усеченные мутации опухолевого супрессора АРС могут быть наиболее распространенными генетическими изменениями при колоректальных карциномах. Мутация АРС может привести к дефектной деструкции комплекса β-катенина, накоплению ядерного βкатенина, и/или активной транскрипции ответственных за путь \Уп1 генов. Ингибиторы танкиразы, как сообщалось, стабилизируют деструкцию комплекса β-катенина путем повышения уровней аксинов. Аксин, ключевой компонент деструктирующего β-катенин комплекса, может быть разрушен через РАКилирование и убиквитинирование. Ингибирование танкираз может привести к уменьшению деградации аксина и/или увеличению уровня аксина. Ингибиторы танкираз, как сообщалось, ингибируют образование колоний АРС-дефицитными колоректальными раковыми клетками. Таким образом, ингибиторы танкираз могут быть потенциально полезны для лечения злокачественных новообразований с активированными путями \Уп1.

В данном документе предложены соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из указанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли, и их применение в ингибировании активности РАКР для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Например, соединения и композиции, как описано в настоящем документе, могут быть полезны при лечении злокачественных новообразований с дефектными системами репарации ДНК и/или могут быть использованы для повышения эффективности химиотерапии и лучевой терапии.

Сообщалось, что некоторые небольшие молекулы являются ингибиторами РАКР. Например, в публикациях РСТ № νθ 2000/42040 и 2004/800713 сообщалось о трициклических производных индола в качестве ингибиторов РАКР. В публикациях РСТ № νθ 2002/44183 и 2004/105700 сообщалось о трициклических производных диазепиноиндола в качестве ингибиторов РАКР; в публикации РСТ № РСТ νθ 2011/130661 и в патенте ОВ 2462361 сообщалось о производных дигидропиридофталазинона в качестве ингибиторов РАКР; другие циклические соединения, описанные в качестве ингибиторов РАКР, могут быть найдены в следующих патентах: υδ 7915280; υδ 7235557; υδΡΕ041150; υδ 6887996 и ЕР 1339402В1.

В публикации РСТ № νθ 2004/4014294, опубликованной 19 февраля, 2004, сообщалось о 4,7дизамещенных производных индола в качестве ингибиторов РАКР. О других циклических соединениях в качестве ингибиторов РАКР сообщалось также в υδ 6906096. В публикации РСТ № νθ 2009/063244, опубликованной 22 мая 2009, описаны производные пиридазинона в качестве ингибиторов РАКР. В патенте ОВ № 2462361, опубликованном 2 октября 2010, описаны производные дигидропиридофталазинона в качестве ингибиторов РАКР. В υδ 7429578, опубликованном 30 сентября 2008, сообщалось о трициклических производных в качестве ингибиторов РАКР. О других циклических соединениях в качестве ингибиторов РАКР также сообщалось в следующих патентах: ЕР 1140936В1; υδ 6495541; υδ 6799298. В И8 6423705, опубликованном 23 июля 2003, сообщалось о комбинированной терапии с использованием ингибиторов РАКР. О других вариантах комбинированной терапии с использованием ингибиторов РАКР сообщалось также в следующих патентных публикациях: υδ 2009/0312280А1; νθ 2007113647А1. В υδ 6967198, опубликованном 22 ноября 2005, сообщалось о трициклических соединениях в качестве ингибиторов протеинкиназы для повышения эффективности антинеопластических агентов и радиационной терапии. В υδ 7462713, опубликованном 9 декабря, 2008, также сообщалось о трициклических соединениях в качестве ингибиторов протеинкиназы для повышения эффективности антинеопластических аген- 2 027241 тов и радиационной терапии. В патенте ЕР № 1585749, опубликованном 13 августа 2008, сообщалось о производных диазепиноиндола в качестве антинеопластических агентов и радиационной терапии.

В данном документе предложены соединения, которые могут быть ингибиторами поли(АДФрибозил)трансферазы (РАКР) и могут быть полезны, например, при лечении злокачественных новообразований, инсульта, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. В качестве терапевтических средств для злокачественных новообразований могут быть использованы соединения/фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, в комбинации с поражающими ДНК цитотоксическими агентами, например, цисплатином, топотеканом, иринотеканом или темозоломидом, и/или с облучением.

Предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)

и его фармацевтически приемлемые соли, где

Υ, в каждом случае, независимо выбран из -СК?К²-, -К³С=СК⁴-, -ΝΚ⁵-, -О- и -8-; р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, такое как от 2 до 5, более того, такое как от 2 до 4, например, р обозначает целое число 2 или 3;

Ζ, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -СН -ΝΟ₂, -ОК⁶, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ΝΚ^ΟΚ⁷, -ΝΚ⁶-ΝΚ^ΟΚ⁸, -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁷, -ΟΌΝίΚ'Κ⁷, -СООК⁶ и -8Ο2Κ⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

η обозначает целое число в интервале от 0 до 3, такое как от 0 до 2, например, η обозначает целое число 0 или 1;

К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, кКк⁷, -ОК⁶, -СОК⁶, -СО2К⁶, ^ΟΝ^⁷, -Ν^ΤΟΝ^⁸, ^К⁶СО2К⁷, -КК⁶8О2К⁷ и -8О2К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним за9 12 12 12 местителем К ; и, когда (Υ)_ρ включает -СК К -СК К -, необязательно, К или К заместители на каждом из двух атомов углерода, вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из - ЛК¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -8О₂-;

К³ и К⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алкила, или К³ и К⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ИК¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -8О₂-;

К⁵, в каждом случае, независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -СОК⁶, -СО2К⁶, -СОКК⁶К⁷, 8О^К⁶К⁷ и -8О2К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁹, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -СН -ОК', -НК'К, -СОК', -СО₂К', ^ΟΝΚ^, -φΝ^ΜΤ*, -NΚ'СΟΚ, -Ν^ΟΝ^, ^КСО^, -8К', -8ОК', -8О₂К', -Ν^Ο^Κ^' и Ν^Ο^, где К', К и К''' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

К¹⁰ выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.

Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе.

Предложен также способ ингибирования РАКР, включающий приведение РАКР в контакт с неко- 3 027241 торым количеством по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, эффективным для ингибирования РАКР.

Предложен также способ лечения по меньшей мере одного заболевания, реагирующего на ингибирование РЛКР, включающий введение пациенту, при признании необходимости такого лечения, по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, эффективных для лечения по меньшей мере одного заболевания, где по меньшей мере одно заболевание выбрано, например, из злокачественного новообразования (такого как лейкемия, колоректальный рак, глиобластома, лимфома, меланома, карцинома молочной железы и карцинома шейки матки), цитотоксического рака, ишемически-реперфузионного повреждения (такого как те, которые связаны, но этим не ограничиваясь, с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, инсультом, другой невральной травмой и трансплантацией органов), реперфузии (такой как реперфузия мышцы глаза, почки, кишки и скелета), воспалительных заболеваний (таких как артрит, подагра, воспалительные заболевания кишечника, воспаление ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморроидальный шок, легочный фиброз и увеит), иммунологических заболеваний или расстройств (таких как ревматоидный артрит и септический шок), дегенеративного заболевания (такого как сахарный диабет и болезнь Паркинсона), гипогликемии, ретровирусной инфекции, токсического поражения печени в результате передозировки ацетаминофена, токсического действия на сердце и почки антинеопластических агентов на основе доксорубицина и платины, повреждений кожи, вторичных по отношению к сернистым ипритам.

Предложено также применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для ингибирования РАКР.

Предложено также применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, при получении лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного, например, из злокачественного новообразования (такого как лейкемия, колоректальный рак, глиобластома, лимфомы, меланомы, карцинома молочной железы и карцинома шейки матки), цитотоксического рака, ишемически-реперфузионного повреждения (такого как связанного, но этим не ограничиваясь, с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, инсультом, другой невральной травмой и трансплантацией органов), реперфузии (такой как реперфузионные повреждения глаз, почек, кишечника и скелетных мышц), воспалительного заболевания (такого как артрит, подагра, воспалительные заболевания кишечника, воспаление ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморроидальный шок, легочный фиброз и увеит), иммунологических заболеваний или расстройств (таких как ревматоидный артрит и септический шок), дегенеративных заболеваний (таких как сахарный диабет и болезнь Паркинсона), гипогликемии, ретровирусной инфекции, токсического поражения печени в результате передозировки ацетаминофена, токсического действия на сердце и почки антинеопластических агентов на основе доксорубицина и платины, повреждения кожи, вторичные по отношению к сернистым ипритам.

Как используется в настоящем документе, следующие слова, фразы и символы, в основном, имеют значения, приведенные ниже, за исключением тех случаев, когда в контексте, в котором они используются, указано иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные далее значения:

Термин алкил в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 18, в частности от 1 до 12, более того, в частности, от 1 до 6, атомов углерода. Примеры алкильной группы могут быть выбраны из метила, этила, 1-пропила или н-пропила (н-РК), 2-пропила или изопропила (изо-РК), 1-бутила или нбутила (н-Ви), 2-метил-1-пропила или изобутила (изо-Ви), 1-метилпропила или втор-бутила (вторВи) и 1,1-диметилэтила или трет-бутила (трет-Ви). Другие примеры алкильной группы могут быть выбраны из групп 1-пентила (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентила (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3пентила (-СН(Сн₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутила (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутила (-Сн(СН₃)СН(СН₃)₂), 3метил-1-бутила (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутила (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексила (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексила (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексила (-СН(СН₂СН₃) (СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентила (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентила (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентила (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентила (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентила (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутила (-С(СН3)2СН(СН3)2) и 3,3-диметил-2-бутила (-СН(СН3)С(СН3)3.

Термин алкенил в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну двойную связь С=С и от 2 до 18, в частности от 2 до 6, атомов углерода. Примеры алкенильной группы могут быть выбраны из групп этенила или винила (-СН=СН₂), проп-1-енила (-СН=СНСН₃), проп-2-енила (-СН₂СН=СН₂), 2-метилпроп-1-енила, бут-1-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, бута-1,3-диенила, 2метилбута-1,3-диена, гекс-1-енила, гекс-2-енила, гекс-3-енила, гекс-4-енила и гекса-1,3-диенила.

Термин алкинил в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линей- 4 027241 ных и разветвленных углеводородных групп, содержащих по меньшей мере одну тройную связь С=С и от 2 до 18, в частности от 2 до 6, атомов углерода. Примеры алкинильной группы включают группы этинила (-С=СН), 1-пропинила (-С=ССН₃), 2-пропинила (пропаргил, -СН₂С=СН), 1-бутинила, 2-бутинила и

3-бутинила.

Термин циклоалкил в данном документе относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных углеводородных групп, содержащих моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) группы. Например, циклоалкильная группа может содержать от 3 до 12, в частности от 3 до 8, более того, в частности от 3 до 6, от 3 до 5, или 3, или 4 атомов углерода. Еще далее, например, циклоалкильная группа может быть выбрана из моноциклической группы, содержащей от 3 до 12, в частности от 3 до 8, от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклической циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Примеры бициклических циклоалкильных групп включают те, которые имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, представленных в виде бициклического кольца, выбранного из [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] и [6,6] кольцевых систем, или в виде мостикового бициклического кольца, выбранного из бицикло[2,2,1] гептана, бицикло[2,2,2]октана и бицикло[3,2,2]нонана. Кольцо может быть насыщенным или иметь по меньшей мере одну двойную связь (то есть, частично ненасыщенным), но не полностью, конъюгированного, и не являться ароматическим, в том виде как определен здесь термин ароматический.

Термин арил в данном документе относится к группе, выбранной из

5- и 6-членного карбоциклического ароматического кольца, например, фенила;

бициклических кольцевых систем, таких как 7-12-членных бициклических кольцевых систем, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, выбранным, например, из нафталина, индана и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина; и трициклических кольцевых систем, таких как 10-15-членных трициклических кольцевых систем, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.

Например, арильная группа выбрана из 5- и 6-членных карбоциклических ароматических колец, конденсированных с 5-7-членным циклоалкильным или гетероциклическим кольцом, необязательно содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, при условии, что точка присоединения находится на карбоциклическом ароматическом кольце, когда карбоциклическое ароматическое кольцо конденсировано с гетероциклическим кольцом, и точка присоединения может быть на карбоциклическом ароматическом кольце или на циклоалкильной группе, когда карбоциклическое ароматическое кольцо конденсировано с циклоалкильной группой. Бивалентные радикалы, образованные из замещенных бензольных производных и имеющие свободные валентности на кольцевых атомах, названы как замещенные фениленовые радикалы. Бивалентные радикалы, производные одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых кончаются на -ил, образованные путем удаления одного атома водорода от атома углерода с тремя валентностями, называют путем добавления -иден к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиден. Арил однако не охватывается или перекрывается каким-либо образом с гетероарилом, отдельно определенным далее. Следовательно, если одно или несколько карбоциклических ароматических колец конденсированы с гетероциклическим ароматическим кольцом, полученная кольцевая система представляет собой гетероарил, но не арил, как определено в данном документе.

Термин арилалкил в данном документе относится к алкильной группе, определенной выше, замещенной арильной группой, определенной выше.

Термин галоген или гало в данном документе относится к Р, С1, Вг или I.

Термин гетероарил в данном документе относится к группе, выбранной из

5-7-членных ароматических моноциклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления изобретения, от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод;

8-12-членных бициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4, или, в некоторых вариантах осуществления изобретения, от 1 до 3, или, в других вариантах осуществления, 1 или 2, гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце имеется по меньшей мере один гетероатом; и

11-14-членных трициклических колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, например, от 1 до 4, или в некоторых вариантах осуществления изобретения от 1 до 3, или в других вариантах осуществления 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце имеется по меньшей мере один гетероатом.

Например, гетероарильная группа включает 5-7-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом. Для таких конденсированных бицикличе- 5 027241 ских гетероарильных кольцевых систем, где только одно из колец включает по меньшей мере один гетероатом, точка присоединения может находиться на гетероароматическом кольце или на циклоалкильном кольце.

Когда общее число 3 и О атомов в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число 3 и О атомов в гетероарильной группе не составляет больше 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число 3 и О атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.

Примеры гетероарильной группы включают, но этим не ограничиваются, (как пронумеровано от положения связи, обозначенной приоритетом 1) пиридил (такой как 2-пиридил, 3-пиридил или 4пиридил), циннолинил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, имидазопиридинил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, триазинил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, фталазинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, триазолил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, пирролопиридинил (такой как 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил), пиразолопиридинил (такой как 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5ил), бензоксазолил (такой как бензо[б]оксазол-6-ил), птеридинил, пуринил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса2.4- диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа2.5- диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фуропиридинил, бензотиазолил (такой как бензо[б]тиазол-6-ил), индазолил (такой как 1Н-индазол-5-ил) и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин.

Термин гетероциклический или гетероцикл или гетероциклил в данном документе относится к кольцу, выбранному из 4-12-членных моноциклических бициклических и трициклических насыщенных и частично ненасыщенных колец, содержащих по меньшей мере один атом углерода помимо по меньшей мере одного гетероатома, в частности от 1-4 гетероатомов, более того, в частности от 1-3, или более того, в частности, 1 или 2 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероцикл в данном документе относится также к 5-7-членному гетероциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 3, которое конденсировано с 5-, 6- и/или 7-членным циклоалкильным карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, когда гетероциклическое кольцо конденсировано с карбоциклическим ароматическим или гетероароматическим кольцом, и что точка присоединения может быть на циклоалкильном или гетероциклическом кольце, когда гетероциклические кольцо конденсировано с циклоалкилом. Гетероцикл в данном документе относится также к алифатическому спироциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 3, при условии, что точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. Кольца могут быть насыщенными или иметь по меньшей мере одну двойную связь (то есть, частично ненасыщенными). Гетероцикл может быть замещен оксо. Точкой присоединения может являться углерод или гетероатом в гетероциклическом кольце. Гетероцикл не является гетероарилом, как определено в данном документе. Примеры гетероцикла включают, но этим не ограничиваются (как пронумеровано от положения связи, обозначенной приоритетом 1), 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 1пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2,5-пиперазинил, пиранил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2дитиетанил, 1,3-дитиетанил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,4диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиазепанил и 1,4-диазепан 1,4дитианил, 1,4-азатианил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинил, имидазолинил, пиримидинонил, 1,1-диоксотиоморфолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил.

Замещенный гетероцикл включает также кольцевую систему, замещенную одним или несколькими оксогруппами, такую как пиперидинил-№оксид, морфолинил-№оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1диоксо-1-тиоморфолинил.

Соединения, описанные в данном документе, могут содержать асимметрический центр и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения, описанные в данном документе, обладают двумя или более асимметрическими центрами, они, кроме того, могут существовать в виде диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры охватываются более широким классом стереоизомеров. Все такие возможные стереоизомеры в виде по существу чистых разделенных энантиомеров, их рацемические смеси, а также смеси диастереомеров входят в объем изобретения. Все стереоизомерные соединения, описанные в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли входят в объем изобретения. Если специально не оговаривается иное, ссылка на один изомер применима и к любым другим возможным изомерам. Всякий раз, когда изомерный состав не определен, включены все возможные изомеры.

- 6 027241

Термин по существу, чистый, как используется в настоящем документе, означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 35%, в частности, не более чем 30%, более того, в частности, не более чем 25%, даже более того, в частности, не более чем 20 мас.% какого-либо другого стереоизомера(-ов). В некоторых вариантах осуществления изобретения термин по существу, чистый означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 10%, например, не более чем 5%, в частности, не более чем 1 мас.% какого-либо другого стереоизомера(-ов).

Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи, если специально не указано иное, такие двойные связи включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.

Некоторые соединения, описанные в данном документе, могут иметь различные точки присоединения водорода, указываемые как таутомеры. Например, соединения, имеющие карбонильные группы -СН₂С(О)- (кетоформы), могут подвергаться таутомеризации с образованием гидроксильных групп -СН=С(ОН)- (енольные формы). Как кето, так и енольные формы, отдельно, а также в виде их смесей, также входят в объем изобретения, когда это возможно.

Может представляться удобным отделить реакционные продукты друг от друга и/или от исходных веществ. Требуемые продукты с каждой стадии или серии стадий разделяют и/или очищают (в данном документе разделяют) до требуемой степени однородности с помощью методов, распространенных в данной области техники.

Обычно такое выделение включает многофазовую экстракцию, кристаллизацию в растворителе или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; гель-проникающую хроматографию; ионообменную хроматографию; методы и аппараты жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую хроматографию небольшого масштаба; хроматографию, основанную на принципе симулированного движущегося слоя (8МВ) и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографии, а также методы тонкослойной хроматографии и флэш-хроматографии небольшого масштаба. Специалист в данной области будет применять методы, наиболее подходящие для достижения требуемого разделения.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены преобразованием энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и преобразованием (например, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, энантиомеры также могут быть разделены с помощью ВЭЖХ с хиральной колонкой.

Отдельный стереоизомер, например, по существу чистый энантиомер, может быть получен путем разделения смеси, используя способ, такой как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделительных агентов (Ейе1, Е. аиб Убеп, 8. 81егеоскет181гу о! Огдатс Сотроипбк. №\у Уогк: 1оки \УПеу & 8оп§, 1пс., 1994; ЕосЬти11ет, С.Н., е1 а1. СЬтотаФдтарЫс геюкШоп о! епайютеге: 8е1есЦуе гсу1С\у. 1. СЬтота1одт., 113(3) (1975): рр. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизация или другими методами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См. Уатет, 1гушд V., Еб. Нтид БЮгеоскетМгу: Лпа1уОса1 МеШобк апб Ркаттасо1оду. №\ν Уотк: Магсе1 Неккет, 1пс., 1993.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но этим не ограничиваются, соли с неорганическими кислотами, выбранные, например, из гидрохлоридов, фосфатов, дифосфатов, гидроброматов, сульфатов, сульфинатов и нитратов; а также соли с органическими кислотами, выбранные, например, из малатов, малеатов, фумаратов, тартратов, сукцинатов, цитратов, лактатов, метансульфонатов, п-толуолсульфонатов, 2-гидроксиэтилсульфонатов, бензоатов, салицилатов, стеаратов, алканоатов, таких как ацетат, и соли с НООС-(СН₂)_п-СООН, где п выбран из от 0 до 4. Подобным же образом, примеры фармацевтически приемлемых катионов включают, но этим не ограничиваются, натрий, калия, кальций, алюминий, литий и аммоний.

Кроме того, если соединение, описанное в данном документе, получают в виде кислотноаддитивной соли, свободное основание может быть получено подщелачиванием раствора соли кислоты. И наоборот, если продукт является свободным основанием, аддитивная соль, такая как фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с общепринятыми методами получения солей добавления кислот из основного соединения. Специалистам в данной области техники известны различные синтетические методики, которые могут быть использованы без излишнего экспериментирования для получения нетоксичной фармацевтически приемлемой аддитивной соли.

- 7 027241

Как определено в данном документе, их фармацевтически приемлемые соли включают соли по меньшей мере одного соединения формул I, II (включая П-1, П-2 или П-3) и III, и соли стереоизомеров по меньшей мере одного соединения формул I, II (включая П-1, П-2 или П-3) и III, такие как соли энантиомеров и/или соли диастереомеров.

Термины лечение, лечить или подвергать лечению или облегчать относятся к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, пациенту, которому необходимо такое лечение, и который страдает, например, злокачественным и/или воспалительным заболеванием, или имеет симптом, например, злокачественного и/или воспалительного заболевания, или имеет предрасположенность, например, к злокачественному и/или воспалительному заболеванию, для того, чтобы вылечить, лечить, облегчить, ослабить, изменить, излечить, нормализовать или повлиять на, например, злокачественное и/или воспалительное заболевание, симптомы, например, злокачественного и/или воспалительного заболевания, или предрасположенность, например, к злокачественному и/или воспалительному заболеванию.

Термин эффективное количество относится к количеству по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, эффективного для лечения, как определено выше, заболевания или нарушения у пациента. В случае злокачественного новообразования эффективное количество может вызывать изменения, наблюдаемые или определяемые у пациента, как описано в определениях терминов лечение, лечить или подвергать лечению или облегчать выше. Например, эффективное количество может снижать количество раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или прекращать инфильтрации опухолевых клеток в периферальные органы, включая, например, распространение опухоли в мягких тканях и кости; ингибировать или прекращать метастаз опухоли; ингибировать или прекращать рост опухоли; облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных со злокачественным новообразованием; снижать заболеваемость и смертность; улучшать качество жизни; или осуществлять комбинацию таких эффектов. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для уменьшения симптомов заболеваний, ответственных за ингибирование РАКР. Для терапии рака эффективность ΐη νίνο может, например, быть измерена оценкой продолжительности выживания, времени прогрессирования заболеваний (ТТР), частоты ответа (КК), длительностью ответа и/или качеством жизни. Эффективное количество может меняться, как понятно специалистам в данной области, в зависимости от пути введения, используемого инертного наполнителя и совместного использования других агентов.

Термин ингибирование указывает на уменьшение базовой активности биологической активности или процесса.

Ингибирование РАКр относится к уменьшению базовой активности РАКР в виде прямого или косвенного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, относительно активности РАКР в отсутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли. Уменьшение активности не связано с теорией и может быть обусловлено прямым взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, с РАКР, или обусловлено взаимодействием по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, с одним или несколькими другими факторами, которые, в свою очередь, влияют на активность РАКР. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, могут уменьшить активность РАКР прямым связыванием с РАКР, вызывая (прямо или косвенно) еще один фактор для уменьшении активности РАКР, или путем (прямо или косвенно) уменьшения количества РАКР в клетке или организме.

Выражение по меньшей мере один заместитель, используемое в данном документе, включает, например, от 1 до 4, в частности от 1 до 3, а также 1 или 2 заместителя. Например, выражение по меньшей мере один заместитель К⁹, используемое в данном документе, включает от 1 до 4, в частности от 1 до 3, а также 1 или 2, заместителя, выбранных из перечня К⁹, описанного в настоящем документе выше.

В соответствии с первым аспектом предложено по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I)

и его фармацевтически приемлемые соли,

- 8 027241 где

Υ, в каждом случае, независимо выбран из -СК¹К²-, -К³С=СК⁴-, -ΝΚ⁵-, -О- и -8-; р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, такое как от 2 до 5, более того, такое как от 2 до 4, например, р обозначает целое число 2 или 3;

Ζ, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -ΟΝ, -ΝΟ₂, -ОК⁶, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ΝΚΎΟΚ⁷, -ΝΚ⁶-ΝΚΥθΚ⁸, -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁷, ^ΟΝΚ'Κ⁷, -сосж⁶ и -8Ο2Κ⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем Κ⁹;

η обозначает целое число в интервале от 0 до 3, такое как от 0 до 2, например, η обозначает целое число 0 или 1;

Κ¹ и Κ², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила,

ΝΚ⁶Κ⁷, -ΟΚ⁶, -СОВ⁶, -(Ό-Κ. ^ΟΝΚ⁶Κ⁷, -ΜΚ'ί'ΟΝΚ Κ\ -МССОЖ , -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁷ и -8Ο2Κ⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по 9 12 12 12 меньшей мере одним заместителем Κ ; и, когда (Υ)_ρ включает -СИ Κ -СИ Κ -, необязательно, Κ или Κ заместителя на каждом из двух атомов углерода, вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем Κ⁹, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ΝΚ¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -ЗО₂-;

Κ³ и Κ⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алкила, или Κ³ и Κ⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем Κ⁹, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ΝΚ¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -8О₂-;

Κ⁵, в каждом случае, независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, ®ΟΚ⁶, -СОЩ⁶, -СΟNΚ⁶Κ⁷, -8Ο2ΝΚ⁶Κ⁷ и -8Ο2Κ⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем Κ⁹;

Κ⁶, Κ⁷ и Κ⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем Κ⁹;

Κ⁹, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -СЫ, -ΟΚ', -ΝΚ'Κ, -СОГО, -СОЩ', -СΟNΚ'Κ, -Ο(=ΝΚ')ΝΚΚ', -ΝΚΌΟΚ, -ΝΚΌΟΝΚ'Κ, -ΝΚΌΟ₂Κ, -8Κ', -8ΟΚ', -8Ο₂Κ', -ΝΚ'8Ο₂ΝΚΚ' и ΝΚ'8Ο₂Κ, где Κ', Κ и Κ' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

Κ¹⁰ выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Υ в формуле (I), в каждом случае, независимо выбран из ί'ΐΚ ΚΈ ΚΥ^Κ⁴- и -ΝΚ⁵-.

В некоторых вариантах осуществления изобретения Κ¹ и Κ² в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила и арила, где каждый алкил или арил может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем Κ⁹. В некоторых вариантах осуществления изобретения Κ¹ и Κ² в формуле (I), оба, представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна пара Κ¹ и Κ² в формуле (I) представляет собой алкил (такой как С_1-6алкил, более того, такой как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения η в формуле (I) обозначает целое число 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 2; Κ¹ и Κ² в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такой как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 3; Κ¹ и Κ² в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 4; Κ¹ и Κ² в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в фор- 9 027241 муле (I) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С1_₆алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 5; К¹ и К² в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из группы, включающей водород, галоген, алкил (такой как С_1-6 алкил, более того, такой как метил) и арил (такой как фенил); Ζ в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (I) обозначает целое число 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; К¹ и К² в формуле (I), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в формуле (I) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения группа -(Υ)_ρ- в формуле (I) имеет структуру К³С=СК⁴-СН2-, где К³ и К⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алкила, или К³ и К⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ΝΡ¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -8О2-.

В некоторых вариантах осуществления изобретения группа -(Υ)_ρ- в формуле (I) имеет структуру -К³С=СК⁴-СН2-, где К³ и К⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ΝΡ¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -8О2-; где К⁹, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -СЧ, -ОК', -ЧК'К, -СОК', -СО₂К', -СОЧК'К, -С(=ЧК')ЧКК', -ЧК'СОК, -ЧК'СОЧК'К, -ЧК'СО₂К, -8К', -8ОК', -8О₂К', -ЧК'8О₂ЧКК' и ЧК'8О₂К, где К', К и К' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения -(Υ)_ρ- в формуле (I) имеет структуру -К³С=СК⁴СН2-, где К³ и К⁴, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное карбоциклическое кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным.

Согласно второму аспекту по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (II), представленных далее

и их фармацевтически приемлемых солей, где р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, в частности от 2 до 5, более того, в частности, от 2 до 4, даже более того, в частности, 2 или 3;

Ζ, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -СЧ, -ЧО₂, -ОК⁶, -ЧК⁶К⁷, -ЧК⁶СОК⁷, -ЧК⁶-ЧК⁷СОК⁸, -ЧК⁶8О2К⁷, -СОЧК⁶К⁷, -СООК⁶ и -8О2К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

η обозначает целое число в интервале от 0 до 3, в частности от 0 до 2, более того, в частности 0 или

1;

К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, ЧК⁶К⁷, -ОК⁶, -СОК⁶, -СО2К⁶, -СОЧК⁶К⁷, -ЧК⁶СОЧК⁷К⁸, -ЧК⁶СО2К⁷, -ЧК⁶8О2К⁷ и -8О2К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹; и, необязательно, К¹ или К² заместители на каждом из двух соседних атомов углерода, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ЧК¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -8О₂-;

К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил,

- 10 027241 алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁹, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -ΟΝ, -ОК', -ΝΚ'Κ, -СОК', -СО₂К', -ΟΟΝΚ'Κ, -Ο(=ΝΚ')ΝΚΚ', -ΝΚΌΟΚ, -ΝΚΌΟΝΚ'Κ, -ΝΚΌΟ₂Κ”, -8К', -8ОК', -8О₂К', -ΝΚ’8Ο₂ΝΚΚ' и -ΝΚ'δΟ₂Κ, где К', К'' и К''' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

К¹⁰ выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), и его фармацевтически приемлемые соли выбраны из соединений, представленных формулой (ΙΙ-1) далее

и их фармацевтически приемлемых солей, где р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, в частности от 2 до 5, более того, в частности от 2 до 4, даже более того, в частности 2 или 3;

Ζ, выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -ΝΟ₂, -ОК⁶, МОК . -МММ -Ж⁶-Ж⁷СОК, -МС8ОШ . -(ОМСК . -СООК⁶ и

-8О₂К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, Ν^Ε⁷, -ОК⁶, -СОК⁶, -СО2К⁶, -СОККи⁷, -Ν^ΟΝ^⁸, -^СОзК⁷, ^К^К⁷ и -8О2К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹; и, необязательно, К¹ или К² заместители на каждом из двух соседних атомов углерода, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из ^К¹⁰-, -О-, -8-, -8О- и -8О2-;

К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁹, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -СЧ -ОК', -ЖК”, -СОК', -СО₂К', -СΟNК'К, -С(=NК')NКК', -Ν^ΟΚ', -Ν^ΟΝ^, -ЖСО^”, -8К', -8ОК', -8О₂К', -NК'8Ο₂NКК' и -NК'8Ο₂К, где К', К и К' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

К¹⁰ выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (ΙΙ-2), представленных далее

и их фармацевтически приемлемых солей, где р обозначает целое число в интервале от 2 до 12, в частности от 2 до 5, более того, в частности от 2 до 4, даже более того, в частности 2 или 3;

Ζ выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила,

- 11 027241 гетероарила, -ΟΝ, -ΝΟ₂, -ΟΚ⁶, -ΝΚ⁶Κ⁷, -ΝΚ⁶ΟΟΚ⁷, -ΝΚ⁶-ΝΚ⁷ΟΟΚ⁸, -ΝΚ⁶8Ο₂Κ⁷, -ΟΟΝΚ⁶Κ⁷, -СООК⁶ и

-8Ο₂Κ⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, ΝΚ⁶Κ⁷, -ΟΚ⁶, ^ΟΚ⁶, -('(ММ ^ΟΝΚ⁶Κ⁷, -ΝΚ^ΟΝΚ⁷Κ⁸, -ΝΚΌΟ2Κ⁷, -ΝΚ⁶8Ο2Κ⁷ и -8Ο₂Κ⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹; и, необязательно, К¹ или К² заместители на каждом из двух соседних атомов углерода, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -Ν^⁰-, -Ο-, -8-, -8Ο- и -8Ο₂-;

К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁹, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -СМ -ΟΚ, -Ж'К, -ОДК', ^Ο₂Κ, ^ΟΝΚ^', -С(=Ж')ЖК', -NΚ'СΟΚ, -Ν^ΟΝ^, -Ж^К, -8К', -8ΟΚ, -8Ο₂Κ, -Ж^Ж'^' и -NΚ'8Ο₂Κ, где К', К и К''' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

К¹⁰ выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (ΙΙ-3)

где р' обозначает целое число в интервале от 0-10, в частности от 0 до 3, более того, в частности от 0 до 2, например, р обозначает целое число 0 или 1;

Ζ выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, <Ν, -ΝΟ₂, ^К⁶К⁷, -Μ'ΜΜ -Ж^Ж^К⁸, -Ж^К⁷, -ГОЖ^⁷, ^ΟΟ^⁵ и ^Ο^⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, Ν^Ε⁷, -СΟΚ⁶,

-((ММ -ГОЖ^⁷, -Ж^ЖЪ⁸, -Ж^гК⁷, -Ж^К⁷ и -8( ММ где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁹, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -СМ -ΟΚ, -Ж'К, -ТОК', -ТО₂К', -ТОЖ'К, -С(=NΚ')NΚΚ', -NΚ'СΟΚ, -NΚ'СΟNΚ'Κ, -Ж'ТО₂К, -8К', -8ΟΚ, -8Ο₂Κ, -Ж^Ж'^' и -NΚ'8Ο₂Κ, где К', К и К' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

К¹⁰ выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения К¹ и К² в каждой из формул (II), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2) и (ΙΙ-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила и арила, где каждый алкил или арил может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем К⁹. В некоторых вариантах осуществления изобретения К¹ и К² в каждой из формул (ΙΙ), (ΙΙ1), (ΙΙ-2) и (ΙΙ-3), оба, представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одна пара К¹ и К² в каждой из формул (ΙΙ), (ΙΙ-1), (ΙΙ-2) и (ΙΙ-3) представляет собой алкил (такой как С_1-6алкил, более того, такой как метил).

- 12 027241

В некоторых вариантах осуществления изобретения п в формуле (II) обозначает целое число 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения Ζ в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (П-1) и (П-2) обозначает целое число 2; и р' в формуле (П-3) обозначает целое число 0; К¹ и К² в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такой как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (П-1) и (П-2) обозначает целое число 3; и р' в формуле (П-3) обозначает целое число 1; К¹ и К² в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (П-1) и (П-2) обозначает целое число 4; и р' в формуле (П-3) обозначает целое число 2; К¹ и К² в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (П-1) и (П-2) обозначает целое число 5; и р' в формуле (П-3) обозначает целое число 3; К¹ и К² в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3) независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как СРбалкил, более того, такого как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в каждой из формул (II), (П-1) и (П-2) обозначает целое число 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; и р' в формуле (П-3) обозначает целое число 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; К¹ и К² в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3), которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил) и арила (такого как фенил); Ζ в каждой из формул (II), (П-1), (П-2) и (П-3), независимо выбран из галогена (такого как Р, С1, Вг или I) и алкила (такого как С_1-6алкил, более того, такого как метил).

В третьем аспекте по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, выбрано из соединений формулы (III), представленной далее

и/или их фармацевтически приемлемых солей, где

Υ, в каждом случае, независимо выбран из СК¹К²-, -К³С=СК⁴-, -ΝΕ⁵-, -О- и -8-;

р обозначает целое число в интервале от 1 до 11, такое как от 1 до 4, более того, такое как от 1 до 3, например, р обозначает целое число 1 или 2;

Ζ, в каждом случае, независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, цикло-ЫК⁶К⁷,

-ЫК⁶СОК⁷,

-ЫК⁶-ЫК⁷СОК⁸, алкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -ΟΝ, -ΝΟ₂, -ОК

-ЫК⁶8О2К⁷, -СОНК_⁶К⁷, -СООК⁶ и -8О2К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

η обозначает целое число в интервале от 0 до 3, в частности от 0 до 2, например, η обозначает целое число 0 или 1;

К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, ΝΕ⁶^, -ОК⁶, -СОК⁶, -СО2К⁶, -СОКК_⁶К⁷, -\1\⁶СО\1\⁷1\⁸, -ЫК⁶СО2К⁷, -ЫК⁶8О2К⁷ и -8О2К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹; и, когда (Υ)_Ρ включает -СК¹К²-СК¹К²-, необязательно, К¹ или К² заместителя на каждом из двух атомов углерода, вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-8членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное

- 13 027241 кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ΝΚ¹⁰-, -0-, -8-, -8Θ- и -8О₂-;

К³ и К⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода и алкила, или К³ и К⁴, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем К⁹, где указанное кольцо является частично или полностью ненасыщенным, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из -ΝΈ.¹⁰-, -0-, -8-, -80- и -8О2-;

К⁵ независимо выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, -СОК⁶, -СО2К⁶, -СОНК⁶К⁷, 8О2НК⁶К⁷ и -8О₂К⁶, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил, арил и гетероциклил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К ;

К⁹, в каждом случае, независимо выбран из галогена, галогеналкила, алкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкинила, оксо, -СН -ОК', -НК'К, -СОК', -СО₂К', -СОНК'К, -С(=НК')НКК', -НК'СОК, -НК'СОНК'К, -НК'СО₂К, -8К', -8ОК', -8О₂К', -НК'8О₂НКК' и НК'8О₂К, где К', К и К' независимо выбраны из водорода, галогеналкила, алкила, арилалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

К¹⁰ выбран из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (III) обозначает целое число 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (III) обозначает целое число 2, и Υ представляет собой СК¹К²-, К¹ и К² имеют значения, определенные для формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения р в формуле (III) обозначает целое число 2, и Υ представляет собой СК¹К²-, где К¹ и К² представляют собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения К⁵ в формуле (III) выбран из водорода, алкила, -СОК⁶ и -СО2К⁶, где алкил, такой как С1-6алкил, необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем К⁹, таким как арильная группа, более того, таким как фенильная группа; и где К⁶ представляет собой алкильную группу (такую как С1-6алкильная группа), необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем К⁹, таким как -НК'СО2К и -НК'К, где К' и К независимо выбраны из водорода, алкила (такого как С_1-6алкил) и арилалкила (такого как арил-С_1-6алкил-, более того, такого как фенил-С₁₆алкил); или К⁶ представляет собой циклоалкильную группу (такую как С3, С4, С5, С6, С7, С8 циклоалкил, более того, такую как С3циклоалкил), необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем К⁹, таким как алкил (таким как С1-6алкил, более того, таким как метил).

В некоторых вариантах осуществления изобретения К⁵ в формуле (III) представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения п в формуле (III) обозначает целое число 1, и Ζ в формуле (III) выбран из группы, включающей галоген, такой как Р, С1 или Вг.

В некоторых вариантах осуществления изобретения формула (I), (II) или (III) также может быть представлена в виде их региоизомеров (I'), (II') или (III') соответственно

Предложено также по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей:

- 14 027241

Предложен также способ ингибирования активности РАКР. Способ включает приведение РАКР в контакт с по меньшей мере одним соединением и/или с по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой солью, описанных в данном документе, в количестве, эффективном для ингибирования активности РАКР.

Предложен также способ лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование РАКР, включающий введение пациенту, такому как млекопитающее или человек, при признании необходимости лечения по меньшей мере одного заболевания, некоторого количества по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемый соли, описанных в данном документе.

По меньшей мере одно заболевание может быть выбрано, например, из следующих: рак яичников, карцинома молочной железы, колоректальный рак, лейкемия, глиобластома, лимфомы, меланомы, цервикальные карциномы и другие цитотоксические злокачественные новообразования.

По меньшей мере одно соединением и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, можно использовать отдельно или в комбинации с облучением и химиотерапией, например, путем усиления апоптоза раковых клеток, ограничивая рост опухоли, уменьшая метастазы и продлевая выживание млекопитающих с опухолями.

В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, могут быть использованы в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, таким как по меньшей мере один дополнительный химиотерапевтический агент.

Термин химиотерапевтический агент представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения злокачественного новообразования, независимо от механизма действия. Подходящие химиотерапевтические агенты могут быть выбраны, например, из следующих: агенты, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; имитаторы биологических средств; алкалоиды; алкилирующие агенты; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противоопухолевыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны, такие как ΣΡΝ-α, и интерлейкины, такие как ТЬ- 15 027241

2); агенты адоптивной иммунотерапии; гемопоэтические факторы роста; агенты, которые индуцируют дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота); агенты генной терапии; агенты и нуклеотиды антисмысловой терапии; противоопухолевые вакцины; и ингибиторы ангиогенеза.

Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (ТАКСЕУА®, СспсШссН/081 РНагт.); бортезомиб (УЕЬСАОЕ®, МШеиишт РНагт.); фулвестрант (ΡΑ8ΕΟΌΕΧ®, АкН^епеса); сунитиниб (8υΤΕΝΤ®, РП/ег), летрозол (РЕМАКА®, ΝονηΠίδ). иматиниб мезилат (СЬЕЕУЕС®, ΝονηΠίδ); ΡΤΚ787/ΖΚ 222584 (ΝονηΠίδ); оксалиплатин (Е1охайп®, 8аиой); 5-Ри (5-фторурацил); лейковорин; рапамицин (сиролимус, КАРАМи№®, \Ууе1Н); лапатиниб (ТУКЕКВ®, Ο8Κ572016, С1ахо 8тНН КНпе); лонафарниб (8СН 66336); сорафениб (КЕХАУАК®, Вауег); иринотекан (САМРТ08АК®, СРТ-11, РП/ег) и гефитиниб (1КЕ88А®, АкН^епеса); АС1478, АС1571 (8υ 5271, 8идеп); алкилирующие агенты, такие как тиотепа и СΥΤΟXЛN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, такие как альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (такие как буллатацин и буллатацинон); камптотецин (такой как синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 и его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин; криптофицины (такие как криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин и его синтетические аналоги, такие как К\У-2189 и СВ1-ТМ1; элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлортамина оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, такой как калихеамицин гамма II, калихеамицин омега 11 (Апдете СНет. 1й1. ЕР. Епд1., 1994, 33:183-186); динемицин, такой как динемицин А; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатин хромофор и близкие хромопротеиновые энедииновые антибиотики хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, АОЫАМТСГХ® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимес, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-Ри); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, б-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функцию надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элформитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитаэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс Р8К® (ДН8 №Иига1 РгоНисй Еидепе, 0К); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (такие как Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, ТАХОЬ® (паклитаксел, Вп51о1-Муег5 8с.|шЬЬ Опсо1оду, РппсеЮп, Ν.Ι), АВКАХАЯЕ® (не содержащий кремофора), составы наночастиц с паклитакселом, созданные на основе альбумина (Атепсап РНагтасеиНса1 Раг1пег8, 8сНаитЬегд, Ι11.) и ТАХОТЕКЕ®, (доцетаксел; КНопе-Рои1епс Когег, Айону, Ргапсе); хлорамбуцил; СΕМΖЛК® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (УР-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; ХАУЕЕВШЕ® (винорельбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (ХЕЬООА®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы КР8 2000; дифторметилорнитин (ОМРО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше продуктов.

Химиотерапевтический агент также может быть выбран, например, из следующих: (ί) антигормональные средства, регулирующие или ингибирующие действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (8ЕКМ), включая, например, тамоксифен (включая ®ОЕУАОЕХ®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ117018, онапристон и РΑКΕ8ΤΟN® (торемифин цитрат); (ίί) ингибиторы арома- 16 027241 тазы, ингибирующие фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогенов в надпочечниках, например, такие как 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, МЕОА8Е® (мегестрол ацетат), ΑΕΟΜΑ8ΙΝ® (эксеместан, ΡΓί/сг). форместан, фадрозол, К1У18ОК® (ворозол), РЕМАКА® (летрозол, ΝονηΠίκ) и АК1МГОЕХ® (анастрозол, АкШГОепеса); (ίίί) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный аналог 1,3-диоксоланцитозина); (ίν) ингибиторы протеинкиназы; (ν) ингибиторы липидкиназы; (νί) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, принимающих участие в аномальной пролиферации клеток, такие как, например, РКС-альфа, Ка1Г и Н-Как; (νίί) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии УЕСР (например, ΑNΟЮΖΥΜЕ®) и ингибиторы экспрессии НЕК2; (νίίί) вакцины, такие как вакцины на основе генной терапии, например, ΑNΟЮΖΥΜЕ®, ЕЕиУЕСТШ® и УАХГО®; РКОЕЕЕК1Х® г1Ь-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как ЬиКТОТЕСАЯ®; АБАКЕЬ1Х® гтКН; (ίχ) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (АУА8Т1Ы®, СепеШесН); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше продуктов.

Химиотерапевтический агент также может быть выбран из терапевтических антител, таких как алемтузумаб (СатраШ), бевацизумаб (АУА8Т1Ы®, СепеШесН); цетуксимаб (ЕКВ1ТИХ®, 1тс1опе); панитумумаб (УЕСТ1В1Х®, Атдеп), ритуксимаб (ΚIТυXΑN®, СепеШесН/Вюдеп Иес), пертузумаб (ΟΜΝΙТАКС®, 2С4, СепеШесН), трастузумаб (НЕКСЕРТЕЫ®, СепеШесН), тозитумомаб (Веххаг, Сопхьа) и конъюгат антитело-лекарственное средство, гемтузумаб озогамицин (ΜΥ^ΟТΑΚС®, \Ууе1П).

Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических агентов в комбинации с по меньшей мере одним соединением и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой солью, описанными в данном документе, могут быть, например, выбраны из следующих: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапиньюзумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфуситузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфуситузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, резивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукузитузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.

Предложена также композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены различными известными способами, например, перорально, местно, ректально, парентерально, путем ингаляции или с помощью имплантированного резервуара, хотя наиболее подходящий способ введения в каждом конкретном случае будет зависеть от конкретного реципиента, тяжести и характера состояния, для лечения которых необходимо введение активного ингредиента. Термин парентеральный, используемый в настоящем документе, включает подкожную, интрадермальную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, интрасиновиальную, внутригрудинную, интратекальную, внутриочаговую, внутричерепную технологии инъекции или инфузии. Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и получены любым способом, хорошо известным в данной области.

По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены перорально в виде твердых лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, пастилки, драже, гранулы и порошки, или в виде жидких лекарственных форм, таких как эликсиры, сиропы, эмульсии, дисперсии и суспензии. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, также могут быть введены парентерально, в виде стерильных жидких лекарственных форм, таких как дисперсии, суспензии или растворы. Также могут быть использованы другие лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанные в настоящем документе, в виде мази, крема, капель, трансдермального пластыря или порошка для местного применения, офтальмологического раствора или суспензии, т.е. глазные капли для офтальмологического введения, в виде аэрозольного спрея или порошковой композиция для ингаляции или интраназального введения, или в виде крема, мази, спрея, суппозиториев для ректального или вагинального введения.

Могут также быть использованы желатиновые капсулы, содержащие по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат маг- 17 027241 ния, стеариновая кислота и тому подобное. Для получения прессованных таблеток могут быть использованы аналогичные разбавители. Как таблетки, так и капсулы могут быть получены с замедленным высвобождением продуктов с обеспечением непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение определенного периода времени. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от воздействия атмосферы, или покрыты энтеросолюбильной оболочкой для селективного распада в желудочно-кишечном тракте.

Для улучшения восприимчивости пациентом, жидкие лекарственные формы для перорального введения могут дополнительно содержать по меньшей мере один агент, выбранный из красителей и вкусовых добавок.

Обычно, вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и родственные сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, могут быть примерами носителей, подходящих для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения могут содержать водорастворимую соль по меньшей мере одного описанного здесь соединения, по меньшей мере один подходящий стабилизирующий агент и, если это необходимо, по меньшей мере одно буферное вещество. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, или отдельно или в комбинации, могут быть примерами подходящих стабилизаторов. Лимонная кислота и ее натриевые соли и ΕΌΤΑ-натрий также могут быть использованы в качестве примеров подходящих стабилизаторов. Кроме того, парентеральные растворы могут дополнительно содержать по меньшей мере один консервант, выбранный, например, из бензалкония хлорида, метил- и пропилпарабена и хлорбутанола.

Фармацевтически приемлемый носитель, например, выбран из носителей, которые совместимы с активными ингредиентами композиции (и в некоторых вариантах осуществления изобретения способны стабилизировать активные ингредиенты) и не оказывают вредное воздействие на пациента, получающего лечение. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины (которые могут образовывать специфические, более растворимые комплексы с по меньшей мере одним соединением и/или с по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, описанными в настоящем документе), могут быть использованы в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты такие как Э&С Уе11о\у # 10. Подходящие фармацевтически приемлемые носители описаны в РспипЦоп'б РЬагтасеийса1 Зсюпссю А. Οδοί, стандартном тексте ссылки для данной области.

Подходящие ίη νίίτο исследования могут быть использованы для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемый соли, описанных в настоящем документе, при ингибировании активности РАКР. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть дополнительно исследованы на эффективность при лечении злокачественного новообразования в исследованиях ίη νίνο. Например, по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены животному (например, модели на мышах) со злокачественной опухолью, и могут быть достигнуты его терапевтические эффекты. Положительные результаты одного или нескольких таких исследований достаточны для увеличения багажа научных знаний и, соответственно, для достаточной демонстрации практической пользы исследуемых соединений и/или солей. На основе результатов могут быть также определены соответствующий диапазон дозирования и способ введения животным, например, человеку.

Для введения путем ингаляции по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть удобно доставлены в виде распыляемого аэрозоля из находящегося под давлением контейнера или небулайзеров. По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут также быть доставлены в виде порошков, композиция которых может быть составлена, и порошковая композиция может быть ингалирована с помощью инсуффляционного порошкового ингалятора. Одним из примеров системы доставки для ингаляции может быть аэрозоль для дозирующего ингалятора (ΜΌΓ), и она может быть составлена в виде суспензии или раствора по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в по меньшей мере одном подходящем газе-вытеснителе, выбранном, например, из фторуглеродов и углеводородов.

Для офтальмологического введения офтальмологический препарат может быть составлен с соответствующими весовыми процентами раствора или суспензии по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в соответствующем офтальмическом носителе, таком, при котором по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, находятся в контакте с поверхностью глаза в течение достаточного периода времени, обеспечивая соединению возможность проникнуть в роговичную и внутреннюю области глаза.

- 18 027241

Подходящие фармацевтические лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, включают, но этим не ограничиваются, твердые и мягкие желатиновые капсулы, таблетки, парентеральные инъекции и пероральные суспензии.

Вводимая доза будет зависеть от факторов, таких как возраст, здоровье и вес реципиента, степень заболевания, тип сопутствующего лечения, если таковое имеется, интенсивность лечения и характер требуемого эффекта. Обычно, суточная доза активного ингредиента может изменяться, например, от 0,1 до 2000 мг в день. Например, для получения требуемых результатов может быть эффективным введение 10500 миллиграммов один или несколько раз в день.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, большое количество единичных капсул может быть получено путем наполнения стандартных двухсекционных твердых желатиновых капсул, каждой, например, по 100 мг по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в виде порошка, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.

В некоторых вариантах осуществления изобретения смесь по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в усвояемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, может быть получена и инъецирована с помощью поршневого насоса в желатин с образованием мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.

В некоторых вариантах осуществления изобретения большое количество таблеток может быть получено обычными способами, с тем, чтобы стандартная доза включала, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для усиления вкусовой привлекательности или задержки всасывания могут быть нанесены соответствующие покрытия.

В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральная композиция, подходящая для введения путем инъекции, может быть получена путем перемешивания 1,5% по массе по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, в 10% по объему пропиленгликоля. Раствор готовят на предполагаемый объем воды для инъекций и стерилизуют.

В некоторых вариантах осуществления для перорального введения может быть приготовлена водная суспензия. Например, в каждых 5 миллилитрах водной суспензии, содержащей 100 мг тонкоизмельченного по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, могут быть использованы 100 мг натрия карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, И.8.Р., 0,025 мл ванилина.

Обычно могут быть использованы аналогичные лекарственные формы, в случае, когда по меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, вводят поэтапно или в сочетании по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом. Когда лекарственные средства вводят в физической комбинации, лекарственные формы и пути введения должны быть выбраны в зависимости от совместимости комбинированных лекарственных средств. Таким образом, термин совместное введение подразумевает введение по меньшей мере двух агентов одновременно или последовательно или, альтернативно, в виде комбинации фиксированных доз по меньшей мере двух активных компонентов.

По меньшей мере одно соединение и/или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены в качестве отдельного активного ингредиента или в комбинации с по меньшей мере одним вторым активным ингредиентом, выбранным, например, из других известных активных ингредиентов, используемых для лечения злокачественных новообразований у пациента.

Общие схемы синтеза

Соединения, описанные в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы исходя из коммерчески доступных исходных продуктов, принимая во внимание приведенное описание. На следующих схемах проиллюстрированы способы получения некоторых соединений, описанных в данном документе.

- 19 027241

Схема 1

I или I или III где Ζ, Υ, р имеют значения, описанные для формулы (I); п' обозначает целое число 0, 1 или 2; К⁵ и р имеют значения, описанные для формулы (III). На данной схеме алкил 3-амино-4-бромбензоат формулы 1 подвергают взаимодействию с циклическим сложным кетоэфиром формулы 2 с получением бромхинолинонкарбоновой кислоты формулы 3. Последующая этерификация со спиртом и дебромирование в условиях гидрогенолиза с использованием катализатора, такого как палладий, дает алкил 4-оксо-1,4дигидрохинолин-5-карбоксилат формулы 5, который затем циклизуют с помощью гидразина с получением производного пиридинофталазинона формулы (I). Когда группа -(Υ)ρ- в формуле (I) представляет собой -(Υ)ρ-ΝΗ-, ΝΗ подвергают обычному алкилированию с помощью алкилгалогенида и основания, восстановительному алкилированию с помощью кетона/альдегида и восстанавливающего агента, ацилированию с помощью ацилхлорида или кислоты и конденсирующего агента, с помощью конденсирующего агента, или сульфонилированию с помощью сульфонилхлорида и основания с получением целевого соединение формулы (III).

Первую стадию по данной схеме проводят в РРА с растворителем, таким как диоксан или этанол. Полученную бромхинолинонкарбоновую кислоту формулы 3 очищают на флэш-колонке или непосредственно осаждают из раствора реакционной смеси.

Вторая стадия по данной схеме может быть осуществлена с использованием смеси триметисилилхлорид/метанол или тионилхлорид/метанол при комнатной температуре или в условиях кипячения с обратным холодильником. Полученный сложный эфир 4 может быть осажден из реакционной смеси или очищен с помощью хроматографии.

Третью стадию по данной схеме осуществляют в условиях гидрогенолиза с катализатором, таким как палладий на углероде. Данная реакция завершается в течение 5-12 ч при комнатной температуре в растворителе, таком как метанол, этанол, и в присутствии водорода из баллона. Полученный дебромированный сложный эфир 5 обычно используют в следующей реакции без очистки или подвергают хроматографической очистке в аналитических целях.

Четвертой стадией синтеза новых соединений формулы (I) или (II) является реакция циклизации соединения формулы 5 с получением производных пиридофталазинона формулы (I), как показано на схеме 1. Данная реакция циклизации обычно может быть осуществлена с использованием 1-2 эквивалентов гидразингидрата и соответствующего спирта в качестве растворителя. Реакция циклизации может быть обычно осуществлена при температуре в интервале от 50°С до температуры кипения растворителя, и она может быть завершена, например, в течение от 1 до 12 ч. Соединение формулы (I) или (II) может быть осаждено из реакционной смеси или выделено хроматографическим способом. Перекристаллизацию можно осуществлять в растворителе или смеси растворителей, таких как диоксан или смесь метанол/дихлорметан.

Соединение формулы (III) получают путем дериватизации положения ΝΗ в формуле (I). Например, прямая конденсация соединения формулы (I) с кислотой может быть осуществлена с подходящими реагентами, такими как ЕВС/ОШЛ, в растворителе, таком как дихлорметан.

На вышеуказанной схеме промежуточное соединение 3, 4, 5 также может быть представлено в виде его региоизомеров 3', 4' и 5' соответственно

На вышеуказанной схеме целевые соединения (I), (II) и (III) также могут быть представлены в виде региоизомеров (I'), (II') и (III') соответственно

- 20 027241

В некоторых примерах на схеме 2 представлен альтернативный синтез целевого соединения (I). Схема 2

На схеме 2 диэтил-3-нитрофталат формулы 6 преобразуют в диэтил-3-аминофталат формулы 7 в условиях гидрирования. Последующая конденсация с циклическим кетоном 8 в среде кислоты Льюиса приводит к хинолинонкарбоновой кислоте формулы 9. Двойное метилирование хинолинонкарбоновой кислоты 9 метилйодидом и карбонатом калия дает сложный эфир формулы 10, который далее циклизируют с помощью гидразина с получением производного пиридинофталазинона формулы (I). Альтернативно, хинолинонкарбоновую кислоту 9 обрабатывают трихлорфосфоксидом, и затем полученное промежуточное соединение 11 сразу обрабатывают гидразином с получением целевого соединения формулы (I).

Примеры

Приведенные далее примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура указана в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как ЗщтаАШпсй, А11а Аезаг или ТС1, и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное.

Если не указано иное, реакции, представленные далее, осуществляли при положительном давлении азота или аргона или с осушительной трубкой в безводных растворителях; реакционные колбы были оснащены резиновой перегородкой для введения субстратов и реагентов с помощью шприца; и посуда была высушена в печи и/или высушена при нагревании.

Если не указано иное, очистку с помощью колоночной хроматографией проводили на системе Βίο1а§е (производитель Эуах Согрогайоп), имеющей колонку с силикагелем, или на силикагелевом картридже ЗерРак (^а!егз), или проводили на системе очистки Те1ебупе 1зсо СотЬШазй, используя картриджи с расфасованным силикагелем.

²Н ЯМР спектр регистрировали на приборе Уапап при 400 МГц. ²Н ЯМР спектр получали, используя в качестве растворителя СЭС1₃, СЭ₂С1₂, СП₃ОЭ, Э₂О, б₆-ДМСО, б₆-ацетон или (СЭ₃)₂СО и в качестве стандарта тетраметилсилан (0,00 м.д.) или остаточный растворитель (СЭС1₃: 7,25 м.д.; СП₃ОЭ: 3,31 м.д.; Э₂О: 4,79 м.д.; б₆-ДМСО: 2,50 м.д.; б₆-ацетон: 2,05; (СЭ₃)₂СО: 2,05). Когда указана мультиплетность пиков, используются следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квин (квинтет), скс (секстет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы связывания, если приведены, представлены в герцах (Гц). Все названия соединений, за исключением реагентов, даны с помощью СИетбгам версии 12.0.

В следующих далее примерах используются сокращения, перечисленные ниже АсОН уксусная кислота водн. водный насыщенный солевой насыщенный водный раствор хлорида натрия раствор

СН₂С1₂ дихлорметан

ДМФ Ν,Ν-диметилформамид ϋρρ£ 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен

ИВЦ 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен

ΏΙΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин

ОМАР 4-Ν,Ν-диметиламинопиридин

- 21 027241

Пример 1

ДМФ

ДМСО

ЕДОАс

ЕДОН

ЕД₂О или эфир г

ч или час

НАТи

НС1

ВЭЖХ

ΙΡΑ изо-РгОН мг мл ммоль

МеСЫ

МеОН мин тз или М3

Ыа₂ЗО₄

РРА

НД

Коми.темп, или кт

ТФУ

ТГФ

ТСХ

ТМЗС1 мкл

Ν,Ν-диметилформамид диметилсульфоксид этилацетат этанол диэтиловый эфир граммы часы

2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1, 1,3,3тетраметил уроний гексафторфосфат метанаминий хлористоводородная кислота высокоэффективная жидкостная хроматография

2-пропанол изопропиловый спирт миллиграммы миллилитры миллимоль ацетонитрил метанол минуты масс-спектр сульфат натрия полифосфорная кислота время удерживания комнатная температура трифторуксусная кислота тетрагидрофуран тонкослойная хроматография триметисилилхлорид микролитры

Стадия 1. Метил 2-гидрокси-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилат МеО₂С.^\/

К раствору диметилкарбоната (31,5 г, 350 ммоль) в сухом ТГФ (600 мл) при температуре 0°С порциями добавляли гидрид натрия (14,4 г, 360 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин и затем по каплям добавляли раствор 4,4-диметилциклогексанона (15 г, 119 ммоль) в ТГФ (150 мл) в течение 30 мин. Полученную смесь нагревали при температуре 60-80°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ΝαНСО₃ и экстрагировали смесью 33%-ого этилацетата в петролейном эфире. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Па₂ЗО₄ и концентрировали с получением 26,5 г сырого метил 2-гидрокси-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 12,09 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,25-2,26 (м, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,40-1,41 (м, 2Н), 0,92 (с, 1Н).

- 22 027241

Стадия 2. Метил 4-бром-7,7-диметил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилат

Смесь метил 2-гидрокси-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбоксилата (26 г, 0,141 моль), метил 3-амино4-бромбензоата (25 г, 0,109 моль), полифосфорной кислоты (220 г) и диоксана (220 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 5 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой. Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (400 мл) и добавляли ТМ8С1 (90 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, концентрировали и обрабатывали водой (80 мл), экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой отделяли, концентрировали и перекристаллизовывали с помощью метанола с получением требуемого соединения (10,6 г, 27%), ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 10,32 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 3,80 (с, 3Н), 2,90 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,22 (с, 2Н), 1,56 (т, 2Н, 1=6,6 Гц) и 0,97 (с, 6Н). М8 (ΕδΓ) т/е [М+1]+ 364.

Стадия 3. Метил 7,7-диметил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилат

Смесь метил 4-бром-7,7-диметил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (4,0 г, 11 ммоль), этилацетата (300 мл), Рб/С (5% Рб на углероде, 50% воды, 4,0 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. К смеси добавляли метанол (100 мл) и Рб/С (5% Рб на углероде, 50% воды, 8,0 г) и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением требуемого продукта (3,3 г, сырой), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 11,70-11,72 (м, 1Н), 7,60-7,63 (м, 2Н), 7,13-7,14 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,76-2,77 (м, 2Н), 2,23 (с, 2Н), 1,55-1,57 (м, 2Н) и 0,97 (с, 6Н). Μδ (ΕδΓ) т/е [М+1]+ 286.

Стадия 4. 10,10 - Диметил-8,9,10,11 -тетрагидро -2Н-пиридазино [5,4,3-к1] акридин-3 (7Н)-он

Раствор 7,7-диметил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (3,3 г,11,6 ммоль) и гидразингидрата (15 мл) в ОМА (22 мл) нагревали при температуре 110°С в течение 1,5 ч, добавляли уксусную кислоту (30 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к смеси добавляли водный NаНСΟз (80 мл), фильтровали. Лепешку на фильтре промывали водой (50 мл) и метанолом (30 мл), альтернативно, несколько раз. Растворитель удаляли в вакууме с получением 10,10-диметил-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3к1]акридин-3(7Н)-она в виде твердого вещества желтого цвета (1,50 г, 49%). ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 11,71 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 7,59-7,63 (м, 1Н), 7,42-7,44 (м, 1Н), 7,25-7,27 (м, 1Н), 2,49-2,52 (м, 2Н), 2,10 (с, 2Н), 1,55 (м, 2Н) и 1,00 (с, 6Н). Μδ (ΕδΓ) т/е [М+1]+ 268.

Пример 2

8,9,10,11-Тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3 (7Н)-он Смесь метил 2-оксоциклогексанкарбоксилата (1,70 г, 10 ммоль), 3-амино-4-бромбензойной кислоты (2,16 г, 10 ммоль), полифосфорной кислоты (15 г) и диоксана (12 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли №ОАе-3Н₂О (27 г), и рН был «3. Затем смесь разбавляли водой, и образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (80 мл) и добавляли δΟί'Γ (16 мл) при температуре 0-15°С, смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температурсмесь концентрировали и обрабатывали водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), органический слой отделяли и концентрировали с получением сырого продукта. Затем смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью СН2С12/МеОН) с получением метил 4-бром-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (2,20 г). Μδ (Εδ^ т/е

- 23 027241 [М+1]+ 336.

Смесь метил 4-бром-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (0,19 г, 0,56 ммоль), МеОН (20 мл) и Рб/С (5% Рб на углероде, 50% воды, 0,05 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением сырого метил 9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата (0,22 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К раствору сырого метил 9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилата в ΌΜΆ (4 мл) при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (4 мл), и смесь нагревали при температуре 130°С в течение 4,0 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 12 ч. Затем смесь фильтровали и перекристаллизовывали из МеОН (дважды) с получением продукта (20 мг, 15%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή ЯМР (С1)_;О1)-с1) δ 7,66 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,59 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,29 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,2 Гц), 2,54-2,56 (м, 2Н), 2,40-2,42 (м, 2Н), 1,84-1,89 (м, 4Н). М8 (Е81) т/е [М+1]+ 240,0.

Пример 3

Стадия 1. Метил 2-оксоциклооктанкарбоксилат

К раствору диметилкарбоната (30 мл, 0,36 моль) в сухом ТГФ (600 мл) при температуре 5-10°С порциями добавляли гидрид натрия (15 г, 0,36 моль). Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и затем в течение 30 мин добавляли по каплям раствор циклооктанона (15,0 г, 0,12 моль) в ТГФ (100 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ЫаНСО₃ (100 мл) и льда (500 г), и потом смесь экстрагировали РЕ/ЕА (4:1, 400 мл х2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением сырого продукта. Затем целевой продукт (19,3 г, 88%) очищали путем дистилляции при температуре 60°С в вакууме.

4-Бром-3-нитробензойную кислоту (42 г; 170 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл). При температуре 0°С добавляли по каплям конц. Н₂8О₄ (10 мл). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4,0 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Далее добавляли охлажденную воду (100 мл), и осадок фильтровали, промывали водой с получением твердого вещества белого цвета (48 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Затем сырой продукт (48 г) и Ыа₂8₂О₄ (88 г) растворяли в смеси МеОН/вода (565 мл/170 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока исходный материал не израсходовался (примерно 4 ч). После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали, и сырую реакционную смесь обрабатывали водным Ыа₂СО₃ (10%, 200 мл) и ЕЮАс (3х 100 мл), и два слоя разделяли в делительной воронке. Органический слой промывали водой (100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили, упаривали с получением сырого продукта (13 г), который использовали без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,48 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,03 (дд, 1Н, 1=8,4, 2,4 Гц) и 3,82 (с, 3Н).

Стадия 3. Метил 4-бром-12-оксо-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидроциклоокта[Ь]хинолин-1-карбоксилат

Смесь метил 2-оксоциклооктанкарбоксилата (32,0 г, 174 ммоль), метил 3-амино-4-бромбензоата (20,0 г, 87 ммоль) и этанола (120 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником на масляной бане с температурой 130°С, добавляли уксусную кислоту (1,5 мл) и смесь кипятили с обратным холо- 24 027241 дильником в течение 1,5 ч. В реакционную смесь осторожно добавляли горячий РРА (200 г, 120°С). Реакционную смесь нагревали на масляной бане с температурой 130°С в течение 3 ч. После охлаждения в течение некоторого времени в реакционную смесь добавляли лед (200 г), этилацетат (60 мл) и петролейный эфир (60 мл), смесь упаривали до удаления 200 мл растворителя. Затем добавляли воду (600 мл) и этилацетат (60 мл), полученную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Медленно образовывался твердый продукт светло-коричневого цвета. Смесь фильтровали, и лепешку на фильтре сушили с получением твердого вещества светло-коричневого цвета, которое помещали в метанол (90 мл). При охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям 8ОС1₂ (30 мл). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрировали и обрабатывали насыщенным раствором ЧаНСО₃ (60 мл) и этилацетатом (30 мл), фильтровали, и лепешку на фильтре сушили с получением требуемого продукта (6,6 г) в виде твердого вещества бледно-белого цвета (21%). ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 10,25 (с, 1Н), 7,96-7,98 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,09-7,11 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 3,02-3,06 (м, 2Н), 2,63-2,66 (м, 2Н), 1,75-1,77 (м, 2Н), 1,53-1,55 (м, 2Н) и 1,36-1,39 (м, 4Н). М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 364/366.

Стадия 4. 8,9,10,11,12,13-Гексагидро-2Н-циклоокта[5,6]пиридо[4,3,2-йе]фталазин-3(7Н)-он

Смесь метил 4-бром-12-оксо-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидроциклоокта[Ъ]хинолин-1-карбоксилата (6,0 г, 15,9 ммоль), МеОН (120 мл), этилацетата (180 мл) и Рй/С (5% Рй на углероде, 50% воды, 3,0 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета (6,3 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Твердый продукт растворяли в ΌΜΆ (72 мл), добавляли гидразингидрат (48 мл) и нагревали при температуре 110°С в течение 3 час, добавляли уксусную кислоту (96 мл), и смесь перемешивали на масляной бане с температурой 130°С в течение еще 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно выливали в водный ЧаНСО₃ (400 мл), фильтровали, и лепешку на фильтре обрабатывали ультразвуком в метаноле (60 мл) в течение 40 мин, фильтровали. Лепешку на фильтре повторно подвергали обработке ультразвуком и фильтрованию еще 6 раз. Лепешку на фильтре сушили с получением требуемого продукта (2,9 г, 68%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,66 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 7,58 (т, 1Н, й=7,8 Гц), 7,41 (д, 1Н, >7,8 Гц), 7,23 (д, 1Н, >7,8 Гц), 2,59-2,65 (м, 4Н), 1,70-1,72 (м, 2Н), 1,56-1,58 (м, 2Н),

7,8,9,10,11,12-Гексагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-йе]фталазин-3(2Н)-он Соединение примера 4 получали исходя из метил 3-амино-4-бромбензоата и метил 2оксоциклогептанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 3. ¹Н ЯМР (СП₃ОП-й₄) δ 7,58 (дд, 1Н, 1=8,0, 7,6 Гц), 751 (д, 1Н, >7,6 Гц), 7,22 (д, 1Н, >8,0 Гц), 2,63-2,75 (м, 4Н), 1,82-1,87 (м, 2Н), 1,65-1,70 (м, 2Н), 1,51-1,57 (м, 2Н). М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 254,0.

Пример 5

Стадия 1. Метил 4-метил-9-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидроакридин-1-карбоксилат

Смесь метил 2-оксоциклогексанкарбоксилата (1,0 г, 6,4 ммоль), метил 3-амино-4-метилбензоата

- 25 027241 (1,06 г, 6,4 ммоль), полифосфорной кислоты (4 мл) и диоксана (6 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (100 мл), и образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (100 мл) и добавляли 8ОС1₂ (10 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, концентрировали и обрабатывали водой (80 мл), экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Органический слой отделяли, концентрировали с получением сырого продукта. Затем смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя смесью СН₂С1₂/МеОН) с получением сырого продукта, и целевой продукт (0,55 г) получали при перекристаллизации с использованием в качестве растворителя МеОН. ¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 10,3 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,99 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,73 (с, 3Н), 2,78-2,81 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,35-2,37 (м, 2Н) и 1,64-1,73 (м, 4Н). М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 272,0.

Стадия 2. 6-Метил-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он

Раствор метил 9-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидроакридин-1-карбоксилата (0,18 г, 0,63 ммоль) и гидразингидрата (2,5 мл) в ΌΜΆ (4 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования, промывали МеОН (холодный, 5 мл) и водой (30 мл). Затем осадок перекристаллизовывали в МеОН с получением твердого вещества желтого цвета (95 мг). 'Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 11,6 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,52-2,54 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,24-2,26 (м, 2Н), 1,68-1,72 (м, 4Н). М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 254,0.

Пример 6

6-Бром-7,8,9,10,11,12-гексагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-6е]фталазин-3(2Н)-он Соединение примера б получали исходя из метил 3-амино-4-бромбензоата и метил 2оксоциклогептанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. ¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ 11,8 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,66-2,82 (м, 4Н), 1,731,75 (м, 2Н), 1,55-1,57 (м, 2Н) и 1,44-1,45 (м, 2Н). М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 332,0.

Пример 7

6-Бром-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он Соединение примера 7 получали исходя из метил 3-амино-4-бромбензоата и метил 2-оксоциклогексанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. ¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ

11,9 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 2,61-2,63 (м, 2Н), 2,31-2,32 (м, 2Н) и 1,72-1,76 (м, 4Н). М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 320,0.

Пример 8

6-Хлор-7,8,9,10,11,12-гексагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-6е]фталазин-3(2Н)-он Соединение примера 8 получали исходя из метил 3-амино-4-хлорбензоата и метил 2-оксоциклогептанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. ¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) δ

11,9 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,83-2,85 (м, 2Н), 2,69-2,71 (м, 2Н), 1,78-1,79 (м, 2Н), 1,59-1,60 (м, 2Н) и 1,47-1,48 (м, 2Н). М8 (Е8Т) т/е [М+1]+ 288,0.

- 26 027241

Пример 9

6-Хлор-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он Соединение примера 9 получали исходя из метил 3-амино-4-хлорбензоата и метил 2-оксоциклогексанкарбоксилата в соответствии с теми же методами, что описаны в примере 5. ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 7,71 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,58-2,60 (м, 2Н), 2,36-2,40 (м, 2Н), 1,78-1,84 (м, 4Н). М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 274,0.

Пример 10

Стадия 1. 9-Оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-8-карбоновая кислота

К раствору метил 3-аминобензоата (302 мг, 2,0 ммоль) и метил 2-оксоциклопентанкарбоксилата (284 мг, 2,0 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Мд8О₄ (240 мг) и концентрированную НС1 (2 капли), смесь нагревали при температуре 60°С в течение 4,0 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме. Смесь фильтровали и промывали ЕЮАс (15 мл), растворитель упаривали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Сырую смесь растворяли в РРА (4,0 мл) и перемешивали при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (50 мл х3). Органические слои объединяли, сушили над Иа₂8О₄ и концентрировали с получением смеси, которую очищали на Рге-НРЬС с получением 9-оксо2,3,4,9-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 230,0.

Стадия 2. 7,8,9,10-Тетрагидроциклопента[5,6]пиридо[4,3,2-йе]фталазин-3(2Н)-он

9-Оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]хинолин-8-карбоновую кислоту (46 мг) растворяли в МеОН (2,0 мл) и добавляли 8ОС1₂ (0,3 мл), смесь нагревали при температуре 70°С в течение 4,0 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали, и сырой продукт растворяли в ОМА (2,0 мл), затем добавляли ΝΗ₂ΝΗ₂χΗ₂Ο (2,0 мл) и СН₃СООН (1,0 мл). Смесь далее перемешивали при температуре 130°С в течение 3,0 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (15 мл х3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью Рге-НРЬС с получением 8 мг 7,8,9,10-тетрагидроциклопента[5,6]пиридо[4,3,2-йе]фталазин-3(2Н)-она. ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,5 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1Н, 1=7,2, 7,8 Гц), 7,44 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,24 (дд, 1Н, 1=7,2, 1,2), 2,71-2,73 (м, 2Н), 2,47-2,54 (м, 2Н) и 2,01-2,03 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 226,0.

Пример 11

- 27 027241

В 3 л круглодонную колбу помещали 500 мл Н₂8О₄. Добавляли дымящую азотную кислоту (40 мл), и смесь аккуратно перемешивали. При температуре 5-10°С в течение 90 мин 5 г порциями добавляли 2бром-5-фторбензойную кислоту (60 г, 219 ммоль). Смесь перемешивали в течение 60 мин, в течение которых реакция завешалась. Смесь выливали в 1 литр смеси лед/вода и экстрагировали ЕЮАс (3x600 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества желтого цвета. Твердый продукт суспендировали в гексане и перемешивали в течение 30 мин. Твердый продукт собирали на фильтре с получением 2-бром-5-фтор-3нитробензойной кислоты в виде твердого вещества желтого цвета (35 г, 49%).

К раствору 2-бром-5-фтор-3-нитробензойной кислоты (35 г) в МеОН (400 мл) при температуре 1015°С добавляли по каплям 8ОС1₂ (40 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре 65°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, используя градиентный элюент из 0100% ЕЮАс в гексане с получением метил 2-бром-5-фтор-3-нитробензоата (20 г, 84%).

К раствору 2-бром-5-фтор-3-нитробензоата (20 г, 278 ммоль) в смеси ЕЮН/СН₃СООН (200 мл/200 мл) добавляли порошок железа (25 г, 55 ммоль). Смесь энергично перемешивали и нагревали при температуре 85°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и подщелачивали №НСО₃ (рН 8), экстрагировали этилацетатом (450 мл х3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток помещали на колонку для флэш-хроматографии (силикагель) с получением метил 3-амино-2-бром-5-фторбензоата (15,6 г, 87%) в виде масла красного цвета.

К раствору 3-амино-2-бром-5-фторбензоата (2,48 г, 10 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли Рб/С (0,5 г, 5%, 50% воды), смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение примерно 6,0 ч. Затем смесь фильтровали, промывали МеОН (10 мл). Фильтрат концентрировали и перекристаллизовывали в МеОН (2,5 мл) с получением метил 3-амино-5-фторбензоата (1,48 г, 88%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Ίί ЯМР (ДМСО-б₆) δ 7,04 (т, 1Н, 6=1,8 Гц), 6,74-6,76 (м, 1Н), 6,55-6,80 (м, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н).

Стадия 2. Метил 3-фтор-11-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидро-5Н-циклогепта[Ь]хинолин-1-карбоксилат

Смесь метил 2-оксоциклогептанкарбоксилата (0,34 г, 2 ммоль), метил 3-амино-5-фторбензоата (0,33 г, 2 ммоль), полифосфорной кислоты (4,0 г) и диоксана (5 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли водой (100 мл) и добавляли NаΟАс·3Н₂О (7,3 г). Затем образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования и сушили. Твердый продукт суспендировали в метаноле (20 мл) и добавляли 8ОС1₂ (10 мл), смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, концентрировали и обрабатывали водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой отделяли, концентрировали, и остаток подвергали хроматографии с получением сырого продукта (0,62 г). М8 (Е8^ т/е [М+1]+ 290,0.

Стадия 3. №-(3-оксо-2,3,7,8,9,10,11,12-октагидроциклогепта[5,6]пиридо[4,3,2-бе]фталазин-5-ил)ацетогидразид

Раствор метил 3-фтор-11-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидро-5Н-циклогепта[Ь]хинолин-1-карбоксилата (80 мг, 0,27 ммоль) и гидразингидрата (1,5 мл) в ОМА (1,5 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 4,0 ч. Затем добавляли ОМА (6 мл) и уксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (20 мл х8). Объединенные органические слои промывали

- 28 027241 водным №НСХ© (4x5 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл х3), сушили №₂8О₄ и фильтровали. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который затем перекристаллизовывали из МеОН с получением продукта (2 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. 'И ЯМР (ДМСО-06) δ 11,4 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 9,78 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,31 (д, 1Н, 1=1,8 Гц), 6,77 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 6,54 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,17-3,31 (м, 4Н), 1,77-1,78 (м, 2Н), 1,59-1,61 (м, 2Н) и 1,45-1,46 (м, 2Н). М8 (Ε8ΐ) т/е [М+1]+ 326,0.

Пример 12

Стадия 1. Диэтил 3-нитрофталат и диметил 3-нитрофталат

3-Нитрофталовую кислоту (10,0 г, 0,047 моль) растворяли в метаноле (200 мл), в течение 1 ч при температуре 0°С добавляли по каплям 8ОС1₂ (30 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч и концентрировали, затем обрабатывали ДМФ (200 мл), К₂СО₃ (39,0 г, 0,284 моль) и йодэтаном (29,0 г, 0,19 моль). Затем смесь нагревали при температуре 80°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (500 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x300 мл) и насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили над Ж₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали с получением смеси в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (12,0 г, выход сырого вещества около 100%).

Стадия 2. Диэтил 3-аминофталат и диметил 3-аминофталат

Смесь диэтил 3-нитрофталата и диметил 3-нитрофталата (12,0 г, 47 ммоль), Рб/С (5% Рб на углероде, 50% воды, 2,5 г) и метанола (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением смеси диэтил 3-аминофталата и диметил 3-аминофталата в виде масла светло-желтого цвета (10,0 г, выход сырого вещества 94%). Соотношение диметилового эфира и диэтилового эфира оценивали как 2:3. 'И ЯМР (СПС1₃-б₁) δ 7,23-7,24 (м, 1Н), 6,88-6,91 (м, 1Н), 6,78-6,80 (м, 1Н), 4,30-4,34 (м, 2,5Н), 3,0 (с, 1,1Н), 2,90 (с, 1,2 Н), 1,34-1,37 (м, 3,8Н).

Стадия 3. 12-Оксо-5,6,7,12-тетрагидробензо[а]акридин-11-карбоновая кислота

Смесь диэтил 3-аминофталата и диметил 3-аминофталата (1,0 г, 3,82 ммоль), 3,4-дигидронафталин2(1Н)-она (0,61 г, 4,2 ммоль) и трихлорида алюминия (0,51 г, 3,82 ммоль) помещали в герметично закрываемую пробирку и нагревали при температуре 80°С в течение 1 ч и затем 130°С в течение еще 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали метанолом и концентрировали. Оставшийся осадок подвергали хроматографии на силикагеле с использование элюента в виде 3,2% метанола в дихлорметана и затем очищали путем перекристаллизации в этилацетате и метаноле с получением продукта (0,36 г, 30%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 292.

Стадия 4. Метил 12-метокси-5,6-дигидробензо[а]акридин-11-карбоксилат

Смесь 12-оксо-5,6,7,12-тетрагидробензо[а]акридин-11-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,34 ммоль), К₂СО₃ (0,234 г, 1,7 моль), йодметана (0,195 г, 1,37 моль) и ДМФ (1 мл) перемешивали при комнатной

- 29 027241 температуре в течение 16 ч, разбавляли этилацетатом (30 мл). Полученную смесь промывали насыщенным солевым раствором (6x5 мл), сушили над Να₂δΟ₄, фильтровали и концентрировали. Оставшийся осадок подвергали хроматографии на силикагеле, используя градиентный элюент из 0-30% этилацетата в петролейном эфире с получением метил 12-метокси-5,6-дигидробензо[а]акридин-11-карбоксилата в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (20 мг, 56%). ¹Н ЯМР (СОСЦ-Щ) δ 8,24-8,25 (м, 1Н), 8,048,06 (м, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 7,53-7,54 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,16-3,18 (м, 2Н), 3,03-3,06 (м, 2Н). Μδ (Εδ^ т/е [Μ+1]+ 320.

Стадия 5. 8,9-Дигидро-2Н-бензо[а]пиридазино[5,4,3-к1]акридин-3(7Н)-он

Смесь метил 12-метокси-5,6-дигидробензо[а]акридин-11-карбоксилата (20 мг, 0,06 ммоль) и гидразингидрата (0,5 мл) в ОМА (0,8 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали этилацетатом (0,5 мл), водой (1 мл) и насыщенным солевым раствором (1 мл). Образовавшийся осадок собирали с помощью фильтрования, растворяли в смеси метанол:дихлорметан (1:8, 10 мл), сушили над Να₂δΟ₄, фильтровали, концентрировали, хроматографировали на силикагеле, используя градиентный элюент из 0-3,2% метанола в дихлорметане с получением требуемого соединение в виде твердого вещества желтого цвета (7 мг, 39%). ¹Н ЯМР (ДМСО-1₆) δ 11,85 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 8,77-8,78 (м, 1Н), 7,66-7,68 (м, 1Н), 7,56-7,57 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 1Н), 7,19-7,20 (м, 2Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 2,83-2,85 (м, 2Н), 2,66-2,69 (м, 2Н). Μδ (Εδ^ т/е [М+1]+ 288.

Пример 13

Стадия 1. Метил 2-бензил-9-бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ъ][1,7]нафтиридин-6-карбоксилат

Смесь этил 1-бензил-3-оксопиперидин-4-карбоксилата (16,1 г, 70 ммоль), метил 3-амино-4-бромбензоата (21,9 г, 84 ммоль), полифосфорной кислоты (120 г) и диоксана (120 мл) нагревали при температуре 110°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду, фильтровали, и фильтрат экстрагировали ЕЮАс (500 мл х3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением сырого остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, используя градиентный элюент из 20 до 50% этилацетата в петролейном эфире с получением сырого продукта. Затем сырой продукт растворяли в МеОН (1 л), добавляли ΤΜδΟ (150 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали, и остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением метил 2-бензил-9бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ъ][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (7,6 г). ¹Н ЯМР (СОСЦ-Щ) δ

10,9 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,51-7,74 (м, 5н), 7,20 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,36-4,62 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,67-3,72 (м, 2Н) и 2,82-2,83 (м, 2Н). Μδ (Εδ^ т/е [М+1]+ 427,0.

Стадия 2. Гидробромид метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ъ][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата

К раствору метил 2-бензил-9-бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ъ][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (6,6 г, 15,4 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Р1/С (3,0 г, 5%, 50% воды), смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение примерно 6,0 ч. Затем смесь фильтровали, промывали МеОН (20 мл). Фильтрат концентрировали, и остаток перекристаллизовывали с помощью МеОН (2,5 мл) с получением продукта (3,4 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (ДМСО-1₆) δ 12,0 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 7,61-7,72 (м, 2Н), 7,22-7,23 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 3,81 (с,3Н), 3,38-3,40 (м, 2Н) и 2,66-2,67 (м, 2Н).

Стадия 3. трет-Бутил 3-оксо-7,8,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ъс][1,7]нафтиридин-9(3Н)-кар- 30 027241 боксилат

К раствору гидробромида метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (310 мг, 0,9 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли (Вос)₂О (375 мг, 1,72 ммоль) и Εΐ₃Ν (5 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили водным КаНСОз (15 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (25 мл х3). Объединенный органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали с получением сырого 2-трет-бутил 6-метил 5-оксо-3,4,5,10-тетрагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-2,6(1Н)-дикарбоксилата (0,55 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) δ 11,8 (с, 1Н), 7,54-7,66 (м, 2Н), 7,16-7,17 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,57-3,80 (м, 2Н), 3,56-3,58 (м, 2Н) и 1,48 (с, 9Н).

Раствор 2-трет-бутил 6-метил 5-оксо-3,4,5,10-тетрагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-2,6(1Н)-дикарбоксилата (0,55 г) и гидразингидрата (2,5 мл) в ΏΜΑ (4 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 2,0 ч, добавляли уксусную кислоту (4 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (30 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу отделяли и затем промывали водным NаНСΟ₃ (2х 10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили Να₂8Ο₄ и фильтровали. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который затем перекристаллизовывали из МеОН с получением продукта (110 мг, 21%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (ДМСО-0₆) δ 11,7 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 7,60 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,22 (с, 2Н), 3,54-3,55 (м, 2Н), 2,30-2,33 (м, 2Н) и 1,40 (с, 9Н). Μ8 (Е8^ т/е [Μ+1]+ 341,0.

Пример 14

8,9,10,11 -Тетрагидро-2Н-фталазино[8,1 -Ьс] [ 1,7]нафтиридин-3(7Н)-он К раствору трет-бутил 3-оксо-7,8,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьс][1,7]нафтиридин-9(3Н)карбоксилата (100 мг) в диоксане (6 мл) добавляли по каплям конц. НС1 (2,0 мл), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель упаривали в вакууме и добавляли воду (10 мл). Смесь промывали метилендихлоридом (20 мл), и водную фазу упаривали с получением гидрохлорида 8,9,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьс][1,7]нафтиридин-3(7Н)-она (46 мг, 57%). ¹Н ЯМР (ДМСО-0₆) δ 11,9 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 7,34-7,69 (м, 3Н), 3,33-3,51 (м, 4Н), 2,55-2,56 (м, 2Н). Μ8 (Е8^ т/е [Μ+1]+ 241,0.

Пример 15

Стадия 1. Метил 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропаноил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь] [ 1,7]нафтиридин-6-карбоксилат

К раствору 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропановой кислоты (385 мг, 1,62 ммоль) в ДМФ (8,0 мл) добавляли НАТи (1,1 г, 2,94 ммоль), 1ЯРЕА (0,75 г, 5,87 ммоль) и гидробромид метил 5оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (410 мг, 1,6 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Потом реакционную смесь гасили водой (20 мл). Смесь три раза экстрагировали ТГФ/ЕЮАс (10 мл/60 мл). Органические слои объединяли, сушили, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя градиентный элюент из 0-50% метанола в дихлорметане с получением требуемого соединение в виде белесоватого твердого вещества (114 мг, 14%). Μ8 (Е8^ т/е [Μ+1]+ 478.

Стадия 2. Бензил (2-метил-1-оксо-1-(3-оксо-10,11-дигидро-2Н-фталазино[8,1-Ьс][1,7]нафтиридин9(3Н,7Н,8Н)-ил)пропан-2-ил)карбамат

- 31 027241

Раствор метил 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропаноил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (0,11 г) и гидразингидрата (1,0 мл) в ΌΜΆ (1,5 мл) нагревали при температуре 130°С в течение 1,5 ч, добавляли уксусную кислоту (2,0 мл), и смесь перемешивали при температуре 130°С в течение еще 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (15 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу отделяли и далее промывали водным ЫаНСО₃ (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над №₂ЗО₄, фильтровали, органическую фазу концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью Рге-НРЬС с получением бензил (2-метил-1-оксо-1-(3-оксо-10,11-дигидро-2Н-фталазино[8,1Ьс][1,7]нафтиридин-9(3Н,7Н,8Н)-ил)пропан-2-ил)карбамата (46 мг, 42%) в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,8 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,65 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,49 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,25-7,35 (м, 6Н), 4,90-4,91 (м, 2Н), 4,34-4,40 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 2,32-2,34 (м, 2Н) и 1,40 (с, 6Н). Μ3 (Е81) т/е [Μ+1]+ 460,0.

Пример 16

Стадия 1. Метил 2-(1-метилциклопропанкарбонил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилат

Раствор НАТи (340 мг, 0,9 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли к смеси метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (200 мг, 0,77 ммоль) примера 13 (стадия 2), 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (102 мг, 1,02 ммоль), диизопропилэтиламина (0,5 мл, 5,09 ммоль) и ДМФ (8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. ДМФ упаривали, и остаток очищали с помощью рге-ТЬС с получением метил 2-(1-метилциклопропанкарбонил)-5-оксо1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (65 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 2. 9-(1-Метилциклопропанкарбонил)-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьс][1,7]нафтиридин-3(7Н)-он

Целевой продукт получали исходя из метил 2- (1-метилциклопропанкарбонил)-5-оксо-1,2,3,4,5,10гексагидробензо [Ь] [1,7]нафтиридин-6-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с тем же способом, что описан в примере 1 (стадия 4). ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,8 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 7,62-7,64 (м, 1Н), 7,47-7,49 (м, 1Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), 4,41 (ушир.с, 2Н), 3,85 (ушир. с, 2Н), 2,42 (ушир.с, 2Н), 1,28 (с, 3Н), 0,84 (ушир.с, 2Н), 0,60 (ушир.с, 2Н). Μ3 (Е81) т/е [Μ+1]+ 323.

Пример 17

Стадия 1. Метил 5-оксо-2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонил)-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь] [1,7]нафтиридин-6-карбоксилат

- 32 027241

Продукт получали исходя из метил 5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата и 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты в соответствии с тем же способом, что описан в примере 16 (стадия 1).

Стадия 2. 9-(2,2,3,3-Тетраметилциклопропанкарбонил)-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1Ьс] [ 1,7]нафтиридин-3(7Н)-он

Целевой продукт получали исходя из метил 5-оксо-2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонил)1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с тем же способом, что описан в примере 16 (стадия 4). ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,8 (с, 1Н), 10,6-10,65 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,47-7,48 (м, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 3,70-3,76 (м, 2Н), 2,29-2,33 (м, 2Н), 1,03-1,23 (м, 12Н). М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 369.

Пример 18

Стадия 1. Метил 2-бензил-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилат

К раствору метил 2-бензил-9-бром-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата (0,1 г, 0,23 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли Ρά/С (0,04 г, 5%, 50% воды), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение примерно 2,5 ч. Осуществляли дебромирование без последующего удаления бензильной группы в тех же условиях. Затем смесь фильтровали, промывали МеОН (50 мл), концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с получением продукта (0,05 г). М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 349,0.

Стадия 2. 9-Бензил-8,9,10,11-тетрагидро-2Н-фталазино[8,1-Ьс][1,7]нафтиридин-3(7Н)-он

Соединение примера 18 получали исходя из метил 2-бензил-5-оксо-1,2,3,4,5,10-гексагидробензо[Ь][1,7]нафтиридин-6-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с теми же способами, что описаны в примере 15. ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,37 (с, 1Н), 7,21-7,56 (м, 8Н), 3,81 (с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,91 (т, 2Н, 1=8,4 Гц) и 2,25 (т, 2Н, 1=8,4 Гц). М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 331,0.

Биологическая активность

Ферментативный анализ РАКР-1

Ферментативный анализ РАКР1 проводили с использованием метода, модифицированного по НТ Г Нотодепеоиз РАКР ΙηΓΦίίίοη Аззау Κίί (Ттеу1деп). 8,8 нМ РАКР1 предварительно инкубировали с различными концентрациями соединений в буфере, содержащем 100 мМ Трис-НС1 рН 8,0, 100 мМ ΝΟ, 20 мМ МдС1₂ и 1% ДМСО, в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию авто-РАКилирования инициировали добавлением 500 нМ ΝΛΙ) и 20 нг/мкл активированной ДНК (81дта) и инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин. Остаток ΝΛΙ) определяли с помощью инкубации с циклическим аналитическим раствором, содержащим 1% этанола, 0,30 Ед/мл алкогольдегидрогеназы, 25 мкМ резазурина и 0,25 Ед/мл диафоразы, в течение 50 мин при комнатной температуре. Концентрация ΝΛΙ) пропорциональна сигналу флуоресценции при Ех 540 нм/Ет 590 нм. 1С\₀ рассчитывали по остаточной ферментативной активности (скорость убывания ΝΛΙ)) в присутствии повышающейся концентрации со- 33 027241 единений.

Ферментативный анализ РАКР-2 и РАКР-3

Ферментативный анализ РАКР2 и РАКР3 проводили с использованием коммерческого набора РАКР-2/РАКР-3 СЬетПиттезсеп А§§ау Κΐΐ (ΒРδ Вюзсхепсез) и протокола, прилагаемого к набору. Кратко, гистоны сначала покрывали на планшете с высоким связыванием и инкубировали с РАКР-2 или РАКР-3 и повышением концентраций соединений в течение 0,5 ч. Затем в лунки добавляли биотинилированный ΝΛΙ) и активированную ДНК. Биотинилированный продукт РАКилирования определяли путем добавления субстратов стрептавидин-НКР и НКР, которые производят хемилюминесценцию. ГС₅₀ рассчитывали на основе остаточной ферментативной активности в присутствии повышающейся концентрации соединений.

Ферментативный анализ танкиразы-2

Ферментативный анализ танкиразы-2 проводили с использованием коммерческого набора Тапкупазе-2 СБетйиттезсеп! Аззау Κΐΐ (ВРδ Вюзсхепсез) и протокола, прилагаемого к набору. Сначала ΟδΤконденсированную танкиразу-2 (рекомбинантный белок, экспрессированный и очищенный, от фирмы Вас1иον^шδ) покрывали на предварительно покрытом ΟδΗ планшете и инкубировали с повышением концентраций соединений в течение 0,5 ч. Затем в лунки добавляли биотинилированный ΝΛΙ). Биотинилированный продукт авто-РАКилирования определяли путем добавления субстратов стрептавидин-НКР и НКР, которые производят хемилюминесценцию. ГС₅₀ рассчитывали на основе остаточной ферментативной активности в присутствии повышающейся концентрации соединений.

Анализ РАКилирования

Клетки НеБа высевали на 96-луночном планшете с прозрачным дном и черной лункой при начальной концентрации 5000 клеток/лунка в культуральной среде (100 мкл ЭМЕМ, содержащей 10% ΡΒδ, 0,1 мг/мл пенициллина-стрептомицина и 2 мМБ-глутамина). Планшеты инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С в атмосфере 5% СО₂, и затем добавляли соединения с серийными разведениями в восьми точках в диапазоне конечных концентраций 10 нМ-0,01 мкМ в смеси 0,1% ДМСО/культуральная среда. Затем планшет инкубировали в течение 18 ч при температуре 37°С в 5% СО₂. Далее провоцировали повреждение ДНК добавлением 60 мкл раствора Н₂О₂ в РΒδ (конечная концентрация 200 мкМ). В качестве отрицательного контроля были использованы клетки, не обработанные Н₂О₂. Планшет выдерживали при температуре 37°С в течение 5 мин. Затем среду осторожно удаляли инверсией планшета, и клетки фиксировали путем добавления охлажденного льдом МеОН (100 мкл/лунка) и выдерживали при 20°С в течение 20 мин. После удаления фиксатора путем инверсии планшета и промывки 10 раз с помощью РΒδ (120 мкл) добавляли буфер для детекции (50 мкл/лунка, содержащий РΒδ, Твин (0,1%) и ΒδА (1 мг/мл) вместе с первичным РАК тАЬ (А1еххз АЬХ-804-220, 1:2000), вторичным антимышиным антителом А1еха Р1иог 488 (Мо1еси1агРгоЬез А11029, 1:2000) и красителем ядер ПАР! (Мо1еси1аг РгоЬез Ό3571, 150 нм). После инкубирования в течение ночи при температуре 4°С в темноте, удаления раствора и промывки б раз с помощью РΒδ (120 мкл) планшет считывали на А^^ауδсаη νΤΣ (ТЬегтоРхзЬег). Контроль полимера РАК осуществляли путем определения на А1еха488 с ХР100_485_20, время экспозиции 0,05 с, и идентификацию ядер осуществляли путем отслеживания ПАР! с ХР100_386_23, время экспозиции 0,01 с. Среднее значение общей интенсивности клетки рассчитывали путем измерения среднего от общей интенсивности ядер к общему числу ЭАРРмеченных ядер. ЕС₅₀ определяли на основе остаточной активности фермента в присутствии увеличения концентрации РАКРх.

Были исследованы соединения по примерам 1-18, описанные в данном документе, и было обнаружено, что они ингибируют РАКР, такую как РАКР-1, РАКР-2, РАКР-3, и танкиразу-2 с ГС₅₀ в интервале значений от субнаномолярых до 10 микромолей.

Claims (11)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемые соли, где р обозначает целое число в интервале от 2 до 5;

   6 7 8

   Ζ в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, алкила и -КК-КК'СОК, п обозначает целое число, равное 0 или 1;

   К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; К⁶, К⁷ и К⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила;

   где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.
2. 2. Соединение по п.1 формулы (ΙΙ-1) или его фармацевтически приемлемые соли, где р обозначает целое число в интервале от 2 до 5;

   Ζ выбран из водорода, галогена и алкила;

   К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.
3. 3. Соединение по п.1 формулы (ΙΙ-2) или его фармацевтически приемлемые соли, где р обозначает целое число, равное 4;

   Ζ представляет собой -КК⁶-КК⁷СОК⁸;

   К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила; где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.
4. 4. Соединение по п.1 формулы (ΙΙ-3) или его фармацевтически приемлемые соли, где р' обозначает целое число, равное 1;

   Ζ представляет собой водород;

   - 36 027241

   К¹ и К², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, выбран из водорода и алкила;

   где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода.
5. 5. Соединение по п.4, где К¹ и К² представляют собой метил.
6. 6. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемые соли, где Υ представляет собой СК*К²-; р обозначает целое число, равное 2;

   Ζ представляет собой водород; η обозначает целое число, равное 0;

   К¹ и К² представляют собой водород;

   К⁵ независимо выбран из водорода, алкила, -СОК⁶ и -СО₂К⁶, где каждый алкил необязательно замещен фенильной группой;

   К⁶ выбран из водорода, алкила и циклоалкила, где каждый алкил и циклоалкил необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем К⁹;

   К⁹ в каждом случае независимо выбран из алкила и ^К'СО₂К, где К' и К'' независимо выбраны из водорода и арилалкила;

   где алкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, арил представляет собой фенил и циклоалкил представляет собой углеводородную группу, выбранную из насыщенных и ненасыщенных циклических углеводородных групп, выбранных из моноциклических групп, содержащих от 3 до 6 атомов углерода.
7. 7. Соединение, выбранное из следующих соединений:

   - 37 027241 или его фармацевтически приемлемые соли.
8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли.
9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, отвечающего на ингибирование поли(АДФ-рибоза)полимеразы, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-8.
10. 10. Способ лечения злокачественного новообразования, отвечающего на ингибирование поли(АДФрибоза)полимеразы, включающий введение субъекту, которому необходимо такое лечение, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 в количестве, эффективном для ингибирования указанной поли(АДФ-рибоза)полимеразы.
11. 11. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-8 при получении лекарственных средств для лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование поли(АДФ-рибоза)полимеразы, где по меньшей мере одно заболевание выбрано из злокачественного новообразования, выбранного из лейкемии, колоректального рака, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы и карциномы шейки матки.