MX2014008071A - Tetra o penta-piridoftalazinonas ciclicas fusionadas como inhibidores de poli(adenosin-difosfato-ribosa)polimerasas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan ciertos compuestos tetra o penta cíclicos fusionados y sales de los mismos, composiciones de los mismos, y métodos de uso de los mismos.

Description

TETRA O PENTA-PIRIDOFTALAZINONAS CICLICAS FUSIONADAS COMO INHIBIDORES DE POLI(ADENOSIN-DIFOSFATO-RIBOSA)POLIMERASAS Descripción de la invención Se describen en este documento compuestos tetra o penta-cíclicos fusionados que pueden inhibir la actividad de las poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARPs), composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos, y el uso de los mismos en el tratamiento de ciertas enfermedades. poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARPs), anteriormente conocidas como poli (ADP-ribosa)sintasas o poli (ADP-ribosa)transferasas, son una familia de proteínas que contienen dominio catalítico de PARP (BMC Genomics, 04 de octubre de 2005, 6:139). Aproximadamente 17 miembros de PARPs se han descubierto hasta el momento, incluyendo PARP-1, PARP-2, PARP-3 , PARP-4 (Vault-PARP), PARP-5a (Tanquirasa-1), PARP5b (Tanquirasa-2), PARP-6, PARP-7 (tiPARP), PARP-8, PARP-9 (BAL1), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13 (ZAP), PARP-14 (CoaSt6), PARP-15, y PARP-16. La actividad catalítica de PARPs puede ser para transferir el resto de ADP-ribosa desde nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a los residuos de ácido glutámico de un número de proteínas objetivo, y para formar largas ramas de polímeros de ADP-ribosa. Sin embargo, algunas de las familias de PARP se ha reportado que catalizan Ref.: 249127 solamente mono-ADP-ribosilación de objetivos mientras que las actividades de los otros aún no se han reportadas (Mol. Cell. 10 de octubre de 2008, 32(1): 57-69). Un número de enzimas de PARP ha sido reportado que muestra papeles importantes funcionales en, por ejemplo, reparación del ADN, regulación transcripcional, progresión mitótica, integridad genómica, estabilidad de los telómeros, muerte celular, y vía de señalización de Wnt.

La PARP-1 puede ser el miembro más abundante y mejor estudiado de la familia, y la PARP-2 puede ser su pariente más cercano. La PARP puede ser activada por fragmentos de ADN dañados y, una vez activado, cataliza la unión de las unidades de poli-ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares, incluyendo histonas y las mismas PARPs. Los focos resultantes de poli(ADP-ribosa) se ha reportado que detienen la transcripción y reclutan enzimas de reparación al sitio de daño en el ADN. El papel central de la PARP en la reparación de roturas de la cadena de ADN ha sido reportado como bien establecido. Células inactivadas de PARP-1 pueden mostrar mayor sensibilidad a, por ejemplo, agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasa I (topo) e y-irradiación. Los inhibidores de PARP se ha reportado que sensibilizan las células tumorales al tratamiento con radiación (incluyendo la radiación ionizante y otros tratamientos que dañan el ADN) y medicamentos contra el cáncer (incluyendo fármacos de platino, temozolomida, e inhibidores de topoisomerasa I).

Los inhibidores de PARP también se ha reportado que son eficaces en células tumorales de radiosensibilización (hipóxicas) y en la prevención de células tumorales a partir de la recuperación de daños potencialmente letales y subletales de ADN después de la radioterapia, presumiblemente por su capacidad para evitar que la cadena de ADN rota se reincorpore y afecte varias vías de señalización de daño de ADN.

Los inhibidores de PARP se ha sugerido que destruyen efectivamente los tumores defectuosos en los genes BRCA1 o BRCA2 a través del concepto de letalidad sintética. Mientras que los tumores con genes BRCA tipo natural pueden ser insensibles a los inhibidores de PARP, la presencia de BRCA1 o deficiencia de BRCA2 conduce a sensibilidad incrementada significativamente de esos genes a los inhibidores de PARP. Se puede sugerir que los inhibidores de PARP pueden causar un aumento en roturas de simple cadena (SSBs) de ADN, que se convierten durante la replicación a roturas de doble cadena (DSBs) de ADN tóxico que no pueden ser reparadas por la reparación de recombinación de homología en células defectuosas BRCA1/2. La letalidad sintética también puede haber sido reportada para los inhibidores de PARP, y la deficiencia de ATM, ATR, RAD51, y otros defectos de reparación de homología recombinación. Inhibidores de PARP pueden ser útiles para el tratamiento de cánceres con deficiencias de reparación del ADN.

La activación de PARP puede tener también un papel en la mediación de la muerte celular. La activación excesiva de PARP puede haber sido indicada en lesiones por isquemia-reperfusión, y en lesiones neurológicas que pueden ocurrir durante derrame cerebral, traumatismo y enfermedad de Parkinson. La sobreactivación de PARP puede conducir a un rápido consumo de NAD+ para formar polímeros de ADP-ribosa. Debido a que la biosíntesis de NAD+ puede ser un proceso que consume ATP, el nivel celular de ATP podría ser posteriormente agotado y las células isquémicas podrían morir por necrosis. La inhibición de PARP se puede esperar que reduzca la muerte celular mediante la preservación celular de NAD+ y el nivel de ATP y por la prevención de la activación de ciertas vías de inflamación que podrían haber contribuido a un mayor daño celular a través de una respuesta inmune.

Se ha informado de que la activación de PARP puede desempeñar un papel clave en ambas, neurotoxicidad inducida por NMDA y NO. Los informes se basan en cultivos corticales y cortes de hipocampo en la prevención de la toxicidad se puede correlacionar directamente con la potencia de inhibición de PARP. El papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trauma en la cabeza ha planteado la hipótesis.

Los estudios han informado de que los inhibidores de PARP se pueden utilizar para el tratamiento y prevención de las enfermedades autoinmunes como diabetes tipo I y complicaciones diabéticas (Pharmaceutical Research (2005) 52: 60-71).

La PARP-3 parece ser un nuevo miembro caracterizado de la familia de PARP. Un estudio reciente ha informado el papel de PARP-3 en la integridad del genoma y la progresión mitótica (PNAS|15 de Febrero 201l|vol.108|No. 7| 2783-2788). La deficiencia de PARP-3 puede reducir la respuesta celular a roturas de doble cadena de ADN. La deficiencia de PARP-3 cuando se combina con inhibidores de PARP-1/2 puede resultar en supervivencia celular disminuida en respuesta a irradiación x. La PARP-3 puede ser necesaria para la integridad del huso mitótico durante la mitosis y la estabilidad de los telómeros.Por lo tanto, la inhibición de PARP-3 también puede conducir potencialmente a actividad antitumoral.

Tanquirasa-1 (ADP-ribosepolimerasa 1 que interactúa con anquirina relacionada con TRF1) se identificó inicialmente como un componente del complejo telomérico humano. Tanquirasa-2 puede compartir una identidad de secuencia total del 83% y similitud de secuencia del 90% con Tanquirasa-1. Estudios genéticos del ratón según informes sugieren superposiciones funcionales sustanciales entre tanquirasa-1 y tanquirasa-2. Tanquirasa-1 según informes, se ha mostrado que es un regulador positivo de la longitud del telómero, permitiendo el alargamiento de los telómeros por la telomerasa. La inhibición de tanquirasas puede sensibilizar las células a los inhibidores de telomerasa. La tanquirasa-1 también puede ser necesaria para la disociación hermana del telómero durante la mitosis. La inhibición de tanquirasa-1 por ARNi puede inducir la detención mitótica. La inhibición de las tanquirasas potencialmente puede conducir a actividad antitumoral.

Las tanquirasas según informes, han sido implicadas en la regulación de la vía Wnt. La vía Wnt puede ser regulada negativamente por la proteolisis del efector de b-catenina corriente abajo por el complejo de destrucción de b-catenina, que comprende la poliposis adenomatosa coli (APC), axina y glucógeno sintasa cinasa 3a/b (GSIQa/b). La activación inapropiada de la vía Wnt se ha reportado en muchos tipos de cáncer. Notablemente, mutaciones de truncamiento del supresor de tumor de APC pueden ser las alteraciones genéticas más frecuentes en los carcinomas colorrectales. La mutación de APC puede conducir al complejo de destrucción defectuoso de b-catenina, la acumulación de b-catenina nuclear, y/o la transcripción activa de genes sensibles a la vía de Wnt. Inhibidores de tanquirasa se ha reportado que estabilizan el complejo de destrucción de b-catenina mediante el aumento de los niveles de Axina. Axina, un componente clave del complejo de destrucción de b-catenina, se puede degradar a través PARilación y ubiquitinación. La inhibición de tanquirasas puede conducir a la degradación reducida de axina y/o aumento del nivel de axina. Los inhibidores de tanquirasa se ha reportado que inhiben la formación de colonias mediante células de cáncer de colon deficientes de APC. Por lo tanto, los inhibidores de tanquirasa pueden ser potencialmente útiles para el tratamiento de los cánceres con vías de Wnt activadas.

Se proporcionan en este documento compuestos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de esos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uso de los mismos en la inhibición de la actividad de PARP para tratar enfermedades, tales como cáncer por ejemplo, los compuestos y composiciones como se describe aquí pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres con vías de reparación de ADN defectuoso, y/o pueden ser útiles en el mejoramiento de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.

Ciertas moléculas pequeñas han sido reportadas que son inhibidores de PARP. Por ejemplo, Publicaciones de PCT Nos WO 2000/42040 y 2004/800713 reportan derivados de indol tricíclico como inhibidores de PARP. Las Publicaciones de PCT Nos WO 2002/44183 y 2004/105700 reporta derivados de diazepinoindol tricíclicos como inhibidores de PARP; la publicación de PCT No WO 2011/130661 y patente GB 2,462,361 reporta derivados de dihidropiridoftalazinona como inhibidores de PARP; otros compuestos cíclicos reportados como inhibidores de PARP se pueden encontrar en las siguientes patentes: US 7,915,280; US 7,235,557; USRE041150; US 6,887,996; y EP1339402B1.

La publicación PCT No WO 2004/4014294, publicada el 19 de febrero de 2004 reporta derivados de indol 4,7-disustituidos como inhibidores de PARP. Otros compuestos cíclicos como inhibidores de PARP también se reportan en US 6,906,096. La publicación de PCT No WO 2009/063244, publicada el 22 de mayo de 2009, describe derivados de piridazinona como inhibidores de PARP. La Patente de GB No 2462361, publicada el 02 de octubre 2010 describe derivados de dihidropiridoftalazinona como inhibidores de PARP. US 7,429,578, publicada el 30 de septiembre de 2008, reporta derivados tricíclicos como inhibidores de PARP. Otros compuestos cíclicos como inhibidores de PARP también se presentan en las siguientes patentes: EP1140936B1; US 6,495,541; US 6,799.298. US 6,423,705, publicada el 23 de julio de 2003, reporta una terapia de combinación usando inhibidores de PARP. Otras terapias de combinación que utilizan inhibidores de PARP también se presentan en las siguientes publicaciones de patentes: US 2009/0312280A1; WO 2007113647A1. US 6,967,198, publicada el 22 de noviembre de 2005, reporta compuestos tricíclicos como inhibidores de proteína cinasa para mejorar la eficacia de los fármacos antineoplásicos y la radioterapia. US 7,462,713, publicada el 9 de diciembre de 2008, también reporta compuestos tricíclicos como inhibidores de proteína cinasa para mejorar la eficacia de los fármacos antineoplásicos y la radioterapia. La patente EP No 1585749, publicada el 13 de agosto de 2008, reporta derivados de diazepinoindol como agentes antineoplásicos y terapia de radiación.

Se describen en el presente documento compuestos que pueden ser inhibidores de las poli(ADP-ribosil)transferasas (PARPs), y pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de cánceres, derrame cerebral, trauma en la cabeza, y enfermedades neurodegenerativas. Como tratamientos terapéuticos de cáncer, los compuestos/sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento se pueden usar en combinación con agentes citotóxicos que dañan el ADN, por ejemplo, cisplatino, topotecán, irinotecán, o te ozolomida y/o radiación.

Se proporciona por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Y, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de -CR3^2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O-, y -S-; p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12, tal como desde 2 hasta 5, además tal como desde 2 hasta 4, por ejemplo, p es un número entero de 2 o 3; Z, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6-NR7COR8, -NR6S02R7, -CONR6R7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; n es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0 hasta 3, tal como desde 0 hasta 2, por ejemplo, n es un número entero de 0 o 1; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -0R6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6C02R7, -NRSS02R7, y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y cuando (Y)p comprende -CR1R2-CR1R2-, opcionalmente R1 o R2 sustituidos en cada uno de los dos átomos de carbono, junto con los dos carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y-S02-; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno y alquilo, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo es parcialmente o totalmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y -S02-; R5, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, S02NR6R7 y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C (=NR')NR"R"', -NR'COR", -NR'CONR'R", -NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R"', y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

También se proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento.

También se proporciona un método de inhibición de PARP que comprende poner en contacto la PARP con una cantidad de por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento eficaz para inhibir la PARP.

También se proporciona un método para tratar por lo menos una enfermedad sensible a la inhibición de PARP que comprende administrar a un sujeto en necesidad reconocida de tal tratamiento para por lo menos una enfermedad una cantidad de por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento eficaz para tratar por lo menos una enfermedad, en donde por lo menos una enfermedad es seleccionado de, por ejemplo, cáncer (tales como leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de mama, y carcinomas cervicales), cáncer citotóxico, lesión por isquemia-reperfusión (tales como los asociados con, pero no limitado a, insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, derrame cerebral, otros traumas neurales, y trasplante de órganos), reperfusión (tal como reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético), enfermedades inflamatorias (tales como artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis), enfermedades o trastornos inmunológicos (tales como artritis reumatoide y choque séptico), enfermedad degenerativa (tal como diabetes y enfermedad de Parkinson), hipoglucemia, infección retroviral, toxicidad del hígado después de una sobredosis de acetaminofeno, toxicidades cardiacas y renales de los agentes antineoplásicos basados doxorubicina y platino, daños en la piel secundario al gas mostaza de azufre.

También se proporciona un uso de por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de PARP.

También se proporciona un uso de por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar por lo menos una enfermedad seleccionada de, por ejemplo, cáncer (tales como leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfornas, melanomas, carcinomas de mama, y carcinomas cervicales), cáncer citotóxico, lesión por isquemia-reperfusión (tales como los asociados con, pero no limitado a, insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, derrame cerebral, otros traumas neurales, y trasplante de órganos), reperfusión (tal como reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético), enfermedades inflamatorias (tales como artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del SNC, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis), enfermedades o trastornos inmunológicos (tales como artritis reumatoide y choque séptico), enfermedad degenerativa (tal como diabetes y enfermedad de Parkinson) , hipoglucemia, infección retroviral, toxicidad del hígado después de una sobredosis de acetaminofeno, toxicidades cardiacas y renales de los agentes antineoplásicos basados doxorubicina y platino, daños secundarios en la piel al gas mostaza de azufre.

Como se usa en el presente documento, las siguientes palabras, frases y símbolos están previstos generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todo: El término "alquilo" en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado de grupos de hidrocarburo saturado lineal y ramificado que comprende desde 1 hasta 18, tal como desde 1 hasta 12, además tal como desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquilo se pueden seleccionar de metilo, etilo, 1-propilo o n-propilo ("n-Pr"), 2-propilo o isopropilo ("i-Pr"), 1-butilo o n-butilo ("n-Bu"), 2-metil-1-propilo o isobutilo ("i-Bu"), 1-metilpropilo o s-butilo ("s-Bu"), y 1,1-dimetiletilo o t-butilo ("t-Bu"). Otros ejemplos del grupo alquilo se pueden seleccionar de los grupos 1-pentilo (n-pentilo,-- CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo ( - -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3 -pentilo ( - -CH (CH2CH3) 2) , 2 -metí 1-2 -butilo ( - -C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( - -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3 -metil-1 -butilo ( - -CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo ( -CH2CH (CH3) CH2CH3) , l-hexilo ( - - CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2 -hexilo ( - -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3 -hexilo ( - -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2 -metil-2 -pent ilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3 -metil-2-pentilo ( --CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2 -pentilo ( - -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-met il -3 -pentilo ( - -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo ( --CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo ( - - C (CH3) 2CH (CH3) 2) y 3 , 3 - dimet il -2 -but ilo ( - - CH (CH3) C (CH3) 3.

El término "alquenilo" en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado de grupos de hidrocarburos lineales y ramificados que comprenden por lo menos un enlace doble C=C y desde 2 hasta 18, tal como desde 2 hasta 6, átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquenilo se pueden seleccionar de los grupos etenilo o vinilo(-~CH=CH2), prop-l-enilo(--CH=CHCH3), prop-2-enilo (--CH2CH=CH2), 2-metilprop-l-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta-1,3-dienilo, 2-metilbuta-l,3-dieno, hex-l-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo y hexa-1,3-dienilo.

El término "alquinilo" en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado de un grupo hidrocarburo lineal y ramificado, que comprende por lo menos un enlace triple C=C y desde 2 hasta 18, tal como desde 2 hasta 6, átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquinilo incluyen los grupos etinilo(--CºCH), 1-propinilo (-CºCCH3), 2-propinilo (propargilo, -CH2CºCH), 1-butinilo, 2-butinilo, y 3-butinilo.

El término "cicloalquilo" en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo seleccionado de los grupos de hidrocarburos cíclicos saturados y parcialmente insaturados, que comprende grupos monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, bicíclico y tricíclico). Por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede comprender desde 3 hasta 12, tal como 3 a 8, además tal como 3 a 6, 3 a 5, o 3 a 4 átomos de carbono. Incluso además, por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede ser seleccionado del grupo monocíclico que comprende desde 3 hasta 12, tal como 3 a 8, 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del grupo cicloalquilo monocíclico incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, y ciclododecilo. Ejemplos de los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen los que tienen desde 7 hasta 12 átomos en el anillo dispuestos como un anillo bicíclico seleccionado de sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6], o como un anillo bicíclico puenteado seleccionado de biciclo [2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, y biciclo [3.2.2]nonano. El anillo puede ser saturado o tener por lo menos un doble enlace (en este caso, parcialmente insaturado), pero no está totalmente conjugado, y no es aromático, como aromático es definido en el presente documento.

El término "arilo" en el presente documento se refiere a un grupo seleccionado de: Anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, fenilo; Sistemas de anillos bicíclicos tales como sistemas de anillos bicíclicos de 7 a 12 miembros en donde por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático, seleccionado, por ejemplo, de naftaleno, indano, y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; y sistemas de anillos tricíclicos, tales como sistemas de anillos tricíclicos de 10 a 15 miembros en donde por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.

Por ejemplo, el grupo arilo es seleccionado de anillos aromáticos carbocíclicos de miembros 5 y 6 fusionados a un anillo cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S, siempre que el punto de enlace esté en el anillo aromático carbocíclico cuando el anillo aromático carbocíclico esté fusionado con un anillo heterocíclico, y el punto de enlace puede estar en el anillo aromático carbocíclico o en el grupo cicloalquilo cuando el anillo aromático carbocíclico está fusionado con un grupo cicloalquilo. Radicales bivalentes formados de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo son llamados como radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos enlaces de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca o se traslapa de alguna manera con heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos están fusionados con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillo resultante es heteroarilo,no arilo, como se define en el presente documento.

El término "arilalquilo" se refiere en este documento a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente sustituido por un grupo arilo como se definió anteriormente.

El término "halógeno" o "halo" en este documento se refiere a F, Cl, Br o I.

El término "heteroarilo" se refiere en este documento a un grupo seleccionado de: anillos monocíclicos aromáticos de 5-7 miembros, que comprenden por lo menos un heteroátomo, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o, en algunas modalidades, desde 1 hasta 3, heteroátomos, seleccionados de N, 0, y S, con los átomos del anillo restante que son carbono; anillos bicíclicos de 8-12 miembros que comprende por lo menos un heteroátomo, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o, en algunas modalidades, desde 1 hasta 3, o, en otras modalidades, 1 o 2, heteroátomos, seleccionados de N, 0 , y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono y en donde por lo menos un anillo es aromático y por lo menos un heteroátomo está presente en el anillo aromático; y anillos tricíclicos de 11-14 miembros que comprenden por lo menos un heteroátomo, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en algunas modalidades, desde 1 hasta 3, o, en otras modalidades, 1 o 2, heteroátomos, seleccionados de N, 0, y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono y en donde por lo menos un anillo es aromático y por lo menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.

Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye un anillo aromático heterocíclico de 5-7 miembros fusionado a un anillo de cicloalquilo de 5-7 miembros. Para tales sistemas de anillos de heteroarilo bicíclicos fusionados, en donde solamente uno de los anillos comprende por lo menos un heteroátomo, el punto de enlace puede estar en el anillo heteroaromático o en el anillo de cicloalquilo.

Cuando el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo excede 1 , estos heteroátomos no son adyacentes entre sí . En algunas modalidades , el número total de átomos S y 0 en el grupo heteroarilo no es más que 2 . En algunas modalidades , el número total de átomos S y 0 en el heterociclo aromático no es más de 1 .

Los ej emplos del grupo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (según la numeración de la posición de la prioridad asignada de enlace 1) piridilo (tal como 2 -piridilo, 3 -piridilo, o 4 -piridilo) , cinolinilo, pirazinilo, 2 , 4 - pirimidinilo , 3, 5-pirimidinilo, 2, 4-imidazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, triazinilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolilo, indolilo, isomdolilo, indolinilo, ftalazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, triazolilo, qumolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, pirrolopiridinilo (tal como 1H-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-ilo) , pirazolcpiridinilo (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo) , benzoxazolilo (tal como, benzo [d] oxazol -6-ilo) , pteridinilo, purinilo, l-oxa-2, 3-diazolilo, l-oxa-2,4-diazolilo, l-oxa-2, 5 -diazolilo, l-oxa-3, 4-diazolilo, l-tia-2, 3-diazolilo, l-tia-2, 4-diazolilo, l-tia-2, 5-diazolilo, l-tia-3, 4-diazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naf tiridinilo, furopiridinilo, benzotiazolilo (tal como, benzo [d] tiazol-6 - il ) , indazolilo (tal como lH- indazol -5-ilo) y 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroisoquinolina .

El término "heterocíclico" o "heterociclo" o "heterociclilo" en este documento se refiere a un anillo seleccionado de anillos monocíclico, bicíclico y tricíclico, saturados y parcialmente insaturados de 4-12 miembros que comprenden por lo menos un átomo de carbono además de por lo menos un heteroátomo, tal como desde 1-4 heteroátomos, además tal como desde 1-3, o además tal como 1 o 2 heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno. "Heterociclo" en el presente documento también se refiere a un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O, y S fusionado con un anillo cicloalquilo, aromático carbocíclico o heteroaromático de 5, 6, y/o 7 miembros, siempre que el punto de enlace esté en el anillo heterocíclico cuando el anillo heterocíclico está fusionado con un anillo aromático carbocíclico o heteroaromático, y que el punto de enlace puede estar en el anillo heterocíclico o de cicloalquilo cuando el anillo heterocíclico está fusionado con cicloalquilo.

"Heterociclo" en el presente documento también se refiere a un anillo espirocíclico alifático que comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0, y S, siempre que el punto de enlace esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o tener por lo menos un doble enlace (en este caso, parcialmente insaturado). El heterociclo puede estar sustituido con oxo. El punto de enlace puede ser carbono o heteroátomo en el anillo heterocíclico . Un heterociclo no es un heteroarilo como se define en el presente documento .

Ej emplos del heterociclo incluyen, pero no se limitan a, (según la numeración de la prioridad asignada de la posición de enlace 1) 1-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, 2 , 4 -imidazolidinilo, 2 , 3 -pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2, 5-piperazinilo, piranilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1, 2-ditietanilo, 1, 3-ditietanilo, dihidropiridinilo, tetrahidrcpiridinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, hcmopiperazinilo, homopiperidinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiazepanilo y 1,4-diazepano 1,4-ditianilo, 1, 4-azatianilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrqpiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, pirimidinonilo, 1, l-dioxo-tiomorfolinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo y azabiciclo [2.2.2] hexanilo. Un heterociclo sustituido tambien incluye un sistema de anillo sustituido con uno o más restos oxo, tales como N-óxido piperidinilo, N-óxido morfolinilo, 1-oxo- l- tiomorfolinilo y 1 , 1-dioxo-l-tiomorfolinilo .

Los compuestos descritos en este documento pueden contener un centro asimétrico y por lo tanto pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos descritos en este documento poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Los enantiómeros y diastereómeros están comprendidos en la clase más amplia de estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros posibles como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas de diastereómeros están previstos para ser incluidos. Todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pretende que estén incluidos. A menos que se mencione específicamente lo contrario, la referencia a un isómero se aplica a cualquiera de los isómeros posibles. Cada vez que la composición isomérica no se especifica, se incluyen todos los isómeros posibles.

El término "sustancialmente puro" como se usa en este documento significa que el estereoisó ero objetivo contiene no más de 35%, tal como no más de 30%, además como no más de 25%, incluso, como no más de 20% en peso de cualquier otro estereoisómero. En algunas modalidades, el término "sustancialmente puro" significa que el estereoisómero objetivo contiene no más de 10%, por ejemplo, no más de 5%, tal como no más de 1% en peso de cualquier otro estereoisómero.

Cuando los compuestos descritos en este documento contienen dobles enlaces olefínicos, a menos que se especifique lo contrario, tales dobles enlaces están destinados a incluir tanto isómeros geométricos E y Z.

Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden existir con diferentes puntos de enlace de hidrógeno, denominados tautómeros. Por ejemplo, compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(O)- (formas ceto) pueden someterse a tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)- (formas enol). Tanto las formas ceto y enol, de forma individual, así como mezclas de los mismos, también están previstos a ser incluidos en donde sea aplicable.

Puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno del otro y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos es separado y/o purificado (de aquí en adelante separados) al grado de homogeneidad deseada mediante las téenicas comunes en la técnica anterior. Típicamente tales separaciones implican la extracción multifase, cristalización de un disolvente o mezcla de solvente, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión de tamaño; intercambio iónico; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; escala pequeña analítica; lecho móvil simulado ( "SMB") y cromatografía de capa delgada o gruesa preparativa, así como téenicas de cromatografía de capa fina a pequeña escala y flash. Una persona experimentada en la técnica aplicará técnicas más probables para lograr la separación deseada.

Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por las personas experimentadas en la técnica, tales como mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto apropiado ópticamente activo (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.

Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero sustancialmente puro, se puede obtener por resolución de la mezcla racémica usando un procedimiento tal como formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. Nueva York: John Wilcy & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al "Chromatografie resolution of enantiomers: Selective review". J. Chromatogr ., 113(3)(1975):pp. 283-302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar mediante cualquier método apropiado, incluyendo: (1) formación de sales iónicas, sales diastereoméricas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diastereómeros, y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Ver: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

"Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, seleccionados, por ejemplo, de hidrocloratos, fosfatos, difosfatos, hidrobromates, sulfatos, sulfinatos, y nitratos; así como sales con ácidos orgánicos, seleccionados, por ejemplo, de malatos, maleatos, fumaratos, tartratos, succinatos, citratos, lactatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, 2-hidroxietilsulfonatos, benzoatos, salicilatos, estearatos, alcanoatos, tales como acetato, y sales con HOOC-(CH2)n_COOH, en donde n es seleccionado de 0 a 4. Del mismo modo, ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, y amonio.

Además, si un compuesto descrito en el presente documento se obtiene como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, una sal de adición, tal como una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede ser producida disolviendo la base libre en un solvente orgánico apropiado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido de compuestos de base. Las personas experimentadas en la téenica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden usar sin excesiva experimentación para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.

Tal como se define en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen" sales de por lo menos un compuesto de las Fórmulas I, II (incluyendo 11-1, II-2 o II-3) y III y sales de los estereoisómeros de por lo menos un compuesto de las Fórmulas I, II (incluyendo II-l, II-2 o II-3) y III tales como sales de enantiómeros, y/o sales de diastereómeros.

"Tratar", o "tratamiento" o "alivio" se refiere a la administración de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en este documento a un sujeto en necesidad reconocida del mismo que tiene, por ejemplo, cáncer y/o enfermedad inflamatoria, o tiene un síntoma de, por ejemplo, cáncer y/o enfermedad inflamatoria, o tiene una predisposición hacia, por ejemplo, cáncer y/o enfermedad inflamatoria, con el propósito de curar, sanar, calmar, aliviar, alterar, remediar, corregir, mejorar, o afectar, por ejemplo, cáncer y/o enfermedad inflamatoria, los síntomas de, por ejemplo, cáncer y/o enfermedad inflamatoria, o predisposición hacia, por ejemplo, cáncer y/o enfermedad inflamatoria.

El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en este documento eficaz para "tratar", como se definió anteriormente, una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso de cáncer, la cantidad eficaz puede provocar cualquiera de los cambios observables o medibles en un sujeto, como se describió en la definición de "tratar", "tratamiento" y "alivio" anteriormente. Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de células cancerosas o tumorales; reducir el tamaño del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en órganos periféricos incluyendo, por ejemplo, la propagación de un tumor en el tejido blando y hueso; inhibir y detener la metástasis del tumor; inhibir y detener el crecimiento tumoral; mitigar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer, reducir la morbilidad y la mortalidad; mejorar la calidad de vida; o una combinación de tales efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir los síntomas de una enfermedad sensible a la inhibición de PARP. Para la terapia de cáncer, la eficacia in vivo, por ejemplo, se puede medir mediante la evaluación de la duración de supervivencia, tiempo hasta la progresión de la enfermedad (?TR, por sus siglas en inglés), los índices de respuesta (RR, por sus siglas en inglés), duración de la respuesta, y/o calidad de vida. Las cantidades eficaces pueden variar, cano es reconocido por las personas experimentadas en la téenica, dependiendo de la vía de administración, uso de excipiente, y co-uso con otros agentes.

El término "inhibición" indica una disminución en la actividad de línea de base de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de PARP" se refiere a una disminución en la actividad de la PARP como una respuesta directa o indirecta a la presencia de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en el presente documento, en relación con la actividad de PARP en la ausencia de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La disminución de la actividad no está limitada por la teoría y puede ser debido a la interacción directa de por lo menos uno compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en este documento con la PARP, o debido a la interacción del compuesto de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en este documento, con uno o más de otros factores que a su vez afectan a la actividad de PARP. Por ejemplo, la presencia de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento, puede disminuir la actividad de PARP mediante la unión directamente a la PARP, provocando (directa o indirectamente) otro factor para disminuir la actividad de PARP, o por (directa o indirectamente) la disminución de la cantidad de PARP presente en la célula u organismo.

El término "por lo menos un sustituyente" descrito en este documento incluye, por ejemplo, desde 1 hasta 4, tal como desde 1 hasta 3, además como 1 o 2 sustituyentes. Por ejemplo, "por lo menos un sustituyente R9" descrito en este documento incluye desde 1 hasta 4, tal como desde 1 hasta 3, además como 1 o 2, sustituyentes seleccionados de la lista de R9 como se describe en el presente documento.

En el primer aspecto, se proporciona por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I): i y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Y, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de -CR3^2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O-, y -S-; p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12, tal como desde 2 hasta 5, además tal como desde 2 hasta 4, por ejemplo, p es un número entero de 2 o 3; Z, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6S02R7, -CONR6R7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; n es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0 hasta 3, tal como desde 0 hasta 2, por ejemplo, n es un número entero de 0 o 1; R1 y R2, que puede ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, - NR6S02R7, y -S0R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y cuando (Y)p comprende -CR1R2-CR1R2-, opcionalmente R1 o R2 sustituidos en cada uno de los dos átomos de carbono, junto con los dos carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -0-, -S-, -SO- y-S02-; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno y alquilo, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está parcialmente o totalmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y-S02-; R5, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, S02NR6R7 y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R6, R7y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R", y NRS02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

En algunas modalidades, Y en la Fórmula (I), en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de CR^2-, R3C=CR4-, y -NR5-.

En algunas modalidades, R1 y R2 en la Fórmula (I), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, y arilo, en donde cada uno de los grupos alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9. En algunas modalidades, R1 y R2 en la Fórmula (I) ambos son hidrógeno. En algunas modalidades,por lo menos un par de R1y R2 en la Fórmula (I) es alquilo (tal como alquilo Ci-6, además tal como metilo).

En algunas modalidades, n en la fórmula (I) es un número entero de 1. En algunas modalidades, Z en la fórmula (I) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal ccmo alquilo C1-6, además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en la Fórmula (I) es un número entero de 2; R1 y R2 en la Fórmula (I), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tal como alquilo Ci-6, además, tal como metilo) y arilo (tal como fenilo); Z en la fórmula (I) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo Ci_6, además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en la Fórmula (I) es un número entero de 3; R1 y R2 en la Fórmula (I), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tal como alquilo Ci-6, adicional, tal como metilo) y arilo (tal como fenilo); Z en la fórmula (I) es seleccionado independientemente de halógeno (tal coo F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo C1-6, además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en la Fórmula (I) es un número entero de 4; R1 y R2 en la Fórmula (I), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tal como alquilo Ci-6, además, tal como metilo) y arilo (por ejemplo fenilo); Z en la fórmula (I) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo Ci-e, además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en la Fórmula (I) es un número entero de 5; R1 y R2 en la Fórmula (I), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo (tal como alquilo Ci-6, además tal como metilo), y arilo (tal como fenilo); Z en la fórmula (I) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo C1-6, además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en la Fórmula (I) es un número entero de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; R1 y R2 en la Fórmula (I), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tal como alquilo Ci-6, además, tal como metilo) y arilo (tal como fenilo); Z en la fórmula (I) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo Ci-6, además tal como metilo).

En algunas modalidades, el resto -(Y)P- en la Fórmula (I) tiene la estructura de -R3C=CR4-CH2-, en donde R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno seleccionado de hidrógeno y alquilo, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está parcialmente o totalmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO-, y -S02-.

En algunas modalidades adicionales, el resto -(Y)P- en la Fórmula (I) tiene la estructura de -R3C=CR4-CH2- , en donde R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente sustituidos con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está parcialmente o totalmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO-, y -S02-; en donde R9 , en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, he t eroc i c 1 i lo , alquinilo , oxo, -CN, -0R' , -NR'R", -COR', -CO2R' , -CONR'R", - C ( =NR ' ) NR" R'" , -NR'COR", -NR' CONR'R", -NR' C02R" , -SR' , -SOR', -S02R' , -NR' S02NR"R" , y NR'S02R", en donde R' , R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo.

En algunas modalidades adicionales, - ( Y) p- en la Fórmula (I) tiene la estructura de R-3C=CR4-CH2- , en donde R3 y R4 forman, junto con los carbonos a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 6 miembros que está parcial o totalmente insaturado.

En el segundo aspecto, por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son seleccionados de compuestos de Fórmula (II) siguiente: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12, tal como desde 2 hasta 5, además tal como desde 2 hasta 4, incluso además tal como desde 2 hasta 3; Z, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6-NR7COR8, -NR6S02R7, -CONR6R7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; n es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0 hasta 3, tal como desde 0 hasta 2, además tal como desde 0 hasta 1; R1 y R2, que puede ser iguales o diferentes, son seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -0R6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6C02R7, -NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono vecinos, junto con los dos carbonos vecinos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y-S02-; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NRR", -COR', CO2R', -CONR'R", -C(=NR)NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NRS02NR"R"\ y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hetereoarilo, y heterociclilo.

En algunas modalidades, por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo es seleccionado de compuestos de fórmula (II-l) a continuación: II-l y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12, tal como desde 2 hasta 5, además tal como desde 2 hasta 4, aún además tal como desde 2 hasta 3; Z, es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo , -CN, -N02 , -0R6 , -NR6R7 , -NR6C0R7, -NR6-NR7COR8 NR6S02R7, -CONRSR7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, - NR6S0R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono vecinos, junto con los dos carbonos vecinos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y -S02-; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia , es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', - C O2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"', -NR'COR", -NR'CONR'R", NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R"', y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroa ilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

En algunas modalidades, por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos es seleccionado de compuestos de Fórmula (II-2) a continuación: II-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12, tal como desde 2 hasta 5, además tal como desde 2 hasta 4, aún además tal como desde 2 hasta 3; Z es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6-NR7COR8, - NR6S02R7, -CONR6R7, -C00R6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; R1 y R2, que pueden iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONRSR7, -NR6CONR7R8, -NR6C02R7, - NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono vecinos, junto con los dos carbonos vecinos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y -S02-; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido a por al menos un sustituyente 9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', C O2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR",-NR'CONR'R", NR'C02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R"', y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

En algunas modalidades, por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son seleccionados de compuestos de Fórmula (II-3) , ' y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde r' es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0-10, tal como desde 0 hasta 3, además tal como desde 0 hasta 2, por ejemplo, p es un número entero de 0 o 1; Z es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6S02R7, -C0NRSR7, -C00R6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6C0NR7R8, -NR6C02R7, -NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R' , -NR' R" , -COR' , C O2R' , -CONR' R" , - C ( =NR ' ) NR" R"' , -NR' COR" , -NR' CONR' R" , NRC02R" , -SR' , -SOR' , -S02R' , -NR' S02NR"R"', y NR' S02R" , en donde R' , R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo .

En algunas modalidades, R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (11-1), (II-2) y (11-3), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, y arilo, en donde cada uno de los grupos alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9. En algunas modalidades, R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3) son ambos hidrógeno. En algunas modalidades, por lo menos un par de R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (11-1), (II-2) y (11-3) es alquilo (tal como alquilo Ci-6/ además tal como metilo).

En algunas modalidades, n en la fórmula (II) es un número entero de 1. En algunas modalidades, Z en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en cada una de las fórmulas (II), (11-1), y (II-2) es un número entero de 2; y p' en la Fórmula (II-3) es un número entero de 0; R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tales como alquilo C1-6, aún además tal como metilo), y arilo (tal como fenilo),- Z en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (11-3) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o í) y alquilo (tal como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en cada una de las fórmulas (II), (II-l), y (II-2) es un número entero de 3; y p' en la Fórmula (II-3) es un número entero de 1; R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tales como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo), y arilo (tal como fenilo); Z en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o í) y alquilo (tal como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en cada una de las fórmulas (II), (II-l), y (11-2) es un número entero de 4; y p' en la Fórmula (II-3) es un número entero de 2; R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tales como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo), y arilo (tal como fenilo); Z en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en cada una de las fórmulas (II), (II-l), y (II-2) es un número entero de 5; y p' en la Fórmula (II-3) es un número entero de 3; R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tales como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo), y arilo (tal como fenilo); Z en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (11-3) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo).

En algunas modalidades, p en cada una de las fórmulas (II), (II-l), y (II-2) es un número entero de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; y p' en la Fórmula (II-3) es un número entero de 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; R1 y R2 en cada una de las fórmulas (II), (II-l), (II-2) y (II-3), que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (tales como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo), y arilo (tal como fenilo); Z en cada una de las fórmulas (II), (II- 1), (II-2) y (11-3) es seleccionado independientemente de halógeno (tal como F, Cl, Br o I) y alquilo (tal como alquilo Ci-6, aún además tal como metilo).

En el tercer aspecto, por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es seleccionado de compuestos de la Fórmula (III) siguiente: III y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Y, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de CR1!?2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O-, y -S-; p" es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 1 hasta 11, tal como desde 1 hasta 4, además tal como desde 1 hasta 3, por ejemplo, p" es un número entero de 1 o 2; Z, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, -NR6S0R7, -CONR6R7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; n es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0 hasta 3, tal como desde 0 hasta 2, por ejemplo, n es un número entero de 0 o 1; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes cada uno, es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -0R6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6C0NR7R8, -NR6CO2R7, -NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y cuando (Y)p comprende -CR1R2-CR1R2-, opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono, junto con los dos carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -0-, -S-, -SO- y -S02-; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno y alquilo, o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo es parcialmente o totalmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO-, y -S02-; R5 es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR6, -CO2R6, -C0NRsR7, S02NR6R7 y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', -C02R', -CONR'R", - C(=NR')NR"R"r, -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'C02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R"\ y NR'S02R", en donde R', R", y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.

En algunas modalidades, p" en la Fórmula (III) es un número entero de 2. En algunas modalidades, p" en la Fórmula (III) es un número entero de 2 y Y es CR1R2-, R1 y R2 son definidos para la Fórmula (III). En algunas modalidades adicionales, p" en la Fórmula (III) es un número entero de 2 y Y es CR1R2-, en donde R1 y R2 son hidrógeno.

En algunas modalidades, R5 en la Fórmula (III) es seleccionado de hidrógeno, alquilo, -COR6, y -CO2R6, en donde el alquilo, tales como alquilo Ci-6, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9, tal como un grupo arilo, además tal como un grupo fenilo; y en donde R6 es un grupo alquilo (tal como un grupo alquilo 01-6) opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9, tales como -NR'C02 R" y -NR'R", en donde R' y R" son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo (tal como alquilo Ci-6) y arilalquilo (tal como arilo-alquiloCi-6, además tal como fenilo-alquiloC1-6); o R 6 es un grupo cicloalquilo (tal como cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7, C8, además, tal como cicloalquilo C3) opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9, tal como alquilo (tal como alquilo Ci-6, además tal como metilo).

En algunas modalidades, R5 en la Fórmula (III) es hidrógeno.

En algunas modalidades, n en la fórmula (III) es un número entero de 1, y Z en la Fórmula (III) es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, tal como F, Cl o Br.

En algunas modalidades, las Fórmulas (I), (II) o (III) también puede ser presentadas en la forma de sus regioisómeros (I'), (II') o (III'), respectivamente, (I') (IG) (IIG) También se proporciona en el presente documento por lo menos un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: También se proporciona en el presente documento un método de inhibir la actividad de PARP. El método comprende poner en contacto la PARP con por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en el presente documento en una cantidad eficaz para inhibir la actividad de PARP.

También se proporciona en el presente documento un método para tratar por lo menos una enfermedad sensible a la inhibición de la PARP, que comprende administrar a un sujeto, tal como un mamífero o ser humano, en necesidad reconocida de tal tratamiento para por lo menos una enfermedad una cantidad de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en el presente documento .

Por lo menos una enfermedad puede ser seleccionada de, por ejemplo, cáncer de ovario, carcinomas de mama, cáncer de colon, leucemia, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas cervicales y otros tipos de cáncer citotóxicos.

La sal de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en este documento se pueden emplear solos o en combinación con radiación y quimioterapia, por ejemplo, el aumento de apoptosis de las células cancerosas, limitan el crecimiento tumoral, disminuir la metástasis, y prolongar la supervivencia de los mamíferos portadores de un tumor.

En algunas modalidades, la sal de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritas en este documento pueden ser utilizadas en combinación con por lo menos un agente terapéutico adicional, tal como por lo menos un agente quimioterapéutico adicional.

Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos utilizados en "terapia dirigida" y quimioterapia convencional. Agentes quimioterapéuticos apropiados pueden ser, por ejemplo, seleccionados de: agentes que inducen la apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas) ,-polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticancerosos, toxinas, y/o radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones, tales como IFN-a y las interleucinas, tales como IL-2); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyético; agentes que inducen la diferenciación celular tumoral (por ejemplo, ácido trans-retinoico total); reactivos de terapia génica; reactivos de terapia antisentido y nucleótidos; vacunas tumorales; e inhibidores de la angiogénesis.

Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (Tarceva®, Genentech/OSI Pharm); Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.); fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca); Sunitinib (SUTENT®, Pfizer); Letrozol (FEMARA®, Novartis); mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); oxaliplatino (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-fluorouracilo); Leucovorina; Rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); Lonafarnib (SCH 66336); Sorafenib (NEXAVAR®, Bayer); Irinotecan (CAMPTOSAR®, Pfizer) y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida CYTOXA ®; sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas como altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (tales como bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (tal como el topotecán análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 y su adozelesina, carzelesina y análogos sintéticos de bizelesina; criptoficinas (tales como criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina y los análogos sintéticos de los mismos, tales como KW-2189 y CB1-TM1; eleuterobina; pancratistatina; sarcodictina; esponjistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucil, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enedina (por ejemplo, caliqueamicina, tales como caliqueamicina gamma II y caliqueamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); dinemicina, tales como dinemicina A; bisfosfonatos , tales como clodronato; un esperamicina; así como cromóforo neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de cromoprteína enediina relacionados, aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-1-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirubicina, esorrubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de drornostañolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforzador de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glucósido aldofosfamida; ácido aminol evulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo ; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofuran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2 ,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (tales como toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL® (paclitaxel, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (Cremophor libre), formulaciones de nanopartículas dirigidas a albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111), y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranmbucil; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (Vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA ®) ; ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; y sales, ácidos farmacéuticamente aceptables y derivados de cualquiera de los anteriores.

El "agente quimioterapéutico" también se puede seleccionar, por ejemplo, de: (i) agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como anti-estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa que regula la producción de estrógenos en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de nucleósido citosina de 1, 3-dioxolano); (iv) inhibidores de proteína cinasa; (v) inhibidores de lípido cinasa; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente los que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicados en la proliferación celular aberrante, tal como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas, tales como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas, tales como vacunas para terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1, tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos, tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

El "agente quimioterapéutico" también puede ser seleccionado, por ejemplo, de los anticuerpos terapéuticos, tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumu ab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), y el conjugado del anticuerpo fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MILOTARG®, Wyeth).

Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente del mismo descritos en este documento, por ejemplo, puede ser seleccionado de: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozoga icina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab, y visilizumab.

También se proporciona en el presente documento una composición que comprende por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento, y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

La composición comprende por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable descritos en este documento se puede administrar de varias maneras conocidas, tales como por vía oral, por vía tópica, rectal, parenteral, por inhalación de rocío, o mediante un depósito implantado, aunque la ruta más apropiada en cualquier caso dado dependerá del huésped en particular, y la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se está administrando el ingrediente activo. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye téenicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal. Las composiciones descritas en este documento pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica anterior.

La sal de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritas en este documento se pueden administrar por vía oral en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, tabletas, pastillas, grageas, gránulos y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales como elixires, jarabes, emulsiones, dispersiones, y suspensiones. La sal de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en este documento también se puede administrar por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles, como dispersiones, suspensiones o soluciones. Otras formas de dosificación que también se pueden utilizar para administrar por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos descrita en este documento como un ungüento, crema, gotas, parche transdérmico o polvo para administración tópica, como una solución oftálmica o formación de suspensión, en este caso, gotas para los ojos, para administración ocular, como un pulverizador de aerosol o composición en polvo para inhalación o administración intranasal, o como una crema, ungüento, aerosol o supositorio para administración rectal o vaginal.

Las cápsulas de gelatina contienen por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritas en este documento y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares, también pueden ser utilizados. Diluyentes similares se pueden utilizar para preparar tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de la medicación durante un período de tiempo.

Las tabletas comprimidas pueden estar recubiertas de azúcar o recubiertas de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o recubrimiento entérico para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.

Formas de dosificación líquidas para administración oral pueden comprender además por lo menos un agente seleccionado de agentes colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente.

En general, agua, un aceite apropiado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones y glicoles tales como propilenglicol o polietilen glicoles de azúcar relacionados pueden ser ejemplos de portadores apropiados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral pueden comprender una sal soluble en agua de por lo menos un compuesto descrito en el presente documento, por lo menos un agente estabilizador apropiado, y si es necesario, por lo menos una sustancia amortiguadora. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, solos o combinados, pueden ser ejemplos de agentes estabilizantes apropiados. El ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio también pueden ser utilizados como ejemplos de agentes estabilizantes apropiados. Además, las soluciones parenterales pueden comprender además por lo menos un conservante, seleccionado, por ejemplo, de cloruro de benzalconio, metil- y propilparabeno, y clorobutanol.

Un portador farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, seleccionado de portadores que son compatibles con los ingredientes activos de la composición (y en algunas modalidades, capaz de estabilizar los ingredientes activos) y no perjudicial para el sujeto a tratar. Por ejemplo, los agentes solubilizantes, tales como ciclodextrinas (que pueden formar complejos más solubles, específicos con por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable descrita en este documento), se pueden utilizar como excipientes farmacéuticos para la liberación de los ingredientes activos.

Ejemplos de otros portadores incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, lauril sulfato de sodio, y pigmentos tales como D & C Amarillo # 10. Portadores farmacéuticamente aceptables apropiados se describen en Pharmaceutical Sciences de Remington, A. Osol, un texto de referencia estándar en la téenica anterior.

Ensayos in vitro apropiados se pueden utilizar para evaluar preliminarmente la eficacia del compuesto de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos descrita en este documento, en la inhibición de la actividad de la PARP. Por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento además se pueden examinar para la eficacia en el tratamiento de cáncer mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos descritos en este documento pueden administrarse a un animal (por ejemplo, un modelo de ratón) que tiene cáncer y sus efectos terapéuticos pueden ser ingresados. Resultados positivos en una o más de tales pruebas son suficientes para aumentar el almacén de conocimiento científico y por lo tanto suficiente para demostrar la utilidad práctica de los compuestos y/o sales probados. Basándose en los resultados, un intervalo de administración de dosificación y vía de administración apropiada para los animales, tales como seres humanos, también se pueden determinar.

Para la administración por inhalación, por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento pueden ser convenientemente suministrados en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde envases presurizados o nebulizadores. Por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento también se pueden suministrar en forma de polvos, que pueden ser formulados y la composición en polvo puede ser inhalada con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por insuflación. Un sistema de suministro a modo de ejemplo para la inhalación puede ser un aerosol de inhalación de dosis medida (MDI, por sus siglas en inglés), que puede formularse como una suspensión o solución de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en este documento en por lo menos un propulsor apropiado, seleccionado, por ejemplo, de los fluorocarburos e hidrocarburos.

Para administración ocular, se puede formular una preparación oftálmica con un porcentaje en peso apropiado de una solución o suspensión del compuesto por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento en un vehículo oftálmico apropiado, de manera que por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento se mantienen en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneales e internas del ojo.

Las formas de dosificación útiles farmacéuticas para la administración de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de gelatina duras y blandas, tabletas, inyectables parenterales, y suspensiones orales.

La dosificación administrada será dependiente de factores, tales como la edad, la salud y el peso del receptor, la extensión de la enfermedad, tipo de tratamiento concurrente, si lo hay, frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. En general, una dosificación diaria de ingrediente activo puede variar, por ejemplo, desde 0.1 a 2000 miligramos por día. Por ejemplo, 10-500 miligramos una vez o múltiples veces por día pueden ser eficaces para obtener los resultados deseados.

En algunas modalidades, un gran número de cápsulas unitarias se pueden preparar rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándar, cada una con, por ejemplo, 100 miligramos de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.

En algunas modalidades, una mezcla de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en el presente documento en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva pueden ser preparados e inyectados por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan.

En algunas modalidades, un gran número de tabletas se puede preparar por procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación comprende, por ejemplo, por lo menos 100 miligramos del compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98.8 miligramos de lactosa. Recubrimientos apropiados pueden aplicarse para aumentar la palatabilidad o retrasar la absorción.

En algunas modalidades, una composición parenteral apropiada para administración por inyección puede prepararse agitando 1.5% en peso de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento en 10% en volumen de propilenglicol. La solución se hace con el volumen esperado con agua para inyección y se esteriliza.

En algunas modalidades, una suspensión acuosa se puede preparar para la administración oral. Por ejemplo, cada 5 mililitros de una suspensión acuosa que comprende 100 miligramos de por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento finamente divididos, 100 miligramos de carboximetil celulosa de sodio, 5 miligramos de benzoato de sodio, 1.0 gramos de solución de sorbitol, U.S.P., y 0.025 mililitros de vainillina se pueden utilizar.

Las mismas formas de dosificación generalmente se pueden utilizar cuando por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento se administran paso a paso o en conjunción con por lo menos otro agente terapéutico. Cuando los medicamentos se administran en combinación física, la forma de dosificación y ruta de administración deben ser seleccionadas dependiendo de la compatibilidad de los fármacos combinados. Por lo tanto, el término coadministración se entiende que incluye la administración de por lo menos dos agentes concomitantemente o secuencialmente, o alternativamente como una combinación de dosificación fija de por lo menos dos componentes activos.

Por lo menos un compuesto y/o por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en este documento pueden administrarse como el único ingrediente activo o en combinación con por lo menos un segundo ingrediente activo, seleccionado, por ejemplo, de otros ingredientes activos conocidos por ser útiles para el tratamiento de cánceres en un paciente.

ESQUEMAS DE REACCIÓN SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos descritos en el presente documento, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden sintetizar de materiales de partida disponibles en el comercio tomados junto con la presente descripción. Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos para la preparación de algunos de los compuestos descritos en el presente documento.

Esquema de reacción 1 - En donde Z, Y, p son definidos como para la Fórmula (I); n' es un número entero de 0, 1, ó 2; R5 y p" son definidos como para la fórmula (III) En este esquema de reacción, un grupo 3-amino-4-bromo-benzoato de alquilo de Fórmula 1 se hace reaccionar con un cetoéster cíclico de Fórmula 2 para proporcionar una bromoquinolinona de ácido carboxílico de Fórmula 3. La siguiente esterificación con alcohol y desbromación bajo condiciones de hidrogenolisis usando un catalizador, tal como paladio, da un grupo 4-oxo-l,4-dihidroquinolina-5-carboxilato de alquilo de Fórmula 5 que es cielado posteriormente con hidrazina para proporcionar el derivado de piridinoftalazinona de Fórmula (I). Cuando el resto -(Y)p- en la Fórmula (I) es -(Y)p"-NH-, NH experimenta a una alquilación típica con haluro de alquilo y una base, alquilación reductora con cetona/aldehído y un agente reductor, acilación con cloruro de acilo o ácido y un agente de acoplamiento, con la ayuda de un reactivo de acoplamiento, o sulfonilación con cloruro de sulfonilo y una base , para proporcionar el compuesto f inal de Fórmula ( III ) .

El primer paso de este esquema de reacción es conducido en PPA con un solvente tal como dioxano o etanol . La bromoquinolinona de ácido carboxílico resultante de Fórmula 3 se purificó en una columna flash o se precipitó directamente de la solución de reacción.

El segundo paso de este esquema de reacción se puede llevar a cabo utilizando una mezcla de cloruro de trimetilsililo/metanol o cloruro de tionilo/metanol a temperatura ambiente o bajo reflujo. El áster resultante 4 se puede precipitar de la mezcla de reacción o purificado por cromatografía.

El tercer paso de este esquema de reacción se realiza bajo condiciones de hidrogenólisis con un catalizador tal como paladio sobre carbono. Esta reacción se completa en 5-12 horas a temperatura ambiente en un solvente tal como metanol, etanol y bajo un balón de hidrógeno . El áster de bromo resultante 5 se utiliza normalmente para una reacción posterior sin purif icación o es purif icado en cromatograf ía para el propósito de análisis .

El cuarto paso de la síntesis de los nuevos compuestos de las Fórmulas (I) o ( II ) es una reacción de cielación de un compuesto de Fórmula 5 para proporcionar los derivados de piridof talazinona de Fórmula ( I ) como se muestra en el Esquema de reacción 1. Esta reacción de cielación puede ser conducida típicamente usando 1-2 equivalentes de hidrazina hidratada y el alcohol apropiado como solvente. La reacción de ciclación puede ser conducida típicamente a una temperatura que se encuentra en el intervalo desde 50°C hasta la temperatura de reflujo del solvente y se puede completar, por ejemplo, en 1 a 12 hrs. El compuesto de las Fórmulas (I) o (II) puede ser precipitado de la mezcla de reacción o separados en la cromatografía. La recristalización se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de solventes tales como dioxano o metanol/diclorometano.

El compuesto de Fórmula (III) se prepara mediante la derivatización de la posición NH de la Fórmula (I). Por ejemplo, el acoplamiento directo del compuesto de la Fórmula (I) con un ácido puede ser realizado bajo reactivos apropiados tales cano EDC/DIEA en un solvente tal como diclorometano.

En el esquema de reacción anterior, los intermediarios 3, 4, 5 también se pueden presentar en la forma de sus regioisómeros 3', 4' y 5', respectivamente, 3’ 4’ 5' En el esquema de reacción anterior, los compuestos finales (I), (II) y (III) también pueden ser presentados en forma de regioisomeros (I'), (II') y (III' respectivamente, ( ) (II) (IIG) En ciertos ejemplos, una síntesis alternativa del compuesto final (I) se describe en el Esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 2 En el Esquema de reacción 2, 3-nitroftalato de dietilo de la Fórmula 6 se convierte en 3-aminoftalato de dietilo de la Fórmula 7 bajo condiciones de hidrogenación. La siguiente condensación con una cetona cíclica 8 bajo condiciones de ácido de Lewis proporciona aquinolinona de ácido carboxílico de la Fórmula 9. La doble metilación de quinolinona de ácido carboxílico 9 con yoduro de metilo y carbonato de potasio da un éster de fórmula 10 que posteriormente es cielado con hidrazina para proporcionar el derivado de piridinoftalazinona de la fórmula (I). Alternativamente, la quinolinona de ácido carboxílico 9 se trata con triclorofosfoxido y después el producto intermediario resultante 11 se trata inmediatamente con hidrazina para dar el compuesto final de la Fórmula (I).

Ejemplos Los ejemplos siguientes están previstos a ser puramente ejemplares y no deben ser considerados en sentido limitativo de ninguna manera. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero algunos errores y desviaciones experimentales deben ser tomados en cuenta. A menos que se indique lo contrario, la temperatura es en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, o TCI, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario.

A menos que se indique lo contrario, las reacciones expuestas a continuación se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado en solventes anhidros; los matraces de reacción estaban equipados con septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa; y el material de vidrio se secó en horno y/o se secó con calor.

A menos que se indique lo contrario, la purificación por cromatografía en columna se llevó a cabo en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho SepPak de sílice (Waters), o se llevó a cabo en un sistema de purificación de Teledyne Isco Combiflash usando cartuchos de gel de sílice preempaquetados.

Los espectros de 1H NMR se registraron en un instrumento Varían que funciona a 400 MHz. Los espectros 1H NMR se obtuvieron utilizando CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D20, d6-DMS0, de acetona o (CD3)2CO como solvente y tetrametilsilano (0.00 ppm) o disolvente residual (CDC13: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D20: 4.79 ppm; d6-DMS0: 2.50 ppm; d6-acetona: 2.05; (CD3)2CO:2.05) como estándar de referencia. Cuando se reportan las multiplicidades de los picos se utilizan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), qn (quintuplete), sx (sextuplete), m (multiplete), br (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertz (Hz). Todos los nombres compuestos, exceptuando los reactivos fueron generados por ChemDraw versión 12.0.

En los siguientes ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes: AcOH Acido acético Aq acuoso Brine solución de cloruro de sodio acuosa saturada CH2Cl2 diclorómetaño DMF N,N-dimetilformamida Dppf 1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EtOAc acetato de etilo EtOH Etanol Et20 o éter dietil éter G gramos h o hr hora HATU hexafluorofosfato de 2-(IH-7-azabenzotriazol- 1-il)-1,1,3,3--tetrametil uranio HCL Ácido clorhídrico HPLC Cromatografía líquida de alta resolución IPA 2-propanol i-PrOH alcohol isopropílico Mg Miligramos Mi mililitros Mmol Milioles MeCN acetonitrilo MeOH Metanol Min Minutos ms o MS espectro de masa NÍ2SO4 Sulfato de Sodio PPA Ácido polifosfórico Rt tiempo de retención Rt 0 rt temperatura ambiente TFA Ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina TMSCl Cloruro de Trimetilsililo MI Microlitros Ejemplo 10 Paso 1 : 2-hidroxi-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo A una solución de carbonato de dimetilo (31.5 g, 350 m ol) en THF seco (600 mi) se agregó hidruro de sodio (14.4 g, 360 mmol) por porción a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después se agregó una solución de 4,4-dimetilciclohexanona (15 g, 119 mmol) en THF (150 mi) gota a gota durante 30 min. La mezcla resultante se calentó a 60°C-80°C durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con una mezcla acetato de etilo en éter de petróleo al 33%. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 26.5 g de 2-hidroxi-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo crudo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

NMR (DMS0-d6) d 12.09 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.25-2.26 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.40-1.41 (m, 2H), 0.92 (s, 1H).

Paso 2: 4 -bromo-7,7-dimetil-9-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidroacridina-l-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-hidroxi-5 ,5-dimetilciclohex-l-enocarboxilato de metilo (26 g, 0.141 moles), 3-amino-4-bromobenzoato de metilo (25 g, 0.109 moles), ácido polifosfórico (220 g) y dioxano (220 mi) se calentó a 130°C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó. El sólido se suspendió en metanol (400 mi), y se agregó TMSC1 (90 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas, se concentró y trató con agua (80 mi), se extrajo con acetato de etilo (250 mi). La capa orgánica se separó, se concentró y se recristalizó con metanol para dar el compuesto deseado (10.6 g, 27%).1H NMR (DMS0-d6) d 10,32 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.22 (s, 2H), 1.56 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , y 0.97 (s, 6H). MS (ESI) m / e [M + l]+364.

Paso 3: 7 ,7-dimetil-9-0X0-5,6,7,8,9,10-hexahidroacridina-1-carboxilato de metilo Una mezcla de 4 -bromo-7,7-dimetil-9-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidroacridina-1-carboxilato de metilo (4.0 g, 11 mmol), acetato de etilo (300 mi ), Pd/C (Pd al 5% sobre carbono, 50% de agua, 4.0 g) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. Metanol (100 mi) y Pd/C (5% Pd sobre carbono, 50% de agua, 8.0 g) se agregaron a la mezcla y se agitó durante otra 1 hora. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (3.3 g, crudo) que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (DMS0-d6) d 11.70-11.72 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.13-7.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.76-2.77 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H), y 0.97 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+l)+286.

Paso 4: 10 ,10-dimetil-8,9,10,ll-tetrahidro-2H- iridazino [5,4,3-kl]acridin-3(7H)-ona Una solución de 7 ,7-dimetil-9-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidroacridina-1-carboxilato (3.3 g, 11.6 mmol) e hidrato de hidrazina (15 mi) en DMA (22 mi ) se calentó a 110°C por 0.5 h, se agregó ácido acético (30 mi) y la mezcla se agitó a 130°C durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó NaHCO3 acuoso (80 mi) a la mezcla, se filtró. Y la torta de filtrado se lavó con agua (50 mi) y metanol (30 mi), alternativamente, múltiples veces. El solvente se eliminó al vacío para dar 10,10-dimetil-8,9,10,ll-tetrahidro-2H-piridazino [5,4,3-kl]acridina-3(7H)-ona como un sólido amarillo (1.50 g, 49%).1H NMR (DMSO-d6) d 11.71(s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.55 (m, 2H), and 1.00 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+l]+268.

Ej emplo 2 8 , 9 , 10 , ll-tetrahidro-2H-piridazino [5 , 4 , 3-kl] acridina-3 ( 7H) -ona Una mezcla de 2-oxociclohexanocarboxilato de metilo (1.70 g, 10 mmoles), ácido 3-amino-4-bromobenzoico (2.16 g, 10 mmol), ácido polifosfórico (15 g) y dioxano (12 mi) se calentó a 130°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó Na0Ac-3H2O (27 g) y el pH * 3. Después, la mezcla se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó. El sólido se suspendió en metanol (80 mi) y se agregó S0Cl (16 mi) a 0- 15°C, la mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se trató con agua (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi), la capa orgánica se separó, y se concentró para proporcionar el producto crudo. Después, la mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (se eluyó con CH2Cl2/MeOH) para producir 4-bromo-9-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidroacridina-1-carboxilato de metilo (2.20 g). MS (ESI) m/e [M + 1]+ 336.

Una mezcla de 4-bromo-9-oxo-5,6,7,8,9,10- hexahidroacridina-1-carboxilato de metilo (0.19 g, 0.56 mmoles), MeOH (20 mi), y Pd/C (5% de Pd sobre carbono, 50% de agua, 0.05 g) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para dar 9-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidroacridina-1-carboxilato de metilo crudo (0.22 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.

A la solución del 9-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahidroacridina-1-carboxilato de metilo crudo en DMA (4 mi) se agregó hidrato de hidrazina (4 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 130°C por 4.0 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 12 horas.

Después, la mezcla se filtró y se recristalizó a partir de MeOH (dos veces) para dar el producto (20 mg, 15%) como un sólido amarillo. 1H NMR (CD3OD-d4) d 7.66 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=7 .8, 1.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=7.8, 1.2 Hz), 2.54-2.56 (m, 2H) , 2.40-2.42 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 4H). MX (ESI) m/e [M+l]+240.0.

Ej emplo 3 Paso 1: 2-Oxociclooctanocarboxilato de metilo A una solución de carbonato de dimetilo (30 mi, 0.36 mol) en THF seco (600 mi) se agregó hidruro de sodio (15 g, 0.36 moles) por porción a 5-10°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se agregó una solución de ciclooctanona (15.0 g, 0.12 moles) en THF (100 mi) gota a gota durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 4 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución de NaHCO3 saturado (100 mi) y hielo (500 g), y después la mezcla se extrajo con PE/EA (4:1, 400 mi x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (400 mi), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto crudo. Después, el producto objetivo (19.3 g, 88%) se purificó por destilación a 60°C en vacío .

Paso 2: 3-amino-4-bromobenzoato de metilo Ácido 4-bromo-3-nitrobenzoico (42 g; 170 mmoles) se disolvió en MeOH (100 mi). H2SO4 conc. (10 mi) se agregó gota a gota a 0°C. La solución se agitó a reflujo durante 4.0 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. Después, se agregó agua enfriada (100 mi), y el precipitado se filtró, se lavó con agua para dar un sólido blanco (48 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Después, el producto crudo (48 g) y Na2S204 (88 g) se disolvieron en MeOH/agua (565 ml/170 mi), y la mezcla se agitó a reflujo hasta que se consumió el material de partida (aproximadamente 4 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y la mezcla de reacción cruda se trató con solución acuosa de Na2CO3 (10%, 200 mi) y EtOAc (3x100 mi), y las dos capas se separaron en un embudo de separación. La capa orgánica se lavó con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secó, se evaporó para obtener el producto crudo (13 g) que se usó sin purificación adicional. K NMR (DMSO-dg) d 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), y 3.82 (s, 3H).

Paso 3 : 4 -Bromo- 12 -oco-5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12-octahidrocicloocta [b] quino! ina- l-carboxi lato de metilo Una mezcla de 2 -oxociclooctanocarboxilato de metilo (32 . 0 g, 174 mmol ) , 3 -amino-4 -bromobenzoato de metilo (20 .0 g, 87 mmol ) y etanol ( 120 mi) se calentó a reflujo, en un baño de aceite a 130 °C, se agregó ácido acetico ( 1. 5 mi) y la mezcla se reflujo durante 1.5 horas . PPA caliente (200 g, 120°C) se agregó a la mezcla de reacción cuidadosamente . La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 130 °C durante 3 horas . Después de enfriar durante un tiempo, hielo (200 g) , acetato de etilo (60 mi) y éter de petróleo (60 mi) se agregaron a la mezcla de reacción, la mezcla se concentró hasta que se eliminaron 200 mi de solvente. Después, se agregaron agua (600 mi) y acetato de etilo (60 mi ) , la mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Un sólido marrón claro se formó lentamente. La mezcla se filtró y la torta filtrada se secó para dar un sólido marrón claro, que se colocó en metanol (90 mi) . Se agregó S0C12 (30 mi) gota a gota con enfriamiento con un baño de hielo. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, se concentró y se trató con solución de NaHCO3 saturado (60 mi) y acetato de etilo (30 mi) , se filtró y la torta filtrada se secó para dar el producto deseado (6.6 g) como un sólido blanco pálido (21%) . ¾ NMR (DMSO-dg) 510.25 (s, 1H), 7.96-7.98 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.09-7.11 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.53-1.55 (m, 2H), and 1.36-1.39 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 364/366 Paso 4: 8,9,10,11,12,13-Hexahidro-2H-cicloocta [5 , 6] pirido [4 , 3 , 2- de] ftalazin-3 (7H) -ona Una mezcla de 4-bromo-12-oxo-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidrocicloocta[b]quinolina-1-carboxilato de metilo (6.0 g, 15.9 mol), MeOH (120 mi), acetato de etilo (180 mi), y Pd/C (5% de Pd sobre carbono, 50% de agua, 3.0 g) se agitaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para dar un sólido marrón (6.3 g) que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. El sólido se disolvió en DMA (72 mi), se agregó hidrato de hidrazina (48 mi) y se calentó a 110°C por 3 h, se agregó ácido acético (96 mi) y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 130°C durante otras 6.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió cuidadosamente en NaHQ03 acuoso (400 mi), se filtró y la torta filtrada fue sometida a ultrasonido en metanol (60 mi) durante 40 minutos, y se filtró. La torta filtrada fue sometida a ultrasonido otra vez y filtración por otras 6 veces. La torta filtrada se secó para dar el producto deseado (2.9 g, 68%) como un sólido amarillo. ¾ MR (DMSO-dg) d 11.66 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.8Hz), 2.59-2.65 (m, 4H), 1.70-1.72 (m, 2H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 4H).MS (ESI) m/e [M+l]+268.0.

Ej emplo 4 7 , 8 , 9, 10 , 11 , 12 -hexahiAociclohepta [5 , 6] pirido [4 , 3 , 2 -de] ftalazin-3 (2H) -ona El ejemplo 4 se preparó a partir de 3-amino-4-bromobenzoato de metilo y 2-oxocicloheptanecarboxilato de metilo de acuerdo con los mismos procedimientos descritos como en el Ejemplo 3. ¾ NMR (CD30D-¾) d 7.58 (dd, 1H, J=8.0, 7.6 Hz) , 751 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz) , 2.63-2.75 (m, 4H) , 1.82-1.87 (m, 2H) , 1.65- 1.70 (m, 2H) , 1. 51- 1.57 (m, 2H) . MS (ESI ) m/e [M+l] +254 . 0.

Ejemplo 5 Paso 1: 4-etil -9-OXO-5,6,7,8,9-10-hexahidroacridina-1-carboxilato de metilo .

Una mezcla de 2-oxociclohexanocarboxilato de metilo (1.0 g, 6.4 mmol), 3-amino-4-metilbenzoato de metilo (1.06 g, 6.4 mmol), ácido polifosfórico (4 mi) y dioxano (6 mi) se calentó a 130°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 mi) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó. El sólido se suspendió en metanol (100 mi) y se agregó S0Cl2 (10 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas, se concentró y se trató con agua (80 mi), se extrajo con acetato de etilo (3x80 mi). La capa orgánica se separó, se concentró para dar el producto crudo. Después, la mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (se eluyó con CH2 Cl2/MeOH) para proporcionar producto crudo, y el producto final (0.55 g) se obtuvo de la recristalización usando MeOH como solvente. ¾ NMR (DMS0-<¼) d 10.3 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J=7.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.78-2.81 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 2H), y 1.64-1.73 (m, 4H). MS (ESI) me [M+l]+272.0.

Paso 2: 6-Metil-8,9,10,11-tetrahidro-2H-piridazino [5,4,3-k]acridin-3(7H)-ona Una solución de 9-hidroxi -7 , 7-dimetil -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroacridina-1-carboxilato de metilo (0.18 g, 0.63 mmoles) e hidrato de hidrazina (2.5 mi) en DMA (4 mi) se calentó a 130°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con MeOH (frío, 5 mi) y agua (30 mi). Después, el precipitado se recristalizó con MeOH para dar un sólido amarillo (95 mg).1H NMR (DMSO-d6) d 11.6 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.8 Hz), 2.52-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.26 (m, 2H), 1.68-1.72 (m 4H). MS (ESI) m/e [M+l]+254.0.

Ejemplo 6 6 -bromo- 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 -hexahidrociclohepta [5 , 6] pirido [4 , 3 , 2-de] ftalazin-3 (2H) -ona El ejemplo 6 se preparó a partir de 3-amino-4-bromobenzoato de metilo y 2-oxocicloheptanecarboxilato de metilo acuerdo con los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 5. XH NMR (DMS0-ds) d 11.8 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 2.66-2.82 (m, 4H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H), and 1.44- 1.45 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+332.0.

Ejemplo 7 6-bromo-8,9,10,ll-tetrahidro-2H-piridazino[5,4,3kl]acridin-3 (7H)-ona El ejemplo 7 se preparó de 3-amino-4-bromobenzoato de metilo y 2-oxociclohexanocarboxilato de metilo de acuerdo con los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 5. ¾ NMR (DMSO-d d 11.9 (S, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 7.75 (d, IH, J=7.8 Hz) , 7.46 (d, IH, J=7.8 Hz) , 2.83-2.85 (m, 2H) , 2.69-2.71 (m, 2H) , 1.78-1.79 (m, 2H) , 1.59-1.60 (m, 2H) , and 1.47-1.48 (m, 2H) . MS (ESI) m/e [M+l] +288.0.

Ejemplo 8 i 6-Cloro-7,8,9,10,11,12--hexahidrociclohepta[5,6]pirido[4,3,2-de]ftalazin-3 (2H)-ona El ejemplo 8 se preparó a partir de 3-amino-4-clorobenzoato de metilo y 2-oxocicloheptanecarboxilato de metilo de acuerdo con los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 5.1H NMR (DMSO-d6) d 11.9 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.75 (d, IH, J=7.8 Hz), 7.46 (d, IH, J=7.8 Hz), 2.83-2.85 (m, 2H), 2.69-2.71 (m, 2H),1.78-1.79 (m, 2H), 1.59- 1.60 (m, 2H), y 1.47-1 .48 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+288.0.

Ejemplo 9 l 6-Cloro-8,9,10,ll-tetrahidro-2H-piridazino[5,4,3kl]acridin- 3 (7H)-ona El Ej emplo 9 se preparó de 3 -amino-4 -clorobenzoato de metilo y 2 -oxociclohexanocarboxilato de metilo de acuerdo con los mismos procedimientos que se describen en el Ej emplo 5.

¾ NMR (DMS0-d6) d 7.71 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=7.8 Hz) , 2.58-2.60 (m, 2H) , 2.36-2.40 (m, 2H) , 1.78-1.84 (m, 4H) . MS (ESI) m/e [M+l]+274.0.

E?emplo 10 Paso 1: Acido 9 -oxo-2,3,4,9-tetrahidro-IH-ciclopenta [b]guiñolina-8-carboxílico A la solución de 3-aminobenzoato de metilo (302 mg, 2.0 mmol) y 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (284 mg, 2.0 mmol) en MeOH (10 mi) se agregaron MgSO4 (240 mg) y HCl concentrado (2 gotas), la mezcla se calentó a 60°C durante 4.0 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó en vacío. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc (15 mi), se evaporó el solvente y se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. La mezcla cruda se disolvió en PPA (4.0 mi), y se agitó a 130°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (20 mi), y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para producir la mezcla, que se purificó sobre Pre-HPLC para producir ácido 9-oxo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro 1 H-ciclopenta [b]quinolina-8-carboxílico como un sólido blanco. MS (ESI) m/e [M + 1]+ 230.0 Paso 2: 7,8,9,10-tetrahidrociclopenta [5,6]pirido [4,3,2-delftalazin-3(2H)-ona Acido 9-oxo-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-ciclopenta [b] quinolina -8-carboxílico (46 mg) se disolvió en MeOH (2.0 mi) , se agregó y S0C12 (0.3 mi) , la mezcla se calentó a 70°C durante 4.0 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se disolvió en DMA (2.0 mi), después, se agregaron NH2NH2·H2q (2.0 mi) y CH3COOH (1.0 mi). La mezcla se agitó posteriormente a 130°C durante 3.0 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (15 mi x 3) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaran con salmuera (15 mi) , se secaron y se concentraron para dar el producto crudo, que se purificó sobre Pre-HPLC para producir 8 mg de 7,8,9, 10 -tetrahidrociclopent [5,6] pirido [4 , 3 , 2 -de] f talazin-3 (2H) -ona . XH NMR (DMS0-ds) 5 11.5 (s, 1H) , 10.7 (s, 1H) , 7.57 (dd, 1H, J=7.2 , 7.8 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J=7.8, 1.2 Hz) , 7.24 (dd, 1H, J = 7.2, 1.2) , 2.71-2.73 (m, 2H) , 2.47-2.54 (m, 2H) , and 2.01-2.03 (m, 2H) . MS (ESI) m/e [M+l] +226.0.

Ejemplo 11 Paso 1: 3-amino-5-fluorobenzoato de metilo Un matraz de fondo redondo de 3 litros se cargó con 500 mi de H2SO4. Se agregó ácido nítrico fumante (40 mi) y la mezcla se agitó suavemente. Se agregó ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (60 g, 219 mmol) en porciones de 5 g durante 90 minutos a 5-10°C. La mezcla se agitó durante 60 minutos momento en el que la reacción se completó. La mezcla se vertió en 1 litro de una mezcla de hielo/agua y se extrajo con EtOAc (3x600 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspendió en hexanos y se agitó durante 30 minutos. El sólido se recogió en el filtro para proporcionar ácido 2-bromo-5-fluoro-3-nitrobenzoico como un sólido amarillo (35 g, 49%).

A la solución de ácido 2-bromo-5-fluoro-3-nitrobenzoico (35 g) en MeOH (400 mi) se agregó SOCl2 (40 mi) gota a gota a 10-15°C. Despues, la reacción se agitó a 65°C durante 1 hora.

Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó en vacío para dar un residuo, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando eluyente de gradiente de 0-100% de EtOAc en hexano para proporcionar 2-bromo-5-f luoro-3 -nitrobenzoato de metilo (20 g, 84%) .

A una solución de 2 -bromo-5-f luoro-3 -nitrobenzoato de metilo (20 g, 278 mmoles) en Et0H/CH3C00H (200 ml/200 mi) se agregó polvo de hierro (25 g, 55 nitral) . La mezcla se agitó vigorosamente y se calentó a 85 °C durante lh. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se basificó con NaHCO3 (pH = 8) , se extrajo con acetato de etilo (450mlx3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (500 mi) , se secó sobre MgSO4, se filtró, y se evaporó en vacío. El residuo se aplicó a cromatografía en columna flash (gel de sílice) para dar 3-a ino-2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (15.6 g, 87%) como aceite rojo.

A una solución de 3-amino-2-bromo-5-f luorobenzoato (2.48 g, 10 mmol) en MeOH (80 mi) se agregó Pd/C (0.5 g, 5%, 50% de agua) , la mezcla se agitó a atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 6.0 h. Después, la mezcla se filtró, se lavó con MeOH (10 mi) . El filtrado se concentró y se recristalizó con MeOH (2.5 mi) para proporcionar 3-amino-5-f luorobenzoato de metilo (1.48 g, 88%) como un sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d6) d 7.04 (t, 1H, J = 1.8 Hz) , 6,74-6,76 (m, 1H) , 6.55-6.80 ( , 1H) , 6.58 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) .

Paso 2 : 3-Fluoro-ll-oxo-6 , 7,8,9,10, ll-hexahidro-5H-ciclohepta [b]quinolina-1-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-oxocicloheptanecarboxilato de metilo (0.34 g, 2 mmol) , 3 -amino-5-f luorobenzoato de metilo (0.33 g, 2 mmol) , ácido polif osf órico (4.0 g) y dioxano (5 mi) se calentó a 130°C durante 5 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (100 mi) , y se agregó Na0Ac»3H2O (7.3 g) . Después, el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó. El sólido se suspendió en metanol (20 mi) y se agregó S0C12 (10 mi) , la mezcla se agitó a reflujo durante 5 horas, se concentró y se trató con agua (50 mi) , se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi) . La capa orgánica se separó, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía para dar el producto crudo (0.62 g) . MS (ESI) m / e [M + 1]+ 290.0.

Paso _ 3 _ N' - (3 -oxo-2 ,3,7,8,9,10,11,12-octahidrociclohept [5,6]pirido [4,3,2-de]ftalazin-5-il)acetohidrazida Una solución de 3-fluoro-ll-oxo-6,7,8,9,10,11-hexahidro- 5H-ciclohepta [b]quinolina-1-carboxilato de metilo (80 mg, 0.27 mmoles) e hidrato de hidrazina (1.5 ml) en DMA (1.5 ml) se calentó a 130°C durante 4.0 h.

Después se agregaron DMA (6 ml) y ácido acético (3 ml) , y la mezcla se agitó a 130°C durante otras 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se agregó agua (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mLx8). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso (4x5 ml) y salmuera (20 ml x 3), se secó con Na2SO4 y se filtró. La fase orgánica se concentró en vacío para dar el producto crudo, que después se recristalizó de MeOH para dar el producto (2 mg) como un sólido amarillo.

NMR (DMSO-d6) d 11.4 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 9.78 (d, 1H, J=1 .8 Hz), 8.31 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.77 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J=2.4 Hz), 3.17-3.31 (m, 4H), 1.77-1.78 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 2H), y 1.45-1.46 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+326.0.

Ejemplo 12 .

Paso 1: 3-nitroftalato de dietilo y 3-nitroftalato de dimetilo Ácido 3-nitrof tálico (10.0 g, 0.047 moles) se disolvió en metanol (200 mi), se agregó S0Cl2 (30 mi) gota a gota durante 1 hora a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas y se concentró, después, fue tratada con DMF (200 mi), K2CO3 (39.0 g, 0.284 mol) , y yodoetano (29.0 g, 0.19 moles) . Después, la mezcla se calentó a 80°C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (3x300 mi) y salmuera (3x300 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar la mezcla como un sólido marrón claro (12.0 g, rendimiento crudo de aproximadamente Paso 2: 3-Aminoftalato de dietilo y 3-aminoftalato de dimetilo Una mezcla de 3-nitroftalato de dietilo y 3-nitroftalato de dimetilo (12.0 g, 47 mmol), Pd/C (5% de Pd sobre carbono, 50% de agua, 2.5 g), y metanol (200 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para dar una mezcla de 3-aminoftalato de dietilo y 3-aminoftalato de dimetilo como aceite amarillo claro (10.0 g, rendimiento crudo de 94%). La proporción de dimetil áster vs dietil áster se estimó como 2:0.1H NMR (CDCl3-dl) d 7.23-7.24 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 2.5H), 3.0 (s, 1.1H), 2.90 (s, 1.2 H), 1.34-1.37 (m, 3.8H).

Paso 3: Acido 12-0X0-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[a]acridina-ll-carboxílico Una mezcla de 3-aminoftalato de dietilo y 3-aminoftalato de dimetilo (1.0 g, 3.82 mmol), 3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (0.61 g, 4.2 mmoles), y tricloruro de aluminio (0.51 g, 3.82 mmoles) se colocó en un tubo sellado y se calentó a 80°C durante 1 hora y después a 130°C durante 4 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se trató con metanol y se concentró.

El residuo restante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando eluyente de metanol al 3.2% en diclorometano y después se purificó por recristalización en acetato de etilo y metanol para dar el producto (0.36 g, 30%) como un sólido de color marrón claro. MS (ESI) m/e [M + 1]+ 292.

Paso 4: 12-Metoxi-5,6-dihidrobenzo [a]acridina-11-carboxilato de metilo Una mezcla de ácido 12-0x0-5,6,7,12-tetrahidrobenzo[a]acridina-ll-carboxílico (0.100 g, 0.34 mmoles), K2CO3 (0.234 g, 1.7 moles), yodometano (0.195 g, 1.37 mol), y DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 mi). La mezcla resultante se lavó con salmuera (6x5 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo restante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando eluyente de gradiente de 0-30% de acetato de etilo en éter de petróleo para dar 12-metoxi-5,6-dihidrobenzo[a]acridina-ll-carboxilato de metilo como un sólido marrón claro (20 mg, 56%).1H NMR (CDCla-dl) 58.24-8.25 (m, 1H),8.04-8.06 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1 320.

Paso 8 ,9-dihidro-2H-benzo [a]piridazino[5,4,3-kl] acridin-3 ( 7H) -ona Una mezcla de 12-metoxi-5,6-dihidrobenzo [a]acridina-11-carboxilato de metilo (20 mg, 0.06 mmoles) e hidrato de hidrazina (0.5 mi) en DMA (0.8 mi) se calentó a 130°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con acetato de etilo (0.5 mi), agua (1 mi) y salmuera (1 mi). El precipitado resultante se recogió por filtración, se disolvió en una mezcla de metanol:diclorometano (1:8, 10 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando eluyente de gradiente de 0-3.2% de metanol en diclorometano para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo (7 mg, 39 %). 1H NMR (DMS0-d6) 511.85 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 2.83-2.85 (m, 2H), 2 . 66-2 .69 (m, 2H) . MS (ESI ) m/e [M+l] +288 .

Ejemplo 13 Boc Paso 1: 2-bencil-9-bromo-5-oxo-l,2,3,4,5-10-hexahidrobenzo [b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo Una mezcla de l-bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo (16.1 g, 70 mmol), 3-amino-4-bromobenzoato de metilo (21.9 g, 84 mmol), ácido polifosfórico (120 g) y dioxano (120 mi) se calentó a 110°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua con hielo, se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (500 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron, y se concentraron para dar un residuo crudo, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando eluyente de gradiente de 20% a 50% de acetato de etilo en éter de petróleo para dar el producto crudo. Después, el producto crudo se disolvió en MeOH (11), se agregó TMSC1 (150 mi), y la mezcla se agitó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se recristalizó en MeOH para dar -bencil-9-bromo-5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (7.6 g). ¾ NMR (CDCl3-dl) d 10.9 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.51-7.74 (m, 5H), 7.20 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.36-4.62 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.67- 3.72 (m, 2H), y 2.82-2.83 (m, 2H).

MS (ESI) m/e [M+l]+427.0.

Paso_ 2 _ Hidrobromuro_ de_ 5-Oxo-1,2,3,4,5-10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo A una solución de 2-bencil-9-bromo-5-oxo-1,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (6.6 g, 15.4 mmoles) en MeOH (100 mi) se agregó Pd/C (3.0 g, 5%, 50% de agua), la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 6.0 h. Después, la mezcla se filtró, se lavó con MeOH (20 mi). El filtrado fue concentrado y el residuo se recristalizó con MeOH (2.5 mi) para producir el producto (3.4 g, 65%) como un sólido blanco.

XH NMR (DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.22-7.23 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.81 (s,3H), 3.38 -3.40 (m, 2H), y 2.66-2.67 (m, 2H).

Paso 3: 3-Oxo-7 ,8,10,11-tetrahidro-2H-ftalazino [8,1-bc][1,7]naftiridina-9(3H)carboxilato de ter-butilo A una solución de hidrobromuro de 5-oxo-1,2,,4,5,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (310 mg, 0.9 mmol) en dioxano (30 mi) se agregó (Boc)20 (375 mg, 1.72 mmol) y Et3N (5 mi), la mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 0.5 h. La reacción se inactivó con solución acuosa de NaHCO3 (15 mi), y la mezcla se extrajo con EtOAc (25 mi x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó y se concentró para dar 5-oxo-3,4,5,10-tetrahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-2,6 (1H)-dicarboxilato de 2-ter-butil 6-metilo (0.55 g), que se utilizó para el siguiente paso sin purificar adicional. 1H NMR (DMSO-d6) 5 11.8 (s, 1H), 7.54-7.66 (m, 2H), 7.16-7.17 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.80 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 2H), y 1.48 (s, 9H).

Una solución de 5-oxo-3,4,5,10-tetrahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-2,6(1H)-dicarboxilato de 2-ter-butil 6-metilo (0.55 g) e hidrato de hidrazina (2.5 mi) en DMA (4 mi) se calentó a 130°C por 2.0 h, se agregó ácido acético (4 mi) y la mezcla se agitó a 130°C durante otras 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se agregaron agua (30 mi) y EtOAc (100 mi). La fase orgánica se separó y después se lavó con NaHCO3 acuoso (2x 10 mi) y salmuera (20 mi), se secó con Na2SO4 y se filtró. La fase orgánica se concentró en vacio para dar el producto crudo, que después se recristalizó a partir de MeOH para proporcionar el producto (110 mg, 21%) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6) d 11.7 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.60 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.22 (s, 2H), 3.54-3.55 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), y 1.40 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+l]+341.0.

Ejemplo 14 8,9,10,ll-tetrahidro-2H-ftalazino[8,1-bc][1,7]naftiridin- 3 (7H)-ona A una solución de 3-oxo-7 ,8,10,ll-tetrahidro-2H-phthalazino [8,1-bc][1,7]naftiridina-9(3H)-carboxilato de ter-butilo (100 mg) en dioxano (6 mi) se agregó HCl conc. (2.0 mi) gota a gota, después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. El solvente se evaporó a vacío y se agregó agua (10 mi). La mezcla se lavó con dicloruro de metileno (20 mi), y la fase acuosa se evaporó para producir hidrocloruro de 8 ,9,10,ll-tetrahidro-2H-ftalazino [8,1-bc][1,7]naftiridin-3(7H)-ona (46 mg, 57%).1H NMR (DMS0-d6) d 11.9 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.34-7.69 (m, 3H), 3.33-3.51 (m, 4H), 2.55-2.56 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+241.0.

Ejemplo 15 Paso 1: 2- (2-(((Benciloxi)carbonil)amino)-2-metilpropanoil)-5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo [b][1,7]naftiridina de metilo A una solución de ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-metilpropanoico (385 mg, 1.62 m oles) en DMF (8.0 mi) se agregaron HATU (1.1 g, 2.94 mmoles), DIPEA (0.75 g, 5.87 mmol), e hidrobromuro de 5-oxo-l ,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo [b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (410 mg, 1.6 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la reacción se inactivó con agua (20 mi). La mezcla se extrajo con THF/EtOAc (10 ml/60 mi) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice usando eluyente de gradiente de 0-50% de metanol en diclorometano para dar el compuesto deseado en forma de sólido amarillo pálido (114 mg, 14%). MS (ESI) m/e [M + 1]+ 478.

Paso_ 2j_ (2-Metil-1-oxo-1-(3-oxo-10,ll-dihidro-2H-ftalazino [8,1-bc[1,7]naftiridin-9(3H,7H,8H)-il)propan-2-il)carbamato de bencilo Una solución de 2- (2-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-metilpropanoil)-5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo [b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (0.11 g) e hidrato de hidrazina (1.0 mi) en DMA (1.5 mi) se calentó a 130°C por 1.5 h, se agregó ácido acético (2.0 mi) y la mezcla se agitó a 130°C durante otras 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después, se agregó agua (15 mi) y EtOAc (50 mi). La fase orgánica se separó y después se lavó con solución acuosa de NaHCO3 (2x 10 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró, la fase orgánica se concentró en vacío para dar el producto crudo, que se purificó por Pre-HPLC para producir (2-metil-1-oxo-1- (3-oxo-10,ll-dihidro-2H-ftalazino [8,1-bc] [1,7]naftiridin-9(3H,7H,8H)-il)propan-2-il)carbamato de bencilo (46 mg, 42%) como un sólido amarillo. aH NMR (DMS0-d6) d 11.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 6H), 4.90-4.91 (m, 2H) , 4 .34-4 .40 (m, 2H) , 3 . 83 -3 . 89 (m 2H) , 2 .32 -2 .34 (m, 2H) , and 1.40 (s , 6H) . MS (ESI) m/e [M+l] +460. 0 .

Ejemplo 16 Paso lj 2 - ( 1-Metilciclopropanocarbonil ) -5-oxo- 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 10-hexahidrobenzo [b] [1 , 7] naf tiridina-6 -carboxilato de metilo Una solución de HATU (340 mg, 0.9 m oles) en DMF (2 mi) se agregó a una mezcla de 5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo [b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (200 mg, 0.77 mmol) del ejemplo 13 (Paso 2), ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (102 mg, 1.02 mmol), diisopropiletilamina (0.5 mi, 5.09 mmol) y DMF (8 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El DMF se evaporó y el residuo se purificó por pre-TLC para dar 2-(1-metilciclopropanocarbonil)-5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo [b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (65 mg, 25%) como un sólido amarillo.

Paso_ 2 9- (1-metilciclopropanocarbonil)-8,9,10,11-tetrahidro-2H-phthalazino [8 , 1-bc [1 , 7] naftiridin-3 (7H) -ona El producto objetivo se preparó de 2- (1-metilciclopropanocarbonil)-5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo [b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo e hidrato de hidrazina de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (paso 4).1H NMR (DMSO-d6) d 11.8 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H),4.41 (bs, 2H), 3.85 (bs, 2H), 2.42 (bs, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.84 (bs, 2H), 0.60 (bs, 2H). MS (ESI) m/e [M+l] +323 .

Ejemplo 17 Paso 1: 5-Oxo-2- (2,2,3,3-tetrametilcic -1,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo[b][1]naftiridina-6-carboxilato de metilo El producto se preparó de 5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo y ácido 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropanocarboxílico de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 16 (paso 1) Paso 2:_ 9- (2,2,3,3-Tetrametilciclopropanecarbonil)- 8,9,10,ll-tetrahidro-2H-ftalazino[8,1-bc][1,7]naftiridin- 3(7H)-ona El producto objetivo se preparó a partir de 5-oxo-2- (2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonil)-1,2,3,4,5,10- hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo e hidrato de hidrazina de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 16 (Paso 4).1H NMR (DMSO-d6) d 11.8 (s, 1H), 10.6-10.65 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 2H), 1.03-1.23 (m, 12H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 369.

Ej emplo 18 Paso 1: 2-Bencil-5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo A una solución de 2-bencil-9-bromo-5-oxo-l,2,3,4,5,10-hexahidro-benzo[b][1,7]naftiridina-6-carboxilato de metilo (0.1 g, 0.23 mmol) en MeOH (3 mi) se agregó Pd/C (0.04 g, 5%, 50% de agua), y la mezcla se agitó a atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 2.5 h. La desbroación ocurrió sin eliminar sustancialmente el grupo bencilo, bajo esta condición. Entonces, la mezcla se filtró, se lavó con MeOH (50 tnl), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto (0.05 g).MS (ESI) m/e [M + 1]+349.0.

Paso_ 2j_ 9-bencil-8,9,10,ll-tetrahidro-2H-ftalazino[8,1-bc] [1, 7]naftiridin-3 (7H) -ana El Ejemplo 198 fue preparado de 2-bencil-5-oxo-1,2,3,4,5,10-hexahidrobenzo[b][1,7]-naftiridina-6-carboxilato de metilo e hidrato de hidrazina de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 205. ¾ NMR (DMS0-c¼) d 8.37 (s, 1H), 7.21-7.56 (m, 8H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J= 8.4 Hz), and 2.25 (t, 2H, J=8.4 Hz).MS (ESI) m/e [M+l]+ 331.0.

Actividad Biológica Ensayo de PARP-1 enzimática El ensayo de PARP1 enzimática se realizó utilizando un método modificado de Kit de Ensayo de inhibición de PARP homogénea HT F (Trevigen) . 8.8 nM de PARP1 se pre -incubaron con diferentes concentraciones de compuestos en una solución que contiene 100 mM de Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM de NaCl, 20 M de gCl2, y 1% de DMSO durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción de auto-PARsi 1ación se inició por adición de 500 nM de NAD y 20 ng/ul de ADN activado (Sigma) y se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El NAD restante se detectó por incubación con una solución de ensayo de cielación que contiene etanol al 1%, 0.30 U/ml de alcohol deshidrogenasa , 25 uM de resazurina, y 0.25 U/ml de diaforasa durante 50 min a temperatura ambiente. La concentración de NAD es proporcional a la señal de fluorescencia a Ex54 0nm/Em59 0 nm . La IC50 se calcularon con base en la actividad enzimática residual (el índice de NAD disminuye) en la presencia de concentraciones incrementadas de compuestos.

Ensayo de PARP-2 y PARP-3 enzimática Ensayos de PARP2 y PARP3 enzimáticas se realizaron utilizando kit de ensayo quimiolumini scente de PARP -2/PARP -3 comercial (BPS Biosciences) y los protocolos con los kits. En resumen, las histonas se recubrieron en una primera placa de unión alta, y se incubaron con PARP-2 o PARP-3, incrementando de las concentraciones de los compuestos durante 0.5 h. Después, la NAD biotinilada y el ADN activado se agregaron a los pozos. El producto de PARsilación biotinilado se midió mediante la adición de estreptavidina-HRP y sustratos de HRP que pprroodduucceenn qui ioluminiscencia. Los IC50s se calcularon con base en la actividad enzimática residual en la presencia de concentraciones incrementadas de los compuestos .

Ensayo de Tanquirasa-2 enzimática Ensayo de Tanquirasa-2 enzimática se realizó utilizando Kit de ensayo de Tanquirasa-2 quimiolumini scent e comercial (BPS Biosciences) y el protocolo con el kit. GST - Tanki rasa - 2 fusionada (proteína recombinante expresada y purificada a partir del Bacluovirus) se recubrieron en una primera placa de prerevestida con GSH, y se incubaron con concentraciones incrementadas de compuestos durante 0.5 h. Despues, se agregó NAD biotinilada a los pozos. El producto de auto - PARs i 1 ac ión biotinilado se midió mediante la adición de est reptavidina -HRP y sustratos de HRP que producen quimioluminiscencia . Los IC50s se calcularon sobre la base de la actividad enzimática residual en la presencia de concentraciones incrementadas de compuestos .

Ensayo de PARilación Células HeLa fueron sembradas en una placa de 96 pozos con fondo claro y pared negra a una concentración inicial de 5000 células/pozo en medio de cultivo (100 ml de DMEM que contienen 10% de FBS, 0.1 mg/ l de penici 1ina-est reptomi cina , y 2 mML de glutamina) . Las placas se incubaron durante 4 horas a 37°C bajo 5% de atmósfera de CO2, y después se agregaron compuestos con diluciones en serie de más de ocho puntos en un rango de concentración final de 0.01 nM-10 mM en 0.1% de DMSO/medio de cultivo. La placa se incubó durante 18 horas a 37°C en C02 al 5%. Después, el daño del ADN fue provocado por la adición de 60 ml de solución de H2O2 en PBS (200 mM concentración final) . Como un control negativo, se utilizaron las células no tratadas con H202. La placa se mantuvo a 37°C durante 5 min. Después, el medio se retiró suavemente por inversión de placa, y las células se fijaron mediante la adición de MeOH enfriado con hielo (100 ml/rozo) y se mantuvo a -20°C durante 20 min. Después del retiro del fijador por inversión de la placa y 10 veces de lavado con PBS (120 m?), la detección de la solución amortiguadora (50 m?/rozo, que contiene PBS, Tween (0.1%), y BSA (1 mg/ml) ), junto con el PAR mAb primario (Alexis ALX-804-220, 1:2000), se agregaron el anticuerpo Alexa Fluor 488 anti-ratón secundario (MolecularProbes A11029, 1:2000), y el colorante DAPI nuclear (Molecular Probes D3571, 150 nM) . Después de la incubación durante la noche a 4°C en la oscuridad, la eliminación de la solución, y el lavado 6 veces con PBS (120 m?) , la placa se leyó en una ArrayScan VTI (ThermoFisher) . El monitoreo de polímero PAR fue mediante la detección de Alexa488 en XF1 00_48 5_20 , tiempo de exposición de 0.05 s, y la identificación de los núcleos fue mediante el seguimiento de DAPI con XF100_386_23 , tiempo de exposición de 0.01 s. El valor promedio de la intensidad total de las celulas se calculó mediante la medición de la media de la intensidad total de núcleos sobre el número total de núcleos marcados con DAPI. La CE50 se determinó sobre la base de la actividad de la enzima residual en la presencia de concentración de PARPi incrementada .

Los ejemplos 1-18, como se describe en este documento se han probado y encontrado que inhiben la PARP, tal como PARP-1, PARP-2, PARP-3, y Tanquirasa-2 , con valores de IC50 que se encuentran en el intervalo subnanomolar a 10 micromolar.

Tabla 2: IC50s y EC50s (nM) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Por lo menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque Y, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de -CR1!!2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O-, y -S-; p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12; Z, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, - NR6S02R7, -C0NRsR7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; n es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0 hasta 3; R1 y R2, que puede ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - NR6R7, -0R6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, - NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y cuando (Y)p comprende -CR1R2-CR1R2-, opcionalmente R1 o R2 sustituidos en cada uno de los dos átomos de carbono, junto con los dos carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y-S02-; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno y alquilo, o R3 y R4, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está parcialmente o totalmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y-S02-; R5, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, S02NR6R7 y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; Rs, R7y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', -C02R', -CONR'R", -C (=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R", y NRS02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

2. El por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es seleccionado de compuestos de Fórmula ( II ) II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12; Z, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, - NR6S02R7, -CONR6R7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; n es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0 hasta 31; R1 y R2, que puede ser iguales o diferentes, son seleccionados cada uno de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -0R6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6C02R7, -NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono vecinos, junto con los dos carbonos vecinos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y-S02-; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NRR", -COR', CO2R', -CONR'R", -C(=NR)NR"R"\ -NR'COR", -NR'CONR'R", NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NRS02NR"R'", y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, hetereoarilo, y heterociclilo.

3. Por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es seleccionado de los compuestos de Fórmula (II-l): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12; Z, es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6, -NRSR7, -NR6C0R7, -NR6-NR7CORB, - NRSS02R7, -CONR6R7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6C02R7, - NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono vecinos, junto con los dos carbonos vecinos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y -S02-; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', C O2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R'", y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

4. Por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es seleccionado de los compuestos de Fórmula (II-2): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque p es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 2 hasta 12, tal como desde 2 hasta 5, además tal como desde 2 hasta 4, aún además tal como desde 2 hasta 3; Z es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -OR6, -NR6R7, -NR6COR7, -NR6-NR7COR8, - NR6S02R7, -C0NRSR7, -COOR5, y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; R1 y R2, que pueden iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -NR6CONR7R8, -NR6C02R7, - NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono vecinos, junto con los dos carbonos vecinos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO- y -S02~; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido a por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"', -NR'COR",-NR'CONR'R", NR'CXhR", -SR', -SOR', -SO2R', -NR'S02NR"R",/ y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

5. Por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es seleccionado de compuestos de Fórmula (II-3): - y sales farmaceuticamente aceptable de los mismos , caracterizado porque p' es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0-10 ; Z es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6 , -NR6R7 , -NR6COR7 , -NR6-NR7COR8 , -NR6S02R7, -CONR6R7, -COOR6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9 ; R1 y R2 , que pueden ser iguales o diferentes , cada uno es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR^7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", -NR'CONR'R", -NRC02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R"', y NR'S02R", en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo.

6. Por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es seleccionado de compuestos de Fórmula (III): y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque Y, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de CR1!?2-, -R3C=CR4-, -NR5-, -O-, y -S-; p" es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 1 hasta 11, tal como desde 1 hasta 4, además tal como desde 1 hasta 3, por ejemplo, p" es un número entero de 1 o 2; Z, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CN, -NO2, -0R6, -NR6R7, -NR6C0R7, -NR6-NR7COR8, -NR6S02R7, -CONRSR7, -C00R6, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; n es un número entero que se encuentra en el intervalo desde 0 hasta 3, tal como desde 0 hasta 2, por ejemplo, n es un número entero de 0 o 1; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes cada uno, es seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -NRSR7, -0R6, -COR6, -CO2RS, -CONR6R7, -NR6C0NR7R8, -NR6C02R7, -NR6S02R7, y -S02R6, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9; y cuando (Y)P" comprende -CR/^ -CR1]!2-, opcionalmente R1 o R2 sustituido en cada uno de los dos átomos de carbono, junto con los dos carbonos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo está saturado o parcialmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -0-, -S-, -SO- y -S02-; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno y alquilo, o R3 y R4, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5, 6, 7, u 8 miembros opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente R9, en donde el anillo es parcialmente o totalmente insaturado que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de -NR10-, -O-, -S-, -SO-, y -S02-; R5 es seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, S02NR6R7 y -S02R6, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9,- R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno es seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, y heterociclilo está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente R9; R9, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquinilo, oxo, -CN, -0R', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", - C(=NR')NR"R"', -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'C02R", -SR', -SOR', -S02R', -NR'S02NR"R'", y NR'S02R", en donde R', R", y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, haloalquilo, alquilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; y R10 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.

7. Por lo menos un compuesto caracterizado porque es seleccionado de los siguientes compuestos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

8. Un compuesto caracterizado porque es y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque tiene una actividad que inhibe la PARP que corresponde a IC50 de lUm o menos en un enzayo de enzima de PARP.

10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable y un ingrediente activo terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

11. Un método para tratar cáncer sensible a la inhibición de PARP caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad reconocida del mismo por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en una cantidad eficaz para inhibir el PARP.

12. El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de por lo menos una enfermedad sensible a la inhibición de PARP.