CN104169283B - 作为parp抑制剂的稠合的四元或五元环吡啶并酞嗪酮类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露某些稠合四环或五环化合物及其盐、组合物和使用方法。

Description

作为PARP抑制剂的稠合的四元或五元环吡啶并酞嗪酮类化合物
技术领域
本申请披露的了稠合的四环或五环化合物，该化合物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)的活性，本发明还公开了包含至少一种所述化合物的药物组合物以及其在治疗某些疾病中的用途。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)，以前公认是聚(ADP-核糖)合酶或者聚(ADP-核糖)转移酶，其是含有PARP催化区域的蛋白质家族(BMCGenomics,2005Oct.4；6:139.)。迄今为止发现了PARP家族中的大约17个成员，包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、PARP-4(Vault-PARP)、PARP-5a(端锚聚合酶-1(Tankyrase-1))、PARP5b(端锚聚合酶-2)、PARP-6、PARP-7(tiPARP)、PARP-8、PARP-9(BAL1)、PARP-10、PARP-11、PARP-12、PARP-13(ZAP)、PARP-14(CoaSt6)、PARP-15和PARP-16。PARP的催化活性是可以将ADP-核糖部分从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移至很多靶蛋白质的谷氨酸残基上，从而形成ADP-核糖聚合物的长链。然而，有报道称，一些PARP家族只能催化靶蛋白的单ADP-核糖基化，而其他PARP家族的活性还未见报道(Mol.Cell.2008Oct.10；32(1):57-69.)。有报道称，很多的PARP酶在很多方面有重要的功能性作用，例如，DNA修复、转录调控、有丝分裂进程、基因组的完整性、端粒稳定性、细胞死亡和Wnt信号传导通路。
PARP-1可能是数量最大且研究最多的家族成员，且PARP-2可能是它最相近的成员。可以由损坏的DNA片段激活PARP，且一旦激活，会催化多聚ADP核糖单元连接到多种核蛋白上，包括组蛋白和PARP自身。有报道称，聚(ADP-核糖)合成的重点是停止转录和将修复酶募集至DNA损坏位点。已报道了PARP在DNA链断裂的修复中起到关键作用。PARP-1敲除细胞可对如烷化剂、拓扑异构酶(topo)I抑制剂和γ-辐射显示出增加的敏感性。有报道称，PARP抑制剂可以增强肿瘤细胞对放疗(包括电离辐射和其他DNA损坏治疗)的敏感度，也能增加对抗癌药物(包括铂类药物、替莫唑胺和拓扑异构酶I抑制剂)的敏感度。还有报道称，PARP抑制剂还对放射增敏(低氧)的肿瘤细胞有效果并阻止肿瘤细胞在放疗后从潜在的致死性和亚致死性DNA损伤中恢复回来，这可能是因为PARP抑制剂能够阻止断裂的DNA链重组，并且能够影响若干DNA损伤的信号传导通路。
PARP抑制剂可以通过合成致死的概念有效的破坏有BRCA1或BRCA2基因缺陷的肿瘤。尽管具有野生型BRCA基因的肿瘤对PARP抑制剂不敏感，但是BRCA1或者BRCA2缺陷的存在会显著提高这些基因对PARP抑制剂的敏感性。PARP抑制剂可能增加DNA单链断裂(SSBs)，其在复制过程中会转化为有毒性的DNA双链断裂(DSBs)，而双链断裂无法在BRCA1/2有缺陷的细胞中通过同源重组修复来修复。还有报道称，PARP抑制剂也具有合成致死性，和ATM、ATR、RAD51缺陷以及其他同源重组修复有缺陷。PARP抑制剂可以治疗有DNA修复缺陷的癌症。
PARP的活化也可能用于介导细胞死亡。在中风、外伤、帕金森病时发生的缺血再灌注损伤和神经损伤可能伴随着PARP的过度激活。PARP的过度激活可能使NAD+迅速消耗，形成ADP核糖多聚物。因为NAD+的生物合成可为ATP消耗过程，所以细胞水平的ATP会随后耗尽，且缺血性细胞可死于坏死。抑制PARP可能会通过保持细胞的NAD+和ATP水平和阻止某些炎症通路的激活而降低细胞坏死，该炎症通路会使细胞经免疫反应而被进一步细胞破坏。
有报道称，PARP的激活对NMDA-和NO-诱导的神经毒性有着很重要的作用。该报道基于皮质培养和海马脑片，其中毒性的预防可与PARP的抑制活性直接相关。可以假定PARP抑制剂在治疗神经变性疾病和头部外伤中有潜在的作用。
有研究报道，PARP抑制剂可以用于治疗和预防自身免疫疾病，例如，I型糖尿病和糖尿病并发症(PharmaceuticalResearch(2005)52:60-71)。
PARP-3似乎是PARP家族中有新特点的成员。最近有研究报道，PARP-3在基因组的完整性和有丝分裂过程中都起到重要作用(PNAS|February15,2011|vol.108|no.7|2783-2788)。PARP-3缺乏会引发细胞对DNA双链断裂的响应降低。当与PARP-1/2抑制剂组合时，PARP-3缺乏会使细胞对x-照射应答的存活率降低。PARP-3对在有丝分裂和端粒的稳定过程中的有丝分裂纺锤体的完整性而言很有必要。因此PARP-3的抑制也可能有潜在的抗肿瘤活性。
端锚聚合酶-1(与TRF1相互作用的锚蛋白相关的ADP-核糖聚合酶1)开始被认为是一种人类端粒复合体的组分。端锚聚合酶-2与端锚聚合酶-1的总体序列同源性可能为83％，且序列相似性可能为90％。小鼠遗传学研究表明，端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2之间大量的功能相同。经报道显示端锚聚合酶-1能够正向调节端粒长度，通过端粒酶使端粒延长。抑制端锚聚合酶可以使细胞对端粒酶抑制剂更敏感。端锚聚合酶-1对有丝分裂中的姐妹端粒分解而言很有必要。通过RNAi抑制端锚聚合酶-1可以诱导有丝分裂阻滞。端锚聚合酶的抑制可能有潜在抗肿瘤活性。
有报道称，端锚聚合酶与Wnt通路的调控有关。Wnt通路可由β-连环蛋白降解复合物通过对下游效应器β-连环蛋白的水解而产生负调节，该β-连环蛋白降解复合物包括腺瘤性结肠息肉病(APC)、轴蛋白(axin)和糖原合酶激酶3α/β(GSK3α/β)。有报道称，多种癌症中都发现Wnt通路的不适当激活。肿瘤抑制基因APC的截断突变很明显是结肠直肠癌中最常见的遗传变异。APC突变可能会产生缺陷的β-连环蛋白降解复合物、核β-连环蛋白的积累和/或Wnt通路应答基因的活跃转录。也有报道表明端锚聚合酶抑制剂可以通过提高轴蛋白的水平来稳定β-连环蛋白降解复合物。轴蛋白是β-连环蛋白降解复合物的关键组分，其可以通过聚腺苷二磷酸核糖基化(PARylation)和泛素化来降解。抑制端锚聚合酶可以减少轴蛋白降解和/或增加轴蛋白水平。有报道称，端锚聚合酶抑制剂可通过APC缺陷的结肠癌细胞来抑制集落形成。因此，端锚聚合酶抑制剂可能对具有激活的Wnt通路的癌症有潜在的疗效。
本发明提供了化合物和/或其药用盐、包含至少一种这些化合物和其药用盐的药物组合物以及其在抑制PARP活性从而治疗疾病例如癌症中的用途。例如，本发明描述的化合物和组合物可以用来治疗具有缺陷的DNA修复通路的癌症，和/或可用于增强化疗和放射治疗的疗效。
据报道，某些小分子可以作为PARP抑制剂。例如：PCT公开WO2000/42040和2004/800713报道了三环吲哚衍生物作为PARP抑制剂。PCT公开WO2002/44183和2004/105700报道了三环二氮杂并吲哚衍生物作为PARP抑制剂；PCT公开WO2011/130661和GB专利2462361报道了二氢吡啶并酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂；以下专利报道了其他环状化合物作为PARP抑制剂：US7,915,280、US7,235,557、USRE041150、US6,887,996和EP1339402B1。
PCT公开WO2004/4014294，公开于2004年2月19日，报道了4,7-二取代吲哚衍生物作为PARP抑制剂。其他环状化合物作为PARP抑制剂也报道于US6,906,096。PCT公开WO2009/063244，公开于2009年5月22日，公开了哒嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。GB专利2462361，公开于2010年10月2日，公开了二氢吡啶并酞嗪酮衍生物作为PARP抑制剂。US7,429,578，公开于2008年9月30日，报道了三环衍生物作为PARP抑制剂。以下专利报道了其他环状化合物作为PARP抑制剂：EP1140936B1、US6,495,541、US6,799,298。US6,423,705，公开于2003年7月23日，报道了使用PARP抑制剂的联合治疗。以下专利报道了其他使用PARP抑制剂的联合治疗：US2009/0312280A1、WO2007113647A1。US6,967,198，公开于2005年11月22日，报道了三环化合物作为蛋白激酶抑制剂来增强抗肿瘤药物和放射治疗的药效。US7,462,713，公开于2008年12月9日，也报道了三环化合物作为蛋白激酶抑制剂来增强抗肿瘤药物和放射治疗的药效。EP专利1585749，公开于2008年8月13日，报道了二氮杂并吲哚衍生物作为抗肿瘤药物和放射治疗。
本申请披露的的化合物可以作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，其可以用于例如治疗癌症、中风、脑外伤和神经变性疾病。作为癌症治疗，本申请披露的的化合物/其药用盐可以和DNA损伤的细胞毒素剂组合使用，所述细胞毒素剂如顺铂、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、替莫唑胺(temozolomide)和/或放射治疗。
发明内容
本发明提供至少一种化合物，其选自式(I)化合物及其药用盐：
其中：
Y在每次出现时独立地选自-CR1R2-、-R3C＝CR4-、-NR5-、-O-和-S-；
p是2至12，例如2至5，进一步例如2至4之间的整数，例如p是整数2或者3；
Z在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
n是0至3，例如0至2之间的整数，例如n是整数0或者1；
R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；当(Y)p包含-CR1R2-CR1R2-时，两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的两个碳原子一起形成3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是饱和的或部分不饱和的，且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R3和R4，可以相同或不同，且各自选自氢和烷基，或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5、6、7或8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的，且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-SO2NR6R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R6、R7和R8，可以相同或不同，且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基；
R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种药用载体，和至少一种选自式(I)的化合物及其药用盐的化合物。
本发明还提供了抑制PARP的方法，其包括使得PARP和一定量的至少一种本申请所述的选自式(I)的化合物及其药用盐的化合物接触，以有效地抑制PARP。
本发明还提供了治疗至少一种对PARP抑制应答的疾病的方法，包括向有对至少一种疾病的所述治疗的确认需要的受试者给予一定量的至少一种本发明所描述的选自式(I)的化合物及其药用盐的化合物，以治疗所述至少一种疾病，其中所述至少一种疾病选自如癌症(如白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌)、细胞毒性癌、缺血再灌注损伤(如与包括但不限于心脏衰竭、心肌梗死、中风、其他神经损伤和器官移植等相关的那些)、再灌注(如眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注)、炎性疾病(如关节炎、痛风、炎性肠病、中枢神经系统炎症、多发性硬化症、变应性脑炎、败血病、感染性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎)、免疫性疾病或病症(如类风湿性关节炎和感染性休克)、退行性疾病(如糖尿病、帕金森病)、低血糖症、逆转录病毒感染、对乙酰氨基酚过量引发的肝毒性、基于阿霉素及铂的抗肿瘤药物引发的心脏和肾脏的毒性、硫芥引发的皮肤继发损伤。
本发明还提供了至少一种本发明描述的选自式(I)的化合物及其药用盐的化合物在制备用于抑制PARP的药物中的用途。
本发明还提供了至少一种本发明描述的选自式(I)的化合物及其药用盐的化合物在制备用于治疗选自下述的至少一种疾病的药物中的用途：例如癌症(如白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌)、细胞毒性癌、缺血再灌注损伤(如与包括但又不限于心脏衰竭、心肌梗死、中风、其他神经损伤和器官移植相关的那些)、再灌注损伤(如眼睛、肾、肠和骨骼肌的再灌注)、炎性疾病(如关节炎、痛风、炎性肠病、中枢神经系统炎症、多发性硬化症、变应性脑炎、败血病、感染性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎)、免疫性疾病或病症(如类风湿性关节炎和感染性休克)、退行性疾病(如糖尿病、帕金森病)、低血糖症、逆转录病毒感染、对乙酰氨基酚过量引发的肝毒性、基于阿霉素及铂的抗肿瘤药物引发的心脏和肾脏的毒性、硫芥引发的皮肤继发损伤。
除非上下文中另有所指，本申请使用的下述单词、短语和符号通常意在具有如下阐述的含义。以下缩写和术语的含义贯穿全文：
本申请的术语“烷基”是指烃基，所述烃基选自饱和的直链和支链的烃基，所述烃基包含1至18个例如1至12个进一步诸如1至6个碳原子。烷基的实例可以选自甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或异丙基("i-Pr")、1-丁基或正-丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")以及1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。其他的烷基的例子可以选自1-戊基(正戊基、--CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(--CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(--CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(--C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(--CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(--CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(--CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(--CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(--CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(--CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(--C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(--CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(--CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(--C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(--CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(--C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(--CH(CH3)C(CH3)3)等。
本申请的术语“烯基”指的是选自直链和支链的烃基，所述烃基包含至少一个C＝C双键和2至18个例如2至6个碳原子。烯基的例子可以选自亚乙基或乙烯基(--CH＝CH2)、丙-1-烯基(--CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(--CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本申请的术语“炔基”指的是选自直链和支链的烃基，所述烃基包含至少一个C≡C三键和2至18个例如2至6个碳原子。炔基的例子包括乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基。
本申请的术语“环烷基”指的是选自饱和和部分不饱和的环烃基的烃基，所述烃基包括单环的和多环(例如，二环的和三环的)基团。例如，所述环烷基可以包含3至12个例如3至8个进一步比如3至6个、3至5个或者3至4个碳原子。进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个例如3至8个、3至6碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。二环环烷基的例子包括具有由7至12个环原子排列组成的二环或桥二环，所述二环选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系，所述桥二环选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。所述的环可以是饱和的或具有至少一个双键(比如，部分不饱和)，但不是完全共轭的，且不是芳香族的，所述芳香族如本文所定义。
本申请的术语“芳基”指选自下述的基团：
5元和6元的碳环芳香环，例如，苯基；
二环环系如7元至12元的二环环系，其中至少一个环是碳环和芳香环，选自例如萘、茚和1,2,3,4-四氢喹啉；和
三环环系如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环和芳香环，如芴。
例如，所述芳基是选自5元和6元碳环芳香环，其与5元至7元环烷基或杂环稠合，所述杂环任选包含至少一个选自N、O和S的杂原子，条件是当所述碳环芳香环与杂环稠合，则其连接点在碳环芳香环上，且当所述的碳环芳香环与环烷基稠合，则其连接点可以在碳环芳香环或环烷基上。形成于取代的苯基衍生物而且在环原子中具有自由价的二价基被称为取代的亚苯基。单价多环烃基的二价自由基的命名是通过在相应的单价自由基的名称中加入“-亚基"，如将有两个连接点的萘基称作亚萘基，所述单价多环烃基的名称通过从自由价的碳原子上去除一个氢原子以“-基”结束。然而，无论如何芳基都不包括或与杂芳基重叠，下面将分别定义。因此，如果一个或多个碳环芳香环与杂环芳香环稠合，所得至的环系为本说明书中定义的杂芳基，而非芳基。
本申请的术语"芳基烷基"指的是上文定义中的烷基被上文定义中的芳基取代。
本申请的术语“卤素”或“卤代”指的是F、Cl、Br或I。
本申请的术语“杂芳基”是指选自下述的基团：
5至7元芳香的单环，其包含至少1个杂原子，例如1至4个杂原子，在一些实施方案中，包含1至3个杂原子，该杂原子选自N、O和S，其余的环原子为碳；
8元至12元二环，其包含至少1个杂原子，例如1至4个杂原子，在一些实施方案中，包含1至3个杂原子，或者，在其他实施方案中，包含1或2个杂原子，该杂原子选自N、O和S，其余的环原子为碳，并且其中至少一个环是芳香族的，并且芳香环上存在至少一个杂原子；以及
11至14元三环，其包含至少1个杂原子，例如1至4个杂原子，在一些实施方案中，包含1至3个杂原子，或者，在其他实施方案中，包含1或2个杂原子，该杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳并且其中至少一个环是芳香族的，并且芳香环上存在至少一个杂原子。
例如，杂芳基包括5至7元杂环芳环，其与5至7元环烷基环稠合。对于其中仅一个环包含至少一个杂原子的这样的稠合的、二环杂芳环体系，连接点可以在杂芳环或环烷基环。
当杂芳基上的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子就不会相邻。在一些实施方案中，杂芳基上的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，杂芳环上S和O原子的总数不超过1。
杂芳基的例子包括，但是不限于(从优先指定为1的连接位置编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(比如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(比如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(比如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(比如苯并[d]噻唑-6-基)、吲哚基(比如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
本申请的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”指的是选自4-至12-元的单环、二环、三环的环，所述杂环是饱和的和部分不饱和环，包含除选自O、S和N中的至少1个杂原子例如1至4个杂原子进一步比如1至3个杂原子或者进一步比如1或2个杂原子之外的至少一个碳原子。本申请的“杂环”也指5-至7-元杂环，所述杂环至少包括一个选自N、O和S的杂原子，且与5-、6-和/或7-元的环烷基环、碳环芳香环或杂芳环稠合，条件是当所述杂环与碳环芳香环或杂芳环稠合时，连接点在杂环上，而且当所述杂环与环烷基稠合时，连接点可以是在环烷基或杂环上。本申请的“杂环”也指脂肪族的螺环，所述螺环包含至少一个选自N、O和S的杂原子，条件是连接点在所述杂环上。上述的这些环可能是饱和的或含有至少一个双键(也就是部分不饱和)。上述杂环可能被氧取代。连接点可能是杂环上的碳原子或杂原子。杂环不是这里所定义的杂芳基。
杂环的例子包括，但不局限于(从优先指定为1的连接位置编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、氮杂环丙基、环硫乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氮氧杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-氮硫杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1-1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二噻环戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫吗啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己基。取代的杂环基还包括取代有一个或多个氧代基团的环体，比如N-氧化哌啶基、N-氧化吗啉基、1-氧代-1-硫吗啉基和1,1-二氧代-1-硫吗啉基。
本申请所述的化合物可以含有一个不对称中心，因而可以作为对映异构体存在。当本申请所述的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们另外可以作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于广泛的一类立体异构体。所有这些可能的立体异构体，作为大体上纯的拆分的对映异构体、外消旋混合物，和非对映体混合物，其包括在本发明中。本申请所公开的所述化合物的全部立体异构体和/或其药用盐都包括在内。除非另外的特别提到，否则提到的一种异构体适用于任何一种可能的异构体。无论何时同分异构组分未指明的，所有可能的同分异构体都包括在内。
本发明中使用的术语"大体上纯的"意思是目标立体异构体所包含其它的立体异构体的重量不超过35％，比如不超过30％，更进一步不超过25％,甚至不超过20％。在一些实施方案中，术语"大体上纯的"意思是目标立体异构体所包含其它立体异构体的重量不超过10％，例如不超过5％，比如不超过1％。
当本发明所述的化合物包含烯族双键时，除非另外详细的说明，否则这些双键包括E和Z式几何异构体。
本发明所述的一些化合物可以存在不同的氢原子连接点，被称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。单一形式以及混合物形式的酮式和烯醇式在适用时，也包括在内。
将反应产物彼此分离，和/或者跟原料分开是有利的。每一步或一连串几步的目标物被分离和/或纯化(下文中称为分离)通过本领域中常用的技术达到渴望的均匀度。代表性的分离技术包括多相萃取、用一种溶剂或混合溶剂重结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及到许多方法，包括例如：反相和正相；分子筛，离子交换，高、中、低压液相色谱法和设备；小型分析；模拟化移动床("SMB")和制备薄层或厚层层析法，和小型薄层和快速色谱技术。本领域技术人员使用这些技术达到所需分离度。
非对映异构体的混合物可以利用它们物理化学的差异通过本领域技术人员公知的技术被分离成各自的非对映异构体，比如通过色谱法和/或分步结晶法。对映异构体能够通过将对映异构体混合物与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应转化为非对映异构体的混合物，然后将非对映异构体的混合物分离，并将各个非对映异构体转化(如水解)为相应的纯对映异构体。对映异构体还能够用手性HPLC柱分离。
单一的立体异构体(例如大体上纯的对映异构体)可以通过拆分外消旋混合物的方法获得，比如利用光学活性的拆分剂形成非对映体的方法(Eliel,E.和Wilen,S.StereochemistryofOrganicCompounds.NewYork:JohnWiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等人."Chromatographicresolutionofenantiomers:Selectivereview."J.Chromatogr.,113(3)(1975):pp.283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适合的方法来分离，包括：(1)与手性化合物形成离子的、非对映异构的盐，然后通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离形成的非对映异构体以及转化成纯的立体异构体，(3)直接在手性条件下分离大体上纯或富含的立体异构体。参见：Wainer,IrvingW.,Ed.DrugStereochemistry:AnalyticalMethodsandPharmacology.NewYork:MarcelDekker,Inc.,1993。
“药用盐”包括但不仅限于无机酸盐，选自比如，盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐和硝酸盐；也包括有机盐，选自例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐比如乙酸盐和HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0至4。类似地，药用阳离子的例子包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐和铵盐。
另外，如果本申请中所述的一个化合物以酸加成盐得到，其游离碱可以通过碱化其盐溶液来得到。相反地，如果所述产物是游离碱，加成盐(例如药用加成盐)可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并且用酸处理其溶液的方法制备，与由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作一致。所属领域技术人员会识别各种合成方法，所述合成方法不需过度的实验就可以用于制备无毒的药用加成盐。
如本申请所定义的，“药用盐”包括式I、II(包括II-1、II-2或Ⅱ-3)和III中至少一种化合物的盐，和式I、II(包括II-1、II-2或Ⅱ-3)和III中至少一种化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体和/或非对映异构体的盐。
"治疗(treating)"、"治疗(treat)"、"治疗(treatment)"或者"缓解"指的是施用本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体，和/或至少一种药用盐给确认需要其的受试者，例如，所述受试者患有癌症和/或炎性疾病，或具有例如癌症和/或炎性疾病的症状，或具有例如癌症和/或炎性疾病的倾向，以治愈、愈合、减轻、解除、转变、补救、缓解、改善或影响例如癌症和/或炎性疾病、例如癌症和/或炎性疾病的症状或者例如癌症和/或炎性疾病的倾向为目的。
术语“有效量”是指本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐能够有效“治疗”上文所述的受试者的疾病或病症的量。就癌症而言，有效量可能引起在如上"治疗(treating)"、"治疗(treat)"、"治疗(treatment)"和"缓解"定义中所述的受试者的任何可观察或可测量的变化。例如，有效量可降低癌症或肿瘤细胞的数量；减小肿瘤体积；抑制或阻止肿瘤细胞浸润周围器官包括，例如，肿瘤向软组织和骨的扩散；抑制和阻止肿瘤转移；抑制和阻止肿瘤生长；在一定程度上缓解一个或多个与癌症相关的症状，降低发病率和死亡率；提高生活质量；或以上药效的组合。有效量可以是足以降低对抑制PARP应答的疾病的症状的量。对于癌症治疗，体内效果可以例如通过评估生存持续时间、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、应答持续时间和/或生活质量来测量。有效量可能会有所不同，如本领域技术人员所认识，其取决于给药途径、赋形剂的使用以及与其他药物联合使用。
术语“抑制”是指减少生物学活性或过程中的基线活动。“抑制PARP”是指相比于不存在至少一种化合物和/或至少一种药用盐的PARP活性而言，作为对本申请披露的的至少一种化合物和/或至少一种药用盐存在的直接或间接应答的PARP活性的降低。活性降低是不受理论的约束，且可能是由于本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐与PARP的直接相互作用，或由于本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种药用盐与一种或多种继而影响PARP活性的其他因素的相互作用。例如，本申请公开的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐的存在可通过直接结合至PARP、通过引起(直接或间接)另一个因素来降低PARP活性、或者通过(直接或间接)降低在细胞或组织中存在的PARP量而降低PARP活性。
本申请公开的术语“至少一个取代基”包括例如1至4个比如1至3个进一步比如1或2个取代基。例如，本申请公开的“至少一个取代基R9”包含1至4个比如1至3个更进一步比如1或2个选自本申请所述的R9中所列的基团的取代基。
在第一方面，本发明提供至少一种化合物，其选自式(I)化合物及其药用盐：
Y在每次出现时独立地选自-CR1R2-、-R3C＝CR4-、-NR5-、-O-和-S-；
p是2至12，例如2至5，进一步例如2至4之间的整数，例如p是整数2或者3；
Z在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
n是0至3，例如0至2之间的整数，例如n是整数0或者1；
R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；当(Y)p包含-CR1R2-CR1R2-时，两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的两个碳原子一起形成3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是饱和的或部分不饱和的，且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R3和R4，可以相同或不同，且各自选自氢和烷基，或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5、6、7或8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的，且可以含0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-SO2NR6R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R6、R7和R8，可以相同或不同，且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基；
R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，式(I)中的Y在每次出现时独立地选自-CR1R2-、-R3C＝CR4-和-NR5-；
在一些实施方案中，式(I)中的R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基和芳基，其中烷基或者芳基各自任选地被至少一个取代基R9取代；在一些实施方案中，式(I)中的R1和R2都是氢原子。在一些实施方案中，式(I)中的至少一对R1和R2是烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(I)中的n是整数1。在一些实施方案中，式(I)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(I)中的p是整数2；式(I)中的R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如苯基)；式(I)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(I)中的p是整数3；式(I)中的R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如，苯基)；式(I)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(I)中的p是整数4；式(I)中的R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如，苯基)；式(I)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(I)中的p是整数5；式(I)中的R1和R2，可以相同或不同，且各自选自含有氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)和芳基(例如，苯基)；式(I)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(I)中的p是整数6、7、8、9、10、11或12；式(I)中的R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)和芳基(例如，苯基)；式(I)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(I)中的-(Y)p-部分包含结构-R3C＝CR4-CH2-，其中，R3和R4，可以相同或不同，且各自选自氢和烷基，或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5、6、7、或8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的，且可以含0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
在一些进一步的实施方案中，式(I)中的-(Y)p-部分包含结构-R3C＝CR4-CH2-，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5、6、7或8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的，且可以含0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；其中，R9在每次出现时独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基。
在一些进一步的实施方案中，式(I)中的-(Y)p-部分包含结构-R3C＝CR4-CH2-，其中R3和R4与它们连接的碳原子一起形成6元环，所述环是部分不饱和的或完全不饱和的。
在第二方面，选自式(I)化合物及其药用盐的至少一种化合物为选自式(II)化合物及其药用盐：
其中：
p是2至12，例如2至5，进一步例如2至4之间的整数，进一步例如，为2或3；
Z在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
n是0至3，例如0至2之间的整数，进一步例如0或1；
R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；以及相邻的两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的相邻的两个碳原子一起形成3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是饱和的或部分不饱和的，且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R6、R7和R8，可以相同或不同，且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基；
R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，选自式(I)化合物及其药用盐的至少一种化合物为选自式(II-1)化合物及其药用盐：
其中：
p是2至12，例如2至5，进一步例如2至4之间的整数，进一步例如2或3的整数；
Z选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；以及相邻的两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的相邻的两个碳原子一起形成3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是饱和的或部分不饱和的，且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R6、R7和R8，可以相同或不同，且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基；
R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，选自式(I)化合物及其药用盐的至少一种化合物为选自式(II-2)化合物及其药用盐：
其中：
p是2至12，例如2至5，进一步例如2至4之间的整数，进一步例如2或3的整数；
Z选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；以及相邻的两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的相邻的两个碳原子一起形成3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是饱和的或部分不饱和的，且具有0,1或2个杂原子，杂原子可以独立地选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-；
R6、R7和R8，可以相同或不同，且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基；
R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，选自式(I)化合物及其药用盐的至少一种化合物为选自下列式(II-3)中的化合物及其药用盐：
其中：
p′是0至10，例如0至3，进一步例如0至2之间的整数，进一步例如p′是整数0或1；
Z选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R6、R7和R8，可以相同或不同，且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R9在每次出现时独立地选自氢、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基；
R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基和芳基，其中烷基或者芳基各自任选地被至少一个取代基R9取代。在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的R1和R2，都是氢原子。在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的至少一对R1和R2是烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，式(II)中的n是整数1。在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)中的p是整数2；式(II-3)中的p′是整数0；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的R1和R2，可以相同或不同，分别选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如，苯基)；式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)中的p是整数3；式(II-3)中的p′是整数1；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的R1和R2，可以相同或不同，分别选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如，苯基)；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)中的p是整数4；式(II-3)中的p′是整数2；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的R1和R2，可以相同或不同，分别选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如，苯基)；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)中的p是整数5；式(II-3)中的p′是整数3；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的R1和R2，可以相同或不同，分别选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如，苯基)；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在一些实施方案中，在每个式(II)、(II-1)、(II-2)中的p是整数6、7、8、9、10、11或12；式(II-3)中的p′是整数4、5、6、7、8、9或10；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的R1和R2，可以相同或不同，分别选自氢、卤素、烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)，和芳基(例如，苯基)；在每个式(II)、(II-1)、(II-2)和(II-3)中的Z独立地选自卤素(例如F、Cl、Br或I)和烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基)。
在第三方面，选自式(I)化合物及其药用盐的至少一种化合物为选自式(III)化合物及其药用盐：
其中：
Y在每次出现时独立地选自-CR1R2-、-R3C＝CR4-、-NR5-、-O-和-S-；
p″是1至11，例如1至4，进一步例如1至3之间的整数，例如p″是整数1或者2；
Z在每次出现时独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR6、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6NR7COR8、-NR6SO2R7、-CONR6R7、-COOR6和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
n是0至3，例如0至2之间的整数，例如n是整数0或者1；
R1和R2，可以相同或不同，且各自选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-NR6R7、-OR6、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-NR6CONR7R8、-NR6CO2R7、-NR6SO2R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；当(Y)p″包含-CR1R2-CR1R2-，两个碳原子中每个碳原子上的R1或R2任选地与它们所连接的两个碳原子一起形成3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是饱和的或部分不饱和的，且具有0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R3和R4，可以相同或不同，且各自选自氢和烷基，或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成5、6、7或8元环，所述环任选地被至少一个取代基R9取代，其中所述环是部分不饱和的或完全不饱和的，且可以含0、1或2个独立选自-NR10-、-O-、-S-、-SO-和-SO2-的杂原子；
R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-COR6、-CO2R6、-CONR6R7、-SO2NR6R7和-SO2R6，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R6、R7和R8，可以相同或不同，且各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基各自任选地被至少一个取代基R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO2R′、-CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO2R″、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-NR′SO2NR″R″′和NR′SO2R″，其中R′、R″和R″′独立地选自氢、卤代烷基、烷基、芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环基；
R10选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在一些实施方案中，式(III)中的p"是整数2。在一些实施方案中，式(III)中的p"是整数2，Y是CR1R2-、R1和R2如式(III)所定义。在一些进一步的实施方案中，式(III)中的p"是整数2，Y是CR1R2-、R1和R2都是氢原子。
在一些实施方案中，式(III)中的R5选自氢、烷基、-COR6和-CO2R6，其中，烷基例如C1-6烷基任选地被至少一个取代基R9(例如芳基，进一步例如苯基)取代；其中，R6是烷基(例如C1-6烷基)，其任选地被至少一个取代基R9(例如，-NR′CO2R″和-NR′R″，其中R′和R″独立地选自氢、烷基(例如C1-6烷基)和芳基烷基(例如芳基-C1-6烷基，进一步例如苯基-C1-6烷基))取代；或者R6是环烷基(例如C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基，进一步例如C3环烷基)，其任选地被至少一个取代基R9(例如烷基(例如C1-6烷基，进一步例如甲基))取代。
在一些实施方案中，式(III)中的R5是氢原子。
在一些实施方案中，式(III)中的n是整数1，式(III)中的Z选自卤素，例如F、Cl或Br。
在一些实施方案中，式(I)、(II)或者(III)中的化合物也可以分别为异构体(I′)、(II′)或者(III′)的形式，
还提供了至少一种化合物选自下列化合物和/或其药用盐：
本发明还提供抑制PARP活性的方法。该方法包括使PARP与有效抑制PARP活性的量的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐接触。
本发明提供了治疗对PARP抑制应答的的至少一种疾病的方法，包括向确认需要所述至少一种疾病的治疗的受试者(如哺乳动物或人类)给予一定量的至少一种本发明所描述的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐。
所述至少一种疾病可选自例如卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、白血病、恶性胶质瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、宫颈癌和其他细胞毒性的癌症。
本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐可单独使用或与放疗和化疗组合使用，例如，增加癌细胞的凋亡、限制肿瘤的生长、降低转移和延长荷瘤哺乳动物的生存。
在某些实施方案中，本发明中公开的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐可以与至少一种另外的治疗剂如至少一种额外的化疗剂组合使用。
“化疗剂”是不考虑作用机制，用于治疗癌症的化合物。化疗剂可以是在“靶向治疗”和常规化疗中使用的化合物。合适的化疗剂可以选自例如引起细胞凋亡的试剂；多聚核苷酸(如，核酶)；多肽(如，酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤的抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或者放射性核素缀合的单克隆抗体；生物应答调节剂(干扰素，比如IFN-a和白细胞介素，比如IL-2)；过继免疫治疗剂；造血生长因子；引起肿瘤细胞分化的试剂(如全反式-维甲酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷；肿瘤疫苗；和一些血管再生抑制剂。
化疗剂的例子包括厄洛替尼(Genentech/OSIPharm.)；硼替佐米(MillenniumPharm.)；氟维司群(阿斯利康)；舒尼替尼(辉瑞)；来曲唑(诺华)；伊马替尼甲磺酸盐( 诺华)；PTK787/ZK222584(诺华)；奥沙利铂(赛诺菲)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；亚叶酸钙；雷帕霉素(西罗莫司，惠氏公司)；拉帕替尼(GSK572016，葛兰素史克)；洛那法尼(SCH66336)；索拉非尼(拜耳)；伊立替康(辉瑞)和吉非替尼(阿斯利康)；AG1478，AG1571(SU5271，Sugen)；烷化剂，如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基氨基吖啶类(methylamelamines)如六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；番荔枝内酯(如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(比如合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065和其阿多来新、卡折来新、比折来新的合成类似物；cryptophycins(如cryptophycin1和cryptophycin8)；多拉司他汀；duocarmycin和其合成类似物，如KW-2189和CB1-TM1；eleutherobin；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氧化氮芥盐酸盐、马法兰、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、三芥环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔类抗生素(如卡里奇霉素gamma1I和卡里奇霉素omegaI1(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186))；dynemicin,比如dynemicinA；二膦酸盐，如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；和新制癌菌素发色团以及相关的生色烯二炔类抗生素的发色团、aclacinomysins、放线菌素(actinomycin)、authramycin、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)；地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、(多柔比星、doxorubicin)、吗啉基-阿霉素、氰基吗啉基-阿霉素、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧阿霉素、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢产物如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸(denopterin)、氨甲喋呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺素如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；脱羰秋水仙碱(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elformithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃博霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱(maytansinoids)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；2-乙基酰肼；甲基苄肼；多糖复合物(JHSNaturalProducts,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；sizofuran；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；三(2-氯乙基)胺；单端孢素(如T-2毒素、verracurinA、漆斑菌素A(roridinA)和anguidine)；氨基甲酸乙酯；长春地辛；氮烯咪胺；甘露醇氮芥；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；胍血生(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷("Ara-C")；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如(紫杉醇；Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.)、(Cremophor-free)、白蛋白工程紫杉醇纳米颗粒制剂(AmericanPharmaceuticalPartners,Schaumberg,Ill.)和(doxetaxel；Rhone-PoulencRorer,Antony,France)；chloranmbucil；(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物、如顺铂、卡铂；长春花碱；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸钠；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素如视黄酸；任何上述药物的药学上可接受的盐，酸和衍生物。
“化疗剂”也可以选自比如：(i)能够调控或者抑制激素作用于肿瘤的抗激素类试剂，比如抗雌激素和选择性雌激素受体调控剂(SERMs)，包括，比如它莫昔芬(包括它莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奥那司酮和(toremifine柠檬酸盐)；(ii)能够抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其能够调节雌激素在肾上腺中的产生，比如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、(甲地孕酮醋酸盐)、(依西美坦；辉瑞)、formestanie、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；诺华)和(anastrozole；阿斯利康)；(iii)抗雄激素比如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林；和曲沙他滨(troxacitabine，一个1,3-二噁烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，它们能抑制信号传导通路中基因的表达，这些基因引起一些变异细胞的增值，比如PKC-alpha、Ralf和H-Ras；(vii)核酶比如VEGF表达抑制剂(如,)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，如和rIL-2；拓扑异构酶I抑制剂，如rmRH；(ix)抗血管生成试剂例如贝伐单抗(Genentech)；和(x)上面提到的药物的药学上可接受的盐，酸及类似物。
“化疗剂”也可以选自比如，有疗效的抗体比如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(Imclone)；帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/BiogenIdec)、帕妥珠单抗(2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥唑米星(Wyeth)。
有潜在疗效的人源化单克隆抗体作为化疗剂可以和本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐联合用药，比如，可以选自于：阿仑单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、bapineuzumab、贝伐单抗、莫比伐单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥单抗(cantuzumabmertansine)、西利单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗注射液、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库丽单抗(eculizumab)、依法利珠单抗、依帕珠单抗(epratuzumab)、erlizumab(厄利珠单抗)、felvizumab(泛维珠单抗)、芳妥单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥单抗(inotuzumabozogamicin)、易普利姆玛(ipilimumab),拉贝单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗、莫维单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、pexelizumab、ralivizumab、雷珠单抗、瑞利单抗(reslivizumab),reslizumab、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、希普利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗、替他珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗、特非单抗(tefibazumab)、托珠单抗、托利单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、tucotuzumabcelmoleukin、tucusituzumab、umavizumab、乌单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗(visilizumab)。
本申请也提供了组合物，该组合物包含本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐，和至少一种药用载体。
所述组合物包含本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐，所述组合物可以用各种已知的方式给药，比如口服、局部、直肠给药、肠胃外给药、吸入喷雾或者通过植入型药盒，尽管在某种假定的情况下最适合的给药途径取决于特定的宿主，和活性成分给药时的性质和疾病的严重程度。本申请使用的“肠胃外给药”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或者输液技术。本申请所公开的组合物可方便地以单位剂量的形式，并且由任何在本领域中公知的方法制备。
本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐，能够以固体剂型进行口服，比如胶囊、片剂、锭剂、糖衣片、颗粒和粉末，或者以液体剂型进行口服，比如酏剂、糖浆、乳剂、分散液和悬浮液。本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐也可以肠胃外给药，用无菌的液体剂型，比如分散液、悬浮液或者溶液。本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐也可以用其它的剂型来给药比如：软膏、乳霜、滴剂、局部用药的透皮贴剂或者粉末，以眼用溶液或悬浮液的形式比如滴眼液，进行眼部用药，用喷雾或者粉末组合物的形式吸入或者鼻腔给药，或者以乳膏、软膏、喷剂、栓剂的形式进行直肠或阴道给药。
也可以使用明胶胶囊，其包含本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐和粉末状载体，比如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。相似的稀释剂可以用来压片。片剂和胶囊都可以制成缓释产品用于在一段时间里持续给药。压缩的片剂可以用糖包衣或者薄膜包衣以掩盖令人不愉快的味道，同时保护药片隔绝空气，或者肠溶包衣可以选择性地在胃肠道里溶解。
用于口服的液体剂型进一步包括至少一种选自着色剂和矫味剂的物质，用来提升患者的接受度。
通常，水、合适的油、盐溶液、葡萄糖水溶液(glucose)及相关的糖溶液和二醇类物质比如丙二醇或者聚乙二醇都可以是肠胃外给药溶液的合适载体。肠胃外给药的溶液包含本发明所述的至少一种化合物的水溶性盐、至少一个合适的稳定剂及在必要情况下至少一种缓冲物。抗氧化剂比如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或者抗坏血酸，单独或者联用，都可以作为合适的稳定剂。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以作为合适的稳定剂。除此之外，肠胃外给药溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，选自比如，苯扎氯胺、对羟基苯甲酸甲基酯和对羟基苯甲酸丙基酯和氯丁醇。
药用载体可以选自比如能和组合物中的活性成分兼容(在一些具体的实例中，可以稳定活性成分)和不会对待治疗的受试者有害的载体。例如一些增溶剂环糊精(能够和本申请披露的的至少一种化合物和/或者至少一种药用盐形成特定的，更易溶的复合物)可以用作药用辅料来传输活性成分。其它载体包括胶状二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和色素比如D&C黄色10号。合适的药用载体在Remington′sPharmaceuticalSciences,A.Osol中已有描述，可以用作本技术领域的标准文本。
适当的体外测定可用于预先评价本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐在抑制PARP活性中的疗效。本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐可进一步在体内测定中用于检验在治疗癌症中的疗效。例如，本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐可以对患有癌症的动物(例如，小鼠模型)给药，进而评价它的治疗效果。在一个或者多个这种试验中得到阳性结果可以有效地增强科学知识宝库，进而有效地显示这些化合物和/或者盐的实用性。基于这些实验结果，可以确定对动物和人类的给药剂量和给药途径。
对于吸入式给药方式，本申请披露的的至少一种化合物、其至少一种立体异构体和其至少一种药用盐可以方便地从压缩器或者喷雾器中以气溶胶喷雾的形式传输。本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐也可以以一定剂型的粉末或者在喷射干粉吸入器装置辅助下吸入粉末组合物的形式传输。定量剂量吸入喷雾器(MDI)是典型的吸入式传输系统，可以将本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐制成在至少一种推进物比如选自碳氟化合物和烃类化合物中的悬浊液或者溶液。
对于眼部给药，眼用制剂可以通过将适量重量百分比的本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐在合适的眼用媒介物中的溶液或者悬浮液，使得比如本申请披露的的至少一种化合物、其立体异构体和其药用盐与眼球表面保持足够时间的接触，从而能让化合物渗透到眼睛的角膜和内部区域。
用于给药本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐的有用的药用剂型包括但不限于，硬和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和口服悬浮液。
服药剂量和许多因素相关，比如受试者的年龄、健康程度和体重、疾病的程度、同时治疗的种类，若有的话，治疗的频率和期望的效果。总的来说，活性成分的日用剂量是可以变化的，比如，可以从每天0.1到2000毫克。例如，10-500毫克一天一次或者多次可能达到期望的效果。
在一些实施方案中，大量的单位胶囊可以如下制备：每个标准的两段式硬明胶胶囊用例如100毫克粉末形式的本申请披露的的至少一种化合物、其立体异构体和其药用盐、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充。
在一些实施方案中，本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐和可消化的油比如大豆油、棉花籽油或者橄榄油的混合物，可以通过主动置换泵入明胶的方式制备或者注入来形成包含100毫克活性成分的软明胶胶囊。然后将胶囊洗涤和干燥。
在一些实施方案中，大量的片剂可以通过常规程序制备，每个剂量单位包含，比如，100毫克本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克硬脂酸镁。合适的包衣可以用于提高适口性或者延迟吸收。
在一些实施方案中，适用于注射给药的肠胃外组合物，可以通过在10％体积的丙二醇中搅拌1.5％重量的本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐来制备。该溶液用注射用水配制到预期体积，再灭菌。
在一些实施方案中，可制备用于口服给药的水溶性悬浮液。例如，每一个5毫升的水悬浮液中含有100毫克微细分散的本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1克山梨醇溶液、U.S.P.和0.025毫升香草醛。
当本申请披露的的至少一种化合物和/或其至少一种药用盐与至少一种其它的治疗剂分步或者一起给药时，可以使用同样的剂型。当药物在物理组合给药时，剂型和给药途径的选择取决于组合药物的兼容性。因此术语同时给药可以理解为包含至少两种试剂同时或者依次给药，或者以固定剂量的至少两种活性成分的组合物给药。
本申请披露的的至少一种化合物、其立体异构体和其药用盐可以以单一活性成分给药或者和至少一种第二种活性成分比如选自公知的用于治疗癌症的其他活性成分联合给药。
一般反应方案:
本申请披露的的化合物和/或其药用盐，可由市售的起始原料与本申请公开的内容一起合成。下面的方案描述了一些本申请公开的化合物的制备方法。方案1
其中，Z、Y、p如式(I)所定义；
n′是整数0、1或2；
R5和p″如式(III)所定义。
在该方案中，式1的3-氨基-4-溴-苯甲酸烷基酯与式2的环状酮酯反应，生成式3的溴代喹啉酮羧酸。然后和醇进行酯化反应，接着使用催化剂例如钯在氢解的条件下进行脱溴反应，生成式5的4-氧代-1,4-二氢喹啉-5-羧酸烷基酯，化合物5与肼环合，得到式(I)的吡啶并酞嗪酮衍生物。当式(I)中-(Y)p-部分为-(Y)p″-NH-时，NH通过与卤代烷和碱进行典型的烷基化反应，或者与酮/醛和还原剂发生还原胺化反应，或者与酰氯发生酰化反应，或者与酸和偶联试剂发生缩合反应，或者与磺酰氯和碱发生磺酰化反应，得到式(III)的最终产物。
该方案的第一步是在PPA和溶剂(如二氧六环或乙醇中)反应，接着将得到式3的溴代喹啉酮羧酸经硅胶色谱柱纯化或者直接从反应溶剂中析出。
该方案的第二步使用三甲基硅基氯和甲醇的混合物或者氯化亚砜与甲醇的混合物，在室温或者回流状态下反应。得到的酯4可以从反应混合物中析出或者用硅胶色谱柱纯化得到。
该方案的第三步使用催化剂如钯/碳，在氢解条件下反应。反应在室温在溶剂例如甲醇或者乙醇中以及氢气囊中进行5-12小时。得到的脱溴产物5通常无需纯化即用于下一步，或者为了分析的目的用色谱柱分离纯化。
合成式(I)或(II)新化合物的第四步是式5的化合物的环合反应，得到如方案1中的式(I)的吡啶并酞嗪酮衍生物。环合反应可以通常使用1-2当量水合肼和合适的醇作溶剂进行。环合反应可以通常在50℃至溶剂的回流温度进行，反应可在例如1至12小时内完成。式(I)或(II)的化合物可以从反应混合物中析出，或者也可以用色谱纯化。重结晶可以使用单一或者混合溶剂例如二氧六环或者甲醇二氯/甲烷。
式(III)化合物是由式(I)中NH位置衍生得到的。例如，式(I)的化合物与酸的的直接缩合，可以使用适当的试剂如EDC/DIEA等在溶剂如二氯甲烷中完成。
上述方案中，中间体3、4、5也可以分别为位置异构体形式3′、4′和5′的形式
上述方案中，终产物(I)、(II)和(III)也可以分别为位置异构体形式(I′)、(II′)和(III′)
在一些实施例中，最终产物(I)的可选合成描述如下列方案2中。
方案2
在方案2中，式6的3-硝基邻苯二甲酸二乙酯在氢化条件下被转换成式7的3-氨基邻苯二甲酸二乙酯。然后在路易斯酸条件下与环状酮8发生缩合反应，生成式9的喹啉酮甲酸。喹啉酮甲酸9与碘甲烷和碳酸钾发生双甲基化反应，得到式10的酯，接着与肼环合，得到式(I)的吡啶并酞嗪酮衍生物。可供选择地，喹啉酮甲酸9也可以与三氯氧化磷反应，得到中间体11，其立即与肼反应，得到式(I)的最终产物。
具体实施方式
实施例
下面的实施例的目的是纯粹的示例性的，不应该以任何方式进行限制。虽已作出努力来确保数据的准确性(例如，数量、温度等)，但一些实验误差和偏差在所难免。除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自Sigma-Aldrich、AlfaAesar或TCI等商业供应商，除非另有说明，无需进一步纯化即可直接使用。
除非另有说明，下列反应一般在无水溶剂中在氮气或氩气的正压力或使用干燥管进行；反应烧瓶上装有橡胶塞，以便于通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿通过烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax公司)上进行，或使用二氧化硅SepPak筒(Waters)进行，或是采用预先装填好的硅胶柱的TeledyneIscocombiflash纯化系统进行。
1HNMR光谱使用于400MHz操作的Varian设备记录。1HNMR光谱如下获得：使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作溶剂，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或者以残留溶剂(CDCl3:7.25ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm；d6-丙酮:2.05；(CD3)2CO:2.05)为内标。当报道峰的多重性时，可以使用如下的简写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(两个双重峰)、dt(两个三重峰)。给出的耦合常数用赫兹(Hz)表示。除试剂外所有的化合物都使用ChemDraw12.0版本来命名。
在下述实施例中，使用了以下简写：
AcOH乙酸
Aq水性
Brine饱和氯化钠水溶液
CH2Cl2二氯甲烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
Dppf1,1"–二(二苯基膦基)二茂铁
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEAN,N-二异丙基乙胺
DMAP4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
Et2Oorether乙醚
G克
horhr小时
HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵
HCl盐酸
HPLC高效液相色谱
IPA2-丙醇
i-PrOH异丙醇
Mg毫克
mL毫升
Mmol毫摩尔
MeCN乙腈
MeOH甲醇
Min分钟
msorMS质谱
Na2SO4硫酸钠
PPA多聚磷酸
Rt保留时间
Rtorrt室温
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
TMSCl三甲基氯化硅
μL微升
实施例1
步骤1:2-羟基-5,5-二甲基环己基-1-烯-甲酸甲酯
在0℃，向碳酸二甲酯(31.5g,350mmol)溶于无水四氢呋喃(600mL)的溶液中，分批加入氢化钠(14.4g,60％,360mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌30分钟，然后历时30分钟滴加4,4-二甲基环己酮(15g,119mmol)溶于四氢呋喃150mL)中的溶液。将所得的混合物在60℃至80℃加热3小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，以乙酸乙酯:石油醚＝1:2的混合物萃取。有机相依次用水，盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-羟基-5,5-二甲基环己基-1-烯-甲酸甲酯(26.5g，粗品)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),3.71(s,3H),2.25-2.26(m,2H),1.99(s,2H),1.40-1.41(m,2H),0.92(s,1H)。
步骤2:4-溴-7,7-二甲基-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯
将2-羟基-5,5-二甲基环己基-1-烯-甲酸甲酯(26g,0.141mol)、3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(25g,0.109mol)、多聚磷酸(220g)和二氧六环(220mL)的混合物在130℃加热5小时。冷却后，混合物用水稀释，生成大量沉淀，过滤收集，然后滤饼干燥。将所得固体悬浮于甲醇(400mL)，加入三甲基氯化硅(90mL)。将混合物加热回流5小时，浓缩，加水(80mL)，用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机相分液分离，浓缩，用甲醇重结晶得到期望的化合物(10.6g,27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.98(d,1H,J＝7.2Hz),7.10(d,1H,J＝7.2Hz),3.80(s,3H),2.90(t,2H,J＝6.6Hz),2.22(s,2H),1.56(t,2H,J＝6.6Hz),0.97(s,6H).MS(ESI)m/e[M+1]+364。
步骤3:7,7-二甲基-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯
将4-溴-7,7-二甲基-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯(4.0g,11mmol)、乙酸乙酯(300mL)、钯/碳(5％,50％的水,4.0g)的混合物在氢气气氛下在室温搅拌6小时。添加甲醇(100mL)和钯/碳(5％,50％的水,8.0g)至混合物中，继续搅拌1小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩得到期望的化合物(3.3g,粗品)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.70-11.72(m,1H),7.60-7.63(m,2H),7.13-7.14(m,1H),3.79(s,3H),2.76-2.77(m,2H),2.23(s,2H),1.55-1.57(m,2H),0.97(s,6H).MS(ESI)m/e[M+1]+286。
步骤4:10,10-二甲基-8,9,10,11-四氢-2H-哒嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
将7,7-二甲基-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯(3.3g,11.6mmol)和水合肼(15mL)溶于N,N-二甲基乙酰胺(22mL)中的溶液在110℃加热1.5h，加入乙酸(30mL)，混合物在130℃再搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液(80ml)，过滤，滤饼依次用水(50mL)和甲醇(30mL)分多次洗涤。滤饼干燥得到10,10-二甲基-8,9,10,11-四氢-2H-哒嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮，为黄色固体(1.50g,49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.71(s,1H),10.36(s,1H),7.59-7.63(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.25-7.27(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.10(s,2H),1.55(m,2H),1.00(s,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+268。
实施例2
8,9,10,11-四氢-2H-哒嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
将2-氧代环己基甲酸甲酯(1.70g,10mmol)、3-氨基-4溴苯甲酸(2.16g,10mmol)、多聚磷酸(15g)和二氧六环(12mL)的混合物加热至130℃搅拌5小时。冷却至室温，加入三水合乙酸钠(27g)，pH调节至约3。然后混合物用水稀释，过滤收集所得的沉淀，滤饼干燥。将所得的固体悬浮于甲醇(80mL)中，于0-15℃加入二氯亚砜(16mL)，混合物加热回流5小时。冷却至室温，将混合物浓缩，加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，有机相合并，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)，得到4-溴-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯(2.20g)。MS(ESI)m/e[M+1]+336。
将4-溴-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯(0.19g,0.56mmol)、甲醇(20mL)、钯/碳(5％，50％的水,0.05g)的混合物在氢气气氛下于室温搅拌6小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯(0.22g，粗品)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。
将9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯(0.22g，粗品)溶于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中，于室温加入水合肼(4mL)，加热至130℃搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，放置12小时,过滤，滤饼用甲醇重结晶两次，得到黄色固体(20mg,两步收率15％)。1HNMR(CD3OD-d4):δ7.66(t,1H,J＝7.8Hz),7.59(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),7.29(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),2.54-2.56(m,2H),2.40-2.42(m,2H),1.84-1.89(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+240。
实施例3
步骤1:2-氧代环辛基甲酸甲酯
将碳酸二甲酯(30mL,0.36mol)溶于无水四氢呋喃(600mL)中，冷却至5-10℃，分批加入氢化钠(15g,60％,0.36mol)。加完后保持该温度继续搅拌30分钟。然后滴入环辛酮(15g,0.12mol)溶于四氢呋喃100mL的溶液。所得混合物加热回流，搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，倾倒至饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和冰(500g)的混合物中，以乙酸乙酯:石油醚＝1:4的混合物(400mL)萃取二次，有机相合并后用盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得至目标产物的粗品，于60℃真空减压蒸馏，得到目标产物(19.3g,88％)。
步骤2:3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯
4-溴-3-硝基苯甲酸(42g，170mmol)加入甲醇(100ml)中，于0℃滴入浓硫酸(10mL)。将所得溶液加热回流，搅拌4小时，然后冷却至室温。加入冷水(100mL)，沉淀过滤，用水洗涤，干燥得到白色固体(48g)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。
将上述所得粗品(48g)和连二亚硫酸钠(88g)溶于甲醇(565mL)/水(170mL)中。将混合物加热回流搅拌约4小时至原料反应完全。反应混合物冷却至室温，溶剂蒸干，粗制的反应混合物用碳酸钠水溶液(10％,200mL)处理，用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。有机相合并依次用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥，蒸干得到粗品(13g)没有进一步纯化直接用于下一步反应。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48(d,1H,J＝8.4Hz),7.42(d,1H,J＝2.4Hz),7.03(dd,1H,J＝8.4,2.4Hz),3.82(s,3H)。
步骤3:4-溴-12-氧代-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢环辛并[b]喹啉-1-甲酸甲酯
将2-氧代环辛基甲酸甲酯(32.0g,174mmol)、3-氨基-4溴苯甲酸甲酯(20.0g,87mmol)和乙醇(120mL)加热至回流，油浴温度130℃。加入乙酸(1.5mL)后回流1.5小时。将加热好的多聚磷酸(200g,120℃)小心地加入上述混合物。反应混合物在油浴温度130℃加热3小时。冷却至室温，加入冰(200g)，乙酸乙酯(60mL)，石油醚(60mL)。混合物浓缩除去约200mL溶剂，再补加水(600mL)和乙酸乙酯(60mL)，所得混合物室温放置过夜。慢慢生成淡棕色沉淀，过滤，滤饼水洗干燥得到淡棕色固体。将此固体加入甲醇(90mL)。冰水冷却下滴入二氯亚砜(30mL)。混合物加热回流搅拌4小时，浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和乙酸乙酯(30mL)，过滤，滤饼干燥得到目标产物为类白色固体(6.6g,21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.25(s,1H),7.96-7.98(d,1H,J＝7.6Hz),7.09-7.11(d,1H,J＝7.6Hz),3.02-3.06(m,2H),2.63-2.66(m,2H),1.75-1.77(m,2H),1.53-1.55(m,2H),1.36-1.39(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+364/366。
步骤4:8,9,10,11,12,13-六氢-2H-环辛并[5,6]吡啶骈[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)- 酮
将4-溴-12-氧代-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢环辛并[b]喹啉-1-甲酸甲酯(6.0g,15.9mmol)、甲醇(120mL)、乙酸乙酯(180mL)、钯/碳(5％,50％的水,3.0g)的混合物在氢气气氛下室温搅拌4小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩得到棕色固体(6.3g)，没有进一步纯化直接用于下一步反应。
上述固体(6.3g)溶于N,N-二甲基乙酰胺(72mL)，在室温加入水合肼(48mL)，加热至110℃搅拌3小时。加入乙酸(96mL)，反应混合物在油浴温度130℃再加热6.5小时。冷却至室温，小心倒入碳酸氢钠水溶液(400ml),过滤，水洗，滤饼加入甲醇(60mL)超声40分钟，过滤。滤饼再重复加入甲醇超声过滤6次，干燥得到目标产物为黄色固体(2.9g,68％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(s,1H),10.33(s,1H),7.58(t,1H,J＝7.8Hz),7.41(d,1H,J＝7.8Hz),7.23(d,1H,J＝7.8Hz),2.59-2.65(m,4H),1.70-1.72(m,2H),1.56-1.58(m,2H),1.44-1.47(m,4H).MS(ESI)m/e[M+1]+268。
实施例4
7,8,9,10,11,12-六氢环庚并[5,6]吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
实施例4由3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2-氧代环庚基甲酸甲酯为原料，采用和实施例3相同的方法合成。1HNMR(CD3OD-d4):δ7.58(dd,1H,J＝8.0,7.6Hz),7.51(d,1H,J＝7.6Hz),7.22(d,1H,J＝8.0Hz),2.63-2.75(m,4H),1.82-1.87(m,2H),1.65-1.70(m,2H),1.51-1.57(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+254。
实施例5
步骤1:4-甲基-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯
将2-氧代环己基甲酸甲酯(1.0g,6.4mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.06g,6.4mmol)、多聚磷酸(4mL)和二氧六环(6mL)的混合物加热至130℃搅拌2小时。冷却至室温，混合物用水(100mL)稀释，过滤收集所生成的沉淀，滤饼干燥。将所得固体悬浮于甲醇(100mL)，加入二氯亚砜(10mL)。混合物加热回流5小时。冷却至室温，浓缩除掉溶剂，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取三次，有机相合并，浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到粗品，粗品用甲醇重结晶得到目标物(0.55g).1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.3(s,1H),7.41(d,1H,J＝7.8Hz),6.99(d,1H,J＝7.8Hz),3.73(s,3H),2.78-2.81(m,2H),2.50(s,3H),2.35-2.37(m,2H),1.64-1.73(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+272。
步骤2:6-甲基-8,9,10,11-四氢-2H-哒嗪并[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
将4-甲基-9-氧代-5,6,7,8,9,10-六氢吖啶-1-甲酸甲酯(0.18g,0.63mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中，在室温加入水合肼(2.5mL)，加热至130℃搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，过滤收集所得的沉淀，滤饼依次用冷的甲醇(5mL)和水(30mL)洗涤。然后所得的沉淀用甲醇重结晶，得到目标产物为黄色固体(95mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.6(s,1H),9.05(s,1H),7.46(d,1H,J＝7.8Hz),7.38(d,1H,J＝7.8Hz),2.52-2.54(m,2H),2.34(s,3H),2.24-2.26(m,2H),1.68-1.72(m4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+254。
实施例6
6-溴-7,8,9,10,11,12-六氢环庚并[5,6]吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
实施例6由3-氨基-4溴苯甲酸甲酯和2-氧代环庚基甲酸甲酯为原料，采用和实施例5中同样的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.8(s,1H),9.02(s,1H),7.86(d,1H,J＝7.8Hz),7.46(d,1H,J＝7.8Hz),2.66-2.82(m,4H),1.73-1.75(m,2H),1.55-1.57(m,2H),1.44-1.45(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+332。
实施例7
6-溴-8,9,10,11-四氢-2H-哒嗪并[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
实施例7由3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯和2-氧代环己基甲酸甲酯为原料，采用和实施例5中同样的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.9(s,1H),9.19(s,1H),7.93(d,1H,J＝8.4Hz),7.43(d,1H,J＝8.4Hz),2.61-2.63(m,2H),2.31-2.32(m,2H),1.72-1.76(m,4H).MS(ESI)m/eM+1]+320。
实施例8
6-氯-7,8,9,10,11,12-六氢环庚并[5,6]吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
实施例8由3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯和2-氧代环庚基甲酸甲酯为原料，采用和实施例5中同样的方法合成。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.9(s,1H),9.40(s,1H),7.75(d,1H,J＝7.8Hz),7.46(d,1H,J＝7.8Hz),2.83-2.85(m,2H),2.69-2.71(m,2H),1.78-1.79(m,2H),1.59-1.60(m,2H),1.47-1.48(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+288。
实施例9
6-氯-8,9,10,11-四氢-2H-哒嗪并[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
实施例9由3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯和2-氧代环己基甲酸甲酯为原料，采用和实施例5中同样的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.71(d,1H,J＝8.4Hz),7.56(d,1H,J＝7.8Hz),2.58-2.60(m,2H),2.36-2.40(m,2H),1.78-1.84(m,4H).MS(ESI)m/e[M+1]+274。
实施例10
步骤1:9-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-环戊并[b]喹啉-8-甲酸
将3-氨基苯甲酸甲酯(302mg,2.0mmol)和2-氧代环戊基甲酸甲酯(284mg,2.0mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入MgSO4(240mg)和浓盐酸(2滴)，将混合物加热至60℃搅拌4小时，冷却至室温，减压除掉溶剂，所得混合物过滤，用乙酸乙酯(15mL)洗涤。滤液蒸干直接用于下一步反应无需其他纯化。上述所得混合物溶于多聚磷酸(4.0mL)，加热至130℃搅拌3小时，冷却至室温，加入水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到混合物，混合物经HPLC制备纯化，得到9-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-环戊并[b]喹啉-8-甲酸，为白色固体(46mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+230.0。
步骤2:7,8,9,10-四氢环戊并[5,6]吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮
将9-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-环戊并[b]喹啉-8-甲酸(46mg)溶于甲醇(2.0mL)中，加入氯化亚砜(0.3mL)，混合物加热至70℃搅拌4小时。冷却至室温，溶剂蒸干，固体溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，加入水合肼(2mL)和乙酸(1.0mL)。混合物加热至130℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，加入水(10ml)，混合物用乙酸乙酯(15ml)萃取3次。有机相合并，盐水(15ml)洗涤，浓缩得到粗品，粗品经制备性HPLC制备纯化，得到7,8,9,10-四氢环戊并[5,6]吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(2H)-酮(8mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.5(s,1H),10.7(s,1H),7.57(dd,1H,J＝7.2,7.8Hz),7.44(dd,1H,J＝7.8,1.2Hz),7.24(dd,1H,J＝7.2,1.2),2.71-2.73(m,2H),2.47-2.54(m,2H),2.01-2.03(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+226.0。
实施例11
步骤1:3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯
向3L圆底烧瓶瓶中加入浓硫酸(500mL)，小心加入发烟硝酸(40mL)，混合物小心搅拌。冷却至5-10℃，2-溴-5-氟苯甲酸(60g,219mmol)分多次，每次5g，慢慢加入，历时90分钟。混合物搅拌一小时，原料消失。反应混合物倒入1升冰水混合物中，乙酸乙酯(600mL)萃取3次。有机相合并，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色固体。将所得固体悬浮于正己烷中，并且搅拌30分钟，过滤，滤饼干燥得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸，为黄色固体(35g,49％)。
将2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸(35g)溶于甲醇(400mL)中，冷却至10-15℃，滴入二氯亚砜(40mL)。混合物加热至65℃搅拌1小时。冷却至室温，真空蒸发溶剂，残余物用硅胶柱纯化(流动相：0-100％的乙酸乙酯的正己烷溶液)得到2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(20g,84％)。
将2-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(20g,278mmol)溶于乙醇(200mL)/乙酸(200mL)中，加入铁粉(25g,55mmol)。将混合物剧烈搅拌下加热至85℃搅拌1小时。冷却至室温，加水稀释，碳酸氢钠水溶液中和至PH＝8，乙酸乙酯(450ml)萃取3次。有机相合并，盐水(500ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干。残余物用硅胶柱纯化，得到3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(15.6g,87％)，为红色油状物。
将3-氨基-2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(2.48g,10mmol)溶于甲醇(80mL)，加入钯/碳(0.5g,5％,50％的水)。将混合物在氢气气氛下室温搅拌6小时。反应混合物经硅藻土过滤，甲醇(10ml)洗涤，滤液浓缩，用甲醇(2.5mL)重结晶，得到3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(1.48g,88％)，为棕色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.04(t,1H,J＝1.8Hz),6.74-6.76(m,1H),6.55-6.80(m,1H),6.58(m,1H),3.82(s,3H)。
步骤2:3-氟-11-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-环庚并[b]喹啉-1-甲酸甲酯
将2-氧代-环庚基甲酸甲酯(0.34g,2mmol)、3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(0.33g,2mmol)、多聚磷酸(4g)和二氧六环(5mL)的混合物加热至130℃搅拌5小时。冷却至室温。混合物加水(100mL)稀释，加入三水合乙酸钠(7.3g)，所得的沉淀经过滤收集，滤饼干燥。将无水滤饼悬浮于甲醇(20mL)中，加入二氯亚砜(10mL)，混合物加热回流5小时，浓缩，用水(50mL)处理，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有机相合并，浓缩，残余物用硅胶柱纯化得到粗品(0.62g)。MS(ESI)m/e[M+1]+290。
步骤3:N’-(3-氧代-2,3,7,8,9,10,11,12-八氢环庚并[5,6]吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-5-基)乙酰肼
将3-氟-11-氧代-6,7,8,9,10,11-六氢-5H-环庚并[b]喹啉-1-甲酸甲酯(80mg,0.27mmol)和水合肼(1.5mL)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)的溶液加热至130℃，并且搅拌4小时。加入N,N-二甲基乙酰胺(6mL)和乙酸(3mL)，反应混合物在油浴温度130℃再加热4小时。冷却至室温，加入水(30mL)，混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取8次，有机相合并，依次用碳酸氢钠水溶液(4×5ml)和盐水(20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相减压浓缩，粗品用甲醇重结晶得到目标产物，为黄色固体(2mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.4(s,1H),10.0(s,1H),9.78(d,1H,J＝1.8Hz),8.31(d,1H,J＝1.8Hz),6.77(d,1H,J＝2.4Hz),6.54(d,1H,J＝2.4Hz),3.17-3.31(m,4H),1.77-1.78(m,2H),1.59-1.61(m,2H),1.45-1.46(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+326.0。
实施例12
步骤1:3-硝基邻苯二甲酸二乙酯和3-硝基邻苯二甲酸二甲酯
将3-硝基邻苯二甲酸(10.0g,0.047mol)溶于甲醇(200mL)中，冷却至0℃，历时1小时滴加氯化亚砜(30mL)。将混合物加热至回流搅拌8小时，浓缩，残余物用DMF(200mL)，碳酸钾(39.0g,0.284mol)和碘乙烷(29.0g,0.19mol)处理。将混合物加热至80℃搅拌8小时。冷却至室温，混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，过滤。滤液依次用水(3×300ml)和盐水(3×300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到混合物为淡棕色固体(12.0g，粗品)。
步骤2:3-氨基邻苯二甲酸二乙酯和3-氨基邻苯二甲酸二甲酯
将3-硝基邻苯二甲酸二乙酯和3-硝基邻苯二甲酸二甲酯的混合物(12.0g,47mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入钯/碳(2.5g,5％,50％的水)。混合物在氢气气氛下室温搅拌5小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到3-氨基邻苯二甲酸二乙酯和3-氨基邻苯二甲酸二甲酯的混合物(10.0g,粗品收率94％)，为淡黄色油状物。二甲酯和二乙酯的比例约为2:3。1HNMR(CDCl3-d1)δ7.23-7.24(m,1H),6.88-6.91(m,1H),6.78-6.80(m,1H),4.30-4.34(m,2.5H),3.0(s,1.1H),2.90(s,1.2H),1.34-1.37(m,3.8H)。
步骤3:12-氧代-5,6,7,12-四氢苯并[a]吖啶-11-羧酸
将3-氨基邻苯二甲酸二乙酯和3-氨基邻苯二甲酸二甲酯的混合物(1.0g,3.82mmol)、3,4-二氢萘-2(1H)-酮(0.61g,4.2mmol)和三氯化铝(0.51g,3.82mmol)放入密封管中，在80℃加热1小时，升温至130℃，再加热4小时。混合物冷却至室温，用甲醇处理，浓缩，残余物用硅胶柱纯化(流动相：3.2％甲醇的二氯甲烷溶液)，然后用乙酸乙酯和甲醇重结晶纯化，得到目标产物(0.36g,30％)，为淡棕色固体。MS(ESI)m/e[M+1]+292。
步骤4:12-甲氧基-5,6-二氢苯并[a]吖啶-11-甲酸甲酯
将12-氧代-5,6,7,12-四氢苯并[a]吖啶-11-羧酸(0.100g,0.34mmol)溶于DMF(1mL)中，加入碳酸钾(0.234g,1.7mol)、碘甲烷(0.195g,1.37mol)，于室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用盐水(6×5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱纯化(流动相：0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到12-甲氧基-5,6-二氢苯并[a]吖啶-11-甲酸甲酯(20mg,56％).1HNMR(CDCl3-d1)δ8.24-8.25(m,1H),8.04-8.06(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.53-7.54(m,1H),7.36-7.40(m,3H),4.03(s,3H),3.66(s,3H),3.16-3.18(m,2H),3.03-3.06(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+320。
步骤5:8,9-二氢-2H-苯并[a]哒嗪[5,4,3-kl]吖啶-3(7H)-酮
将12-甲氧基-5,6-二氢苯并[a]吖啶-11-甲酸甲酯(20mg,0.06mmol)和水合肼(0.5mL)于N,N-二甲基乙酰胺(0.8mL)中的混合物加热至130℃搅拌4小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(0.5mL)，水(1mL)，盐水(1mL)。所得的沉淀经过滤收集，溶于甲醇和二氯甲烷的混合物(1:8,10mL)中，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱纯化(流动相：0-3.2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到期望的化合物，为黄色固体(7mg,39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),10.88(s,1H),8.77-8.78(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.56-7.57(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.19-7.20(m,2H),7.09-7.11(m,1H),2.83-2.85(m,2H),2.66-2.69(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+288。
实施例13
步骤1:2-苄基-9-溴-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
将1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(16.1g,70mmol)、3-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(21.9g,84mmol)、多聚磷酸(120g)和二氧六环(120mL)的混合物加热至110℃搅拌4小时。冷却至室温，混合物倒入冰水中，过滤，滤液用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。残余物用硅胶柱纯化(流动相：20-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到期望的化合物粗品。粗品溶于甲醇(1L)，加入三甲基氯化硅(150mL)，混合物加热至回流搅拌12小时。冷却至室温，溶剂蒸干，残余物用甲醇重结晶，得到2-苄基-9-溴-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(7.6g)。1HNMR(CDCl3-d1)δ10.9(s,1H),8.06(d,1H,J＝7.8Hz),7.51-7.74(m,5H),7.20(d,1H,J＝7.8Hz),4.36-4.62(m,4H),3.82(s,3H),3.67-3.72(m,2H),2.82-2.83(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+427.0。
步骤2:5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯氢溴酸盐
将2-苄基-9-溴-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(6.6g,15.4mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入钯/碳(3.0g,5％,50％的水)，混合物在氢气气氛下室温搅拌约6小时。反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇(20mL)洗涤。滤液浓缩，残余物用甲醇(2.5mL)重结晶，得到目标产物(3.4g,65％)，为一白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(s,1H),9.18(s,1H),7.61-7.72(m,2H),7.22-7.23(m,1H),4.32(s,2H),3.81(s,3H),3.38-3.40(m,2H),2.66-2.67(m,2H)。
步骤3:3-氧代-7,8,10,11-四氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H)-甲酸叔丁酯
将5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯氢溴酸盐(310mg,0.9mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加入Boc酸酐(375mg,1.72mmol)和三乙胺(5mL)，将混合物在室温搅拌半小时，加入碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥浓缩，得到5-氧代-3,4,5,10-四氢苯并[b][1,7]萘啶-2,6(1H)-二甲酸2-叔丁基酯·6-甲基酯(0.55g)，直接用于下一步反应无需其他纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.8(s,1H),7.54-7.66(m,2H),7.16-7.17(m,1H),4.12(s,2H),3.80(s,3H),3.57-3.80(m,2H),3.56-3.58(m,2H),1.48(s,9H).
将5-氧代-3,4,5,10-四氢苯并[b][1,7]萘啶-2,6(1H)-二甲酸2-叔丁基酯·6-甲基酯(0.55g)和水合肼(2.5mL)溶于N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液加热至130℃搅拌2小时。加入乙酸(4mL)，加热至130℃再搅拌6小时。冷却至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(100mL)，有机相分液分出，依次用碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和盐水(20ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，甲醇重结晶，得到期望的化合物(110mg,21％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.7(s,1H),10.52(s,1H),7.60(t,1H,J＝8.0Hz),7.43(d,1H,J＝8.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),4.22(s,2H),3.54-3.55(m,2H),2.30-2.33(m,2H),1.40(s,9H).MS(ESI)m/e[M+1]+341.0。
实施例14
8,9,10,11-四氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
将3-氧代-7,8,10,11-四氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H)-甲酸叔丁酯(100mg)溶于二氧六环(6mL)中，滴加浓盐酸(2.0mL)，将混合物在室温搅拌半小时，真空蒸发溶剂，加入水(10mL)。混合物用二氯甲烷(20mL)洗涤。水相蒸干，得到8,9,10,11-四氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮盐酸盐(46mg,57％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.9(s,1H),10.95(s,1H),9.59(s,1H),7.34-7.69(m,3H),3.33-3.51(m,4H),2.55-2.56(m,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+241.0。
实施例15
步骤1:2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙酰基)-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
将2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙酸(385mg,1.62mmol)溶于DMF(8.0mL)中，加入HATU(1.1g,2.94mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.75g,5.87mmol)、5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯氢溴酸盐(410mg,1.6mmol)。将混合物在室温搅拌24小时。加水(20mL)淬灭。用四氢呋喃/乙酸乙酯(10ml/60ml)的混合物萃取3次。有机相合并，干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱纯化(流动相：0-50％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到期望的化合物，为类白色固体(114mg,14％)。MS(ESI)m/e[M+1]+478。
步骤2:(2-甲基-1-氧代-1-(3-氧代-10,11-二氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H,7H,8H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸苄酯
将2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基丙酰基)-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(0.11g)和水合肼(1.0mL)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)的溶液在室温加热至130℃搅拌1.5小时。加入乙酸(2.0mL)，将反应混合物在油浴温度130℃再加热12小时。冷却至室温，加入水(15ml)和乙酸乙酯(50mL)。有机相分液分离，依次以碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残余物经制备性HPLC纯化分离，得到(2-甲基-1-氧代-1-(3-氧代-10,11-二氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-9(3H,7H,8H)-基)丙基-2-基)氨基甲酸苄酯(46mg,42％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.8(s,1H),10.6(s,1H),8.4(s,1H),7.65(t,1H,J＝7.8Hz),7.49(d,1H,J＝7.8Hz),7.25-7.35(m,6H),4.90-4.91(m,2H),4.34-4.40(m,2H),3.83-3.89(m2H),2.32-2.34(m,2H),1.40(s,6H).MS(ESI)m/e[M+1]+460.0。
实施例16
步骤1:2-(1-甲基环丙基羰基)-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
将5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(200mg,0.77mmol)(实施例13，步骤2)、1-甲基环丙基甲酸(102mg,1.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,5.09mmol)和DMF(8ml)的混合物中加入HATU(340mg,0.9mmol)溶于DMF(2ml)的溶液中。将所得的混合物在环境温度搅拌8小时。蒸发出DMF，残余物经制备性硅胶板纯化，得到2-(1-甲基环丙基羰基)-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(65mg,25％)，为黄色固体。
步骤2:9-(1-甲基环丙基羰基)-8,9,10,11-四氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
目标化合物由2-(1-甲基环丙基羰基)-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯和水合肼为原料，采用与实施例1(步骤4)中同样的步骤合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.8(s,1H),10.6(s,1H),7.62-7.64(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.24-7.26(m,1H),4.41(bs,2H),3.85(bs,2H),2.42(bs,2H),1.28(s,3H),0.84(bs,2H),0.60(bs,2H).MS(ESI)m/e[M+1]+323。
实施例17
步骤1:5-氧代-2-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
该化合物以5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯和2,2,3,3-四甲基环丙基甲酸为原料，根据实施例16步骤1中同样的方法合成。
步骤2:9-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)-8,9,10,11-四氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
目标化合物以5-氧代-2-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯和水合肼为原料，按照实施例16步骤4中同样的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.8(s,1H),10.6-10.65(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.47-7.48(m,1H),7.24-7.31(m,1H),4.36-4.41(m,2H),3.70-3.76(m,2H),2.29-2.33(m,2H),1.03-1.23(m,12H).MS(ESI)m/e[M+1]+369。
实施例18
步骤1:2-苄基-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯
将2-苄基-9-溴-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯(0.1g,0.23mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入钯/碳(0.04g,5％,50％的水)。将混合物在氢气气氛下室温搅拌2.5小时。在该条件下发生了脱溴反应，而没有脱掉苄基。然后将反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇(50mL)洗涤，滤液浓缩，用硅胶柱纯化得到目标产物(0.05g)。MS(ESI)m/e[M+1]+349.0。
步骤2:9-苄基-8,9,10,11-四氢-2H-酞嗪并[8,1-bc][1,7]萘啶-3(7H)-酮
实施例18由2-苄基-5-氧代-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b][1,7]萘啶-6-甲酸甲酯和水合肼为原料，根据实施例17中同样的方法合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),7.21-7.56(m,8H),3.81(s,2H),3.39(s,2H),2.91(t,2H,J＝8.4Hz),2.25(t,2H,J＝8.4Hz).MS(ESI)m/e[M+1]+331.0。
生物活性
PARP-1酶测定
PARP-1酶测定使用由HTF同源PARP抑制测定试剂盒(Trevigen)改进的方法来进行。在含有100mMTris-HClpH8.0、100mMNaCl、20mMMgCl2和1％DMSO的缓冲液中，将8.8nM的PARP1预先和不同浓度的化合物在室温孵育30分钟。通过加入500nMNAD和20ng/uL活化的DNA(Sigma)以启动自动化-聚腺苷二磷酸核糖基化(auto-PARylation)反应并在室温孵育40分钟。通过与循环测定溶液在室温孵育50分钟以检测剩余的NAD含量，所述循环测定溶液含有1％的乙醇、0.3U/ml的醇脱氢酶、25μM的刃天青(resazurin)和0.25U/ml的心肌黄酶。NAD的浓度与荧光信号(在Ex＝540nm，Em＝590nm)成正比。基于在增加的浓度的化合物存在下的剩余酶活性(即NAD减少的速率)计算出IC50。
PARP-2和PARP-3酶测定
PARP-2和PARP-3酶测定采用商品化的PARP-2/PARP-3化学发光测定试剂盒(BPSBiosciences)以及使用所述试剂盒的操作来进行。简而言之，先将组蛋白在高结合板上包衣，再与PARP-2或PARP-3以及增加的浓度的化合物共同孵育0.5小时。然后向各孔中加入生物素化的NAD和活化的DNA。通过加入链霉亲和素-辣根过氧化物酶(HRP)和可以产生化学发光的辣根过氧化物酶底物来测量生物素化的聚腺苷二磷酸核糖基化产物。基于在增加的浓度的化合物存在下的剩余酶活性计算出IC50。
端锚聚合酶-2酶测定
端锚聚合酶-2酶测定采用商品化的端锚聚合酶-2化学发光测定试剂盒(BPSBiosciences)以及使用所述试剂盒的操作来进行。首先将GST融合的端锚聚合酶-2(由杆状病毒表达与纯化的重组蛋白)在GSH-预包衣的板上包衣，并和增加的浓度的化合物孵育0.5小时。然后向各孔中加入生物素化的NAD。通过加入链霉亲和素-辣根过氧化物酶和可以产生化学发光的辣根过氧化物酶底物来检测生物素化的自动化-聚腺苷二磷酸核糖基化产物。基于在增加的浓度的化合物存在下的剩余酶活性计算出IC50。
聚腺苷二磷酸核糖基化测定
将Hela细胞在培养基(100μLDMEM，含有10％FBS、0.1mg/mL青霉素-链霉素和2mML-谷氨酰胺)中以每孔5000个细胞的初始浓度接种于黑壁底透的96孔板中。将板在5％二氧化碳气氛在37℃孵育4小时，然后加入经连续稀释后在0.1％DMSO/培养基中终浓度为0.01μM至10μM的共8个浓度点的化合物。然后将板在5％二氧化碳在37℃孵育18小时。然后通过滴加60μL双氧水溶液(在PBS中终浓度为200μM)以激发DNA损伤。使用未用双氧水处理的细胞作为阴性对照。将培养板于37℃保持5分钟。然后通过倒置培养板以轻轻除去培养基，并通过滴加冰冷的甲醇(每孔100μL)以固定细胞，并于-20℃保持20分钟。在通过倒置培养板并用PBS(每孔120μL)洗涤十次以去除固定剂后，加入检测缓冲液(每孔50μL，含有PBS、0.1％吐温和1mg/mLBSA)以及初级PARmAb(AlexisALX-804-220，1：2000)、第二抗小鼠AlexaFluor488抗体(MolecularProbesA11029，1：2000)和核酸染料DAPI(MolecularProbesD3571，150nM)。4℃避光过夜孵育后，去除溶液，用PBS(120μL)洗涤6次，在ArrayScanVTI(ThermoFisher)上读板。通过检测AlexaFluor488(在XF100_485_20，曝光时间0.05秒)以监测PAR聚合物，并通过检测DAPI(用XF100_386_23，曝光时间0.01秒)用鉴定细胞核。通过测量在DAPI标记的细胞核总数内的细胞核的总强度的平均值来计算细胞的总体强度的平均值。基于在增加的浓度的化合物存在下的剩余酶活性计算出EC50。
对本申请披露的的实施例1-18进行测试并发现其对PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和端锚聚合酶-2有抑制作用，其IC50值的范围从纳摩尔以下至10微摩尔。
表2:IC50s和EC50s(nM)

Claims (3)

1.一种化合物，其为下列化合物及其药用盐
2.药物组合物，包含至少一种药用载体，以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的化合物。
3.权利要求1的化合物在制备用于治疗对抑制PARP应答的至少一种疾病的药物中的用途。
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