CZ302941B6

CZ302941B6 - Tricyklická sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Info

Publication number: CZ302941B6
Application number: CZ20012443A
Authority: CZ
Inventors: Evan Webber@Stephen; S. Canan-Koch@Stacie; Girish Tikhe@Jayashree; Henrik Thoresen@Lars
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals, Inc.; Cancer Research Technology Limited
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-10
Publication date: 2012-01-25
Also published as: IS5995A; AU2408800A; DE60009033D1; AP1538A; EE200100364A; US20050085460A1; TR200102005T2; OA12185A; HK1040992A1; EP1140936B1; GEP20033055B; CA2360003A1; NZ512731A; HUP0105414A3; CZ20012443A3; EE05006B1; EP1140936A1; RO121778B1; BRPI0008614B8; LT2001083A

Abstract

Tricyklická sloucenina vzorce A je inhibitorem poly(ADP-ribosyl)transferázy (PARP) a je použitelným terapeutickým cinidlem pri lécbe nádoru a zmírnení následku mrtvice, traumatu hlavy a neurodegenerativních onemocnení. Jako protinádorové terapeutikum muže být sloucenina podle predkládaného vynálezu použita, napríklad v kombinaci s cytotoxickými cinidly a/nebo ionizujícím zárením.

Description

(57) Anotace:

Trícyklícka sloučenina vzorce A je inhibitorem poly(ADPribosylXransferázy (PARP) aje použitelným terapeutickým činidlem při léčbě nádorů a zmírnění následků mrtvice, traumatu hlavy aneurodegenerativních onemocnění. Jako protinádorové terapeut ikum muže být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita, například v kombinaci s cy to toxickými činidly a/nebo ionizujícím zářením.

CO

N

O

Trieyklická sloučenina a farmaceutický prostředek s jejím obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká dále definované tricyklické sloučeniny a farmaceutického prostředku s jejím obsahem. Tato sloučenina inhibuje poly(ADP-ribóza)polymerázy, což zpomaluje reparaci poškození řetězců DNA. Sloučenina podle vynálezu a prostředky s jejím obsahem jsou použitelné pro potenciaci protinádorové léčby a pro inhibici neurotoxicity v důsledku mrtvice, poranění hlavy a neurodegenerativních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Poly(ADP—ribóza)polymerázy (PARP), jaderné enzymy vyskytující se téměř u všech eukaryotických buněk, katalyzují přenos A DPr i béžových jednotek z nikotinamid-adenindinukleotidu (NAD⁺) na jaderné akceptorové proteiny, jsou odpovědné za tvorbu lineárních a rozvětvených homo-ADP-ribéžových polymerů navázaných na proteiny. Aktivace PAR a následná tvorby poly(ADP-ribózy) může být indukována zlomy DNA řetězců po chemoterapii, působení ionizujícího záření, volných kyslíkových radikálů nebo oxidu dusnatého (NO).

Protože je tento buněčný proces přenosu ADP-ribózy spojen s reparací zlomů DNA řetězců v reakci na poškození DNA způsobené radioterapií nebo chemoterapií, může přispívat k rezistenci, která často vzniká k mnoha typům protinádorové terapie. Proto může inhibice PARP zpomalovat intracelulámí reparaci DNA a zesilovat proti nádorový účinek protinádorové terapie. Kromě toho, data in vitro a invivo ukazují, že mnoho inhibitorů PARP potencuje účinky ionizujícího záření nebo cytostatik, jako jsou činidla methylující DNA. Proto jsou inhibitory PARP enzymů použitelné jako protinádorové chemoterapeutika.

Dále bylo prokázáno, že inhibice PARP vyvolává rezistenci na poškození mozku po mrtvici (Enders et af, „Ischemie Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADPRibosa)Polymerase“, J. Cerebral Blood Flow Metab. 17: 1143 až 1151 (1997); zhang „PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia“, Cambridge Healtech Institute’s Conference on Acute Neuronal Injury: New Therapeutic Oportunities, Sept. 18 až 24, 1998, Las Vegas, Nevada). Předpokládá se, že aktivace PAR poškozením DNA má roli pri smrti buněk po mrtvici, traumatu hlavy a při neurodegenerativních onemocněních. DNA je poškozena nadměrným množstvím NO produkovaným v důsledku aktivace NO-synthasy, ke které dochází v důsledku série událostí iniciovaných uvolněním neuroprenašeče glutamátu z depolarizováných nervových zakončení (Cosi et al., „Poly(ADP -Ribose)Polvmerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents“, Ann. N.Y. Acad. Sci. 366 až 379). Předpokládá se, že k buněčné smrti dojde v důsledku ztráty energie při depleci NAD⁺, který je spotřebováván enzymově kata lyžovanou PARP reakcí. Proto jsou inhibitory PARP enzymu použitelnými inhibitory neurotoxicity po mrtvici, traumatu hlavy a při neurodegenerativních onemocněních.

Dále, inhibice PARP by měla být použitelným přístupem pro léčbu onemocnění nebo stavů spojených se stárnutím buněk, jako je stárnutí kůže, prostřednictvím úlohy PARP v signalizaci poškození DNA. Viz například patent US 5 589 483, který popisuje způsob pro prodloužení života a proliferační kapacity buněk zahrnující podání terapeuticky účinného množství inhibitoru PARP buňkám za podmínek, při kterých dojde k inhibici aktivity PARP. Proto jsou inhibitory PARP použitelnými terapeutiky pri stárnutí kůže.

V ještě další aplikaci je inhibice PARP zkoumána klinicky pro prevenci vzniku diabetes mel litu s dependentního na inzulínu u rizikových jedinců (Saldeen et af, „Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing celíš in associated with cleavage of poly(ADP-ribose)polymerase“, Mol.

- 1 CZ 302941 B6

Cellular Endocrinol. (1998) 139: 99 až 107). Inhibice PARP by tedy mohla být preventivní terapií pro diabetes.

Inhibice PARP je také možným způsobem pro léčbu zánětlivých onemocnění, jako je artritida (Szabo et al., .,Protective effect of an inhibitor of poly(ADP-ribóze)synthetase in collagen— induced arthritis“, Portland Press Proč. (1998) 15: 280 až 281; Szabo, „Role of Poly(ADPríbóze)Synthetase in In flám máti on“, Eur. J. Biochem. (1998), 350(1): 1 až 19; Szabo et at, „Protection Against Peroxynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition od Poly(ADP-ribóze)Synthetase“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1998), 95(7): 3867 až 72). Inhibitory PARP jsou tedy použitelné jako terapeutická činidla pro léčbu zánětlivých stavů.

Inhibice PARP je použitelná pro ochranu před ischemií myokardu a reperfuzním poškozením (Zíngfarelli et al., „Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribóze)synthetase“, Cardiovascular Research (1997), 36: 205 až 215). Proto jsou inhibitory PAR použitelné v terapii kardiovaskulárních onemocnění.

Rodina PARP enzymů je rozsáhlá. Nedávno bylo prokázáno, že tanky rázy, které se váží na telomerický protein IRF1, negativní regulátor zachování délky telomer, mají katalytickou doménu, která je zcela homologní sPARP a bylo prokázáno, že in vitro mají aktivitu PARP. Soudí se tedy, že funkce telomer v lidských buňkách je regulována poly(ADP-ribosyl)ací. Inhibitory PARP jsou použitelné pro výzkum této funkce. Dále, v důsledku regulace telomerázové aktivity tankyrázami, mohou být inhibitory PARP použitelné jako činidla pro regulaci délky života buněk, například v protinádorové terapii pro zkrácení délky života imortalizovaných nádorových buněk, nebo jako terapeutika zpomalující stárnutí, protože se předpokládá, že délka telomer souvisí se stárnutím buněk.

Kompetitivní inhibitory PARP jsou známé. Například Banasik et al. (Specifíc Inbibitors of Poly(ADP-Ribóze)Synthetase and Mono(ADP-Ribosyl)Transferase“, J. Biol. Chem. (1992) 267: 1569 až 1575) testoval PARP—inhibiční aktivitu 132 sloučenin, z nichž nejúčinnější byly 4-amino-l ,8-naftalimid, 6(5H)~fenanthridon, 2-nitro-6(5H)-fenanthridon a 1,5-dihydroisochinolin. Griffin et al. popsal PARP inhibiční aktivitu pro sérii benzamidových sloučenin patent US 5 756 510; viz též „Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribóze)polymeráze (PARP)“, Anti-Cancer Drug Design (1995, 10: 507 až 514 a chinalozinonových sloučenin (mezinárodní přihláška WO 98/33 802). Suto et al. popsal inhibici PAR sérií dihydroisochinolinových sloučenin („Dihydroisoquinolines: The Design and Synthesis of a New Serie of Potent Inhibitors of Poly(ADP-Ribose)Polymerase“, Anti-Cancer Drug Design (1991), 7: 107 až 117). Griffin et al. popsal další PARP inhibitory chinazolinové třídy („Resistance-Modifýing Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Quinazoline Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose)Polymerase (PARP)“, J. Med. Chem. ASAP Article 10.1021/jm980273t 80022-2623(98)00273-8; datum uvolnění na webu: 1.12.1998).

Nicméně, stále existuje potřeba sloučenin s malou molekulou, které jsou účinnými inhibitory PARP, zejména takových, které mají fyzikální a chemické vlastnosti vhodné pro farmaceutické použití.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučeniny, která je účinným inhibitorem poly(ADP-ribosyl)transferázy (PARP) a která je použitelná jako terapeutické činidlo, zejména při léčbě nádorů a při zmírnění následků mrtvice, poranění hlavy a neurodegenerativních nemocí. Jako protinádorové činidlo může být sloučenina podle předkládaného vynálezu použita v kombinaci s cytotoxickými činidly způsobujícími poškození DNA, jako je například topotekan, irinotekan nebo temozolomid, a/nebo s ionizujícím zářením.

-2CZ 302941 B6

Konkrétně je předmětem vynálezu tricyklická sloučenina vzorce q

/ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek, který obsahuje:

(a) účinné množství činidla inhibujícího PARP, kterým je (i) výše uvedená tricyklická sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.

Dále je předmětem vynálezu použití výše uvedené tricyklické sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro

- léčení rakoviny u savce, léčení mrtvice, úrazu hlavy a/nebo neurodegenerativních chorob u savce, odklad počátku senescence buněk spojené se stárnutím kůže u člověka,

- prevenci vývoje insulin-dependentní diabetes mellitus u susceptibilního jedince, léčení zánětlivého stavu u savce nebo

- léčení kardiovaskulární choroby u savce.

V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.

V tomto širším kontextu jsou z hlediska vynálezu uvažovány tricyklické sloučeniny obecného vzorce I

kde

R¹ znamená

0)

-3 CZ 302941 Β6 halogen;

kyan;

volitelně substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; nebo -C(O)-R¹⁰, kde R*° znamená H; volitelně substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; nebo OR¹⁰⁰ nebo NR¹⁰⁰R¹¹⁰, kde R¹⁰⁰ a R¹¹⁰ jsou každý nezávisle H nebo volitelně substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;

R² znamená H nebo alkyl;

R³ znamená H nebo alkyl;

R⁴ znamená H, halogen nebo alkyl;

X znamená O nebo S;

Y znamená (CR⁵R⁶) (CR⁷R⁸)„ nebo N=C(R⁵), kde n znamená 0 nebo 1;

R⁵ a R⁶ znamenají každý nezávisle H nebo volitelně substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl; a

R⁷ a R⁸ znamenají každý nezávisle H nebo volitelně substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl;

přičemž, když R¹, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ znamenají každý H, tak R⁸ není nesubstituovaný fenyl; nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny, přičemž termín „alkyl“ označuje rozvětvenou nebo přímou nasycenou alifatickou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku;

termín „alkenyl“ označuje rozvětvenou nebo přímou nenasycenou alifatickou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb a 2 až 10 atomy uhlíku;

termín „alkynyl“ označuje rozvětvenou nebo přímou nenasycenou alifatickou skupinu obsahující jednu nebo více trojných vazeb a 2 až 10 atomy uhlíku;

termín „cykloalkyl“ označuje nearomatickou jednomocnou, monocyklickou nebo fúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu se 3 až 18 atomy uhlíku a prostou heteroatomů;

termín „heterocykloalkyl“ označuje nearomatickou jednomocnou, monocyklickou nebo fúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu se 3 až 18 atomy uhlíku a 1 až 5 heteroatomy vybranými ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou;

termín „aryl“ označuje aromatickou jednomocnou monocyklickou nebo fúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu se 4 až 18 atomy uhlíku a prostou heteroatomů;

termín „heteroaryl“ označuje aromatickou jednomocnou monocyklickou nebo fúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu se 4 až 18 atomy uhlíku a 1 až 5 heteroatomy vybranými ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou; a

-4CZ 302941 B6 termín „volitelně substituovaný označuje to, že určitá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více farmaceuticky vhodnými substituenty zvolenými z hydroxy skupiny, halogenu, oxoskupiny, alkylskupiny, acylskupiny, sulfonylskupiny, merkaptoskupiny, nitroskupiny, alkylthioskupiny, alkoxyskupiny, cykloalkylskupiny, heterocykloalkylskupiny, arylskupiny, heteroaryl skupiny, karboxyskupiny, aminoskupiny, karbamoyl skupiny, aryloxyskupiny, heteroary loxy skupiny, arylthioskupiny, a heteroarylthioskupiny, jejichž organické zbytky mají výše uvedený význam.

Předkládaného vynálezu se může využít pro způsob inhibice aktivity PARP enzymu, který zahrnuje kontaktování enzymu s účinným množstvím tricyklické sloučeniny podle vynálezu nebo sjejí farmaceuticky přijatelnou solí nebo solvátem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinnými inhibitory PARP a mají inhibiční aktivitu pro PARP odpovídající 100 μΜ nebo méně v testu inhibice PARP enzymu.

is Předkládaný vynález se také může využít pro způsob potenciace cytotoxicity cytotoxických léčiv nebo ionizujícího záření, který zahrnuje kontaktování buněk s účinným množstvím tricyklické sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu v kombinaci s cytotoxickými léky nebo ionizujícím zářením. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají aktivitu v potenciaci cytotoxicity odpovídající PF50 alespoň 1 v testu potenciace cytotoxicity,

Vynález také poskytuje způsoby léčby vhodné pri onemocněních, u kterých je PARP aktivita škodlivá pro pacienta, které zahrnují inhibicí aktivity PARP enzymu v příslušné tkáni pacienta podáním sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu. V jednom takovém způsobu léčby je účinnost cytotoxické léčby nebo radioterapie podávané během terapie zlepšena tím, že pacientovi, například savci potřebujícímu léčbu, se podá účinné PARPinhibující množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, společně s cytostatikem nebo radioterapií.

Jiným způsobem terapie s využitím vynálezu je způsob pro oddálení stárnutí buněk kůže u Člove30 ka, pri kterém se fibroblastům člověka podá účinné PARP-inhibující množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Jiným způsobem terapie s využitím vynálezu je způsob redukce neurotoxicity v důsledku mrtvice, traumatu hlavy a neurodegenerativních onemocnění u savce, při kterém se savci podá účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožňují léčbu zánětlivých onemocnění, při které se pacientovi, který potřebuje léčbu, podá účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Ještě jiným způsobem terapie s využitím vynálezu je způsob pro prevenci ischemie myokardu a reperfuzního poškození u savce, při kterém se savci podá účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Tricyklické sloučeniny podle vynálezu, jako například tricyklické sloučeniny vzorce I zahrnují postup, při kterém je 4-karboxyindol IV přeměněn na meziprodukt, kterým je 3-substituovanýT karboxyindol, čímž se vloží zamýšlené uhlíkové atomy do kruhu, na konci substituované jedním atomem dusíku, který je obvykle ve formě nitroskupiny. Další funkční skupiny, jako je formyl nebo acyl, mohou být inkorporovány v tomto stupni ve 3-pozici. Nitroskupina se redukuje na amin a cyklizuje se se 4-karbalkoxy skupinou amidotvomou reakcí za zisku tricyklického heterocyklu. Způsoby syntézy mohou dále zahrnovat derivatizaci naN I a C-2. 3-Formylové nebo 3~acylové meziprodukty mohou být přeměněny na meziprodukty obsahující dusík nebo na tricyklické indoly a N-N vazbami, jako jsou sloučeniny vzorce III.

-5 CZ 302941 B6

Podrobný popis vynálezu a výhodné provedení

Činidla inhibující PARP

V?

V souladu s praxí běžnou v oboru je symbol ^s použit ve strukturálních vzorcích, kde znázorňuje vazbu, která je místem navázání skupiny nebo substituentu na jadernou nebo skeletovou strukturu. V souladu s jinou praxí nejsou v některých strukturálních vzorcích jejich atomy uhlíku s navázanými atomy vodíku explicitně znázorněny, například představuje i o methylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu atd.

představuje ethylovou skupinu,

představuje

Termín „alkyl“, jak je zde použit, označuje rozvětvenou nebo přímou (lineární) parafinickou uhlovodíkovou skupinu (nasycenou alifatickou skupinu) obsahující v řetězci 1 až 10 atomů uhlíku, která může být obecně znázorněna vzorcem CkH^+i, kde kje celé číslo od 1 do 10. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl, a jejich jednoduché alifatické izomery. Termín „nižší alkyl“ označuje alkylovou skupinu s řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín „alkenyl“, jak je zde použit, označuje rozvětvenou nebo přímou olefinickou uhlovodíkovou skupinu (nenasycenou alifatickou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb) obsahující v řetězci 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin jsou ethenyl, l propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutenyl a různé izomerické pentenyly ahexenyly (včetně cis a trans izomerů).

Termín „alkynyl“, jak je zde použit, označuje rozvětvenou nebo přímou uhlovodíkovou skupinu obsahující jednu nebo více trojných vazeb, obsahující v řetězci 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkynylových skupin jsou ethynyl, propynyl, 1 -butvnyl, 2-butynyl a l -inethyl-2 butyny).

Termín „karbocyklus“ označuje nasycenou, částečně nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou, monocyklickou nebo fúzovanou nebo nefúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu, která je tvořena pouze atomy uhlíku (bez heteroatomů, tj. neobsahuje v kruhu jiné atomy než atomy uhlíku). Příklady karbocyklů jsou cykloalkyl, aryl a cykloarylové skupiny.

Termín „heterocyklus“ označuje nasycenou, částečně nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou, monocyklickou nebo fúzovanou nebo nefúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu, která obsahuje heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O a S. Příklady heterocyklů jsou heterocykloalkyl, heteroaryl a heterocykloalkylheteroarylové skupiny.

Termín „cykloalkyl“ označuje nearomatickou monovalentní, monocyklickou nebo fúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 3 až 18 atomů uhlíku, ale neobsahující

-6CZ 302941 B6 heteroatomy. Příklady cykloalkylů jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentenyl, cykiohexyl, cykloheptyl, adamantyl, fenanthrenyl a podobné skupiny.

Termín „heterocykloalkyl“ označuje nearomatickou monovalentní, monocyklickou nebo fúzova5 nou polycyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 3 až 18 atomů uhlíku, včetně 1-5 heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou. Příklady heterocykloalkylů jsou pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, aziridinyl a podobné skupiny.

ío Termín „aryl“ označuje aromatickou monocyklickou nebo fúzovanou polycyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 4 až 18, výhodně 6 až 18, atomů uhlíku, ale neobsahující heteroatomy. Příklady arylů jsou fenyl, naftyl, antracenyl a podobné skupiny.

Termín „heteroaryl“ označuje aromatickou monovalentní, monocyklickou nebo fúzovanou poly15 cyklickou kruhovou strukturu obsahující celkem 4 až 18, výhodně 5 až 18, atomů uhlíku, včetně 1-5 heteroatomů vybraných ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sírou. Příklady heteroarylů jsou pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, pyrozolyl, thiazolyl, furyl, pyridyi, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl, chinolyl, chinoxalinyl a podobně.

Termín „volitelně substituovaný“ označuje to, že určitá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více vhodnými substituenty, pokud nejsou specificky uvedené volitelné substituenty, kdy v tomto případě termín znamená, že skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná těmito uvedenými substituenty. Pokud není uvedeno jinak (například pokud není uvedeno, že určitá skupina je nesubstituovaná), tak mohou být skupiny definované výše obecně nesubsti25 tuované nebo substituované (tj. volitelně substituované) jedním nebo více vhodnými substituenty.

Termín „substituent“ nebo „vhodný substituent“ označuje jakýkoliv substituent pro skupinu, o kterém bude známo odborníkům v oboru, například z běžného testování, že je farmaceuticky vhodný. Ilustrativními příklady vhodných substituentů jsou hydroxy, halogen (F, Cl, i nebo Br), oxo, alkyl, acyl, sulfonyl, merkapto, nitro, alkylthio, alkoxy, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, heteroaryl, karboxy, amino (primární, sekundární nebo terciární), karbamoyl, aryloxy, heteroaryloxy, arylthio, heteroaryíthio a podobně (jak je ilustrováno v příkladech sloučenin uvedených dále). Vhodné substituenty jsou zřejmé z příkladů sloučenin uvedených dále.

Výhodnými volitelnými substituenty pro alkylové a arylové skupiny ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu jsou halogeny a arylové skupiny. Zejména výhodné pro substituované alkylové skupiny jsou perfluoro-substituované alkyly. Zejména výhodné volitelné substituenty pro arylové skupiny jsou halogen nižší alkyl, -OH, -NO?, -CN, -CO41, O-nižší alkyl, aryl, O-aryl, aryl-nižší alkyl, CChCíf, CONH?, -OCH₂COŇH₂, ~NH₂, -ŠO₂NH₂, -OCHF₂, -CF₃,

-OCF₃ a podobně. Arylové skupiny mohou být také volitelně substituované dvěma substituenty vytvářejícími můstek, například -O-(CH₂)₂-O-, kde z je celé číslo l, 2 nebo 3.

Termín „sol vát“ označuje farmaceuticky přijatelný sol vát tvořený určitou sloučeninou, který si zachovává biologickou účinnost takové sloučeniny. Příklady solvátů zahrnují sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci s vodou, isopropanolem, ethanolem, methanolem, DMSO, ethylacetátem, kyselinou octovou nebo ethanolaminem.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ označuje sůl, která si zachovává biologickou účinnost určité sloučeniny ve formě volné báze a která je farmaceuticky přijatelná. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují sírany, pyrosírany, kyselé sírany, siřičitany, kyselé siříčítany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodídy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapry láty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, jablečnany, jantarany, suberaty, sebakáty, fumaráty, maleinany, butyn-1,4-dioáty, hexyn-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methyl benzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxy benzoáty, methoxy benzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylen-7CZ 302941 B6 sulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, γ-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propan sulfonáty, naftalen-1-sulfonáty, nafta len-2-sulfonáty a mandelany.

Když je sloučeninou podle předkládaného vynálezu báze, tak může být požadovaná sůl připravena jakoukoliv vhodnou metodou známou v oboru, jako je reakce volné báze s: anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo s organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina glykolová, kyselina salicylová, pyranosidylová kyselina, jako je kyselina glukuronová nebo kyselina galakturonová; alfa-hydroxy kyselina, jako je kyselina citrónová nebo kyselina vinná; aminokyselina, jako je kyselina asparagová nebo kyselina glutamová; aromatická kyselina, jako je kyselina benzoová nebo kyselina skořicová; sulfonová kyselina, jako je kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina ethansulfonová; a podobně.

Když je sloučeninou podle předkládaného vynálezu kyselina, tak může být požadovaná sůl připravena jakoukoliv vhodnou metodou známou v oboru, jako je reakce volné kyseliny s anorganickou nebo organickou bází, jako je amin (primární, sekundární nebo terciární), hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, a podobně. Ilustrativní příklady vhodných solí jsou: organické soli tvořené z aminokyselin jako je glycin a arginin; amoniové soli; primární, sekundární a terciární aminy; a cyklické aminy, jako je piperidin, morfolin a piperazin; stejně jako anorganické soli tvořené se sodíkem, vápníkem, draslíkem, hořčíkem, manganem, železem, mědí, zinkem, hliníkem a lithiem.

Pokud jsou sloučeniny, soli nebo solváty ve formě pevných substancí, tak bude odborníkům v oboru jasné, že sloučeniny, soli a solváty podle předkládaného vynálezu mohou existovat v různých kiystalických nebo polymorfních formách, které všechny spadají do rozsahu předkládaného vynálezu,

V některých případech mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu chirální centra. Když jsou přítomná chirální centra, tak mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu existovat jako jednotlivé stereoizomery, racemáty a/nebo směsi enantiomeru a/nebo diastereomerů. Všechny takové jednotlivé stereoizomery, racemáty a jejich směsi jsou zahrnuty obecným strukturálním vzorcem (pokud není uvedeno jinak). Výhodně jsou však sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity ve v podstatě opticky čisté formě (jak je odborníkům v oboru známo, opticky čistá sloučenina je taková, která je enantiomericky čistá). Výhodně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořeny alespoň z 90 % požadovaným jednotlivým izomerem (80% enantiomerický nadbytek), lépe z alespoň 95% (90% e.n.), ještě lépe alespoň z 97,5% (95% e.n.) a nejlépe z alespoň 99 % (98% e.n.).

V některých případech se mohou sloučeniny vyskytovat v tautomemích formách. V takových případech zahrnuje strukturální vzorec oba tautomery.

Kromě sloučenin podle vynálezu uvedených výše bylo zjištěno, že následující známé sloučeniny jsou použitelné pro inhibici aktivity PARP enzymu:

-8CZ 302941 B6

Termíny „léčení¹ nebo „léčba¹¹ označují zmírnění nebo zeslabení poškození nebo onemocnění u savce, jako je člověk, které je dosaženo inhibici aktivity PARP, jak je tomu při potenciaci protinádorové terapie nebo při inhibici neurotoxicity v důsledku mrtvice, traumatu hlavy a neuros degenerativních onemocnění. Mezi typy léčby patří: (a) profylaktická léčba u savců, zejména tehdy, když se zjistí, že savec je predisponován ke vzniku onemocnění, ale ještě ho nemá;

inhibice onemocnění; a/nebo (c) zmírnění, částečné nebo úplné, onemocnění.

Jeden způsob léčby se týká zlepšení účinnosti cytostatik nebo radioterapie u savce během léčby io a zahrnuje podání uvedenému savci účinného množství činidla (sloučeniny podle vynálezu) společně s cytostatikem (například topotekanem nebo irinotekanem) nebo radioterapií. Činidla inhibující PARP mohou být také výhodně použita ve způsobu pro snížení neurotoxicity v důsledku mrtvice, traumatu hlavy a neurodegenerativních onemocnění u savce, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu savci. Činidla inhibující

PARP mohou být také výhodně použita ve způsobu pro oddálení nástupu stárnutí buněk spojeného se stárnutím kůže u člověka, kde uvedený způsob PARP fibroblastům. Dále mohou být činidla také použita ve způsobu pro prevenci vzniku diabetes mellitus dependentního na insulinu, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství uvedeného činidla. Dále mohou být činidla také použita ve způsobu pro léčbu zánětlivého onemocnění u savce, při které je uvedenému savci podáno terapeuticky účinné množství činidla. Dále mohou být činidla také použita ve způsobu pro léčbu kardiovaskulárního onemocnění u savce, při které je uvedenému savci podáno terapeuticky účinné množství činidla inhibujícího PARP. S postupem znalosti o terapeutické úloze PARP inhibitorů budou zřejmé další možnosti použití činidel inhibujících PARP.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitorů PARP může být měřena jakýmikoliv vhodnými metodami známými v oboru, včetně testů in vivo a in vitro. Příkladem vhodného testu pro měření aktivity je test inhibice PARP enzymu, kterýje zde popsán.

Podání sloučeniny podle vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvát může být prove30 děno jakýmkoliv způsobem podání známým v oboru. Ilustrativními příklady podání jsou perorální, nasál ní, parenterální, lokální, transdermální a rektální podání. Výhodné je orální a intravenózní podání.

Sloučeniny podle vynálezu, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty mohou být podány jako farmaceutické prostředky v jakékoliv vhodné farmaceutické formě známé odborníkům v oboru. Vhodnými farmaceutickými formami jsou pevné, polopevné, kapalné nebo lyofilizované prostředky, jako jsou tablety, prášky, kapsle, čípky, suspenze, liposomy a aerosoly. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat přísady, ředidla, vehikula a nosiče, stejně jako jiná farmaceuticky aktivní činidla (včetně jiných činidel inhibujících PARP), podle zamýšleného použití.

Přijatelné způsoby pro přípravu vhodných farmaceutických forem farmaceutických prostředků jsou známé nebo mohou být rutinně určeny odborníky v oboru. Například mohou být farmaceutické prostředky připraveny běžnými farmaceutickými technikami zahrnujícími stupně jako míšení, granulování a lisování v případě tablet, nebo míšení, plnění a rozpuštění složek v případě

-9CZ 302941 B6 prostředků pro perorální, parenterální, lokální, intravaginální, intranasální, intrabronchiální, nitrooční, nitroušní a/nebo rektální podání.

Pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, vehikula nebo přísady mohou být použity ve farmaceutických prostředcích. Příklady pevných nosičů jsou škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, sacharóza, talek, želatina, pektin, arabská klovatina, stearan hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, šalin i cký roztok a voda. Nosiče nebo ředidla mohou obsahovat vhodný materiál zpomalující uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryld i stearát, samostatně nebo s voskem. Když se použije kapalný nosič, tak může být prostředek ve formě sirupu, elixíru, emulze, kapsle z měkké želatiny, sterilní injekční kapaliny (například roztoku) nebo ne vodné nebo vodné kapalné suspenze.

Dávka farmaceutického prostředku obsahuje alespoň terapeuticky účinné množství činidla inhíbujícího PARP podle vynálezu a výhodně obsahuje jednu nebo více farmaceutických dávkových jednotek. Vybraná dávka může být podána savci, například člověku, potřebujícímu léčbu onemocnění zprostředkovaného aktivitou PARP, jakýmkoliv vhodným způsobem podání, včetně: lokálního podání, například ve formě masti nebo krému; orálního podání; rektálního podání, například ve formě čípku; parenterální ho nebo injekčního podání; nebo kontinuálního podání intravaginální, intranasální, intrabronchiální, intraaurální nebo intraokulámí infusí. Termín „terapeuticky účinné množství označuje množství činidla, které je po podání savci dostatečné pro účinnou léčbu poranění nebo onemocnění zprostředkovaného inhibici aktivity PARP, jako je množství účinné pro potenciaci proti nádorové terapie a pro inhibici neurotoxicity v důsledku mrtvice, traumatu hlavy a neurodegenerativních onemocnění. Množství aplikované sloučeniny, které bude terapeuticky účinné, bude záviset na mnoha faktorech, jako je typ sloučeniny, onemocnění a jeho závažnost, identita savce, a bude rutinně určeno odborníkem v oboru.

Je třeba si uvědomit, že skutečné dávky činidel inhibujících PAR použité ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu budou vybrány podle konkrétního použitého komplexu, konkrétního prostředku, způsobu podání a místa aplikace, a typu pacienta a léčeného onemocnění. Optimální dávky budou zjištěny odborníkem v oboru za použití běžných testů pro určení dávky. Při orálním podání může být použitá dávka v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 1000 mg/kg tělesné hmotnosti a léčba se může opakovat ve vhodných intervalech.

Způsoby syntézy

Předkládaný vynález se dále týká způsobů syntézy činidel inhibujících PARP, které jsou uvedeny dále pro příkladné sloučeniny podle předkládaného vynálezu. V následujících příkladech byla struktura sloučenin potvrzena jedním z následujících způsobů: protonovou magnetickorezonanční spektroskopií, infračervenou spektroskopií, elementární mikroanalýzou, hmotnostní spektrometrií, chromatografii na tenké vrstvě, vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii a teplotou tání.

Spektra protonové magnetické rezonance (*HNMR) byla určena za použití 300 MHz Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX, nebo Bruker Avance 500 DRX spektrometru pracujícího při 300 nebo 500 MHz. Chemické posuny jsou uvedeny v milióntinách celku (ppm, ó) směrem dolů od vnitřního tetramethylsilanového standardu. Alternativně byla ^lH NMR spektra vztažena k signálům reziduálního protického rozpouštědla následovně: CHC1₃ = 7,26 ppm; DMSO - 2,49 ppm; QHD5 = 7,15 ppm. Násobky píků jsou označeny následovně: s = singlet; d - dublet; dd - dublet dubletu; t = triplet; q = kvartet; br = široká rezonance; a m = multiplet. Vazebné konstanty jsou uvedeny v hertzech (Hz). Spektrum infračervené absorpce bylo získáno za použití Perkin-Elmer 1600 série nebo Midac Corporation FTIR spektrometrů. Elementární mikroanalýzy byly provedeny Atlantic Microlab, lne. (Norcross, GA) nebo Galbraith Laboratories (Nashvilte, TN) a dávaly výsledky pro uvedené prvky s odchylkou ±0,4% vzhledem k teoretickým hodnotám. Rychlá chromatografie na koloně byla provedena za použití silikagelu 60 (Merck Art 9385).

- 10CZ 302941 B6

Analytická chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena za použití předem potažených destiček Silica 60 F254 (Merck Art 5719). Teploty tání (t.t.) byly stanoveny na MelTemp přístroji a jsou nekorigované. Všechny reakce byly provedeny v baňkách uzavřených membránou pod mírně pozitivním tlakem argonu, pokud není uvedeno jinak. Všechna komerční rozpouštědla byla stupně čistoty činidel nebo lepšího a byla použita tak, jak byla dodána.

V předkládaném popisu jsou použity následující zkratky: Et?O (diethylether); DMF (N.N-dimethylformamid): DMSO (dimethylsulfoxid); MeOH (methanol); EtOH (ethanol); EtOAc (ethylacetát); THF (tetrahydrofuran); Ac (acetyl); Me (methyl); Et (ethyl); a Ph (fenyl).

o

Obecné reakční schéma uvedené dále může být použito pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Obecné schéma syntézy 1:

R²² = H. CH3 R²⁰ = CO2CH₃

R²³ = COR²⁴, (R²⁴ * H) R²⁷ = CH=NOH.

chr²⁵ck₂no₂ ch-chno₂

R^H.F R²² = H.CH₃ p X = Br, I n = 1,2

B

C

E / D

Pd/CO/R³¹OH když, _Raa _jcCHR³¹CH₂NH₂

R³⁰ = H. halogen

R²® - volitelné substituovaný aryl, alkyl, aikenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryi

EE

-11 CZ 302941 B6

Ve schématu 1 je 4-karboxymethoxyindol A formylován nebo acylován za různých Vilsmeierových nebo Friedel-Craftsových podmínek za zisku B, kde R²³ znamená CHO nebo COR²⁴. 4~karbomethoxyindol A slouží jako substrát pro 1,4—adiční reakci za zisku nitroethylového meziproduktu B, kde R²³ znamená CHR²⁵CH₂NO₃. Meziprodukt B, kde R²³ znamená CHO, se potom transformuje na příslušný oxim (R znamená CH-NOH) nebo nitroalken (R²⁷ znamená CH=CHNO2) C, který se potom katalyticky redukuje na aminoalkýlový derivát D. Nitroethylový meziprodukt B se potom v některých případech transformuje přímo na D (kde R²³ znamená CHR²³CH2NO2) redukcí. Sloučenina D spontánně cyklizuje na tricyklické laktamy E (n = 2) a EE. Vystavení meziproduktu D působení bazických podmínek také vede ke vzniku tricyklických laktamů E a EE. Sloučenina E se volitelně N-alkyluje za vzniku N-alkylované sloučeniny E nebo se halogenuje za vzniku F. Meziprodukt F může být transformován reakcí katalyzovanou kovem (obvykle palladiem) na mnoho různých substituovaných tricyklických laktamů G, kde R²⁹ znamená aryl, alkyl, alkenyl nebo alkynyl. G je volitelně dále modifikována

Acylem-substituované sloučeniny J (například sloučenina 42) mohou být připraveny reakcí s CO a pří slušným alkoholem s Pd/C katalyzátorem. Estery J mohou být dále přeměněny na jiné acylové deriváty hydrolýzou na volnou kyselinu, po které následuje aktivace na - C(O> l.v, kde Lv je odštěpíteIná skupina, za použití standardních technik (například March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. vydání, srpen 1992, John Wiley and Sons, New York, ISBN 0471601802) a, například, konverzí na amidy nebo jiné acylové deriváty reakcemi známými v oboru. Alternativně mohou být estery J přímo přeměněny na amidy standardními aminoiýzovými reakcemi, například reakcí s primárními nebo sekundárními aminy, jako je dimethylamin nebo pyrrolidin.

Obecné schéma syntézy 2:

R^:0 = CO₂CH₃R²⁾,R²² = H

R²³ - COR²⁴, (R²⁴ - H, aryl, (CH)_qaryl, q = l nebo 2;

R³² - H, aryl, (CH₂)qaryl;

R²⁹ = volitelně substituovaný aryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl nebo H.

Ve schématu 2 se meziprodukt BB, kde R²³ znamená CHO, (CO)aryl nebo COřCHi^aryl, kde q = 1 nebo 2, transformuje na tricyklický acyihydrazon H reakcí s hydrazinem.

-12CZ 302941 B6

Obecné schéma syntézy 3:

Ve schématu 3 se M, kde Lv je například I, Br nebo triflát, naváže na substituovaný alkin T za použití palladia a mědi jako katalyzátoru (viz například Sonogashira, K.. Tohda, Y., Hagihara,

N., Tetrahedron Lett. 1975, 50: 4467 až 4470, zde uvedeno jako odkaz). Meziprodukt N může být cyklizován za použití palladiového katalyzátoru (viz například Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2581 až 2584, zde uvedeno jako odkaz) za zisku P, který se dále modifikuje způsobem popsaným ve schématu 1 na meziprodukt BB.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále popsán v následujících specifických příkladech. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechna procenta a podíly hmotnostní a všechny teploty jsou ve stupních Celsia.

Příklad A:

3,4-dihydropyrroIo[4,3,2-de] isochinolin-5( 1H)-on (1)

Sloučenina 1 se připraví způsobem popsaným dále postupem podle Demerson et al., J. Med. Chem. (1974), 17:1140, z methylindol-4-karboxylátu.

co₂ch₃

PhN(M«)CHO, C1CH_?CK_?Č1, _t

POCt₃. rt-50^qC 66%

NH₂OH-HCI

NaOAc.

HjO. MeOH. 45-55®C

95%

C0₂Me

NOH

nh₃* cr

NaOMe. EtOH

87%

(a) MethylindolR-karboxylát:

Roztok methyl-2-methyl-3-nitrobenzoatu (9,85 g, 50,5 mmol) a d i methyl formám i dd imethy lacetátu (20,1 ml, 151 mmol) v DMF (53 ml) se zahřívá při teplotě 130 °C po dobu 8 hodin (h). Roztok se zahustí na rotační odparce s vysokým vakuem za zisku benzoátenaminu ve formě viskózního tmavě červeného oleje, 12,2 g (97% výtěžek).

- 13 CZ 302941 B6 'HNMR (DMSO-d₆) δ 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H, J- 13,6 Hz), 6,41 (d, 1H, 3 = 13,6 Hz), 7,25 (t, l H, J ~ 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J - 7,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz),

Roztok benzoátenaminu (12,2 g, 48,4 mmol) v toluenu (200 ml) se zpracuje 10% palladiem-na5 uhlíku (2,7 g) a směs se hydrogenuje při 50 p.s.i. (344,7 kPa) vodíku při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Směs se přefiltruje pres vrstvu Celitu a vrstva se promyje EtOAc. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografii (3:1 hexany:EtOAc) za zisku methylindoM-karboxv látu ve formě žlutého pevného materiálu, 6,89 g (81 %).

io T.t. 68 až 70 °C;

'HNMR (DMSO-d₆) δ 3,95 (5, 3H), 7,02 (5, 1 H), 7,25 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (5,1 H), 7,75 (d, t H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 11,54 (bs, IH).

(b) Meziprodukt J - methyl-3-formylindoM-karboxylát:

Roztok methylindol^l-karboxvlátu (250 mg, 1,43 mmol) v dichlorethanu (2 ml) se zpracuje roztokem POCI3-DMF (1,5 ekvivalentu (ekv.)) při teplotě místnosti (tm). Oranžový roztok se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Reakční roztok se nalije na ledově chladný vodný (aq.) roztok NaOAc (1 g ve 2 ml), pH vodného roztoku se upraví na pH = 8 pomocí 1M NaOH a roztok se extrahuje EtOAc (10 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO.|), přefiltruje se a zahustí se za zisku methyl-3-formyl—indol—4—kar boxy látu ve formě oleje, 271 mg (93 %). 'HNMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J-7,8, 0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, IH, J = 3,2 Hz), 10,00 (s, 1H), 12,30 (brs, 1H).

(c) Meziprodukt K - methyl-3-formyl indol—4-karboxylát-oxim:

Směs J (2,5 g, 12,3 mmol), N-hydroxylaminhydrochloridu (4,27 g, 61,4 mmol), NaOAc (5,04 g,

61,4 mmol), H₂O (25 ml), a MeOH (25 ml) se mísí po dobu 1 h při -50 °C. Po této době se směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu pro odstranění MeOH. Přidá se 50 ml H₂O a pevný materiál se odfiltruje a promyje se další H₂O. Čistý bílý pevný materiál se suší ve vakuu při teplotě 40 °C (2,57 g, 95%). ’H NMR (DMSO-dů) δ 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H J = 7,7 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,70 (dd, IH J = 8,1, 1,1 Hz), 8,01 (5, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 3,0 Hz),

11,13 (s, 1H), 11,97 (bs, IH).

(d) Meziprodukt L - methyl-3-amÍnomethylindol—4—karboxylát, hydrochlorid:

Suchý HCI plyn se přidá do roztoku oximového meziproduktu K. (2,4 g, 11 mmol) ve 130 ml

MeOH. V atmosféře argonu se přidá 0,2 g 10% Pd/C. Za použití třícestného ventilu se systém odpaří ve vakuu. Plynný vodík se přidává pomocí balónku a reakční směs se důkladně mísí po dobu 4 hodin. Po této době se balónek odstraní a opět se přidá argon. Směs se přefiltruje a zahustí se za zisku pevné látky, která má fialovou barvu. Pevná materiál se promyje ET₂O, chrání se před vzduchem a světlem a umístí se do vakua při teplotě místnosti. Fialový pevný materiál (2,5 g,

96%) se použije bez dalšího přečištění. 'H NMR (DMSO-d₆) δ 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, IH, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,74 (dd, IH, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,78 (dd, IH, J = 7,2, 1,1 Hz), 8,05 (bs, 3H), 11,92 (bs, IH).

(e) Sloučenina 1 -3,4-dihydropyrrolo[4,3,2-de]Ísochinolin-5-(lH)On:

Roztok meziproduktu L (2,4 g, 10,0 mmol) ve 24 ml absolutního EtOH se přidá do methanolického roztoku NaOMe (0,45 g Na, 24 ml bezvodého MeOH), a po míšení při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny se směs zahustí ve vakuu za zisku zbytku. Za míšení se ke zbytku přidá ledově chladná H₂O (75 ml) a pevný materiál se přefiltruje a promyje se chladnou H₂O (50 ml). Sušením ve vakuové pícce při teplotě 40 °C se získá 1,51 g (87%) analyticky čisté sloučeniny 1 ve formě

- 14CZ 302941 B6 světle hnědé pevné látky. ‘HNMR (DMSO-A) δ 4, 78 (s, 2H), λ 14 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18 (s, IH), 7,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, IH, J = 8,l Hz), 7,59 (s, IH), 11,13 (bs, 1H); HRMS (m+H), 173,0718; Analýza C₁₀H₈N₂O.0,2 H₂O) C, H,N.

Příklad B:

2-brom-3,4 dih_vdrop\Trolo[4,3,2-de|isochinolin-5 ( 1 H)-on (2)

Ο₅Η₅Ν-ΗΒγ-Βγ₂

CH₂CI₂ % f (surový)

Suspenze sloučeniny 1 (0,086 g, 0,5 mmol) v 40 ml CH₂Cl₂ se zpracuje 90% pyridiniumtribromidem (0,267 g, 0,75 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut (min). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a směs led-voda se přidá ke zbytku. Získaná suspenze se důkladně mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přefiltruje za zisku 0,068 g (54%) hnědé pevné látky, která se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění. IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441, 1367, 1292, 755 cm ; Ή NMR (DMSO-d₆) δ 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J 6,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,71 (s, 1 Η), 11,92 (s, 1H); LRMS (M+H) 251/253.

Příklad C:

Do suspenze sloučeniny 2 (0,1065 g, 0,424 mmol) ve 20 ml toluenu/lOml EtOH se přidá kyselina fenylboritá (0,08 g, 0,636 mmol), Na₂CO₃ (0,113 g, 1,06 mmol) rozpuštěný v minimálním množství vody, LiCl (0,054 g, 1,27 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (24,5 mg, 21,0 pmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se odebere v EtOAc a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ , H₂O a solankou. Organická vrstva se suší přes Na₂SO₄ a zahustí se za zisku žlutého pevného materiálu, který se přečistí rychlou chromatografií na koloně eluované gradientem 20% EtOAc v hexanech za zisku 0,098 g směsi sloučeniny 3 ve formě žluté pevné látky. T.t. 215 až 218 °C (rozklad); ‘HNMR (DMSO-d₆) δ 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J - 7,5 Hz), 7,34 (d, IH, J = 6,6 Hz), 7,35 (d, IH, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (s, 1 Η), 11,64 (s, IH); HRMS (M+H) 249, 1023.

- 15 CZ 302941 B6

Příklad D: Sloučeniny 4 a 5

(PhsPhPd. Na?CO3. LiCL

H2O, MeOH, Ph-CH₃reftux «56%

4; R = CHO -*~ 5; R = CHfOEtJj

MeOH. H₂O. kaLH2SO₄

Do suspenze sloučeniny 2 v 30 ml toluenu/15 ml EtOH se přidá kyselina 4-formylbenzenboritá (0,457 g, 3,05 mmol), Na₂CO₃ (0,538 g, 5,08 mmol) rozpuštěný v minimálním množství vody,

LiCl (0,258 g, 6,09 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (0,117 g, 0,102 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se odebere v EtOAc a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, H₂O a solankou. Organická vrstva se suší přes mgSO₄ a zahustí se za zisku žlutého pevného materiálu, který se přečistí rychlou chromatografii na koloně eluované gradientem 60 až 80% EtOAc v CHC1₃ za zisku 0,370 g směsi sloučenin 4 a 5. Acetal 5 se přemění na aldehyd 4 pomocí 5 ml MeOH/3 ml H₂O a katalytického množství koncentrované H₂SO₄, 4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm'¹; 'H NMR (DMSO-do) δ 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, .1 = 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J - 6,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); LRMS (M+H) 277.

5: 'H NMR (DMSO-d«) δ 1,15 (t, 6H, J - 6,0 Hz), 3,70 (q, 4H, J = 6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (s, I Η), 11,65 (s, 1H).

Příklad E: Sloučenina 6

Do roztoku 2M (CH₃)₂NH v MeOH (0,81 ml, 1,61 mmol) se přidá 5N HCI-MeOH (0,11 ml, 0,536 mmol) a potom suspenze aldehydu 4 (0,074 g, 0,268 mmol) ve 3 ml MeOH a NaBILCN (0,017 g, 0,268 mmol). Získaná suspenze se mísí po dobu 72 hodin při teplotě místnosti.

Koncentrovaná HCl se přidává do dosažení pH menšího než 2 a MeOH se odstraní ve vakuu. Zbytek se odebere v H₂O a extrahuje se EtOAc. pH vodného roztoku se upraví na přibližně pH 9 pevným KOH a roztok se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se suší přes mgSO₄ a zahustí se za

- 16CZ 302941 B6 zisku žlutého pevného materiálu, který se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu eluovaném gradientem 3% MeOH v CHCh až 10% MeOH/NH₃ v CHCfi, za zisku 0,023 g oranžového pevného materiálu. *HNMR (DMSO-d₆) δ 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, IH, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48 (d, 2H,

J -9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, IH); LRMS (M+H) 306; Analýza (C₎₉H,9N₃O.0,75 H₃O) C, Η, N.

Příklad F: Sloučeniny 7 a 7a

60% hydrid sodný (0,267 g, 6,67 mmol) se přidá do roztoku sloučeniny 1 (0,50 g, 2,9 mmol) v 7 ml DMF při 0 °C. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidá při teplotě 0 °C jodmethan (0,18 ml, 2,9 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se odebere v EtOAc a promyje se H₂O a solankou. Organická vrstva se suší přes mgSO₄ a zahustí se za zisku hnědého pevného materiálu, který se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu eluovaného gradientem 0 až 1% MeOH v CHCh za zisku 0,270 g (50%) sloučeniny 7 a 0,104s (18%) sloučeniny 7a, obou ve formě světle žluté pevné látky.

7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm^-1; 'H NMR (DMSO—d₆) ó 3,80 (s, 3H),

4,76 (s, 2H), 7,15 (s, IH), 7,18 (t, IH, J = 6,0 Hz), 7,31 (d, IH, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, IH, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, IH); LRMS (M+H) 187.

7a; IR (KBr) 1₆, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 742 cm’¹; *H NMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 25 3,81 (s, 3H), 4,89 (s,2H), 7,17-7,22 (m,2H), 7,35 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, IH, J - 6,0 Hz);

LRMS (M+H) 201.

Příklad G; Sloučenina 9

Sloučenina 9 se připraví z bromidu 8 postupem podobným způsobu popsanému výše pro přípravu sloučeniny 4, IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm '; 'HNMR (DMSO-d₆) δ 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J - 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz),

- 17CZ 302941 B6

7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,08 (s, IH); HRMS (M+H) 291,1130.

Příklad H:

3,4.5.6-tetrahydro-l H-azepino[5,4.3-de]indol-6-on (10)

io

Sloučenina 10 se připraví způsobem podle Clark et al, (J. Med. Chem. (1990), 33:633 až 641) a Somei et al. (Chem. Pharm. Bull. (1988), 36:1162 až 1168).

CO₂CH₃

ACOCH2CH2N02, katecboi xyleny rcflux 89%

Sloučenina M se nejprve připraví následujícím způsobem. Roztok methyl i ndo M-karboxy latu (3,28 g, 18,7 mmol) a nitroethylacetátu (2,99 g, 22,5 mmol) v xylenech (23 ml) se zpracuje 4-terc-butylkatecholem (22 mg) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin.

Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografii (3:1 hexany:EtOAc) za zisku světle žlutého pevného materiálu, 4,13 g (89%). T.t. 101 až 102 °C; 'HNMR (DMSO-d₆) δ 3,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (bs, 1H); HRMS (M+H). Vypočteno pro C₁₂H₁₂N₂O₄+H: 249,0875. Zjištěno: 249,0870.

Meziprodukt M (1,12 g, 4,53 mmol) se rozpustí v MeOH (70 ml) za mírného zahřívání. Přidá se 2M vodný roztok HCI (70 ml). Za důkladného míšení se po podílech pomalu přidá 7,0 g práškového zinku a vzniklá směs se zahřívá pri teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Horká reakční směs se přefiltruje; filtrát se zpracuje 2M vodným roztokem NaOH (85 ml) a získaná směs se přefiltruje přes Buchnerovu nálevku s papírovým filtrem. Filtrát se promyje MeOH. MeOH se odstraní za redukovaného tlaku a vodná směs se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se krystalizuje s CH₂CI₂/MeOH za zisku tricyklické sloučeniny ve formě žlutého pevného materiálu, 611 mg (73%). T.t. 234 až 236 °C; 'HNMR (DMSO-d₆) 8 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,70 (d, IH, J = 7,7 Hz), 8,04 (bt, IH),

11,17 (bs, IH). Analýza (C_HH₁₀N₂O)C,H,N.

- 18CZ 302941 B6

Příklad I:

brom-3.4,5,6-tetrahydro-l Hazep i no [5.4,3-cd] i ndol-6-on (11)

Sloučenina 10 (264 mg, 1,42 mmol) v CH₂C1₂ (30 ml) a THF (30 ml) se zpracuje pyridiniumtribromidem (0,534 g, 1,67 mmol) při teplotě 0 °C. Oranžový roztok se mísí po dobu 10 minut a potom se nechá zahřát na teplotou okolí a mísí se po dobu další hodiny. Přidá se voda (30 ml) a organická rozpouštědla se odstraní ve vakuu. pH vodného roztoku se upraví na pH = 8 až 9 pomocí 1M NaOH a extrahuje se CH?Cl· (3 x 30 ml). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se rekrystalizuje (CH₂CI₂/MeOH) za zisku tricyklíckého bromidu ve formě žlutého pevného materiálu, 305 mg (81%). T.t. 204 až 206 °C (rozklad); ‘HNMR (DMSO-d₆) δ 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,14 (bt, 1H), 12,05 (bs, 1H); HRMS (M+H). Vypočteno pro CnHsBrNíO+H: 264,9976. Zjištěno: 264,9984.

Příklad J: 2-fenyl- 3,4,5.6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-ed]indol-6-on (12)

PhBfOHh. {Ph₃PJíPd. NagCQa, LÍCI,

H₂O. EtOH. Ph-CH₃reflux 93%

Tricyklický bromid 11 (0,2 g, 0,75 mmol) v toluenu (20 ml) a EtOH (10 ml) se zpracuje pevným Na₂CO₃ (0,199 g, 1,88 mmol), LiCI (0,095 g, 2,25 mmol), kyselinou fenylboritou (0,138 g, 1,13 mmol) a vodou (0,50 ml). Roztok se odplynuje a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (43 mg, 5 mol %). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí a naředí se vodou (20 ml). pH vodné vrstvy se upraví na pH = 7 až 8 nasyceným vodným roztokem K₂CO₃ a vrstva se extrahuje EtOAc (20 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou a suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se rekrystalizuje (CH₂Cl₂/MeOH/hexany) za zisku 2-fenyltricyklické sloučeniny ve formě světle žlutého pevného materiálu, 183 mg (93%). T.t. 249 až 255 °C (rozklad); 'HNMR(CDC1₃/CD₄OD)6 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz); HRMS (M+H). Vypočteno pro C₁₇H₁₄N₂O+H: 263,1184. Zjištěno: 263,1189; Analýza (C_!7H₁₄N₂O.0,8 H₂O)C, Η, N.

- 19CZ 302941 B6

Příklad K: 2-(4-methoxyfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-ed]indol-6-on (13)

^oc* (13)

Tricyktický bromid 11 (48 mg, 0,18 mmol) v toluenu (5 ml) a EtOH (2,5 ml) se zpracuje pevným 5 Na₂CO₃ (48 mg, 0,45 mmol), LiCl (23 mg, 0,54 mmol), kyselinou p-methoxyfenylboritou (41 mg, 0,27 mmol) a vodou (0,25 ml). Roztok se odplynuje a přidá se tetrakis(trífenylfosfin)palladium(O) (10 mg, 5 mol. %). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 13 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí a naředí se vodou (10 ml). pH vodné vrstvy se upraví na pH = 7 až 8 nasyceným vodným roztokem K₂CO₃ a vrstva se extrahuje EtOAc (10 mix 3). io Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se.

Surový produkt se rekrystalizuje (MeOH/THF) za zisku 2-(p-methoxyfenyl)tricyklické sloučeniny ve formě bílé pevné látky, 47,4 mg (89%). T.t. 143 až 148 °C (rozklad); 'H NMR (DMSO-d₆) Ó 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (d z ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J - 7,5 Hz), 7,57 (d, l H, J 7,5 Hz), 7,64 (d z ABq, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,11 (bt,

1H), 11752 (bs, IH); HRMS (M+H). Vypočteno pro C₁₈H,₆N₂O₂+H: 293,1290. Zjištěno:

293,1301; Analýza (C,₈H₁₆N₂O₂) C, Η, N.

Příklad L: 2-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6-4etrahydro-ÍH~azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (14)

Tricyklický bromid 11 (27 mg, 0,10 mmol) v 1,4-dioxanu (1,0 ml) se zpracuje pevným K₂CO₃(41 mg, 0,30 mmol), kyselinou m-nitrofenylboritou (34 mg, 0,20 mmol) a vodou (0,25 ml). Roztok se odplynuje a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (12 mg, 10 mol %). Roztok se zahřívá při teplotě 100°C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu okolí a naředí se vodou (2 ml). pH vodné vrstvy se upraví na pH = 7 až 8 nasyceným vodným roztokem K₂CO₃a vrstva se extrahuje EtOAc (5 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií (3 až 5% MeOH v CHCI₃) za zisku sloučeniny 14 ve formě žlutého pevného materiálu, 26,3 mg (87%). T.t. 268 až 270 °C (rozklad); 'H NMR (DMSO-d₆) δ 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,33 (m, IH),

7,65 (m, IH), 7,76 (m, IH), 7,78 (m, IH), 8,30 (m, IH), 8,53 (bs, IH), 8,16 (m, 2H), 11,93 (bs, IH); HRMS (M+Na). Vypočteno pro Ci₇H_t3N₃O₃+Na: 330,0855. Zjištěno: 330,0847; Analýza (C_]7H|₁N₃O₁.H₂O) C, Η, N.

-20CZ 302941 B6

Příklad M: 2ty3-hydroxy methyl ťenvl)-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4.3-cd]indol-6-cn (16)

HN-

O	O
X^NH	, QÓ^H

	O
CHO	CHjOH
15	1fi

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reaguje tricyklický bromid (381 mg, 1,44 mmol) a kyselina 3-formylbenzenboritá (345 mg, 2,16 mmol) za zisku 2 {3 íormylfeny 1)---3.4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu 15, 346 mg (83%), ve formě světle hnědého pevného materiálu. 'HNMR (300 MHz, db-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,16(m,2H), 7,01 (t, IH, J - 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (br, IH), 7,94 (s, IH), 9,88 (s, IH), 11,50 (brs, IH).

io Sloučenina 16 se izoluje jako vedlejší produkt pri redukční aminaci sloučeniny 15 s dimethylaminem a kyanborohydridem sodným a rekrystalizuje se (CH₂Cl₂/hexany) ze zisku světle žlutého pevného materiálu. T.t. 258 až 259 °C (rozklad); 'HNMR (DMSO-d_Ď) δ 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5, 36 (t, IH, J = 5,5 Hz), 7,26 (t, IH, J = 7,6 Hz), 7,41 (m, IH), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, IH), 7,73 (d, IH, J - 7,6 Hz), 8.14 (m, IH), 11,64 (bs, IH); Analýza (C_l8H_l8N₂O₂.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad N: 2-fenylethynyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on (17)

Tricyklický bromid 11 (58,6 mg, 0,22 mmol) v DMF (1 ml) se odplynuje a zpracuje se tríbutyl(fenyljethynyl) cínem (95,2 mg, 0,24 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladíem(0) (13 mg, 2 mol. %). Přidá se jeden krystal 2,6-di--terc -butyM-methylfenolu a roztok se zahřívá pri teplotě 60 °C po dobu 10 hodin. Výchozí materiál je stále přítomen a proto se roztok zahřívá při teplotě 100 °C po dobu dalších 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a naředí se vodou (2 ml) a extrahuje se EtOAc (5 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí radiální chromatografii (2 mm SiO₂; 3% MeOH v CH₂C1₂) za zisku sloučeniny 17 ve formě bílé pevné látky (34,8 mg, 55%). T.t. 255 až 256 °C (rozklad); 'HNMR (DMSO-Λ) δ 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, IH), 7,75 (d, IH, J = 7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, IH, J = 7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H); HRMS (FAB, M+H). Vypočteno pro C,₉H₁₄N₂O+H: 287,1184. Zjištěno: 287,1192;

Analýza (Ci₉H|₄N₂O.0,6 H₂O) C, Η, N.

-21 CZ 302941 B6 io

Příklad O: ]-inethyl-2- fenyl-3,4,5.6-tetrahydro-lH-azepino[5,4.3-cd]indol-6-on (18)

NaH. THF. DMPU

CH₃!₍ 0 °C - rt

18(81%)

Roztok sloučeniny 12 (513 mg, 0,20 mmol) v THF (1 ml) a 0,1 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu (DMPU) se ochladí v lázni led/voda a po kapkách se přidá suspenze NaH (0,45 mmol) v THF (0,5 ml). Žlutá směs se mísí při 0 °C po dobu 10 minut a po kapkách se přidá ÍM roztok jodmethanu v THF (0,22 ml, 0,22 mmol). Směs se nechá zahřát na teplotu okolí a mísí se po dobu 30 minut. Reakce se utlumí při teplotě 0 °C nasyceným vodným roztokem NH₄C1 a reakční směs se extrahuje EtOAc (5 mix 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí radiální chromatografii (2 mm SiO₂; 1 až 5% MeOH v CH₂C1₂) za zisku sloučeniny 18 ve formě bílé pevné látky, 44,9 mg (81%). T.t. 254 až 256 °C (rozklad); 'HNMR (DMSO-d₆) δ 2,88 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, IH, J = 7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,15 (bt, 1H); Analýza (C₎₈H₁₆N₂O.0,75 H₂O)C, Η, N.

Sloučenina 18a, l,5-dimethyl-2-fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6—on, se izoluje jako menšinový produkt, t.t. 175 až 177 °C; ^]HNMR (DMSO-d₆) δ 2,91 (m, 2H), 3,19 (s,3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); Analýza (C₎₉H₁₈N₂O.0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad P; l-N-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol“6-on (19)

(19)

Roztok methyl i ndol-4-karboxylátu (402 mg, 2,30 mmol) v DMF (5 ml) se ochladí v lázni led/voda a zpracuje se NaH (100 mg, 2,5 mmol, 60% v anorganickém oleji). Získaný žlutý roztok se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se po kapkách přidá roztok Mel (482 mg, 212 μΙ, 3,4 mmol) v DMF (3,5 ml). Roztok se nechá zahřát na teplotu okolí. Reakce se utlumí při 0 °C nasyceným vodným roztokem NH₄CI a extrahuje se EtOAc (10 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se za zisku methy 1-(Nmethy!)-indol^l-karboxylátu ve formě žlutého oleje, 430 mg (99%). N-methylkarboxyindol se přemění na N-methyl[5,6,7]tricyklický indol způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu (10) za zisku l-N-methyl-3,4.5,6-tctrahydro-lH-azepino[5,4,3—cd]indol—6 onu ve formě zářivě bílého pevného materiálu, 256 mg (54%, po rekrystalizaci (CH₂Cl₂/MeOH/hexany)). T.t. 194 až 195 °C; 'H NMR (DMSO-cL) δ 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,09 (brt, 1H); HRMS (FAB,

-22 CZ 302941 B6

MH+). Vypočteno pro C_l2H]3N₂O: 201,1028. Zjištěno: 201,1020; Analýza C,₂H_nNÁ).0.2 H₂O) C, Η, N.

Příklad Q: (rac)-2-ťenyl-3.4,5,6--tetrahydro-! H-azepino[5,4,3-cd]indoi-6-cn (20)

(20)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro přípravu methyl-3-(nitroethyl)-indol--4karboxylátu D se methylindol-4-karboxylát (85 mg, 0,498 mmol) a nitrostyren (80 mg, 0,54 mmol) zahřívají při teplotě 160 °C v uzavřené zkumavce po dobu 12 hodin. Produkt se to izoluje chromatografii na silikagelu ve formě hnědého oleje, 132 mg (83%). Nitroalkanový meziprodukt se redukuje/cyklizuje popsaným způsobem za zisku (rac)-3-fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-1 H-azepinof5,4.3-<d]indol -6-onu ve formě bílé pevné látky, 51,4 mg (48%, po chromatografii a rekrystalizaci). T.t. 201 až 203 °C; ^lHNMR (DMSO-d₆) 5 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, IH), 7,28 (br m, 8H), 7,64 (d, IH, J - 7,9 Hz), 7,77 (d, IH, J - 7,9 Hz), 11,32 (brs, IH); is HRMS (FAB, MH⁺). Vypočteno pro C17H15N2O: 263,1184. Zjištěno: 263.1180; Analýza (C₁₇H₁₅N₂O.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad R: 2-(4-fluorfenyl)-3,4,5,6~tetrahydro~lH-azepino[5.4,3-cd]indol-6-on (23)

(23)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reaguje tricyklický bromid (100 mg, 0,54 mmol) a kyselina 4-fluorbenzenboritá (79 mg, 0,57 mmol) za zisku 2-(4-fluorfeny 1)--3.4,5,6-tetrahydro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 107 mg (99%) ve formě světle žlutého pevného materiálu. 'H NMR (300 MHz, d_ó-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (app t, IH, J - 7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, IH, J = 8,0, 0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (brt, IH), 11,57 (brs, IH); HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C|₇H_l4FN₂O: 281,1090. Zjištěno: 281,1093; Analýza (C_l7H₁₄FN₂O.0,6 H₂O) C, Η, N.

Příklad S: 8-brom-2-fenyl-3,4,5,6- tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indoJ-6-on

(26)

-23CZ 302941 B6

Roztok sloučeniny 12 (2-fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5.4.3-ed]indol6-oniO (22 mg, 0.08 mmol) v CH₂C1₂ (1 ml) a THF (1 ml) se zpracuje pyridiniumtribromidem (29 mg, 0.09 mmol). Roztok se mísí po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom se naředí vodou (2 ml) a pH vodné vrstvy se upraví na pH-9 až 10 pomocí 1M NaOH. Směs se extrahuje CH₂C1₂(3 x 5 ml). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí radiální chromatografii (l mm silikagelu; 1% MeOH v CHC10 za zisku 8-bromové sloučeniny, 12,8 mg (47%), ve formě světle žlutého pevného materiálu. 'HNMR (300 MHz, d_ó-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (app f, 1H, J = 7,4 Hz), 7,55 (appt, 2H, J - 7,6 Hz), 7,66 (appd, 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (app d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,75 (app d, J- 1,5 Hz), 8,24 (brt, 1H), 11,77 (brs, 1H); HRMS (FAB, MH⁺). Vypočteno pro Ci₇Hi₄BrN₂O: 341,0289. Zjištěno: 341,0294.

Příklad T: 2-(4 -<N,N-dimethylamino)methylfěnyl}-3,4,5.6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-ó-on (21) o

-N ^X (21)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (168 mg, 0,63 mmol) a kyselina 4- formy lbenzenboritá (142 mg, 0,95 mmol) za zisku 2-(4-formylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 141 mg (77%), ve formě žlutého pevného materiálu. T.t. 238 až 240°C (rozklad); 'HNMR (300MHz, d₆-DMSO) δ 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J - 7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (d, ABq, 2H, J - 7,7 Hz), 8,05 (d ABq, 2H, J = 7,7 Hz), 8,11 (brt, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (brs, 1H); HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₁₈H_]5N₂O₂: 291,1 134. Zjištěno: 291,1132. Aldehyd (310 mg, 1,07 mmol) v MeOH (40 ml) se zpracuje dimethylaminem (2M roztok v MeOH, 6,41 mmol). Roztok se ochladí v lázni led/voda a po kapkách se přidá roztok kyanborohydridu sodného (74 mg, 1,18 mmol) a chloridu zinečnatého (80 mg, 0,59 mmol) v MeOH (10 ml). pH vzniklého roztoku se upraví na pH = 6 až 7 pomocí 2M methanolového roztoku HCl. Po míšení po dobu 30 minut se reakce utlumí koncentrovanou HCl (0,2 ml) a methanoi se odstraní odpařením. Zbytek se naředí vodou (30 ml). pH roztoku se upraví na pH = 10 až 11 KOH (s) a extrahuje se CH₂C1₂ (30 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se krystalizuje (CH₂Cl₂/MeOH/hexany) za vzniku 2-<4—(Ν,Ν-dimethylamino)methylfeny 1)-3,4,5,6-tetrahydro1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 245 mg (72%) ve formě špinavě bílého pevného materiálu. T.t. 226 až 229 °C (rozklad); 'H NMR (300 MHz, d_ó-DMSO) δ 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (d ABq, 2H, J - 7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (d ABq, 2H, J - 7,9 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,05 (brt, 1H), 11, 53 (brs, 1H); HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₂qH₂₂N₃O: 320,1763. Zjištěno: 320,1753; Analýza (C₂₀H₂₁N₃O.0,55 H₂O) C, Η, N.

Příklad U: 2 (3-<N,N-dimethyl am i nojmethyl feny 1)-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4.3edJindol-6-on (22)

-24CZ 302941 B6

(22)

Aldehydová sloučenina 15 (346 mg, 1,19 mmol) v MeOH (40 ml) se zpracuje dimethylaminem (2M roztok v MeOH, 7,16 mmol). Roztok se ochladí v lázni led/voda a po kapkách se přidá roztok kyanborohydridu sodného (82 mg, 1,31 mmol) a chloridu zínečnatého (89 mg, 0,66 mmol) v MeOH (10 ml). pH vzniklého roztoku se upraví na pH = 6 až 7 pomocí 2M methanolového roztoku HC1. Po míšení po dobu 30 minut se reakce utlumí konc. HC1 (0,2 ml) a methanol se odstraní odpařením. Zbytek se naredí vodou (30 ml), pH roztoku se upraví na pH = 10 až 11 pomocí KOH (s) a extrahuje se CH₂C1₂ (30 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na?SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se krystalizuje (CHaCl·/10 MeOH/hexany) za zisku 2h(3-{ N,N-di methy lam ino)methylfeny 1)-3,4,5,6-tetrahy drol H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 332 mg (87%), ve formě zářivě bílých krystalů. T.t. 222 až 225 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (brd, 1H. J = 7,4 Hz), 7,50 (m. 4H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,05 (brt, 1H), 11,56 (br s, 1H); (FAB, MH+). Vypočteno pro CUoH_??N^O: 320,1763. Zjištěno: 320,1753;

Analýza (C₂₀H_2lN₃O.0,25 H₂O) C, Η, N.

Příklad V: Sloučenina 25

Do roztoku 2M (CH₃)₂NH v MeOH (0,6 ml, 1,13 mmol) se přidá 5N HCIMeOH (0,08 ml, 0,380 mmol) a potom suspenze aldehydu (0,055 g, 0,188 mmol) v 3 ml MeOH a NaBH₃CN (0,012 g, 0,188 mmol). Vzniklá suspenze se mísí po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Koncentrovaná HCI se přidává do té doby, než je pH menší než 2 a MeOH se odstraní ve vakuu. Zbytek se odebere v H₂O a extrahuje se EtOAc. pH vodného roztoku se upraví na pH 9 pomocí pevného KOH a roztok se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se suší pres mgSO₄ a zahustí se za zisku žlutého pevného materiálu, který se přečistí rychlou ehromatografií na silikagelu eluováném gradientem CHC1₃ až 10% MeOH/NH₃ v CHC1₃ za zisku 0,024 g žlutého pevného materiálu. 'H NMR (DMSO-d«) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,40-7,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s br, 1 Η), 11,68 (s br, 1H); HRMS 306,1626.

Příklad W: l,5-dihydro[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6~on (27)

-25 CZ 302941 B6

Roztok meziproduktu J (3-formylkarboxyíndol (246 mg, 1,21 mmol) v MeOH (10 ml) a AcOH (0,1 ml) se zpracuje hydrátem hydrazinu (176 mg, 3,5 mmol) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 30 min. Roztok se ochladí v lázni led/voda a vysrážený pevný ,materiál se odfiltruje za zisku l,5-dihydro-[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onu, 168 mg (75%), ve formě jasně s žlutého pevného materiálu. T.t. 335 až 336 °C (rozklad); ‘HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,11 (t, 1H, J -= 7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (br s. 1H);

Analýza (C10H7N3O) C, Η, N.

io Příklad X; l,5-dihydro-3-fenyl[ i,2]diazepino[4,5,6-cd]indoMí-on

Roztok methylindol-4-karboxylátu (40 mg, 0,23 mmol) v dichlorethanu (2 ml) se zpracuje benzoylchloridem (0,69 mmol) při teplotě místnosti. Oranžový roztok se ochladí v lázni led/voda a zpracuje se chloridem hlinitým (0,69 mmol). Tmavě oranžový roztok se ohřeje na teplotu místnosti během 1 hodiny a potom se nalije do ledově chladného vodného roztoku 2M HCI. pH vodného roztoku se upraví na pH = 9 až 10 pomocí KOH (s) a roztok se extrahuje CH₂C1₂(10 mix 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí radiální chromatografii (1 mm silíkagel; 3% MeOH v CHCh) za zisku methyl-3-f'enacylindol- 4-karboxylátu ve formě oleje, 63 mg (99%). Roztok

2u 3-fenacyl karboxy indolu (60 mg, 0,25 mmol) v MeOH (5 ml) a konc. HCI (0,1 ml) se zpracuje hydrátem hydrazinu (36 mg, 0,73 mmol) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakce se utlumí ledem/vodou a pH vodné vrstvy se upraví na pH = 10 až 11 pomocí KOH (s) a vrstva se extrahuje CH₂CI₂ (30 ml x 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se krystalizuje (CH₂Cl₂/hexany) za zisku

1,5-dihydro~3-fenyl[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onu, 33 mg (51%) ve formě jasné žlutého pevného materiálu. T.t. 177 až 179°C; ‘HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), ll,92(brs, 1H); Analýza (C_IOH₇N₃0.0,75 H₂O) C, Η, N.

Příklad Y; 1,5-dihydro-3-fenethyl[ 1,2]diazepino[4,5,6-cd]indoI-6-on (29)

Roztok methyl indoM-karboxylátu (250 mg, 1,43 mmol) v dichlorethanu (3 ml) se zpracuje 3-fenylpropionylchloridem (361 mg, 2,14 mmol) při teplotě místnosti. Oranžový roztok se ochladí na 0 °C a zpracuje se chloridem hlinitým (572 mg, 4,29 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se nalije do ledově chladného 1M vodného roztoku HCI. pH vodného roztoku se upraví na pH = 8 pomocí IM NaOH a roztok se extrahuje CH₂CI₂(10 mix 3). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se za zisku methyl-3-(3-fenylpropionyl)indol-4“karboxylátu ve formě světle žlutého pevného materiálu, 395 mg (90%). Roztok 3-(3-fenylpropionyl)-4 karboxyindolu (95,5 mg, 0,31 mmol) v MeOH (3 ml) a HCI (0,1 ml) se zpracuje hydrátem hydrazinu (47 mg, 0,93 mmol) a zahřívá se při teplotě zpětného toku po dobu 8 h. Roztok se ochladí v lázni led/voda a vysrážený pevný materiál se odfiltruje za zisku l,5-dihydro-3-fenethyl[l,2]diazepino[4,5,640

-26CZ 302941 B6 cd]indol-6-onu, 60,2 mg (71%), Surový produkt se přečistí radiální chromatografii (2 mm SiO₂, 5:1 hexany:EtOAc) za zisku žlutého pevného materiálu. T.t. 182 až 183,5 °C; 'HNMR (300 MHz, <U-DMSO) δ 2,80 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 7,22 (tn, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,81 (s, IH), 10,19(s, 1 Η), 11,92 (br s, IH); Analýza (C|₀H₇N₃O.0,l H₂O)C,H,N.

Příklad Z: 2 <3-trifluormethylfenyl) l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (30)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid io (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 3-trifluormethylfenylboritá (322 mg, 1,70 mmol) za zisku

2-{3“trifluormethylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepÍno[5,4,3-ed]indol“6-onu, 300 mg (80%), ve formě světle žlutého pevného materiálu. T.t. 212,5 až 21°3,5 °C; 'H NMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (appt, IH, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, IH. J = 7,8 Hz), 7,71 (d, IH, J - 7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (brt, IH), 11,78 (brs, IH); MS (FAB, MH+) 331;

i? Analýza (Ci8Hi₃F₃N₂O.0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad AA: 2-(4 -trifluormethylfěnyl)-l,3,4,5--tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6 on (31)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 4-trifluonnethylfenylboritá (322 mg, 1,70 mmol) za zisku 2—(4-trÍfluonnethylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]Índol-6—onu, 261 mg (70%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu. T.t. 208 až 209 °C; 'H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 3,098 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (appt, IH, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, IH, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,71 (dd, IH, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (brt, IH), 11,77 (brs, IH); MS (FAB, MH+)331; Analýza (C_I8H₁₃F₃N₂O.l,0 H₂O) C, Η, N.

Příklad BB: 2-benzofuran-2-yl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (32)

(32)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina benzo[b]furan-2-boritá (202 mg, 1,24 mmol) za zisku 2-benzofuran-2-yl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 262 mg (77%), ve formě žlutého pevného materiálu. T.t. 207 °C (rozklad); *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,23 (m, 2H), 3,50

-27CZ 302941 B6 (ιπ, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (brt, 1H), 11,97 (br s. 1H); MS (FAB, MH+) 303; Analýza C_I9H,₄N₂O₂.1,8 H₂O) C, Η, N.

Příklad CC: 2 (3,5-bistriťluormeihylý l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3--cd]indol-6-on (33)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 3,5-bistrifluormethylfenylboritá (202 mg, 1,24 mmol) za zisku 2-(3.5)-bistriflLiormethylferiyl)-l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6—onu, 70 mg (16%), ío ve formě světle žlutého pevného materiálu. T.t. 230 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d_Ď-DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (appt, 1H, J - 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J-8,1 Hz),

7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,13 (brs, 1H), 8,16 (brt, 1H), 8,28 (brs, 2H), 11,95 (brs, 1H); MS (FAB, MH+) 399; Analýza (Ci₉H|₂F₆N₂O.0,2 hexany) C, Η, N.

Příklad DD: 2-(4-bromfenyl)-l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6—on (34)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují 2-jod-l,3,4,5~tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6~on (85 mg, 0,28 mmol; viz příklad NN, dále) a kyselina

4-bromfenylboritá (62 mg, 0,31 mmol) za zisku 2-<4-brom fenyl )-l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4J-cd]indoIó—onu, 19 mg (20%), ve formě bílé pevné látky. T.t. 160 °C (rozklad); 'H NMR (300 MHz, d_ó-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (app t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J-8,4 Hz), 8,09 (brt, 1H), 11,64 (br 5, 1H); MS (FAB, MH+) 341/343; Analýza

C_l7H_l3BrN₂O.0,6 H₂O) C, Η, N.

Příklad EE: 2 (3 -chlor-4-fluor)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (35)

(35)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 3-chlor-4-fluorfenylboritá (217 mg, 1,24 mmol) za zisku 2-<3chlor—4-fluorfěnyl}l,3.4,5-tetrahydroazepino[5,4,3cd]indol-6-onu, 217 mg (61%), ve

-28CZ 302941 B6 formě světle žlutého pevného materiálu. T.t. 234 až 235 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m,2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (appt, 1H, J - 7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m,2H), 7,69 (dd, IH, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, IH, J = 7,2, 2,1 Hz), 8,10 (brt, 1H), 1 1,68 (brs, IH); HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₁₇Hi₃C1FN₂O: 315,0700. Zjištěno: 315,0704;

Analýza Ci₇H_!2C1FN₂O.I,0 H₂O.0,5 MeOH) C, H,N.

Příklad FF: 2-(4-terc-butylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (36)

to Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 4-terc -butylfenylboritá (302 mg, 1,70 mmol) za zisku 2-(4terc-butylfenyl)-l,3,4,5~tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 150 mg (42%0), ve formě bílé pevné látky. T.t. 243 až 244 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (app t, IH, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, IH, J = 7,2, 0,6 Hz), is 8,07 (brt, IH), 11,51 (brs, IH); HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₂₁H₂₂N₂O.0,3 H₂O:

319,1810. Zjištěno: 319,1813; Analýza (C_2lH₂₂N₂O.0,3 H₂O)C, Η, N.

Příklad GG: 2-fenyl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-thion (24)

Sloučenina 12 (48,6 mg, 0,18 mmol) v toluenu (2 ml) se zpracuje Lawessonovým činidlem (75 mg, 0,18 mmol) při teplotě místnosti. Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a naredí se vodou. Směs se extrahuje EtOAc (3x5 ml). Organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄), přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se krystalizuje (CH₂CI₂/hexany) za zisku thioamidu 34,4 mg (68%) ve formě žlutého pevného materiálu. T.t. 223 až 226 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (appt, IH, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, IH), 7.61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, IH, J = 7,6 Hz), 10,56 (brt, IH), 11,68 (brs, IH); HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro Ci7H|₅N₂S: 279,0956. Zjištěno: 279,0952; Analýza (C₎₇H_l4N₂S.O,25 H₂O)

C, Η, N, S.

Příklad HH: 2-fenethyl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cdlindol-6-on (37)

(37)

-29CZ 302941 B6

2-fenylethyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepíno[5,4,3-ed]indol-6-on (Sloučenina 17) (37 mg,

0,13 mmol) a oxidplatiny (1,5 mg, 0,05 mmol) se suspendují ve 2 ml MeOH pod atmosférou argonu. Baňka se probublá plynným vodíkem a vzniklá směs se mísí při teplotě 24 °C při 1 atmosféře vodíku po dobu 20 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a získaný roztok se zahustí za zisku světle žlutého krystalického pevného materiálu. Po přečištění radiální chromatografií (5% MeOH v CHC1₃), po kterém následuje rekrystalizace (MeOH/CHCl₃/hexany) se získá 2-fenethyl-l,3,4.5-tetrahydroazepino[5,4.3-cd]indol-6-on, 14 mg (37%), ve formě světle žlutého pevného materiálu. T.t. 207 až 208 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,60 (m, 2H), 2,95 (m,4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,46 (dd, IH, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, IH, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,90 (brt, IH), 11,16 (brs, IH); MS (FAB, MH+) 291; Analýza (C,₉H_l8N₂O) C, Η, N.

Příklad II: 2-(2-chlorfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]índol-6-on (38)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (210 mg, 0,79 mmol) a kyselina 2-chlorfenylboritá (136 mg, 0,87 mmol) za zisku 2~(2-chlorfenyl)-1,3,4,5-tetrahydroazepÍno[5,4,3-cd]indol-6-onu, 78 mg (33%), ve formě bílého pevného materiálu. T.t. 275 °C (rozklad); ^lH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (appt, IH, J - 7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, IH, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,07 (brt, IH), 11,53 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 297; Analýza (Ci₇H₁₃N₂OCLO,15 H₂O) C, Η, N.

Příklad JJ: 2-(2,4-difluorfenyl)-! ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (39)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (200 mg, 0,75 mmol) a kyselina 2,4-difluorboritá (131 mg, 0,83 mmol) za zisku 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepÍno[5,4,3-cd]indol-6-onu, 156mg(69%), ve formě světle žlutého pevného materiálu. T.t. 196 až 197 °C; *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (app t, IH, J - 7,7 Hz), 7,27 (m, IH), 7,47 (m, IH), 7,57 (dd, IH, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, IH), 7,70 (dd, IH, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,08 (brt, IH), 11,58 (brs, IH); MS (FAB, MH+) 299; Analýza (C₁₇H₁₂N₂OF₂.0,3 H₂O.0,37 CHC1₃) C, Η, N.

Příklad KK: 2-(3-chlorfenyl)~l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (40)

(40)

30CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují trícyklický bromid (200 mg, 0,75 mmol) a kyselina 3-chlorfenylboritá (130 mg, 0,83 mmol) za zisku 2-(3-chlorfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-ó-onu, 151 mg (67%), ve formě jasně světle žlutého pevného materiálu. T.t. 147 až 149 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,06 (m, 2H),

3,39 (m, 2H), 7,24 (appt, IH, J = 7,8 Hz), 7,46 (m, IH), 7,58 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,64 (m, IH), 8,11 (brt, IH), 11,68 (brs, IH); MS (FAB, MH+) 297; Analýza (C₁₇H_nN₂OCL.O,9 H₂O) C, Η, N.

io Příklad LL: 2-naftalen-l-yl—1,3.4,5-tetrahydroazcpino[5,4.3- cdjindol 6 on (41)

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují trícyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina l-naftalenboritá (214 mg, 1,24 mmol)zazisku2-naftalen-l-yll,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 70 mg (20%), ve formě špinavě bílého pevné15 ho materiálu. T.t. 305 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d_b-DMSO) δ 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (app t, IH, J = 7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, IH, J - 7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, IH), 8,06 (m, 3H), 11,67 (brs, 1H): MS (FAB, MH+) 313; Analýza (C₂₁H₁₆N₂O.0,2 H₂O) C. Η, N.

Příklad MM: Methylester kyseliny 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboxylové (42)

2-jod l,3.4,5 tetrahydroazepino[5,4.3-cd]indol 6 on (85 mg, 0,28 mmol; připravený způsobem popsaným dále), palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (19 mg, 0,02 mmol) a triethylamin (52 mg,

0,51 mmol) se smísí v toluenu:methanolu (8:2 (obj./obj.), 2 ml). Směsí se nechá po dobu minut probublávat oxid uhelnatý. Reakční směs se potom zahřívá při teplotě 85 °C v uzavřené zkumavce po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a oranžový pevný materiál se přečistí radiální chromatografii (chloroform až 5% methanol v chloroformu). Bílý pevný materiál se rekrystalizuje (chloroform/methanol/hexany) za zisku methylesteru kyseliny 6-oxo-3,4,5,630 tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylové, 39 mg (100%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu. T.t 266 až 267 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (app t, IH, J = 7,8 Hz), 7,61 (dd, IH, J-8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, IH, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (brt, IH), 11,93 (br s, IH); MS (FAB, MH+) 245; Analýza (C,₃Hi₂N₂O₃) C, Η, N.

Příklad NN: Příprava 2-jod-l .3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-<d]indol-6-onu (43)

-31 CZ 302941 B6

(43)

1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cdjindol-6-on (620 mg, 3,35 mmol) se suspenduje v 80 ml THF/CH₂Cb (1:1) a potom se ochladí v ledové lázni. Přidá se [bis(trifluoracetoxy)-jod]benzen (1.73 g, 4,02 mmol) a jód (850 mg, 3,35 mmol) a reakční směs se mísí při 0 °C po dobu 25 minut. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se mísí po dobu dalších 30 minut a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Reakce se utlumí přidáním vodného roztoku dihydrogensiřičitanu sodného. Vrstvy se separují a organická vrstva se suší přes mgSO₄, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu za zisku žlutého pevného materiálu. Surový pevný materiál se přečistí rychlou chromatografií (5% MeOH/CHCf) za zisku l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3~cd]indol-6-onu, 308 mg (30%), ve formě světle žlutého pevného materiálu: 'HNMR (300 MHz, cL-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (app t, 1H, J - 7,8 Hz), 7,46 (dd, IH, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,64 (dd, IH, J - 7,5, 0,9 Hz), 8,06 (brt, IH), 11,80 (brs, IH); MS (FAB, MH+) 313.

Analogickým způsobem se připraví také následující sloučeniny:

(UU) (W)

(TT) .

Příklad OO:

2-(4—(N-rnethy lamino)methyl feny 1)-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd] indol-ó-on

P-aldehyd (150 mg, 0,52 mmol), připravený stejně jako pri přípravě sloučeniny 21, v MeOH (20 ml), se zpracuje, jak bylo popsáno, methylamínem (8,03M roztok v EtOH, 3,10 mmol)

-32CZ 302941 B6 a roztokem kyanborohydridu sodného (0,57 mmol) a chloridu zinečnatého (0,28 mmol) v MeOH (2 ml) za zisku, po rekrystalizaci (isopropylalkohol/hexany), 2-(4-(N-methylamino)methylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 108 mg (68%), ve formě žlutého pevného materiálu: T.t. 208 až 210 °C; ‘H NMR (300 MHz, d_b-DMSO) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (m,

2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,54 (m, 3H), 7,61 (d ABq, J - 8,4 Hz,

2H), 7,67 (d, J - 7,6 Hz, IH), 8,07 (brt, IH), 11,55 (br s, IH), HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro (C₁₉H₂₀N₃O: 306,1606. Zjištěno: 306,1601. Analýza (C₁₉H|₉N₃O.0,4 H₂O) C, Η, N, io Příklad PP:

2-(3-(N-methylamino)methylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cdJindol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeninu 22 se aldehyd 15 (200 mg, 0,69 mmol) 15 v MeOH (20 ml) zpracuje methylaminem (2,0M roztok v THF, 4,20 mmol) a roztokem kyanborohydridu sodného (0,76 mmol) a chloridu zinečnatého (0,38 mmol) v MeOH (1,4 ml) za zisku, po rekrystalizaci (CH₂Cl₂/MeOH/hexany), 2-(3-(N-methylamino)methylfenyl)-3,4,5,6tetrahydro-1 H-azepino| 5,4,3-cdjindol-6-onu, 103 mg (49%) ve formě světle žlutého prášku:

T.t. 190 až 192 °C; 'H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 20 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,39 (brd, IH), 7,49 (m, IH), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H),

8,09 (brt, IH), 11,61 (brs, IH), HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₁₉H_l9N₃O.0,6 H₂O: 306,1606. Zjištěno: 306,1601. Analýza (C₁₉H₁₉N₃O.0,6 H₂O) C, Η, N.

Příklad QQ:

1,5—dihydro-3-methy l[l,2]diazepino[4,5,6—cdjindol—6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 28 se roztok methylindol-430 karboxylátu (427 mg, 2,44 mmol) v dichlorethanu (7 ml) zpracuje acety leh loridem (0,5 ml) achloridem hlinitým (130mg). Ketonový meziprodukt (198mg, 0,92 mmol) v MeOH (5 ml) a konc. HC1 (0,05 ml) se zpracují, jak bylo popsáno výše, hydrátem hydrazinu (0,1 ml). Produkt se vysráží, odfiltruje se a promyje se ledově chladným MeOH za zisku l,5-dihydro-3-methyl[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol~6~onu, 168 mg (92%) ve formě světle žlutého pevného materiálu: 35 T.t. 335 až 336 °C; 'H NMR (300 MHz, ds-DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, IH), 10,12 (s, IH), 11,90 (brs, IH), HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro CnHioNjO: 200,0824. Zjištěno: 200,0827. Analýza (CnH₉N₃O) C, Η, N.

-33CZ 302941 B6

Příklad RR:

2-(3-aminofenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]índol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reaguje tricyklický bromid (428 mg, 1,61 mmol) a monohydrát kyseliny 3-aminobenzenborité (300 mg, 1,94 mmol) za zisku

2-(3-aminofenyl)-3,4,5,6—tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 110 mg (25%), ve io formě špinavě bílé pevné látky: 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),

5,24 (s, 2H), 6,59 (brd, 1H), 6,78 (d, J - 7,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7.52 (d, J-7,9 Hz. 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,04 (brt, IH), 11,41 (brs, 1H), HRMS (FAB,

MH+). Vypočteno pro C₁₇H₁₆N₃O: 278,1293. Zjištěno: 278,1297. Analýza (CpHi₅N₃O.l,l H₂O)

C, Η, N.

Příklad SS:

2-(3-<3-piperid-l-yImethyÍfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-ed]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 22 se aldehyd 15 (109 mg, 0,38 mmol) v MeOH (10 ml) zpracuje piperidinem (0,19 ml, 1,9 mmol) a roztokem kyanborohydridu sodného (0,57 mmol) a chloridu zinečnatého (0,28 mmol) v MeOH (1,1 ml) za zisku, po rekrystalizací, (CH₂Cl₂/hexany), 2-(3-(3-piperid-l-ylmethylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-aze25 pino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 94,1 mg (69%), ve formě světle žlutého prášku: T.t. 235 až 237 °C; 'HNMR(300 MHz, d<,-DMSO) δ 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,31 (m, IH), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, IH), 8,08 (brt, IH), 11,58 (brs, IH). Analýza (C₂₃H₂₅N₃O.0,65 H₂O) C, Η, N.

Příklad TT:

N-[3-(6-oxo—3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3—cd] indol-2-yl)fenyi]acetamid

-34CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reaguje tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 3-acetamidofenylboritá (304 mg, 1,70 mmol) za zisku N-[3-(6oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cdjindol-2-yl)fenyl]acetamidu, 10 mg (3%), ve formě čirého pevného materiálu: T.t. 300,5 až 302,0 °C, 'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (appt, J - 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (brs, 1H), 8,08 (brt, 1H), 10,10 (br s, 1 Η), 11,56 (br s, 1H), MS (FAB, MH+) 320, Analýza (Ci₉H₁₇N₃O₂) C, Η, N.

Příklad UU:

2-[3-<4-fiuorfenoxy)fenyl]-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (200 mg, 0,75 mmol) a kyselina 3'{4-fluorťenoxy)fénylboritá (213 mg, 0,83 mmol) za zisku 2-[3-(4~fluorfenoxy)fenyl]-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cdJindol-6-onu, 170 mg (60%), ve formě žlutého krystalického pevného materiálu: T.t. 240 až 241 °C; 'HNMR (300 MHz, dó-DMSO) δ 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m,2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (brt, 1H), 11,60 (brs, 1H), MS (FAB, MH+) 373. Analýza (C₂₃H_i7N₂O₂F.0,5 H₂O) C, H, N.

Příklad VV:

2-bÍfenyl-4-yl-I,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (150 mg, 0,57 mmol) a kyselina 2—bífenyI—T boritá (123 mg, 0,62 mmol) za zisku 2-bifenyM~ yl~l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 87 mg (45%), ve formě světle žlutého pevného materiálu: T.t. 277 az 279 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆~DMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (appt, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (appt, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (brt, 1H), 11,64 (br s, 1H), MS (FAB, MH+) 339. Analýza (C₂₃H_I8N₂O.1,15H₂O) C, H, N.

-35CZ 302941 B6

Příklad WW:

2-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl}~l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (100 mg, 0,38 mmol) a kyselina 4-chlor-3-trif1uorrnethylfenylboritá (150 mg, 0,45 mmol) za zisku 2-(4-chlor-3-trifluoimethylfenyl)-l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu,

121 mg (88%), ve formě světle žluté pevné látky: T.t. 118,5 až 119°C; ‘HNMR (300 MHz, dó-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, ίο IH), 7,73 (dd, J - 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J- 1,5 Hz, IH), 8,14 (brt, IH), 11,82 (brs, 1H), MS (FAB, MH+) 365. Analýza (C₁₈H₁₂ClF₃N₂O.0,45 H₂O.0,2 CHCI J C, Η, N.

Příklad XX:

2-naftalen-2-yl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reaguje tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 2-naftalenboritá (214 mg, 1,24 mmol) za zisku 2-naftalen—2—yl— l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol“6-onu, 130 mg (37%), ve formě světle žluté pevné látky: T.t, 261 až 262 °C; 'HNMR (300 MHz, d₍, DMSO) δ 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd, J - 7,5, 0,9 Hz, IH), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, IH), 8,07 (m, 5H), 11,74 (brs, IH), MS (FAB, MH+) 313. Analýza (C_2!Hi₆N₂O.0,9 H₂O) C, Η, N.

Přiklad YY:

2—[4—(2-diethylaminoethyl)fenyl]-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol—6—on

Jakje popsáno v Tet. Lett. 1997, str. 3841), [2-(4-bromfenylethyl]diethylamin (256 mg, 1,00 mmol), diborpinacolin ester (279 mg, 1,10 mmol), l,r-bis(difenylfosfín)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) a octan draselný (294 mg, 3,00 mmol) se smísí v „schlenk“ zkumavce. Zkumavka se evakuuje a potom se třikrát naplní argonem. Přidá se odplyněný DMF

-36CZ 302941 B6 (6 ml) a směs se mísí při 80 °C pod argonovou atmosférou po dobu 2 hodin. Potom se přidá 2-brom-3A5,6-tetrahydroazepino[5,4,3^cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), druhý podíl 1.Γbis(difenylfosfin)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) a uhličitan sodný (2,5 ml 2,0M vodného roztoku, 5,00 mmol) a reakční směs se mísí pod atmosférou argonu při 80 °C po dobu dalších 17 hodin. Reakční směs se potom nalije do 25 ml vody a potom se extrahuje 25% IPA/CHCU (3 x 20 ml). Kombinované organické extrakty se suší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu za zisku hnědého oleje. Surový produkt se přefiltruje přes tenkou vrstvu silikagelu s 25 % MeOH/CHCl₃ a potom se přečistí radiální chromatografii za eluce 20 % MeOH/CHCl₃. Krystalizací z MeOH/CHClj/hexanů se získá 2-[4-(2-diethylaminoethyl)fenyl]-3,4.5.6-tetrahydro10 azepino[5,4,3-cd]Índol-6-on, 69 mg (19%), ve formě bílé pevné látky: T.t. 224 až 224,5 °C (rozklad); *H NMR (300 MHz, tU-DMSO) δ 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 2,53 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, IH), 8,06 (brt, IH), 11,51 (brs, IH), MS (FAB, MH+): 362. Analýza (C₂₃H₂₇N₃O) C, Η, N.

Příklad ZZ:

2--[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]“l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro příklad YY reagují 3- brom fen ethylalkohol (201 mg, 1,00 mmol), diborpinacolin ester (279 mg, I,10mmol), 1,1’-bis(difenylfosfin)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) a octan draselný (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6tetrahydroazepino[5,4,3-cd]índol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), druhý podíl 1,l’-bis(difenyl25 fosfin)ferrocendichlorpalladíum (24 mg, 0,03 mmol), uhličitan sodný (2,5 ml 2,0M vodného roztoku, 5,00 mmol) za zisku 2-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-l,3,4,5~tetrahydroazepino[5,4,3-ed]indol-6-onu, 135 mg (44%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu: T.t. 187,5 až 188,5 °C; 'H NMR (300 MHz, d«-DMSO) δ 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (Abq, J = 7,2, 5, 1 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,1 Hz, IH), 7,21 (t, / = 7,8 Hz, IH), 7,25 (d, J = 7,2 Hz,

IH), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, IH), 8,08 (brt, IH), 11,55 (brs, IH), MS (FAB, MH+): 307. Analýza ^„H.gNjOj.O,! H₂O) C, Η, N.

Příklad AAA:

Methylester kyseliny 3-[2-~(6—oxo-3,4,5,6-tetrahydro-lH~azepÍno[5,4,3—cd]índol-2-yl)fenyl]propionové

-37CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro příklad YY reagují methylester kyseliny 3 {2 bromfényl]propionové (243 mg, 1,00 mmol), diborpinacolin ester (279 mg, 1,10 mmol), 1,1 ’-bis(difenylfosťin)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) a octan draselný (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahydroazep i no [5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), druhý podíl 1,1 ’-bis(difenylfosfin)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), uhličitan sodný (2,5 ml 2,0M vodného roztoku, 5,00 mmol) za zisku methylesteru kyseliny 3-[2-(6-oxo-3,4,5,6tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indoi-2-yl)fenyl]propionové, 92 mg (29%), ve formě béžového pevného materiálu: T.t. 201 až 201,5 °C; 'H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J - 8,1 Hz, 2H) 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J - 7,8, 0,6 Hz, IH), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, IH), 8,04 (brt, IH), 11,41 (brs, IH). MS (FAB, MH+): 349. Analýza (C_2lH₂₍₁N₂O₃.0,3 CHC1₃) C, Η, N.

Příklad BBB:

2-[2-(3-hydroxypropyl)fenyl]-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro příklad YY reagují 3-(2~bromfenyl)propan~

1— ol (215 mg, 1,00 mmol), diborpinacolin ester (279 mg, 1,10 mmol), 1, r-bis(difenylfosfm)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol) a octan draselný (294 mg, 3,00 mmol),

2- brom-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), druhý podíl 1,1’bis(difenylfosfin)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), uhličitan sodný (2,5 ml 2,0M vodného roztoku, 5,00 mmol) za zisku 2-[2-(3-hydroxypropyl)fenyl]-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 127 mg (44%), ve formě béžového pevného materiálu: T.t. 233,5 až 234,5 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (m,2H), 3,23 (ABq, J = 6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, IH), 7,19 (t, J-7,8 Hz, IH), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J - 7,8, 0,9 Hz, IH), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, IH), 8,03 (brt, IH), 11,39 (brs, IH), MS (FAB, MH+): 321. Analýza (C₂₀H₂₀N₂<X0,l CH₂Cl₂) C, H,N.

Příklad CCC:

2-(4—hydroxy feny l)~ 1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-od]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YY reagují 4-jodofenol (220 mg, 1,00 mmol), diborpinacolin ester (279 mg, 1,00 mmol), l,rbis(difenylfosfin)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), octan draselný (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetra-38CZ 302941 B6 hydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (239 mg, 0,90 mmol), druhý podíl l,l’-bis(difenylfosfin)ferrocendichtorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), uhličitan sodný (2,5 ml 2,0M vodného roztoku, 5,00 mmol) za zisku 2-(4-hydroxyfenyl)-l .3.4.5-tetrahydroazepino[5.4.3 -ťd]indol-6—onu, 39 mg (15%) ve formě béžového pevného materiálu: T.t. 300 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, s d₆-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J - 7,8 Hz, IH), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J - 7,5, 0,9 Hz, IH), 8,04 (brt, IH), 9,73 (brs, IH), 11,40 (brs, IH). MS (elektrospray, MH+): 279. Analýza (C^Hu^O:) C, Η, N.

io Příklad DDD:

2-(2-hydroxyfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro příklad YY reagují 2-jodofenol (220 mg, i? 1,00 mmol), diborpinacolin ester (279 mg, 1,10 mmol), l,l’-bis(difenylfosfin)ferrocendichlorpaliadium (24 mg, 0,03 mmol), octan draselný (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom 3,4,5.ó-tetrahydroazepino[5.4,3 <d]indol-6—on (239 mg, 0,90 mmol), druhý podíl l,l’-bis(difenylfosfin)ferrocendichlorpalladium (24 mg, 0,03 mmol), uhličitan sodný (2,5 ml 2,0M vodného roztoku,

5,00 mmol) za zisku 2-(2-hydroxyfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol~ó-onu, 20 40 mg(15%), ve formě bílé pevné látky: T.t. 305 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, dů-DMSO) 8

2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,24 (m, IH), 7,24 (m, IH), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,66 (d, J - 7,5 Hz, IH), 8,00 (brt, IH), 9,84 (br s, IH), 11,20 (br s, IH), MS (FAB, MH+): 279. Analýza (C₁₇Hi₄N₂O₂.0,44 CHCh) C, Η, N.

Příklad EEE:

6oxo-3,4.5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol_2-karbonitril

Postupem podle JOC 1998, str. 8224, se 2-jod-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg, 0,32 mmol), kyanid sodný (31 mg, 0,64 mmol), palladiumtetrakis(trifenylfosfín) (19 mg, 0,05 mmol) ajodid měďný smísí v „schlenk zkumavce. Zkumavka se evakuuje a potom se třikrát naplní argonem. Přidá se odplyněný propionitril (6 ml) a směs se mísí při 80 °C pod argonovou atmosférou po dobu 15 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a 25 % iPrOH/CHClj. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje třikrát 25 % iPrOH/CHCf. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu. Žlutý pevný materiál se rekrystalizuje z CHjCh/MeOH/hexanů za zisku 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-39CZ 302941 B6 karbonitrilu, 38 mg (56%), ve formě světle žluté pevné látky: T.t. 315 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,l, 0,9 Hz, IH), 7,81 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, IH), 8,24 (brt, IH), 12,44 (br 5. IH), MS (elektrospray, [M+Na]+): 234. Analýza (C,₂H₉₃O) C, Η, N.

Příklad FFF:

Oktylester kyseliny 6-oxo-3.4,5.6-tetrahydro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indo! 2- karboxyiové

Postupem podobným postupu pro příklad MM (Sloučenina 42) reagují 2 jod -1,3,4.5 - tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6~on (330 mg, 1,06 mmol), triethylamin (342 mg, 3,38 mmol) a palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (61 mg, 0,05 mmol) ve 20 ml 1:1 n—oktanolu:DMF v uzavřené zkumavce pod atmosférou oxidu uhelnatého za zisku oktylesteru kyseliny 6-oxo-3,4,5,6-Tetrahydro~lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylové, 250 mg (58%), ve formě bílé pevné látky: T.t 170 až 171 °C; ’H NMR (300 MHz, d₆—DMSO) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 7,38 (appt, J = 7,5 Hz, IH), 7,62 (dd, J = 8,1,0,9 Hz, IH), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, IH), 8,17 (brt, IH), 11,86 (brs, 1H), MS (FAB, MH+) 343. Analýza (C₂₀H₂₆N₂O₃ C, Η, N.

Příklad GGG:

2-(4-chlorfenyl)-! ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6—on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 4—chlorfenylboritá (195 mg, 1,24 mmol) za zisku 2~(4-chlorfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 223 mg (66%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu: T.t. 250 až 252 °C; ‘H NMR (300 MHz, d₆~DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (appt, J - 7,5 Hz, IH), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,10 (brt, IH), 11,66 (br s, 1H), MS (FAB, MH+) 297. Analýza (C₁₇HnClN₂O.0,8 H₂O) C, Η, N.

Příklad HHH:

2-pyrid-3-yl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol—6—on *40CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 3-pyridylboritá (153 mg, 1,24 mmol) za zisku 2-pyrid-3-yl1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol—6—onu, 75 mg (25%), ve formě světle hnědého pevného materiálu: T.t. 260,5 až 262,0 °C; ^lH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m. 1H), 8,12 (brt, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,75 (br s, 1H), MS (FAB, Mil·) 264. Analýza (Ci₆H₁₃N₃O.0,2 H₂O) C, Η, N.

Příkladní:

2- {2-methoxyfenyl>l ,3.4,5-tetrahydroazepino[5,4.3—cd]indol-6—on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 2-methoxyfenylboritá (189 mg, 1,24 mmol) za zisku 2(2methoxyfenyl)-l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5.4,3—cd]indol—6—onu, 77 mg (53%) ve formě hnědého pevného materiálu. T.t. 254 až 255 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,08 (app t. J = 7.5 Hz. 1H), 7.17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 7.8,

0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (brt, 1H), 11,27 (brs, 1H), MS (FAB, MH+) 293.

Analýza (C|₈H_]6N7O?.0,3 H₂O) C, Η, N.

Příklad JJJ:

2-pyrid-4—yl-í,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6~on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina 4—pyridylboritá (153 mg, 1,24 mmol) za zisku 2-pyrid--4 -vl 30 1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cdjíndol-6-onu, 45 mg (15%), ve formě béžového pevného

-41 CZ 302941 B6 materiálu: T.t, 250 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (app t, J = 7.8 Hz, IH), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, IH), 8,14 (brt, IH), 8,69 (d, J - 6,0 Hz, 2H), 11,82 (br s, IH), MS (FAB, MH+) 364. Analýza (Ci₆H,₃N₃O) C, Η, N.

Příklad KKK:

Kyselina 6-oxo-3,4,5,6~tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylová. sodná sůl

io Pri pokusu o přípravu piperazinamid se methylester kyseliny 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-lHazepino[5,4,3-cd]indol—2-karboxylové (100 mg, 0,41 mmol) rozpustí v 1 ml piperazinu. Žlutý roztok se mísí pod atmosférou argonu při teplotě 110°C po dobu 18 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi nasycený roztok NaHCO₃ a 25% iPrOH/CHCl₃, vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje jednou 25% iPrOH/CHCl₃. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu za zisku 3 mg žlutého pevného materiálu. Po odstátí přes noc pri teplotě místnosti se světle žlutý pevný materiál krystalizuje z vodné vrstvy s výtěžkem 80 mg (78%). Sloučenina se identifikuje jako sodná sůl kyseliny 6-oxo-3,4,5,ó-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3~cd]indol-2karboxylové: T.t. 310 °C (rozklad); ‘HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (appt, J = 7,8 Hz, IH), 7,50 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, IH), 7,60 (dd, J - 7,5, 0,9 Hz,

1H), 7,96 (brt, 1 Η), 11,00 (brs, 1H), MS (elektrospray, [M-Na]) 229. Analýza (C₁₂H₉N₂O₃Na.0,5

H₂O) c, h,n.

Příklad LLL:

2-(2-methylsulfanylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]mdol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (530 mg, 2,00 mmol) a kyselina 2-thioanisolboritá (370 mg, 2,20 mmol) za zisku 2-(2 -methylsulfanylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 264 mg (43%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu: T.t. 271 až 272 °C; 'HNMR (300 MHz, tL-DMSO) δ 2,39 (s,3H), 2,73 (m, 2Η), 3,37 (m, 2Η), 7,23 (m, 2Η), 7,37 (m, 2Η), 7,49 (m, 2H), 7,70 (d, J= 7,2 Hz, IH), 8,05 (brt, IH), 11,41 (brs, IH), MS (FAB, MH+) 309. Analýza (C₁₈H₁₆N₂OS)C, H,N.

Příklad MMM:

2-}4-(2-pyrTolidin-l-ylethy!)fenyl]--l,3,4,5tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

-42CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro 2-[4-(2-diethylaminoethyl)fenyl]-3,4,5,6tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol—6-on (Příklad YY) reagují tricyklický bromid (198 mg, 0,75 mmol) a l-[2-(4-bromfenyl)ethyl]pyrrolidin za zisku 2-[4-(2-pyrrolidÍn-t-ylethyl)fenyl]5 1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6—onu, 160 mg (59%), ve formě béžového pevného materiálu: T.t. 228 až 229 °C (rozklad); ¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,69 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,67 (tn, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,08 (brt, IH), 11,31 (brs, IH), MS (FAB, MH+): 360. Analýza (CVYbNO) C, Η, N.

io

Příklad NNN:

N-[4-fluor—2-{6—oxo-3,4,5,6-tetrahydro— !H-azepÍno[5,4,3-cd]indol-2-yl)fenyl]acetamid

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro 2-[4-(2-diethylaminoethyl)fenyl]-3,4,5,6tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6_on (Příklad YY) reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a N—(2-brortwí—fluorfenyl)acetamid (276 mg, 1,19 mmol) za zisku N-[4-fluor-2(6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)fenyl]acetamidu, 83 mg (22%), ve formě béžového pevného materiálu: T.t. 260 až 261 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (tn, 3H), 7,56 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, IH), 7,70 (dd, J - 7,2. 0,6 Hz, IH), 7,76 (m, IH), 8,04 (brt, IH), 11,50 (brs, IH), MS (FAB, MH+): 338. Analýza (C₁₆H,₉FN₃O₂.0,16 H₂O) C, Η, N.

Příklad OOO:

Methylamid kyseliny 6—oxo-3,4,5,6-tetrahydro-í H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxy lové

43CZ 302941 B6

Methylester kyseliny 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4.3-ed]indol· 2-karboxytové (50 mg, 0,20 mmol) se suspenduje v 1 ml 33% roztoku methylaminu v methanolu. Suspenze se mísí při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Přidají se další 2 ml 33% methylaminu v methanolu vzniklý roztok se mísí po dobu dalších 8 hodin při teplotě místnosti a potom po dobu 15 hodin při teplotě 30 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu za zisku žlutého pevného materiálu, který se krystalizuje z DMF/MeOH/CHCl₃, za zisku methy lam idu kyseliny 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro1 H-azepmo[5,4.3-cd]indol-2-karboxylové, 36 mg (72%), ve formě žlutého pevného materiálu: T.t. 321 až 322 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,32 (app t, J = 7,8 Hz, IH), 7,61 (d, J - 8,1 Hz, IH), 7,74 (d, J “ 7,5 Hz, IH), 7,95 (brq, IH), 8,09 (brt, IH), 11,46 (brs, IH), MS (elektrospray, [M+Na]+) 266. Analýza (Ci3H_l3N₃O₂.0,4 H₂O) C, H,N.

Příklad PPP:

2-{4dimethylaminomethyl-3-fluorfenyl)-l ,3A5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

2-fluor—4—(6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-ed]indol-2-yl)benzaldehyd (72 mg, 0,23 mmol), připravený standardní dvoustupňovou Suzukiho kopulační reakcí v jedné reakční nádobě tricykl ického bromidu a 4-brom-2-fluorbenzaldehydu, jak je popsáno v příkladu YY) se rozpustí ve 2 ml 2,0M dimethylaminu v methanolu. Oranžový roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok obsahující chlorid zinečnatý (17 mg, 0,13 mmol) a kyanborohydrid sodný (16 mg, 0,26 mmol) v 1 ml methanolu. pH se upraví na přibližně 3 koncentrovanou HC1, reakční směs se mísí po dobu jedné hodiny a teplota se postupně zvyšuje na teplotu místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi CHCb a vodu. pH vodné vrstvy se upraví na přibližně 13 pomocí pevného KOH. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje 25% iPrOH/CHCh. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a potom se zahustí ve vakuu. Po radiální chromatografii (eluce 5% MeOH/CHCh) a potom krystalizací z CH₂Cl₂/hexanů se získá 2-(4-dimethylaminomethyl-3-fluorfenyl)1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 60 mg (76%), ve formě žlutého pevného materiálu. T.t. 221,5 až 222,5 °C; 'H NMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,23 (appt, J = 7,8 Hz, IH), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, IH) 8,10 (brt, 1 Η), 11,62 (br s, IH), MS (FAB, MH+) 338, Analýza(C₂₀H₂₀FN₃O) C, Η, N.

Příklad QQQ;

2-(3-fluor-A-pyrrolidin-l-y Imethylfenyl)-!, 3,4,5~tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

-44CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro příklad YY reagují tricyklický bromid (1,00 g, 3,77 mmol) a lÁ4-brom-2-fluorbenzyl)pyrrolidin (1,07 g, 4,19 mmol) za zisku 2-(3fluor—4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 150 mg (11 %), ve formě béžového pevného materiálu, T.t. 139 až 140 °C (rozklad); ^lH NMR (300 MHz, dé-DMSO) 8 1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, zakryto rozpouštědlem), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m. 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1Η), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, J ~ 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (brt, 1H), 11,59 (brs, 1H), MS (elektrospray, MH+) 364. Analýza (C?2H₂2FN₃O.0,55 H?O) C, Η, N.

Příklad RRR:

2-bifenyl-3-yl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina bifenyl-3-boritá (213 mg, 0,83 mmol) za zisku 2-biťenvl 3--ylí,3.4,5-tetrahydroazepino[5,4.3-cd]indol—6-onu, 116 mg (30%), ve formě špinavě bílého krystalického pevného materiálu. T.t. 160 až 163 °C; *H NMR (300 MHz, dé-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (app t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (b s,

IH), 8,10 (brt, IH), 11,67 (brs, 1H), MS (FAB, MH+) 339. Analýza (C₂₃Hi₈N₂O) C, Η, N.

Příklad SSS:

2 -(5 ehlor-2-methoxyfenyl)-3,4,5,6—tetrahydroazepino|5,4,3-cd]indol—6—on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (129 mg, 0,49 mmol) a kyselina 5-chlor-2-methoxyfenylboritá (100 mg, 0,54 mmol) za zisku 2-(5-chlor-2-methoxy feny 1)-3,4,5,6-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 100 mg (63%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu. T.t. 160 až 162 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,05 (brt, IH), 11,37 (brs, IH), MS (FAB, MH+): 327. Analýza (C₁₈H_]5C1N₂O₂) c, h, n, Cl.

-45 CZ 302941 B6

Příklad TTT:

1,3,4,5,1 3’, 4’, 5’-oktahydro[2,2’]bi[azepino[5,4,3-cd]indolyl]-6₅6’-dÍon

Titulní sloučenina ve formě žlutého pevného materiálu se izoluje jako vedlejší produkt kopulační reakce tricyklíckého bromidu (642 mg, 2,42 mmol) za podmínek popsaných pro příklad YY, 27 mg (6%). T.t. <400 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d_ó-DMSO) δ 2,97 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J ~ 7,5, 0,9 Hz, 2H), 8,12 (brt, 2H), 11,50 (brs, 2H), MS (elektrospray, MH+): 372. Analýza (C₂₂H₎₈N₄O₂.0_t25 H₂O) io C, Η, N.

Příklad UUU:

2(3aniinofenylethynyl)-l ,3,4,5-íetrahydroazepino[5,4,3-cdJindol—6—on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro příklad N reaguje sloučenina 17,

3-ethynylanalin (129 mg, 1,10 mmol) s 2-jod-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3—cd]Índol-6~ oněm (312 mmol, 1,00 mmol) za zisku 2-(3-aminofenylethynyl>-1,3,4,5-tetrahydroazepino20 [5,4,3-cd]indol-6-on, 250 mg (83%), ve formě světle žluté pevné látky: T.t. 261 až 262 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d_ó-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (brs, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (appt, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (appt, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J- 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, l H), 8,09 (brt, 1H), 11,75 (brs, 1H), MS (elektrospray, MH+) 302. Analýza (C_i9H_]5N₃O.0,15 H₂O)C, Η, N.

Příklad VVV:

241H—indol—5—yl)—1.3,4,5-tetrahydroazcpino[5,4,3-cd]indol-6-on

-46CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reaguje tricyklický bromid (530 mg, 2,00 mmol) a kyselina indol-5-boritá (354 mg, 2,20 mmol) za zisku 2-( 1 H-indol-5yl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6“Onu, 396 mg (66%), ve formě béžového pevného materiálu: T.t 315 až 317 °C (rozklad); 'HNMR(300 MHz,de-DMSO)δ3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, IH), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J-7,5 Hz, IH), 7,83 (brs, IH), 8,05 (brt, IH), 11,26 (brs, IH), 11,48 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 302. Analýza (C₎₉Hi₅N₃O.0,25 H?O) C, Η, N.

Příklad WWW:

Kyselina 4—(6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cdjÍndol-2-yl)benzoová

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reaguje tricyklický bromid (530 mg, 2,00 mmol) a kyselina 4-karboxyfenylboritá (365 mg, 2,20 mmol) za zisku 4-(6-oxo3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzoové kyseliny, 340 mg (56%), ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 345,5 až 346,5 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d_ó-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J - 7,8 Hz, IH), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd,J = 7,5, 0,6 Hz, IH), 7,78 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (brs, IH), 13,00 (brs, lH), MS (elektrospray, MH+) 307. Analýza C₁₈H_l4N₂O₃.0,9 H₂O) C, Η, N.

Příklad XXX:

Kyselina 6—oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[ 5,4,3—cdJindol-2-kar boxy lová

Oktylester kyseliny 6—oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5.4,3-cd]indol-2-karboxylové (příklad FFF) (350 mg, 1,02 mmol) a hydroxid lithný (122 mg, 5,11 mmol) se rozpustí v 10 ml 2:1 směsi methanokvoda a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 24 h. Reakční směs se naředí vodou a potom se promyje dvakrát dichlormethanem. Vodný roztok se okyselí na přibližně pH 2 koncentrovanou HCI. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu za zisku kyseliny 6—oxo-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3—cd]indol-2-karboxylově, 235 mg (99%), ve formě bílé pevné látky: T.t. 298 až 299 °C (rozklad); ^lH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,17 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,14 (brt, IH), 11,77 (brs, IH), 13,14 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+): 231. Analýza C₁₂H_l0N₂O₃.l,0 H₂O) c, H, N.

-47CZ 302941 B6

Příklad YYY:

(4-fluorfenyl)amid kyseliny 6-oxo-3,4.5,6-tetrahydro-l H -azepino[5,4.3-cd]indol 2-karboxy5 love

Kyselina 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylová (100 mg,

0,43 mmol), 4-fluoranitin (48 mg, 0,43 mmol) a diisoprophylethylamin (168 mg, 1,30 mmol) se rozpustí v 5 ml suchého DMF. Přidá se HATU (173 mg, 0,46 mmol) a získaná směs se mísí při io teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 3 dnů. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a 25% iPrOH/CHCfi. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu za zisku špinavě bílého pevného materiálu, který se rekrystalizuje z chloroformu/methanolu za zisku kyseliny 6-oxo-3,4,5,6_tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol~2~karboxylové, (4-fluorí'env])amidu, 70 mg (50%), ve formě světle žluté pevné látky. T.t. 330 až 332 °C (rozklad); ‘HNMR (300 MHz, dft-DMSO) δ 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (app t, J = 7,8 Hz, 1H),

7,65 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,16 (brt, 1H), 10,08 (brs, 1H), 11,81 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 324. Analýza C_iaH₁₄FN₃O₂.0,4 H₂O) C, Η, N.

Příklad ZZZ:

(4-chlorfenyI)-l,5-dihydro[l ,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on

94%

-48CZ 302941 Β6

Methylester kyseliny jod-3-nitrobenzoové: Kyselina 2-jod-3--nitrobenzoová (61 g, 208 mmol), připravená způsobem popsaným v Org. Syn. Coli. svazek I, 56 až 58, a 125 až 127), kyselina sírová (40,8 g, 416 mmol) a trimethylorthoformiát (88,4 g, 833 mmol) se rozpustí v 500 ml suchého MeOH. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 20 hodin. Reakční směs se zahustí na 100 ml a potom se rozdělí mezi nasycený vodný roztok NaHCO₃ a CH2CI2. Vrstvy se separují a vodná vrstva se třikrát extrahuje CH₂Ct₂. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu. Žlutý pevný materiál se krystalizuje z CH₂Cl₂/hexanů za zisku methylesteru kyseliny 2-jod-3-nitrobenzoové, 57,8 g (90%) ve formě žlutého pevného materiálu. T.t. 64,0 až 64,5 °C; *H NMR (300 MHz, CDC1₃) 3,99 (s, 3H), 7,54 (app t, J - 7,8 Hz, IH), 7,70 (dd, J - 8,1, 1,8 Hz, IH), 7,77 (dd, J - 7,8, 1,8 Hz, IH).

Methylester kyseliny 3-amino-2-jodbenzoové: Methylester kyseliny 2-jod—3-nitrobenzoové (1,00 g, 3,26 mmol) se rozpustí v 15 ml MeOH. Přidá se chlorid cínatý (2,78 g, 14,66 mmol) a voda (0,35 g, 19,54 mmol) a žlutý roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Do roztoku se přidá Celit a potom 10 ml 3M NaOH. Suspenze se naředí MeOH a sraženina se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje třemi podíly vroucího CH₂C1₂. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje jednou CH₂C1₂. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu za zisku methylesteru kyseliny 3-amino—2—jodbenzoové, 0,89 g (99%), ve formě Čirého oleje. 'H NMR (300 MHz, d^-DMSO) δ 3,81 (s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,72 (dd, J - 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7.12 (app t, J - 7,5 Hz. 1H). MS (elektrospray, MH+) 278.

Methylester kyseliny 3-amino-2-(4-chlorfenylethynyl)-benzoové: Methylester kyseliny 2—jod— 3-nitrobenzoové (0,79 g, 2,84 mmol), l-chlor-4-ethynylbenzen (0,41 g, 2,99 mmol), palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (0,16 g, 0,14 mmol), jodid měďný (0,03 g, 0,14 mmol) a triethylamin (1,44 g, 14,19 mmol) se rozpustí v 15 ml toluenu. Získaným roztokem se nechá probublávat po dobu 15 minut argon. Reakční směs se mísí pod atmosférou argonu při 80 °C po dobu 2 hodin a 20 minut. Reakční směs se potom promyje jednou vodou, suší se (MgSO₄) a zahustí se ve vakuu. Oranžový olej se přečistí rychlou chromatografií za eluce 50 až 100% CHCl₃/hexany za zisku methylesteru kyseliny 3-amino—2—(4-chlorfenylethynyl)benzoové (0,76 g, 94%) ve formě žlutého oleje. ‘HNMR (300 MHz, iV-DMSO) δ 3,84 (s, 3H), 5,84 (brs, 2H), 6,97 (dd, J - 8,1, 1,3 Hz, IH), 7,05 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,17 (appt. J-7,5 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H, 7,63 (d, J = 8,7, 2H). MS (elektrospray, MH+) 286.

Methylester kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-lH-indol-4-karboxylové: Methylester kyseliny 3-amino-2-(4—chlorfenylethynyl)benzoové (0,73, 2,54 mmol) a chlorid palladnatý (23 mg, 0,13 mmol) se smísí v 10 ml acetonitrilu. Žlutý roztok se mísí pod atmosférou argonu při 75 °C po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku oranžového pevného materiálu, který se přečistí rychlou chromatografií za eluce 50 až 100% CHC1₃/hexany. Methylester kyseliny 2—(4-chlorťenyl)-l H-indol—4— karboxylové (0,53 g, 72%) se získá ve formě špinavě bílé pevné látky, t.t. 150,0 až 151,5 °C. ^lH NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,93 (s, 3H), 7,23 (app t, J = 7,8 Hz, IH), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,75 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, IH), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,99 (brs, H). HRMS (MALDI, MH+). Vypočteno pro C_l6Hi₂ClNO₂: 286,0635. Zjištěno: 286,0631.

Methylester kyseliny 2-(4—ch!orfenyl)-3-formyl-l H indol—4-karboxylové: Oxychlorid fosforečný (0,42 g, 2,71 mmol) se přidá do DMF (0,99 g, 13,57 mmol) při teplotě 0 °C. Získaný bezbarvý roztok se přidá po kapkách do roztoku methylesteru kyseliny 2—(4—chlorfenyl)-lHindol-4-karboxylové (0,52 g, 1,81 mmol) v 10 ml suchého CH₂C1? při teplotě 0 °C. Reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom se reakce utlumí přidáním 5 ml 2M vodného roztoku NaOAc. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje jednou CH₂C1₂. Kombinované organické vrstvy se suší (MgSO₄) a potom se zahustí ve vakuu za zisku oranžového oleje, kteiý krystalizuje při stání. Krystaly se promyjí CH₂C1₂ a potom se suší ve vakuu za zisku methylesteru kyseliny 2-(4-chlorfenyl)~3-formyl~lH-indol-4-karboxylové, 231 mg (41%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu. T.t. 221 až 222 °C; ’HNMR (300 MHz, cf-DMSO)

-49 CZ 302941 B6

3,93 (s, 3H), 7,49 (app t, J - 7,5 Hz, IH), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J - 7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, IH),

13,67 (br s, 1 H), MS (elektrospray, [M-H]) 312, (4-chlorfenyi)-l ,5-dihydro[ 1₁2]diazepino[4₁5,6--cd]indol6--on: Methylester kyseliny 2 -(45 eh!orfenyl)-3-formyl-l H-indol—4-karboxylové (100 mg, 0,32 mmol) se rozpustí v 5 ml MeOH.

Přidá se hydrazin (30 mg, 0,92 mmol), což způsobí okamžitě vznik sraženiny. Přidá se kyselina octová (13 mg, 0,22 mmol) a žlutá suspenze se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Žlutý pevný materiál se získá odfiltrováním a promyje se jednou MeOH a potom se suší ve vakuu za zisku (4~chlorfenyl)-l,5-dihydro[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onu, 55 mg io (59%), ve formě jasně žlutého pevného materiálu: T.t. 324,0 až 324,5 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆ DMSO) 7,23 (appt, J-7,8 Hz, IH), 7,49 (s, IH), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d,J = Hz,2H), 10,36 (s, IH), 12,32 (brs, IH), HRMS (MALDl, MH+).

Vypočteno pro C,₆H|₀ClN₃O: 296,0591. Zjištěno: 296,0586. Analýza (C,6H_lt)CIN₃O.0,5 H₂O)

C, Η, N.

Příklad AAAA:

2-(4-fluorfenyl)-l ,5- dihydrof 1,21diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro příklad ZZZ se methylester kyseliny 2-(4-fluorfenyl)-3-fbrmyl-lH-indol—4—karboxylové (145 mg, 0,49 mmol) kondenzuje s hydrazinem (45 mg, 1,41 mmol) za zisku 2-(4-ťluorfenyl)-l,5-dihydro[l,2]diazepino[4,5,6cd]indol-6-onu, 120 mg (88%), ve formě jasně žlutého pevného materiálu. T.t. 340 až 341 °C (rozklad); 'HNMR (300MHz, d₆-DMSO) 7,22 (appt, J-7,8 Hz, IH), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m,2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, IH), 12,23 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 280. Analýza CuHioFNiO) C, Η, N.

jo Příklad BBBB:

2thiofen-2-yl—1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3~cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid 35 (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina thiofen-2-boritá (159 mg, 1,24 mmol) za zisku 2--thiofen-2 -yl l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6—onu, 171 mg (56%), ve formě béžového pevného materiálu. T.t. 220,5 až 222,5 °C; 'H NMR (300 MHz, d₆ DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H),

- 50 CZ 302941 B6

7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (brt, 1H), 11,60 (brs, 1H), MS (elektrospray, MH+) 269. Analýza (C₁₅Hi₂N₂)S.0,8 H₂O C, Η, N.

Příklad CCCC:

2-thiofen-3-yl-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol—6—on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid io (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina thiofen-3-boritá (159 mg, 1,24 mmol) za zisku 2-thiofen-3-yl1,3,4,5--tetrahydroazepino[5.4,3-cd]indol-6-onu, 249 mg (82%), ve formě béžového pevného materiálu: T.t. 255 až 256 °C; *HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,19 (t, J - 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m. 2H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (brt, 1H), 11,49 (br s, 1H), MS (elektrospray, MH+) 269. Analýza (C_]5Hi ₂N₂OS.0,3 5 H₂O) C, H,

N, S.

Příklad DDDD:

2-(l H-pyrrol-2-yl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (300 mg, 1,13 mmol) a kyselina l-terc-butoxykarbonyl)pyrrol-2-boritá (263 mg, 1,24 mmol), za současného odstranění BOC skupiny, za zisku 2-( 1 H-pyrrol-2-y 1)-1,3,4,5-tetrahydroazep i no25 [5,4,3 -cd]indol-6—onu, 81 mg (28%), ve formě nazelenalého šedého pevného materiálu.

T.t. >400 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, tU-DMSO) 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (brt, 1H), 11,01 (br 5, 1H), 11,13 (br 5, 1H), MS (elektrospray, MH+) 252. Analýza Ci₅H₁₃N₃O.0,4 H₂O) C, Η, N.

Příklad EEEE:

2-(4-methy 1 su 1 fany I feny 1)-1,3,4,5-tetrahydroazep i n o [ 5,4,3 -c d ] i n do l-6-on

-51 CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 reagují tricyklický bromid (1,00 g, 3,77 mmol) a kyselina 4-thioanisol bořit á (0,70 g, 4,15 mmol) za zisku 2-(4-methylsulfanylfenylý-l,3,4,5- tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 416 mg (36%), ve formě béžo5 vého pevného materiálu: T.t, 250 až 251 °C; ‘HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,54 (5, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (brt, IH), 11,52 (br s, 1H), MS (elektrospray, MH+) 309. Analýza (C₁₈H_]6N₂OS.O,6 H₂O) C, Η, N.

io Příklad FFFF:

2-(4-methansulfanylfenyl)-l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on (100 mg,

0,32 mmol) se rozpustí v 10 ml 1:1 MeOH:CH₂Cl₂ .Roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá oxon (259 mg, 0,42 mmol) jako roztok v 1,5 ml H₂O. Jasně žlutá reakční směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Přidá se nasycený vodný roztok Na₂S₂Os (4 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 25% iPrPH/CHCfi- Kombinované vrstvy se suší (MgSÓ₄), zahustí se ve vakuu a dva produkty, 2—(4—methansulfinylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydro20 azepino[5,4,3--cd]indol- 6 cn a 2 (4 methansuliony 1 feny 1)-1,3,4,5-tetrahydroazepinoL5.4,3-<dJindoI-6-on, se separují radiální ehromatografií za eluce 5% MeOH/CHCfi. Každý produkt se potom krystalizuje z CH₂CI₂/MeOH. 2-(4-methansulfinylfenyl)-I,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 39 mg (37%), se izoluje ve formě bílé pevné látky: T.t. 316 až 317 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J -- 7,8 Hz, IH), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, IH), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, IH), 7,84 (m, 4H),

8,08 (brt, IH), 11,68 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 325. Analýza (C₍₈H|₆N₂O₂S) C, H, N, S.

Příklad GGGG:

-52CZ 302941 B6

2--(4-methansulfonylfenyl)-l ,3,4,5~tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on, 20 mg (18%), se izoluje v chromatografii popsané výše ve formě bílé pevné látky: T.t. 308 až 309 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,61 (dd, J - 8,1, 0,6 Hz, IH), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, IH), 7,91 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (brt, IH), 11,77 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 341. Analýza C|₈H₁₆N₂O₃S)C,H, n, s.

Příklad HHHH:

2-brom8--íluor-l.3,4,5-tetrahydroazepino[5.4,3-cdjindol-6-on

Titulní sloučenina se připraví způsobem podobným pro způsob použitý pro 2-brom—1,3,4,5tetrahydroazepino[5,4,3—cd]indol—6-on z kyseliny 5-fluor-2-methylbenzoové. 2-brom-8-fluor1,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6—on se izoluje ve formě oranžového pevného materiálu: T.t. 203 až 204 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d*-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, IH), 7,74 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, IH), 8,23 (brt, IH), 12,12 (br 5, IH). MS (elektrospray, [M+Na]) 305/307.

8-fl uor-2-(3-methylaminomethyl fenyl )-1,3,4,5—tetrahy droazepinof 5,4,3-cd] i ndol-6-on

3(8-fluor-6—oxo—3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol—2-yl)benzaldehyd (247 mg, 0,80 mmol); připravený způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 z 2brom-8-fluor-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3_ed]indol-6-onu a kyseliny 3-formylfenylborité reaguje s methylaminem (4,91 mmol) způsobem popsaným pro sloučeninu PPP za zisku 8—fluor— 2-{3-methylaminomethylfenyl)-l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 193 mg (74%), ve formě špinavě bílého pevného materiálu: T.t. 270 až 272 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 2,34 (5, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (brs, IH), 8,26 (brt, IH), 11,70 (br 5, IH), HRMS (MALDI, MH+). Vypočteno pro C,₉H|₈N₃OF: 324,1512. Zjištěno: 324,1498. Analýza (C,₉H_1!(N₃OF. 1,5 H₂O.0,35 CHC1₃) C, H,N.

Příklad IIII:

8-fluor-2-(4-methylaminomethylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

-53 CZ 302941 B6

4-(8-fluor-6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmol); připravený způsobem podobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny 12 z2-brom~8-fluor-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu a kyseliny 4-formylfenyl5 borité) reaguje s methylaminem (1,62 mmol) jak bylo popsáno pro sloučeninu PPP za zisku 8-fluor-2-(4-methyIaminomethylfenyl)-l,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, mg (31 %), ve formě žlutého pevného materiálu: T.t. 154,3 až 155 °C; ^lHNMR (300 MHz, dé-DMSO) 2,28 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, IH), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (brt, IH), 11,67 (brs, IH), HRMS (MALDI MH+).

io Vypočteno pro C₁₉H₁₈N₃OF: 324,1512. Zjištěno: 325,1524. Analýza (C₁₉H,₈N-,OF.O,3 H₂O) C, H,N.

Příklad JJJJ:

8-fluor-2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethy Ifeny lý~l ,3,4,5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu PPP reaguje 4-(8-fluor-6-oxo3,4,5,6-tetrahydro~lH-azepmo[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzaldehyd (100 mg, 0,32 mmol; připravený způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 12 z 2-brom-8-fluor-l,3,4,5tetrahydroazepino[5,4,3-ed]indol-6-onu a kyseliny 4~formylfenylborité s pyrrolidinem (115 mg,

I, 62 mmol) za zisku 8-fluor-2-(4-pynOlidin-l-ylmethyIfenyl>~l,3,4_?5-tetrahydroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 16 mg (14%), ve formě žluté pevné látky: T.t. 264 až 265 °C (rozklad), ^lH NMR (300 MHz, cU-DMSO) 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,64 (br s, 2H), 7,31 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, IH), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (br t, 1H),

II, 66 (br 5, IH), HRMS (MALDI MH+). Vypočteno pro C₂₂H₃₂N₃OF: 362,1825. Zjištěno: 364,1810. Analýza (C₂₂H₂₂N₃OF.0,5 H₂O)C, H,N.

Příklad KKKK:

Fenylamid kyseliny 6-oxo-l ,3,4,5-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3—cd]indol-2-karboxylové

H

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YYY reaguje kyselina 6-oxo3,4,5,6-^Jtetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol~2-karboxylová (60 mg, 0,26 mmol) s anilinem (27 mg, 0,29 mmol) za zisku fenylamidu kyseliny 6-oxo-~l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3cd]tndol-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky: T.t. 320 až 322 °C (rozklad); 'HNMR s (300 MHz, dí-DMSO) 3,28 (m, 2H), 3,42 (tn, 2H), 7,11 (appt, J = 7,5 Hz, IH), 7,37 (tn, 3H),

7,64 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,74 (m, 3H), 8,15 (brt, IH), 9,98 (brs, IH), 11,78 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 306. Analýza (Ci8Hi5N₃O₂.0,25 H₂O) C, Η, N.

io Příklad LLLL:

(4-ehlorfenyl)amid kyseliny 6-oxo-l ,3,4,5-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylové

i? Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YYY reaguje kyselina 6-oxo3.4,5.6-tetrahydro-l H-azepino[5.4,3—cd]indol-2-karboxylová (60 mg, 0,26 mmol) s 4- chloranilínem (37 mg, 0,29 mmol) za zisku (4^hlorfenyl)amidu kyseliny 6 -oxo-1,3,4,5-tetrahydro1 H -azepino[5,4,3--cd]indol-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky: ^lH NMR (300 MHz, cRDMSO) 3,26 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (app t, J - 7,8 Hz, IH), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H),

2o 7,65 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,76 (m, 3H), 8,16 (brt, IH), 10,12 (brs, IH), 11,79 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 340. Analýza CiaHuClNjC^) C, Η, N.

Příklad MMMM:

Naftalen-2-amid kyseliny 6-oxo-l ,3,4,5-tetrahydro-l I I-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylové

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YYY reaguje kyselina 6-oxo-3,30 4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-2 - karboxylová (60 mg, 0,26 mmol) s 2-naftylaminem (41 mg. 0,29 mmol) za zisku naftalen-2 -ylamidu kyseliny 6-oxo-l,3,4,5-tetrahydrolH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky: 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,45 (tn, 2H), 7,38 (appt, J = 7,8 Hz, IH), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (brt, IH), 8,43 (brs, IH), 10,21 (brs, IH), 35 11,84 (br s, IH), MS (elektrospray, MH+) 356. Analýza (C₂₂H,₇N₃O₂.0,7 H₂O) C, Η, N.

-55CZ 302941 B6

Příklad NNNN:

Naftalen-l-ylamid kyseliny 6-oxo-l,3,4,5-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylové

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YYY reaguje kyselina 6-oxo3.4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-ed]indol-2-karboxylová (60 mg, 0,26 mmol) s 1-nafty 1aminem (41 mg, 0,29 mmol) za zisku naftalen-l-ylamidu kyseliny 6-oxo~l,3,4,5-tetrahydrolH-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky: T.t. 330 až 332 °C (rozklad). 'H NMR (300 MHz, d_t-DMSO) 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (app t, J - 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,99 (m, l H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (brs, IH), 11,87 (brs, IH), MS (elektrosprav, MH+) 356. Analýza (C72H17^302.0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad OOOO:

Prop—2-y nyl amid kyseliny 6-oxo-l,3,4,5-tetrahydro-l H-azepino[5,4.3· cdJindol-2 karboxylové

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YYY reaguje kyselina 6-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol—2-karboxylová (60 mg, 0,26 mmol) s propargylaminem (16 mg; 0,29 mmol) za zisku prop-2-y nyl amidu kyseliny 6-oxo-i,3,4,5tetrahydro-1 H-azepino[5,4,3—cd jindol-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky: T.t. 191 až

1 92 °C; *H NMR (300 MHz, d^-DMSO) 3,19 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,32 (app t,

J = 7,8 Hz, IH), 7,59(d,J-8,l Hz, IH), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, IH), 8,12(brt, IH), 8,43 (brt, IH), 11,60 (br s, IH), MS (elektrospray, MH+) 268. Analýza (C,₅H₁₃N₃Q>.2H->0) C, Η, N.

Příklad PPPP:

Isopropylamid kyseliny 6—oxo—1,3,4,5—tetrahydro—IH—azepino[5,4,3—cd]indol—2—karboxylové

-56CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YYY reaguje kyselina 6-oxo3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboxylová (60 mg, 0,26 mmol) s isopropylaminem (17 mg, 0,29 mmol) za zisku isopropylamidu kyseliny 6-oxo-l,3,4,5-tetrahydro-lHS azepino[5,4,3-ed]indol-2-karboxylové ve formě bílého pevného materiálu: T.t. 261 až 262 °C (rozklad); *H NMR (300 MHz, cU-DMSO) 1,20 (d, J = 6,6 Hz, IH) 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, IH), 7,32 (app t, J - 7,8 Hz, IH), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,10 (brt, IH), 11,53 (brs, IH), MS (elektrospray, MH+) 272. Analýza (C15H17N3O2) C, H,N.

Příklad QQQQ:

Cyklopropylamid kyseliny 6-oxo-l,3,4,5-tetrahydro-l H-a7.epino[5,4,3-cd]indol-2-karboxytové

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu YYY reaguje kyselina 6 oxo-3,4.5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3--edjindol-2-karboxylová (60 mg, 0,26 mmol) s cyklopropylaminem (17 mg, 0,29 mmol) za zisku cyklopropylamidu kyseliny 6- oxo 1,3,4,5-tetrahydro-lHazepino[5,4,3 <d]indol -2-karboxylové ve formě bílého pevného materiálu: T.t. 249 až 251 °C; 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, IH), 7,30 (appt, J - 7,5 Hz, IH), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, IH), 8,09 (m, 2H), 11,48 (brs, ’H), MS (elektrospray, MH+) 270. Analýza (Ci₅H₁₅N3O₂.l H₂O) C, Η, N.

Příklad RRRR:

(rac)-3-(4-methoxyfeny l)-3,4,5,6-tetrahy dro~ 1 H~azepino[5.4,3-cd] indol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro přípravu příkladu Q se kondenzují methylindolX-karboxy lát a p-methoxynítrostyren vzniklý nitroalkan se redukuje/cyklizuje za zisku, po

-57CZ 302941 B6 rekrystalizaeí (CH₂Ci₂/MeOH/hexany), (rac>3-(4—methoxyfenyl)-3,4,5,6tetrahydro-lHazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 16,9 mg (50%), ve formě bílé pevné látky: T.t. 221 až 223 °C; 'HNMR (300MHz, d₄-MeOH) 3,57 (br, m, 5H), 5,15 (brs, IH), 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7.08 (app ζ J - 7,8 Hz, IH), 7,11 (s, IH), 7,37 (d, J 7,9 Hz, IH), 7,73 (d, J - 7,5 Hz, IH). Analýza (C₁₉H₁₆N₂O₂.0,25 H₂O) C, H,N.

Příklad SSSS:

2-(3-morfolin^t-ylmethylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol“6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 22 se aldehyd 15 (29 mg, 0,1 mmol) v MeOH (1 ml) zpracuje morfolinem (0,04 ml, 0,5 mmol) a roztokem kyanborohydridu sodného (0,15 mmol) a chloridu zinečnatého (0,08 mmol) v MeOH (1 ml) za zisku, po radiální chromatografii (5% MeOH v CHCI₃) 2-(3-morfolin-4-y Imethylfeny 1)-3,4,5,6-tetrahydro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 35 mg (99%), ve formě lepivého bílého pevného materiálu: 'H NMR (300 MHz, de-DMSO) 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (app t, J = 7,7 Hz, IH), 7.30 (brd, IH), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,03 (brt, IH), 11,53 (brs, IH), HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₂₂H₂₄N₃O₂: 362,1869. Zjištěno: 362,1866.

Sloučenina TTTT:

2-(3-pyrrolidin-1-ylmethylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1 H-azepino[5,4,3-cdjindol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 22 se aldehyd 15 (200 mg, 0,69 mmol) v MeOH (10 ml) zpracuje pyrrolidinem (0,34 ml, 4,14 mmol) a roztokem kyanborohydridu sodného (0,76 mmol) a chloridu zinečnatého (0,38 mmol) v MeOH (1,4 ml) za zisku, po krystalizaci (CH₂Cl₂/MeOH/hexany), 2-(3-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu, 139 mg (58%), ve formě světle žluté pevné látky: T.t 219 až 223 °C (rozklad); 'HNMR (300 MHz, tU-DMSO) 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J - 7,7 Hz, IH), 7,34 (brd, IH), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,7 0,8 Hz, IH), 8,08 (brt, IH), 11,59 (brs, IH), HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₂₂H₂₄N₃O: 346,1919. Zjištěno: 346,1910. Analýza (C₂₃H₂₅N₃O.0,6 H₂O) C, Η, N.

- 58 CZ 302941 B6

Příklad UUUU:

2-(4-pyrrolidin-l-ylmethylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5,4,3-cd]indol-6--on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 22 se paraaidehyd (150 mg, 0,52 mmol) v MeOH (10 ml) zpracuje pyrrolidinem (0.26 ml, 3,10 mmol) a roztokem kyanborohydridu sodného (0,57 mmol) a chloridu zinečnatého (0,28 mmol) v MeOH (1,1 ml) za zisku, po krystalizací (CH₂Cl₂/MeOH/hexany), 2 -{4-pyrTolidin- l -ylmethylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro l Hazepino[5,4,3-cdlindol-6-onu, 141 mg (79%), ve formě světle žlutého pevného materiálu: io T.t. 221 až 225 °C (rozklad); *H NMR (300 MHz, d₆-DMSO) 1,71 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 (d Abq, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,9 0,9 Hz, 1H), 7,59 (d Abq, J - 8,2 Hz, 2H), 7,68 (brd, 1H), 8,07 (brt, 1H), 11,54 (brs, 1H), HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₂₂H₂₄N₃O:

346,1919. Zjištěno: 346,1911. Analýza (C₂₃H₂₅N₃O.0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad VVVV:

2-(4-morfolin-4~ylmethylfenyl)-3,4,5,6~tetrahydro-1 H-azepino[5.4,3-cd]indol-ó-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 22 se para-aldehyd (264 mg, 0,91 mmol) v MeOH (10 ml) zpracuje morfolinem (0,40 ml, 4,55 mmol) a roztokem kyanborohydridu sodného (1,36 mmol) a chloridu zinečnatého (0,68 mmol) v MeOH (2,0 ml) za zisku, po rekrystalizací (CH₂Cl₂/MeOH/hexany) a radiální chromatografii, 2-(4-morfolin-4-ylmethyl25 fenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3”Cd]indol-6-onu, 44,8 mg (14%), ve formě pevného materiálu: 'HNMR (300 MHz, d^-DMSO) 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (brt, 1H), 7,46 (d Abq, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (brd, 1H), 7,62 (d Abq, J - 8,0 Hz, 2H), 7,68 (brd, 1H), 8,07 (brt, 1H), 11,55 (brs, 1H), HRMS (FAB, MH+). Vypočteno pro C₂₂H₂₄N₃O₂: 362,1869. Zjištěno: 362,1861.

Příklad WWWW:

2-(4-hydroxymethylfenyl)~3,4,5,6-tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on

-59CZ 302941 B6

Titulní sloučenina se izoluje jako redukovaný vedlejší produkt v redukční aminaci para-aldehydu morfolinem a kyanborohydridem sodným a rekrystalizuje se (CH₂Cl₂/MeOH/hexany) za zisku 2-(4-hydroxymethylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-l H-azepino[5.4,3-cd]indol-6-onu, 64 mg (24%), ve formě bílé pevné látky: 'h NMR (300 MHz, d_Ď-DMSO) 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),

4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,21 (brt, 1H), 7,47 (d Abq, J - 7,9 Hz, 2H), 7,55 (brd, 1H), 7,62 (d Abq, J ‘ 7,9 Hz, 2H), 7,68 (brd, 1H), 8,07 (brt, 1H), 11,55 (s, 1H). Analýza (C₁₈H₁₆N₂O₂.0,9 H₂O) C, Η, N.

io

Příklad XXXX:

2-(4-(N,N-dÍmethylamino)methylfenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-ΐ H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on, N—oxid

Roztok sloučeniny 21 (58 mg) v acetonu (7,0 ml) se zpracuje 30% vodným roztokem peroxidu vodíku (0,6 ml) při teplotě místnosti a žlutý roztok se mísí po dobu 3 dnů. Aceton se odstraní ve vakuu a zbytek se odebere v isopropy(alkoholu. Pevný materiál se vysráží přidáním stejného objemu chladných hexanů a získá se rychlou filtrací. Brání se absorbci atmosférické vlhkosti pev20 ným materiálem. Pevný materiál se rekrystalizuje (ÍsopropanoI/aceton/CH₂Cl₂/hexany) za zisku 2-(4-(N,N-dÍmethylamino)methylfenyl)~3,4,5,6~tetrahydro-lH-azepino[5,4,3-cd]mdol-6-onu, N—oxidu, 37 mg (60%), ve formě světle žluté pevné látky: ’H NMR (300 MHz, dó-DMSO) 3,22 (s, 6H), 3,56 (br m, 4H) 4,63 (s, 2H), 7,40 (brt, 1H), 7,76 (brd, 1H), 7,87 (m, 5H), 8,29 (brt, 1H), 12,00 (br s, 1H), HRMS (FAB, MH⁺-H₂O). Vypočteno pro C₂₀H₂₀N₃O: 318,1606. Zjištěno:

318,1606. Analýza (C₂₀H_2IN₃O₂.3,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad YYYY:

l,5-dihydro-3-<4-trifluormethylfenyl[l,2]díazepmo[4,5,6-cd]indol~6-on

-60CZ 302941 B6

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 28 se roztok methylindol-4karboxylátu (250 mg, 1,43 mmol) v dichlorethanu (3 ml) zpracuje p-trifluormethylbenzoylchloridem (445 mg, 2,14 mmol) a chloridem hlinitým (572 mg). Ketonový meziprodukt (95 mg, 0,27 mmol) v MeOH (3 ml) a konc. HC1 (0,05 ml) se zpracuje, jak bylo popsáno, hydrátem hydrazinu (0,1 ml). Reakce se utlumí při 0 °C IM NaOAc a pH vodné vrstvy se upraví na pH = 8 pomocí IM NaOH. Produkt se izoluje extrakcí CH₂C1₂ a rekrystalizuje se (CH₂C1₂/ hexany) za zisku 1,5-dihydro-3-(4-trifluormethylfenyl[l,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-on, 30 mg (34%), ve formě žlutého pevného materiálu: ^]H NMR (300 MHz, d_Ď-DMSO) 7,24 (app br t, IH), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, IH), 12,01 (s, IH), HRMS io (FAB, Mna⁺) vypočteno pro CiiH|₀N₃ONa: 352,0674. Zjištěno: 352,0668.

Příklad ZZZZ:

I,5-díhydro-3-pentafluorethyl[l,2]diazepino[4,5,6~cd]Índol-6-on

Způsobem podobným způsobu popsanému výše pro sloučeninu 28 se roztok methyl indolů— karboxylátu (351 mg, 2,01 mmol) v dichlorethanu (7 ml) zpracuje pentafluorpropionylchloridem (2,51 mmol) a chloridem hlinitým (575 mg). Ketonový meziprodukt (50 mg, 0,16 mmol) v MeOH (2 ml) a konc. HC1 (0,02 ml) se zpracují, jak bylo popsáno, hydrátem hydrazinu (0,1 ml). Reakce se utlumí při teplotě 0 °C IM NaOAc a pH vodné vrstvy se upraví na pH = 8 pomocí IM NaOH. Produkt se izoluje extrakcí CH₂C1₂ a rekrystalizuje se (CH₂Cl₂/MeOH/hexany) za zisku l,5-dihydro-3-pentafluorethyl[l,2]diazepino[4,5,6~cd]indol-6--onu, 15 mg (28%), ve formě žlutého pevného materiálu: 'HNMR (300 MHz, d₆-DMSO) 7,16 (app brt, IH), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, IH), 10,87 (s, IH), 12,15 (s, IH), HRMS (FAB, Mna⁺) vypočteno pro

C_nH_l0N₃O: 352,0674. Zjištěno: 352,0668.

Test inhibice PARP enzymu:

Aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu v inhibici aktivity PARP enzymu se testovaly způsobem popsaným v Simonin et at. (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529 až 8535) a Marsischky et al. (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247 až 3254), s následujícími drobnými modifikacemi. Vzorky (50 μί) obsahující 20 nM přečištěného PARP proteinu, 10 pg/ml DNAsou l-aktivované DNA z telecího thymu (Sigma), 500 μΜ NAD+„ 0,5 uCi [³²P]NAD⁺, 2% DMSO, a různé koncentrace testovaných sloučenin se inkubovaly ve vzorkovém pufru (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCI₂, 1 mM tris(karboxyethyl)fosfm HC1) při teplotě 25 °C po dobu 5 minut. Za těchto podmínek byla rychlost reakce lineární po dobu do 10 minut. Reakce se ukončila přidáním stejného objemu ledově chladné 40% kyseliny trichloroctové ke vzorkům, které se potom inkubovaly na ledu po dobu 15 minut. Vzorky se potom přenesly do Bio~Dot mikrofíltračního přístroje (BioRad), přefil40 trovaly se přes Whatman GF/C filtrační papír ze skelného vlákna, promyly se třikrát 150 μί promývacího pufru (5% kyselina trichloroctová, 1% anorganický pyrofosforečnan) a sušily se. Inkorporace [³²P]ADP-ribózy do materiálu nerozpustného v kyselině se kvantifikovala za použití Phosphorlmager (Molecular Dynamics) a ImageQuant softwaru. Inhibiční konstanty (KJ se vypočítaly nelineární regresní analýzou za použití rovnice rychlosti pro kompetitivní inhibici (Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium a Steady -State Enzyme Systems. John Wiley & Sons, lne., New York (1975), 100 až 125). V případě inhibitorů se silnou

-61 CZ 302941 B6 vazbou se použilo 5 nM enzymu a reakční směs se inkubovala po dobu 25 minut pri 25 °C. Hodnoty K, pro inhibitory s těsnou vazbou se vypočítaly za použití rovnice popsané Sculley et al. (Biochim. Biophys. Acta (1986), 874:44 až 53).

Test potenciace cytotoxicíty:

A549 buňky (ATCC, Rockville, MD) se umístily do 96-jamkových buněčných kultivačních ploten (Falcon brand, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 16 až 24 hodin před testem. Buňky se ošetřovaly testovanou sloučeninou (nebo kombinacemi testovaných sloučenin, jak je uvedeno) po ío dobu 3 nebo 5 dnů, v koncentraci 0,4 pm. Na konci testu se relativní počet buněk určil buď MTT testem, nebo SRB testem. Pro MTT test se 0,2 pg/μΐ MTT (3-(4,5-dimethvlthiazol-2-y 1)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) přidalo do každé jamky plotny a plotna se inkubovala v inkubátoru pro buněčné kultury po dobu 4 hodin. Metabolizovaný MTT v každé jamce se solubilizoval ve 150 μΐ DMSO (Sigma Chemical Co.) za třepání a kvantifikoval se Wallac 1420 Victor čtečkou ploten (EG&G Wallac, Gaithersburg, MD) při 540 nm. Při SRB testu se buňky fixovaly 10% kyselinou trichloroctovou (Sigma Chemical Co.) po 1 hodinu při 4 °C. Po důkladném promytí se fixované buňky barvily po dobu 30 minut 0,4% sulforhodaminem B (SRB, Sigma Chemical Co.) v 1% kyselině octové (Sigma Chemical Co.). Nenavázaný SRB se vymyl 1% kyselinou octovou. Potom se kultury sušily vzduchem a navázané barvivo se solubili20 zovalo v 10 mM nepufrované Tris bázi (Sigma Chemical Co.) za třepání. Navázané barvivo se měřilo fotometricky za použití Wallac Victor čtečky ploten při 515 nm. Poměr hodnoty OD (optické density) kultury ošetřené sloučeninou a hodnoty OD falešně ošetřené kultury, vyjádřený v procentech, se použil pro kvantifikaci cytotoxicíty sloučeniny. Koncentrace, při které způsobuje sloučenina 50% cytotoxicitu, se označuje jako IC₅₀. Použila se velikost potenciace cytotoxicíty topotekanu nebo temozolomidu testovanými sloučeninami, bezrozměrný parametr PF₅₀, a tento parametr je definován jako IC50 topotekanu nebo temozolomidu samotného k IC50 topotekanu nebo temozolomidu v kombinaci s testovanou sloučeninou. Pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly hodnoty PF₅o určeny testováním s topotekanem.

Inhibiční konstanty (Kj) a parametry potenciace cytotoxicíty (PF₅₀) určené pro některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce 1. Pokud jsou uvedeny dvě hodnoty Kj pro jedinou sloučeninu, tak to znamená, že sloučenina K byla testována dvakrát.

Tabulka 1: Inhibice PAER enzymu a potenciace cytotoxicíty

Sloučenina č. Inhibiční konstanta Potenciace cytotoxicíty

Ki	(nM)	PFso
	69	1,1
3	2,8	N.D.
6	0,7,1	v
10	38	N.D.
12	4,2	1,8
13	6,2,4,5	N.D,
14	1,4	N.D.
16	5,0	Ir?
17	6,5	N.D.
18	»1,000	N.D.
19	62	N.D.

-62CZ 302941 B6

Tabulka 1: Inhibice PAER enzymu a potenciace cytotoxicity

Sloučenina č. Inh* Ki	Íbiční konstanta (nM)	-, Potenciace cytotox PFso
20	45	N.D.
21	5,0	2,4
22	7,2	2,3
23	4,8,3,1	2,3
24	57	N.D.
25	4,0	N.D.
26	22,18	N.D.
27	4	U
28	4,3,8	1
29	8	1
30	6,3	2,4
31	5	N.D.
32	11,3	N.D.
33	230	N.D.
34	3,9	N.D.
35	3,8,5,8	N.D.
36	29	N.D.
37	24	N.D.
38	8,4	N.D.
39	V	N.D.
40	5,2	N.D.
41	V	N.D.
42	5,1	N.D.
11	7,3	N.D.
43	2,6	N.D.
OO	4,1
PP	⁵r³	2,3

-63 CZ 302941 B6

Tabulka 1: Inhibice PAER enzymu a potenciace cytotoxicity

Sloučenina č. Inhibiční konstanta	Potenciace cytotoj PFso
Ki	(nM)
QQ	5,5,4,5	N.D.
RR	6,9	N.D.
SS	14	N.D.
TT	12,2.4^2	N.D.
uu	10	1,8
vv	10	2,θ
ww	4,4	N.D.
XX	4,6	N.D.
YY	15,1	N.D.
zz	9,7	N.D.
AAA	11,4	N.D.
BBB	20	N.D.
CCC	7,3	N.D.
DDD	23	N.D.
EEE	10,6	N.D.
FFF	125	N.D.
GGG	4,1	b⁹
HHH	6,6	N.D.
IH	40	N.D.
JJJ	5,3	N.D.
KKK	222	N.D.
LLL	32	N.D.
MMM	9,4	2,3
NNN	172	N.D.
ooo	14	N.D.
PPP	9,4	²,1
QQQ	10,2	2,3

-64CZ 302941 B6

Tabulka li Inhibice PAER enzymu a potenciace cytotoxicity

Sloučenina č. Inhí Ki	biční konstanta (nM)	Potenciace cytotox PFso
RRR	23	N.D.
sss	66	N.D.
TTT	26	N.D.
uuu	11,4	N.D.
vw	9,1	N.D.
www	263	N.D.
XXX	370	N.D.
YYY	6,3	b⁵
zzz	0,7	N.D.
AAAA	1,1	N.D.
BBBB	4,8	N.D.
cccc	4,8	N.D.
DDDD	7,7	N.D.
EEEE	2,9	N.D.
FFFF	V	N.D.
GGGG	6,2	N.D.
HHHH	2,2	1,9
IIH	1,4	¥
JJJJ	4,4	¥
KKKK	9,6	N.D.
LLLL	8,6	N.D.
MMMM	16	N.D.
NNNN	10	N.D.
oooo	13	N.D.
PPPP	32	N.D.
QQQQ	21	N.D.
RRRR	61	N.D.

-65 CZ 302941 B6

Tabulka 1: Inhibice PAER enzymu a potenciace cytotoxicity

Je třeba si uvědomit, že ačkoliv byl vynález popsán na svých výhodných provedeních a specifických příkladech, existují různé variace a modifikace, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Vynález tedy není omezen uvedeným popisem, ale pouze připojenými patentovými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tricyklická sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.

20
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) účinné množství činidla inhibujícího PARP, kterým je tricyklická sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát; a

25 (b) farmaceuticky přijatelný nosič.

-66CZ 302941 B6
3. Použití tricykíické sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny u savce.
4. Použití tricykíické sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení mrtvice, úrazu hlavy a/nebo neurodegenerativních chorob usavce.
5. Použití tricykíické sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro odklad počátku senescence buněk spojené se stárnutím kůže u člověka.
6. Použití tricykíické sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro prevenci vývoje insulin-dependentní diabetes mellitus u susceptibilního jedince.
7. Použití tricykíické sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivého stavu u savce.
8. Použití tricykíické sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení kardiovaskulární choroby u savce.