LT4936B

LT4936B - Tricikliai poli(adp-ribozės) polimerazių inhibitoriai

Info

Publication number: LT4936B
Application number: LT2001083A
Authority: LT
Inventors: Stephen Evan Webber; Stacie S. Canan-Koch; Jayashree Girish Tikhe; Lars Henrik Thoresen
Original assignee: Agouron Pharmaceuticals,Inc.; Cancer Research Campaign Technology Limited
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2001-08-10
Publication date: 2002-07-25
Also published as: CN1342161A; US20050085460A1; US20060009517A1; HU229875B1; BG105811A; IL144112A0; EA200100764A1; US6495541B1; SI20691B; ATE261963T1; NZ512731A; OA12185A; AU781711B2; PL357049A1; PL210415B1; EA004989B1; US6977298B2; HK1040992A1; US20030078254A1; DK1140936T3

Abstract

Formulės (I) junginiai yra poli(ADP-riboz)transferazės inhibitoriai ir tinka naudoti kaip vaistai vėžiniams susirgimams gydyti ir insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukeltiems poveikiams palengvinti. Kaip vaistai nuo vėžinių susirgimų, šio išradimo junginiai gali būti naudojami, pvz., derinyje su citotoksiniais agentais ir/arba spinduline terapija.ą

Description

Ši paraiška pretenduoja į prioritetą atskirtosios paraiškos Nr. 60/115431, paduotos 1999 m. sausio 11 dieną kurios pilnas tekstas čia duodamas kaip literatūros šaltinis, atžvilgiu.

Išradimo sritis

Šis išradimas yra susijęs su junginiais, kurie inhibuoja poli(ADPriboz)polimerazes, tokiu būdu uždelsdami DNR grandinių pažeidimų atstatymą ir su tokių junginių pagaminimo būdais. Išradimas taip pat turi ryšį su tokių junginių panaudojimu farmacinėse kompozicijose ir terapiniams poveikiams, tinknantiems priešvėžinių terapijų veiksmingumui skatinti, ir dėl insulto, galvos traumos bei neurodegeneracinių ligų atsiradusiam neurotoksiškumui inhibuoti.

Išradimo prielaidos

Poli(ADP-riboz)polimerazės (PARPs) - nukleofermentai, randami beveik visose eukariotinėse ląstelėse - katalizuoja ADP-ribozės vienetų pernešimą iš nikotinamidadenino dinukleotido (NAD⁺) į branduolių akceptorinius baltymus ir yra atsakingos už sujungtų su baltymu linijinių ir šakotų homo-ADP-ribozės polimerų susidarymą PARP aktyvacija ir iš to sekantis poli(ADP-ribozės) susidarymas gali būti indukuojamas DNR grandinių trūkiais po poveikio chemoterapija, jonizuojančia radiacija, deguonies laisvaisiais radikalais arba azoto oksidu (NO).

Kadangi šis ląstelinės ADP-ribozės pernešimo procesas yra susijęs su DNR grandinių trūkių atstatymu, atsakant į radioterapijos arba chemoterapijos sukeltus DNR pažeidimus, jis gali duoti įnašą į rezistentiškumą kuris dažnai išsivysto įvarių tipų vėžio terapijų atveju. Taigi, PARP inhibavimas gali uždelsti viduląstelinės DNR atsistatymą ir sustiprinti vėžio terapijos priešnavikinius efektus. Iš tikrųjų, in vitro ir in vivo duomenys rodo, kad daug PARP inhibitorių sustiprina jonizuojančios radiacijos arba citotoksinių vaistų, tokių kaip DNR metilinantys agentai, poveikius. Tokiu būdu, PARP fermento inhibitoriai yra tinkami kaip chemoterapiniai vaistai vėžio gydymui.

Be to, buvo parodyta, kad PARP inhibavimas skatina rezistentiškumą smegenų pažeidimams po insulto (Endres et al„ “Ischemic Brain Injury is Mediated by the Activation of Poly(ADP-Ribose)Polymeraze”. J. Cerebral Blood Flow Metab. 17:1143-1151 (1997); Zhang, “PARP Inhibition Results in Substantial Neuroprotection in Cerebral Ischemia”, Cambridge Healthtech Institute’s Conference on Acute Neuronai Injury: New Therapeutic Opportunities. Sept. 18-24, 1998. Las Vegas, Nevada). Manoma, kad PARP aktyvacija, pažeidus DNR, vaidina vaidmenį insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukeltoje ląstelių žūtyje. DNR pažeidžia per dideli kiekiai NO, atsiradusio tada, kai yra aktyvuojamas fermentas NO sintetazė, kaip eilės vyksmų, kuriuos skatina neuroperdaviklio glutamato išsiskyrimas iš depoliarizuotų nervinių galų, rezultatas (Cosi et ai., “Poly(ADP-Ribose) Polymerase Revisited: A New Role for an Old Enzyme: PARP Involvement in Neurodegeneration and PARP Inhibitors as Possible Neuroprotective Agents,” Ann. N.Y. Acad. Sci., 366-379). Manoma, kad ląstelės žūva dėl energijos išsisėmimo, kai fermento katalizuojamoje PARP reakcijoje yra sunaudojamas NAD⁺. Tokiu būdu, PARP fermento inhibitoriai yra tinkami insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukelto neurotoksiškumo inhibitoriai.

Be to, PARP inhibavimas turėtų būti naudinga strategija gydant būkles arba ligas, susijusias su ląstelių senėjimu, tokias kaip odos senėjimas, dėl PARP vaidmens DNR pažeidimo signalizavime. Žr. pvz., U.S. Patent No. 5,589,483, kuriame aprašomas ląstelių gyvenimo trukmės ir proliferacinės gebos padidinimo būdas, apimantis PARP inhibitoriaus terapiškai efektyvaus kiekio įvedimą į ląsteles sąlygomis, kuriose yra inhibuojamas PARP aktyvumas. Taigi, PARP fermento inhibitoriai yra naudingi vaistai nuo odos senėjimo.

Dar vienas pritaikymo atvejis - PARP inhibavimas yra naudojamas klinikiniame lygyje nuo insulino priklausančio diabeto prevencijai imlių individų atveju (Saldeen et ai., “Nicotinamide-induced apoptosis in insulin producing cells is associated with cleavage of poly(ADP-ribose) polymerase”, Mol. Cellular Endocrinol. (1998), 139:99-107). Todėl PARP inhibitoriai turėtų būti naudingi kaip vaistai apsisaugojimui nuo diabeto.

PARP inhibavimas taip pat yra uždegiminių būklių, tokių kaip artritas, gydymo strategija (Szabo et ai., “Protective effect of an inhibitor of poly(ADPribose) synthetase in collagen-induced arthritis”, Portland Press Proc. (1998), 15:280-281; Szabo, “Role of Poly(ADP-ribose) Synthetase in Inflammation”, Eur. J. Biochem. (19998), 350(1 ):1-19; Szabo et ai., “Protection Against Peroynitrite-induced Fibroblast Injury and Arthritis Development by Inhibition of Poly(ADP-ribose) Synthetase”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(7):3867-72). Taigi, PARP inhibitoriai yra naudingi kaip vaistai uždegiminėms būklėms gydyti.

PARP inhibavimas yra naudingas apsisaugojimui nuo miokardo išemijos ir reperfuzinio pažeidimo (Zingarelli et ai., “Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by 3-aminobenzamide, an inhibitor of poly(ADP-ribose) sintetase”, Cardiovascutar Research (1997), 36:205-215). Todėl PARP inhibitoriai yra naudingi širdies ir kraujagyslių terapijoje.

PARP fermentų šeima yra gana plati. Neseniai buvo parodyta, kad tankirazės, kurios prisijungia prie telomerinio baltymo TRF-1 (telomero ilgio išlaikymo neigiamo reguliatoriaus), turi katalitinę sritį, kuri yra labai homologiška PARP, ir buvo parodyta, kad jos turi PARP aktyvumą in vitro. Buvo pasiūlyta, kad telomerinę funkciją žmogaus ląstelėse reguliuoja poli(ADP-riboz)ilinimas. PARP inhibitoriai yra naudingos priemonės šiai funkcijai tirti. Be to, kaip telomerazės aktyvumo reguliavimo tankiraze padarinys, PARP inhibitoriai turėtų būti naudingi kaip ląstelių gyvenimo trukmės reguliavimo agentai, pvz. naudojimui vėžio terapijoje nemirtingų auglio ląstelių gyvenimo trukmei sutrumpinti arba kaip vaistai nuo senėjimo, kadangi yra manoma, kad telomero ilgis yra susijęs su ląstelės senėjimu.

Yra žinomi konkurenciniai PARP inhibitoriai. Pavyzdžiui, Banasik et ai (“Specific Inhibitors of Poly(ADP-Ribose) Synthetase and Mono(ADPRibosil)transferase”, J. Biol. Chem. (1992)267:1569-1575) ištyrė 132 junginių - PARP inhibavimo aktyvumą iš jų veiksmingiausi buvo 4-amino-1,8naftalimidas, 6(5H)-fenantridonas, 2-nitro-6(5H)-fenantridonas ir 1,5dihidroksiizochinolinas. Griffin et ai. aprašė eilės benzamidų (U.S. Patent No. 5,756,510; žr. taip pat “Novel Potent Inhibitors of the DNA Repair Enzyme poly(ADP-ribose)polymerase (PARP)”, Anti-Cancer Drug Design (1995), 10:507-514) ir chinalozinonų junginių (International Publication No. WO

98/33802) PARP inhibavimo aktyvumą. Šuto et al. aprašė PARP inhibavimą eile dihidroizochinolinų (“Dihydroisoųuinolines: The Design and Synthesis of a New Series of Potent Inhibitors of Poly(ADP-ribose) Polymerase”, Anti-Cancer Drug Design (1991), 7:107-117). Griffin et al. aprašė kitus chinazolino klasės PARP inhibitorius (“Resistance-Modifying Agents. 5. Synthesis and Biological Properties of Ouinazoline Inhibitors of the DNR Repair Enzyme Poly(ADPribose) Polymerase (PARP)”, J. Med. Chem., ASAP Article 10.102/jm980273t S0022-2623(98)00273-8; Web Release DateOecember 1, 1998).

Nepaisant to, išlieka poreikis mažos molekulinės masės junginių, kurie būtų veiksmingi PARP inhibitoriai, ypatingai tokių, kurie turėtų farmaciniam taikymui pageidautinas fizikines ir chemines savybes.

Išradimo santrauka

Šis išradimas yra skirtas junginiams, kurie veikia kaip stiprūs poli(ADPribozil)transferazės (PARP) inhibitoriiai ir yra naudingi kaip vaistai, ypatingai gydant vėžį ir pagerinant insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų sukeltą poveikį. Kaip priešvėžiniai vaistai, šio išradimo junginiai gali būti naudojami derinyje su DNR pažeidžiančiais citotoksiniais agentais, pavyzdžiui, su topotekanu, irinotekanu arba temozolomidu, ir/arba radiacija.

Konkrečiau, šis išradimas yra skirtas junginiams, kurių bendroji formulė (I):

(D, kurioje:

R¹ yra H;

halogenas;

cianogrupę;

galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės, alkoksigrupės, alkilo ir arilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, karboksigrupės ir galinčios turėti pakaitų amino- ir eterinės grupių (tokios kaip O-arilas); arba

-C(O)-R¹⁰, kur R¹⁰ yra: H; galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir alkilo ir arilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės); arba OR¹⁰⁰ arba NR¹⁰⁰R¹¹⁰, kur R¹⁰⁰ ir R¹¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų arba turinti vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo ir heteroarilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, amino ir alkilo ir arilo grupių neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitro- arba galinčios turėti pakaitų aminogrupių);

R² yra H arba alkilas;

R³ yra H arba alkilas;

R⁴ yra H, halogenas arba alkilas;

X yra O arba S;

Y yra (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n arba N=C(R⁵), kur: n yra 0 arba 1 ;

kiekvienas iš R⁵ ir R⁶, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir žemesniosios alkilo, žemesniosios alkoksi- arba arilo grupių, neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės); ir kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė (pvz., neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir žemesniosios alkilo, žemesniosios alkoksi- ir arilo grupių, neturinčių pakaitų arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės);

kur kai kiekvienas iš R¹, R⁴, R⁵, R⁶ ir R⁷ yra H, R⁸ nėra pakaitų neturintis fenilas.

Šis išradimas taip pat yra skirtas tokių junginių farmaciškai priimtinoms druskoms, provaistams, veikliesiems metabolitams ir solvatams. Tinkamiausiais (I) formulės junginiais yra tokie, kuriuose kiekvienas iš R² ir R³yra nepriklausomai pasirinktas iš H ir metilo.

Tinkamiausiame įgyvendinimo variante šio išradimo junginiai apima tokius junginius, kurių bendroji formulė (II):

kurioje:

p yra 1 arba 2;

R¹¹ yra H arba alkilas;

R¹² yra halogenas arba galinti turėti pakaitų arilo, alkilo, alkenilo, alkinilo arba -C(O)-R¹⁰ grupė, kaip apibūdinta aukščiau;

R¹³ yra H arba alkilas; ir

R¹⁴ yra H arba halogenas;

o taip pat tokių junginių farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai ir solvatai.

Tinkamiausiuose (II) formulės junginiuose kiekvienas iš R¹¹ ir R¹³ yra nepriklausomai pasirinktas iš H ir metilo. Dar labiau šis išradimas yra skirtas (II) formulės junginiams, kuriuose kiekvienas iš R¹¹ ir R¹³ yra H, o R¹² yra galintis turėti pakaitų arilas, bei tokių junginių farmaciškai priimtinoms druskoms, provaistams, veikliesiems metabolitams ir solvatams. Kitame tinkamiausiame (II) formulės junginių įgyvendinimo variante kiekvienas iš R¹¹ir R¹³ yra H, o R¹² yra halogenas arba galintis turėti pakaitų arilas.

Kitame tinkamiausiame įgyvendinimo variante šio išradimo junginiai apima tokius žemiau duotos (III) formulės junginius bei jų farmaciškai priimtinas druskas, provaistus, veikliuosius metabolitus ir solvatus:

kuriuose:

R¹⁵ yra H, halogenas, alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė, neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitą pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės ir alkilo bei arilo grupią neturinčių pakaitą arba turinčią vieną arba daugiau pakaitą pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės;

R¹⁶ yra H; halogenas; cianogrupė; arba alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė, neturinti pakaitą arba turinti vieną arba daugiau pakaitą pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės, ir alkilo bei arilo grupią neturinčių pakaitą arba turinčių vieną arba daugiau pakaitą pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės;

R¹⁷ yra H arba alkilas; ir

R¹⁸ yra H, halogenas arba alkilas;

kur R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ ir R¹⁸ nėra visi H.

Tinkamiausiuose (III) formulės junginiuose R¹⁵ yra turintis pakaitų fenilas arba (CH₂)qarilas, kur q yra 1 arba 2.

Kituose tinkamiausiuose (III) formulės junginiuose R¹⁶ yra turintis pakaitų arba neturintis pakaitų arilas.

Šis išradimas taip pat yra skirtas PARP fermentinio aktyvumo inhibavimo būdui, apimančiam šio fermento sąlytį su efektyviu kiekiu (I), (II) arba (III) formulės junginio, jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato. Šio išradimo junginiai yra veiksmingi PARP inhibitoriai ir geriausia, kai jie turi PARP inhibuojantį aktyvumą atitinkantį Kj lygią 100 μΜ arba mažesnę PARP fermentinio inhibavimo teste.

Šis išradimas taip pat yra skirtas citotoksinių vaistų arba jonizuojančios radiacijos citotoksiškumo sustiprinimo būdui, apimančiam ląstelių sąlytį su efektyviu kiekiu (I), (II) arba (III) formulės junginio, jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato derinyje su citotoksiniu vaistu arba jonizuojančia radiacija. Geriausia, kai šio išradimo junginiai turi citotoksiškumo sustiprinimo aktyvumą atitinkantį PF50 lygią mažiausiai 1 citotoksiškumo sustiprinimo teste.

Šis išradimas taip pat yra skirtas farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina efektyvus kiekis (I), (II) arba (III) formulės junginio, jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato kartu su farmaciškai priimtinu jo nešikliu.

Šiame išradime taip pat pateikiamos terapinės intervencijos į ligos arba pažeidimo būsenas, kuriose PARP aktyvumas yra žalingas pacientui gydymo būdai, apimantys PARP fermentinio aktyvumo inhibavimą tam tikrame paciento audinyje, skiriant (I), (II) arba (III) formulės junginį arba jo farmaciškai priimtiną druską provaistą veiklųjį metabolitą arba jo solvatą. Viename tokiame terapinės intervencijos būde, kurį pateikia šis išradimas, citotoksinio vaisto arba radioterapijos, skiriamos žinduoliui gydymo eigoje, efektyvumas yra pagerinamas, skiriant pacientui, pvz. žinduoliui, kuriam reikalingas toks gydymas, PARP efektyviai inhibuojantį kiekį (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato ir kartu su juo skiriant citotoksinį vaistą arba radioterapiją.

Kitas terapinės intervencijos būdas, kurį pateikia šis išradimas, yra skirtas ląstelių senėjimo, susijusio su žmonių odos senėjimu, pasireiškimui uždelsti; jis apima (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato PARP efektyviai inhibuojančio kiekio įvedimą į žmogaus fibroblastų ląsteles.

Dar kitas terapinės intervencijos būdas, kurį pateikia šis išradimas, yra neurotoksiškumo, kylančio dėl žinduolių insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų, sumažinimo būdas, apimantis (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato efektyvaus kiekio skyrimą šiam žinduoliui.

Šio išradimo junginiai pateikia terapinę strategiją uždegiminių būklių gydymui, apimančią (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato efektyvaus kiekio skyrimą tokio gydymo reikalingam pacientui.

Dar kitas terapinės intervencijos būdas, kurį pateikia šis išradimas, yra žinduolių širdies ir kraujagyslių terapinio apsaugojimo nuo miokardo išemijos ir reperfuzinių pažeidimų būdas, apimantis (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba jo solvato efektyvaus kiekio skyrimą.

Be to, šis išradimas yra skirtas (I) formulės triciklinių junginių sintezės būdams, kuriuose 4-karboalkoksiindolas (IV) yra paverčiamas į tarpinį 3pakeistą-4-karboalkoksiindolą tokiu būdu įterpiant numatomus žiedo anglies atomus, gale turinčius pakaitą su vienu azoto atomu, paprastai nitrogrupės formoje. Papildomos funkcinės grupės, tokios kaip formilo arba acilo, šioje stadijoje gali būti įvedamos 3-je padėtyje. Nitrogrupė yra redukuojama į aminogrupę ir ciklinama su 4-karbalkoksigrupe amidinį ryšį sudarančioje reakcijoje, gaunant triciklinį heterociklą. Sintezės būdai gali toliau apimti pakaitų įvedimą į N-1 ir C-2 padėtis. 3-Formil- arba 3-acil-tarpiniai junginiai gali būti paversti į azotą turinčius tarpinius junginius arba triciklinius indolus su N-N ryšiais, tokius kaip (III) formulės junginiai.

(IV)

(D

Smulkus išradimo aprašymas ir tinkamiausi jo įgyvendinimo variantai

PARP inhibuojantys agentai

Pagal šioje srityje naudojamą susitarimą struktūrinėse formulėse V naudojamas simbolis vaizduoja ryšį, kuris yra liekanos arba pakaito prijungimo taškas prie šerdinės arba skeletinės struktūros. Pagal kitą susitarimą čia kai kuriose struktūrinėse formulėse anglies atomai ir prie jų prijungti vandenilio atomai nėra aiškiai pavaizduoti, pvz., X reiškia metilo grupę, X^ reiškia etilo grupę, O reiškia ciklopentilo grupę ir t.t.

Čia naudojamas terminas “alkilas” reiškia šakotosios arba tiesiosios (linijinės) grandinės parafininio angliavandenilio grupę (sočiąją alifatinę grupę), turinčią nuo 1 iki 10 anglies atomų grandinėje, kuri bendrai gali būti atvaizduota formule CkH₂k+i, kur k yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10. Alkilo grupių pavyzdžiais yra metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, t-butilas, pentilas, n-pentilas, izopentilas, neopentilas ir heksilas bei paprasti jų alifatiniai izomerai. Laikoma, kad “žemesnysis alkilas” reiškia alkilo grupę, turinčią nuo 1 iki 4 anglies atomų grandinėje.

Terminas “alkenilas” reiškia šakotosios arba tiesiosios grandinės olefininio angliavandenilio grupę (nesočiąją alifatinę grupę, turinčią vieną arba daugiau dvigubųjų ryšių), turinčią 2-10 anglies atomų grandinėje. Alkenilų pavyzdžiais yra etenilas, 1-propeniias, 2-propenilas, 1-butenilas, 2-butenilas, izobutenilas ir įvairūs izomeriniai pentenilai ir heksenilai (įskaitant ir eis-, ir trans-izomerus).

Terminas “alkinilas” reiškia šakotosios arba tiesiosios grandinės olefininio angliavandenilio grupę, turinčią vieną arba daugiau trigubųjų ryšių anglis-anglis ir turinčią 2-10 anglies atomų grandinėje. Alkinilų pavyzdžiais yra etinilas, propinilas, 1 -butinilas, 2-butinilas ir 1-metil-2-butinilas.

Terminas “karbociklinis reiškia sočią dalinai sočią nesočią arba aromatinę monociklinę arba kondensuotą arba nekondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią tik anglies atomus (nėra heteroatomų, t.y. ne anglies atomų žiede). Karbociklų pavyzdžiais yra cikloalkilo, arilo ir cikloalkilarilo grupės.

Terminas “heterociklinis” reiškia sočią dalinai sočią nesočią arba aromatinę monociklinę arba kondensuotą arba nekondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią vieną arba daugiau heteroatomą, pasirinktų iš N, O ir S. Heterociklų pavyzdžiais yra heterocikloalkilo, heteroarilo ir heterocikloalkil-heterolarilo grupės.

Laikoma, kad “cikloalkilo grupė” reiškia nearomatinę monovalentinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią iš viso nuo 3 iki 18 žiedo anglies atomų (bet nėra heteroatomu). Cikloalkilų pavyzdžiais yra ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, ciklopentenilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, fenantrenilas ir panašios grupės.

Laikoma, kad “heterocikloalkilo grupė” reiškia nearomatinę monovalentinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią iš viso nuo 3 iki 18 žiedo atomų, įskaitant 1-5 heteroatomus, pasirinktus iš azoto, deguonies ir sieros. Iliustraciniais heterocikloalkilo grupės pavyzdžiais yra pirolidinilas, tetrahidrofurilas, piperidinilas, piperazinilas, morfolinilas, tiomorfolinilas, aziridinilas ir panašios grupės.

Terminas “arilas” reiškia aromatinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią iš viso nuo 4 iki 14, geriau 6-18, žiedo anglies atomų (nėra heteroatomu). Arilo grupių pavyzdžiais yra fenilas, naftilas, antracenilas ir panašios.

Laikoma, kad “heteroarilo grupė” reiškia aromatinę monovalentinę monociklinę arba kondensuotą policiklinę žiedinę struktūrą turinčią nuo 4 iki 18, geriau 5-18, žiedo atomų, įskaitant 1-5 heteroatomus, pasirinktus iš azoto, deguonies ir sieros. Iliustraciniais heteroarilo grupės pavyzdžiais yra pirolilas, tienilas, oksazolilas, pirazolilas, tiazolilas, furilas, piridinilas, pirazinilas, triazolilas, tetrazolilas, indolilas, chinolinilas, chinoksalinilas ir panašios grupės.

Laikoma, kad terminas “galintis turėti pakaitų” rodo, kad nurodyta grupė neturi pakaitų arba turi vieną arba daugiau tinkamų pakaitą nebent galimi pakaitai yra konkretizuoti; tokiu atveju terminas rodo, kad grupėje nėra pakaitų arba ji turi nurodytus pakaitus. Jeigu nepažymėta kitaip (pvz. pažymint, kad i paprastai konkreti grupė neturi pakaitų), įvairios aukščiau apibūdintos grupės paprast gali neturėti pakaitų arba gali turėti vieną arba daugiau tinkamų pakaitų.

Laikoma, kad terminas pakaitas” arba “tinkamas pakaitas” reiškia bet kokį pakaitą grupėje, kurį specialistas gali pripažinti arba nesunkiai parinkti paprasto testavimo būdu, kaip farmaciškai tinkamą. Iliustraciniais tinkamų pakaitų pavyzdžiais yra hidroksilas, halogenas (F, Cl, I arba Br), oksogrupė, alkilas, acilas, sulfonilas, merkaptogrupė, nitrogrupė, alkiltiogrupė, alkoksigrupė, cikloalkilas, heterocikloaikilas, arilas, heteroarilas, karboksigrupė, aminogrupė (pirminė, antrinė arba tretinė), karbamoilas, ariloksigrupė, heteroariloksigrupė, ariltiogrupė, heteroariltiogrupė ir panašios (pvz. parodytos čia aprašytuose pavyzdiniuose junginiuose). Tinkami pakaitai yra matomi iš toliau duodamų pavyzdinių junginių.

Tinkamiausiais galimais pakaitais alkilo ir arilogrupėse šio išradimo junginiuose yra halogenai ir arilo grupės. Ypatingai pageidautinos pakaitus turinčios alkilo grupės yra perfluor-pakeisti alkilai. Ypatingai tinkami galimi pakaitai arilo liekanose yra halogenas, žemesnysis alkilas, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O-žemesnysis alkilas, arilas, -O-arilas, aril-žemesnysis alkilas, CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH₂, -SO2NH2, -OCHF2, -CF₃, -OCF3 ir panašios. Arilo liekanose taip pat gali būti du pakaitai, sudarantys tiltelį, pavyzdžiui, -0-(CH₂)₂-0-, kur z yra sveikas skaičius 1,2 arba 3.

Laikoma, kad “provaistas” reiškia junginį, kuris fiziologinėse sąlygose arba solvolizės metu, arba metaboliškai yra paverčiamas į apibrėžtą junginį, kuris yrą farmaciškai aktyvus.

Laikoma, kad “veiklusis metabolitas” reiškia farmakologiškai aktyvų produktą gaunamą iš apibrėžto junginio metabolizmo keliu organizme.

Laikoma, kad “solvatas” reiškia farmaciškai priimtiną apibrėžto junginio farmaciškai priimtiną solvato formą kuri išlaiko tokio junginio biologinį efektyvumą. Solvatų pavyzdžiais yra šio išradimo junginių deriniai su vandeniu, izopropanoliu, etanoliu, metanoliu, DMSO, etilacetatu, acto rūgštimi arba etanolaminu.

Laikoma, kad “farmaciškai priimtina druska” reiškia druską kuri išlaiko apibrėžto junginio laisvos rūgšties arba bazės formos biologinį efektyvumą ir yra farmaciškai tinkama. Farmaciškai priimtinų druskų pavyzdžiais yra sulfatai, pirosulfatai, rūgštieji sulfatai, sulfitai, rūgštieji sulfitai, fosfatai, monovandenilio fosfatai, divandenilio fosfatai, metafosfatai, pirofosfatai, chloridai, bromidai, jodidai, acetatai, propionatai, dekanoatai, kaprilatai, akrilatai, formiatai, izobutiratai, kaproatai, heptanoatai, propiolatai, oksalatai, malonatai, sukcinatai, suberatai, sebacatai, fumaratai, maleatai, butin-1,4dioatai, heksin-1,6-dioatai, benzoatai, chlorbenzoatai, metilbenzoatai, dinitrobenzoatai, hidroksibenzoatai, metoksibenzoatai, ftalatai, sulfonatai, ksilensulfonatai, fenilacetatai, fenilpropionatai, fenilbutiratai, citratai, laktatai, γhidroksibutiratai, glikoliatai, tartratai, metansulfonatai, propansulfonatai, naftalen-1-sulfonatai, naftalen-2-sulfonatai ir mandelatai.

Jeigu išradimo junginys yra bazė, norimą druską galima pagaminti bet kokiu tinkamu žinomu būdu, įskaitant laisvos bazės veikimą neorganine rūgštimi, tokia kaip hidrochlorido rūgštis, hidrobromido rūgštis, sulfato rūgštis, nitrato rūgštis, fosfato rūgštis ir panašios; arba organine rūgštimi, tokia kaip acto rūgštis, maleino rūgštis, gintaro rūgštis, migdolų rūgštis, fumaro rūgštis, malono rūgštis, piruvo rūgštis, oksalo rūgštis, glikolio rūgštis, salicilo rūgštis; piranozido rūgštimi, tokia kaip gliukurono rūgštis arba galakturono rūgštis; alfa-hidroksirūgštimį tokia kaip citrinų rūgštis arba vyno rūgštis; aminorūgštimi, tokia kaip asparto rūgštis arba gliutamo rūgštis; aromatine rūgštimi, tokia kaip benzenkarboksirūgštis arba cinamono rūgštis; sulfonrūgštimi, tokia kaip p-toluensulfonrūgštis arba etansulfonrūgštis; arba panašiomis.

Jeigu išradimo junginys yra rūgštis, norimą druską galima pagaminti bet kokiu tinkamu žinomu būdu, įskaitant laisvos rūgšties veikimą neorganine arba organine baze, tokia kaip aminas (pirminis, antrinis arba tretinis), šarminio metalo arba žemės šarminio metalo hidroksidu, arba panašiomis. Tinkamų druskų iliustraciniais pavyzdžiais yra: organinės druskos, gautos su aminorūgštimis, tokiomis kaip glicinas ir argininas; amoniaku; pirminiais, antriniais ir tretiniais aminais; ir cikliniais aminais, tokiais kaip piperidinas, morfolinas ir piperazinas; bei neorganinės druskos, gautos su natriu, kalciu, kaliu, magniu, manganu, geležimi, variu, cinku, aliuminiu ir ličiu.

Tuo atveju, kai junginiai, druskos arba solvatai yra kietos medžiagos, specialistai turėtų suprasti, kad išradimo junginiai, druskos ir solvatai gali egzistuoti įvairiomis kristalinėmis arba polimorfinėmis formomis, ir laikoma, kad jas visas apima šis išradimas ir konkrečios formulės.

Kai kuriais atvejais išradimo junginiai turės chiralinius centrus. Kada yra chiraliniai centrai, išradimo junginiai gali egzistuoti kaip atskiri stereoizomerai, racematai ir/arba enantiomerų ir/arba diastereomerų mišiniai. Laikoma, kad visi tokie atskiri stereoizomerai, racematai ir jų mišiniai patenka į plačią bendrųjų struktūrinių formulių apimtį (jeigu neparodyta kitaip). Tačiau yra pageidautina, kad išradimo junginiai būtų naudojami iš esmės optiškai grynos formos (kaip paprastai turėtų suprasti specialistai, optiškai grynas junginys yra toks, kuris yra enantiomeriškai grynas). Pageidautina, kad šio išradimo junginiuose būtų bent 90 % norimo atskiro izomero (80 % enantiomerinis perteklius), geriau - bent 95 % (90 % e.p.), dar geriau - bent 97,5 % (95 % e.p.) ir visų geriausia - bent 99 % (98 % e.p.).

Kai kuriais atvejais junginiai gali būti tautomerinėse formose. Tokiais atvejais laikoma, kad struktūrinės formulės apima abu tautomerus.

Šis išradimas yra skirtas tokiems PARP inhibuojantiems agentams junginiams, kurių formulė:

kurioje R¹, R², R³, R⁴, X ir Y yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau; ir jų farmaciškai priimtinoms druskoms, provaistėms, veikliesiems metabolitams ir solvatams. Tinkamiausiuose įgyvendinimo variantuose PARP inhibuojantys agentai yra (I) formulės junginiai, kuriuose kiekvienas iš R² ir R³ yra nepriklausomai H arba metilas, ir jų farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai ir solvatai.

Geriau, kai šie agentai yra junginiai, kurių formulė (II) arba (III):

C

(CH₂)_P (II) kuriose kintamieji yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau, arba jų farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai arba jų solvatai. Tinkamiausiuose (II) ir (III) formulių junginių įgyvendinimo variantuose kiekvienas iš R¹¹, R¹³ ir R¹⁷ nepriklausomai yra H arba metilas.

Tinkamiausiame variante šio išradimo agentai yra (II) formulės junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai ir solvatai, kuriuose kiekvienas iš R¹¹ ir R¹³ yra H, o R¹² yra galinti turėti pakaitų arilo grupė. Kitame tinkamiausiame variante šio išradimo agentai yra (III) formulės junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos, provaistai, veiklieji metabolitai ir solvatai, kuriuose kiekvienas iš R¹⁷ yra H arba metilas, o R¹⁵ yra galintis turėti pakaitų arilas arba alkilas.

Kituose tinkamiausiuose variantuose R¹⁶ yra turintis arba neturintis pakairų arilas, o R¹⁵ yra vandenilis.

Kituose tinkamiausiuose variantuose R¹⁶ yra H, o R¹⁵ yra turintis arba neturintis pakaitų arilas arba alkilas.

Tinkamiausi šio išradimo junginiai yra:

CHO *

efektyviu kiekiu. Pavyzdžiui, PARP aktyvumas gali būti inhibuojamaJilidiSS® ® audinyje įvedant (I) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato efektyvų kiekį. Apart aukščiau parodytų junginių, buvo rasta, kad PARP fermentiniam aktyvumui inhibuoti tinka šie žinomi junginiai:

Laikoma, kad “gydant” arba “gydymas” reiškia žinduolio, kaip antai žmogaus, pažeidimo arba ligos būklės, kurioje tarpininkauja PARP aktyvumo inhibavimas, sušvelninimą arba palengvinimą kaip antai padidinant priešvėžinės terapijos efektyvumą arba inhibuojant dėl insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų atsiradusį neurotoksiškumą. Gydymo tipais yra: (a) profilaktinis naudojimas žinduoliams, ypatingai tuo atveju, kai buvo rasta, kad žinduolis yra linkęs susirgti tokia liga, bet ji dar nėra diagnozuota; (b) ligos būklei inhibuoti; ir/arba (c) ligos būklei palengvinti (visiškai arba dalinai).

Vienas gydymo būdas apima citotoksinio vaisto arba radioterapijos, skiriamos žinduoliui gydymo eigoje, efektyvumo pagerinimą skiriant pacientui, pvz. žinduoliui, efektyvų kiekį agento (junginio, jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato) kartu su citotoksiniu vaistu (pvz. topotekanu arba irinotekanu) arba radioterapija. PARP inhibuojantys agentai taip pat gali būti sėkmingai naudojami, norint sumažinti dėl insulto, galvos traumos ir neurodegeneracinių ligų atsiradusį neurotoksiškumą žinduoliui, skiriant jam šio išradimo agento terapiškai efektyvų kiekį. Šio išradimo PARP inhibuojantys agentai taip pat gali būti naudojami ląstelių senėjimo, susijusio su žmonių odos senėjimu, pasireiškimo sulaikymo būde, apimančiame PARP efektyviai inhibuojančio kiekio agento įvedimą į žmogaus fibroblastų ląsteles. Be to, šie agentai taip pat gali būti naudojami būde, padedančiame apsisaugoti nuo insulininio cukrinio diabeto atsiradimo linkusiems į jį individams, apimančiame agento terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą Šie agentai taip pat gali būti naudojami būde,

Farmaciniai metodai ir kompozicijos

Šis išradimas taip pat yra skirtas PARP fermentinio aktyvumo inhibavimo būdui, apimančiam šio fermento sąlytį su (I) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato skirtame žinduolių uždegiminei būklei gydyti, apimančiame agento terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą. Be to, šie agentai taip pat gali būti naudojami būde, skirtame žinduolių širdies ir kraujagyslių ligai gydyti, apimančiame PARP inhibuojančio agento terapiškai efektyvaus kiekio skyrimą tokiam žinduoliui. Kadangi šioje srityje vis atsiranda naujų duomenų apie PARP inhibitorių terapinį vaidmenį, bus suprantamos ir kitokios šio išradimo PARP inhibuojančių agentų panaudojimo galimybės.

Išradimo junginių kaip PARP aktyvumo inhibitorių aktyvumas gali būti išmatuotas bet kokiais žinomais arba prieinamais metodais, įskaitant in vivo ir in vitro testus. Čia yra duodamas tinkamas PARP fermentinio aktyvumo inhibavimo išmatavimo testo pavyzdys.

(I) formulės junginiai ir jų farmaciškai priimtini provaistai, druskos, veiklieji metabolitai ir solvatai gali būti vartojami bet kokiu prieinamu šioje srityje priimtu vartojimo būdu. Tinkamų vartojimo būdų iliustraciniais pavyzdžiais yra peroralinis, nosinis, parenterinis, vietinis, transderminis ir rektalinis įvedimas. Tinkamiausi įvedimo būdai yra peroralinis ir intraveninis.

Šio išradimo (I) formulės junginys arba jo farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas gali būti vartojami kaip farmacinė kompozicija bet kokia šios srities specialistų pripažinta tinkama farmacine forma. Tinkamomis farmacinėmis formomis yra kietos, pusiau kietos, skystos arba liofilizuotos vaisto formos, tokios kaip tabletės, milteliai, kapsulės, žvakutės, suspensijos, liposomos ir aerozoliai. Į šio išradimo farmacines kompozicijas, priklausomai nuo numatomo panaudojimo, taip pat gali įeiti tinkamos pagalbinės medžiagos, skiedikliai, tirpikliai ir nešikliai, o taip pat ir kiti farmaciškai veiklūs agentai (įskaitant kitus PARP inhibuojančius agentus).

Priimtini tinkamų farmacinių kompozicijų farmacinių formų pagaminimo būdai yra žinomi arba juos paprastai gali nustatyti specialistai. Pavyzdžiui, farmaciniai preparatai gali būti paruošiami pagal įprastas farmacinės chemijos metodikas, apimančias stadijas, kaip antai sumaišymą granuliavimą ir supresavimą jeigu reikia, į tabletes, arba sumaišymą užpildymą ir ingredientų ištirpinimą kurių reikia, norint gauti pageidaujamus produktus peroraliniam, parenteriniam, vietiniam vartojimui, vartojimui į makštį, į nosį, į bronchus, į akį, į ausį ir/arba rektaliniam vartojimui.

Šiose farmacinėse kompozicijose gali būti naudojami kieti arba skysti farmaciškai priimtini nešikliai, skiedikliai, tirpikliai arba pagalbinės medžiagos. Iliustraciniais kietaisiais nešikliais yra krakmolas, laktozė, kalcio sulfato dihidratas, kaolinas, sacharozė, talkas, želatina, pektinas, gumiarabikas, magnio stearatas ir stearino rūgštis. Iliustraciniais skystaisiais nešikliais yra sirupas, žemės riešutų aliejus, alyvų aliejus, valgomosios druskos tirpalas ir vanduo. Nešikliais arba skiedikliais gali būti tinkama prolonguoto išskyrimo medžiaga, tokia kaip glicerilmonostearatas arba glicerildistearatas, vieni arba su vašku. Kai yra naudojamas skystasis nešiklis, preparatas gali būti sirupo, eleksyro, emulsijos, minkštos želatininės kapsulės, sterilaus skysčio injekcijoms (pvz. tirpalo) arba nevandeninės arba vandeninės skystos suspensijos formos.

Farmacinės kompozicijos dozė turi bent jau terapiškai efektyvų kiekį PARP inhibuojančio agento (t.y. (I), (II) arba (III) formulės junginio arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato), ir geriausia, kai ji yra sudaryta iš vieno arba daugiau dozuotų vienetų. Pasirinkta dozė gali būti skiriama žinduoliui, pavyzdžiui žmogui, kuriam reikia gydyti būklę, kurioje tarpininkauja PARP aktyvumo inhibicija, bet kokiu žinomu arba tinkamu dozės vartojimo būdu, įskaitant: vietinį, pavyzdžiui, kaip tepalą arba kremą peroralinį; rektalinį, pavyzdžiui, kaip žvakutę; parenterinį injekcijomis; arba nepertraukiamą infuziją į makštį, nosį, bronchus, ausį arba akį. Laikoma, kad “terapiškai efektyvus kiekis” reiškia kiekį agento, kuris, kai jis yra įvedamas to reikalingam žinduoliui, yra pakankamas efektyviam pažeidimo arba ligos būklės, kurioje tarpininkauja PARP aktyvumo inhibavimas, gydymui, kaip antai priešvėžinės terapijos pagerinimas ir dėl insulto, galvos traumos bei neurodegeneracinių ligų atsiradusio neurotoksiškumo inhibavimas. Konkretaus šio išradimo junginio kiekis, kuris yra terapiškai efektyvus, keičiasi priklausomai nuo faktorių, tokių kaip konkretus junginys, ligos būklė ir jos sunkumas, gydymo reikalingo žinduolio identitetas, ir šį kiekį paprastai nustato specialistai.

Reikėtų suprasti, kad šio išradimo kompozicijose naudojamos konkrečios PARP inhibuojančių agentų dozės bus pasirenkamos pagal konkretų naudojamą kompleksą konkrečią sukomponuotą kompoziciją vartojimo būdą ir konkrečią gydomą vietą šeimininką ir būklę. Optimalias dozes konkrečiam sąlygų rinkiniui gali nustatyti šios srities specialistas, naudodamas įprastus dozės nustatymo testus. Peroralinio vartojimo atveju, pavyzdžiui, gali būti naudojama nuo maždaug 0,001 iki maždaug 1000 mg/kūno masės dozė, atitinkamais tarpais kartojant gydymo kursus.

Sintezė būdai

Šis išradimas taip pat yra skirtas PARP inhibuojančių agentų sintezės būdams, panaudojant metodus, kurie yra pateikti toliau duodamiems šio išradimo junginių pavyzdžiams gauti. Toliau duodamuose pavyzdžiuose junginių struktūros buvo patvirtintos panaudojant vieną arba daugiau tokių metodų: protoninio magnetinio rezonanso spektroskopiją infraraudoną'ą spektroskopiją elementinę mikroanalizę, masių spektrometriją plonasluoksnę chromatografiją didelio efektyvumo skysčių chromatografiją ir lydymosi temperatūrą

Protoninio magnetinio rezonanso (¹H BMR) spektrai buvo gauti naudojant 300 megahercų Tech-Mag, Bruker Avance 300 DPX arba Bruker Avance 500 DRX spektrometrą veikiantį esant 300 arba 500 megahercų (MHz) stiprumo laukui. Cheminiai poslinkiai yra duoti milijoninėmis dalimis (m.d., δ) mažesnio lauko kryptimi nuo vidinio standarto - tetrametilsilano. Kitu atveju, ¹H BMR spektrai buvo atskaitomi pagal tokius liekamuosius protoninių tirpiklių signalus: CHCb = 7,26 m.d.; DMSO = 2,49 m.d.; CeHDs = 7,15 m.d. Smailių multipletiškumas pažymėtas taip: t = tripletas, kv = kvartetas, pi. = platus rezonansas ir m = multipletas. Sąveikos konstantos yra duotos hercais (Hz). Infraraudonieji sugerties (IR) spektrai buvo gauti naudojant Perkin-Elmer 1600 serijos arba Midac Corporation FTIR spektrometrą Elementinės mikroanalizės buvo atliktos panaudojant Atlantic Microlab Ine. (Norcross, GA) arba Galbraith Laboratories (Nashville, TN) ir davė nurodytų elementų rezultatus ±0,4 % teorinių reikšmių intervale. Sparčioji chromatografija buvo vykdoma naudojant silikagelį 60 (Merk Art 9385). Analitinė plonasluoksnė chromatografija (TLC) buvo vykdoma panaudojant padengtas Silica 60 F254 (Merck Art 5719) plokšteles. Lydymosi temperatūros (lyd. temp.) buvo nustatytos MelTemp aparatu ir yra nekoreguotos. Visos reakcijos buvo vykdomos uždarose kolbose, esant šiek tiek teigiamam argono slėgiui, jeigu nenurodyta kitaip. Visi prekybiniai tirpikliai buvo reagentinės arba geresnės grynumo klasės ir buvo naudoti tokie, kokie gauti.

Čia gali būti naudojami tokie sutrumpinimai: Et₂O (dietilo eteris); DMF (Ν,Ν-dimetilformamidas); DMSO (dimetilsulfoksidas); MeOH (metanolis); EtOH (etanolis); EtOAc (etilacetatas); THF (tetrahidrofuranas); Ac (acetilas); Me (metilas); Et (etilas) ir Ph (fenilas).

Šio išradimo junginiams pagaminti gali būti naudojamos toliau aprašytos bendrosios sintezės metodikos.

bendroji sintezės schema:

arilas, alkilas, alkenilas, _G cikloalkilas, heterocikloalkilas ° arba heteroarilas schemoje 4-karbometoksiindolas yra formilinamas arba acilinamas įvairiomis Vilsmeierio arba Frydelio-Kraftso sąlygomis ir gaunamas B, kuriame R²³ yra CHO arba COR²⁴. 4-Karbometoksiindolas A tarnauja substratu 1,4prijungimo reakcijoje, susidarant nitroetiliniam tarpiniam junginiui B, kuriame R²³ yra CHR²⁵CH2NO2. Tarpinis junginys B, kuriame R²³ yra CHO, transformuojamas į atitinkamą oksimą (R²⁷ yra CH=NOH) arba nitroalkeną (R²⁷ = CH=CHNO2) C, kuris po to katalitiškai redukuojamas į aminoalkilo darinį D. Nitroetilinis tarpinis junginys B yra tiesiogiai transformuojamas į D (kuriame R²³ yra CHR²⁵CH2NO₂), kai kuriais atvejais panaudojant redukciją Junginys D spontaniškai ciklizuojasi į triciklinius laktamus E (n = 2) ir EE. Junginys E gali būti N-alkilinamas, susidarant N-alkilintam E, arba halogeninamas, susidarant F. Tarpinis junginys F gali būti transformuojamas, panaudojant metalo katalizuojamą reakciją (paprastai katalizatoriumi naudojant paladį) į eilę skirtingų pakaitus turinčių laktamų G, kuriuose R²⁹ yra arilas, alkilas, alkenilas arba alkinilas. Toliau galima modifikuoti G junginio R²², R²⁹ ir R³⁰ grupes.

Acilo pakaitus turintys J formulės junginiai (pvz. 42 junginys) gali būti pagaminti veikiant CO ir atitinkamu alkoholiu su Pd/C katalizatoriumi. Po to esteriai J gali būti paverčiami kitais aciliniais dariniais, hidrolizuojant juos į laisvą rūgštį, o po to standartiniais metodais (pvz., March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4^th edition, August 1992, John Wiley & Sons, New York, ISBN 0471601802), aktyvuojant į -C(O)-Lv, kur Lv yra atskylanti grupė, ir, pavyzdžiui, paverčiant amidais arba kitais aciliniais dariniais panaudojant žinomas reakcijas. Kitu atveju, esteriai J gali būti tiesiogiai paversti amidais panaudojant standartines aminolizės reakcijas, pvz. veikiant pirminiais arba antriniais aminais, kaip antai dimetilaminu arba pirolidinu.

R²⁰ = CO₂CH₃;

R²¹, R²² = H;

R²³ = COR²⁴ (R²⁴ = H, arilas, (CH2)qarilas), q = 1 arba 2; R³² = H, arilas, (CH2)_qarilas; R²⁹ = galintis turėti pakaitų arilas, alkilas, alkenilas, alkinilas, cikloalkilas, heterocikloalkilas arba heteroarilas, arba H.

schemoje tarpinis junginys BB, kuriame R²³ yra CHO, (CO)arilas arba CO(CH₂)_qarilas, kur q yra 1 arba 2, yra transformuojamas į triciklinį acilhidrazonąH, veikiant hidrazinu.

bendroji sintezės schema

schemoje M, kuriame Lv yra, pavyzdžiui, I, Br arba triflatas, yra kopuliuojamas su pakaitą turinčiu alkinu T, naudojant paladžio ir vario katalizatorius (žr. pvz., Sonogashira, K., Tohida, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470, čia duodamas kaip literatūros šaltinis). Tarpinis junginys N gali būti ciklizuojamas su paladžio katalizatoriumi (žr. pvz., Arcadi, A., Cacchu, S., Marinellito, F. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2581-2584, čia duodamas kaip literatūros šaltinis) ir gaunamas P, kuris toliau paverčiamas tarpiniu junginiu BB kaip aprašyta 1 schemoje.

Pavyzdžiai

Šis išradimas toliau yra aprašytas remiantis toliau duodamais pavyzdžiais. Jeigu nenurodyta kitaip, visi procentai ir dalys yra pagal masę, o visos temperatūros yra Celsijaus laipsniais.

A pavyzdys: 3,4-Dihidropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-onas (1) junginys, kaip aprašyta žemiau, buvo pagamintas pagal Demerson et al., J. Med. Chem. (1974), 17:1140 metodiką išeinant iš metilo indol-4karboksilato.

co₂ch₃

PhN(Me)CHO,

CICH₂CH₂CI poci_3i * kamb. temp.- 50°C %

J K

fa) Metilo indol-4-karboksilatas:

Metilo 2-metil-3-nitrobenzenkarboksilato (9,85 g, 50,5 mmol) ir dimetilformamido dimetilacetalio (20,1 ml, 151 mmol) tirpalas DMF (53 ml) kaitinamas 130 °C temperatūroje 8 valandas (vai.). Tirpalas sukoncentruojamas gilaus vakuumo rotoriniu garintuvu ir gaunamas benzenkarboksilato enaminas kaip klampi tamsiai raudona alyva, 12,2 g (97 % išeiga). ’H BMR (DMSO-d₆) δ 2,83 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,42 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 6,41 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,9 Hz).

Benzenkarboksilato enamino (12,2 g, 48,4 mmol) tirpalas toluene (200 ml) veikiamas 10 % paladžiu ant anglies (2,7 g), ir mišinys hidrinamas esant 345 kPa vandenilio slėgiui kambario temperatūroje 1,5 vai. Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnį ir šis sluoksnis perplaunamas EtOAc. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu (3:1 heksanai.EtOAc), ir gaunamas metilo indol-4-karboksilatas, kuris yra geltona kieta medžiaga, 6,89 g (81 %); lyd. temp. 68-70 °C; ¹H BMR (DMSO-de) δ 3,95 (s, 3H), 7,02 (s, 1 H), 7,25 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 11,54 (pl.s, 1H).

(b) Tarpinis junginys J - Metilo 3-formilindol-4-karboksilatas:

Metilo indol-4-karboksilato (250 mg, 1,43 mmol) tirpalas dichloretane (2 ml) veikiamas POCb-DMF (1,5 ekvivalento (ekv.)) tirpalu kambario temperatūroje (kamb. temp.). Oranžinis tirpalas šildomas 50 °C temperatūroje 1 vai. Reakcijos tirpalas supilamas į atšaldytą ledu vandeninį (vand.) NaOAc (1 g 2 ml), šis vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH = 8 1M NaOH ir ekstrahuojamas EtOAc (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunamas metilo 3-formilindol-4-karboksilatas, kuris yra alyva, 271 mg (93 %). ¹H BMR (DMSO-de) δ 3,68 (s, 3H), 7,16 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 7,8, 0,8 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 10,00 (s,

1H), 12,30 (pl.s, 1H).

(c) Tarpinis junginys K - Metilo 3-formilindol-4-karboksilatoksimas:

J (2,5 g, 13,3 mmol), N-hidroksilamino hidrochlorido (4,27 g, 61,4 mmol), NaOAc (5,04 g, 61,4 mmol), H₂O (25 ml) ir MeOH (25 ml) mišinys maišomas 1 vai ~50 °C temperatūroje. Po to mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas vakuume MeOH pašalinti. Pridedama 50 ml H₂O, kieta medžiaga nufiltruojama ir perplaunama papildomu H₂O kiekiu.

Gryna balta kieta medžiaga išdžiovinama vakuume 40 °C temperatūroje (2,57 g, 95 %). ’H BMR (DMSO-de) δ 3,88 (s, 3H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (dd,

1H, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,1, 1,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 11,3 (s, 1H), 11,97 (pl.s, 1H).

(d) Tarpinis junginys L - Metilo 3-aminometilindol-4-karboksilatas:

Į tarpinio oksimo K (2,4 g, 11 mmol) tirpalą 130 ml MeOH leidžiamas sausas dujinis HCI. Argono atmosferoje pridedama 0,2 g 10 % Pd/C. Naudojant trijų atšakų vožtuvą sistema vakuumuojama. Iš baliono leidžiamos vandenilio dujos, ir reakcijos mišinys intensyviai maišomas 4 vai. Po to balionas atjungiamas ir įleidžiama argono. Nufiltravus ir sukoncentravus mišinį, gaunama kieta medžiaga, kurios spalva pasidaro violetinė. Kieta medžiaga plaunama Et₂O, saugoma nuo oro ir šviesos ir laikoma vakuume kambario temperatūroje. Ši violetinė kieta medžiaga (2,5 g, 96 %) naudojama negryninta. ¹H BMR (DMSO-d₆) δ 3,89 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,74 (dd, 1 H, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 7,2, 1,1 Hz), 8,05 (pl.s, 3H), 11,92 (pl.s, 1H).

(e) 1 junginys - 3.4-DihidroDirolof4.3.2-delizochinolin-5-(1H)-onas:

Tarpinio junginio L (2,4 g, 10,0 mmol) tirpalas 24 ml absoliutaus EtOH supilamas į NaOMe metanolinį tirpalą (0,45 g Na, 24 ml bevandenio MeOH). Pamaišius kambario temperatūroje 1,5 vai., mišinys sukoncentruojamas vakuume ir gaunama liekana. į liekaną maišant, pridedama ledinio H₂O (75 ml), kietos medžiagos nufiltuojamos ir perplaunamos šaltu H₂O (50 ml). Išdžiovinus vakuuminėje krosnyje 40 °C temperatūroje, gaunama 1,51 g (87 %) analitiškai gryno 1, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. ’H BMR (DMSOde) δ 4,78 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,44 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,59 (s, 1 H), 11,13 (pl.s, 1H); DSGMS (M+H), 173,0718; Analizė (C₁₀H₈N₂O 0,2 H₂O) C, H, N.

B pavyzdys: 2-Brom-3,4-dihidropirolo[4,3,2’de]izochinolin-5-(1H)-onas (2)

Junginio 1 (0,086 g, 0,5 mmol) suspensija 40 ml CH₂CI₂ 0 °C temperatūroje veikiama 90 % piridinio tribromidu (0,267 g, 0,75 mmol).

Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 minučių (min.). Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir į liekaną pridedama ledinio vandens. Gauta suspensija intensyviai maišoma 0 °C temperatūroje 30 min., po to nufiltruojama ir gaunama 0,068 g (54 %) rudos kietos medžiagos, kuri tolimesnėje stadijoje naudojama negryninta. IR (KBr) 3172, 1655, 1606, 1441,

1367, 1292, 755 cm'¹; ¹H BMR (DMSO-d₆) δ 4,61 (s, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,71 (s, 1H), 11,92 (s,

1H); MSGMS (M+H) 251/253.

C pavyzdys: Fenil-3,4-dihidropirolo[4,3,2-de]izochinolin-5-(1H)-onas (3)

PhB(OH)2, (Ph₃P)₄Pd _Na₂CO₃, LiCI

Η_?Ο, EtOH, Ph-CnT virinimas su grįžt, šald 90%

[junginio 2 (0,1065 g, 0,424 mmol) suspensiją 20 ml tolueno/10 ml EtOH pridedama fenilboro rūgšties (0,08 g, 0,636 mmol), Na₂CO3 (0,113 g, 1,06 mmol), ištirpinto minimaliame kiekyje vandens, LiCI (0,054 g, 1,27 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (24,5 mg, 21,0 ųmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 16 valandų. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama sočiu vandeniniu NaHCO3, H₂O ir sočiu NaCi tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄, ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga, kurią išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 20 % EtOAc heksanuose gradientu, gaunama 0,098 g mišinio 3, kuris yra geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 215-218 °C (skyla); ¹H BMR (DMSO-de) δ 5,04 (s, 2H), 7,17 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,84 (s, 1H), 11,64 (s, 1H); DSGMS (M+H) 249,1023.

D pavyzdys: 4 ir 5 junginiai

(4-CHO-C6H₄)-B(OH)₂(Ph₃P)4Pd_I Na₂CO₃, LiCI

H₂0, MeOH, Ph-CH₃* virinimas su grįžt. šald. =66%

4; R = CHO

5; R = CH(OEt)₂

MeOH, H₂O, kat.H₂SO₄

Į 2 junginio suspensiją 30 ml tolueno/15 ml EtOH pridedama 4formilbenzenboro rūgšties (0,457 g, 3,05 mmol), Na₂CO3 (0,538 g, 5,08 mmol), ištirpinto minimaliame kiekyje vandens, LiCI (0,258 g, 6,09 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (0,117 g, 0,102 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama sočiu vandeniniu NaHCO3, H₂O ir sočiu NaCi tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga, kurią išgryninus sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 60-80 % EtOAc CHCI₃ gradientu, gaunama 0,370 g 4 ir 5 mišinio. Acetalis 5 paverčiamas aldehidu 4 naudojant 5 ml MeOH/3 ml H₂O ir katalitinį kiekį kone. H₂SO4.

4: IR (KBr) 1694, 1653, 1601, 1261, 821, 746 cm'¹; ¹H BMR (DMSO-de) δ 5,09 (s, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,01 (s, 1H), 11,86 (s, 1H); MSGMS (M+H) 277.

5: ¹H BMR (DMSO-de) δ 1,15 (t, 6H, J = 6,0 Hz), 3,70 (kv, 4H, J = 6,0 Hz), 5,03 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,82 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).

E pavyzdys: 6 junginys

Į2M (CH₃)₂NH tirpalą MeOH (0,81 ml, 1,61 mmol) pridedama 5N HCIMeOH (0,11 ml, 0,536 mmol), o po to aldehido 4 (0,074 g, 0,268 mmol) suspensijos 3 ml MeOH ir NaBH₃CN (0,017 g, 0,268 mmol). Gauta suspensija maišoma 72 vai. kambario temperatūroje. Pridedama kone. HCI, kol pH pasidaro mažiau už 2, ir MeOH nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama H₂O ir ekstrahuojama EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSO₄, ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga, kuri gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant nuo 3 % MeOH CHCI₃ iki 10 % MeOH/NH₃ CHCI₃ gradientu, ir gaunama 0,023 g oranžinės kietos medžiagos. ¹H BMR (DMSO-de) δ 2,17 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 11,62 (s, 1H); MSGMS (M+H) 306; Analizė. (C₁₉Hi₉N₃O0,75 H₂O) C, H, N.

F pavyzdys: 7 ir 7a junginiai

(50 %)

Į1 (0,50 g, 2,9 mmol) tirpalą 7 ml DMF 0 °C temperatūroje pridedama 65 % natrio hidrido (0,267 g, 6,67 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to 0 °C temperatūroje pridedama jodmetano (0,18 ml, 2,9 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 1,5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama H₂0 ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus gaunama ruda kieta medžiaga, kuri gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu, eliuuojant 0-1 % MeOH CHCI3 gradientu ir gaunama 0,270 g (50 %) 7 ir 0,0104 g (18 %) 7a, kurie yra gelsvos kietos medžiagos.

7: IR (KBr) 3205, 1658, 1610, 1475, 1302, 1280, 817 cm*¹; ¹H BMR (DMSO-de) δ 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,18 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,62 (s, 1 H); MSGMS (M+H) 187.

7a: IR (KBr) 1666, 1618, 1425, 1300, 1272, 1189, 842 cm'¹; ¹H BMR (DMSO-d₆) δ 3,05 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,35 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 6,0 Hz); MSGMS (M+H) 201.

G pavyzdys: 9 junginys

Junginys 9 buvo pagamintas iš bromido 8, naudojant metodiką panašią į aukščiau aprašytą 4 junginiui gauti. IR (KBr) 1699, 1662, 1601, 1466, 1292, 1226 cm*¹; ’H BMR (DMSO-de) δ 3,82 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 10,08 (s, 1H); DSGMS (M+H) 291,1130.

H pavyzdys: 3,4,5,6-Tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (10)

Junginys 10 buvo pagamintas pagal būdą kurį bendrai aprašė Clark et ai (J. Med. Chem. (1990), 33:633-614) ir Somei et ai (Chem. Pharm. Bull.

(1988), 36:1162-1168).		no₂
CO2CH3	AcOCH2CH₂NO₂,	CO₂Me\
ll	4-^tBu-katecholis	(ΓτΛ
H	ksilenai, virinimas su grįžt. šald.	H
	89%	M
Pirmiausia buvo	pagamintas M junginys	tokiu būdu. Metilo indol-4-
karboksilato (3,28 g, 18,7 mmol) ir nitroetilacetato (2,99 g, 22,5 mmol) tirpalas

ksilenuose (23 ml) veikiamas 4-t-butilkatecholiu (22 mg) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3,5 vai. Tirpalas paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros ir sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (3:1 heksanai:EtOAc), gaunama gelsva kieta medžiaga, 4,13 g (89 %), lyd. temp. 101-102 °C; ¹H BMR (DMSO-ds) δ 3,54 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 4,79 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 11,49 (pl.s, 1H); DSGMS (M+H): apskaičiuota pagal Οι₂Η₁₂Ν₂Ο₄+Η: 249,0875, rasta: 249,0870.

Tarpinis junginys M (1,12 g, 4,53 mmol) buvo ištirpintas MeOH (70 ml) silpnai šildant. Pridedama vandeninio 2M HCI (70 ml). Intensyviai maišant, dalimis pridedama cinko dulkių, ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min. Karštas reakcijos mišinys nufiltruojamas, filtratas veikiamas vandeniniu 2M NaOH (85 ml) ir gautas mišinys nufiltruojamas per popierių išklotą Biuchnerio piltuvą. Ant filtro surinktos nuosėdos perplaunamos MeOH. MeOH nugarinamas sumažintame slėgyje, ir vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc (2 x 100 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negryną produktą perkristalinus iš CH₂CI₂/MeOH, gaunamas triciklinis junginys, kuris yra geltona kieta medžiaga, 611 mg (73 %). Lyd. temp. 234-236 °C; ¹H BMR (DMSO-de) δ 2,55 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,04 (pl.t, 1 H), 11,17 (pl.s, 1H); analizė (CnH₁₀N₂O) C, H, N.

/pavyzdys: 2-Brom-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

junginys (264 mg, 1,42 mmol) CH₂CI₂ (30 ml) ir THF (30 ml) 0 °C temperatūroje veikiamas piridinio tribromidu (0,534 g, 1,67 mmol). Oranžinis tirpalas maišomas 10 min., po to paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas dar vieną valandą. Įpilama vandens (30 ml) ir organiniai tirpikliai nugarinami vakuume. Vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH = 8-9 1M NaOH ir ekstrahuojamas CH₂CI₂ (3 x 30 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂CI₂/MeOH) ir gaunamas triciklinis bromidas, kuris yra geltona kieta medžiaga, 305 mg (81 %). Lyd. temp. 204-206 °C (skyla); ¹H BMR (DMSO-de) δ 2,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,14 (pl.t, 1H), 12,05 (pl.s, 1H); DSGMS (M+H) apskaičiuota pagal CnH₉BrN₂O+H: 264,9976, rasta 264,9984.

J pavyzdys: 2-Fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (12)

PhB(OH)2, (Ph₃P)₄Pd Na₂CO₃, LiCI

H₂O, EtOH, Ph-CHT virinimas su grįžt, šald 93%

Triciklinis bromidas 11 (0,2 g, 0,75 mmol) toluene (20 ml) ir EtOH (10 ml) veikiamas kietu Na₂CO₃ (0,199 g, 1,88 mmol), LiCI (0,095 g, 2,25 mmol), fenilboro rūgštimi (0,138 g, 1,13 mmol) ir vandeniu (0,50 ml). Tirpalas degazuojamas ir pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (43 mg, 5 mol.%). Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu (20 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH = 7-8 sočiu vandeniniu K₂CO₃ ir ekstrahuojamas EtOAc (20 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) ir gaunamas 2-feniltriciklinis junginys, kuris yra gelsva kieta medžiaga, 183 mg (93 %). Lyd. temp. 249-255 °C (skyla); ¹H BMR (CDCb/CDaOD) δ 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz); DSGMS (M+H) apskaičiuota pagal Ci7Hi₄N₂O+H. 263,1184, rasta 263,1189. Analizė (C₁₇H₁₄N₂0 0,8 H₂O) C, H, N.

K pavyzdys: 2-(4-Metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (13)

(13)

Triciklinis bromidas 11 (48 mg, 0,18 mmol) toluene (5 ml) ir EtOH (2,5 ml) veikiamas kietu Na₂CO3 (48 mg, 0,45 mmol), LiCI (23 mg, 0,54 mmol), pmetoksifenilboro rūgštimi (41 mg, 0,27 mmol) ir vandeniu (0,25 ml). Tirpalas degazuojamas ir pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (10 mg, 5 mol.%). Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 13 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu (10 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH = 7-8 sočiu vandeniniu K₂CO3 ir ekstrahuojamas EtOAc (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (MeOH/THF) ir gaunamas 2-(p-metoksifenil)-triciklinis junginys, kuris yra balta kieta medžiaga, 47,4 mg (89 %). Lyd. temp. 143-148 °C (skyla); ¹H BMR (DMSOde) δ 3,08 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,14 (Abq d, 2H, J = 8,6 Hz),

7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (Abq d, 2H, J = 8,6 Hz),

7,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,11 (pl.t, 1H), 11,52 (pl.s, 1H); DSGMS (M+H) apskaičiuota pagal 0ιβΗι₆Ν₂Ο₂+Η: 293,1290, rasta 293,1301. Analizė (Ci₈H₁₆N₂O₂) C, H, N.

L pavyzdys: 2-(3-Nitrofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol6-onas (14)

Triciklinis bromidas 11 (27 mg, 0,10 mmol) 1,4-dioksane (1,0 ml) veikiamas kietu K₂CO3 (41 mg, 0,30 mmol), m-nitrofenilboro rūgštimi (34 mg, 0,20 mmol) ir vandeniu (0,25 ml). Tirpalas degazuojamas ir pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (12 mg, 10 mol.%). Tirpalas kaitinamas 100 °C temperatūroje 1 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu (2 ml). Vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH = 7-8 sočiu vandeniniu K₂CO3 ir ekstrahuojamas EtOAc (5 ml x 3). Organinis

4Ζ tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (TCa₂ŠU4)' nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu (3-5 % MeOH CHCb) ir gaunamas 14, kuris yra geltona kieta medžiaga, 26,3 mg (87 %). Lyd. temp. 268-270 °C (skyla); ¹H BMR (DMSO-d₆) δ 3,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,53 (pl.s, 1H), 8,16 (m, 2H), 11,93 (pl.s, 1H); DSGMS (M+Na) apskaičiuota pagal Ci7H₁₃N₃O3+Na: 330,0855, rasta 330,0847. Analizė (Ci₇H₁₃N₃O₃) C, H, N.

M pavyzdys: 2-(3-Hidroksimetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (16)

Triciklinis bromidas (381 mg, 1,44 mmol) ir 3-formilbenzenboro rūgštis (345 mg, 2,16 mmol) kopuliuojami panašiu būdu, kaip aukščiau aprašyta 12 junginio atveju, ir gaunamas 2-(3-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas 15, 346 mg (83 %), kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,86 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85 (pl.t, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,50 (pl.s, 1H).

Junginys 16 buvo išskirtas kaip pašalinis produktas iš 15 junginio redukcinio amininimo su dimetilaminu ir natrio cianborhidridu, ir perkristalinus (CH2CI₂/heksanai) gauta gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 258-259 °C (skyla); ’H BMR (DMSO-d₆) δ 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,36 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,14 (m, 1H), 11,64 (pl.s, 1H); analizė (Ci8Hi8N₂O₂.0,25 H₂O) C, H, N.

N pavyzdys: 2-(Feniletinil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas (17)

Tricikliniš bromidas 11 (58,6 mg, 0,22 mmol) DMF (1 ml) degazuojamas ir veikiamas tributil(feniletinil)alavu (95,2 mg, 0,24 mmol) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžiu(0) (13 mg, 2 mol%). Pridedamas vienas kristalas 2,6-di-t-butil-4-metilfenolio, ir tirpalas kaitinamas 60 °C temperatūroje 10 vai. Vis dar yra pradinės medžiagos, todėl tirpalas kaitinamas 100 °C temperatūroje dar 2 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas vandeniu (2 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (5 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na2SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas radialine chromatografija (2 mm SiO₂; 3 % MeOH CH₂CI₂) ir gaunamas 17, kuris yra balta kieta medžiaga (34,8 mg, 55 %). Lyd. temp. 255-256 °C (skyla); ¹H BMR (DMSO-d₆) δ 11,86 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,09 (m, 2H); DSGMS (FAB, M+H) apskaičiuota pagal C₁₉Hi₄N₂O+H: 287,1184, rasta 287,1192; analizė (C₁₉Hi₄N₂O0,6 H₂O) C, H, N.

O pavyzdys: 1-Metil-2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol6-onas (18)

O

NaH, THF, DMPU

CH₃I, 0°C - kamb. t.

O ru

18(81%)

18a (51,3 mg, 0,20 mmol) junginio tirpalas THF (1 ml) ir 0,1 ml 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinono (DMPU) atšaldomas ledo/vandens vonioje ir į jį lašinama NaH (0,45 mmol) suspensija THF (0,5 ml). Geltonas mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 10 min. ir į jį lašinamas 1M jodmetano tirpalas THF (0,22 ml, 0,22 mmol). Mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 30 min. Reakcija stabdoma sočiu vandeniniu NH₄CI 0 °C temperatūroje ir ekstrahuojama EtOAc (5 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas radialine chromatografija (2 mm SiO₂; 1-5 % MeOH CH₂CI₂) ir gaunamas 18, kuris yra balta kieta medžiaga, 44,9 mg (81 %). Lyd. temp. 254-256 °C (skyla); ¹H BMR (DMSO-d₆) δ 2,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 7,34 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,15 (pl.t, 1H); analizė (Ci₈H₁₆N₂O0,75 H₂O) C, H, N.

Buvo išskirtas nedidelis kiekis 18a junginio - 1,5-dimetil-2-fenil-3,4,5,6tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono. Lyd. temp. 175-177 °C; ¹H BMR (DMSO-d₆) δ 2,91 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,34 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,58 (m, 5H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,8 Hz); analizė (Ci₉H₁₈N₂O0,5 H₂O) C, H, N.

P pavyzdys: 1-N-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas (19)

NH (19)

Metilo indol-4-karboksilato (402 mg, 2,30 mmol) tirpalas DMF (5 ml) atšaldomas ledo/vandens vonioje ir veikiamas NaH (100 mg, 2,5 mmol, 60 % mineralinėje alyvoje). Gautas geltonas tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to sulašinamas Mel (482 mg, 212 μΙ, 3,4 mmol) tirpalas DMF (3,5 ml). Tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Reakcija stabdoma sočiu vandeniniu NH4CI 0 °C temperatūroje ir ekstrahuojama EtOAc (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi, džiovinamas (Na2SO4), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunamas metilo (N-metil)-indol4-karboksilatas, kuris yra geltona alyva, 430 mg (99 %). Nmetilkarboksiindolas paverčiamas N-metil-[5,6,7]-tricikliniu indolu panašiu būdu, kaip aprašyta 10 junginio atveju, ir gaunamas 1-N-metil-3,4,5,6tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, kuris yra spindinti balta kieta medžiaga, 256 mg (54 % po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai)). Lyd. temp. 194-195 °C; ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,96 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 8,09 (pl.t, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal Ci₂H₁₃N₂O: 201,1028, rasta: 201,1020; analizė (Ci₂H₁₂N₂O 0,2 H₂O) C, H, N.

Q pavyzdys: (rac)-3-Fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas (20)

Panašiu būdu, kaip aukščiau aprašytas metilo 3-(nitroetil)-indol-4karboksilatui D gauti, metilo indol-4-karboksilatas (85 mg, 0,49 mmol) ir nitrostirenas (80 mg, 0,54 mmol) kaitinami 160 °C temperatūroje užlydytame vamzdelyje 12 vai. Produktas, išskirtas chromatografuojant per silikagelį, yra ruda alyva, 132 mg (83 %). Tarpinis nitroalkanas redukuojamas/ciklizuojamas aukščiau aprašytu būdu ir gaunamas (rac)-3-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, kuris yra balta kieta medžiaga, 51,4 mg (48 % po chromatografijos ir perkristalinimo). Lyd. temp. 201-203 °C; ¹H BMR (300

MHz, DMSO-de) δ 3,73 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 7,28 (pl.m, 8H), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,32 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal Ci₇Hi₅N₂O: 263,1184, rasta: 263,1180; analizė (C₁₇Hi₄N₂O0,25 H₂O) C, H, N.

R pavyzdys: 2-(4-Fluorfenil)-3_l4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol6-onas (23)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (100 mg, 0,54 mmol) kopuliuojamas su 4-fluorbenzenboro rūgštimi (79 mg, 0,57 mmol) ir gaunamas 2-(4-fluorfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 107 mg (99 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,04 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,22 (men. t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,0, 0,9 Hz), 7,64 (m, 3H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,57 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₁₇H₁₄FN₂O: 281,1090, rasta: 281,1093; analizė (Ci₇Hi₃FN₂O-0,6 H₂O) C, H, N.

S pavyzdys: e-Brom^-fenil-S^^^-tetrahidro-IH-azepinoįSA.S-cdJindol6-onas (26)

junginio (2-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono) (22 mg, 0,08 mmol) tirpalas CH₂CI₂ (1 ml) ir THF (1 ml) veikiamas piridinio tribromidu (29 mg, 0,09 mmol). Tirpalas maišomas 3 vai. kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas vandeniu (2 ml) ir 1M NaOH vandeninio sluoksnio pH sureguliuojamas iki 9-10. Mišinys ekstrahuojamas CH2CI2 (3x5 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Išgryninus negryną produktą radialinės chromatografijos metodu (1 mm silikagelis; 1 % MeOH CHCb), gaunamas 8-brom-junginys, 12,8 mg (47 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,43 (men. t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,55 (men. t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,66 (men. d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,70 (men. d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,75 (men. d, 1 H, J = 1,5 Hz), 8,24 (pl.t, 1H), 11,77 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal Ci7Hi₄BrN₂O: 341,0289, rasta: 341,0294.

T pavyzdys: 2-(4-(N,N-Dimetilamino)metilfenil-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (21)

Panašiu būdu, kaip aukščiau aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (168 mg, 0,63 mmol) kopuliuojamas su 4-formilbenzenboro rūgštimi (142 mg, 0,95 mmol) ir gaunamas 2-(4-formilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 141 mg (77 %), kuris yra geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 238-240 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,12 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J - 7,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,88 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,05 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,11 (pl.t, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,75 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal Ci₈Hi₅N₂O₂: 291,1134, rasta: 291,1132.

Šis aldehidas (310 mg, 1,07 mmol) MeOH (40 ml) veikiamas dimetilaminu (2M tirpalas MeOH, 6,41 ml). Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir į jį lašinamas natrio cianborhidrido (74 mg, 1,18 mmol) ir cinko chlorido (80 mg, 0,59 mmol) tirpalas MeOH (10 ml). Gauto tirpalo pH 2M metanoliniu HCI sureguliuojamas iki pH = 6-7. Pamaišius 30 min., reakcija stabdoma kone. HCI (0,2 ml) ir nugarinamas metanolis. Liekana praskiedžiama vandeniu (30 ml). KOH sureguliuojamas tirpalo pH iki pH = ΙΟ11 ir ekstrahuojama CH2CI2 (30 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (Na2SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂Cl2/MeOH/heksanai) ir gaunamas 2-(4-(N,N-dimetilamino)metilfenil)3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 245 mg (72 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 226-229 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,18 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,43 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,61 (Abq sistemos d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,69 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 8,05 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C20H22N3O: 320,1763; rasta: 320,1753; analizė (C₂oH₂iN₃00,55 H₂O) C, H, N.

U pavyzdys: 2-(3-(N,N-DimetHamino)metilfenH-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (22)

Aldehidas 15 (346 mg, 1,19 mmol) MeOH (40 ml) veikiamas dimetilaminu (2M tirpalas MeOH, 7,16 ml). Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir į jį lašinamas natrio cianborhidrido (82 mg, 1,31 mmol) ir cinko chlorido (89 mg, 0,66 mmol) tirpalas MeOH (10 ml). Gauto tirpalo pH 2M metanoliniu HCI sureguliuojamas iki pH = 6-7. Pamaišius 30 min., reakcija stabdoma kone. HCI (0,2 ml) ir nugarinamas metanolis. Liekana praskiedžiama vandeniu (30 ml). KOH sureguliuojamas tirpalo pH iki pH = ΙΟ11 ir ekstrahuojama CH2CI2 (30 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) ir gaunamas 2-(3-(N,N-dimetilamino)metilfenil)3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 332 mg (87 %), kuris yra spindintys geltoni kristalai. Lyd. temp. 222-225 °C; ¹H BMR (300 MHz, DMSOds) δ 2,20 (s, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,41 (pl.d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,05 (pl.t, 1H), 11,56 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C^H^NsO: 320,1763; rasta: 320,1753; analizė (C₂₀H₂iN₃O 0,25 H₂O) C, H, N.

V pavyzdys: 25 junginys

Į2M (CH₃)₂NH tirpalą MeOH (0,6 ml, 1,13 mmol) pridedama 5N HCIMeOH (0,08 ml, 0,380 mmol), o po to aldehido (0,055 g, 0,188 mmol) suspensijos 3 ml MeOH ir NaBH₃CN (0,012 g, 0,188 mmol). Susidariusi suspensija maišoma 24 vai. kambario temperatūroje. Pridedama kone. HCI, kol pH tampa mažesnis nei 2, ir vakuume nugarinamas MeOH. Liekana ištirpinama H₂O ir ekstrahuojama EtOAc. Vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH apie 9 kietu KOH ir ekstrahuojamas EtOAc. Organinis sluoksnis džiovinamas MgS04 ir sukoncentravus gaunama geltona kieta medžiaga, kuri gryninama eliuuojant nuo CHCI₃ iki 10 % MeOH/NH₃ CHCI₃ gradientu ir gaunama 0,024 g geltonos kietos medžiagos. ¹H BMR (DMSO-dg) δ 2,18 (s, 6H), 3,45 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,407,58 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (pl.s, 1H). 11,68 (pl.s, 1H); DSGMS 306,1626.

l/Kpavyzdys: 1,5-Dihidro-[ 1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas (27)

Tarpinio junginio J (3-formilkarboksiindolo) (246 mg, 1,21 mmol) tirpalas MeOH (10 ml) ir AcOH (0,1 ml) veikiamas hidrazinhidratu (176 mg, 3,5 mmol) ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min. Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir, nufiltravus nusėdusią kietą medžiagą gaunamas 1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas, 168 mg (75 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 335-336 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,09 (s, 1H), 11,74 (pl.s, 1H); analizė (Ci₀H₇N₃O) C, H, N.

X pavyzdys: 1,5-DihidrO‘3-fenil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas (28)

Metilo indol-4-karboksilato (40 mg, 0,23 mmol) tirpalas dichloretane (2 ml) veikiamas benzoilo chloridu (0,69 mmol) kambario temperatūroje. Oranžinis tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje ir veikiamas aliuminio chloridu (0,69 mmol). Tamsiai oranžinis tirpalas sušildomas iki kambario temperatūros per 1 vai., po to supilamas į ledu atšaldytą vandeninį 2M HCI. Vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH = 9-10 kietu KOH ir ekstrahuojamas CH2CI2 (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas gryninamas radialinės chromatografijos metodu (1 mm silikagelis; 3 % MeOH CHCI₃) ir gaunamas metilo 3-fenacilindol-4karboksilatas, kuris yra alyva, 63 mg (99 %). 3-Fenacilkarboksiindolo (60 mg, 0,25 mmol) tirpalas MeOH (5 ml) ir kone. HCI (0,1 ml) veikiamas hidrazinhidratu (36 mg, 0,73 mmol) ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu vai. Reakcijos mišinys veikiamas ledu/vandeniu, vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH = 10-11 kietu KOH ir ekstrahuojamas CH2CI2 (30 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂CI₂/heksanai) ir gaunamas 1,5-dihidro-3-fenil[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-onas, 33 mg (51 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 177-179 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,22 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 4H), 10,45 (s, 1H), 11,92 (pl.s, 1H); analizė (C₁₀H₇N₃OO,75 H₂O) C, H, N.

Y pavyzdys: 1,5-Dihidro-3-fenetil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas (29)

Metilo indol-4-karboksilato (250 mg, 1,43 mmol) tirpalas dichloretane (3 ml) veikiamas 3-fenilpropionilo chloridu (361 mg, 2,14 mmol) kambario temperatūroje. Oranžinis tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir veikiamas aliuminio chloridu (572 mg, 4,29 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to supilamas į ledu atšaldytą vandeninį 1M HCI. Vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH = 8 1M NaOH ir ekstrahuojamas CH₂CI₂ (10 ml x 3). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentravus gaunamas metilo 3-(3-fenilpropionil)indol-4-karboksilatas, kuris yra gelsva kieta medžiaga, 395 mg (90 %). 3-(3-Fenilpropionil)-4-karboksiindolo (95,5 mg, 0,31 mmol) tirpalas MeOH (3 ml) ir HCI (0,1 ml) veikiamas hidrazinhidratu (47 mg, 0,93 mmol), ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8 vai. Tirpalas atšaldomas ledo/vandens vonioje, nusėdusi kieta medžiaga nufiltruojama ir gaunamas I.S-dihidro-S-fenetil-įl^jdiazepino^.S.e-cdj-indol-e-onas, 60,2 mg (71 %). Negrynas produktas gryninamas radialinės chromatografijos metodu (2 mm SiO₂, 5:1 heksanai:EtOAc) ir gaunama geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 182-183,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,80 (m, 2H), 2,84 (m,

2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,92 (pl.s, 1H); analizė (CioH₇N₃00,1 H₂O) C, H, N.

Z pavyzdys: 2-(3-Trifluormetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (30)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-trifluormetilfenilboro rūgštimi (322 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas 2-(3-trifluormetil-fenil)-1,3,4,5tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 300 mg (80 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 212,5-213,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,13 (pl.t, 1H), 11,78 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 331; analizė (Ci8Hi₃F₃N₂O-0,5 H₂O) C, H, N.

AA pavyzdys: 2-(4-Trifluormetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (31)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 4-trifluormetilfenilboro rūgštimi (322 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas 2-(4-trifluormetil-fenil)-1,3,4,5tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 261 mg (70 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 208-209 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,27 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 06 Hz), 7,88 (m, 4H), 8,13 (pl.t, 1H), 11,77 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 331; analizė (C₁₈Hi3F₃N₂0-1,0 H₂O) C, H, N.

BB pavyzdys: 2-Benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol6-onas (32)

Panašiu į aukščiau aprašytą 12 junginiui gauti būdu triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su benzo[b]furan-2-boro rūgštimi (202 mg, 1,24 mmol), ir gaunamas 2-benzofuran-2-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 264 mg (77 %), kuris yra geltona medžiaga. Lyd. temp. 207 °C (skyla); ’H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,23 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,70 (m, 3H), 8,14 (pl.t, 1H), 11,97 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 303; analizė (Ci₉Hi4N₂O₂-1,8 H₂O) C, H, N.

CC pavyzdys: 2-(3,5-bis-Trifluormetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (33)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3,5-bis-trifluormetilfenilboro rūgštimi (202 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 70 mg (16 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 230 °C (skyla); ’H BMR (300 MHz, deDMSO) δ 3,11 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,31 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,13 (pl.s, 1H), 8,16 (pl.t, 1H), 8,28 (pl.s, 2H), 11,95 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 399; analizė (Ci9Hi₂F₆N₂O 0,2 heksano) C, H, N.

DD pavyzdys: 2-(4-Bromfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, 2-jod-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (85 mg, 0,28 mmol; žr toliau duodamą NN pavyzdį) kopuliuojamas su 4-bromfenilboro rūgštimi (62 mg, 0,31 mmol) ir gaunamas 2-(4-bromfenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 19 mg (20 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 160 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (men. t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,69 (dd, 1H J = 7,5, 0,6 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,09 (pl.t, 1H), 11,64 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 341/343; analizė (C₁₇Hi₃BrN₂00,6 H₂O) C, H, N.

EE pavyzdys: 2-(3-Chlor-4-fluorfenil)-1,3,4,5’tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (35)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-chlor-4-fIuorfenilboro rūgštimi (217 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-(3-chlor-4-fluorfenil)-1,3,4,5tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 217 mg (61 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 234-235 °C; ’H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 7,2, 2,1 Hz), 8,10 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C₁₇Hi₃CIFN₂O: 315,0700, rasta: 315,0704; analizė (C₁₇H₁₂CIFN₂0-1,0 MeOH) C, H, N.

FF pavyzdys: 2-(4-tret-Butil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (36)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 4-fref-butilfenilboro rūgštimi (302 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas 2-(4-fref-butilfenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 150 mg (42 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 243-244 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,33 (s, 9H), 3,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,20 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,67 (dd, 1H, J = 7,2, 0,6 Hz), 8,07 (pl.t, 1H), 11,51 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C21H23N2O: 319,1810, rasta: 319,1813; analizė (C₂iH₂₂N₂00,3 H₂O) C, H, N.

GG pavyzdys: 2-Fenil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-tionas (24)

junginys (48,6 mg, 0,18 mmol) toluene (2 ml) kambario temperatūroje veikiamas Lawesson’o reagentu (75 mg, 0,18 mmol). Tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas vandeniu. Mišinys ekstrahuojamas EtOAc (3 x 5 ml). Organinis tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (Na₂SO4), nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Negrynas produktas perkristalinamas (CH₂CI₂/heksanai) ir gaunamas tioamidas, 34,4 mg (68 %), kuris yra geltona kieta medžiaga. Lyd. temp. 223-226 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 7,23 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 5H), 7,61 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz),

10,56 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuok^pa|i^® θ Ci₇H₁₅N₂S: 279,0956, rasta: 279,0952; analizė (Ci₇Hi₄N₂S0,25 H₂O) C, H, N.

HH pavyzdys: 2-Fenetil-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (37)

Argono atmosferoje 2-feniletinil-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (17 junginys) (37 mg, 0,13 mmol) ir platinos oksidas (1,5 mg, 0,05 mmol) suspenduojami 2 ml MeOH. Į kolbą staigiai prileidžiama vandenilio dujų, ir gautas mišinys maišomas 24 °C temperatūroje, esant 1 atmosferos vandenilio slėgiui, 20 vai. Katalizatorius nufiltruojamas, gautas tirpalas sukoncentruojamas ir gaunama gelsva kristalinė kieta medžiaga. Išgryninus radialinės chromatografijos metodu (5 % MeOH CHCL), po to perkristalinus (MeOH/CHCL/heksanai), gaunamas 2-fenetil-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 14 mg (37 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 207-208; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 7,17 (m, 6H), 7,49 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 7,5, 0,6 Hz), 7,90 (pl.t, 1H), 11,16 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 291. Analizė (Ci₉H₁₈N₂O) C, H, N.

U pavyzdys: 2-(2-ChlorfenU)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indoį-6-

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (210 mg, 0,79 mmol) kopuliuojamas su 2-chlorfenilboro rūgštimi (136 mg, 0,87 mmol) ir gaunamas 2-(2-chlorfenil)-1,3,4,5tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 78 mg (33 %), kuris yra spindinti balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 275 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d6DMSO) δ 2,76 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,71 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,07 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 297; analizė (Ci₇H₁₃N₂OCIO,15 H₂O) C, H, N.

J J pavyzdys: 2-(2,4-Difluorfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas (39)

bromidas (200 mg, 0,75 mmol) kopuliuojamas su 2,4-difluorfenilboro rūgštimi (131 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-(2,4-difluorfenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 156 mg (69 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 196-197 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 2,84 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,25 (men. t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,08 (pl.t, 1H), 11,58 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 299; analizė (C₁₇H₁₂N₂OF₂ 0,3 H₂O 0,37 CHCI₃) C, H, N.

KK pavyzdys: 2-(3-Chlorfenil)-1,3,4_l5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-

(40)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (200 mg, 0,75 mmol) kopuliuojamas su 3-chlorfenilboro rūgštimi (130 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-(3-chlorfenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 151 mg (67 %), kuris yra spindinti gelsva kieta medžiaga. Lyd. temp. 147-149 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,24 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 4H),

7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+)

297; analizė (Ci7Hi₃N₂OCIO,9 H₂O) C, H, N.

LL pavyzdys: 2-Naftalen-1-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas (41)

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 1-naftalenboro rūgštimi (214 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-naftalen-1-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 70 mg (20 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 305 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,25 (men. t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,61 (m, 5H), 7,75 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 11,67 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 313; analizė (C₂₁H₁₆N₂0 0,2 H₂O) C, H, N.

MM pavyzdys: G-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indoi-2karboksirūgšties metilo esteris (42)

Toluene:metanolyje (8:2 (t/t), 2 ml) sumaišomi 2-jod-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (85 mg, 0,28 mmol; pagamintas kaip aprašyta aukščiau), paladžio tetrakis(trifenil)fosfinas) (19 mg, 0,02 mmol) ir trietilaminas (52 mg, 0,51 mmol). Per mišinį 10 min. burbuliukais leidžiamos anglies monoksido dujos. Po to reakcijos mišinys kaitinamas užlydytame vamzdelyje 85 °C temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir oranžinė kieta medžiaga gryninama radialinės chromatografijos metodu (chloroformas iki 5 % metanolio chloroforme). Balta kieta medžiaga perkristalinama (chloroformas/metanolis/heksanai), ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H59 azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties metilo esteris, 39 mg (100 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 266-267 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,38 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,17 (pl.t, 1H), 11,93 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 245; analizė (C^H^NzOa) C, H, N.

NN pavyzdys: 2-Jod-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (43) gavimas

1,3,4,5-Tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (620 mg, 3,35 mmol) suspenduojamas 80 ml THF/CH2CI2 (1:1) ir po to atšaldomas ledo vonioje. Pridedama bis(trifluoracetoksi)jod]benzeno (1,73 g, 4,02 mmol) ir jodo (850 mg, 3,35 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 25 min. Ledo vonia nuimama ir reakcijos mišinys maišomas dar 30 min., sušylant iki kambario temperatūros. Reakcija stabdoma pridedant vandeninio natrio rūgščiojo sulfito. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas MgSO₄, nufiltruojamas, ir sukoncentravus vakume gaunama geltona kieta medžiaga. Ši negryna kieta medžiaga gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (5 % MeOH/CHCb) ir gaunamas I.SAS-tetrahidro-azepinoįSAScd]indol-6-onas, 308 mg (30 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,14 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 8,06 (pl.t, 1 H), 11,80 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 313.

Pagal analogiškus metodus, aprašytus aukščiau duotuose pavyzdžiuose, buvo pagaminti ir šie junginiai:

c

(VV) (UU)

(TT)

OO pavyzdys: 2-(4-(N-metilamino)metilfenil)-3,4_t5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

HN p-Aldehidas (150 mg, 0,52 mmol), pagamintas kaip aprašyta 21 junginio sintezės metodikoje, MeOH (20 ml) veikiamas, kaip aprašyta, metilaminu (8,03 M tirpalas EtOH, 3,10 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,57 mmol) ir cinko chlorido (0,28 mmol) tirpalu MeOH (2 ml), po perkristalinimo (izopropilo alkoholis/heksanai) duoda 2-(4-N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-oną 108 mg (68 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 208-210 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,61 (Abq sistemos d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,07 (pl.t, 1H), 11,55 (pl.s, 1 H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C19H20N3O: 306,1606, rasta: 306,1601; analizė (Ci9H₁₉N₃O0,4 H₂O) C, H, N.

PP pavyzdys: 2-(3-(N-metHamino)metilfenil)-3_l4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 22 junginio gavimo atveju, aldehidas 15 (200 mg, 0,69 mmol) MeOH (20 ml) veikiamas metilaminu (2,0 M tirpalas THF, 4,20 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,76 mmol) ir cinko chlorido (0,38 mmol) tirpalu MeOH (1,4 ml), ir po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai), duoda 2-(3-N-metilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-oną 103 mg (49 %), kuris yra geltoni milteliai: lyd. temp. 190-192 °C; ’H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,39 (pl.d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,09 (pl.t, 1H), 11,61 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal C19H20N3O: 306,1606, rasta. 306,1601; analizė (Ci₉Hi9N₃0 0,6 H₂O) C, H, N.

QQ pavyzdys: 1,5-Dihidro-3-metil-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-onas

Analogišku būdu, kaip aprašyta 28 junginio atveju, metilo indol-4karboksilato (427 mg, 2,44 mmol) tirpalas dichloretane (7 ml) veikiamas acetilo chloridu (0,5 ml) ir aliuminio chloridu (130 mg). Tarpinis ketonas (198 mg, 0,92 mmol) MeOH (5 ml) ir kone. HCI (0,05 ml) veikiami, kaip aprašyta, hidrazinhidratu (0,1 ml). Iškritęs į nuosėdas produktas nufiltruojamas, perplaunamas ledu atšaldytu MeOH ir gaunamas 1,5-dihidro-3-metil[1,2]diazepino[4,5,6-cd]-indol-6-onas, 168 mg (92 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga; lyd. temp. 335-336 °C; ¹H BMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,17 (s, 3H), 7,19 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 10,12 (s, 1H), 11,90 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH+). Apskaičiuota pagal CnHi₀N₃O: 200,0824, rasta: 200,0827; analizė (CuH₉N₃O) C, H, N.

RR pavyzdys: 2-(3-Ammofentt)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, tricikliniš bromidas (428 mg, 1,61 mmol) kopuliuojamas su 3-aminobenzenboro rūgšties monohidratu (300 mg, 1,94 mmol) ir gaunamas 2-(3-aminofenil)-3,4,5,6tetrąhidro-1Ų-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 110 mg (25 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. ’H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,59 (pl.d, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,84 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,04 (pi.t, 1H), 11,41 (pl.s, 1H); DSGMS (FAB, MH+) Apskaičiuota pagal C₁₇Hi₆N₃O: 278,1293; rasta: 278,1297; analizė (C₁₇Hi₅N₃O-1,1 H₂O) C, H, N.

SS pavyzdys: 2-(3-(3-Piperidin-1-il)metil)fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 22 junginio gavimo atveju, aldehidas 15 (109 mg, 0,38 mmol) MeOH (10 ml) veikiamas piperidinu (0,19 ml, 1,9 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,57 mmol) ir cinko chlorido (0,28 mmol) tirpalu MeOH (1,1 ml), ir po perkristaiinimo (CH₂CI₂/heksanai), duoda 2-(3-(3-piperidin-1il)metil)fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-oną 94,1 mg (69 %), kuris yra gelsvi milteliai: lyd. temp. 235-237 °C; ’H BMR (300 MHz, deDMSO) δ 1,41 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,08 (pl.t, 1H), 11,58 (pl.s, 1 H); analizė (0^5^0 0,65 H₂O) C, H, N.

TT pavyzdys: N-[3-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol2-il)fenH]acetamidas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-acetamidofenilboro rūgštimi (304 mg, 1,70 mmol) ir gaunamas N-[3-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]acetamidas, 10 mg (3 %), kuris yra skaidri kieta medžiaga: lyd. temp. 300,5-302,0 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,09 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 7,21 (men. t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,92 (pl.s, 1H), 8,08 (pl.t, 1H), 10,10 (pl.s, 1H), 11,56 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 320. Analizė (CigHnNaOz) C, H, N.

UU pavyzdys: 2-[3-(4-Fluorfenoksi)fenH]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indoI-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (200 mg, 0,75 mmol) kopuliuojamas su 3-(4-fluorfenoksi))fenilboro rūgštimi (213 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-[3-(4-fluorfenoksi)fenil]-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 170 mg (60 %), kuris yra geltona kristalinė kieta medžiaga: lyd. temp. 240-241 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 3,01 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (pl.t, 1H), 11,60 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 373. Analizė (C2iHi7N₂0₂0,5 H₂O) C, H, N.

W pavyzdys: 2-BrfenH-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5₎4_l3-cd]indol-6onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (150 mg, 0,57 mmol) kopuliuojamas su 2-bifenil-4-boro rūgštimi (123 mg, 0,62 mmol) ir gaunamas 2-bifenil-4-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 87 mg (45 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 277-279 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) 6 3,11 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,23 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,51 (men. t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (m, 7H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,64 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 339. Analizė (Ο₂₃Η₁₈Ν₂Ο·1,15 H₂O) C, H, N.

WW pavyzdys: 2-(4-Chlor-3-trifluormetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (100 mg, 0,38 mmol) kopuliuojamas su 4-chlor-3-trifluormetilfenilboro rūgštimi (150 mg, 0,45 mmol) ir gaunamas 2-(4-chlor-3trifluormetilfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 121 mg (88 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 118,5-119 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,27 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14 (pl.t, 1H), 11,82 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 365. Analizė (C₁₈Hi₂CIF₃N₂O0,45 H₂0 0,2 CHCI₃) C, H, N.

XX pavyzdys: 2-Naftalen-2-H-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 2-naftalenboro rūgštimi (214 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-naftalen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 130 mg (37 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 261-262 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,18 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (men. t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 5H), 11,74 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 313. Analizė (C₂iHi₆N₂0 0,9 H₂O) C, H, N.

YY pavyzdys: 2-[4-(2-Dietilaminoetil)fenil]-3,4,5,6-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

(Kaip aprašyta Tet. Lett. 1997 p.384): Ploname mėgintuvėlyje sumaišomi [2-(4-bromfenil)etil]dietilaminas (256 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esteris (279 mg, 1,10 mmol), 1,1 ’-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladis (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetatas (294 mg, 3,00 mmol). Iš indo tris kartus ištraukiamas oras ir užpildoma argonu. Pridedama degazuoto DMF (6 ml) ir mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 2 vai. Po to pridedama 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antra porcija bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol), ir reakcijos mišinys vėl maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 17 vai. Po to reakcijos mišinys supilamas į 25 ml vandens ir ekstrahuojamas 25 % IPA/CHCI₃ (3 x 20 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentravus vakuume lieka ruda alyva. Negrynas produktas perleidžiamas per trumpą silikagelio

sluoksnelį su 25 % MeOH/CHCb, po to gryninamas radialines chromatografijos metodu, eliuuojant 20 % MeOH/CHCb. Perkristalinus iš MeOH/CHCh/heksanų, gaunamas 2-[4-(2-dietilaminoetil)fenil]-3,4,5,6tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 69 mg (19 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 224-224,5 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 6H), 2,53 (kv, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,88 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (pl.t, 1H), 11,51 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 362. Analizė (C23H27N3O) C, H, N.

ZZ pavyzdys: 2-[3-(2-Hidroksietil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

HN .OH

Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 3bromfenetilo alkoholio (201 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,Tbis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol) ir gaunamas 2-(3-(2hidroksietil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 135 mg (44 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 187,5-188,5 °C; ’H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 2,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (Abq, J = 7,2, 5,1 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (pl.t, 1H), 11,55 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 307. Analizė (Οι₉Η₁₈Ν₂Ο₂·0,1 H₂O) C, H, N.

AAA pavyzdys: 3-[2-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol2-il)fenil]propano rūgšties metilo esteris

Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 3-(2bromfenil)propano rūgšties metilo esterio (243 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,r-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol) ir gaunamas 3-(2-(6okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]propano rūgšties metilo esteris, 92 mg (29 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 201-201,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,86 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,04 (pl.t, 1H), 11,41 (pl.s, 1 H); MS (FAB, MH+) 349. Analizė (C2iH₂oN₂03 0,3 CHCb) C, H, N.

BBB pavyzdys: 2-[2-(3-HidroksipropU)fenH]-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą ΥΎ pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 3-(2bromfenil)propan-1-olio (215 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,1’bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol) ir gaunamas 2-(2-(3hidroksipropil)fenil]-1,3,4,5-tetrahidro-azepino(5,4,3-cd]indol-6-onas, 127 mg (44 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 233,5-234,5 °C; Ή BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,53 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 2H), 3,23 (ABq, J = 6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (pl.t, 1H), 11,39 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 321. Analizė (C^H^Oz-O.I CH₂CI₂) C, H, N.

CCC pavyzdys: 2-(4-Hidroksifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 4jodfenolio (220 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,r-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,1’-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol), ir gaunamas 2-(4-hidroksifenil)-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 39 mg (15 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 300 °C (skyla); ’H BMR (300 MHz, d6DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (pl.t, 1H), 9,37 (pl.s, 1H), 11,40 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 279. Analizė (Ci7Hi4N₂O₂) C, H, N.

DDD pavyzdys: 2-(2-Hidroksifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą YY pavyzdyje, vykdoma reakcija tarp 2jodfenolio (220 mg, 1,00 mmol), diborpinakolio esterio (279 mg, 1,10 mmol), 1,r-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir kalio acetato (294 mg, 3,00 mmol), 2-brom-3,4,5,6-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (239 mg, 0,90 mmol), antros porcijos 1,1’-bis(difenilfosfin)ferocendichlorpaladžio (24 mg, 0,03 mmol) ir natrio karbonato (2,5 ml 2,0 M vandeninio tirpalo, 5,00 mmol), ir gaunamas 2-(2-hidroksifenil)-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 40 mg (15 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 305 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,86 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (pl.t, 1H), 9,84 (pl.s, 1H), 11,20 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 279. Analizė (C₁₇H₁₄N₂0₂0,44 CHCb) C, H, N.

EEE pavyzdys: 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-

Pagal JOC1998, p. 8224 aprašytą metodiką siaurame mėgintuvėlyje sumaišomi 2-jod-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (100 mg, 0,32 mmol), natrio cianidas (31 mg, 0,64 mmol), paladžio tetrakis(trifenilfosfinas) (19 mg, 0,05 mmol) ir vario(l) jodidas. Iš indo tris kartus ištraukiamas oras ir užpildomas argonu. Pridedama degazuoto propionitrilo (2 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 15 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp vandens ir 25 % iPrOH/CHCU. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus 25 % iPrOH/CHCb. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSCM ir sukoncentruojami vakuume. Geltona kieta medžiaga perkristalinama iš ChbCh/MeOH/heksanų ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karbonitrilas, 38 mg (56 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 315 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J =

8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (pl.t, 1H), 12,44 (pl.s,

1H); MS (elektronų srautas, [M+Na]+: 234. Analizė (C12H9N3O) C, H, N.

FFF pavyzdys: 6Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cdJindol-2karboksirūgšties oktilo esteris

Pagal metodiką panašią į aprašytą MM pavyzdyje (42 junginys), užlydytame vamzdelyje anglies monoksido atmosferoje vykdoma reakcija tarp 2-jod-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (330 mg, 1,06 mmol), trietilamino (342 mg, 3,38 mmol) ir paladžio tetrakis(trifenilfosfino) (61 mg, 0,05 mmol) 20 ml 1:1 n-oktanolio:DMF, ir gaunamas 6-okso-3,4,5,6tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties oktilo esteris, 250 mg (58 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 170-171 °C; ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 7,38 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (pl.t, 1H), 11,86 (pl.s, 1H); MS (FAB.MH+): 343. Analizė (C20H26N2O3) C, H, N.

GGG pavyzdys: 2-(4-Chlorfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3‘Cd]indol6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 4-chlorfenilboro rūgštimi (195 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-(4-chlor-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 223 mg (66 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 250-252 °C; ¹H BMR (300 MHz, d_e-DMSO) δ 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,23 (men. t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,58 (m, 3H), 7,68 (m, 3h), 8,10 (pl.t, 1H), 11,66 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 297; analizė (Ci₇Hi₃CIN₂0 0,8 H₂O) C, H, N.

HHH pavyzdys: 2-Piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 3-piridilboro rūgštimi (153 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-piridin-3-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 75 mg (25 %), kuris yra rusva kieta medžiaga. Lyd. temp. 260,5-262 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2Η), 7,25 (men. t, 1Η, J = 7,8 Hz), 7,57 (m, 3H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (pl.t, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,75 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 264; analizė (Ci₆Hi₃N₃O0,2 H₂O) C, H, N.

III pavyzdys: 2-(2-Metoksifenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 2-metoksifenilboro rūgštimi (189 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-(2-metoksifenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 177 mg (53 %), kuris yra ruda kieta medžiaga. Lyd. temp. 254-255 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,08 (men. t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (pl.t, 1H), 11,27 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 293; analizė (Οι₈Η₁₆Ν₂θ2·0,3 H₂O) C, H, N.

JJJ pavyzdys: Ž-Piridin^-il-I^^S-tetrahidro-azepinoĮS^S-cdJindol-eonas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 4-piridilboro rūgštimi (153 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-piridin-4-il-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 45 mg (15 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga. Lyd. temp. 250 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,29 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 8,14 (pl.t, 1H), 8,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 11,82 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 364; analizė (C16H13N3O) C, H, N.

KKK pavyzdys: 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties natrio druska

Bandant gauti piperazinamidą 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties metilo esteris (100 mg, 0,41 mmol) ištirpinamas 1 ml piperazino. Geltonas tirpalas maišomas argono atmosferoje 110 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHCO₃ ir 25 % iPrOH/CHCI₃. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą 25 % iPrOH/CHCI₃. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSCM, ir sukoncentravus vakuume lieka 3 mg geltonos alyvos. Palaikius per naktį kambario temperatūroje, iš vandeninio sluoksnio išsikristalino 80 mg gelsvos kietos medžiagos (78 %). Šis junginys buvo identifikuotas kaip 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties natrio druska. Lyd. temp. 310 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,20 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,11 (men. t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (pl.t, 1H), 11,00 (pl.s,

H); MS (elektronų srautas, [M-Na]') 229; analizė (Ci₂H9N₂O₃Na0,5 H₂O) C, H, N.

LLL pavyzdys: 2-(2-Met!lsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (530 mg, 2,00 mmol) kopuliuojamas su 2-tioanizolboro rūgštimi (370 mg, 2,20 mmol) ir gaunamas 2-(2-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 264 mg (43 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 271-272 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,39 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (m, 2H),

7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,41 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 309; analizė (Ci₈Hi6N₂OS) C, H, N.

MMM pavyzdys: 2-[4-(2-Pirolidin-1-iletil)fenil-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (YY pavyzdys) atveju, triciklinis bromidas (198 mg, 0,75 mmol) kopuliuojamas su 1-[2(4-bromfenil)etiljpirolidinu ir gaunamas 2-[4-(2-pirolidin-1-iletil)-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 160 mg (59 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga. Lyd. temp. 228-229 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,69 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (pl.t, 1H), 11,31 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 360; analizė (C₂₃H₂₅N₃O) C, H, N.

NNN pavyzdys: N-[4-Fluor-2-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-2-il)-fenil]acetamidas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 2-[4-(2-dietilaminoetil)-fenil]-3,4,5,6tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono (YY pavyzdys) atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su N-(2-brom-4fluorfenil)acetamidu (276 mg, 1,19 mmol) ir gaunamas N-[4-fluor-2-(6-okso3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)fenil]acetamidas, 83 mg (22

%), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga. Lyd. temp. 260-261 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,97 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,04 (pl.t, 1H), 11,50 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 338; analizė (C₁₆H₁₉FN3O₂ 0,16 H₂O) C, H, N.

000 pavyzdys: 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties metilamidas

6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties metilo esteris (50 mg, 0,20 mmol) suspenduojamas 1 ml 33 % metilamino tirpalo metanolyje. Ši suspensija maišoma kambario temperatūroje 21 vai. Pridedama dar 2 ml 33 % metilamino tirpalo metanolyje, ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje dar 8 vai., ir 15 vai. 30 °C temperatūroje. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume; lieka geltona kieta medžiaga, kuri perkristalinama iš DMF/MeOH/CHCh ir gaunamas 6-okso3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties metilamidas, 36 mg (72 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 321-322 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,32 (men.t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (pl.kv. 1H), 8,09 (pl.t, 1H), 11,46 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, [M+Naf) 266; analizė (Ci₃Hi3N₃0₂0,4 H₂O) C, H, N.

PPP pavyzdys: 2-(4-Dimetilaminometil-3-fluor-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

2-Fluor-4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehidas (72 mg, 0,23 mmol, pagamintas vienstadijinio, neišskiriant tarpinio junginio, Suzuki kopuliavimo būdu iš triciklinio bromido ir 4-brom-2fluorbenzaldehido, kaip aprašyta YY pavyzdyje) ištirpinamas 2 ml 2,0 M dimetilamino metanolyje. Oranžinis tirpalas maišomas kambario temperatūroje 10 min. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas tirpalas, kuriame yra cinko chlorido (17 mg, 0,13 mmol) ir natrio cianborhidrido (16 mg, 0,26 mmol) 1 ml metanolio. Kone. HCI tirpalas parūgštinamas iki pH ~ 3. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., temperatūrai laipsniškai kylant iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp CHCb ir vandens. Kietu KOH vandeninis sluoksnis pašarminamas iki pH ~ 13. Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 25 % iPrOH/CHCl3. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Po radialinės chromatografijos (eliuuojant 5 % MeOH/CHCb) ir perkristalinimo iš C^Cfe/heksanų, gaunamas 2-(4dimetilaminometil-3-fIuorfenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas, 60 mg (76 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 221,5-222,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,19 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),

3,50 (s, 2H), 7,23 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz,

1H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,62 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 2338; analizė (C20H20FN3O) C, H, N.

QQQ pavyzdys: 2-(3-Fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta YY pavyzdyje, triciklinis bromidas (1,00 g, 3,77 mmol) kopuliuojamas su 1-(4-brom-2-fluor-benzil)pirolidinu (1,07 g, 4,19 mmol) ir gaunamas 2(3-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 150 mg (11 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 139-140 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d6-DMSO) δ

1,71 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, persiklojęs su tirpiklio signalu), 3,07 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,59 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 364; analizė (C₂₂H₂₂FN3O0,55 H2O) C, H, N.

RRR pavyzdys: 2-Bifenil-3-U-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su bifenil-3-boro rūgštimi (213 mg, 0,83 mmol) ir gaunamas 2-bifenil-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 116 mg (30 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 160-163 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,24 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,61 (m, 7H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (pl.s, 1H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,67 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 339; analizė (C23H,₈N₂O) C, H, N.

SSS pavyzdys: 2-(5-Chlor-2-metoksifenil)-3₎4,5,6‘tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (129 mg, 0,49 mmol) kopuliuojamas su 5-chlor-2-metoksifenilboro rūgštimi (100 mg, 054 mmol) ir gaunamas 2-(5-chlor-2-metoksifenil)-3,4,5,6tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 100 mg (63 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 160-162 °C; ¹H BMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,37 (pl.s, 1H); MS (FAB, MH+) 327; analizė (C₁₈Hi₅CIN₂O2) C, H, N.

77T pavyzdys: 1,3,4,5,r,3^,,4’,5^,-Oktohidro-[2,2^,]bi]azepino[5,4,3-

cd]indolil-6,6 ’-dionas
o	H
rrA	N-
		AJ
H		-rA° H
Šis junginys buvo išskirtas,	kaip	šalutinis produktas, kopuliuojant

triciklinį bromidą (642 mg, 2,42 mmol) YY pavyzdyje aprašytomis sąlygomis, 27 mg (6 %); jis yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. < 400 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,97 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 8,12 (pl.t, 2H), 11,50 (pl.s, 2H); MS (elektronų srautas, MH+) 372; analizė (C22H,₈N₄02 0,25 H₂O) C, H, N.

UUU pavyzdys: 2-(3-Aminofeniletinil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indo Ι-6-ο nas

Panašiu būdu, kaip aprašyta N pavyzdyje 17 junginiui gauti, 3etinilanilinas (129 mg, 1,10 mmol) kopuliuojamas su 2-jod-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onu (312 mmol, 1,00 mmol) ir gaunamas 2-(3-aminofeniletinil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 250 mg (83 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 261-262 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,31 (pl.s, 2H), 6,63 (m, 1H),

6,71 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,08 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (pl.t, 1H), 11,75 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 302; analizė (C₁₉Hi_SN₃O 0,15H₂O) C, H, N.

VW pavyzdys: 2-(1H-lndol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cdJindolil-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (530 mg, 2,00 mmol) kopuliuojamas su indol-5-boro rūgštimi (354 mg, 2,20 mmol) ir gaunamas 2-(1H-indol-5-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 396 mg (66 %), kuris yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 315-317 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,83 (pl.s, 1 H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,26 (pl.s, 1H), 11,48 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 302; analizė (Ci9HisN3OO,25 H₂O) C, H, N.

WWWpavyzdys: 4-(6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol2-il)benzenkarboksirūgštis

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (530 mg, 2,00 mmol) kopuliuojamas su 4-karboksifenilboro rūgštimi (365 mg, 2,20 mmol) ir gaunama 4-(6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-2-il)-benzenkarboksirūgštis, 340 mg (56 %), kuri yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 345,5-346,5 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,10 (m, 3H), 11,73 (pl.s, 1H), 13,00 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 307; analizė (C,₈H,4N₂0₃-0,9 H₂O) C, H, N.

XXXpavyzdys: 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indolil-2karboksirūgštis

6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties oktilo esteris (FFF pavyzdys) (350 mg, 1,02 mmol) ir ličio hidroksidas (122 mg, 5,11 mmol) ištirpinami 10 ml 2:1 metanolio:vandens ir maišomi kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu, po to plaunamas du kartus dichlormetanu. Vandeninis tirpalas parūgštinamas iki pH ~ 2 kone. HCI. Baltos nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos vandeniu ir išdžiovinus vakuume gaunama 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-2-karboksirūgštis, 235 mg (99 %), kuri yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 298-299 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,17 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 (pl.t, 1H), 11,77 (pl.s, 1H), 13,14 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 231; analizė (C₁₂Hi₀N₂O₃-1 ,0 H₂O) C, H, N.

YYY pavyzdys: 6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties (4-fluorfenil)amidas

6-Okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd3indol-2-karboksirūgštis (100 mg, 0,43 mmol), 4-fluoranilinas (48 mg, 0,43 mmol) ir diizopropiletilaminas (168 mg, 1,30 mmol) ištirpinami 5 ml sauso DMF. Pridedama HATU (173 mg, 0,46 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje argono atmosferoje 3 dienas. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp vandens ir 25 % iPrOH/CHCb. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus 25 % iPrOH/CHCb- Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO4), ir sukoncentravus vakuume lieka nevisai balta kieta medžiaga, kuri perkristalinama iš chloroformo/metanolio ir gaunamas 6okso-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties (4-fluorfenil)amidas, 70 mg (50 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 330332 °C (skyla); Ή BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,28 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H), 8,16 (pl.t, 1H), 10,08 (pl.s, 1H), 11,81 (pl.s, 1H); MS (elektronų srautas, MH+) 324; analizė (C₁₈Hi₄FN₃0₂0,4 H₂O) C, H, N.

ZZZ pavyzdys: (4-Chlorfenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6onas

2-Jod-3-nitrobenzenkarboksirūgšties metilo esteris: 2-Jod-3nitrobenzenkarboksirūgštis (61 g, 208 mmol, pagaminta pagal Org. Syn. Coli. Vol.1, 56-58 ir 125-127 duotą aprašymą), sulfato rūgštis (40,8 g, 416 mmol) ir trimetilortoformiatas (88,4 g, 833 mmol) ištirpinami 500 ml sauso MeOH. Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 20 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas iki 100 ml ir paskirstomas tarp sotaus vandeninio NaHCO₃ ir CH₂CI₂. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentruojami vakuume. Geltona kieta medžiaga perkristalinama iš CH₂CI₂/heksanų ir gaunamas 2-jod-3-nitrobenzenkarboksirūgšties metilo esteris, 57,8 g (90 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 64,0-64,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, CDCb) δ 3,99 (s, 3H),

7.54 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8,

1,8 Hz, 1H).

3-Amino-2-jodbenzenkarboksirūgšties metilo esteris: 2-Jod-3-nitrobenzenkarboksirūgšties metilo esteris (1,00 g, 3,26 mmol) ištirpinamas 15 ml MeOH. Pridedama alavo(ll) chlorido (2,78 g, 14,66 mmol) ir vandens (0,35 g,

19.54 mmol) ir geltonas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Į tirpalą pridedama celito, o po to 10 ml 3M NaOH. Suspensija praskiedžiama MeOH ir nuosėdos nufiltruojamos. Medžiaga ant filtro perplaunama trimis porcijomis verdančio CH2CI2. Atskiriami sluoksniai, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO₄) ir sukoncentravus vakuume gaunamas 2-jod-3-nitrobenzenkarboksirūgšties metilo esteris, 0,89 g (99 %), kuris yra skaidri alyva.

¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,81 (s, 3H), 5,52 (pl.s, 2H), 6,72 (dd, J = 7,5,

1,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,12 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 278.

3-Amino-2-(4-chlor-feniletinil)-benzenkarboksirūgšties metilo esteris: 2-Jod-3-nitro-benzenkarboksirūgšties metilo esteris (0,79 g, 2,84 mmol), 1-chlor-4-etinilbenzenas (0,41 g, 2,99 mmol), paladžio tetrakis(trifenilfosfinas) (0,16 g, 0,14 mmol), vario(l) jodidas (0,03 g, 0,14 mmol) ir trietilaminas (1,44 g, 14,19 mmol) ištirpinami 15 ml tolueno. Per susidariusį tirpalą 15 min. burbuliukais leidžiamas argonas. Reakcijos mišinys maišomas 80 °C temperatūroje argono atmosferoje 2 vai. ir 20 min. Po to reakcijos mišinys plaunamas vieną kartą vandeniu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Oranžinė alyva gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant nuo 50 iki 100 % CHCh/heksanais, ir gaunamas 3-amino-2-(4-chlor-feniletinil)benzenkarboksirūgšties metilo esteris, 0,76 g (94 %), kuris yra geltona alyva. ’H BMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,84 (s, 3H), 5,84 (pl.s, 2H), 6,97 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,5,

1,2 Hz, 1H), 7,17 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J =

8,7 Hz, 2H). MS (elektronų srautas, MH+) 286.

2-(4-Chlor-fenil)-1H-indol-4-karboksirūgšties metilo esteris: 3Amino-2-(4-chlorfeniletinil)benzenkarboksirūgšties metilo esteris (0,73 g, 2,54 mmol) ir paladžio(ll) chloridas (23 mg, 0,13 mmol) sumaišomi 10 ml acetonitrilo. Geltonas tirpalas maišomas argono atmosferoje 75 °C temperatūroje 17 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir lieka oranžinė kieta medžiaga, kuri gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant nuo 50 iki 100 % CHCb/heksanais. 2-(4-Chlorfenil)-1 H-indol-4karboksirūgšties metilo esteris, 0,53 g (72 %), buvo išskirtas kaip nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 150,0-151,5 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,93 (s, 3H), 7,23 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,99 (pl.s, 1H). DSGMS (MALDI, MH+) Apskaičiuota pagal Ci6Hi₂CINO₂: 286,0635; rasta: 286,0631.

2-(4-Chlor-fenil)-3-formU-1H-indol-4-karboksirūgšties metilo esteris: Į DMF (0,99 g, 13,57 mmol) 0 °C temperatūroje pridedama fosforo oksichlorido (0,42 g, 2,71 mmol). Gautas bespalvis tirpalas 0 °C temperatūroje sulašinamas į 2-(4-chlorfenil)-1H-indol-4-karboksirūgšties metilo esterio (0,52 g, 1,81 mmol) tirpalą 10 ml sauso CH2CI2. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to skaldomas pridedant 5 ml 2M vandeninio NaOAc. Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas vieną kartą CH₂CI₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO₄) ir po to sukoncentravus vakuume, gaunama oranžinė alyva, kuri išsikristalina stovint. Kristalai perplaunami CH₂CI₂, ir išdžiovinus vakuume gaunamas 2-(4-chlorfenil)-3-formil-1 H-indol-4-karboksirūgšties metilo esteris, 231 mg (41 %), kaip nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 221-222 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,93 (s, 3H), 7,49 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,71 (s, 1H), 13,67 (pl.s, 1H).MS (elektronų srautas, [M-H]) 312.

(4-Chlor-fenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas: 2(4-Chlorfenil)-3-formil-1H-indol-4-karboksirūgšties metilo esteris (100 mg, 0,32 mmol) ištirpinamas 5 ml MeOH. Pridedama hidrazino (30 mg, 0,92 mmol), ir tai sukelia nuosėdų susidarymą Įpilama acto rūgšties (13 mg, 0,22 mmol) ir geltona suspensija virinama 1,5 vai. Geltona kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vieną kartą MeOH, po to išdžiovinus vakuume gaunamas (4chlorfenil)-1,5-dihidro-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas, 55 mg (59 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 324,0-324,5 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,23 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = Hz, 2H), 10,36 (s, 1H), 12,32 (pl.s, 1H). DSGMS (MALDI, MH+) Apskaičiuota pagal C16H10CIN3O: 296,0591; rasta: 296,0586. Analizė (ΟιβΗιοΟΙΝ₃0·0,5 H₂O) C, H, N.

AAAA pavyzdys: 2-(4-Fluorfenil)-1,5-dihidro-[ 1,2]diazepino[4,5,6cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą ZZZ pavyzdyje, 2-(4-fluorfenil)-3-formil-1 Hindol-4-karboksirūgšties metilo esteris (145 mg, 0,49 mmol) kondensuojamas su hidrazinu (45 mg, 1,41 mmol) ir gaunamas 2-(4-fluorfenil)-1,5-dihidro[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas, 120 mg (88 %), kuris yra ryškiai geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 340-341 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,22 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 12,23 (pl.s, 1H).MS (elektronų srautas, MH+) 280. Analizė (Ci₆H₁₀FN₃O) C, H, N.

BBBB pavyzdys: 2-Tiofen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su tiofen-2-boro rūgštimi (159 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-tiofen-2-il-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 171 mg (56 %), kuri yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd.

temp. 220,5-222,5 °C; ’H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (pl.t, 1H), 11,60 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 269; analizė (Ci5Hi₂N₂S0,8 H₂O) C, H, N.

CCCC pavyzdys: 2-Tiofen-3-il-1,3₎4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su tiofen-3-boro rūgštimi (159 mg, 1,24 mmol) ir gaunamas 2-tiofen-3-il-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 249 mg (82 %), kuri yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 255-256 °C; Ή BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,08 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (pl.t, 1H), 11,49 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 269; analizė (C₁₅Hi2N₂S 0,35 H₂O) C, H, N.

DDDD pavyzdys: 2-(1 H-Pirol-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (300 mg, 1,13 mmol) kopuliuojamas su 1-(t-butoksikarbonil)pirol-2boro rūgštimi (263 mg, 1,24 mmol), kartu atskeliant BOC grupę, ir gaunamas

2-(1 H-pirol-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 81 mg (28 %), kuri yra žalsvai pilka kieta medžiaga: lyd. temp. >400 °C (skyla); ’H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H),

7,64 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (pl.t, 1H), 11,01 (pl.s, 1 H), 11,13 (pl.s, 1H).

MS (elektronų srautas, MH+) 252; analizė (Ci5Hi₃N₃O0,4 H₂O) C, H, N.

EEEE pavyzdys: 2-(4-Metilsulfanil-fenH)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

Panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginio gavimo atveju, triciklinis bromidas (1,00 g, 3,77 mmol) kopuliuojamas su 4-tioanizolboro rūgštimi (0,70 g, 4,15 mmol), ir gaunamas 2-(4-metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 416 mg (36 %), kuri yra smėlio spalvos kieta medžiaga: lyd. temp. 250-251 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,54 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (pl.t, 1H), 11,52 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 309; analizė (C₁₈Hi6N₂OS O,6 H₂O) C, H, N.

FFFF pavyzdys: 2-(4-Metansulfinil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indo!-6-onas

2-(4-Metilsulfanil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas (100 mg, 0,32 mmol) ištirpinamas 10 ml 1:1 MeOH:CH₂CI₂. Tirpalas atšaldomas iki 0 °C ir sulašinamas oksono (259 mg, 0,42 mmol) tirpalas 1,5 ml H₂O. Ryškiai geltonas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min. Pridedama sotaus vandeninio Na₂S₂0s (4 ml). Atskiriami sluoksniai ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus 25 % iPrOH/CHCI₃. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSOA sukoncentruojami vakuume ir radialinės chromatografijos metodu, eliuuojant 5 % MeOH/CHCI₃, atskiriami du produktai - (2-(4-metansulfinil-fenil)-1 ,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3cd]indol-6-onas ir (2-(4-metansulfonil-fenil)-1 ,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3cd]indol-6-onas. Po to kiekvienas iš jų perkristalinamas iš CH₂CI₂/MeOH. (2(4-Metansulfinil-fenil)-1 ,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 39 mg (37 %) buvo išskirtas kaip balta kieta medžiaga: lyd. temp. 316-317 °C (skyla); ’H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 4H), 8,08 (pl.t, 1H), 11,68 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 325; analizė (Ci8Hi₆N₂O₂S) C, H, N.

GGGG pavyzdys: 2-(4-Metansulfonil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepinoĮ5,4,3-cd]indol-6-onas

2-(4-Metansulfonil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6onas, 20 mg (18 %) buvo išskirtas aukščiau aprašytoje chromatografijoje kaip balta kieta medžiaga: lyd. temp. 308-309 °C (skyla); ’H BMR (300 MHz, deDMSO) δ 3,10 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (pl.t, 1H), 11,77 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 341; analizė (CieHi₆N₂O3S) C, H, N.

HHHH pavyzdys: 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas

Šis junginys buvo pagamintas panašiu į panaudotą 2-brom-1,3,4,5tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onui gauti būdu, išeinant iš 5-fluor-288 metilbenzenkarboksirūgšties. 2-Brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas buvo išskirtas kaip oranžinė kieta medžiaga: lyd. temp. 203204 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,79 (m, 2H), 3,41 (m, 2H),

12,12 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, [M+Na]*) 305/307.

8-Fluor-2-(3-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indoI-6-onas /

NH

3-(8-Fluor-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2il)benzaldehidas (247 mg, 0,80 mmol, pagamintas panašiu būdu, kaip aprašytas 12 junginiui gauti, iš 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-ono ir 3-formilfenilboro rūgšties) veikiamas metilaminu (4,91 mmol), kaip aprašyta PPP junginio gavimo atveju, ir gaunamas 8-fluor-2-(3-metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 193 mg (74 %), kuris yra nevisai balta kieta medžiaga: lyd. temp. 270-272 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,61 (pl.s, 1H), 8,26 (pl.t, 1H), 11,70 (pl.s, 1H). DSGMS (MALDI, MH+) Apskaičiuota pagal Ci₉H₁₈N₃OF: 324,1512; rasta: 324,1498. Analizė (Ci₉H₁₈N₃OF-1,5 H₂00,35 CHCI₃) C, H, N.

//// pavyzdys: 8-Fluor-2-(4-metUaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

H _Λ .N-a

4-(8-Fluor-6-okso-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2il)benzaldehidas (100 mg, 0,32 mmol, pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginiui gauti, iš 2-brom-8-fluor-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3cd]indol-6-ono ir 4-formilfenilboro rūgšties) veikiamas metilaminu (1,62 mmol), kaip aprašyta PPP junginio gavimo atveju, ir gaunamas 8-fluor-2-(4metilaminometil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 32 mg (31 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 154-155 °C; *H BMR (300 MHZ, de-DMSO) δ 2,28 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (pl.t, 1H), 11,67 (pl.s, 1H). DSGMS (MALDI, MH+) Apskaičiuota pagal Ci₉Hi₈N₃OF: 324,1512; rasta: 325,1524. Analizė (Ci₉H₁₈N₃OFO,3 H₂O) C, H, N.

JJJ J pavyzdys: 8-Fluor-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-1,3,4,5-tetrahidroazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

H _Λ .N-a

Būdu, panašiu į aprašytą PPP junginiui gauti, 4-(8-fluor-6-okso-3,4,5,6tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-il)benzaldehidas (100 mg, 0,32 mmol, pagamintas panašiu būdu, kaip aprašyta 12 junginiui gauti, iš 2-brom-8-fluor1,3,4,5-tetrahidro-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ono ir 4-formilfenilboro rūgšties) veikiamas pirolidinu (115 mg, 1,62 mmol), ir gaunamas 8-fluor-2-(4-piroIidin-1 ilmetil-fenil)-1,3A5-tetrahidro-azepino[5A3-cd]indol-6-onas, 16 mg (14 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: lyd. temp. 264-265 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 1,72 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,64 (pl.s, 2H), 7,31 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,25 (pl.t, 1H), 11,66 (pl.s, 1H). DSGMS (MALDI, MH+) Apskaičiuota pagal C22H22N3OF: 362,1825; rasta: 364,1810. Analizė (C22H₂2N₃OF O,5 H₂O) C, H, N.

/

KKKK pavyzdys: 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties fenilamidas

Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su anilinu (27 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties fenilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 320-322 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,28 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 7,11 (men.t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 8,15 (pl.t, 1H), 9,98 (pl.s, 1H), 11,78 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 306. Analizė (Ci8Hi₅N₃O₂0,25 H₂O) C, H, N.

LLLL pavyzdys: 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties (4-chlorfenil)amidas

H

Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su 4-chloranilinu (37 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties (4-chlorfenil)amidas, kuris yra balta kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,26 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 7,36 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 8,16 (pl.t, 1H), 10,12 (pl.s, 1H), 11,79 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 340. Analizė (CisHi4CIN₃O₂) C, H, N.

MMMM pavyzdys: 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties naftalen-2-ilamidas

Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su 2-naftilaminu (41 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštiės naftalen-2-ilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,33 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,38 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,91 (m, 3H), 8,19 (pl.t, 1H), 8,43 (pl.s, 1H), 10,21 (pl.s, 1H), 11,84 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 356. Analizė (022^7^02-0,7 H₂0) C, H, N.

NNNN pavyzdys: 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties naftalen-1-ilamidas

Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su 1-naftilaminu (41 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties naftalen-1-ilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 330-332 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆DMSO) δ 3,33 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 7,38 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,06 (pl.s, 1H), 11,87 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 356. Analizė (C₂₂Hi₇N₃O₂ 0,5 H₂O) C, H, N.

0000 pavyzdys: 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties prop-2-inilamidas

Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su propargilaminu (16 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro1 H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties prop-2-inilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 191-192 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,19 (m, 3H), 3,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,32 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (pl.t, 1H), 8,43 (pl.t, 1H), 11,60 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 268. Analizė (C15H13N3O22 H₂O) C, H, N.

PPPP pavyzdys: 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties izopropilamidas

Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su izopropilaminu (17 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties izopropilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 261-262 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 7,32 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,10 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 272. Analizė (Ο^ΗιγΙ^ Ο,Σ H₂O) C, H, N.

QQQQ pavyzdys: 6-Okso-1,3,4,5-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2karboksirūgšties ciklopropilamidas

Būdu, panašiu į aprašytą YYY junginiui gauti, 6-okso-3,4,5,6-tetrahidro1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgštis (60 mg, 0,26 mmol) kopuliuojama su ciklopropilaminu (17 mg, 0,29 mmol) ir gaunamas 6-okso-1,3,4,5tetrahidro-1H-azępino[5,4,3-cd]indol-2-karboksirūgšties ciklopropilamidas, kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 249-251 °C; ¹H BMR (300 MHz, d6DMSO) δ 0,56 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,61 (m, 1 H), 7,30 (men.t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 11,48 (pl.s, 1H). MS (elektronų srautas, MH+) 270. Analizė (C₁₅Hi_SN₃O2-1 H₂O) C, H, N.

RRRR pavyzdys: (rac)-3-(4-Metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą Q pavyzdžio junginiui gauti, metilo indol-4karboksilatas kondensuojamas su p-metoksiriitrostirenu, gautas nitroalkanas redukuojamas/ciklizuojamas ir po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) gaunamas (raę)-3-(4-metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3cd]indol-6-onas, 16,9 mg (50 %), kuris yra balta kieta medžiaga: lyd. temp. 221-223 °C; ¹H BMR (300 MHz, d₆-MeOH) δ 3,57 (pl.m, 5H), 5,15 (pl.s, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 7,08 (men.t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Analizė (Ci₉Hi₆N₂0₂ 0,25 H₂O) C, H,

N.

SSSS pavyzdys: 2-(3-Morfolin-4-ilmetilfenil)~3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą 22 junginiui gauti, aldehidas 15 (29 mg, 0,1 mmol) MeOH (1 ml) veikiamas morfolinu (0,04 ml, 0,5 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,15 mmol) ir cinko chlorido (0,08 mmol) tirpalu metanolyje (1 ml), ir po radialinės chromatografijos (5 % MeOH CHCb) gaunamas 2-(3morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 35 mg (99 %), kuris yra lipni balta kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,37 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 7,17 (men.t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (pl.d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,03 (pl.t, 1H), 11,53 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH+) Apskaičiuota pagal C22H24N3O2'. 362,1869; rasta: 362,1866.

t i i 1 pavyzdys: 2-(3~Pirolidin-1-ilmetilfenil)-3,4_l5,6-tetrahidro-1HazepinoĮ5,4,3-cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą 22 junginiui gauti, aldehidas 15 (200 mg, 0,69 mmol) MeOH (10 ml) veikiamas pirolidinu (0,34 ml, 4,14 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,76 mmol) ir cinko chlorido (0,38 mmol) tirpalu MeOH (1,4 ml), ir po perkristalinimo (C^Ch/MeOH/heksanai) gaunamas 2-(3-pirolidin-1 ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 139 mg (58 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 219-223 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 1,73 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (pl.d, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,08 (pl.t, 1 H), 11,59 (pl.s, 1 H). DSGMS (FAB, MH+)

Apskaičiuota pagal C22H24N3O: 346,1919; rasta: 346,1910. Analizė (C₂₃H₂₅N₃OO,6 H₂O) C, H, N.

UUUU pavyzdys: 2-(4-Pirolidin-1-HmetilfenH)-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą 22 junginiui gauti, para-aldehidas (150 mg, 0,52 mmol) MeOH (10 ml) veikiamas pirolidinų (0,26 ml, 3,10 mmol) ir natrio cianborhidrido (0,57 mmol) ir cinko chlorido (0,28 mmol) tirpalu MeOH (1,1 ml), ir po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) gaunamas 2-(4-pirolidin-1 ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 141 mg (79 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: lyd. temp. 221-225 °C (skyla); ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 1,71 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45 (Abq sistemos d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (Abq sistemos d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (pl.d, 1H), 8,07 (pl.t, 1H), 11,54 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH+) Apskaičiuota pagal C22H24N3O: 346,1919; rasta: 346,1911. Analizė (CmH^NsOO.S H₂O) C, H, N.

VVW pavyzdys: 2-(4-Morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą 22 junginiui gauti, para-aldehidas (264 mg, 0,91 mmol) MeOH (10 ml) veikiamas morfolinu (0,40 ml, 4,55 mmol) ir natrio cianborhidrido (1,36 mmol) ir cinko chlorido (0,68 mmol) tirpalu metanolyje (2,0 ml) ir po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) ir radialinės chromatografijos gaunamas 2-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 44,8 mg (14 %), kuris yra kieta medžiaga: ¹H

BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 2,39 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 7,21 (pl.t, 1H), 7,46 (Abq sistemos d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (pl.d, 1H), 7,62 (Abq sistemos d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (pl.d, 1H), 8,07 (pl.t, 1H), 11,55 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH+) Apskaičiuota pagal C22H24N₃O2:362,1869; rasta: 362,1861.

WWWWpavyzdys: 2-(4-HidroksimetilfenH)-3,4,5,6-tetrahidro-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-onas

Šis junginys buvo išskirtas kaip pašalinis redukcijos produktas iš paraaldehido redukcinio amininimo su morfolinu ir natrio borhidridu, ir po perkristalinimo (CH₂CI₂/MeOH/heksanai) gautas 2-(4-hidroksimetilfenil)3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onas, 64 mg (24 %), kuris yra balta kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 3,05 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 7,21 (pl.t, 1H), 7,47 (Abq sistemos d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (pl.d, 1H), 7,62 ( Abq sistemos d, J = 7/9 Hz, 2H), 7,68 (pl.d, 1H), 8,07 (pl.t, 1H), 11,55 (pl.s, 1H). Analizė (Ci₈H₁₆N₂O₂ 0,9 H₂O) C, H, N.

ΧΧΧΧ pavyzdys: 2-(4-(N,N-Dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1 Hazepino[5,4,3-cd]indol-6-ono N-oksidas

Junginio 21 (58 mg) tirpalas acetone (7,0 ml) kambario temperatūroje veikiamas 30 % vandeniniu vandenilio peroksidu (0,6 ml), ir geltonas tirpalas maišomas tris dienas. Acetonas nugarinamas vakuume, o liekana ištirpinama izopropilo alkoholyje. Kieta medžiaga nusodinama pridedant šaltų heksanų ir greitai nufiltruojama. Reikia imtis atsargumo priemonių, kad būtų apsaugota ši kieta medžiaga nuo drėgmės sugėrimo iš atmosferos. Medžiaga perkristalinama (izopropanolis/acetonas/CH₂Cl2/heksanai) ir gaunamas 2-(4(N,N-dimetilamino)metilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6ono N-oksidas, 37 mg (60 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, de-DMSO) δ 3,22 (s, 6H), 3,56 (pl.m, 4H), 4,63 (s, 2H), 7,40 (pl.t, 1H),

7,76 (pl.d, 1H), 7,87 (m, 5H), 8,29 (pl.t, 1H), 12,00 (pl.s, 1H). DSGMS (FAB, MH⁺-H₂O) Apskaičiuota pagal C2oH₂oN30: 318,1060; rasta: 318,1606. Analizė (CsoHziNaOrS.S H₂O) C, H, N.

YYYY pavyzdys: 1,5-Dihidro-3-(4-trifluormetil)fenil-[ 1,2]diazepino[4,5,6cd]indol-6-onas

Būdu, panašiu į aprašytą 28 junginiui gauti, metilo indol-4-karboksilato (250 mg, 1,43 mmol) tirpalas dichloretane (3 ml) veikiamas ptrifluormetilbenzoilo chloridu (445 mg, 2,14 mmol) ir aliuminio chloridu (572 mg). Tarpinis ketonas (95 mg, 0,27 mmol) MeOH (3 ml) ir kone. HCI (0,05 ml) veikiami, kaip aprašyta, hidrazinhidratu (0,1 ml). Reakcijos mišinys skaldomas 0 °C temperatūroje 1 M NaOAc, ir vandeninis sluoksnis 1M NaOH pašarminamas iki pH = 8. Produktas išskiriamas ekstrahuojant CH₂CI₂ ir perkristaiinus (CH₂CI₂/heksanai) gaunamas 1,5-dihidro-3-(4-trifluormetil)fenil[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas, 30 mg (34 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,24 (men. pl.t, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 10,57 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). DSGMS (FAB, MNa⁺) Apskaičiuota pagal CnH10N3ONa: 352,0674; rasta: 352,0668.

ZZZZ pavyzdys: 1,5-Dihidro-3-pentafluoretil-[ 1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas

H

N-N

Būdu, panašiu į aprašytą 28 junginiui gauti, metilo indol-4-karboksilato (351 mg, 2,01 mmol) tirpalas dichloretane (7 ml) veikiamas pentatrifluorpropionilo chloridu (2,51 mmol) ir aliuminio chloridu (575 mg). Tarpinis ketonas (50 mg, 0,16 mmol) MeOH (2 ml) ir kone. HCI (0,02 ml) veikiami, kaip aprašyta, hidrazinhidratu (0,1 ml). Reakcijos mišinys skaldomas 0 °C temperatūroje 1 M NaOAc, ir vandeninis sluoksnis 1M NaOH pašarminamas iki pH = 8. Produktas išskiriamas ekstrahuojant CH2CI2 ir perkristalinus (CH2Cl2/MeOH/heksanai) gaunamas 1,5-dihidro-3-pentafluoretil[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-6-onas, 15 mg (28 %), kuris yra geltona kieta medžiaga: ¹H BMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,16 (men. pl.t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,87 (s, 1 H), 12,15 (s, 1H). DSGMS (FAB, MNa+) Apskaičiuota pagal CnHi₀N₃ONa: 352,0674; rasta: 352,0668.

PARP fermento inhibavimo testas

Šio išradimo junginių PARP fermento inhibavimo aktyvumai buvo tiriami pagal Simonin et al. (J. Biol. Chem. (1993), 268:8529-8535) ir Marsischky etai. (J. Biol. Chem. (1995), 270:3247-3254) aprašytas metodikas su nedideliais pakeitimais, kaip aprašyta toliau. Mėginiai (50 μΙ), turintys 20 nM išgryninto PARP baltymo, 10 μg/ml DNRaze I aktyvuotos veršiuko užkrūčio DNR (Sigma), 500 μΜ NAD⁺, 0,5 μθί [³²P]NAD⁺, 2 % DMSO ir įvairias tiriamųjų junginių koncentracijas, buvo inkubuojami mėginių buferyje (50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCI₂, 1 mM tris(karboksietil)fosfino HCI) 25 °C temperatūroje 5 minutes. Šiomis sąlygomis reakcijos greičio priklausomybė nuo laiko buvo tiesiška iki 10 min. Reakcija buvo sustabdyta į mėginius pridedant tokį patį tūrį ledu atšaldytos 40 % trichloracto rūgšties, ir jie buvo inkubuojami šaldant ledu 15 minučių. Po to mėginiai buvo perkelti į Bio-Dot mikrofiltravimo aparatą (BioRad), nufiltruoti per VVhatman GF/C stiklo pluošto filtrinį popierių, perplauti 3 kartus po 150 μΙ plovimo buferio (5 % trichloracto rūgšties, 1 % neorganinio pirofosfato) ir išdžiovinti. Įsiterpusios į rūgštyse netirpią medžiagą [³²P]ADP-ribozės kiekiai buvo nustatomi naudojant Phosphorlmager (Molecular Dynamics) ir ImageOuant programas. Inhibicijos konstantos (Ki) buvo apskaičiuotos pagal netiesinės regresijos analizes, naudojant konkurencinės inhibicijos greičio lygtis (Segei, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems. John VViley & Sons, Ine., New York (1975), 100-125). Tampriai surišančių inhibitorių atveju buvo naudota 5 nM fermento, ir reakcijos mišinys buvo inkubuojamas 25 °C temperatūroje 25 minutes. Tampriai surišančių inhibitorių Ki reikšmės buvo apskaičiuotos naudojant Sculley et ai. (Biochim. Biophys. Actą (1986), 874:44-53) aprašytas lygtis.

Citotoksiškumo stiprinimo testas

A549 ląstelės (ATCC, Rockville, MD) buvo pasėtos į 96 duobučių ląstelių auginimo plokšteles (Falcon Brand, fisher Scientific, Pittsburg, PA) 1624 valandos prieš eksperimentinių manipuliacijų pradžią Po to ląstelės buvo veikiamos tiriamuoju junginiu (arba, jeigu pažymėta, tiriamųjų junginių deriniu) arba 5 dienas, imant 0,4 μΜ koncentraciją. Praėjus poveikio laikui, buvo nustatomi santykiniai ląstelių skaičiai arba MTT testu, arba SRB testu. MTT testo atveju į kiekvieną plokštelės duobutę pridedama 0,2 ųg/ml MTT (3-(4,5dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio bromidas, Sigma Chemical Co., St.

Louis, MO) ir plokštelė inkubuojama ląstelių auginimo inkubatoriuje 4 valandas. Metabolizuotas MTT kiekvienoje duobutėje soliubilizuojamas 150 ml DMSO (Sigma Chemical Co.) purtant, ir jo kiekis nustatomas VVallac 1420 Victor plokštelių skaitikliu (EG&G VVallac, Gaithersburg, MD), esant 540 nm bangos ilgiui. SRB teste ląstelės buvo fiksuojamos 10 % trichloracto rūgštimi (Sigma Chemical Co) vieną valandą 4 °C temperatūroje. Gerai perplovus, fiksuotos ląstelės buvo dažomos 30 minučių 0,4 % sulforodaminu B (SRB,

Sigma Chemical co) 1 % acto rūgštyje (Sigma Chemical Co). Nesurištas SRB

100 buvo išpaunamas 1 % acto rūgštimi. Po to kultūros išdžiovinamos ore ir surištas dažas buvo soliubilizuotas 10 mM nebuferinta Tris baze (Sigma Chemical Co) purtant. Surištas dažas buvo matuojamas fotometriškai Wallac Victor plokštelių skaitikliu, esant 515 nm bangos ilgiui. Junginio citotoksiškumo įvertinimui buvo naudojamas junginiu paveiktos kultūros ir pseudopaveiktos kultūros OD (optinių tankių) santykis, išreikštas procentais. Koncentracija, kuri duoda 50 % citotoksiškumą žymima kaip IC50· Norint kiekybiškai įvertinti topotekano arba temozolomido citotoksiškumo stiprinimą veikiant tiriamiesiems junginiams, yra naudojamas bedimensinis parametras PF50, kuris apibrėžiamas kaip vieno topotekano arba temozolomido IC50 santykis su topotekano arba temozolomido derinio su tiriamuoju junginiu IC50.

Šio išradimo junginių atveju PF₅₀ reikšmės buvo nustatytos tiriant su topotekanu.

Toliau duodamoje 1 lentelėje pateikiamos šio išradimo pavyzdinių junginių inhibicijos konstantos (K reikšmės) ir citotoksiškumo stiprinimo parametrų (PF50) reikšmės. Jeigu vienam junginiui yra duotos dvi K reikšmės, tai reiškia, kad K, buvo nustatyta du kartus.

1 lentelė PARP fermento inhibavimas ir citotoksiškumo stiprinimas
Junginio Nr.	Inhibicijos konstanta K (nM)	Citotoksiškumo stiprinimas PF₅₀
	69	1,1
3	2,8	n.n.
6	0,7, 1	2,2
10	38	n.n.
12	4,2	1,8
13	6,2, 4,5	n.n.
14	1,4	n.n.
16	5,0	1,9
17	6,5	n.n.
18	»1000	n.n.
19	62	n.n.
20	45	n.n
21	5,0	2,4
22	7,2	2,3
23	4,8, 3,1	2,3
24	57	n.n.

101

25	4,0	n.n.
26	22, 18	n.n.
27	3,4	1,3
28	4, 3,8	1
29	8	1
30	6,3	2,4
31	5	n.n.
32	11,3	n.n.
33	230	n.n.
34	3,9	n.n.
35	3,8 5,8	n.n.
36	29	n.n.
37	24	n.n.
38	8,4	n.n.
39	4,8	n.n.
40	5,2	n.n.
41	5,1	n.n.
42	5,1	n.n.
11	7,3	n.n.
43	2,6	n.n.
00	4,1	2,4
PP	5,3	2,3
QQ	5,5, 4,5	n.n.
RR	6,9	n.n.
SS	14	n.n.
TT	12,2, 4,2	n.n.
UU	10	1,8
W	10	2,0
WW	4,4	n.n.
XX	4,6	n.n.
YY	15,1	n.n.
zz	9,7	n.n.
AAA	11,4	n.n.
BBB	20	n.n.
CCC	7,3	n.n.
DDD	23	n.n.
EEE	10,6	n.n.
FFF	125	n.n.
GGG	4,1	1,9
HHH	6,6	n.n.
III	40	n.n.
JJJ	5,3	n.n.
KKK	222	n.n.
LLL	32	n.n.
MMM	9,4	2,3
NNN	172	n.n.
000	14	n.n.
PPP	9,4	2,1

102

QQQ	10,2	2,3
RRR	23	n.n.
SSS	66	n.n.
TTT	26	n.n.
UUU	11,4	n.n.
VW	9,1	n.n.
WWW	263	n.n.
XXX	370	n.n.
YYY	6,3	1,5
zzz	0,7	n.n.
AAAA	1,1	n.n.
BBBB	4,8	n.n.
CCCC	4,8	n.n.
DDDD	7,7	n.n.
EEEE	2,9	n.n.
FFFF	4,7	n.n.
GGGG	6,2	n.n.
HHHH	2,2	1,9
llll	1,4	2,6
JJJJ	4,4	2,4
KKKK	9,6	n.n.
LLLL	8,6	n.n.
MMMM	16	n.n.
NNNN	10	n.n.
0000	13	n.n.
PPPP	32	n.n.
QQQQ	21	n.n.
RRRR	61	n.n.
SSSS	19	n.n.
Ί I i I	7,4	1,6
UUUU	5,6	2,0
WW	13,2	2,1
wwww	5,7	n.n.
ΧΧΧΧ	18	1,7
YYYY	9	n.n.
zzzz	40	n.n.

Pastaba: n.n. = nenustatyta.

Nors šis išradimas buvo aprašytas remiantis tinkamiausiais įgyvendinimo variantais ir konkrečiais pavyzdžiais, specialistai turėtų suprasti, kad gali būti padaryti įvairūs pakeitimai ir modifikacijos, nenukrypstant nuo išradimo esmės ir sferos. Taigi, šis išradimas turėtų būti suprantamas, kaip neapribotas aukščiau duoto detalaus aprašymo, bet jis yra nusakomas pridedama apibrėžtimi ir jos ekvivalentais.

Claims

Išradimo apibrėžtis

1. Junginys, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

OCH₃

104

105 solvatas.
2. Junginys, farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad jis turi PARP inhibavimo aktyvumą atitinkantį Kj lygią 100 μΜ arba mažiau PARP fermento inhibavimo teste.
3. Junginys, farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis turi citotoksiškumo stiprinimo aktyvumą atitinkantį PF50 lygų mažiausiai 1 citotoksiškumo stiprinimo teste.
4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad įją įeina:

(a) efektyvus kiekis PARP inhibuojančio agento, tai yra:

(i) junginio, pasirinkto iš grupės, susidedančios iš:

106

107

108 arba (ii) jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato; ir (b) farmaciškai priimtino nešiklio minėtam PARP inhibuojančiam agentui.
5. Junginio, farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato pagal 1 punktą efektyvaus kiekio panaudojimas vaisto, skirto fermento PARP aktyvumui inhibuoti, gamyboje.
6. Panaudojimas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad fermentas yra poli(ADP-riboz)polimerazė arba tankirazė.
7. Junginio, farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato pagal 1 punktą efektyvaus kiekio panaudojimas vaisto, skirto PARP fermentinio aktyvumo inhibavimui žinduolių audiniuose, gamyboje.
8. Junginio, kurio formulė:

109 kurioje:

R¹ yra H;

halogenas;

cianogrupė;

galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė; arba

-C(O)-R¹⁰, kur R¹⁰ yra: H; galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė; arba OR¹⁰⁰arba NR¹⁰⁰R¹¹⁰, kur R¹⁰⁰ ir R¹¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė;

R² yra H arba alkilas;

R³ yra H arba alkilas;

R⁴ yra H, halogenas arba alkilas;

X yra O arba S;

Y yra (CR⁵R⁶)(CR⁷R⁸)_n arba N=C(R⁵), kur: n yra 0 arba 1;

kiekvienas iš R⁵ ir R⁶, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė; ir kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė;

arba šio junginio farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato efektyvaus kiekio panaudojimas vaisto, skirto fermento PARP aktyvumui inhibuoti, gamyboje.
9. Junginys, kurio formulė:

110 kurioje:

R¹ yra halogenas; cianogrupė;

galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė; arba

-C(O)-R¹⁰, kur R¹⁰ yra: H; galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė; arba OR¹⁰⁰arba NR¹⁰⁰R¹¹⁰, kur R¹⁰⁰ ir R¹¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė;

R² yra H arba alkilas;

R³ yra H arba alkilas;

R⁴ yra H, halogenas arba alkilas;

X yra O arba S;

Y yra (CR⁵R⁸)(CR⁷R⁸)_n arba N=C(R⁵), kur: n yra 0 arba 1;

kiekvienas iš R⁵ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė; ir kiekvienas iš R⁷ ir R⁸, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė;

kur kiekvienas iš R¹, R⁴, R⁵, R⁶ ir R⁷ yra H, R⁸ nėra pakaitų neturintis fenilas;

arba šio junginio farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas.
10. Junginys, kurio formulė:

111

OO.

kurioje:

p yra 1 arba 2;

R¹¹ yra H arba alkilas;

R¹² yra halogenas arba galinti turėti pakaitų arilo, alkilo, alkenilo, alkinilo arba acilo -C(O)-R¹⁰ grupė, kurioje R¹⁰ yra: H; galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė; arba OR¹⁰⁰ arba NR¹⁰⁰R¹¹⁰, kur R¹⁰⁰ ir R¹¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba galinti turėti pakaitų alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė;

R¹³ yra H arba alkilas; ir

R¹⁴ yra H arba halogenas;

arba šio junginio farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas.
11. Junginys, kurio formulė:

kurioje:

R¹⁵ yra H, halogenas arba alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė, neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės, ir alkilo bei arilo grupių, neturinčių pakaitų, arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės;

112 >17 yra H; halogenas; cianogrupė; arba alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloTkift?^® ® heterocikloalkilo, arilo arba heteroarilo grupė, neturinti pakaitų, arba turinti vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės, aminogrupės, ir alkilo bei arilo grupių, neturinčių pakaitų, arba turinčių vieną arba daugiau pakaitų, pasirinktų iš halogeno, hidroksilo, nitrogrupės ir aminogrupės;

yra H arba alkilas; ir yra H, halogenas arba alkilas;

kur R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ ir R¹⁸ nėra visi H.
12. Junginys, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš:

113

114

F

115

116

117 arba jo farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas.
13. Junginys, farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis * metabolitas arba solvatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis . turi PARP inhibavimo aktyvumą, atitinkantį Kj lygią 100 μΜ arba mažiau

PARP fermento inhibavimo teste.
14. Junginys, farmaciškai priimtina druska, provaistas, veiklusis metabolitas arba solvatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis turi citotoksiškumo stiprinimo aktyvumą atitinkantį PF50 lygų mažiausiai 1 citotoksiškumo stiprinimo teste.
15. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina:

(a) efektyvus kiekis PARP inhibuojančio agento, tai yra junginio pagal 9 punktą arba jo farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato; ir (b) farmaciškai priimtinas nešiklis minėtam PARP inhibuojančiam agentui.
16. Junginio, farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato pagal 9 punktą efektyvaus kiekio panaudojimas vaisto, skirto fermento PARP aktyvumui inhibuoti, gamyboje.
17. Panaudojimas pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad fermentas yra poli(ADP-riboz)polimerazė arba tankirazė.
18. Junginio, farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato pagal 9 punktą efektyvaus kiekio panaudojimas vaisto, skirto PARP fermentinio aktyvumo inhibavimui žinduolių audiniuose, gamyboje.
19. Junginio, farmaciškai priimtinos druskos, provaisto, veikliojo metabolito arba solvato pagal 12 punktą efektyvaus kiekio panaudojimas vaisto, skirto fermento PARP aktyvumui inhibuoti, gamyboje.

118
20. Junginys pagal 12 punktą besiskiriantis tuo, kad turi struktūrą:

arba jo farmaciškai priimtina druska.
21. Farmacinė kompozicija pagal 15 punktą besiskirianti tuo, kad PARP inhibuojantis agentas yra arba jo farmaciškai priimtina druska.