JPH11510154A - ベンズイミダゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＤＮＡ修復酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、またはＰＡＲＰ酵素（ＥＣ２．４．２．３０）の潜在的抑制剤として作用しうる、またそれによってＤＮＡ破壊を与える細胞毒、あるいは放射線療法に効果的な力を発揮するそれと組み合わせて使用することにおいて、有用な治療用化合物物を提供することのできるベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド化合物（１）の請求範囲が開示されている。構造式（Ｉ）の中で、ＲおよびＲ´は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（たとえば、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、アシル（たとえば、アセチルまたはベンゾイル）あるいは任意に置換されたアリル（たとえば、フェニル）あるいはアラルキル（たとえば、ベンジルまたはカルボキシベンジル）からそれぞれ独立に選ばれる。Ｒは一般に、最も好まれる化合物はフェニルグループによる置換である。この化合物はまた、製薬上受け入れられる塩類またはプロドラッグの形で使用することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンズイミダゾール化合物 本発明は、酵素ポリＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＥＣ ２．４．２ ．３０）で、通常ＡＤＰＲＴあるいはＰＡＲＴと呼ばれている転移酵素に活性を 抑制する能力があるために、それが少なくとも極めて有用な化学的治療薬である ものとして興味あるいくつかのベンゾイミダゾール化合物であることに関するも のである。本発明の明細書には一貫して、一般に短縮名称である後者のＰＡＲＰ を使用することにした。 発明の背景 少なくとも高等生物において、酵素ポリＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ は、ＡＤＰ−リボースの一部の酸化された形のＮＡＤ⁺、ニコチンアミド アデ ニン ジヌクレオチド核酸を受け入れる蛋白質からの転移によって、ホモＡＤＰ −リボースを形成する触媒作用を与えることが知られており、そしてこのプロセ スはたとえば、ＤＮＡ破壊の修復、細胞分裂の発達、オンコジーン（腫瘍遺伝子 ）による細胞の転移および遺伝子表現のような数多い細胞現象と関係している。 これらの多くのプロセスにおいて共通した特徴は、ＤＮＡストランドの破壊の形 成や修復であり、ＰＡＲＰ酵素に関わっているステージはＤＮＡリガーゼのＩＩ −介在ストランド再結合ステージのようである。このようなケースの大半は、ポ リＡＤＰ−リボース化がＰＡＲＰ酵素抑制剤の使用と関係しており、このことは 、そのような抑制剤が細胞間相互のＤＮＡ修復メカニズムを妨げることによって 、それらが有効な化学治療的な役割を持っていることを想像させる。ただし、そ れらの治療抵抗特性を改良し、化学治療上、細胞毒性的薬の効果を強めたり高め たり、あるいは治療の初期効果が目標とする細胞においてＤＮＡ破壊を引き起こ す治療、例えば多くの抗腫瘍治療をする時に放射線治療において放射効果を高め ることのできる場合に限られる。 このことに関連して、いくつもの種類のＰＡＲＰ抑制剤はすでに知られており 、その中には特に、３−アミノ、３−ヒドロキシおよび３−メトキシのような小 さい置換グループで置き換えられたベンズアミド、種々のニコチン酸アミドおよ びベンズアミド類似物が含まれている。Ｎ−置換のベンズアミドのいつかのＰＡ ＲＰ−抑制活性はすでにＥＰ−Ａ−０３０５００８で報告されており、その中で 放射線、あるいは化学治療薬の細胞毒性を増大させるために、薬の中にこれらの 化合物を使用することを提案している。 ベンズアミド化合物のこれらの化学治療薬としての使用に関して、ＰＡＲＰ抑 制活性が確認され、それが例えばブレオマイシンやメチレーションドラッグのよ うなある範囲の抗腫瘍剤が生体外での細胞毒性を強めることも確認されている。 さらにより限られたデーターでは、必要とする服用量（例えば、３−アミノベン ズアミジでは１回摂取当たり０．５ｇ／ｋｇの範囲）が大きすぎ、また満足な製 薬上の組成物であるか、あるいは毒性限界を避けているかなどの問題が存在して いるが、そのようなベンズアミドの化合物は生体内でも、細胞毒性をもつ薬剤の 活性を強めることができることを示唆している。さらにまた、多くの既知のベン ズアミド化合物は、放射線鋭感剤としての可能性を持っていることを示しており 、例えば放射線の照射量を増せば生体外、生体内いずれでも腫瘍細胞を殺すこと ができ、この効果は多くの場合、ＰＡＲＰ抑制剤として、かつＤＮＡの修復をイ ンターフィアーするものとして作用するこれらの化合物に関係していると信じら れている。 しかしながら、ＰＡＲＰ抑制剤が、さらなるクリニカルな、例えば癌の治療に 関する示例のような評価に値する有用な化学治療剤として、かなりの可能性を持 っていることを想像させる生体外および生体内の研究からのデータが存在するに も拘らず、現在入手できる既知のＰＡＲＰ抑制剤がまだまったくそれに合った候 補の薬品としては見なされておらず、潜在的に有用なＰＡＲＰ抑制剤のような性 質を持つ広い範囲の化合物を発見し、開発する必要がある。 発明の詳細説明 本発明は薬剤において有用、とりわけ、少なくともある細胞毒性の薬剤あるい はそれらの細胞毒の効果を増大させるために放射線治療と組み合わせて服用した ときに特に効果を与える可能があるＰＡＲＰ抑制剤として新規な範囲、または興 味ある化合物の範囲を確認するものである。一般に、この発明が関係する化合物 はいくつかのベンズイミダソールの誘導体、さらにとりわけ、ベンズイミダソー ル−４−カルボキシアミドの化合物で以下に定義されるものである。これらの化 学構造の特徴により、多くのこのような化合物が特にＰＡＲＰ酵素のために本来 の酵素の作用を受ける基質ＮＡＤ⁺と競合して応用されるのは、これらの化学構 造に起因しているからである。 より特徴的には、本発明は１つの観点からは、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース） ポリメラーゼあるいはＰＡＲＰ（ＡＤＰ−リボシル転移物、あるいはＡＤＰＲＴ としても知られている）の活性を抑制する治療に使用するための医学または獣医 学的調合物の製造について、ここに定義した化合物を使用することに帰する。そ のような酵素抑制は治療の要素から構成され、その中で前記化合物は活性のある ＰＡＲＰ酵素抑制剤を提供し、そして一般的構造式式Ｉ を持つベンズイミダソール−４−カルボキシアミド、あるいはこれらの製薬上許 容できる塩、そして／またはプロドラッグの形から成り立っている。その構造式 はＩは下記により特徴づけられる； Ｒは水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、ア シル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）および任意に置換されたアリル（例 えばフェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジルまたはカルボキシベンジル ）グループから選ばれ、 そして、 Ｒ´は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、 アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）および任意に置換されたアリル（ 例えばフェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジルまたはカルボキシ ベンジル）グループから選ばれる。 本発明はまた、治療に用いるための活性な製薬上の物質を提供する。特に、し かしＰＡＲＰ抑制剤として独占的ではなく、一般的な構造式Ｉを有するベンゾイ ミダソール化合物 （または、製薬上受け入れられる塩、および／またはそれらの促進薬の形で）で 、Ｒ´は任意に置換されたアラルキル・グループではなく、またＲは４´メタン スルフォニルオキシ−２´−メトキシ−フェニルを示さないことを条件に、それ 以外の上記に定義された置換基を伴った構造をもつ化合物を与えるものである。 この発明はさらに、その一般的構造式Ｉを有する新規なベンズイミダソール化 合物（または、製薬上受け入れられる塩、および／またはそれらの促進薬の形で ）、Ｒ´は任意に置換されたアラルキル・グループではなく、またＲは４´メタ ンスルフォニルオキシ−２´−メトキシ−フェニル、またはフェニル基のような 非置換性アリル・グループではないことを条件に、それ以外の上記に定義された 置換基を伴った構造をもつ化合物を与えるものである。 そのような、あるいはその他のグループにおける一部として存在しているアル キル・グループは一般に、１−８炭素原子、より好ましくは１−６原子、そして もっと普通には１−４炭素原子から構成される。特にＲおよび／またはＲ´がア ルキル・グループの場合、これは例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルのようなＣ₁〜Ｃ₆のアル キルであろう。Ｒおよび／またはＲ´がフェニル・グループであるか、または それを含む場合、これは特に４のパラ位置においてである。しかし、例えば２の 位置そして／または３の位置において交互にまたは追加的にヒドロキシ、アルコ キシ（例えばメトキシまたはエトキシ）、シアノ、カルボキシ、アミド、テトラ ゾール、アミノまたは置換されたアミノ、ＣＷ₃（例えばＣＦ₃）またはＷで、Ｗ はハロゲン原子で置換することができる。 Ｒ´が水素原子またはアルキル基である場合、構造式Ｉの好ましい化合物は、 その中にＲがヒドロキシ、アルコキシ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅とＲ₆は各々 独立に水素原子、アルキルまたはアルコキシ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキルま たはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄は水素原子またはアルキル）、アミド（例えばＣ ＯＮＨ₂）、テトラゾール、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ₃またはＷ（Ｗ はハロゲン原子）、そしてＣＮから選ばれたベンゼン核における少なくとも１っ の置換基を持つフェニルまたはベンチルである化合物を包含する。 さらに詳細には、Ｒが構造式IIを持つフェニル・グループの置換基を表す。 ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₉は各々独立に、水素原子、ヒドロキシル、アルコキ シ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立に水素原子、アルキル またはアルコキシ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキル又はアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄ は水素原子又はアルキル）、アミド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、アル キル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ₃又はＷ（Ｗはハロゲン原子）およびＣＮから 選ばれる。 この発明はまた、上記に定義されたような構造式Ｉの化合物を調製するための プロセスを含み、その中で、Ｒは構造式ＩＩを持つ任意に置換されたフェニル・ グループで、前記プロセスはアルキル２，３−ジアミノベンゾエートとアリル酸 塩化物との反応ステップ、その生成物を高温でさく酸で処理してベンズイミダゾ ール環の形成をもたらすステップ、そして液体のアンモニアと反応させてアミド の誘導体を合成させるステップから成り立っている。 ここで、Ｒ´は構造式ＩＩＩをもつ置換されたフェニル・グループを表す。 Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₀は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＯ₂ 、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅とＲ₆は各々独立に水素原子、アルキルまたはアルコキシ ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキルまたはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄は水素原子ま たはアルキル）、アミド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、アルキル、ヒド ロキシアルキル、ＣＷ₃またはＷ（Ｗはハロゲン原子）、そしてＣＮから選ばれ る。 ＣＮ置換基を含む芳香族環を持つ上記までに定義された構造式Ｉの化合物は、 本発明に従ってその他の化合物を造る場合、中間体としてしばしば特に有用とな る。その理由は、シアノ置換基は一般に、標準の手法を用いてアミン、カルボキ シル、アミドおよびテトラゾールを含むその他の種々の管能基に転換できるから である。 この中に開示されたベンズイミダゾール化合物の範囲内で、特に興味があり好 まれる物質には下記、 （ａ）２−メチルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｂ）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｃ）２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｄ）２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド； （ｅ）２−（４´−トリフルオロメチルフェニル）ベンズイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｆ）２−（４´−ヒドロキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキ シアミド； （ｇ）２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｈ）２−（４´−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンズイミダゾール−４ −カルボキシアミド； （ｉ）２−（４´−ニトロフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｊ）２−（４´−シアノフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｋ）２−（３´−トリフルオロメチルフェニル）ベンズイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｌ）２−（３´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド； （ｍ）２−（４´−メトキシフェニル）−１−Ｎ−ベンズイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｎ）２−（４´−アミノフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｏ）２−（２´−トリフルオロメチルフェニル）ベンズイミダソール−４− カルボキシアミド； （ｐ）Ｎ−カルボキシベンチル−２−（４´−メトキシフェニル）−ベンズイ ミダゾール−４−カルボキシアミド； が含まれる。 その中に電価の豊富な芳香族環が存在する本発明の上記に述べられた化合物に おいて、少なくともいくつかのケースで、カルボキシアミド基は恐らく固定され た配位に束縛されること、ＰＡＲＰ酵素に結合しているＮＡＤ⁺の抑制剤として の化合物を与えるためにとりわけ都合の良い配位、つまりイミダゾール・リング の窒素原子とカルボキシアミド基の水素原子の１っとの間の分子内水素結合によ って束縛されることが信じられている。 すでに指摘したように、本発明はまた、これまでに定義されたような化合物（ いくつかのケースでは中間体を含む）の調製方法および処方マニアルにおいてこ れらの化合物を治療のために使用法を包含するか、あるいは拡張したものである 。これは、細胞毒性の薬剤または放射線による治療、その後者の細胞毒的効果を 増大させるために組み合わせて用いることにより、患者に対する投薬に効果的な ＰＡＲＰ禁止剤の量を含有した薬学あるいは獣医学的調製物、あるいは製薬上の 組成物を造るためのそれらの使用法も含んでいる。そのような調製法や成分は、 何か適当な方法例えば、経口で、遺伝的（皮下に、筋肉内にあるいは静脈注射を 含む）あるいは外皮塗布、投薬のモードで、調製または成分のタイプと、組み合 わされた細胞毒性薬による化学治療法あるいはその効果が高めるられる放射線治 療法の詳細によって一般に決められる薬包を投薬する製薬の技術分野でよく知ら れている方法の１つにしたがってなされるものである。 このような製薬のための組成物を遺伝子的使用のために無菌の液体による調製 の形で仕上げることにおいて、例えば、あらかじめ定められた治療として効果の ある関係した特定な化合物の非毒性の量をりん酸により緩衝された薬用塩類の中 に溶解し、そしてその調製物は単位薬包の形で存在させ、また使用に用意された シールされたアンプルの中に包含させることもできる。一般に、少なくとも水溶 液において、２００ｍｇ／ｍｌを超えない濃度が好まれるが、適切な効果を発揮 するに必要なその量と製薬手順はもちろん変化し、結局は各々特定のケースに関 係したマニュアルを取り扱っている医学あるいは獣医の開業医の意向に任せるも のである。この化合物が細胞毒性の薬と組み合わせて使用される所では、後者は 幾らかのケースでは同時投薬が可能であり、製剤上成分や組成が同一の場合は、 こ れらを簡便に組み入れることができる。 指摘したように、本発明によるこれらの化合物はＰＡＲＰ抑制剤として少なく とも有望であり、以下に述べる生体外試験において正の薬剤的活性を示し、それ が臨床治療の使用のコースで生体内に見出だされたことで、それが活性であるこ とを反映している。 本明細書の中で構造式Ｉの化合物に対する比較試験が行われた所では、そのよ うな比較試験はまた、それらの製薬上受け入れられる塩、およびその場所が適当 であるその他の製薬上受け入れられるバイオの先駆体（プロドラッグの形）にも 拡張できるものと考えられる。“プロドラッグ”という言葉は本発明の明細書に 用いたもので、生体内でそれが生物退化を引き起こし、投薬後、とりわけ哺乳類 動物の治療処置の過程において、経口あるいは静脈内への投薬後に、前記活性化 合物に変化してしまう薬学的に活性な化合物の改良型あるいは誘導体を意味する ものである。このようなプロドラッグは常識的に選択される薬剤である。その理 由はこれが組成の問題を克服すること、そして同時にいくらかのケースでその活 性の薬剤の比較的緩慢で抑制された放出を与えることを助ける水溶性の溶媒に対 し、高い溶解性を有しているからである。 満足できるプロドラッグは一般に水溶性の誘導体でなければならない。それは 非毒性で生理学上のｐＨ値で溶液中でかなり安定であるべきであるが、しかし生 物的退化を引き起きおこし、あるいは例えば、酵素による退化あるいは外部のｐ Ｈの変化によって治療のコース中で次の投与を必要とする場所で活性な化合物に 変化するものでなければならない。本発明のベンズイミダゾール化合物について 、プロドラッグの形は便宜的にはカルバメートまたはアミノ酸誘導体、例えばグ リシンあるいはその他のアミノ酸のカルバメート誘導体、あるいはりん酸誘導体 によって与えられる。りん酸誘導体は生体内で酵素の作用による脱加りん酸化反 応に対して感応しやすく、そして現在、特に水溶解性の高いアンモニウムまたは アルカリ金属のりん酸塩が好まれている。これらは簡便的にはしばしば、少なく と も１つのヒドロキシル基置換体を有する構造式Ｉの化合物を、例えばＲの芳香環 の成分で好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような４級塩基の存 在下でジベンジルのりん酸塩と反応させることによって調製される。 Ｒがフェニル基（またはベンジル基）の場合で、それが十分なＰＡＲＰに抑制 活性を与えるために４´の位置で、例えばＮＯ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＮなどヒドロキシ ル以外の置換基を持つことを必要とする所では、加りん酸化に受入れ易いヒドロ キシ置換あるいは他のプロドラッグの改良は、例えば３´位置でもう一方の芳香 環の位置に施される。 昨今注目を浴びているすべての水に可溶なプロドラッグの形において、りん酸 塩、カルバメートあるいはその他の水に溶解するプロドラッグの一部は、構造式 Ｉにおける構成成分ＲまたＲ´から成っている。 本発明のいずれかの化合物が関係している場所で、１っの以上の互変型が存在 し、すべてのそのような型、それらの混合物、そしてそれらの調製と使用は本発 明の範囲内であることも理解されなければならない。好んで用いられる実施態様についての実施例の記述 下記の実施例と種々の興味ある好まれる化合物の合成ルートにおけるステージの 記述は、本発明をさらに詳解するのに役立つものであるが、それらの限界として のいかなる方法においてもこれらが推論されてはならない。 最初の実施例（実施例１）において、ベンズイミダゾール化合物を実施例２か ら６に述べられた本発明に従って調製するに必要な種々の中間化合物の調製方法 を記述した。実施例１ 中間化合物の調製 （ａ）３−ニトロフタラミック酸 ３−ニトロフタル酸無水物（１０．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を濃度の高いアンモニ ア水（１５ｍｌ）に少しずつ２０分以上かけて加え、そしてその混合物を３０℃ でさらに３０分間攪拌した。フタル酸アンモニウムの結晶物を淡い黄色の溶液を 冷却しながら沈殿させ、回収して最低量の暖かい水に再度溶解した。濃縮された 塩酸（４．５ｍｌ）を攪拌しながら滴下法で加え、そして出来たペーストを水で 洗滌し、減圧下で乾燥して細かい白い粉末の３−ニトロフタラミック酸（９．０ １ｇ，８３％）、ｍ．ｐ．２１７℃を得た。 測定値：Ｃ，４５．７６；Ｈ，２．７９；Ｎ，１３．２１． Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₅の理論値はＣ，４５．７１；Ｈ，２．８６；Ｎ，１３．３３％． Ｖｍａｘ／ｃｍ^-1３４６６．５２，３３２１．８４，１６６８．６４，１６０ ４．９８，および１５２５．８９；δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）７．７ ５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯＮＨ），７．８（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ）， ８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＮＨ），８．２（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−６Ｈ），８． ３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−４Ｈ）； δ_c（ｄ₆−ＤＭＳＯ）１２７．３２，１３０．０６，１３２．２８，１３３． ４９，１３４．７８，１４７．７１，１６６．２５，および１６６．６０；ｍ／ ｚ（ＥＩ）１９２（Ｍ⁺−１），１７７，１４９，１０３，７５．（ｂ）２−アミノ−３−ニトロベンゾイック酸（３−ニトロアントラニリック酸 ） 水（１１０ｍｌ）の中に、攪拌しながら苛性カリ（２４．１ｇ）の水溶液にブロ ム（２．４６ｍｌ）を加え、次いで３−ニトロフタラミック酸１０ｇ（４７．６ ２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、６０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し 、さらに１２時間攪拌した。オレンジ色の沈殿物を集め、最少量の水に再度溶解 し、濃度の高い塩酸を滴下しながら添加して酸性にした。３−ニトロアントラニ リック酸を包含している温水から生じた黄色い固体を再結晶し、黄色い微細な結 晶（６．４２ｇ，７４％）、ｍ．ｐ．２０８〜２０９℃を得た。 測定値：Ｃ，４５．８３；Ｈ，３．０７；Ｎ，１５．２１． Ｃ₇Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，４６．１５；Ｈ，３．２９；Ｎ，１５．３８％； Ｖｍａｘ／ｃｍ^-1３４７６．１７，３３４４．９９，３０９４．２１，および１ ６８７．９３； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ） ６．７６−６．８４（１Ｈ，ｔ，Ａｒ −５Ｈ），８．２９−８．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−４／６Ｈ），８．６０（２ Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＮＨ₂ ），１３．４−１４．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ａｒ−ＣＯ₂ Ｈ ）； δ_c（ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１３．１９，１３１．９７，１４０．０２（Ａｒ−４ ／５／６ＣＨ），１１５．０２（Ａｒ−Ｃ−ＮＨ₂），１３２．７７（Ａｒ−Ｃ −ＣＯ₂Ｈ），１４７．０９（Ａｒ−Ｃ−ＮＯ₂），１６８．９５（Ａｒ−ＣＯ₂ Ｈ），； ；ｍ／ｚ（ＥＩ）１８２（Ｍ⁺），１６４．（ｃ）メチル ２−アミノ−３−ニトロベンズエート メタノール（４０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ニトロベゾイック酸（０．５ｇ， ２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素のガスを０℃で１５分間バブルさせた。反 応混合物は５時間還流操作で加熱し、１２時間以上かけて室温まで冷却すると、 そこにメチル ２−アミノ−３−ニトロベンズエートの黄色い固体（４１７ｍｇ ，７７％）、ｍ．ｐ．９５−９６℃が晶出した。 測定値：Ｃ，４９．０９；Ｈ，３．７８；Ｎ，１４．０３． Ｃ₈Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₄の理論値：４８．９８；Ｈ，４．０８；Ｎ，１４．２９％；Ｖｍ ａｘ／ｃｍ^-1３４５２．５，３３１６．９，１７０２，および１２５３．７； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ） ３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨＨ ₃）， ６．７９−６．８７（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），８．２８−８．３３（１Ｈ，ｄ ｄ，Ａｒ−４Ｈ），８．４１−８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−６Ｈ），８．４５ −８．４６（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ａｒ−ＮＨ ₂）； ｍ／ｚ（ＥＩ）１９６（Ｍ⁺），１６４，１１８，９０，６３．（ｄ）２，３−ジアミノベンゾイック酸 炭素触媒に乗せたパラジウム（１０％ Ｐｄ，−２００ｍｇ）を、メタノール（ １０ｍｌ）の中にスラリー状にして、３−ニトロアントラニリック酸（２．４４ ｇ，１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）の溶液に注意深く加え、その混 合物を水素気流中でガスの吸収が止まるまで２時間攪拌した。触媒はセライトを 通した濾過により取り除き、その濾液を減圧下で蒸発させて乾燥し、粗生成物を 得た。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（４：１）を用いたシリカゲル 上のカラム・クロマトグラフにより精製し、赤い固体（１．３４ｇ，６６％）の ２，３−ジアミノベンゾイック酸を得た。 Ｖｍａｘ／ｃｍ^-1３４３３．７３，２８８２．０２，２６０２．３０，および １６５８．９９； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ｚ） ５．８−７．４（４Ｈ，ｂｒ ｓ， ２×ＮＨ₂ ），６．４５（１，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），６．７５（１，ｄ，Ａｒ−４Ｈ） ，７．２０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−６Ｈ）； δｃ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）１１０．３１，１１５．４５，１１８．３３，１２０ ．５５，１３５．０３，１４０．３６，１７０．６８； ；ｍ／ｚ（ＥＩ）１５２（Ｍ⁺），１３４，１０６，７９．（ｅ）メチル ２，３−ジアミノベンゾエート ２，３−ジアミノベンゾイック酸（０．２ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール （４０ｍｌ）溶液を前述のように塩化水素で飽和させ、その混合物を引き続いて 還流操作のもとで２時間加熱した。溶剤の蒸発で得られた固型残渣を水に溶解し 、その溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨを７．０に調整した。さく酸エチル（２× ３０ｍｌ）を用いて抽出したのち、結合した有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥して溶剤 を除去すると、石油（４０／６０）による粉砕化で固形化された褐色のオイルの ２，３−ジアミノベンゾエート（１２１．６ｍｇ，５６％）ｍ．ｐ．６２〜６３ ℃を得た。 測定値：Ｃ．５８．３５；Ｈ，５．８０；Ｎ，１６．６９． Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂の理論値；Ｃ，５７．８３；Ｈ，６．０２；Ｎ．１６．８７％ ；δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）３．８７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃），４． ９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ａｒ−２−ＮＨ ₂），６．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ａｒ −３−ＮＨ ₂），６．４６−６．５４（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），６．８０−６ ．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−４Ｈ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ− ６Ｈ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）１６６（Ｍ⁺），１３４，１０６，７９． メチル ２，３−ジアミノベンゾエートはまた、メチル ２−アミノ−３−ニト ロベンゾエートの還元によって下記のように調製される、すなわち； メチル ２−アミノ−３−ニトロベンゾエート（２８４ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ ）のメタノール（４０ｍｌ）の溶液で、炭素触媒に乗せたパラジウム（１０％Ｐ ｄ， −５０ｍｇ）を包含した混合物を水素気流中で２４時間攪拌した。この溶液は、 その触媒を取り除くためにセライトを通して濾過され、その溶剤は減圧下で蒸発 して、褐色の固体（１８０ｍｇ，７５％）としてのメチルエステルを得た。上記 に調製されたメチル ２，３−ジアミノベンゾエートに対する同定を行った。（ｆ）メチル ２−アミノ−３−Ｎ−ベンゾイルアミノベンゾエート ベンゾイルクロライド（３８．４μｌ，０．３３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ ラン（５ｍｌ）溶液を、メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（５０ｍｇ，０ ．３０１ｍｍｏｌ）の溶液でトリエチルアミン（４６μｌ）と４−ジメチルアミ ノピリジン（１．８ｍｇ，５ｍｏｌ％）を含む乾燥したテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）溶液に滴下しながら加えた。この混合物を４５℃で２４時間攪拌した後、 溶媒を蒸発し、その粗生成物を石油（４０／６０）および溶離剤としてさく酸エ チルとの比が３：２を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより 精製した。さく酸エチルと（４０／６０）石油からの再結晶化により白色の標題 の化合物（６０ｍｇ，７４％）を得た。 δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃），６． ６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，Ａｒ−ＮＨ ₂），６．６９−６．７７（１Ｈ，ｔ，Ａｒ −５Ｈ）７．４６−７．５０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−４Ｈ），７．５９−７．７０（ ３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−３およびＰｈ−３´４Ｈ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｄ， Ａｒ−６Ｈ），８．１１−８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｐｈ−２ＨおよびＰｈ−２´Ｈ ），９．８−９．９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，Ａｒ−ＮＨＣＯ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）２７０（Ｍ⁺），２５３，１０５．（ｇ）メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−メトキシベンゾイル）アミノベン ゾエート メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（４６０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の 無水のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を４−メトキシベンゾイルクロライ ド（３７８μｌ，２．７７ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（３８５．５ μｌ，２．７７ｍｍｏｌ）．および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ，５ ｍｏｌ％）に添加した。反応混合物を常温で１夜中攪拌した。不溶性の沈殿物が 生成し、濾過によって回収した。濾液は減圧下で蒸発させ、固型残渣は沸騰して いるメタノールに再溶解し、不溶性の物質を取り除くため高温で濾過した。溶媒 を減圧下で除去し、固型残渣はその前に回収されている沈殿物と一緒にした。水 性メタノールからの再結晶により標題化合物の白色結晶（５１３．２ｇ，６２％ ），ｍ．ｐ．１７９−１８０℃を得た。 測定値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．１７． Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄の理論値：Ｃ，６４．０；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．３３；Ｖｍ ａｘ／ｃｍ^-1３４２５．５４，３３４１．５４，３２７７．８４，１６９９．２ ４，１６３２．１２，１２５１．１１； δ_H（ｄ₆ＤＭＳＯ， ２００ＭＨｚ）３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．９ ４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．５９（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＮＨ ₂），６．６８−６ ．７５（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），７．１３−７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ ，Ｐｈ−３／３´Ｈ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−４Ｈ），７．７ ９−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−６Ｈ），８．０７−８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８．Ｐｈ−３．３´Ｈ），９．７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣＯ−）； δ_c（ｄ₆ＤＭＳＯ）５１．９８，５５．７６，１１０．６２，１１３．７９， １１４．６７，１２５．０，１２６．８４， １２９．１２，１３０．１４，１ ３３．２０，１４７．３６，１６２．２１，１６５．７４，１６８．３３；ｍ／ ｚ（ＥＩ）３００（Ｍ⁺），１３５，１０７，７７．（ｈ） メチル ２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキシレート メチル ２−アミノ−３−Ｎ−ベンゾイルアミノベンゾエート（６．３ｍｇ， ０．０２３ｍｍｏｌ）の氷さく酸（０．５ｍｌ）溶液を還流操作で１５分間攪拌 した。冷却後、その溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物を得た。 δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）４．０９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），７． ４０−７．４８（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），７．６４−７．７０（３Ｈ，ｍ，２ −Ｐｈ−３Ｈおよび３´−Ｐｈ−４Ｈ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ −４Ｈ），８．０６−８．１０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−６Ｈ），８．３９−８．４１ （２Ｈ，ｄ，２−Ｐｈ−２／２´Ｈ），１２．４−１２．５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ， Ａｒ−ＮＨＣＯ）．実施例２ ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物 ＮＵ１０６６） （ａ）１ｓｔステージ；ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（化合物ＮＵ１０ ６７）の調製 塩酸（４Ｍ，１０ｍｌ）の中にある２，３−ジアミノあんそく香酸（０．５ｇ， ３．２９ｍｍｏｌ）とぎ酸（４０５μｌ，９．８７ｍｍｏｌ）の混合物を還流操 作で１時間加熱した。冷却によって生成した沈殿物を回収し、沸騰メタノールに 再溶解して活性炭で脱色した。溶剤を蒸発し、白色粉末のベンズオキサゾール− ４−カルボン酸（４０７．９ｍｇ，７７％）を得た。 測定値：Ｃ，４６．１１；Ｈ，３．６３；Ｎ，１３．２７． Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，３．８ ８；Ｎ，１３．４９％； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）７．７−７．８（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ ），８．２−８．３（２Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−４／６Ｈ），９．６５（１Ｈ，ｓ，イ ミダゾール−２Ｈ）．（ｂ）２ｎｄステージ；ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物Ｎ Ｕ１０６６）の調製 塩化チオニル（１０ｍｌ）の中のベンズイミダゾール−４−カルボン酸（３.９ ７．４ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を還流操作で３．５時間加熱し、そして塩化チ オニルを減圧蒸留により除去した。固型残渣を乾燥したテトラヒドロフラン（１ ０ｍ ｌ）の中に懸濁し、濃度の高いアンモニア水（５０ｍｌ）の中に３０分以上攪拌 しながら滴下方式で添加した。余分の溶剤を減圧にして取り除き、残渣を最小量 の水に溶解し、さく酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。結合している有機層 を蒸発して回収した固形分は、塩酸（０．１Ｍ，１０ｍｌ）に溶解し、不溶の沈 殿物を濾過操作により取り除いた。水性の濾液を１ｐＨの増加ピッチでｐＨ９ま で注意深くｐＨ調整し、さく酸エチルによる抽出操作（１０ｍｌ）を各々のステ ップで実施した。結合している抽出物はＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶剤は蒸発した。 さく酸エチルからの再結晶操作によりベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド（５０ｍｇ，１３％）を得た。 測定値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，３．９０；Ｎ，２４．５９． Ｃ₉Ｈ₇Ｎ₃Ｏの理論値：Ｃ，５９．６３；Ｈ，４．３５；Ｎ，２６．０９％； ｕｖ／ｎｍ ２１０，２７０， ２９１； Ｖｍａｘ／ｃｍ^-1３３２１．８４，３１５０．１６，１７４７．７３，１６８ ０．２１； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）７．４（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），７． ８−８．０（３Ｈ，ｄｄ，Ａｒ−４／６Ｈ），８．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ｉｍｉ ｄａｚｏｌｅ−２Ｈ），９．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯＮＨ），１３．１（１Ｈ ，ｂｒ ｓ， ＣＯＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）１６１（Ｍ⁺），１４１，１１６，９９．実施例３ ２−メチルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物 ＮＵ１０６４ ） （ａ）１ｓｔステージ； ２−メチルベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調 製 さく酸（０．２３ｍｌ）を塩酸（４Ｍ，３．２ｍｌ）に溶解した２，３−ジアミ ノあんそく香酸（２００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を還流 操作で１時間加熱した。溶剤を蒸発し、固型残渣を沸騰メタノール（５ｍｌ）に 再溶解し、活性炭で脱色した。溶剤の除去によって無定型の白色個体の２−メチ ルベンズイミダゾール−４−カルボン酸（１６７．５ｍｇ，７２％）を得た。 δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．９（３Ｈ，ｓ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−２−ＣＨ ₃） ，７．６−７．８（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ）， ８．１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−４／ ６Ｈ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）１７６（Ｍ⁺），１５８，１３０．（ｂ）２ｎｄステージ；２−メチルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド （化合物 ＮＵ１０６４）の調製 塩化チオニル（１０ｍｌ）の中の２−メチルベンズイミダゾール−４−カルボン 酸（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を還流操作で２時間加熱し、そして塩化チ オニルを減圧蒸留によって除去した。固型残渣を乾燥したテトラヒドロフラン（ １０ｍｌ）の中に懸濁し、濃度の高いアンモニア水（５０ｍｌ）の中に３０分以 上攪拌しながら滴下方式で添加した。溶剤を減圧にして取り除き、残渣を最小量 の熱水に再溶解し、濾過し、さく酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。溶剤の 蒸発によってさく酸エチルから再結晶された褐色の固形分が与えられ、白色固体 （７０．１ｍｇ，１４％）の標記の化合物を得た。 測定値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，４．９６；Ｎ，２３．３９． Ｃ₉Ｈ₉Ｎ₃Ｏの理論値：Ｃ，６１．７１；Ｈ，５．１４；Ｎ，２４．０％；ｎ ｖ／ｎｍ ２０９，２７０； Ｖｍａｘ／ｃｍ^-1３２９６．７７，３０７１．０７，１９１３．６３，１８５ ９．６２，１８０５．６０； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）２．６８（３Ｈ，ｓ，ｉｍｉｄａｚｏｌ ｅ−２−ＣＨ₃ ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），７．７２− ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−４Ｈ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−６Ｈ ），７．７２−７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−ＮＨ ），９．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯＮＨ），１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＯＮＨ ）；ｍ／ｚ（ＥＩ）１７５（Ｍ⁺），１５８，１３０．実施例４ ２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（化合物 ＮＵ１０７ ０） （ａ）１ｓｔステージ；２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調 製 ２，３−ジアミノあんそく香酸（０．１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、あんそく香酸 （８０．２ｍｇ ，０．６６ｍｍｏｌ）および縮合りん酸（〜５ｍｌ）の混合物 を１５０−１６０℃で３０分間加熱し、冷却後割り氷（〜１０ｇ）を加えた。不 溶性の物質を濾過によって灰色の溶液から取り除き、未反応のあんそく香酸を取 り除くために、濾液をさく酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。水溶液を苛性 ソーダ（１０Ｍ）で注意深く中和し、濾過し、そしてその濾液をさく酸エチル（ ２×３０ｍｌ）抽出した。一緒にした抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶剤を蒸発 した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を用いたシリカ ゲルクロマトグラフにより標題の化合物（３１．２ｍｇ，２０％）を得た； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）７．４（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），７． ６２（３Ｈ，ｂｒ ｓ，３−Ｐｈ−４Ｈおよび３´−Ｐｈ−４Ｈ），７．９１（ １Ｈ，ｄ，Ａｒ−６Ｈ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−４Ｈ），８．３９（２Ｈ ，ｄ，Ｐｈ−２ＨおよびＰｈ２´−Ｈ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）２３８（Ｍ⁺），２２０，１９２，７７．（ｂ）２ｎｄステップ；２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミ ド（化合物 ＮＵ１０７０）の調製 ２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏ ｌ）を無水のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と塩化チオニル（１６．８μｌ， ０．２３１ｍｍｏｌ）の中に溶解し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）を添加した。混合 物は、白色の沈殿物が発達した場合、室温で１２時間攪拌し、その懸濁液を攪拌 されているアンモニア水（１０ｍｌ）に１０分以上かけて、滴下方式により添加 した。その混合物をさらに３０分間攪拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸（４ Ｍ）で中和した。冷却によって沈殿した白色の固形分は濾過によって回収し、２ −フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（３１ｍｇ，６２％）を 得た； Ｖｍａｘ／ｃｍ^-1３３２０，３１８０，１６６０，および１６００； δ_H（ｄ₆−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）７．４５（１Ｈ，ｔ，Ａｒ−５Ｈ），７ ．７２（３Ｈ，ｄ，３−Ｐｈ−４Ｈ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−４Ｈ），７ ．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯＮＨ），７．９９（２Ｈ，ｄ．Ａｒ−６Ｈ），８ ．３８（２Ｈ，ｄ，Ｐｈ−２−ＨおよびＰｈ−２−Ｈ），９．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯＮＨ）； ｍ／ｚ（ＥＩ）２３７（Ｍ⁺），２２０，１９２，１６５，７７．実施例５ ２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ ＮＵ１０７６） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダ ゾール−４−カルボキシレートさく酸塩の調製 メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−メトキシベンゾイル）ベンゾエート（４ ８０ｍｇ，１．６ ｍｍｏｌ）を無水さく酸（１５ｍｌ）の中に溶解し、そして １２０℃−１３０℃で３０分間加熱した。溶剤を取り除き、固型残渣はさく酸エ チル／石油（４０／６０）から再結晶し、白色の結晶性固体の生成物（４０９ｍ ｇ、７５％），ｍ．ｐ．１４１−１４２℃を得た。 測定値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，４．７９；Ｎ，７．８８； C₁₆H₁₄N₂O₃.CH₃CO₂Hの理論値：C，63.16；H，5.26；N，8.19；v_max/cm^-13375. 33，1718.46，1696.80，1282.81，1257.81，1257.34；δ_H（d₆DMSO)，200MHz）2 .02(3H，s，CH ₃CO₂H)，3.97(3H，s，OMe)，4.09(3H，s，OMe)，7.21-7.25(2H，d ，J=8.6，Ph-3/3'H)，7.39-7.46(1H，t，Ar-5H)，7.90-7.93(1H，d，Ar-4H)，8. 00-8.04(1H，d，Ar-6H)，8.36-8.40(2H，d，J=8.6，Ph-2/2'H)，12.1(1H，s，Im z-H)，12.3-12.4(1H，br，s，CH₃CO₂ H)；δ_C（d₆DMSO）21.35，52.37，55.64，1 14.41，121.68，122.35，124.34，129.56，153.63，161.27，166.13，172.37；m /z（EI）282(M⁺-CH₃CO₂H)，250，222，77，60，43，32．（ｂ）２ｎｄステージ；２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール− ４−カルボキシアミド（ＮＵ１０７６）の調製 メチル（２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボン酸 塩を過剰のアンモニア水に溶解し、シールされた圧力容器に入れ、１００℃で４ ０気圧で夜通し加熱した。アンモニアを蒸発し、固体の残渣を集め、氷水（３× ５ｍｌ）を用いて洗滌した。水性メタノールからの再結晶により、標題の化合物 （２２６．４ｍｇ，８０％），ｍ．ｐ．２６１−２６３℃を得た。 測定値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，４．２３；Ｎ，１５．２９． C₁₅H₁₃N₃O₂・ ０．２ＣＨ₃ＯＨの理論値：Ｃ，６６．７０；Ｈ，５．０ ８；Ｎ，１５．３５； v_max/cm^-13321.47，3140.72，1656.23，1608.25，1421.43，1242.55；δ_H（d₆ DMSO，200MHz）3.96(3H，s，OMe)，7.23-7.27(2H，d，J=8.6，Ph-3/3'H)，7.37- 7.45(1H，t，Ar-5H)，7.78-7.82(1H，d，Ar-4H)，7.87(1H，br s，Imz-H)，7.93 -7.96(1H，d，Ar-6H)，8.27-8.31(2H，d，J=8.6，Ph-2/2'H)，9.4-9.5(1H，br s ，-CONH)，13.3-13.4(1H，br s，-CONH)；m/z（EI）267(M⁺)，249，222，206，7 7，32． 実施例６２−（４´−トリフロロメチル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ ＮＵ１０７７） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−トリフロロメチ ルベンゾイル）アミノベンゾエートの調製 メチル ２，３−ジチミノベンゾエート（３００ｍｇ，１．８０７ｍｍｏｌ）の 溶液に４−トリフロロメチルベンゾイルクロライド（２６８．４μｌ，１．８０ ７ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２５１．４μｌ，１．８０７ｍｍｏｌ）およ び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ，５ｍｏｌ％）を添加し、その混合物 を室温で１通夜攪拌した。反応のための溶剤を減圧にして除去し、得られた固形 分をさく酸エチルで洗滌した。メタノール／水から２回の操作で再結晶させて白 色固体の標題の化合物（８３．６ｍｇ，１４％）；ｍ．ｐ．１８０−１８１℃を 得た。 測定値：Ｃ，５６．７５；Ｈ，３．５０；Ｎ，８．２８． C₁₆H₁₃F₃N₂O₃ の理論値：C，56.8；H，3.85；N，8.28；uv/nm 222；δ_H（d₆D MSO，200MHz）3.93(3H，s，OMe)，6.70-6.76(3H，m，Ar-5H，Ar-NH ₂)，7.46-7.4 9(1H，d，Ar-4H)，7.81-7.85(1H，d，Ar-6H)，7.99-8.3(2H，d)，8.29-8.33(2H ，d)，10.05(1H，s，-NHCO-)；m/z（EI）338(M⁺)，321，289，145，32．（ｂ）２ｎｄステージ：メチル ２−（４´−トリフロロメチルフェニル）ベン ズイミダゾール−４−カルボキシレートさく酸塩の調製 メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−トリフロロメチルベンゾイル）アミノベ ンゾエート（７５．７ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を無水さく酸（５ｍｌ）に 溶解し、１２５℃で０．５時間攪拌した。溶剤を蒸発し、残った白色の固形物を 石油（４０／６０）で洗滌し、標題の化合物（５９．６ｍｇ，７０％），ｍ．ｐ ．１３８−１４０℃を得た。 測定値：Ｃ，５６．７８；Ｈ，３．９８；Ｎ，７．３６； C₁₆H₁₁F₃N₂O₂CH₃CO₂H の理論値；C，56.84；H，3.94；N，7.37．uv/nm 206 ，319；δ_H（d₆-DMSO，200MHz）2.01(3H，s，CH ₃CO₂H)，7.44-7.52(1H，t，Ar-5H )，7.97-8.14(4H，m)，8.65-8.66(2H，d)，12.1(br s，Imidazole-NH)，12.7-1 2.8(1H，br s，CH₃CO₂ H)；m/z（EI）320)M⁺-CH₃CO₂H)，301，288，260，145，60 ，43．（ｃ）３ｒｄステージ：２−（´−トリフロロメチル）ベンズイミダゾール−４ −カルボキシアミド（ＮＵ１０７７）の調製 メチル ２−（４´−トリフロロメチルフェニル）ベンズイミダゾール−４−カ ルボキシレートのさく酸塩を過剰のアンモニア水に溶解し、シールされた圧力容 器に入れ、１００℃で４０気圧で１２時間加熱した。アンモニアを蒸発し、固体 の残渣を氷水（３×５ｍｌ）を用いて洗滌した。メタノール／水からの再結晶に より、細かい白色の針状結晶の生成物（１９．１ｍｇ，４８％），ｍ．ｐ．３０ １−３０５℃を得た。 測定値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，３．５０；Ｎ，１２．４１； C₁₅H₁₀F₃N₃O.CH₃OHの理論値：C，56.97；H，4.18；N，12.46；δ_H（d₆-DMSO， 200MHz）7.45(1H，t，Ar-5H)，7.88-7.92(1H，d，Ar-4H)，7.99(1H，br s imida zole-NH)，8.03(1H，d，Ar-6H)；8.06-8.10(2H，d，J=8.1)，8.55-8.59(2H，d， J=8.1)，9.3-9.4(1H，br s，-CONH)，13.7-13.8(1H，br s，-CONH)；m/z（EI）2 88(M⁺-NH₃)，260，69．実施例７ ２−（４´−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド（化合物、ＮＵ１０８５） アルゴン気流中で、ジクロロメタン（３．８ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の中の１ Ｍの三臭化硼素を２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カ ルボキシアミド（実施例５からのＮＵ１０７６）（２０２．４ｍｇ，０．７５８ ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに移した。出来た溶液を空気コンデンサーを使用し て２４時間還流した。溶媒を蒸留によって除き、乾燥を完結させる。固型残渣は １０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、ついで高濃度の塩酸を滴下法で加えて（ ｐＨ７）まで中和した。白色の沈殿物を濾過によって回収し、さく酸エチル（１ ０ｍｌ）に溶解した。この有機溶媒を水（２×３ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄の 上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、生成物（１０９．５ｍｇ，５７％），ｍ． ｐ．２６６−２６７℃を得た。 測定値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，４．３７；Ｎ，１５．６７； C₁₄H₁₁N₃O₂・0.75 MeOH理論値：Ｃ ６３．０４ Ｈ ４．６９ 15.76； v_{ma x} (cm^-1)3424.01，3384.16，3309.20，3249.55，3155.62，1642.35，1618.02，15 94.50，1577.74；δ_H 7.03-7.07(2H，d，J=8.5)，7.34-7.42(1H，t)，7.75-7.7 9(1H，d)，7.85(1H，br s)，7.90-7.94(1H，d)，8.15-8.19(2H，d，J=8.5)，9.4 -9.6(1H，br s)，10.0-10.4(1H，br s)，13.0-13.4(1H，br s)；m/z（EI）253(M⁺ )，236，208，93．実施例８ ２−（４´−メトキシフェニル）−１−メチルベンズイミダゾール−４−カルボ キシアミド （ＮＵ１０９０） ２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ 実施例５から得られたＮＵ１０７６）（１０５．３ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ） と粉末状の苛性カリ（２２ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍｌ）の 中に懸濁し、すべての固形分の溶解が完結するまで攪拌する。よう化メチル（２ ４．６μｌ，０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を常温で夜通し攪拌する 。減圧下で溶媒を除去し、白色の固型残渣をジクロロメタン／メタノール（９５ ：５）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製して、標題の化合物である細 かい白色の結晶（３３．２ｍｇ，３０％），ｍ．ｐ．２８９−２９２℃を得た。 測定値：Ｃ，６８．６２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１４．６７； C₁₆H₁₅N₃O₂の理論値：C 68.33 H 5.34 N 14.95；v_max(cm^-1)3309.23，3141.44 ，1671.29，1605.30，1255.08，δ_H3.95(3H，s)，4.02(3H，s)，7.22-7.27(2H， d)，7.44-7.52(1H，t)，7.86-8.00(5H，m)，9.4(1H，br s，NH)；m/z（EI）281( M⁺)，264，250．実施例９ ２−（４´−メトキシフェニル）−１−ベンゾイルベンズイミダゾール−４−カ ルボキシアミド （ＮＵ１１０１） ２−（４´−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ 実施例 ５から得られたＮＵ１０７６）（７５．１ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ） と粉末状の苛性カリ（１５．８ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍｌ ）の中に添加し、すべての固形分の溶解が完結するまで攪拌する。塩化ベンゾイ ル（３２．６μｌ，０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を常温で夜通し攪拌 し、白色の沈殿物を生成させる。溶媒を減圧下で除去し、白色の固型残渣をジク ロロメタン／メタノール（９５：５）を用いたカラムクロマトグラフィにより精 製した。出来た固形物をさく酸エチル／石油（４０／６０）から再結晶し、光沢 のあ る白色プリズムのような純度の高い生成物（１５．６ｍｇ，１５％），ｍ．ｐ． ２０７−２１０℃を得た。 測定値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，４．６０；Ｎ，１０．９９； C₂₂H₁₇N₃O₃.0.25 CH₃OH の理論値：C 70.45 H 4.47 N 11.08v_max(cm^-1)3445.9 9，3318.5，2922.99，1689.79，1666.36；δ_H3.86(3H，S，OCH₃)，7.02-7.06(2H ，d)，7.50-7.65(4H，m)，7.72-7.82(3H，m)，7.88-7.92(2H，d)，8.08(1H，s， CONH)，8.10-8.14(1H，d)，9.1-9.2(1H,br s，CONH)；m/z（EI）371(M⁺)，105．更なる実施例 下記の追加の実施例、およびすでに記述されている幾つかの実施例はある常識的 な標準の手順を使用したものであり、これらは以下にまとめられる： （１）メチル ２，３−ジアミノベンゾエートとアリル酸塩化塩との反応（標準 手順Ａ） （２）酸触媒の環化によるベンズイミダゾール環化（標準手順Ｂ） （３）液体アンモニアとの反応によるアミドの形成（標準手順Ｃ） これらの標準的手順の実施の詳細を以下に記述する。標準手段Ａ 水／塩のバスにより冷却されたメチル ２．３−ジアミノベンゾエート（１当量 ）、純トリエチラミン（１−１．５当量）および必要とする半量の純テトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）の中にジエチルチミノピリジン（ＤＭＡＰ−５ｍｏｌ％）の 溶液を調製した。必要とされる塩酸（１当量）を残りの純テトラヒドロフラン（ Ｔ ＨＦ）の中に溶解し、これを冷却された溶液に添加し、３０分間以上攪拌した。 反応物は室温までゆっくりと温めた。溶媒はさく酸エチルの中に懸濁している沈 殿物を取り除くため濾過し、飽和の地下かん水でフォローされた水で２回洗滌し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。反応した濾過物には有機層を加え、その溶媒は減圧に して取り除いた。固体の残渣はさく酸エチルの中に再溶解し、飽和の地下かん水 でフォローされた水で２回洗滌し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。その溶媒を減圧で除 去することによって固体の残渣が残り、これはカラムクロマトグラフィおよび／ または適当な溶剤からの再結晶により精製した。標準手段Ｂ 出発物質を無水さく酸に溶解し、１２０℃で予め加熱されたオイルバスの中に 漬けた。その溶液を適当な時間加熱し、その後室温まで自然冷却する。さく酸は 減圧下で取り除き、固体の残渣はカラムクロマトグラフィおよび／または適当な 溶剤からの再結晶により精製した。 標準手段Ｃ 出発物質を新たに濃縮した過剰なアンモニア水に溶かした。これを４０気圧の耐 圧の密閉容器の中で２４時間８０℃まで加熱した。アンモニアは蒸発し、得られ た固型残渣はカラムクロマトグラフィおよび／または適当な溶剤からの再結晶に より精製した。実施例１０ ２−（４´−シアノフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド（化合物、ＮＵ１０９２） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−シアノベンゾイ ル）アミノベンゾエートの調製 標準手順Ａにしたがって、メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（３００ｍｇ ，１．８１ｍｍｏｌ）、トリエチラミン（２５１μｌ，１．８１ｍｍｏｌ）およ びＤＭＡＰ（１１ｍｇ）をＴＨＦ（７．５ｍｌ）に溶解し、冷却した。これにＴ ＨＦ（７．５ｍｌ）に溶解した４−シアノベンゾイルクロライド（２９９ｍｇ， １．８１ｍｍｏｌ）を添加した。生成物をジクロロメタン／メタノール（９９： １）を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、次いで沸騰メタノールから再結 晶して得た。（１９６ｍｇ，３７％）ｍ．ｐ．１９８−２０２℃； v_max(cm^-1)3486.40，3374.02，3245.61，2231.25，1688.04，1646.65；δ_H3.9 3(3H，s，CO₂CH₃)，6.68-6.76(1H，t)，6.72(2H，br s，NH₂)，7.45-7.49(1H，d )，7.81-7.86(1H，d)，8.11-8.15(2H，d，J=8.4)，8.25-8.29(2H，d，J=8.4)，1 0.01(1H，br s，NH)；m/z（EI）295(M⁺)，278，263，246，130，102．（ｂ）２ｎｄステージ；メチル ２−（４´−シアノフェニル）−１−Ｈ−ベン ズイミダゾール−４−カルボキシレートの調製 標準手順Ｂにしたがって、１ｓｔステージからのメチル ２−アミノ−３−Ｎ− （４´シアノベンゾイル）アミノベンゾエート（301mg，1.02 mmol）を無水さく 酸（１０ｍｌ）の中で加熱した。石油（４０／６０）／さく酸エチルを用いて２ 回再結晶を行い、生成物（２０３ｍｇ，７２％），ｍ．ｐ．１９５−１９８℃を 得た； v_max(cm^-1)3447.66，2228.84，1691.90，1288.11 δ_H4.09(3H，s，CO₂CH₃)，7 .44-7.53(1H，t)，7.97-8.01(1H，d)，8.10-8.13(2H，d，J=8.4)，8.58-8.62(2H ，d，J=8.4)，12.8(1H，br s)；m/z（EI）277(M⁺)，245，217（ｃ）３ｒｄステージ；２−（４´−シアノフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダ ゾール−４−カルボキシアミド（ＮＵ１０９２）の調製 標準手順Ｃにしたがって、メチル ２−（４´−シアノフェニル）−１−Ｈ−ベ ンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１６９．５ｍｇ，０．６１２ｍｍｏ ｌ）を加圧下でアンモニアで処理した。粗生成物を沸騰メタノールを用いて再結 晶し、白色の結晶である純度の高い標題の化合物（１１６．５ｍｇ，７３％）， ｍ．ｐ．＞３１０℃を得た。 測定値：Ｃ，６７．８１；Ｈ，３．８９；Ｎ，２０．８７； C₁₅H₁₀N₄O.0.2 MeOHの理論値：C 67.95 H 4.05 N 20.85； v_max(cm^-1)3332. 27，3274.86，3177.98，2230.85，1658.54，1608.10；δ_H7.45-7.49(1H，t)；7. 87-7.91(1H，d)，7.91(1H,br s)，7.98-8.02(1H，d)；8.13-8.17(2H，d，J=8.3) ，8.50-8.54(2H，d，J=8.3)，9.2-9.4(1H，br s)，13.6-13.8(1H，br s)；m/z（ EI）262(M⁺)，245，217，102．実施例１１ ２−（４´−ニトロフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド（ＮＵ１０９１） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−ニトロベンゾイ ル）アミノベンゾエートの調製 標準手順Ａにしたがって、メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（３００ｍｇ ，１．８０７ｍｍｏｌ）、純度の高いトリエチラミン（２７６．６μｌ，１．９ ８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ）を純度の高いＴＨＦ（１２ｍｌ）に 溶解した。これに純度の高いＴＨＦ（１２ｍｌ）の中に溶かした４−ニトロベン ゾイルクロライド（３３５．２ｍｇ，１．８０７ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロ ロメタン／メタノール９９：１を用いたカラムクロマトグラフィ処理の後、メタ ノールからの再結晶により高純度の生成物，ｍ．ｐ．１９６−１９７℃を得た。 測定値：Ｃ，５７．０８；Ｈ，３．７８；Ｎ，１３．２５； C₁₅H₁₃N₃O₅の理論値：C 57.14 H 4.12 N 13.33； v_max(cm^-1)3382.31，3293. 01，3256.56，1702.05，1657.83，1525.37；δ_H3.94(3H，s，CO₂CH₃)，6.70-6.7 8(1H，t)，6.66(2H，br s，NH₂)，7.48-7.51(1H，d)，7.83-7.87(1H，d)，8.33- 8.38(2H，d，J=8.8)，8.46-8.51(2H，d，J=8.8)，10.15(1H，br s，NH)；m/z（E I）315(M⁺)，297，265，165．（ｂ）２ｎｄステージ；メチル ２−（４´−ニトロフェニル）−１−Ｈ−ベン ズイミダゾール−４−カルボキシレートの調製 標準手順Ｂにしたがって、メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−ニトロベンゾ ィル）アミノベンゾエート（３４０．２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を無水さく酸 （１０ｍｌ）の中で１５分間加熱した。メタノールからの再結晶により純度の高 い生成物(２０８ｍｇ，65%)，ｍ．ｐ．２０８−２１０℃を得た。 測定値：C 60.69 H 3.57 N 13.96 C₁₅H₁₁N₃O₄の理論値：60.61 H 3.70 N 14.14； v_max(cm^-1)3433.70，1720.14 ，1601.84，1513.07；δ_H4.21(3H，s，CO₂CH₃)，7.57-7.65(1H，t)，8.10-8.12( 1H，d)，8.23-8.27(1H，d)，8.60-8.64(2H，d，J=8.8)，8.78-8.82(2H，d，J=8. 8)，13.04(1H，br s，NH)；m/z（EI）297(M⁺)，265．（ｃ）３ｒｄステージ；２−（４´−ニトロフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダ ゾール−４−カルボキシアミド（ＮＵ１０９１）の調製 標準手順Ｃにしたがって、メチル ２−（４´−ニトロフェニル）−１−Ｈ− ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートをアンモニア水に溶解し、定容積の 圧力釜の中で加熱した。生成物はジクロロメタン／メタノール９９：１を用いた カラムクロマトグラフィにより精製し、メタノールから再結晶して得た；（ｍ． ｐ．＞３１０℃） δ_H7.48-7.56(1H，t)，7.90-7.94(1H，d)，8.00(1H，s，NH)，8.00-8.04(1H， d)，8.52-8.56(2H，d，J=8.8)，8.60-8.64(2H，d，J=8.8)，9.3-9.4(1H，br s， NH)，13.8-14.0(1H，br s，NH)実施例１２ ２−（３´−トリフロロメチルフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−４ −カルボキシアミド（ＮＵ１０９３） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（３´−トリフロロメチ ルベンゾイル）アミノベンゾエートの調製 標準手順Ａにしたがって、メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（２００ｍｇ ，１．２０５ｍｍｏｌ）、純トリエチラミン（７０４μｌ，５．０６ｍｍｏｌ） およびジメチルアミノピリジンＤＭＡＰ（7.3mg）を純ＴＨＦ（７．５ｍｌ）に 溶解した。これに純ＴＨＦ（７．５ｍｌ）の中に溶かした３−トリフロロメチル ベンゾイルクロライド（１８３μｌ，１．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロ ロメタン／メタノール９９：１を用いたカラムクロマトグラフィにより不純物を 取り除き、そしてさらに極性のある生成物はジクロロメタン／メタノール９７： ３で溶離した。メタノールからの再結晶により白色の固体（１６０．４ｍｇ，２ ６％）としての生成物，ｍ．ｐ．１５７−１５９℃を得た。 測定値：C 57.14 H 3.57 N 8.10 C₁₆H₁₃F₃N₂O₃の理論値：C 56.80 H 3.85 N 8.28； v_max(cm^-1)3368.48，3283 .82，2953.87，1705.98，1650.77，1250.02；δ_H3.93(3H，s，CO₂CH₃)，6.69-6. 77(1H，t)，6.73(2H，s，NH₂)，7.45-7.49(1H，d)，7.82-7.92(2H，m)，8.06-8. 10(1H，d)，8.40-8.44(1H，d)，8.48(1H，s，2'-H)，10.1(1H，s，NH)；m/z（EI ）338(M⁺)，320，288，260，173，145．（ｂ）２ｎｄステージ；メチル ２−（３´−トリフロロメチルフェニル）−１ −Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートさく酸塩の調製 標準手順Ｂにしたがって、メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（３´−トリフロロメ チルベンゾイル）アミノベンゾエートの無水さく酸（６ｍｌ）溶液を１５分間加 熱した。高い減圧度で乾燥することにより溶媒を減圧除去して、純度の高い白色 の固体の生成物（１５４．２ｍｇ，９６％），ｍ．ｐ．１０５−１０７℃を得た 。 測定値：C 56.93 H 3.78 N 7.32 C₁₆H₁₁F₃N₂O₂.CH₃CO₂H の理論値：C 56.84 H 3.95 N 7.37v_max(cm^-1)3438.30 ，3339.14，2959.13，1707.99，1328.24，1313.53；δ_H2.01(3H，s，CH₃CO₂H)， 4.09(3H，s，CO₂CH₃)，7.44-7.51(1H，t)，7.79-8.13(4H，m)，8.71-8.75(1H，d )，8.82(1H，s)，11.8-12.2(1H，br s)，12.8-13.0(1H，br s)；m/z（EI）320(M⁺ -CH₃CO₂H)，288，260．（ｃ）３ｒｄステージ；２−（３´−トリフロロメチルフェニル）−１−Ｈ− ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ＮＵ１０９３）の調製 標準手順Ｃにしたがって、メチル ２−（３´−トリフロロメチルフェニル）− １−Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１３４．８ｍｇ，０．３ ５８ｍｍｏｌ）のさく酸塩をシールされた容器の中で過剰のアンモニア水で処理 した。メタノールから再結晶で精製し、純白ではない針状結晶の生成物（７８ｍ ｇ，７２％），ｍ．ｐ．２６８−２７０℃を得た。 測定値：C 57.68 H 3.82 N 12.96 C₁₅H₁₀F₃N₃O.0.6CH₃OHの理論値：C 57.74 H 3.82 N 12.95；v_max(cm^-1)3488.8 3，3348.86，3176.45，1667.66，1600.93，1329.63；δ_H7.44-7.52(1H，t)，7.8 8-8.04(5H，m)，8.66- 8.70(1H，d)，8.70(1H，s，2'H)，9.3(1H，br s，NH)，13.6(1H，br s，NH)；m/ z（EI）305(M⁺)，288，260，145．実施例１３ ２−（３´−メトキシフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキ シアミド（ＮＵ１０９８） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（３´−メトキシベンゾ イル）アミノベンゾエートの調製 標準手順Ａにしたがって、メチル ２，３−ジアミノベンゾエート（670.3mg， ４．０３８ｍｍｏｌ）、純度の高いトリエチラミン（８４２．６μｌ，６．０５ ７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（25mg）を純度の高いＴＨＦ（20ml）に溶解した。 これに純度の高いＴＨＦ（２０ｍｌ）の中に溶かした３−メトキシベンゾイルク ロライド（５６７μｌ，６．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン／メ タノール９９：１を用いたカラムクロマトグラフィにより精製した。石油（４０ ／６０）／さく酸エチルから２回の再結晶を行って純度の高い生成物（２８２． ６ｍｇ，２３％）ｍ．ｐ．１２４−１２５℃を得た。 測定値：C 63.90 H 5.11 N 9.24 C₁₆H₁₆N₂O₄の理論値：C 64.0 H 5.33 N 9.33； v_max(cm^-1)3386.19，3292.38 ，1697.97，1586.87，1520.79，1250.27；δ_H3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，6.61( 2H，s，NH₂)，6.68-6.76(1H，t)，7.22-7.27(1H，d)，7.44-7.47(1H，d)，7.49- 7.57(1H，t)，7.66(1H，s，2'-H)，7367-7.71(1H，d)，7.79-7.84(1H，d)，9.8( 1H，s，NH)；m/z（EI）300(M⁺)，283，135，107．（ｂ）２ｎｄステージ；メチル ２−（３´−メトキシフェニル）−１−Ｈ− ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートさく酸塩の調製 標 準手順Ｂにしたがって、メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（３´−メトキシベンゾ ィル）アミノベンゾエート（３５６．９ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を無水さく酸 （１２ｍｌ）の中で加温した。減圧下溶媒を除去し、石油（４０／６０）／さく 酸エチルを用いて再結晶を行い、純度の高い標題の化合物（２３５．６ｍｇ，５ ８％）ｍ．ｐ．９３−９４℃を得た。 測定値：C 62.66 H 5.13 N 8.06 C₁₆H₁₄N₂O₃.CH₃CO₂H の理論値：C 63.16 H 5.26 N 8.18 v_max(cm^-1)3453.23 ，3375.10，1706.75，1257.40；δ_H1.99(3H，s，CH₃CO₂H)，3.96(3H，s)，4.06( 3H，s)，7.15-7.21(1H，d)，7.38-7.46(1H，t)，7.51-7.59(1H，t)，7.91-8.00( 3H，m)，8.04-8.08(1H，d)，12.0(1H，s)，12.5(1H，s)；m/z（EI）282(M⁺-CH₃C O₂H)，250．（ｃ）３ｒｄステージ；２−（３´−メトキシフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミ ダゾール−４−カルボキシアミド（ＮＵ１０９８）の調製 標準手順Ｃにしたがって、メチル ２−（３´−メトキシフェニル）−１−Ｈ− ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（２０３ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ ）のアンモニア水の溶液を定容積のもとで加熱された。メタノールから再結晶に より純度の高い化合物（７３．５ｍｇ，４６％）ｍ．ｐ．２２３−２２５℃を得 た。 測定値：C 67.52 H 4.91 N 15.62 C₁₅H₁₃N₃O₂の理論値：C 67.42 H 4.87 N 15.73； v_max(cm^-1)3408.59，3388. 94，3168.65，1662.05，1625.86，1603.39；δ_H3.99(3H，s，OCH₃)，7.22-7.27( 1H，d)，7.43-7.51(1H，t)，7.58-7.66(1H，t)，7.85-8.01(5H，m)，9.4-9.5(1H ，br s)，13.5(1H，br s)；m/z（EI）267(M⁺)，250．実施例１４ ２−（２´−トリフロロメチルフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−４− カルボキシアミド（ＮＵ１１０４） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（２´−トリフロロメチ ルベンゾイル）アミノベンゾエートの調製 標準手順Ａにしたがって、メチル ２．３−ジアミノベンゾエート（５６４ｍｇ ，３．４ｍｍｏｌ）、トリエチラミン（７０９μｌ，５．１ｍｍｏｌ）およびジ メチルアミノピリジン（２１ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）を攪拌した。これに２ −トリフロロメチルベンゾイルクロライドを溶かしたＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を 加えた。出来たオイル質の残渣をシリカ上に吸収させ、ジクロロメタン／メタノ ール９９：１を用いたカラムクロマトグラフィに供した。石油（４０／６０）／ さく酸エチルを用いて再結晶を行い、純度の高い生成物（３０３ｍｇ，２６％） ｍ．ｐ．１６３−１６６℃を得た。 測定値：C 56.91 H 3.75 N 8.29 C₁₆H₁₃F₃N₂O₃の理論値：C 56.80 H 3.85 N 8.28； v_max(cm^-1)3329.85，3243 .90，2955.52，1696.66，1663.58，1312.69；δ_H3.94(3H，s，CO₂CH₃)，6.58(2H ，s，NH₂)，6.74-6.82(1H，t)，7.57-7.62(1H，d)，7.79-8.03(5H，m)，10.0(1H ，s，NH)；m/z（EI）338(M⁺)，321，289，173，145．（ｂ）２ｎｄおよび３ｒｄステージ；２−（２´−トリフロロメチル）−１−Ｈ −ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミド（ＮＵ１１０４）の調製 １ｓｔステージの生成物を標準手順Ｂおよび標準手順Ｃに適用して、標題の化合 物を得た。実施例１５ ２−（４´−アミノフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシ アミド（ＮＵ１１０３） （ａ）１ｓｔステージ；メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−アミノベンゾイ ル）アミノベンゾエートの調製 メチル−２−アミノ−３−Ｎ−（４´−ニトロベンゾイル）アミノベンゾエート （実施例１１の１ｓｔステージから）をメタノール（４０ｍｌ）に懸濁させ、こ れに活性炭（〜５０ｍｇ）に担持させた１０％のパラヂウム触媒の懸濁液をアル ゴン気流中で攪拌しながら添加した。この溶液を２時間常圧下で水素化した。こ の触媒を取り除くために、商品名“セライト”を通して濾過したのち、減圧下で 生成物から溶媒を取り除き、高度の減圧で乾燥する白色の固形分（２０４．１ｍ ｇ，９２％），ｍ．ｐ．１９７−２００℃を得た。 測定値：C 62.95 H 5.30 N 14.39 C₁₅H₁₅N₃O₃の理論値：C 63.16 H 5.26 N 4.73； v_max(cm^-1)3472.55，3374.9 6，3348.97，3283.31，1694.80，1613.91；δ_H3.94(3H，s，CO₂CH₃)，5.87(2H， s，NH₂)，6.54(2H，s，NH₂)，6.68-3.73(2H，d)，6.73-6.76(1H，t)，7.42-7.47 (1H,d)，7.78-7.82(2H，d)，9.4(1H，s，NH)；m/z（EI）285(M⁺)，267，235，20 7，120，92．（ｂ）２ｎｄステージ；メチル ２−（４´−アミノフェニル）−１−Ｈ−ベン ズイミダゾール−４−カルボキシレートさく酸塩の調製 標準手順Ｂにしたがって、メチル ２−アミノ−３−Ｎ−（４´−アミノベンゾ イル）アミノベンゾエート（１８６．５ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を高温の無 水さく酸（８ｍｌ）の中で３０分間処理して、石油４０／６０／さく酸エチルか らの再結晶を行い、標題の化合物（１１３．４ｍｇ，９１％）ｍ．ｐ．１６２− １６４℃を得た。 測定値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．７３ C₁₅H₁₃N₃O₂.CH₃CO₂Hの理論値：C 62.39 H 5.20 N 12.84； v_max(cm^-1)3450.6 6，3369.25，3254.20，1692.41，1607.56，1253.80；δ_H2.02(3H，s，CH₃CO₂H) ，4.08(3H，s，CO₂CH₃)，5.81(2H，s，NH₂)，6.75-6.80(2H，d，J=8.6)，7.32-7 .40(1H，t)，7.83-7.86(1H，d)，7.93-7.97(1H，d)，8.08-8.13(2H，d，J=8.6) ，11.9(1H，s)，12.1(1H，br s)；m/z（EI）267 (M⁺-CH₃CO₂H)，235，207，92，60．（ｃ）３ｒｄステージ；２−（４´−アミノフェニル）−１−Ｈ−ベンズイミダ ゾール−４−カルボキアミド（ＮＵ１１０３）の調製 標準手順Ｃにしたがって、メチル ２−（４´−アミノフェニル）−１−Ｈ− ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートのさく酸塩（１１３ｍｇ，０．３４ ６ｍｍｏｌ）を２４時間加圧下でアンモニア水で処理した。ジクロロメタン／メ タノール９０：１０を用いた粗生成物のカラムクロマトグラフィによる分離によ り高純度の標題の化合物（２１．４ｍｇ，２５％），ｍ．ｐ．２３７−２４０℃ を得た； δ_H5.90(2H，s，NH₂)，6.79-6.83(2H，d，J=8.3)，7.31-7.39(1H，t)，7.71-7 .75(1H，d)，7.84(1H，s，NH)，7.88-7.92(1H，d)，8.00-8.04(2H，d，J=8.3)， 9.5-9.6(1H，br s，NH)，13.0(1H，br s，NH)．ＰＡＲＰ抑制の活性について分析 本発明の化合物、とくに前述の実施例に詳述されているものは、下記の方法や 物質を用いたＰＡＲＰとしての活性に関しては生体外でのテストであった。 原理的には、用いられたＰＡＲＰの評価は細胞のなかで内生的ＰＡＲＰ（以下 このように記述する）の活性化に注目したものであり、その細胞には外生的［³² ｐ］−ＮＡＤ⁺の初期の前処理ステップにおいてそれらが浸透性を与えている［^{3 2} ｐ］−ＮＡＤ⁺の溶液中に細胞を分散させることによって、その中に導入される 外生的［³²ｐ］−ＮＡＤ⁺を含んだ細胞の中で内生的ＰＡＲＰ（以下このように 記述する）をいかに活性化するかを分析するものである。酵素によってその時合 成されたポリ（ＡＤＰ−リボース）はトリクロルさく酸（ＴＣＡ）によって沈殿 物とすることが出来、例えばシンチレーションカウンターを用いて、実験の特別 な条件のもとでＰＡＲＰの活性を測定することにより放射性のラベル３２ｐの量 がここに組み込まれて測定される。同一の手順と同じ条件での実験を繰り返すこ とによって、同じ条件下で、テストされるべき各々の化合物の存在下で、酵素活 性における減少は試験の化合物の禁止効果を表わすものであるが、もしあるとす れば、ＴＣＡの沈殿物ポリマー（ＡＤＰ−リボース）中に測定された［³²ｐ］の 量の減少を推定することが可能である。 この分析の結果は、テストされた各々の化合物の１つまたはそれ以上の異なっ た濃度について活性における抑制あるいは減少をパーセントで表示することがで き、あるいは酵素活性が５０％減少するテスト化合物の濃度表示、例えばＩＣ₅₀ 値で表すことが可能である。この様にして、色々な化合物の範囲で、その抑制活 性について１セットの比較値を得ることが可能である。 実際に、Ｌ１２１０のｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋａｅｍｉａ細胞は、低張緩衝お よび冷却ショックに晒された場合に、外生的［³²ｐ］ＮＡＤに浸透性が与えられ た後にＰＡＲＰのソースとして使用されている。正確でかつ再現性のある結果を 与えることで知られており、好んで用いられるテクニークには、少量の合成オ リゴヌクレオチドの規定量が、ＰＡＲＰ酵素を活性化するために、とくに逆語同 一的シーケンス、ＣＧＧＡＡＴＴＣＣＧを持つ単純な標準オリゴヌクレオチドが 細胞サスペンジョンの中に導入されている。このオリゴヌクレオチドの一連記号 は、１個の感度の鈍い末端をもつ二重螺旋分子を形成するのにそれ自身素早く変 身し、同時にＰＡＲＰの活性に代わりうる有効な基質を提供する。その酵素の強 い活性物としてのそのような挙動は、実施された本テストにおいて確認された。 採用された実験の調書で、その中に上記に言及した合成オリゴヌクレオチドが ＰＡＲＰの特異な活性化物として導入されている場合は、細胞内におけるＰＡＲ Ｐとその他のモノ−ＡＤＰ−リボース転移体とを区別している。したがって、そ のような合成オリゴヌクレオチドの導入によって、５ないし６のホールドに組み 入れられた放射性のラベルにおいて輝尽を起こさせる。そしてこのことはＰＡＲ Ｐの活性に単独に回帰しているものである。 分析のさらなる詳細を以下に与える。物質 物質には下記のものが含まれる。 ＤＴＴ（ジチオトレイトール） １００ｍＭ（１５．４ｍｇ／ｍｌ）の溶液（抗酸化剤として使用）は５００μ ｌの小容器に分けて仕上げられ、マイナス２０℃で貯蔵された。 低張緩衝液 ９ｍＭ ヘープス （２１４ｍｇ／１００ｍｌ） ４．５％ デキストラン （４．５ｇ／１００ｍｌ） ４．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ （９２ｍｇ／１００ｍｌ） 上記の原材料を約８０ｍｌの蒸溜水に溶解した。ｐＨは７．８（ＮａＯＨ／ ＨＣｌ）に調整し、その溶液は蒸溜水を加えて１００ｍｌに仕上げ、冷凍庫に貯 蔵した。 ＤＤＴは使用直前に５ｍＭに添加された。（５０μｌ／ｍｌ） 等張緩衝液 ４０ｍＭ ヘープス （１．９ｇ／２００ｍｌ） １３０ｍＭ ＫＣｌ （１．９４ｇ／２００ｍｌ） ４％ デキストラン （８ｇ／２００ｍｌ） ２ｍＭ ＥＧＴＡ （１５２ｍｇ／２００ｍｌ） ２．３ｍＭ ＭｇＣｌ₂ （９４ｍｇ／２００ｍｌ） ２２５ｍＭ 蔗糖 （１５．３９ｇ／２００ｍｌ） 上記の原材料を約１５０ｍｌの蒸溜水に溶解し、ｐＨを７．８（ＮａＯＨ／Ｈ Ｃｌ）に調整し、その溶液を蒸溜水を加えて２００ｍｌに仕上げ、冷凍庫に貯蔵 した。ＤＤＴは使用直前に２．５ｍＭに添加された。（２５μｌ／ｍｌ） ＮＡＤ ＮＡＤはマイナス２０℃であらかじめ計量された小容器の中に、固体として貯 蔵されている。それらを使って約６ｍＭ（４〜４．５ｍｇ／ｍｌ）の濃度の溶液 は分析評価を実施する少し前に、新たに仕上げられ、そのモル濃度を２６０ナノ メーターでの光学密度を測定することによってチェックした。次いで貯蔵の溶液 を蒸溜水で希釈し、６００μＭの濃度を得、そして³²ｐラベルを施こした少量の ＮＡＤ（例えば２〜５μｌ／ｍｌ）を添加した。 オリゴヌクレオチド 通常の方法で合成された逆文字シーケンス“ＣＧＧＡＡＴＴＣＣＧ”を持つオ リゴヌクレオチドを、真空で乾燥し、ペレット状でフリーザーの中に貯蔵した。 それは使用前に、５０ｍｌの緩衝液に完全に溶解された各々のペレットによって １０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨは７．８）の存在下で２００μｇ／ｍｌに仕上 げた。次いでこの溶液を１５分間ウオーターバスの中で６０℃に加熱し、 正しい焼鈍を確実にするために、ゆっくり冷却した。９．５ｍｌの緩衝液を加え たのち、その濃度をその希釈液で２６０ナノメーターでの光学密度を測定するこ とによってチェックした。元の溶液はその後２００μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、 ５００μｌに小分けして、いつでも使用できるように、冷凍庫の中に貯蔵した。 ＴＣＡ ＴＣＡ（トリクロロさく酸）の溶液を２種類の濃度で調製した。１０％ＴＣＡ ＋１０％ピロりん酸ソーダと１％ＴＣＡ＋１％ピロりん酸ソーダである。 細胞質 ＰＡＲＰ酵素のソースとしてのＬ１２１０細胞をＲＰＭＩ媒質＋１０％牛の胎 児の血清＋グルタミンと抗生物質（ペニシリンおよびストレプトマイシン）の中 に懸濁培養として維持した。ＨＥＰＥＳと重炭酸ソーダを加え、その細胞は分析 評価試験を実施する時に、濃度が大略８×１０⁵／ｍｌになるように、１００ｍ ｌ〜２００ｍｌの媒体の中に培養した。方法 テストされた化合物は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）の中で濃度の高い 溶液として仕上げられた。次いで化合物の溶解性をある量の等張緩衝液に対して このＤＭＳＯ溶液のある量、分析評価試験を実施する際に求められる最終的な比 率で、加えることによってチェックされ、そしてある間隔をおいて、顕微鏡でそ の溶液に結晶の生成があるかどうかを調べた。 この細胞の希望の量を、これは血球計算器でカウントして確認されるが、遠心 分離（“Ｅｕｒｏｐａ”モデル２４Ｍ遠心分離器、１５００ｒｐｍ，５分間）し 、上澄液を取り除いた。そして１５００ｒｐｍ，４℃で再び遠心分離する前に、 Ｃａ⁺⁺，Ｍｇ⁺⁺を含まないりん酸塩類の緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｏの改良型Ａで、 略してＤｕｌ Ａ）の２０ｍｌに４℃で再懸濁した。上澄液を取り除いた後に、 細胞をｍｌ当たり３×１０⁷の濃度で氷で冷やされた低張緩衝液に懸濁し、氷の 上に３０分間放置した。氷冷の等張緩衝液の９倍量を加え、ここで外生のＮＡＤ⁺ に浸透性が付与されるが、分析試験を実施する次のの時間の間にこの細胞は使 用される。細胞の浸透性はこの段階で当量のトリパン・ブルーに対して２倍の単 位量を加え、５分間放置し、そして血球計算器で数えることによってチェック可 能である。これらの付与された浸透性はそのトリパン・ブルーを吸収し、着色と なって現われる。 分析はよく使われる底が円錐型の１５ｍｌのプラスチックの試験管で、酵素に とって適温である２６℃のウオーターバスで振動できるように組み立てられたも のを用いて行った。５μｇ／ｍｌの濃度のオリゴヌクレオチドの溶液、そして２ ％の濃度のテスト化合物／ＤＭＳＯ溶液、そして４回の試験を実施する典型的な 方法では、それぞれの試験管の中に５μｌのオリゴヌクレオチドの溶液、５０μ ｌの６００μＭのＮＡＤ＋［³²ｐ］−ＮＡＤ溶液、８μｌの試験化合物／ＤＭＳ Ｏ溶液、それに３７μｌの水を置けばよいであろう。実験の開始に先立ち、この “カクテル”は細胞の懸濁温度である２６℃で７分間予加熱しなければならない 。反応は３００μｌの細胞懸濁液を加えることによって開始される。反応は氷で 冷却された２ｍｌの１０％ＴＣＡ＋１０％ピロりん酸ソーダの溶液を加えること によって停止される。 上記のテストに加え、通常６つの試験管がブランクテストとしてセットされる 。それらは上述と同じ原材料を含んだものであるが、細胞懸濁液を加える前に、 いかなる反応の開始を防ぐためにＴＣＡ溶液が加えられる。このことはラベルさ れた物質が用いられたフィルター（以下を参照）といかなる非特定の結合に応用 するために修正を可能とする。 細胞懸濁液を各々の試験管に時間間隔をおいて添加した後に、４℃で１０％Ｔ ＣＡ＋１０％ピロりん酸ソーダの溶液をそれぞれの試験管に、正確にはその試験 管に細胞懸濁液を添加した後５分後に加えた。それから、その試験管を最低１時 間氷の上に置いた後、それぞれ個別の試験管の内容物は１０％ＴＣＡで濡らした ＧＦ／Ｃフィルターエレメントを用いたサクションフィルター装置のそれぞれの 濾斗を通して濾過した。各試験管の内容物を濾過し、そのフィルターを１％ＴＣ Ａ＋１％ピロりん酸ソーダの溶液で数回洗浄した後、そのフィルターを注意深く 取り除き、それぞれのシンチレーター用の薬ビンに移される前に乾燥した。追加 の４個のシンチレーターの薬ビンは、１０μｌの６００μＭ、ＮＡＤ＋［³²ｐ］ −ＮＡＤ溶液を含んでいる標準対照物として同時にセットし、１０ｍｌのシンチ ラントを各々の薬ビンに加えた。³²ｐの存在の大きさを得るためにβカウンター 上で２分間カウントを行い、このようにしてポリ（ＡＤＰ−リボース）の量およ びＰＡＲＰ酵素の活性度を得た。生体外のＰＡＲＰ抑制効果の研究の結果 本発明にしたがって造られるある範囲の化合物に対して、上記に概略を述べた 標準手順にしたがったＰＡＲＰ酵素の分析評価を応用することから離れて、比較 目的のために、それはまた、ベンズアミン化合物にも応用され、とりわけベンズ アミン、３−ヒドロキシベンズアミンおよび３−メトキシベンズアミンであり、 これらはすでに幾くらかのＰＡＲＰ禁止活性を示すことで知られている。いくら かの例題的化合物で、それらが造られたか、同時に／または研究されたものを表 にしたリストは、これ以降この明細書の末尾にある表に示されており、同時に１ っあるいはそれ以上の異なった実験で得られたＰＡＲＰ抑制の分析の結果がこれ までに述べた分析を用いてテストされた時の化合物について、１０μＭの濃度で の抑制効果のパーセンテージか、あるいはもっと一般的にＩＣ₅₀値かいずれかで 表わされている。 このリストを見る限りでは、知られたＰＡＲＰ禁止剤、ベンズアミン、３−ア ミノベンズアマイドおよび３−メトキシベンズアミンは対照化合物と見なすこと ができる。結果には多少のバラツキはあるけれども、テストされた本発明の化合 物は、一般に、比較的高い抑制活性を示した。特に興味あることは、参照番号Ｎ Ｕ１０６４、ＮＵ１０６６、ＮＵ１０８６を持つベンズイミダゾールカルボキシ アミドであったことであり、そして最も特異的には、ＮＵ１０７０、ＮＵ１０７ ６、ＮＵ１０７７、ＮＵ１０８５、ＮＵ１０９０、ＮＵ１０９１、ＮＵ１０９２ 、ＮＵ１０９３、およびＮＵ１０９８で、その中でＮＵ１０９１とＮＵ１０９２ が例外的に高い抑制活性を示した。その他の生化学的活性の研究 Ｍｕｒｉｎｅ leukaemia L1210細胞ラインの培養を再度使用して、成長抑制実 験をこの化合物のｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ効果を評価するために実施し、そして細 胞毒性を、特に細胞毒性の抗腫瘍薬あるいはガンマー線照射のようなＤＮＡ破壊 の細胞毒性剤との組み合わせた形でこの化合物を使用することに関して評価する ために、クローン原性の生き残り評価分析が実施された。同時に、ＤＮＡ破壊と ＤＮＡストランド破壊の生起や修復の過程に及ぼすＰＡＲＰ抑制剤の影響は、Ｄ ＮＡストランド破壊の分析、および公開技術にしたがったアルカリ性溶出による モニターにより評価されている。 成長抑制についての分析において、通常ではＬ１２１０細胞を２４個の窪みの ある皿で３倍の１×１０⁴／ｍｌで培養するであろう。そして２４時間後に、テ ストされている化合物またはドラッグを選択された組み合わせと濃度で添加する 。この時に１セットの複写物質をコールター・カウンターを用いてカウントし（ Ｎ₀）、４８時間経過の後に残っている試料をカウントする（Ｎ₁）。それにより 、薬により処理された試料の成長抑制のパーセンテージ（％）を求める。ドラッ グとの組み合わせ実験、そこでは細胞の成長あるいはクローン性の相乗効果が見 られるのだが、そこでは１つの濃度を固定した、例えばテモゾロマイド（ＴＭ） のような細胞毒性のドラッグのサンプルが制御値の比較対照の実験として用いら れる。生体外の細胞毒性の分析 化合物ＮＵ１０６４（２−メチルベンズイミダゾール−４−カルボキアミド） を用いた生体外の細胞毒性の分析の特異な例では、Ｌ１２１０ｍｌ Ｍｕｒｉｎ ｅ Ｌｅｕｋａｅｍｉａの細胞を、１％ＤＭＳＯの最終濃度の中の１００μＭの メチル化剤とテモゾロマイドの存在下、または存在しない場合に、ＮＵ１０６４ の濃度を増大して、３６℃で２４時間ふ卵化した。その細胞をペレットにし、新 鮮な媒体に再分散し、カウントし、そしてドラッグのない媒体の中の０．１５％ のアガロースの中にコロニー形成のために種付けした。一週間後、生活力のある 細胞がＭＴＴ（１ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ）で汚染し、カウントした。コントロ ール(８９％)とテモゾロマイドのみ（３２％）のプレーチング効率は１００％相 対生き残り値として標準化し、ＮＵ１０６４の処理された細胞のプレーチング効 率はこのような％値で表わした。 ＮＵ１０６４単独（１００μＭおよび２００μＭでの相対プレーチング効率＝ それぞれ７２％および５４％）によって引き起こされる細胞の生き残りには、減 少はさほど大きくはなかったが、ＮＵ１０６４（１００μＭおよび２０μＭでの 相対プレーチング効率＝それぞれ２８％および２％）の濃度を増加してテモゾロ マイドの細胞毒性において極度に注目される増加が見られたことは、濃度に依存 したＮＵ１０６４にはテモゾロマイドの細胞毒性の潜在能力があることを示した と言える。これらの結果の説明は図解を伴った図１に与えた。 その他のクローン原性の生き残り分析では、典型的なものとして、カウントす る前に、Ｌ１２１０細胞を固定された１６時間でＴＭ±ＰＡＲＰ抑制剤の濃度を 変化させ、ドラッグのない媒体の０．１２〜０．１５％のアガローズの中にコロ ニーを形成させるために種付けする方法である。７〜１０日後に、コロニーを０ ．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴで汚染し、格子目のついた明るいボックスの上で目視で カウントするものである。これによりより生き残りカーブがプロットされ、ＤＥ Ｆ₁₀値が得られ、このＤＥＦ₁₀値は生き残りを１０％減少させるＴＭの濃度を、 固定濃度のＰＡＲＰ抑制剤の存在下で生き残りを１０％減少させるＴＭの濃度で 割った比として定義されている。 さらにクローン原性による生き残り分析として、ガンマ線照射を細胞の破壊の ために使用することが出来る。標準的な場合には、Ｌ１２１０細胞（３ｍｌ，プ ラスチックの宝石箱に４×１０³／ｍｌ）はテストされる化合物と最終濃度が２ ％のＤＭＳＯが存在する場合と、しない場合のケースで、ガンマー線の線量を変 化させながら４℃で照射される。コロニーの形成のための種付けに先立って、Ｐ ＡＲＰ抑制剤に連続した存在がある場合と無い場合とで３７℃で２時間培養され る。 潜在的致死ダメージ（ＰＬＤ）の修復は細胞が静止状態にある時に起こり、細 胞分裂が起こる前に続いてＰＬＤが開始する。可能性のあるＰＡＲＰ抑制剤をテ ストするさらに典型的な実験として、Ｌ１２１０細胞は以下に示すように、テス ト化合物がある場合と無い場合に、ガンマ線によるＰＬＤを修復ために与えられ ている；すなわち、Ｌ１２１０細胞をそれらが静止相（＞１０⁶細胞数／ｍｌ） に到達するまで培養組織内に維持した。それらをさらなる細胞分裂を防ぐために 静止相にある組織からの調節された媒体の中に、１．５×１０⁵／ｍｌの濃度に 希釈した。プラスチックの宝石箱の中にある二重の２ｍｌの細胞サンプルを８グ レイのガンマー線照射の前と直ぐ後に氷の上に保持した。静止培養からの調節さ れた媒体の中に仕上げられた１ｍｌ×３テスト最終濃度のテスト化合物は、その 時に加えられ、適当な最終濃度（例えば１％ＤＭＳＯ±テスト化合物中に１０⁶ 細胞数／ｍｌ）を与える。そして、その細胞はドラッグのない媒体に再分散する 前に、３７℃で０、２あるいは４時間培養され、コロニー形成のために種付けさ れる。１％ＤＭＳＯ±同量のテスト化合物によって３７℃で０、２あるいは４時 間培養された照射されていない静止相の培養は細胞の相対な生き残り率を決める ために適当なコントロールを提供する。ＰＡＲＰ抑制剤が存在しないことにより 、細胞生き残り率はＰＬＤ修復に与えられる時間とともに通常は増加する。例え ば、１組の実験で、照射直後に種付けしたものは、わずか０．２％の細胞しか生 き残らないが、４時間の修復時間を与えると、０．７％に増加した。有効なＰＡ ＲＰの抑制剤がこの修復を妨害し、かくしてこの生き残り率を減少させた。 以前に述べたＤＮＡストランド破壊の分析を考慮すると、一般的にはＬ１２１ ０細胞のサンプルをある時間、例えば１時間、一定の濃度、例えば、１５０μＭ のテモゾロマイドで培養し、コントロール剤は別にして、ＰＡＲＰ抑制剤の濃度 を増加してテストした。抑制剤の効果が上がれば、テモゾロマイド単独の場合と 比較して、アルカリの溶離速度（ストランド破壊の程度の測定による）が増大す る。 一般に、これらの研究は、この化合物のＰＡＲＰ抑制剤としての特徴は、この 化合物のＤＡＮ−破壊剤、例えばある細胞毒性の抗腫瘍ドラッグや放射線治療に 使われる放射線の細胞毒性的性質を強めるこれらの化合物の能力を反映したもの である。それゆえに、その強いＰＡＲＰ抑制剤としての特徴を考慮すると、これ までに示してきた医学療法において細胞毒性の効果を強めるために、細胞毒性の ドラッグや放射線治療と組み合わせて投薬される場合に、この発明化合物が極め て有用であると予測することができる。要約 本発明は、各々そしてすべての新規な特徴またはここに開示された特徴の組み 合わせを構成するとみなされるべきであるが、この発明の主たる態様は排他的な ものでは無く、下記のごとく広範なものである。 （ｉ）ここに定義された構造式（Ｉ）の新規な化合物 （ｉｉ）治療または医薬および薬剤の製造に使用するためにこれまでに定義され た（プロドラッグの形およびそれらの塩を含む）置換基を伴った構造式（Ｉ）で 示される化合物で、例えばＰＡＲＰ禁止剤を細胞毒性薬あるいは放射線治療と組 み合わせた場合、癌の治療における後者の効果を強めるために、組み合わせて投 薬されるＰＡＲＰ禁止剤として有用である。 （ｉｉｉ）ここに定義された構造式Ｉの新規な化合物の調製に関するプロセスで 、このようなプロセスを実施する場合、製造されるいかなる新規な中間化 合物も含む。 （ｉｖ）ここに定義されたような構造式（Ｉ）の化合物から構成される製薬上の 組成で、その中に製薬上許容できる担持物を伴ったもの；そして （ｖ）上記（ｉｖ）で定義された製薬上の組成の調製に関するプロセスで、例え ば、この中で言及した方法によるもの。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 235/18 Ｃ０７Ｄ 235/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アラン ヒラリー カルバート イギリス国 タイン アンド ウェアー エヌイー21 ６ジェイアール、ブレイド ン、バーン ロード、ビーチ ハウス (72)発明者 ニコラ ジェーン カータン イギリス国 タイン アンド ウェアー エヌイー39 １ピーケイ、ローランズ ジ ル、スターリング アベニュー、ベイル ビユー (72)発明者 ディビッド リチャード ニュウェル イギリス国 ノーサンバーランド エヌイ ー６ ４エージィ、ヘクサム、ハムシャ ー、ザ ダウワー ハウス (72)発明者 バーナード トーマス ゴールディング イギリス国 ニューキャッスル オポン タイン エヌイー16 ６エイチエイ、バー ノップフィールド、ザ コープス、６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリミラーゼまたはＰＡＲＰ（ＡＤＰ− リボシル転移酵素またはＡＤＰＲＴとしてもまた知られている）の活性を抑制す るための治療に用いる医薬または獣医薬の製造のために、ここに定義された化合 物の使用で、そのような酵素の抑制効果は治療的処置の要素から構成されており 、前記化合物は活性のＰＡＲＰ酵素の抑制剤を提供し、一般的構造式Ｉを有する ベンズイミダゾール−４−カルボキシアミドであり、 または製薬上許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグの形での使用で あって、構造式Ｉが下記に特徴づけられる使用； Ｒは水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ ）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）または任意に置換されたアリ ル（例えばフェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジルまたはカルボキシベ ンジル）のグループから選ばれ、 そして、 Ｒ´は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ Ｈ）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）および任意に置換されたア リル（例えばフェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジルまたはカルボキシ ベ ンジル）のグループから選ばれる。 ２． 化合物の使用であって、その中でそのまたは各々のアルキルグループが 存在し、それがアルコキシまたはその他のグループにおいて、そのものであるか 、またはその一部のいずれも１〜６の炭素原子を含んでいる化合物の使用。 ３． 請求項１または請求項２に記載の化合物の使用であって、 その中で下記の構造式ＩＩにより特徴づけられる化合物の使用； Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₉は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ 、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅とＲ₆は各々独立に水素原子、アルキルまたはアル コキシ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキルまたはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄は水素 原子またはアルキル）、アミド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、アルキル 、ヒドロキシアルキル、ＣＷ₃またはＷ（Ｗはハロゲン原子）、そしてＣＮから 選ばれる。 ４． 請求項３に記載の化合物の使用であって、その中でＲ₁が水素原子以外 の他のグループで、４´−位置にあり、同時にＲ₂およびＲ₉はそれぞれ水素原子 である使用。 ５． 前項までの請求項のいずれかに記載の化合物の使用であって、 その中でＲ´は構造式ＩＩＩを持つ任意に置換されたフェニルグループ である使用； Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₀は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ、アルコキ シ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅とＲ₆は各々独立に水素原子、アルキルまたはア ルコキシ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキルまたはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄は水 素原子またはアルキル）、アミド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、アルキ ル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ₃またはＷ（Ｗはハロゲン原子）、そしてＣＮか ら選ばれる。 ６． 請求項５に記載の化合物の使用であって、その中でＲ₇が水素原子以外 の他のグループで、４´−位置にあり、同時にＲ₈およびＲ₁₀はそれぞれ水素原 子である使用。 ７． 請求項１に記載の化合物の使用であって、その中でＲがメチル、エチル 、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロヘキシル から選ばれる使用。 ８． 請求項１に記載の化合物の使用であって、その中でＲ´が水素原子また はアルキルであり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅ とＲ₆は各々独立に水素原子、アルキルまたはアルコキシ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃ はアルキルまたはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄は水素原子またはアルキル）、アミ ド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ₃ またはＷ（Ｗはハロゲン原子）、そしてＣＮから選ばれるベンゼン環において、 少なくとも１つの置換基を持つフェニルまたはベンジルである使用。 ９． 請求項１に記載の化合物の使用であって、その化合物が下記の１つであ る化合物の使用： （ａ）２−メチルベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｂ）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｃ）２−フェニルベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｄ）２−（４´−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシ アミド； （ｅ）２−（４´−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｆ）２−（４´−ヒドロキシフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキ シアミド； （ｇ）２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｈ）２−（４´−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンゾイミダゾール−４ −カルボキシアミド； （ｉ）２−（４´−ニトロフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｊ）２−（４´−シアノフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｋ）２−（３´−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｌ）２−（３´−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシ アミド； （ｍ）２−（４´−メトキシフェニル）−１−Ｎ−ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｎ）２−（４´−アミノフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｏ）２−（２´−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｐ）Ｎ−カルボキシベンチル−２−（４´−メトキシフェニル）−ベンゾイ ミダゾール−４−カルボキシアミド。 １０． 前項までの請求項のいずれかに記載の化合物の使用であって、その中で 化合物がりん酸、カルバメートおよびアミノ酸から選ばれる置換基を持つプロド ラッグの形となっている使用。 １１． 請求項１０に記載の化合物の使用であって、そのプロドラッグが一般的 構造式Ｉを持つ化合物のりん酸誘導体である使用。 １２． 請求項１１に記載の化合物の使用であって、前記の化合物が少なくとも １つのカルボキシルの置換基を持つ構造式Ｉの化合物から誘導され、水に可溶な アンモニウムまたはアルカリ金属りん酸塩により与えられるりん酸塩のプロドラ ッグの形となっている使用。 １３． 請求項１２に記載の化合物の使用であって、その中でりん酸塩のプロド ラッグが誘導される構造式Ｉの化合物が、りん酸ジベンチルと反応するヒドロキ シ基を有している使用。 １４． 活性のある薬剤物質の治療における使用であって、一般的構造式Ｉを持 つベンズイミダゾール化合物、 またはそれらの製薬上許容できる塩、および／またはプロドラッグの形である薬 剤物質の治療における使用； 構造式Ｉにおけるそれは、下記のように特徴づけられる； Ｒは水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ Ｈ）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）または任意に置換されたア リル（例えばフェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジルまたはカルボキシ ベンジル）基から選ばれ、但しＲは４´−メタンスルフォニルオキシ −２´− メトキシ−フェニル基で ないことを条件とし、 そして、 Ｒ´は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）または任意に置換された アリル（例えばフェニル）基から選ばれる。 １５． 一般的構造式Ｉを持つ化合物、 またはそれらの製薬上許容できる塩である化合物； この中で、 Ｒは水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ ）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）または任意に置換されたアリ ル（例えば置換されたフェニル）基、または任意に置換されたアラルキル（例え ばベンジルまたはカルボキシベンジル）基から選ばれ、 そして、 Ｒ´は水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキル（例えばＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ Ｈ）、アシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）または任意に置換されたア リル（例えばフェニル）基から選ばれ、 但しＲは４´−メタンスルフォニルオキシ−２´−メトキシ−フェニル 基でないことを条件とする。 １６． 請求項１０または請求項１１に記載の化合物であって、その中で、その または各々のアルキルグループが存在し、それがアルコキシまたはその他のグル ープにおいて、そのものであるか、またはその一部のいずれも１〜６の炭素原子 を持つ化合物。 １７． 請求項１４、請求項１５あるいは請求項１６に記載の化合物であって、 その中で、 Ｒは構造式ＩＩを持つフェニル基を表す化合物； この中で、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₉は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ、 アルコキシ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅とＲ₆は各々独立に水素原子、アルキル またはアルコキシ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキルまたはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（ Ｒ₄は水素原子またはアルキル）、アミド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、 アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ₃またはＷ（Ｗはハロゲン原子）、そして ＣＮから選ばれる。 １８． 請求項１７に記載の化合物であって、その中でＲ₁が水素原子以外の他 のグループで、４´−位置にあり、同時にＲ₂およびＲ₉はそれぞれ水素原子であ る化合物。 １９． 請求項１４から請求項１８までののいずれかに記載の化合物であって、 その中でＲ´は構造式ＩＩＩを持つ任意に置換されたフェニルグループ である化合物； ここに、 Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₀は各々独立に、水素原子、ヒドロキシ、アルコキ シ、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅とＲ₆は各々独立に水素原子、アルキルまたはア ルコキシ）、ＮＨＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキルまたはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄は水 素原子またはアルキル）、アミド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、アルキ ル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ₃またはＷ（Ｗはハロゲン原子）、そしてＣＮか ら選ばれる。 ２０． 請求項１９に記載の化合物であって、その中でＲ₇が水素原子以外の他 のグループで、４´−位置にあり、同時にＲ₈およびＲ₁₀はそれぞれ水素原子で ある化合物。 ２１． 請求項１４または請求項１５に記載の化合物であって、その中でＲがメ チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシ クロヘキシルから選ばれた化合物。 ２２． 請求項１４にまたは請求項１５に記載の化合物であって、その中でＲ´ が水素原子またはアルキルであり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、ＮＯ₂、Ｎ₃、 ＮＲ₅Ｒ₆（Ｒ₅とＲ₆は各々独立に水素原子、アルキルまたはアルコキシ）、ＮＨ ＣＯＲ₃（Ｒ₃はアルキルまたはアリル）、ＣＯ₂Ｒ₄（Ｒ₄は水素原子またはアル キル）、アミド（例えばＣＯＮＨ₂）、テトラゾール、アルキル、ヒドロキシア ルキル、ＣＷ₃またはＷ（Ｗはハロゲン原子）、そしてＣＮから選ばれるベンゼ ン環において、少なくとも１つの置換基を持つフェニルまたはベンジル基である 化合物。 ２３． 請求項１４に記載の化合物であって、その化合物が下記の１つである化 合物： （ａ）２−メチルベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｂ）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｃ）２−（４´−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシ アミド； （ｄ）２−（４´−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｅ）２−（４´−ヒドロキシフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキ シアミド； （ｆ）２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−４−カルボキシアミド； （ｇ）２−（４´−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンゾイミダゾール−４ −カルボキシアミド； （ｈ）２−（４´−ニトロフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｉ）２−（４´−シアノフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｊ）２−（３´−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｋ）２−（３´−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシ アミド； （ｌ）２−（４´−メトキシフェニル）−１−Ｎ−ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｍ）２−（４´−アミノフェニル）ベンゾイミダゾール−４−カルボキシア ミド； （ｎ）２−（２´−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイミダゾール−４− カルボキシアミド； （ｏ）Ｎ−カルボキシベンチル−２−（４´−メトキシフェニル）−ベンゾイ ミダゾール−４−カルボキシアミド 。 ２４． 請求項１４から請求項２３のいずれかに記載の化合物であって、その化 合物が経口あるいは静脈内治療の投与に適し、そしてりん酸、カルバメートおよ び アミノ酸から選ばれた置換基を持つプロドラッグの形となっている化合物。 ２５． 請求項２４に記載の化合物であって、そのプロドラッグの形が一般的構 造式Ｉを持つ化合物のりん酸誘導体である化合物。 ２６． 請求項２５に記載の化合物であって、前記の化合物が少なくとも１つの カルボキシルの置換基を持つ構造式Ｉの化合物から誘導され、水に可溶なアンモ ニウムまたはアルカリ金属りん酸塩により与えられるりん酸塩のプロドラッグの 形となっている化合物。 ２７． 請求項２６に記載の化合物であって、その中でりん酸塩のプロドラッグ が誘導される構造式Ｉの化合物が、りん酸ジベンチルと反応するヒドロキシ基を 有している化合物。 ２８． 請求項１７記載の化合物を調整する方法であって、アルキル ２，３− ジアミノベンゾエートが塩化アリル酸と反応し、その生成物を高温でさく酸によ り処理してベンズイミダゾール環を得、アンモニア水との反応でそのアミドの誘 導体を造り出すステップから構成される方法。 ２９． 活性なＰＡＲＰ−抑制物質として治療のために使用する請求項１４から 請求項２７のいずれかに記載の化合物。 ３０． 哺乳動物の治療処置に用いるための医学あるいは獣医学の薬剤の製造の ための、請求項１４から請求項２７のいずれかに記載の化合物の使用。 ３１． 治療中にＰＡＲＰ−抑制剤で処置を施すことから恩恵を受ける哺乳動物 に投薬するために仕上げられる単位服用薬において、請求項２９に記載の化合物 を含む薬剤の処方あるいは組成。 ３２． 薬剤的に許容できる担持体を伴った請求項１４から請求項２７のいずれ かに記載の化合物の有効なＰＡＲＰ−抑制の量を有している薬剤使用のための製 薬上の処方あるいは組成。 ３３． 抗腫瘍の治療において、細胞毒性剤あるいは放射線治療と組み合わせて 使用するための、請求項３１または請求項３２に記載の製薬的処方あるいは組成 。 ３４． 抗腫瘍による治療に使用のため、治療として有用でかつ効果的な量を混 入する場合に、請求項２９に記載の化合物の有効なＰＡＲＰ−抑制の量を有して いる製薬上の組成。 ３５． 哺乳動物に施される治療処置の方法であって、そこでＰＡＲＰ酵素の活 性の禁止による恩恵を受けやすい、前記の哺乳動物に請求項１４から請求項２７ のいずれかに記載の化合物の効果的なＰＡＲＰ−抑制の量を投与することから成 る、前記の治療処置の方法。 ３６． 抗腫瘍の治療中に、ＤＮＡを破壊する細胞毒性ドラッグの投与、あるい は抗腫瘍の治療中の放射線照射と組み合わせて実施する請求項３５に記載の治療 処置の方法。