JP2017160216A - Parpインヒビターとの組合せ療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】白血病の治療方法の提供。【解決手段】放射線療法と、又はテモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンより選ばれる細胞毒性物質との組み合わせからなる、式(I)に示されるポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)インヒビターであるベンゾイミダゾール誘導体又はその治療上許容される塩を投与する方法。(R1〜R3は各々独立してH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ等;Aは1或いは2個のN及び1個のS又はOを含有する置換/非置換の非芳香族4〜8員の複素環)【選択図】図1
Description
本発明は、追加的な抗癌活性を有する薬物を含む組成物および該組合せを用いる治療方法に関する。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)またはポリ(ADP−リボース)シンターゼ(PARS)は、DNA修復の促進、RNA転写の制御、細胞死の媒介および免疫応答の調節において必須の役割を果たしている。これらの作用は、PARPインヒビターを、広範囲の障害の標的とする。PARPインヒビターは、疾患の多数のモデル、特に虚血再潅流損傷、炎症疾患、変性疾患、細胞毒性化合物の有害作用からの防御および細胞毒性癌療法の増強のモデルにおいて効力を示している。PARPはレトロウイルス感染においても示されており、したがって、インヒビターは抗ウイルス療法において有用でありうる。PARPインヒビターは、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植ならびに眼、腎臓、腸および骨格筋の再潅流のモデルにおける虚血再潅流損傷の予防に有効である。インヒビターは、炎症性疾患、例えば関節炎、通風、炎症性腸疾患、CNS炎症、例えばMSおよびアレルギー性脳炎、敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、肺線維症およびぶどう膜炎において有効である。また、PARPインヒビターは、糖尿病(および合併症)およびパーキンソン病を含む変性疾患の幾つかのモデルにおいて利益を示している。PARPインヒビターは、アセトミノフェンの過剰投与の後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金に基づく抗腫瘍物質による心臓および腎臓毒性ならびにスルファーマスタードによる皮膚損傷を改善しうる。種々の癌モデルにおいて、PARPインヒビターは、癌細胞のアポトーシスを増強し腫瘍増殖を抑制し転移を軽減し腫瘍担持動物の生存を延長することにより、放射線および化学療法を増強することが示されている。
本発明は、放射線療法または他の化学療法剤と組合される強力なPARPインヒビターである式(I)のベンゾイミダゾール誘導体を記載する。
発明の概要
本発明は、その主要実施形態において、放射線療法とまたはテモゾロミド(temozolomide)、イリノテカン(irinotecan)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)およびトポテカン(topotecan)よりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式(I)
本発明は、その主要実施形態において、放射線療法とまたはテモゾロミド(temozolomide)、イリノテカン(irinotecan)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)およびトポテカン(topotecan)よりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式(I)
R1、R2およびR3は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルよりなる群から選ばれ;
Aは、1個または2個の窒素原子および場合によっては1個の硫黄または酸素原子を含有する非芳香族4、5、6、7または8員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルよりなる群から選ばれる1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
RA、RB、RCおよびRDは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。]
のPARPインヒビターまたはその治療上許容される塩を提供する。
発明の詳細な説明
もう1つの実施形態において、本発明は、式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド(TMZ)、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド(TMZ)、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−lH−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合された式(I)の化合物の投与を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質との化合物の投与を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される式(I)の化合物またはその治療上許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−lH−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合された式(I)の化合物の投与を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩および放射線療法の投与を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、癌の治療を要すると認められた哺乳動物における癌の治療方法であって、治療上許容される量の、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、腫瘍増殖の抑制を要すると認められた哺乳動物における腫瘍増殖の抑制方法であって、治療上許容される量の、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明は、その主要実施形態において、放射線療法または、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式(I)
R1、R2およびR3は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルよりなる群から選ばれ;
Aは、1個または2個の窒素原子および場合によっては1個の硫黄原子または酸素原子を含有する非芳香族4、5、6、7または8員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルよりなる群から選ばれる1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
RA、RB、RCおよびRDは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。]
のPARPインヒビターまたはその治療上許容される塩を含んでなる白血病を治療するための組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法または、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式(I)
R1、R2およびR3は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルよりなる群から選ばれ;
Aは、1個または2個の窒素原子および場合によっては1個の硫黄原子または酸素原子を含有する非芳香族4、5、6、7または8員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルよりなる群から選ばれる1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
RA、RB、RCおよびRDは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。]
のPARPインヒビターまたはその治療上許容される塩を含んでなるCNS腫瘍を治療するための組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド(TMZ)、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなる白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを含んでなるCNS腫瘍を治療するための医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるCNS腫瘍の治療方法であって、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される式(I)の化合物またはその治療上許容される塩を含んでなる、哺乳動物における白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる、哺乳動物における白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、放射線療法と組合せて使用される2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドまたはその治療上許容される塩を含んでなる、哺乳動物における白血病を治療するための医薬組成物を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、放射線療法と組合せて式(I)の化合物を該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、治療上許容される量の式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなるを提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、治療上許容される量の式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と、テモゾロミド、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
もう1つの実施形態において、本発明は、哺乳動物における白血病の治療方法であって、2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドおよび2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドよりなる群から選ばれる式(I)の化合物またはその治療上許容される塩と放射線療法とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法を提供する。
定義
本発明の化合物の全ての部分およびこれらの組合せに関して、適切な原子価が維持される。
本発明の化合物の全ての部分およびこれらの組合せに関して、適切な原子価が維持される。
本明細書の全体および特許請求の範囲において用いる以下の用語は以下の意義を有する。
本明細書中で用いる「白血病」なる語は骨髄性白血病、リンパ性白血病または慢性骨髄性白血病を意味する。
本明細書中で用いる「A−861695」なる語および「ABT−888」なる語は化合物2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドである。
本明細書中で用いる「ABT−472」なる語は化合物2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドを意味する。
本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、2個の水素の除去により形成される少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有し2〜10個の炭素を含有する直鎖状または分枝状炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルコキシアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも1つのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、tert−ブトキシメチル、2−エトキシエチル、2−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルコキシカルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルコキシカルボニルアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子に結合している、本明細書中で定義されているアルコキシカルボニル基を意味する。
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルキルカルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、1−オキソプロピル、2,2−ジメチル−1−オキソプロピル、1−オキソブチルおよび1−オキソペンチルが含まれる。
本明細書中で用いる「アルキルカルボニルオキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子に結合している、本明細書中で定義されているアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびtert−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルキルチオ」なる語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、tert−ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルキルチオアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび2−(エチルチオ)エチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アルキニル」なる語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有し2〜10個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「アリール」なる語はフェニル基またはナフチル基を意味する。
本発明のアリール基は所望により、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、メルカプト、ニトロ、−NRERFおよび(NRERF)カルボニルよりなる群から選ばれる1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中で用いる「アルールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、1−メチル−3−フェニルプロピルおよび2−ナフチル−2−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「癌」なる語は、健常細胞の増殖(成長)を妨げる腫瘍細胞の増殖を意味する。
本明細書中で用いる「カルボニル」なる語は−C(O)−基を意味する。
本明細書中で用いる「カルボキシ」なる語は−CO2H基を意味する。
本明細書中で用いるCNS腫瘍なる語は、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、神経髄芽細胞腫および髄膜腫を含む、中枢神経系(CNS)の腫瘍を意味する。
本明細書中で用いる「シアノ」なる語は−CN基を意味する。
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、3〜8個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
本発明のシクロアルキル基は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−NRERFおよび(NRERF)カルボニルから選ばれる1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中で用いる「シクロアルキルアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび4−シクロヘプチルブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる細胞毒性物質なる語は、分裂している細胞を選択的に損傷または破壊する抗腫瘍薬に関して一般に用いられる、潜在的に遺伝毒性、発癌性、突然変異誘発性、催奇性または何らかの点で細胞に有害である物質を意味する。
本明細書中で用いる「ホルミル」なる語は−C(O)H基を意味する。
本明細書中で用いる「ハロ」または「ハロゲン」なる語は−Cl、−Br、−Iまたは−Fを意味する。
本明細書中で用いる「ハロアルコキシ」なる語は、本明細書中で定義されているアルコキシ基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている少なくとも1つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、2−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「ハロアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、少なくとも1つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2−クロロ−3−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「ハテロアリール」なる語は単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環を意味する。該単環式ヘテロアリール環は5または6員環である。該5員環は2個の二重結合を有し、独立してN、OおよびSよりなる群から選ばれる1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する。該6員環は3個の二重結合を有し、独立してN、OおよびSよりなる群から選ばれる1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する。該二環式ヘテロアリール環は、フェニル基と縮合した5または6員ヘテロアリール環よりなり、あるいは該5または6員ヘテロアリール環はもう1つの5または6員ヘテロアリール環と縮合している。該ヘテロアリール内に含有されている窒素ヘテロ原子は、所望により、N−オキシドへと酸化されていてもよい。該ヘテロアリールは、適切な原子価を維持したまま、該ヘテロアリール内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウムN−オキシド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明のヘテロアリール基は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−NRERFおよび(NRERF)カルボニルから選ばれる0、1、2、3または4個の置換基で置換されている。
本明細書中で用いる「ヘテロアリールアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているヘテロアリールを意味する。ハテロアリールアルキルの代表例には、ピリジニルメチルが含まれるが、これに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「複素環」または「複素環式」なる語は単環式または二環式複素環を意味する。該単環式複素環は、独立してO、NおよびSから選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有する3、4、5、6、7または8員環よりなる。該3または4員環は、O、NおよびSよりなる群から選ばれる1個のヘテロ原子を含有する。該5員環は0または1個の二重結合、ならびにO、NおよびSよりなる群から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する。該6または7員環は0、1または2個の二重結合、ならびにO、NおよびSよりなる群から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有する。該二環式環は、シクロアルキル基と縮合した単環式複素環、またはフェニル基と縮合した単環式複素環、またはもう1つの単環式複素環と縮合した単環式複素環よりなる。該複素環は、適切な原子価を維持したまま、該複素環内に含有されている任意の炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジチオラニル、1,3−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−NRERFおよび(NRERF)カルボニルから選ばれる0、1、2または3個の置換基で置換されている。
本明細書中で用いる「複素環アルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている複素環を意味する。
本明細書中で用いる「ヒドロキシ」なる語は−OH基を意味する。
本明細書中で用いる「ヒドロキシアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている少なくとも1つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシペンチルおよび2−エチル−4−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「哺乳動物」なる語は特定の綱の脊椎動物を意味する。
本明細書中で用いる「メルカプト」なる語は−SH基を意味する。
本明細書中で用いる「ニトロ」なる語は−NO2基を意味する。
本明細書中で用いる「非芳香族」なる語は、4員非芳香族環が0個の二重結合を含有し、5員芳香族環が0または1個の二重結合を含有し、6、7または8員非芳香族環が0、1または2個の二重結合を含有することを意味する。
本明細書中で用いる「NRARB」なる語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している2つの基RAおよびRBを意味する。RAおよびRBは、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。NRARBの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「(NRARB)カルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているNRARB基を意味する。(NRARB)カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニルおよび(エチルメチルアミノ)カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「NRCRD」なる語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している2つの基RCおよびRDを意味する。RCおよびRDは、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。NRCRDの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「(NRCRD)カルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているNRCRD基を意味する。(NRCRD)カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニルおよび(エチルメチルアミノ)カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「(NRCRD)カルボニルアルキル」なる語は、本明細書中で定義されているアルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されている(NRCRD)カルボニル基を意味する。
本明細書中で用いる「(NRCRD)スルホニル」なる語は、本明細書中で定義されているスルホニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているNRCRD基を意味する。(NRCRD)スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、(メチルアミノ)スルホニル、(ジメチルアミノ)スルホニルおよび(エチルメチルアミノ)スルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「NRERF」なる語は、窒素原子を介して親分子部分に結合している2つの基REおよびRFを意味する。REおよびRFは、それぞれ独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。NRERFの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「(NRERF)カルボニル」なる語は、本明細書中で定義されているカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書中で定義されているNRERF基を意味する。(NRERF)カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニルおよび(エチルメチルアミノ)カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「オキソ」なる語は=O部分を意味する。
本明細書中で用いる放射線療法なる語は、疾患(特に癌)の治療において使用される放射性物質からの放射線への曝露を意味する。
本明細書中で用いるTMZなる語または略語はテモゾロミドを意味する。
本明細書中で用いる「治療」なる語は、疾患または有害な生理的事象の経過を少なくとも維持し、好ましくは好転させることを意味する。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在しうる。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて(R)または(S)と称される。本明細書中で用いる(R)および(S)は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976),45:13−30(これを参照により本明細書に組み入れることとする。)において定義されている立体配置である。本発明は種々の立体異性体およびそれらの混合物を想定しており、それらは本発明の範囲内に特に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造およびそれに続く、当業者によく知られた分割により製造されうる。分割のこれらの方法は、(1)キラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の、再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および該補助剤からの、光学的に純粋な生成物の遊離、あるいは(2)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的な分離により例示される。
治療的有効量の本発明の化合物の1つは、前記の又は他の治療において使用される場合、両性イオンまたは医薬上許容される塩として使用されうる。本発明の化合物の「治療的有効量」は、いずれかの医学的治療に適用可能な合理的な利益/リスク比でPARPインヒビターにより改善される疾患または障害を治療または予防するための、該化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計1日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されると理解される。いずれかの特定の患者に対する具体的な治療的有効量のレベルは、治療する障害および障害の重症度;使用する具体的な化合物の活性;使用する具体的な組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事;使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度;治療の持続期間;使用する具体的な化合物と組合せて又は同時に使用される薬物;医学分野でよく知られた同様の要因を含む種々の要因に左右される。例えば、所望の治療効果を得るのに要するレベルより低いレベルの該化合物の用量から開始して、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは、当技術分野の技量の範囲内に十分に含まれる。
「医薬上許容される塩」なる語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており合理的な利益/リスク比に相応している塩を意味する。医薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインシトゥ(in situ)で生じることがあり、あるいは本発明の化合物の遊離塩基を適当な酸と反応させることにより分離されうる。代表的な酸には、酢酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、ペクチン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、リン酸、グルタミン酸およびp−トルエンスルホン酸が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル;硫酸ジアルキル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸;長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル;ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチルなどのような物質で四級化されうる。それにより、水または油に溶解性または分散性の生成物が得られる。
本発明の化合物は、1以上の医薬上許容される賦形剤と共に本発明の化合物を含有する医薬組成物として投与されうる。医薬上許容される担体または賦形剤は、任意のタイプの無毒性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化物質または製剤化補助剤を意味する。該組成物は、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏剤、滴剤または経皮パッチによるもの)、直腸内または頬側に投与されうる。本明細書中で用いる「非経口的」なる語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方法を意味する。
非経口注射用の医薬組成物は、医薬上許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に還元(再構成)される無菌の散剤を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの具体例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのようなコーティング物質を使用することにより、また、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、適当な流動性が維持されうる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤をも含有しうる。種々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることにより、微生物の作用の予防が保証されうる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含有させることも望ましいかもしれない。注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延物質を含有させることにより達成されうる。
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与されうる。当技術分野で公知のとおり、リポソームは、一般には、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層水和液体結晶により形成される。リポソームを形成しうる任意の無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質が使用されうる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有しうる。好ましい脂質はリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)(天然物および合成物の両方)である。リポソームを形成させるための方法は当技術分野で公知である。例えば、Prescott編,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33以降を参照されたい。
ヒトまたは他の哺乳類宿主に1回量または分割量で投与される本発明の組成物の合計1日量は、例えば、1日当たり0.0001〜300mg/kg体重、より通常は、1〜300mg/kg体重でありうる。
本発明の化合物は、ACD/ChemSketchバージョン5.06(Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,ON、Canadaにより開発されたもの)により命名され、あるいはACD命名法に合致していると思われる名称を該化合物に付与した。
生物活性の測定
PARPの阻害
ニコチンアミド[2,5’,8−3H]アデニンジヌクレオチドおよびストレプトアビジンSPAビーズをAmersham Biosiences(UK)から購入した。大腸菌(E.coli)から精製された組換えヒトポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(Recombinant Human Poly(ADP−Ribose)Polymerase)(PARP)および6−ビオチン−17−NAD+をTrevigen,Gaithersburg,MDから購入した。NAD+、ヒストン、アミノベンズアミド、3−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺DNA(dcDNA)をSigma,St.Louis,MOから購入した。MCAT配列を含有するステムループオリゴヌクレオチドをQiagenから購入した。該オリゴを、10mM Tris HCl(pH7.5)、1mM EDTAおよび50mM NaClを含有するアニーリングバッファー中に1mMまで溶解し、95℃で5分間温置し、ついで45℃で45分間アニーリングさせた。ヒストンH1(電気泳動的に95%の純度)をRoche,Indianapolis,INから購入した。ビオチン化ヒストンH1を、該タンパク質をスルホ−NHS−LC−ビオチン(Pierce Rockford,IL)で処理することにより調製した。該ビオチン化反応は、穏やかに渦巻撹拌しながら3当量の10mM スルホ−NHS−LC−ビオチンをリン酸緩衝食塩水(pH7.5)中の100μM ヒストンH1に4℃で1分間にわたってゆっくり且つ断続的に加え、ついで4℃で1時間の温置を行うことにより行った。ストレプトアビジン被覆(FlashPlate Plus)マイクロプレートをPerkin Elmer,Boston,MAから購入した。
PARPの阻害
ニコチンアミド[2,5’,8−3H]アデニンジヌクレオチドおよびストレプトアビジンSPAビーズをAmersham Biosiences(UK)から購入した。大腸菌(E.coli)から精製された組換えヒトポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(Recombinant Human Poly(ADP−Ribose)Polymerase)(PARP)および6−ビオチン−17−NAD+をTrevigen,Gaithersburg,MDから購入した。NAD+、ヒストン、アミノベンズアミド、3−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺DNA(dcDNA)をSigma,St.Louis,MOから購入した。MCAT配列を含有するステムループオリゴヌクレオチドをQiagenから購入した。該オリゴを、10mM Tris HCl(pH7.5)、1mM EDTAおよび50mM NaClを含有するアニーリングバッファー中に1mMまで溶解し、95℃で5分間温置し、ついで45℃で45分間アニーリングさせた。ヒストンH1(電気泳動的に95%の純度)をRoche,Indianapolis,INから購入した。ビオチン化ヒストンH1を、該タンパク質をスルホ−NHS−LC−ビオチン(Pierce Rockford,IL)で処理することにより調製した。該ビオチン化反応は、穏やかに渦巻撹拌しながら3当量の10mM スルホ−NHS−LC−ビオチンをリン酸緩衝食塩水(pH7.5)中の100μM ヒストンH1に4℃で1分間にわたってゆっくり且つ断続的に加え、ついで4℃で1時間の温置を行うことにより行った。ストレプトアビジン被覆(FlashPlate Plus)マイクロプレートをPerkin Elmer,Boston,MAから購入した。
50mM Tris(pH8.0)、1mM DTT、4mM MgCl2を含有するPARPアッセイバッファー中でPARP1アッセイを行った。PARP反応は、1.5μM [3H]−NAD+(1.6μCi/mmol)、200nM ビオチン化ヒストンHl、200nM slDNAおよび1nM PARP酵素を含有していた。SPAビーズに基づく検出を利用する自己反応を白色96ウェルプレート内の100μlの容量中で行った。PARPおよびDNAを含有する50μlの2×酵素混合物に50μlの2×NAD+基質混合物を加えることにより、反応を開始させた。150μlの1.5mM ベンズアミド(そのIC50に対して〜1000倍)の添加により、これらの反応を停止させた。170μlの該停止反応混合物をストレプトアビジンFlash Plateに移し、1時間温置し、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して計数した。Kiデータを種々の基質濃度における阻害曲線から決定し、それを本発明の代表的化合物に関して表1に示す。
以下の実施例は、本発明の手法および概念的態様の最も有用であり容易に理解される説明であると考えられるものを提示するために記載されている。
インビボアッセイ
この研究は、脚部にHCT−116腫瘍を担持するヌードマウスにおいて行った。放射線療法の開始の3日前(−3)に、A−620223を0、6.25、12.5または25mg/kg/日で14日間にわたって運搬するOMPをマウスの腹腔内に移植した。開始日である第0日に、10線量の放射線治療(2Gy/日)を単独で、または3つの異なる用量の2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドと組合せてマウスに適用した。
この研究は、脚部にHCT−116腫瘍を担持するヌードマウスにおいて行った。放射線療法の開始の3日前(−3)に、A−620223を0、6.25、12.5または25mg/kg/日で14日間にわたって運搬するOMPをマウスの腹腔内に移植した。開始日である第0日に、10線量の放射線治療(2Gy/日)を単独で、または3つの異なる用量の2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドと組合せてマウスに適用した。
図1に示すデータから理解されうるとおり、化合物2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドと放射線療法との組合せは、放射線療法または化合物のみの単独療法としての投与と比べて、腫瘍サイズの減少における有意な改善をもたらした。
インビボアッセイ
この研究は、B16F10マウスメラノーマを有するマウスにおいて行った。マウスをマウス8〜10匹/群の6つの治療群に分けた。治療群に関して、図2を参照されたい。第0日にB16F10細胞をC57BL/6マウスに皮下注射した。第1日に投与を開始した。第1〜14日にA−861695を1日2回経口投与した。第3〜7日にテモゾロミド(TMZ)を毎日経口投与した(TMZおよびA−861695の両方を投与した群では、A−861695の投与の2時間後にTMZを投与した)。
この研究は、B16F10マウスメラノーマを有するマウスにおいて行った。マウスをマウス8〜10匹/群の6つの治療群に分けた。治療群に関して、図2を参照されたい。第0日にB16F10細胞をC57BL/6マウスに皮下注射した。第1日に投与を開始した。第1〜14日にA−861695を1日2回経口投与した。第3〜7日にテモゾロミド(TMZ)を毎日経口投与した(TMZおよびA−861695の両方を投与した群では、A−861695の投与の2時間後にTMZを投与した)。
図2に示すデータから理解されうるとおり、経口投与したA−861695はTMZの効力を用量依存的に有意に増強している。1日2回に分割して経口投与した25、12.5または3.1mg/kg/日のA−861695と、62.5mg/kg/日(経口、毎日、×5)で投与したTMZとの組合せは、TMZ単独療法より有意に有効であることが判明した。
インビボアッセイ
この研究はFisher344ラットで行った。9Lは、Fisher344ラットにおいて正位神経膠肉腫を生成する移植可能なラット神経膠腫細胞系である。9Lは正位に移植されるため、このモデルは、薬物が血液脳関門を通過しなければならない環境において化合物が有効となる可能性を評価するために使用されうる。血液脳関門を通過する、TMZのような物質は、このモデルにおいて、そうでない物質より有効である。
この研究はFisher344ラットで行った。9Lは、Fisher344ラットにおいて正位神経膠肉腫を生成する移植可能なラット神経膠腫細胞系である。9Lは正位に移植されるため、このモデルは、薬物が血液脳関門を通過しなければならない環境において化合物が有効となる可能性を評価するために使用されうる。血液脳関門を通過する、TMZのような物質は、このモデルにおいて、そうでない物質より有効である。
ラットをビヒクル、TMZ(17.5mg/kg/日、経口、毎日)およびA−861695(5、18および50mg/kg/日、経口、1日2回)+TMZ(17.5mg/kg、経口、毎日)の治療群(ラット11〜12匹/群)に無作為化した。A−861695での治療は、腫瘍細胞接種後の第3日に開始し、13日間継続した。TMZは第4日から第8日まで投与した。造影磁気共鳴イメージング(MRI)を用いて腫瘍増殖を縦軸方向でモニターした。不可逆的な疾患の徴候を示しているラットの人道的安楽死に基づいて、動物の生存を評価した。結果を図3に示す。
A−861695は、TMZと組合された場合に、その抗腫瘍活性を有意に増強した。TMZと組合された50mg/kg/日のA−861695は腫瘍体積(第14日)を63%減少させ、これはTMZ単独の場合より44%良好であった(p<0.005)。18mg/kg/日または50mg/kg/日の用量のA−861695とTMZとの組合せも動物の生存を有意に延長させた(p<0.005、ログランク検定)。
腫瘍担持ラットにおいて、A−861695の薬物動態学的プロファイルを、血漿中ならびに脳および腫瘍組織中で測定した薬物濃度に対して評価した。A−861695(50mg/kg/日)の複数用量の投与の後、投与の2時間後の該化合物の濃度(ほぼCmax)は、血漿、脳および腫瘍組織においてそれぞれ1.36±0.16μg/mL、0.72±0.12μg/gおよび3.00±0.16μg/gであった。A−861695は、他のPARPインヒビターと比べて、脳組織において、改善されたバイオアベイラビリティを示した。TMZの共投与はA−861695の血漿PKプロファイルを変化させなかった。
インビボアッセイ
scidマウスにおけるMX−1乳癌異種移植モデルを使用して、白金に基づく物質の効力をA−861695が増強する能力を試験した。この細胞系は、十分には分化していない乳癌を有する29歳の女性から誘導された。MX−1は細胞毒性物質に感受性である。
scidマウスにおけるMX−1乳癌異種移植モデルを使用して、白金に基づく物質の効力をA−861695が増強する能力を試験した。この細胞系は、十分には分化していない乳癌を有する29歳の女性から誘導された。MX−1は細胞毒性物質に感受性である。
第2世代白金含有抗癌薬であるカルボプラチンは現在、肺、卵巣ならびに頭部および頚部の癌を治療するためのケアの標準となっている。MX−1腫瘍はカルボプラチンに感受性である。したがって、PARPインヒビターでの増強の検査を可能にする適当な実験用有効血中濃度投与量を得るために、カルボプラチンを、5、10および15mg/kg/日の、より低い用量で投与した。
マウスを8〜10匹/群の治療群に無作為化した。第16日に、腫瘍のサイズを〜200mm3にマッチングさせた。A−861695を、第17日から、14日浸透小型ポンプ(OMP)により25mg/kg/日で皮下投与した。第20、24および27日にカルボプラチンを腹腔内投与した。図4に示すデータは8〜10匹/治療群のマウスの平均±S.E.M.である。
カルボプラチンは、単独の物質として、用量依存的な腫瘍抑制を示した。OMPにより14日間にわたって25mg/kg/日で投与したA−861695は、腫瘍体積により反映される、10および15mg/kg/日のカルボプラチンの顕著な増強をもたらした。10mg/kg/日のカルボプラチン/PARPの組合せは第26日から腫瘍体積を減少させたが、カルボプラチン単独療法は腫瘍増殖を遅延させたに過ぎなかった。
インビボアッセイ
この研究においては、シスプラチンと組合されたA−861695の効力をヌードマウスにおけるMX−1乳癌異種移植モデルにおいて評価した。第16日に腫瘍のサイズを100mm3にマッチングさせ、PARPインヒビター療法(経口、1日2回、×8)を同じ日に開始させた。第18日に6.0mg/kg/日のシスプラチンの1用量を腹腔内投与した。図5に示すデータは9匹/治療群のマウスの平均±S.E.M.である。
この研究においては、シスプラチンと組合されたA−861695の効力をヌードマウスにおけるMX−1乳癌異種移植モデルにおいて評価した。第16日に腫瘍のサイズを100mm3にマッチングさせ、PARPインヒビター療法(経口、1日2回、×8)を同じ日に開始させた。第18日に6.0mg/kg/日のシスプラチンの1用量を腹腔内投与した。図5に示すデータは9匹/治療群のマウスの平均±S.E.M.である。
A−861695はシスプラチン活性の顕著な増強を誘導した。シスプラチンと組合された25および50mg/kg/日のA−861695は治癒における増加(それぞれ8/9、8/9および6/9匹の動物;治癒は、該試験の終了時に、測定可能な腫瘍が存在しないことと定義される)を示したが、シスプラチン単独療法は3/9の治癒例を示したに過ぎなかった。この用量応答研究は、最大増強がA−861695の5mg/kg/日において達成されることを示した。
本出願人は、バルプロ酸のようなHDACインヒビターが、腫瘍サイズを減少させるために使用されうることも見出した。バルプロ酸は血液脳関門を通過し、十分に研究されており、小児において安全に耐えられうる。単独の治療剤としてのバルプロ酸は、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む成人および小児腫瘍に対する抗腫瘍剤として使用されている。本出願人は、バルプロ酸が放射線療法の効果を増強しうることを見出した(図6を参照されたい)。PARPインヒビターA−861695も血液脳関門を通過し、バルプロ酸と共に良好に作用しうる。
投与
本出願人は、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドのような式(I)の化合物のヒトにおける投与を研究した。本出願人は、ABT−888およびテモゾロミドを投与する場合に、表2に示す以下の計画を用いた。この投与プロトコールは12サイクルまでにわたって継続されうる。
本出願人は、2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドのような式(I)の化合物のヒトにおける投与を研究した。本出願人は、ABT−888およびテモゾロミドを投与する場合に、表2に示す以下の計画を用いた。この投与プロトコールは12サイクルまでにわたって継続されうる。
本出願人は、表3に示す以下の用量増量計画を用いてテモゾロミドを投与した。すべての患者は用量レベル1から開始された。白血病を有する患者には、充実性/CNS腫瘍を有する患者に関して研究中の用量レベルより1レベル低い用量を投与した。表5は、白血病を有する患者に関するテモゾロミドの用量調整を示す。
追加的なインビボ研究
TMZおよびABT−888で治療した後の小脳内神経髄芽細胞腫異種移植を有するマウスの生存率を図7および8に示す。時間の単位は日である。
TMZおよびABT−888で治療した後の小脳内神経髄芽細胞腫異種移植を有するマウスの生存率を図7および8に示す。時間の単位は日である。
HSB T細胞ALL、JM1プレB ALLおよびP115初代AML細胞に対する種々の量のTMZおよびABT−888の組合せのインビボ活性の投与および増強の結果を図9〜11に示す。
これらのデータはABT−888によるTMZの毒性の増強を示している。
Claims (10)
- 放射線療法とまたはテモゾロミド、イリノテカン、シスプラチンおよびカルボプラチンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質と組合されている式(I)
R1、R2およびR3は、独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルよりなる群から選ばれ;
Aは、1個または2個の窒素原子および場合によっては1個の硫黄または酸素原子を含有する非芳香族4、5、6、7または8員環であり、該非芳香族環は、所望により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルよりなる群から選ばれる1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
RA、RB、RCおよびRDは、独立して、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選ばれる。]
のPARPインヒビターまたはその治療上許容される塩。 - 式(I)のPARPインヒビターが2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−lH−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドである、請求項1記載の組合せ。
- 該細胞毒性物質がテモゾロミドである、請求項1記載の組合せ。
- 哺乳動物における白血病の治療方法であって、式(I)のPARPインヒビターまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド(TMZ)、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法。
- 式(I)のPARPインヒビターが2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−lH−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドである、請求項4記載の方法。
- 式(I)のPARPインヒビターが2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−lH−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドであり、該細胞毒性物質がテモゾロミドである、請求項4記載の方法。
- 哺乳動物におけるCNS腫瘍の治療方法であって、式(I)のPARPインヒビターまたはその治療上許容される塩と、テモゾロミド(TMZ)、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチンおよびトポテカンよりなる群から選ばれる細胞毒性物質とを該哺乳動物に投与することを含んでなる治療方法。
- 式(I)のPARPインヒビターが2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−lH−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドである、請求項7記載の方法。
- 式(I)のPARPインヒビターが2−[(2R)−2−メチルピロリジン−2−イル]−lH−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドであり、該細胞毒性物質がテモゾロミドである、請求項7記載の方法。
- 式(I)のPARPインヒビターが2−(N−プロピルピペリジン−4−イル)ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドである、請求項7記載の方法。
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