JP2002531442A - 置換ベンゾイミダゾールおよびそのｐａｒｐ阻害剤としての使用 - Google Patents

置換ベンゾイミダゾールおよびそのｐａｒｐ阻害剤としての使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ４は水素または決められた置換基であり、Ａは１または２個の窒素原子を含有する４〜８員の飽和またはモノ不飽和の複素環であり、この場合に付加的になお１個の酸素原子または硫黄原子が組み込まれていてもよい］の化合物に関する。前記環は更に置換されていてもよい。本発明は更に前記化合物の互変異性体形、可能な鏡像異性体形およびジアステレオマー形、その前駆薬剤、ならびに可能な生理的に認容性の塩に関する。本発明は更にＰＡＲＰの病理的に増加した活性が生じる病気を治療するための前記化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規ベンゾイミダゾール、その製造および医薬を製造するための酵
素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０
）阻害剤としての使用に関する。
【０００２】 ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ないしは記述されるように
、ポリ（ＡＤＰリボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、細胞核中に見出される調
節酵素である（Ｋ．Ｉｋａｉ等、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．
１９８３年、３１巻、１２６１〜１２６４ページ）。ＰＡＲＰはＤＮＡ破損の修
復の際に役割を演じることが想定される（Ｍ．Ｓ．ｓａｔｏｈ等、Ｎａｔｕｒｅ
１９９２年、３５６巻、３５６〜３５８ページ）。ＤＮＡストランドの損傷ま
たは破損は酵素ＰＡＲＰを活性化し、該酵素は活性化されている場合、ＮＡＤか
らのＡＤＰリボースの移動に触媒作用する（Ｓ．Ｓｈａｗ、Ａｄｖ．Ｒａｄｉａ
ｔ．Ｂｉｏｌ．、１９８４年、１１巻、１〜６９ページ）。その際、ＮＡＤから
ニコチンアミドが遊離される。ニコチンアミドは、他の酵素のエネルギー担体Ａ
ＴＰの消費下に再びＮＡＤに変換される。それに応じて、ＰＡＲＰの過活性化が
結果としてＡＴＰの非生理的に高い消費を生じ、このことが極端な場合に細胞損
傷および細胞死を生じる。
【０００３】 細胞中のスーパーオキシドアニオン、ＮＯおよび過酸化水素のようなラジカル
がＤＮＡ損傷を生じることができ、ひいてはＰＡＲＰを活性化することは公知で
ある。一連の病理生理学的状態において大量のラジカルの形成が観察され、この
ラジカルの蓄積が観察された細胞ないしは器官損傷を生じるかまたはそれに寄与
することから出発する。これには、たとえば卒中発作、心筋梗塞におけるような
器官の虚血状態（Ｃ．Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４巻、６７９〜６８３ページ）または腎臓
の虚血、およびたとえば心筋梗塞の溶解後に生起するような再潅流障害も含まれ
る（上記参照：Ｃ．Ｒｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ等）。従って、酵素ＰＡＲＰの抑制
は、これらの損傷を少なくとも部分的に阻止または軽減するための手段でありう
る。ひいては、ＰＡＲＰ阻害剤は、一連の疾病を治療するための治療原理を呈示
しうる。
【０００４】 酵素ＰＡＲＰはＤＮＡ損傷の修復に影響を及ぼし、ひいては癌罹病の治療にお
いてもある役割を演じる、それというのも静細胞作用物質と組合せて腫瘍組織に
対し高い作用可能性が観察されたからである（Ｇ．Ｃｈｅｎ等、Ｃａｎｃｅｒ
ｃｈｅｍｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８年、２２巻、３０３ページ）。
【０００５】 無制限の腫瘍の例は、白血病、グリア芽腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌および頚
管癌である。
【０００６】 さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は免疫抑制作用を示しうることが判明した（Ｄ．Ｗｅ
ｌｔｉｎ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５年、１７
巻、２６５〜７１ページ）。
【０００７】 同様に、ＰＡＲＰは、たとえばリウマチ様関節炎および敗血性ショックのよう
な、免疫系統が重要である免疫罹病ないしは疾病に関与しており、およびＰＡＲ
Ｐ阻害剤は疾患の経過に対し有利な効果を示しうることが見出された（Ｈ．Ｋｒ
ｏｅｇｅｒ等、Ｉｎｆａｍｍａｔｉｏｎ １９９６年、２０巻、２０３〜２１５
ページ；Ｗ．Ｅｈｒｌｉｃｈ等、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．１９９５年、１
５巻、１７１〜１７２ページ；Ｃ．Ｓｚａｂｏ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９８年、９５巻、３８６７〜３８７２ページ；Ｓ．Ｃ
ｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、３４２巻
、６７〜７６ページ）。
【０００８】 本発明の意味でのＰＡＲＰは、上記したＰＡＲＰ酵素のイソ酵素を表すと理解
される。
【０００９】 さらに、ＰＡＲＰ阻害剤、３−アミノベンズアミドは循環ショックのモデルに
おいて保護効果を示した（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．１９９７年、１２１巻、１０６５〜１０７４ページ）。
【００１０】 さらに、ＰＡＲＰは糖尿病に関与していることが示された（Ｖ．Ｂｕｒｋｈａ
ｒｔ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、５３１４〜１９ページ
）。
【００１１】 ベンゾイミダゾールは屡々記載されている。
【００１２】 アミド基になお置換アルキル鎖を有しおよび細胞毒性作用を有するべき２−フ
ェニル−ベンゾイミダジルー４−アミドの合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
９０年、３３巻、８１４〜８１９ページに記載されている。ＷＯ９７／０４７７
１号には、ＰＡＲＰを抑制するベンゾイミダゾール−４−アミドが記載されてい
る。殊に、２位にフェニル環を有し、その際フェニル環はなおニトロ、メトキシ
およびＣＦ３のような単純な置換基で置換されていてもよい誘導体が有効である
ことが記載されている。これらの物質は部分的に酵素ＰＡＲＰの良好な抑制を示
すが、そこに記載された誘導体は、水溶液に対する溶解度を全くまたは僅かしか
示さず、それで水溶液として適用することができない欠点を有する。
【００１３】 ２位にピペリジン環を有するベンゾイミダゾールは、同様に既述されている。
それで、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、２４巻には、３１の誘導体が抗ヒ
スタミン薬として製造されている。Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、３２巻
、７０７ページおよびＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、２６巻、５４１ペー
ジには、同じ用途を有する類似化合物が記載されている。ＥＰ８１８４５４号に
は２−ピペリジニルベンゾイミダゾールが抗ヒスタミン薬として記述され、ＷＯ
９７３６５５４号には肝炎に対する薬剤として記述されている。同様に、カナダ
特許第８０、１４６１４３号、フランス特許第２１０３６３９号およびＫｈｉｍ
．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ １９７４年、１巻、１０４ページに
は、誘導体が記載されている。
【００１４】 しかし、ベンゾイミダゾールフラグメント中のフェニル芳香環における置換基
の意味は研究されていない。さらに、４〜８員の複素環、殊に２位にピペリジン
環を有するこのようなベンゾイミダゾールは、ＰＡＲＰ阻害剤として記載されて
いない。
【００１５】 本発明は、ベンゾイミダゾール芳香環にカルボン酸アミド基を導入すれば、２
位が飽和複素環で置換されている限り、新規かつ十分に有効なＰＡＲＰ阻害剤で
あるベンゾイミダゾールが得られるという驚異的発見を記載するものである。
【００１６】 卒中発作のような一連の治療において、作用物質は静脈内に注入溶液として適
用される。このために、生理的ｐＨ値または近似ｐＨ値（たとえば：５〜８のｐ
Ｈ値）において十分な水溶性を有し、それで注入液を製造することができる物質
、ここではＰＡＲＰ阻害剤を利用することが必要である。しかし、記載された多
くのＰＡＲＰ阻害剤、殊に十分に有効なＰＡＲＰ阻害剤は、これらのｐＨ値にお
いて僅かな水溶性しか示さないかまたは全く水溶性を示さず、それで静脈内適用
には適さないという欠点を有する。このような作用物質は、水溶性を付与する補
助物質とのみ適用することができる（ＷＯ９７／０４７７１号参照）。これらの
補助物質、たとえばポリエチレングリコールおよびジメチルスルホキシドは、屡
々副作用を惹起するかまたはむしろ非相容性である。十分な水溶性を有する有効
なＰＡＲＰ阻害剤は、これまで記載されていない。
【００１７】 意外にも、イミダゾール環にピペリジン環を有するベンゾイミダゾールは、十
分に有効な阻害剤であり、脂肪族アミン基の組入れにより酸での造塩を可能にし
、これにより明らかに改善された水溶性を示し、ひいては注入液の製造を可能に
することが見出された。
【００１８】 本発明は、既述した化合物に比べて利点を示し、強力なＰＡＲＰ阻害剤であり
、同時に十分な水溶性を示す一般式Ｉの新規ベンゾイミダゾール誘導体を記載す
る。式Ｉの化合物について述べる場合、それは式ＩａおよびＩｂの化合物を表す
と理解される。
【００１９】 本発明の対象は、一般式Ｉ：
【００２０】
【化２】
【００２１】 ［式中 Ｒ１は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキルを意味し、その際アルキ
ル基のＣ原子はなおＯＲ５（ここでＲ５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味
する）を有することができるか、または連鎖中のＣ原子は＝Ｏ基または基ＮＲ８ ＮＲ９を有することができ、ここでＲ８およびＲ９は互いに独立に水素またはＣ １ 〜Ｃ４アルキルを意味し、ＮＲ８Ｒ９は一緒に４〜８個の環原子を有する環状
アミンであってもよく、その際Ｒ８ないしはＲ９中のＣ鎖またはＮＲ８Ｒ９によ
り形成される環はなお基Ｒ６を有することができ、基Ｒ６はＲ２とは独立にＲ２ と同じ意味を採ることができおよび Ｒ４は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素、臭素、フッ素、
ニトロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、ＯＲ８を意味し、ここでＲ ８ およびＲ９は互いに独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、ＮＲ８Ｒ ９ は一緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンであってもよく、その際環はな
お１つの基（枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
ク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｒ４１、ＣＯＯＲ４１およびフェニル）を有す
ることができ、およびＲ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを意味
することができ、Ｒ４１はＲ２１と同じ意味を有することができ、 Ａは飽和またはモノ不飽和の、１個または２個の窒素原子を含有する複素環式４
〜８員環を意味し、その際付加的になお、置換基Ｒ２およびＲ３により置換され
ている酸素原子または硫黄原子が組込まれていてもよく、ここで Ｒ２は水素、なおＲ２３で置換されていてもよくおよび連鎖のＣ原子は＝Ｏ基を
有することができる枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シク
ロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−（ＮＨ）０．１−Ｒ２１、ＣＯＯＲ２ １ およびフェニルを意味することができ、ここでＲ２１は水素、枝分れおよび非
枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フ
ェン−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルを意味す
ることができおよび各基はなお（ＣＨ２）０ 〜 ２−Ｒ２３を有することができ、
その都度のフェニル環はそれ自体なお１個、２個または３個の次の基：塩素、フ
ッ素、臭素、ヨウ素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、ＣＦ ３ 、シアノ、−（ＣＨ２）０ 〜 ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、ＯＲ １０ 、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨ、
ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２ＰｈおよびＣＦ３で置換されてい
てもよく、ここでＲ２４およびＲ２５は互いに独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アル
キルを意味し、ＮＲ２４Ｒ２５は一緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンで
あってもよく、その際環はなお基、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２２（Ｒ ２２ は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
ク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェン−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キルおよびフェニルである）およびフェニルを有することができ、およびＲ１０ は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを意味し、および Ｒ２３はＮＲ２６Ｒ２７を意味し、ここでＲ２６およびＲ２７は水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキルフェニルを表すことができ、その際フェニル環
はなお３個までの基Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、
ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯ−
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ
−Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルで置換されていてもよく、およびＮＲ２６Ｒ２７ は３〜８個の構成員を有する環状アミンをも表すことができ、その際付加的にな
おＯ、ＮおよびＳのような他のヘテロ原子が含有されていてもよくおよび環はな
お基Ｒ２８で置換されていてもよく、ここでＲ２８はＣ１〜Ｃ４アルキルおよび
Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニルであってもよく、 Ｒ３は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ８アルキル、場合によりＣ１〜Ｃ６ アルキルにより置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合
によりＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを意味し
、その際基のＣ原子はなおフェニル環を有することができ、フェニル環はそれ自
体なお１個、２個または３個の次の基：塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、枝分れお
よび非枝分れＣ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、ＣＦ３、シアノ、（ＣＨ２）０ ー ２ −ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、ＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２−Ｃ １ 〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４ アルキル、ＮＨＳＯ２ＰｈおよびＣＦ３で置換されていてもよく、ここでＲ３２ およびＲ３３は互いに独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、ＮＲ３２ Ｒ３３は一緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンであってもよく、その際環
はなお基、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルク
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｒ３１、ＣＯＯＲ３１およびフェニルを有するこ
とができ、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを意味し、およびＲ３１はＲ２１ と同じ意味を有することができる］の置換ベンゾイミダゾールならびにその互変
異性体形、可能な鏡像異性体およびジアステレオマー形、それらの前駆薬剤、な
らびに可能な生理的に認容性の塩である。
【００２２】 Ｒ１が水素を意味する一般式Ｉの化合物が好まれる。
【００２３】 Ｒ２が水素を意味する一般式Ｉの化合物が好まれる。
【００２４】 Ｒ４が水素を意味する一般式Ｉの化合物が好まれる。
【００２５】 Ｒ３がＡの窒素に結合している一般式Ｉの化合物が好まれる。
【００２６】 Ｒ３が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェネチルを意味する一般
式Ｉの化合物が好まれる。
【００２７】 Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり、Ａが４位でベンゾイミダゾールに結合し
ているピペリジンであり、Ｒ３が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフ
ェネチルを意味し、１位でピペリジン環に結合している一般式Ｉの化合物がとく
に好ましい。
【００２８】 Ｒ５〜Ｒ１０のその都度の意味は、基Ｒ１〜Ｒ４において互いに独立である。
【００２９】 環状アミンとしてＮＲ８Ｒ９、ＮＲ２４Ｒ２５およびＮＲ３２Ｒ３３の好まし
い意味は、ピペリジン、ピペラジンおよびホモピペラジンである。好ましくは、
ピペラジンおよびホモピペラジンにおいて環はなお基、枝分れおよび非枝分れＣ １ 〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｒ７ およびフェニルを有することができる。
【００３０】 Ａの好ましい意味は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリンまた
はホモピペラジンである。
【００３１】 Ａがピペラジンまたはピペリジンを意味する一般式Ｉの化合物がとくに好まれ
る。
【００３２】 式Ｉの化合物は、ラセミ化合物として、鏡像異性体純粋化合物としてまたはジ
アステレオマーとして使用することができる。鏡像異性体純粋化合物が所望の場
合、これら化合物はたとえば、適当な光学活性塩基または酸を用いて式Ｉの化合
物またはその中間生成物との典型的ラセミ化合物分割を実施することにより得る
ことができる。
【００３３】 飽和またはモノ不飽和の環Ａは、シス異性体、トランス異性体またはそれらの
混合物として存在しうる。
【００３４】 式Ｉの化合物に対するメソマー化合物または互変異性体化合物も、本発明の対
象である。
【００３５】 本発明のもう１つの対象は、化合物Ｉと適当な酸または塩基との反応により得
ることのできる化合物Ｉの生理的に認容性の塩である。適当な酸および塩基は、
たとえばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒ
ｓｃｈｕｎｇ、１９６６年、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ出版、１０巻、２２４〜２
８５ページに列挙されている。これには、たとえば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳
酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等ないしは
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリスが含まれる。
【００３６】 前駆薬剤（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）は、生体内で一般式Ｉの化合物に代謝されるよ
うな化合物と理解される。代表的な前駆薬剤は、アミノ酸のホスフェート、カル
バメート、エステルその他である。
【００３７】 本発明によるベンゾイミダゾールＩの製造は、合成式１に示された種々の方法
で行うことができる。
【００３８】
【化３】
【００３９】 アルデヒドＶのフェニレンジアミンＶＩとの縮合により、ベンゾイミダゾール
ＩないしはＶＩＩが得られ、その際好ましくはエタノールまたはジメチルホルム
アミドのような極性溶剤中および酢酸のような酸の添加下に、一般に８０〜１２
０℃の高めた温度で作業される。銅（ＩＩ）塩のような弱い酸化剤の添加が反応
に有利であり、該銅塩は水溶液として添加される。
【００４０】
【化４】
【００４１】 ベンズイミダゾールＶＩＩ中でＲ＝ＮＨ２である場合、縮合の際に直接本発明
による化合物Ｉが生じる。さもなければ、Ｒ＝Ｏ−アルキルである場合、このエ
ステルをアンモニアで、場合により高めた温度および高めた圧力においてアミド
Ｉに変換することができる。選択的に、エステルＶＩＩをヒドラジンと、アルコ
ール（ブタノールおよびエタノール）またはジメチルホルムアミドのような極性
溶剤中、高めた温度、好ましくは８０〜１３０℃で反応させることができ、その
際ヒドラジドＶＩＩ（Ｒ＝ＮＨＮＨ２）が生じ、これはその後なお還流下アルコ
ール中でラネーニッケルを用いるような還元条件下でアミドＩに還元することが
できる。
【００４２】 Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）中のベンゾイミダゾール基への基Ｒ１の導入は、通常のアルキ
ル化条件下で達成される。その際、Ｒ１＝Ｌ（ここでＬは出発基である）を有す
るベンゾイミダゾールは塩基の使用下２５〜１５０℃、とくに６０〜１３０℃の
ような高めた温度においてアルキル化され、その際Ｒ１が水素でない新規生成物
Ｉが生じる。その際、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アルコール、たとえばエタノール、ケトン、たとえばメチルエチルケトン、アセ
トン、脂肪族エーテル、たとえばテトラヒドロフランおよび炭化水素、たとえば
トルエンのような溶剤中で作業され、その際混合物も使用することができる。塩
基としては、たとえばアルコラート、たとえばナトリウムメタノラートおよびカ
リウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、水素化物、
たとえば水素化ナトリウムおよび水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムおよび水
酸化カリウムを使用することができる。さらに、１８−クラウン−６のような種
々のクラウンエーテルを触媒量で添加することもできる。さらに、相間移動条件
下で作業することができる（方法に関しては、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐ
ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，１９
８９年、４４５ページ以降参照）。出発基Ｌとしては、ハロゲニド、たとえば臭
素、塩素およびヨウ素またはたとえばトシレートまたはメシレートを使用するこ
とができる。
【００４３】
【化５】
【００４４】 合成式１に示したアルデヒドＶに対し選択的に、ベンズアルデヒドの代わりに
ＩＸのような安息香酸（合成式２参照）またはＸＩＩＩのようなベンゾニトリル
を使用することもできる。これら誘導体の製造は、置換ベンズアルデヒドＶの製
造と同様に行われる。ＩＸから出発して、ＶＩＩへの縮合は２工程で行われる。
最初に、安息香酸ＸＩをアニリンＶＩとペプチド様カップリングでアミドＸＩＩ
に反応させる。その際、たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４版、Ｅ５、Ｖ章ないしはＣ
．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎ
ｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版、１９８９年、９７２ページ以降に列挙さ
れている通常の条件によって作業される。その後、ベンゾイミダゾールへの閉環
は、高めた温度、たとえば６０〜１８０℃で、ジメチルホルムアミドのような溶
剤を用いるかまたは溶剤なしで、酢酸のような酸の添加下または直接に酢酸自体
中で行われる。
【００４５】 フェニレンジアミンＶＩとベンゾニトリルＸＩＩＩとの反応は、同様に通常の
条件下に行われる。その際、ジメチルホルムアミドのような溶剤中、酸の添加下
に、６０〜２００℃のような高めた温度で作業することができる。しかし、Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、４２７ページおよびＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８７年、１０１７ページに記載されているような、ベンゾニトリル
からアミジンを製造するための通常の方法も適用することができる。
【００４６】 本発明に包含される置換ベンゾイミダゾールＩは、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボー
ス）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤である。
【００４７】 置換ベンゾイミダゾールＩの阻害作用は、文献に既に公知の酵素試験を用いて
確かめられ、その際作用尺度としてＫｉ値が確かめられた。ベンゾイミダゾール
Ｉは、この方法で酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（
ＥＣ２．４．２．３０）の抑制作用が測定された。
【００４８】 一般式Ｉの置換ベンゾイミダゾールは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラー
ゼ（ＰＡＲＰ）ないしは記述されるように、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンター
ゼの阻害剤であり、それでこれら酵素の増加した酵素活性と結合している疾患の
治療および予防のために使用される。
【００４９】 式Ｉの化合物は虚血による傷害の治療および種々の器官の予想される虚血の予
防のための薬剤を製造するために使用することができる。
【００５０】 それにより一般式Ｉの本発明のベンゾイミダゾールは、虚血、損傷（頭蓋脳損
傷）、大量出血、クモ膜下出血および発作により出現する神経変性疾患および多
重梗塞性痴呆、アルツハイマー病、ハンチングトン病のような神経変性疾患およ
びてんかん、殊にたとえばペチ−マールおよび緊張性−間代性発作のような汎発
性てんかん発作および一時性ローぺのような局部的てんかん性発作、および複合
−局部的発作の治療および予防のための、およびさらに心臓虚血による心臓の損
傷および腎臓虚血、たとえば急性腎機能不全、急性腎臓拒絶による腎臓の損傷、
たとえばシクロスポリン治療の間のような薬物治療により惹起される損傷または
腎臓移植の間および後に生起する損傷の治療および予防のために使用することが
できる。さらに、一般式Ｉの化合物は急性心筋梗塞およびその薬物性溶解の間お
よび後に生起する損傷（たとえばＴＰＡ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼを
用いるかまたはレーザーまたは赤外線切除器を用い機械的に）およびたとえば心
臓弁膜交換、動脈瘤切除および心臓移植の間および後のような小梗塞の治療のた
めに使用することができる。同様に、本発明のベンゾイミダゾールＩは、たとえ
ばＰＣＴＡおよびバイパス手術の場合危機的に狭窄された冠状動脈の脈間再生の
処理のため、および危機的に狭窄された末梢動脈、たとえば下肢動脈の治療のた
めに使用することができる。さらに、ベンゾイミダゾールＩは腫瘍およびそれの
転移の化学療法の場合に有用であり、およびたとえば炎症およびリュウマチ性関
節炎のようなリュウマチ性疾患の治療のために使用することができる。さらに、
式Ｉの化合物は、糖尿病の治療のためまたは敗血症およびたとえば敗血性ショッ
クの間のような多重臓器機能不全および“成人呼吸困難症候群（ａｄｕｌｔｅ
ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ−ｓｙｎｄｒｏｍ）”（ＡＲＤＳ，
Ｓｃｈｏｃｋｌｕｎｇｅ）の治療のために使用することができる。
【００５１】 本発明による医薬製剤は、通常の医薬助剤の外に治療有効量の化合物Ｉを含有
する。
【００５２】 局所外部適用のため、たとえば粉末剤、軟膏またはスプレー中に、作用物質は
通常の濃度で含有されていてもよい。通例、作用物質は０．００１〜１重量％、
とくに０．００１〜０．１重量％の量で含有されている。
【００５３】 内部適用の場合、製剤は個別用量で投与される。個別用量中に、体重１ｋｇに
つき０．１〜１００ｍｇが投与される。製剤は、疾患の種類および軽重に応じて
毎日１回または数回の適用量で投与することができる。
【００５４】 所望の適用形式に応じて、本発明による医薬製剤は作用物質の外に、通常の担
体物質および希釈剤を含有する。局所的外部適用のためには、エタノール、イソ
プロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化水素添加ヒマシ油、ポ
リアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エ
トキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンのような製
薬工業的補助物質を使用することができる。内部適用のためには、たとえば乳糖
、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロ
リドンが適当である。
【００５５】 さらに、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル
化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤、味覚改善添加物、安定剤、乳化剤お
よび滑剤が含有されていてもよい。
【００５６】 作用物質の外に製剤中に含有される物質ならびに医薬製剤の製造において使用
される物質は、毒物学的に懸念がなくおよびその都度の作用物質と相容性である
。医薬製剤の製造は、通常の方法で、たとえば作用物質を他の通常の担体物質お
よび希釈剤と混合することにより行われる。
【００５７】 医薬製剤は、種々の適用方法で、たとえば経口的、注入による静脈内、皮下、
腹腔内および局所的のような非経口的に投与することができる。それで、錠剤、
乳剤、注入液および注射液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉
末剤およびスプレーのような剤形が可能である。
【００５８】 例中に記載した物質の外に、次の化合物がとくに好ましく、記載した製造方法
により合成することができる。
【００５９】 １．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２．２−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド ３．２−（Ｎ−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド ４．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ５．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘキシ−１−イル）−ピペリ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６．２−（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド ７．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ８．２−（Ｎ（２（４−フルオロフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ９．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １０．２−（Ｎ（２（４−ブロモフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １１．２−（Ｎ−（２（４−ヨードフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １２．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４．２−（Ｎ−（２（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）フェニル）エチ−
１−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド １９．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）フェニル）エチ−１−イ
ル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エ
チ−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド ２１．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド ２２．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３．２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２４．２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５．２−（Ｎ−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ２６．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド ２７．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘキシ−１−イル）−ピペ
リジン−３−イル）−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド ２８．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ピペリジンー３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２９．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン−
３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ３０．２−ピロリジン−３−イル−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド ３１．２−（Ｎ−アセチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ３２．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イル
）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ３３．２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ３４．２−（Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ３５．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド ３６．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘキシ−１−イル）−ピロ
リジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ３７．２−（Ｎ−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ３８．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ３９．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−
３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ４０．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−
３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ４１．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−
３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ４２．２−（Ｎ−（２（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ４３．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン−
３−イル）−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド ４４．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ−１−イル）−ピロリジ
ン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ４５．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン
−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ４６．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）フェニル）エチ−
１−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド ４７．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）フェニル）エチ−１−イ
ル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ４８．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エ
チ−１−イル）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾールー４−カルボン
酸アミド ４９．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ５０．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ５１．２−ピロリジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド
５２．２−（Ｎ−アセチル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
ーカルボン酸アミド ５３．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ５４．２−（Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド ５５．２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ５６．２−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ５７．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド ５８．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘキシ−１−イル）−ピペ
ラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ５９．２−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ６０．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−４−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６１．２−（Ｎー（２（４−フルオロフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６２．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６３．２−（Ｎ−（２（４−ブロモフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジンー
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６４．２−（Ｎ−（２（４−ヨードフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６５．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６６．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６７．２−（Ｎ−（２（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６８．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６９．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ７０．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン
−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ７１．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）フェニル）エチ−
１−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド ７２．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）フェニル）エチ−１−イ
ル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ７３．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エ
チ−１−イル）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド ７４．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ７５．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチ−１−イル
）−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ７６．２−ホモピペラジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド ７７．２−（Ｎ−アセチル−ホモピペラジンー４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ７８．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ホモピペラジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド ７９．２−（Ｎ−メチル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド ８０．２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ８１．２−（Ｎ−イソプロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド ８２．２−（Ｎ−シクロヘキシル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド ８３．２−（Ｎ−（トランス−４−プロピル−シクロヘキシ−１−イル）−ホモ
ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ８４．２−（Ｎ−ベンジル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ８５．２−（Ｎ−（２−フェニル）エチー１−イル）−ホモピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ８６．２−（Ｎ−（２（４−フルオロフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ８７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ８８．２−（Ｎ−（２（４−ブロモフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ８９．２−（Ｎ−（２（４−ヨードフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ９０．２−（Ｎ−（２（４−ニトロフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド ９１．２−（Ｎ−（２（４−シアノフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ９２．２−（Ｎ−（２（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチ−１−イル）
−ホモピペラジンー４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ９３．２−（Ｎ−（２（４−メチルフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ９４．２−（Ｎ−（２（４−ヒドロキシフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペ
ラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ９５．２−（Ｎ−（２（４−メトキシフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ９６．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノ）フェニル）エチ−
１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド ９７．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−アセチルアミノ）フェニル）エチ−１−イ
ル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド ９８．２−（Ｎ−（２（４−（Ｎ′−フェニルスルホニルアミノ）フェニル）エ
チ−１−イル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド ９９．２−（Ｎ−（２（４−（フェニルスルホニル）フェニル）エチ−１−イル
）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １００．２−（Ｎ−（２（４−（メトキシカルボニル）フェニル）エチ−１−イ
ル）−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド １０１．１−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １０２．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イ
ル）−１−メチル−ベンゾイミダゾールー４−カルボン酸アミド １０３．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド １０４．１−メチルー２−（Ｎ−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １０５．２−（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４ーカルボン酸アミド １０６．１−メチル−２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ピペリジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １０７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ピペリジン
−４−イル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １０８．２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−３−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １０９．１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １１０．２−（Ｎ−アセチル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １１１．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピロリジン−３−イ
ル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １１２．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド １１３．１−メチル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １１４．１−メチル−２−（Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １１５．２−（Ｎ−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾールー４−カルボン酸アミド １１６．１−メチルー２−（Ｎ−（２−フェニル）エチー１−イル）−ピロリジ
ン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １１７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ピロリジン
−３−イル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １１８．１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １１９．２−（Ｎ−アセチル−ピロリジン−２−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １２０．１−メチル−２−ピペラジンー４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド １２１．２−（Ｎ−アセチル−ピペラジン−４−イル）ー１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １２２．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−４−イ
ル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １２３．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−４−カルボン酸アミド １２４．１−メチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １２５．１−メチル−２−（Ｎ−イソプロピル−ピペラジンー４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １２６．２−（Ｎ−ベンジル−ピペラジンー４−イル）−１−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １２７．１−メチル−２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ピペラジ
ン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １２８．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ピペラジン
−４−イル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １２９．２−（ホモピペラジン−４−イル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド １３０．２−（Ｎ−アセチル−ホモピペラジン−４−イル）−１−メチル−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３１．２−（Ｎ（Ｏ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ホモピペラジン−４
−イル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３２．１−メチル−２−（Ｎ−メチル−ホモピペラジンー４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド １３３．１−メチル−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３４．１−メチル−２−（Ｎ−イソプロピル−ホモピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３５．２−（Ｎ−ベンジル−ホモピペラジン−４−イル）−１−メチル−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３６．１−メチル−２−（Ｎ−（２−フェニル）エチ−１−イル）−ホモピペ
ラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３７．２−（Ｎ−（２（４−クロロフェニル）エチ−１−イル）−ホモピペラ
ジン−４−イル）−１−メチル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １３８．１−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １３９．２−（ピペリジン−４−イル）−１−イソプロピル−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド １４０．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（ピペリジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４１．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４２．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イル
）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４３．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（ピペ
リジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４４．１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（ピペリ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４５．２−（ピペリジン−４−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）
エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４６．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（ピペリジンー４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １４７．１−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １４８．２−（ピペリジン−３−イル）−１−イソプロピル−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド １４９．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（ピペリジン−３−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５０．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５１．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（ピペリジン−３−イル
）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５２．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（ピペ
リジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５３．１−（２−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（ピペリジ
ン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５４．２−（ピペリジン−３−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５５．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５６．１−エチル−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １５７．１−イソプロピル−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド １５８．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−３−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １５９．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６０．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−３−イル
）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６１．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（ピロ
リジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６２．１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（ピロリ
ジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６３．２−（ピロリジンー３−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）
エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６４．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６５．１−エチル−２−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １６６．１−イソプロピル−２−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド １６７．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−２−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６８．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １６９．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（ピロリジン−２−イル
）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７０．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（ピロ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７１．１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（ピロリ
ジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７２．２−（ピロリジン−２−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）
エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７３．１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７４．１−エチル−２−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド １７５．１−イソプロピル−２−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−４−カルボン酸アミド １７６．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（ピペラジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７７．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（ピペラジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７８．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（ピペラジン−４−イル
）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １７９．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（ピペ
ラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８０．２−（ピペラジン−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）
エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８１．２−（ピペラジン−４−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）
エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８２．１−（２−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２
−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８３．１−エチル−２−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド １８４．１−イソプロピル−２−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−４−カルボン酸アミド １８５．１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（ホモピペラジン−
４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８６．１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（ホモピペラジン−４
−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８７．１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（ホモピペラジン−４−
イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８８．１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（ホモ
ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １８９．２−（ホモピペラジン−４−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９０.２−（ホモピペラジン−４−イル）−１−（２−（ピロリジン−１−イ
ル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９１.１−（２−（２−エチル−ピペリジン-１−イル）エチ−１−イル）−２
−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９２.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド １９３.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９４.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９５.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペ
リジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９６.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９７.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−
プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド １９８.１-（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロ
ピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド １９９.２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−１−（２−（ピロリジ
ン-１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２００.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ-１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボ
ン酸アミド ２０１.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０２.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０３.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０４.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペ
リジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０５.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペリ
ジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０６.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−
プロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド ２０７.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ-１−イル）−２−（Ｎ−プロ
ピル−ピペリジン-３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０８.２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−１−（２−（ピロリジ
ン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２０９.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド ２１０.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド ２１１.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２１２.１−（２−（ヒドロキシ）エチ-１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロ
リジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２１３.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロ
リジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２１４.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリ
ジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２１５.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−
プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド ２１６.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ-１−イル）−２−（Ｎ−プロ
ピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２１７.２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−１−（２−（ピロリジ
ン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２１８.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ-１−イル）−２
−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボ
ン酸アミド ２１９.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド ２２０.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２２１.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール４−カルボン酸アミド ２２２.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２２３.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピロリ
ジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２２４.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−
プロピル−ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド ２２５.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プ
ロピル−ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２２６.２−（ピロリジン−２−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−ピロリジ
ン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２２７.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ピロリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド ２２８.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド ２２９.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３０.１−（２−（ヒドロキシ）エト−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピ
ペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３１.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペ
ラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３２.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ピペラ
ジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３３.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−
プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミ
ド ２３４.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プ
ロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３５.２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−１−（２−（ピロリジ
ン-１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３６.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド ２３７.１−エチル−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３８.１−イソ−プロピル−２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル
）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２３９.１−（２−（ヒドロキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ホ
モピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２４０.１−（２−（メトキシ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ホモ
ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２４１.１−（２−（アミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プロピル−ホモピ
ペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２４２.１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−
プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
アミド ２４３.１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−２−（Ｎ−プ
ロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド ２４４.２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−１−（２−（ピロ
リジン−１−イル）エチ−１−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ア
ミド ２４５.１−（２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）−
２−（Ｎ−プロピル−ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド ２４６.６−クロロ−２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２４７.６−クロロ−２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２４８.６−クロロ−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２４９.６−クロロ−２−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５０.６−クロロ−２−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ２５１.６−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５２.６−エチル−２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５３.６−エチル−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５４.６−エチル−２−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５５.６−エチル−２−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ２５６.６−アミノ−２−（ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５７.６−アミノ−２−（ピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５８.６−アミノ−２−（ピロリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２５９.６−アミノ−２−（ピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２６０.６−アミノ−２−（ホモピペラジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド ２６１.２−（ピペリジン−４−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２６２.２−（ピペリジン−３−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２６３.２−（ピロリジン−３−イル）−６−（ピロリジン-１−イル）−ベンゾ
イミダゾール４−カルボン酸アミド ２６４.２−（ピペラジン−４−イル）−６−（ピロリジン-１−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド ２６５.２−（ホモピペラジン−４−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２６６.２−（３−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ２６７.２−（３−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド ２６８.２−（２−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−４−カルボン酸アミド ２６９.２−（３−フェニル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド ２７０.２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−
４−カルボン酸アミド ２７１.２−（２−（ヒドロキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）−ベン
ゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２７２.２−（２−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド ２７３.２−（２−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２７４.２−（２−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ２７５.２−（２−（フェニルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド 例１ ２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド・２
ＨＣｌ
【００６０】
【化６】
【００６１】 ａ）Ｎ（２−アミノ−３−エトキシカルボニル）−１−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アニリド １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸５.５ｇ（
２４ミリモル）および２，３−ジアミノ安息香酸エチルエステル４.３ｇ（２４
ミリモル）をトリエチルアミン６.０ｇ（６０ミリモル）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール３.２ｇ（２４ミリモル）と一緒に水不含のテトラヒドロフ
ラン１００ｍｌ中に溶解した。引き続き０℃でＮ′−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド４.６ｇ（２４ミリモル）を添加し、全部を
１時間撹拌した。その後更に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮
し、得られる残留物を酢酸エステルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した
。酢酸エステル相を更に５％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した
。生成物８.４ｇが得られた。
【００６２】 ｂ）２（１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル 中間生成物１ａ８.１ｇを濃縮した酢酸１００ｍｌ中で還流下で３０分沸騰さ
せた。引き続き全部を真空で濃縮し、残留物を酢酸エステルと水の間に分配した
。酢酸エステル相を更に炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、引き続き
真空で濃縮した。生成物４.６ｇが得られた。
【００６３】 ｃ）２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエ
ステル・２ＨＣｌ 中間生成物１ｂ３.７ｇ（９.９ミリモル）をジオキサン中の塩化水素の４モル
溶液５０ｍｌに添加し、室温で１時間撹拌した。引き続きバッチを多くのエーテ
ルで希釈し、生じる沈殿物を吸引濾過した。生成物３.２ｇが得られた。
【００６４】 ｄ）２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジ
ド 中間生成物１ｃ２.７ｇ（７.８ミリモル）およびヒドラジン２.７ｇ（５４ミ
リモル）をｎ−ブタノール３０ｍｌ中で還流下に１５時間沸騰させた。引き続き
全部を真空で濃縮し、得られる残留物を酢酸エステルと炭酸水素ナトリウム水溶
液の間に分配した。有機相を分離し、乾燥し、真空で濃縮した。生成物０.９ｇ
が得られた。
【００６５】 ｅ）２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド・
２ＨＣｌ ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の中間生成物１ｄ０.８ｇ（３.１ミリモル）
に、水２０ｍｌ中のラネーニッケル約２.４ｇを添加し、全部を８時間かけて１
００℃に加熱した。引き続き反応混合物を濾過した。残留物をエタノール中に取
り、粗製生成物をエーテルの添加により沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール
に溶解し、イソプロパノール中の塩化水素の溶液と混合した。生じる沈殿物を吸
引濾過した。生成物０.５２ｇが得られた。
【００６６】
【外１】
【００６７】 例２ ２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド この例は例１と同様に製造した。
【００６８】
【外２】
【００６９】 例３ ２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド ａ）２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸メチルエステル ２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル３.３ｇ（１９.９ミリモル）をメタ
ノール１００ｍｌに溶解し、室温でメタノール１００ｍｌ中のＮ−アセチルピペ
リジン−４−アルデヒド４.０ｇ（２５.８ミリモル）からなる溶液を滴下した。
全部を室温で約１０分撹拌した。その後水１００ｍｌに溶解した酢酸銅（ＩＩ）
５.２ｇ（２５.８ミリモル）を滴下し、全部を３０分還流下で沸騰させた。冷却
後濃縮した塩酸２５ｍｌを入念に添加し、全部を再び還流に加熱した。水１００
ｍｌに溶解した硫化ナトリウム九水和物７.１５ｇ（２９.８ミリモル）を滴下し
、全部を更に１０分かけて沸騰させた。冷却後、反応溶液を真空で濃縮した。得
られる残留物を水に分散させ、濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、酢酸エステルで数回抽出した。合わせた有機相を更に水で洗浄し
、乾燥し、真空で濃縮した。生成物４.５ｇが得られた。
【００７０】 ｂ）２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸ヒドラジド 中間生成物３ａ４.３ｇ（１４.９ミリモル）をエタノ−ル１００ｍｌ中のヒド
ラジン水和物３.７ｇ（７４.３ミリモル）と一緒に還流下で２.５時間かけて沸
騰させた。引き続き全部を真空で濃縮し、その際粗製生成物が得られ、これを直
接次の反応工程に使用した。
【００７１】 ｃ）２−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４
−カルボン酸アミド ジメチルホルムアミド１００ｍｌおよび水５０ｍｌからなる混合物にラネーニ
ッケル５ｇを添加した。引き続き室温で、水で溶解した反応工程３ｂからの残留
物を入念に滴下し、観察されるガスの発生を制御することができた。その後全部
を２時間かけて１００℃に加熱した。冷却後、濾過し、濾液を真空で濃縮した。
得られる残留物をわずかの塩化メチレンに取り、エーテルの入念な添加により生
成物が沈殿した。生成物３.２ｇが得られた。
【００７２】
【外３】
【００７３】 例４ ２−（Ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド 例２からの生成物０.２５ｇ（１ミリモル）、ｎ−プロパナール５９ｍｇ（１
ミリモル）および酢酸１２５μｌ（２ミリモル）をエタノール２５ｍｌに溶解し
た。その後室温でシアノホウ水素化ナトリウム６４ｍｇ（１ミリモル）を添加し
、全部を１６時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、残留物を塩化メチレンお
よび炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄し、分離し、
乾燥し、真空で濃縮した。得られる残留物を酢酸エステル／メタノール４：１の
移動相を使用してクロマトグラフィーにより精製し、その際生成物０.０７ｇが
得られた。
【００７４】
【外４】
【００７５】 例５ ２−ピペリジン−３−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド・２
ＨＣｌ 例６からの生成物１.３ｇ（３.８ミリモル）をイソプロパノール２０ｍｌに溶
解し、イソプロパノール塩酸塩溶液５０ｍｌを添加した。全部を室温で１時間撹
拌した。生じる沈殿物を吸引濾過し、その際生成物１.１ｇが得られた。
【００７６】
【外５】
【００７７】 例６ ２−（Ｎ−（Ｏ−ｔ.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル）
−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ａ）２−アミノ−３（Ｎ（Ｏ−ｔ.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−
３−イル）アミド−安息香酸エチルエステル Ｎ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸４ｇ（
１７.４ミリモル）およびトリエチルアミン４.８ｍｌ（３４.９ミリモル）を水
不含のテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した。引き続き−１０℃で水不含の
テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解したクロロギ酸エチルエステル１.７ｍｌ（
１７.４ミリモル）を滴下した。全部を０℃で更に１時間撹拌した。その後再び
−１０℃で２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル２.９ｇ（１７.４ミリモル
）を添加し、全部を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、得られ
る残留物を酢酸エステルと水の間に分配した。有機相を再び炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。生成物５.５ｇが得られた
。
【００７８】 ｂ）２−（Ｎ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル ６ａからの生成物５.４ｇ（１４.３ミリモル）を酢酸１００ｍｌ中で７５分間
還流下で沸騰させた。冷却後、全部を真空で濃縮し、生じる残留物を酢酸エステ
ル／ヘプタン１：１の移動相を使用してクロマトグラフィーにより精製した。生
成物２.７ｇが得られた。
【００７９】 ｃ）２−（Ｎ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ヒドラジド ６ｂからの生成物２.３ｇ（６.４ミリモル）をエタノール２０ｍｌ中のヒドラ
ジン水和物１.６ｇ（３２ミリモル）と一緒に２.５時間還流下で沸騰させた。冷
却後、全部を真空で濃縮した。残留物を水で処理し、その際沈殿物が沈殿し、こ
れを吸引濾過し、乾燥した。生成物１.６ｇが得られた。
【００８０】 ｄ）２−（Ｎ（Ｏ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル）−
ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド ６ｃからの生成物１.６ｇを３ｃの工程と同様にして反応させた。生成物１.３
ｇが得られた。
【００８１】
【外６】
【００８２】 例１〜６と同様に以下の例に記載される物質を製造した。
【００８３】 例７ ２（Ｎ−ベンジルピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボ
ン酸アミド
【００８４】
【外７】
【００８５】 例８ ２（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン
酸アミド・２ＨＣｌ
【００８６】
【外８】
【００８７】 例９ ２−ピペラジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド
【００８８】
【外９】
【００８９】 例１０ ２（Ｎ−プロピルピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボ
ン酸アミド・２ＨＣｌ
【００９０】
【外１０】
【００９１】 例１１ ２（Ｎ（３−フェニルプロプ−１−イル）−ピペリジン−３−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド・２ＨＣｌ
【００９２】
【外１１】
【００９３】 例１２ ２（Ｎ−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド
【００９４】
【外１２】
【００９５】 例１３ ２（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボ
ン酸アミド・２ＨＣｌ
【００９６】
【外１３】
【００９７】 例１４ ２（１（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド・３ＨＣｌ
【００９８】
【外１４】
【００９９】 例１５ ２（Ｎ−ｎ−ペンチルピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド
【０１００】
【外１５】
【０１０１】 例１６ ２（Ｎ−イソブト−１−イル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール
−４−カルボン酸アミド
【０１０２】
【外１６】
【０１０３】 例１７ ２（Ｎ−ｎ−ブチルピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カル
ボン酸アミド・ＨＣｌ
【０１０４】
【外１７】
【０１０５】 例１８ ２（Ｎ−（３−メチル−ブト−１−イル）ピペリジン−４−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−４−カルボン酸アミド・ＨＣｌ
【０１０６】
【外１８】
【０１０７】 例１９ ２（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド・２ＨＣｌ
【０１０８】
【外１９】
【０１０９】 例２０ ２−ピペラジン−２−イル−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド・２
ＨＣｌ 例２３からの生成物１.８３ｇ（３.６７ミリモル）にメタノール２５０ｍｌ中
で炭上の１０％パラジウム１ｇを装入し、水素約１６５ｍｌで水素化した。触媒
を吸引濾過し、濾液を濃縮した。残留物をイソプロパノール２０ｍｌに溶解し、
イソプロパノール塩酸塩溶液５０ｍｌを添加した。生じる沈殿物を吸引濾過し、
その際生成物１.１ｇが得られた。
【０１１０】
【外２０】
【０１１１】 例２１ ２（Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−イル）−ベンゾイミダゾール−４−カ
ルボン酸アミド・ＨＣｌ
【０１１２】
【外２１】
【０１１３】 例２２ ２（４−（２−エチル−プロプ−１−イル）ピペリジン−４−イル）−ベンゾ
イミダゾール−４−カルボン酸アミド 例２３ ２（１，４−ジベンジルピペラジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−４−
カルボン酸アミド・２ＨＣｌ
【０１１４】
【外２２】
【０１１５】 例２４ ２（Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（１−ベンジルピペリジン−
４−イルカルボニル）−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド
【０１１６】
【外２３】
【０１１７】 例Ａ：酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２.
４.２.３０）の阻害 ９６個のウエル微量滴定プレート（Ｆａｌｃｏｎ）にヒストン（形式ＩＩ−Ａ
Ｓ、ＳＩＧＭＡＨ７７５５）を被覆した。このためにヒストンを炭酸塩緩衝液（
０.０５モルＮａＨＣＯ３、ｐＨ９.４）に濃度５０μｇ／ｍｌに溶解した。微量
滴定プレートの個々のウエルをこのヒストン溶液それぞれ１００μｌで夜通し培
養した。引き続きヒストン溶液を取り出し、個々のウエルを炭酸塩緩衝液中の１
％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液２００μｌで室温で２時間培養した。引き
続き洗浄緩衝液（ＰＢＳ中のＴｗｅｅｎ１０ ０.０５％）で３回洗浄した。酵
素反応のために、ウエル当たり酵素反応溶液５０μｌ（反応緩衝液５μｌ（１モ
ルトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８.０、１００ミリモルＭｇＣｌ２、１０ミリモルＤＴ
Ｔ）、ＰＡＲＰ０.５μｌ（ｃ＝０.２２μｇ／μｌ）、活性化ＤＮＡ（ＳＩＧＭ
Ａ Ｄ−４５２２、水中１ｍｇ／ｍｌ）４μｌ、Ｈ２Ｏ４０.５μｌ）を阻害溶
液１０μｌとともに１０分間予備培養した。基質溶液（反応緩衝液（前記参照）
４μｌ、ＮＡＤ溶液８μｌ（Ｈ２Ｏ中１００μモル）、Ｈ２Ｏ２８μｌ）４０μ
ｌの添加により酵素反応を開始した。反応時間は室温で２０分であった。洗浄緩
衝液（前記参照）で３回洗浄することにより反応を中断した。引き続き特異的ア
ンチ−ポリ−ＡＤＰ−リボース抗体で室温で１時間培養した。使用した抗体はモ
ノクローナルアンチ−ポリ−（ＡＤＰ−リボース）抗体“１０Ｈ”（Ｂｉｏｍｏ
ｌ ＳＡ−２７６）であった。
【０１１８】 抗体を抗体緩衝液（１％ＢＳＡ、ＰＢＳ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１
：５０００に希釈して使用した。洗浄緩衝液で３回洗浄した後に室温で１時間第
２抗体で培養した。ここでペルオキシダーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ）に結合したアンチマウス−ＩｇＧをモノクローナル抗体として使用し
、ペルオキシダーゼ（ＳＩＧＭＡＡ−６１５４）に結合したアンチラビット−Ｉ
ｇＧをうさぎ抗体として使用し、それぞれ抗体緩衝液に１：１００００に希釈し
た。洗浄緩衝液で３回洗浄後、着色剤（ＳＩＧＭＡ、ＴＭＢ レディーミックス
、Ｔ８５４０）１００μｌ／ウエルを使用して室温で約１５分間呈色反応を実施
した。２モルＨ２ＳＯ４１００μｌにより呈色反応を中断した。その後直ちに測
定を実施した（６２０ｎｍに対して４５０ｎｍ、ＥＬＩＳＡ “Ｅａｓｙ Ｒｅ
ａｄｅｒ”ＥＡＲ３４０ＡＴプレートリーダー、ＳＬＴ−Ｌａｂ装置、オースト
リア）。種々の基質濃度での阻害曲線から一般的な方法でＫｉ値を決定すること
ができる。
【０１１９】 例Ｂ：水溶性の測定 測定すべき化合物を直接決められた量の水に溶解し、生じる溶液を酢酸ナトリ
ウム溶液でｐＨ５〜６にし、検査すべき活性化合物の濃度に達した。試験物質が
水溶性塩として存在しない場合は少量のジメチルスルホキシドに溶解し、その後
水で希釈し（ジメチルスルホキシドの最終濃度１％以下）、その後ｐＨ値を調節
した。ここで本発明による例１は０.５％より高い溶解度を生じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 17/02 17/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 401/14 401/14 403/04 403/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トーマス ヘーガー ドイツ連邦共和国 エディンゲン−ネッカ ーハウゼン ラーテナウシュトラーセ 12 (72)発明者 ザビーネ シュルト ドイツ連邦共和国 シュパイアー ドクト ル−エドゥアルト−オルト−シュトラーセ 13 (72)発明者 ローラント グランデル ドイツ連邦共和国 ドーセンハイム ビル ケンヴェーク 49 (72)発明者 ラインホールト ミュラー ドイツ連邦共和国 シファーシュタット チューリンガー シュトラーセ ３ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB04 CC26 DD10 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC39 BC50

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式ＩａまたはＩｂ 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキルを意味し、その
    際アルキル基のＣ原子はなおＯＲ５（ここでＲ５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキ
    ルを意味する）を有することができるかまたは連鎖中のＣ原子は＝Ｏ基または基
    ＮＲ８Ｒ９を有することができ、ここでＲ８およびＲ９は互いに独立に水素また
    はＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、およびＮＲ８Ｒ９は一緒に４〜８個の環原子を
    有する環状アミンであってもよく、その際Ｒ８ないしはＲ９中のＣ−鎖またはＮ
    Ｒ８Ｒ９により形成される環はなお基Ｒ６を有することができ、基Ｒ６はＲ２と
    は独立にＲ２と同じ意味を採ることができおよび Ｒ４は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、塩素、臭素、フッ素、
    ニトロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、ＯＲ８を意味し、ここでＲ ８ およびＲ９は互いに独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、およびＮ
    Ｒ８Ｒ９は一緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンであってもよく、その際
    環はなお１つの基（枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シク
    ロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｒ４１、ＣＯＯＲ４１およびフェニル）
    を有することができ、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを意味
    することができおよびＲ４１はＲ２１と同じ意味を有することができ、 Ａは１個または２個の窒素原子を含有する飽和またはモノ不飽和の複素環式４〜
    ８員環を意味し、その際付加的になお、置換基Ｒ２およびＲ３により置換されて
    いる酸素原子または硫黄原子が組込まれていてもよく、ここで Ｒ２は水素、なおＲ２３で置換されていてもよくおよび連鎖のＣ原子は＝Ｏ基を
    有することができる枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シク
    ロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−（ＮＨ）０．１−Ｒ２１、ＣＯＯＲ２ １ およびフェニルを意味することができ、ここでＲ２１は水素、枝分れおよび非
    枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フ
    ェン−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびフェニルを意味す
    ることができ、各基はなお（ＣＨ２）０ 〜 ２−Ｒ２３を有することができ、およ
    びその都度フェニル環はそれ自体としてなお１個、２個または３個の次の基：塩
    素、フッ素、臭素、ヨウ素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ
    、ＣＦ３、シアノ、−（ＣＨ２）０ 〜 ２−ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０ 、ＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ ＮＨ、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨＳＯ２ＰｈおよびＣＦ３で置換され
    ていてもよく、ここでＲ２４およびＲ２５は互いに独立に水素またはＣ１〜Ｃ４ アルキルを意味し、およびＮＲ２４Ｒ２５は一緒に４〜８個の環原子を有する環
    状アミンであってもよく、その際環はなお基、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６ アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｒ２２、ＣＯ
    ＯＲ２２（Ｒ２２は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ ７ シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェン−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ ７ シクロアルキルおよびフェニルである）およびフェニルを有することができ、
    およびＲ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを意味し、および Ｒ２３はＮＲ２６Ｒ２７を意味し、ここでＲ２６およびＲ２７は水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−フェニル（その際フェニル環はなお３個まで
    の基Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜
    Ｃ４アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＮＯ２、ＮＨ２、 ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキル、ＮＨＣＯ−フェニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ アルキル−フェニルで置換されていてもよい）を意味し、およびＮＲ２６Ｒ２７ は３〜８個の構成員を有する環状アミンを表すことができ、その際付加的になお
    Ｏ、ＮおよびＳのような他のヘテロ原子が含有されていてもよく、および環はな
    お基Ｒ２８で置換されていてもよく、ここでＲ２８はＣ１〜Ｃ４アルキルおよび
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニルであってもよく、 Ｒ３は水素、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ８アルキル、場合によりＣ１〜Ｃ６ アルキルにより置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、場合
    によりＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、その際
    基のＣ原子はなおフェニル環を有することができ、フェニル環はそれ自体として
    なお１個、２個または３個の次の基：塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、枝分れおよ
    び非枝分れＣ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、ＣＦ３、シアノ、（ＣＨ２）０ 〜 ２−
    ＮＲ３２Ｒ３３、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、ＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０、ＳＯ２−Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキル、ＮＨＳＯ２ＰｈおよびＣＦ３で置換されていてもよく、ここでＲ３２お
    よびＲ３３は互いに独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、およびＮＲ ３２ Ｒ３３は一緒に４〜８個の環原子を有する環状アミンであってもよく、その
    際環はなお基、枝分れおよび非枝分れＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロア
    ルク−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｒ３１、ＣＯＯＲ３１およびフェニルを有す
    ることができ、およびＲ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを意味
    し、およびＲ３１はＲ２１と同じ意味を有することができる］の化合物、 ならびにその互変異性体形、可能な鏡像異性体形およびジアステレオマー形、そ
    の前駆薬剤、ならびに可能な生理的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり、Ａがピペリジン、ピロ
    リジン、ピペラジン、モルホリンまたはホモピペラジンであり、Ｒ３がＡの窒素
    原子に結合している、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが４位でベンゾイミダゾールに結合しているピペリジンを
    意味し、およびＲ３が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェニルエチ
    ルであってもよく、かつピペリジン環の１位に存在する、請求項１または２記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 通常の担体および助剤の外に、請求項１から３までのいずれ
    か１項記載の化合物を含有する医薬。
  5. 【請求項５】 病理学的に増加したＰＡＲＰの活性が出現する疾病を治療す
    るための医薬を製造するための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの
    化合物の使用。
  6. 【請求項６】 神経変性疾病および神経細胞障害を治療するための医薬を製
    造するための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  7. 【請求項７】 虚血、外傷または大量出血により惹起されるような神経変性
    疾病および神経細胞障害を治療するための請求項６記載の使用。
  8. 【請求項８】 卒中発作および頭脳外傷を治療するための請求項６記載の使
    用。
  9. 【請求項９】 アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチングトン病
    を治療するための請求項６記載の使用。
  10. 【請求項１０】 虚血による損傷を治療または予防するための医薬を製造す
    るための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 てんかん、殊にたとえばペチマールのような汎発性てんか
    ん性発作および強直間代性発作および一時的ローぺのような部分的てんかん性発
    作および複合部分的発作を治療するための医薬を製造するための請求項１から３
    までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 腎臓虚血後の腎臓損傷、薬物治療により惹起される損傷を
    治療するためおよび腎臓移植の間および後の治療のための医薬を製造するための
    請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 心臓虚血後の心臓損傷および狭窄ないしは閉塞した血管の
    潅注により惹起される損傷を治療するための医薬を製造するための請求項１から
    ３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 小梗塞を治療するための医薬を製造するための請求項１か
    ら３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 危機的に狭窄した冠状動脈の血管再生における治療のため
    の医薬を製造するための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物
    の使用。
  16. 【請求項１６】 急性心筋梗塞およびその薬物性または機械的溶解の間およ
    び後の損傷を治療するための医薬を製造するための請求項１から３までのいずれ
    か１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 腫瘍およびそれの転移を治療するための医薬を製造するた
    めの請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 敗血症および多器官不作動を治療するための医薬を製造す
    るための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 炎症のような免疫学的疾病およびリュウマチ性疾患を治療
    するための医薬を製造するための請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉ
    の化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 糖尿病を治療するための医薬を製造するための請求項１か
    ら３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
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