JP2010533728A - ベンズイミダゾール系ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
A1は、A2で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリールであり;R1Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR2Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
B1は、水素、R3、CO(O)R3A、C(O)NH2、C(O)NHR3A、C(O)N(R3A)2、SO2NH2、SO2NHR3AまたはSO2N(R3A)2であり;R3Aは、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR4、OR4、NH2、NHR4、N(R4)2、C(O)NH2、C(O)NHR4、C(O)N(R4)2またはOHで置換されているアルキルまたはアルケニルであり;
R4は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
C1、D1、E1はそれぞれ独立に、水素、NO2、CN、R5、OR5、CO(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、NH2、NHR5、N(R5)2、OH、F、Cl、BrまたはIであり;
R5は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、OH、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R6は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NO2、NH2、NHR7、N(R7)2、CH2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR7、C(N)N(R7)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
2−(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(4−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−ピペリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピラジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリミジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリジン−3−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリジン−4−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1H−ピロール−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−イソプロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−プロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−シクロブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−イソブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピペリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−メチルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−プロピルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
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2−(5−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
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2−(5−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(6−ピロリジン−2−イルピリジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−シクロブチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物ならびにこれらの治療上許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関するものである。
A1は、A2で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリールであり;R1Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR2Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
B1は、水素、R3、CO(O)R3A、C(O)NH2、C(O)NHR3A、C(O)N(R3A)2、SO2NH2、SO2NHR3AまたはSO2N(R3A)2であり;R3Aは、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR4、OR4、NH2、NHR4、N(R4)2、C(O)NH2、C(O)NHR4、C(O)N(R4)2またはOHで置換されているアルキルまたはアルケニルであり;
R4は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
C1、D1、E1はそれぞれ独立に、水素、NO2、CN、R5、OR5、CO(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、NH2、NHR5、N(R5)2、OH、F、Cl、BrまたはIであり;
R5は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、OH、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R6は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NO2、NH2、NHR7、N(R7)2、CH2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR7、C(N)N(R7)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
A1は、A2で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリールであり;R1Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR2Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
B1は、水素、R3、CO(O)R3A、C(O)NH2、C(O)NHR3A、C(O)N(R3A)2、SO2NH2、SO2NHR3AまたはSO2N(R3A)2であり;R3Aは、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR4、OR4、NH2、NHR4、N(R4)2、C(O)NH2、C(O)NHR4、C(O)N(R4)2またはOHで置換されているアルキルまたはアルケニルであり;
R4は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
C1、D1、E1はそれぞれ独立に、水素、NO2、CN、R5、OR5、CO(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、NH2、NHR5、N(R5)2、OH、F、Cl、BrまたはIであり;
R5は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、OH、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R6は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NO2、NH2、NHR7、N(R7)2、CH2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR7、C(N)N(R7)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
A1は、A2で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリールであり;R1Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR2Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
B1は、水素、R3、CO(O)R3A、C(O)NH2、C(O)NHR3A、C(O)N(R3A)2、SO2NH2、SO2NHR3AまたはSO2N(R3A)2であり;R3Aは、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR4、OR4、NH2、NHR4、N(R4)2、C(O)NH2、C(O)NHR4、C(O)N(R4)2またはOHで置換されているアルキルまたはアルケニルであり;
R4は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
C1、D1、E1はそれぞれ独立に、水素、NO2、CN、R5、OR5、CO(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、NH2、NHR5、N(R5)2、OH、F、Cl、BrまたはIであり;
R5は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、OH、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R6は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NO2、NH2、NHR7、N(R7)2、CH2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR7、C(N)N(R7)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
式Iの化合物の範囲に包含される興味深い特定の下位群の化合物を、下記の各種実施形態で示しており、それらにおいて、A1、A2、R1A、R2A、B1、R3、R3A、R4、C1、D1、E1、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R8A、R9A、R10A、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R13A、R14AおよびR15Aは、式Iの化合物について定義の通りであり、本明細書を通じて記載されている各種実施形態で定義の通りであることができる。
1実施形態において、本発明は一部で、下記式IIの構造を有する種類の化合物ならびにそれの治療上許容される塩、プロドラッグ、エステル、アミド、プロドラッグの塩、エステルの塩およびアミドの塩に関するものである。
A1は、A2で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリールであり;R1Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR2Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
B1は、水素、R3、CO(O)R3A、C(O)NH2、C(O)NHR3A、C(O)N(R3A)2、SO2NH2、SO2NHR3AまたはSO2N(R3A)2であり;R3Aは、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR4、OR4、NH2、NHR4、N(R4)2、C(O)NH2、C(O)NHR4、C(O)N(R4)2またはOHで置換されているアルキルまたはアルケニルであり;
R4は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NO2、NH2、NHR7、N(R7)2、CH2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR7、C(N)N(R7)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
A1は、A2で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリールであり;R1Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR2Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NO2、NH2、NHR7、N(R7)2、CH2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR7、C(N)N(R7)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、CF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。
式IIIの1実施形態において、A1は、縮合していないヘテロアリールであり;A2、R2A、R7、R8、R9、R10、R11、R8A、R9A、R10A、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R13A、R14AおよびR15Aは式IIIで記載の通りであり、A1およびA2は置換されていないか式IIIで記載のように置換されている。
式IIIの1実施形態において、A1は縮合していないヘテロアリールであり;A2は下記のもの:
式IIIの1実施形態において、A1は縮合していないヘテロアリールであり;A2は下記のもの:
本明細書で使用している原料は市販されているか、当業者には公知の通常の方法によって製造可能である。本発明の化合物は、下記で詳細に説明する一般合成図式および実験手順に示した方法を用いて製造することができる。一般合成図式は、例示を目的として提供しているものであって、本発明を限定するものではない。
2−(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(300mg)のピリジン(5mL)およびDMF(5mL)中混合物に室温で、CDI(248mg)を加えた。混合物を40℃で2時間加熱し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(326mg)で処理し、室温で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を氷酢酸(20mL)中にて110℃で2時間加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、沈殿した固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.38(t、J=7.8Hz、1H)、7.60−7.67(m、1H)、7.78(d、J=7.8Hz、1H)、7.81(brs、1H)、7.90(dd、J=7.46、1.0Hz、1H)、8.44−8.50(m、1H)、8.74−8.76(m、1H)、8.74(s、1H)、9.29(brs、1H)、9.34(d、J=1.7Hz、1H)、13.44(brs、1H)。
2−(4−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸に代えて2−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.38(t、J=7.8Hz、1H)、7.78(d、J=8.1Hz、1H)、7.83(brs、1H)、7.91(d、J=7.8Hz、1H)、8.05−8.06(m、1H)、8.07−8.08(m、1H)、8.80−8.81(m、1H)、8.81−8.83(m、2H)、9.28(brs、1H)、13.48(brs、1H)。
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸に代えて4−メチル−2−(2−ピラジニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ2.89(s、3H)7.37(t、J=7.8Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.77(brs、1H)、7.89(d、J=7.7Hz、1H)、8.74−8.76(m、1H)、8.78(d、J=2.8Hz、1H)、9.08(brs、1H)、9.34(d、J=1.5Hz、1H)、13.09(brs、1H)。
2−(2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸に代えて2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.23(t、J=4.3Hz、1H)、7.36(t、J=7.7Hz、1H)、7.75(d、J=7.7Hz、1H)、7.78(d、J=2.5Hz、1H)、7.81(s、1H)、7.82(brs、1H)、7.89(d、J=7.4Hz、1H)、8.57(s、1H)、9.27(brs、1H)、13.30(brs、1H)。
2−(2−ピペリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリド−4−イル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(1.03g)のピリジン(8mL)およびDMF(8mL)中溶液に室温で、CDI(562mg)を加えた。混合物を40℃で2時間加熱し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(739mg)で処理し、室温で16時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を氷酢酸(30mL)中にて110℃で2時間撹拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン(20mL)およびTFA(8mL)中にて室温で1時間撹拌し、アセトニトリルで処理し、濃縮した。濃縮物をHPLC(ゾルバックス(Zorbax)C−8、0.1%TFA/アセトニトリル/水)によって精製した。生成物をジクロロメタン(5mL)およびメタノール(5mL)に溶かし、1M塩酸/エーテル(10mL)で処理し、濃縮した。1H NMR(DMSO−d6)δ1.93−2.09(m、2H)、2.26−2.37(m、2H)、3.02−3.16(m、2H)、3.38−3.47(m、2H)、3.49−3.55(m、1H)、7.38(t、J=7.8Hz、1H)、7.77(d、J=7.1Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.90(d、J=7.5Hz、1H)、8.64(s、1H)、8.72(brs、1H)、8.94(brs、1H)、9.11(brs、1H)。
2−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例5(50mg)のメタノール(8mL)中溶液に、37重量%ホルムアルデヒドの水(28μL)およびTEA(21μL)中溶液を加えた。溶液を1時間撹拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(28mg)および塩化亜鉛(II)(20mg)で処理し、60時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をHPLC(ゾルバックスC−8、0.1%TFA/アセトニトリル/水)によって精製した。塩をジクロロメタン(2mL)およびメタノール(2mL)に溶かし、1M塩酸/エーテル(4mL)で処理し、濃縮した。1H NMR(DMSO−d6)δ2.12−2.23(m、2H)、2.32−2.41(m、2H)、2.78(d、J=4.6Hz、3H)、3.10−3.20(m、2H)、3.41−3.48(m、1H)、3.50−3.59(m、2H)、7.45(t、J=7.8Hz、1H)、7.80−7.82(m、1H)、7.82−7.85(m、1H)、7.94(d、J=6.7Hz、1H)、8.82(brs、1H)、8.98(brs、1H)、10.84(brs、1H)。
2−(2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例6に記載の方法に従って、本実施例を塩酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ1.33(d、J=6.7Hz、6H)、2.27−2.43(m、4H)、3.12−3.23(m、2H)、3.46−3.56(m、4H)、7.46(t、J=7.8Hz、1H)、7.80−7.83(m、1H)、7.83−7.87(m、1H)、7.94(d、J=7.6Hz、1H)、8.85(brs、1H)、8.97(brs、1H)、10.68(brs、1H)。
2−(2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用い、実施例6に記載の方法に従って、本実施例を塩酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ0.94(t、J=7.3Hz、3H)、1.73−1.83(m、2H)、2.17−2.28(m、2H)、2.33−2.40(m、2H)、2.97−3.05(m、2H)、3.05−3.17(m、2H)、3.43−3.51(m、1H)、3.56−3.65(m、2H)、7.44(t、J=7.8Hz、1H)、7.79−7.82(m、1H)、7.82−7.85(m、1H)、7.93(d、J=7.6Hz、1H)、8.79(brs、1H)、9.00(brs、1H)、10.69(brs、1H)。
2−(2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例6に記載の方法に従って、本実施例を塩酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.81(m、2H)、2.16−2.26(m、4H)、2.33−2.41(m、3H)、2.42−2.48(m、2H)、2.89−2.98(m、2H)、3.44−3.50(m、2H)、3.60−3.67(m、1H)、7.45(t、J=7.8Hz、1H)、7.79−7.82(m、1H)、7.82−7.86(m、1H)、7.94(d、J=7.0Hz、1H)、8.82(brs、1H)、8.98(brs、1H)、11.24(brs、1H)。
2−(5−ピリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(実施例10A)
2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(3−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸に代えて5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸を用い、実施例1に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.33(brs、1H)、7.39(d、J=3.1Hz、1H)、7.71(m、3H)、7.84(brs、1H)、8.99(brs、1H)、13.48(brs、1H)。
2−(5−ピリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例10A(184mg)、トリ−オルト−トリルホスフィン(52mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(52mg)、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(420mg)およびトリエチルアミン(238μL)のDMF(5mL)中混合物を、75℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー精製した(0%から15%メタノール/[2:1酢酸エチル/ヘキサン]を使用)。HPLC(ゾルバックス、C−18、移動相A:0.1%TFA/H2O;B:0.1%TFA/アセトニトリル;0%から100%の勾配)によってさらに精製して、標題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ7.34−7.39(m、2H)、7.74−7.76(m、2H)、7.86−7.95(m、3H)、8.00−8.05(m、1H)、8.02(s、1H)、8.60(d、J=4.6Hz、1H)、9.04(brs、1H)。
2−(5−ピラジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンに代えて2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピラジンを用い、実施例10Bに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.35(t、J=7.8Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.75(d、J=7.7Hz、1H)、7.86(d、J=7.7Hz、1H)、8.03(d、J=3.7Hz、1H)、8.09(d、J=4.0Hz、1H)、8.57(d、J=2.4Hz、1H)、8.63(s、1H)、8.99(s、1H)、9.31(d、J=1.2Hz、1H)。
2−(5−ピリミジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンに代えて2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリミジンを用い、実施例10Bに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.37(t、J=7.8Hz、1H)、7.44(t、J=4.9Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.77(d、J=7.4Hz、1H)、7.88(d、J=7.4Hz、1H)、8.02−8.06(m、2H)、8.87(d、J=4.9Hz、2H)、9.04(s、1H)。
2−(5−ピリジン−3−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンに代えて3−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンを用い、実施例10Bに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.37(t、J=7.6Hz、1H)、7.67(dd、J=7.9、4.9Hz、1H)、7.76(d、J=7.9Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.87(d、J=4.0Hz、1H)、7.88(s、1H)、8.05(d、J=3.7Hz、1H)、8.39(d、J=8.24Hz、1H)、8.65(d、J=4.9Hz、1H)、8.99(brs、1H)、9.13(d、J=2.1Hz、1H)。
2−(5−ピリジン−4−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンに代えて4−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジンを用い、実施例10Bに記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.38(t、J=7.7Hz、1H)、7.78(d、J=7.1Hz、1H)、7.81(brs、1H)、7.88(d、J=7.7Hz、1H)、8.11(d、J=6.4Hz、2H)、8.16(d、J=7.7Hz、1H)、8.77(d、J=6.4Hz、2H)、8.94(brs、1H)。
2−(5−(1H−ピロール−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例10A(100mg)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(100mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg)の1,2−ジメトキシエタン/水/エタノール(7/3/2、10mL)中溶液に、2M炭酸ナトリウム溶液(1.5mL)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。THF(10mL)中の濃縮物をTFA(1mL)で処理し、終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/アセトニトリル;0%から100%の勾配)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ6.15−6.17(m、1H)、6.53−6.54(m、1H)、6.93−6.94(m、1H)、7.19−7.43(m、3H)、7.72(d、J=7.0Hz、1)、7.79(s、1H)、7.85(d、J=7.6Hz、1H)、7.92(d、J=3.7Hz、1H)、9.02(s、1H)、11.57(s、1H)。
2−(5−((2R)−ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(実施例16A)
(R)−2−(5−メトキシカルボニルチオフェン−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
N−Boc−ピロリジン(3mL)および(−)−スパルテイン(3.9mL)のtert−ブチルメチルエーテル(36mL)中溶液に−78℃で、1.4Msec−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液(12.21mL)を加えた。その溶液を3時間撹拌し、エーテル中の1M塩化亜鉛(10.2mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、昇温させて室温として30分間経過させた。5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸メチル(3.15g)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(249mg)およびパラジウム(II)酢酸(153mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、濃水酸化アンモニウム(1mL)で処理し、30分間撹拌し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過した。濾液を0.5M塩酸溶液および水で洗浄し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
(R)−2−(5−カルボキシチオフェン−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例16A(2.8g)のTHF(20mL)中混合物に、水酸化リチウム・1水和物(500mg)の水溶液(水5mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと0.5M塩酸との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
(R)−2−(5−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例16B(2.4g)のピリジン(20mL)およびDMF(20mL)中溶液に、CDI(1.6g)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌した。2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(1.8g)を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(20mL)中にて80℃で4時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、抽出液を水で洗浄し、濃縮した。濃縮物を、40%から80%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
2−(5−((2R)−ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16C(2.2g)のTFA(50mL)中溶液を室温で30分間撹拌した。濃縮後、濃縮物をHPLC(ゾルバックス、C−18、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ2.19−2.29(m、1H)、2.28−2.41(m、2H)、2.55−2.67(m、1H)、3.43−3.56(m、2H)、5.01(dd、J=9.3、6.9Hz、1H)、7.36(d、J=3.7Hz、1H)、7.39(d、J=4.6Hz、1H)、7.71(d、J=7.6Hz、1H)、7.79(d、J=3.7Hz、1H)、7.93(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16D(50mg)のメタノール(20mL)中溶液を37重量%ホルムアルデヒドの水溶液(114μL)で処理し、終夜撹拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(315mg)を加え、溶液を3時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をメタノールおよびTFAに溶かし、HPLC(ゾルバックスC−8、0.1%TFA/アセトニトリル/水)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ2.30(m、2H)、2.47(m、1H)、2.74(m、1H)、2.94(s、3H)、3.31−3.40(m、1H)、3.88(m、1H)、4.81(m、1H)、7.40(t、J=7.7Hz、1H)、7.51(d、J=3.7Hz、1H)、7.73(d、J=7.6Hz、1H)、7.86(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−イソプロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.40(dd、J=11.6、6.7Hz、6H)、2.26−2.31(m、2H)、2.35−2.48(m、1H)、2.62−2.68(m、1H)、3.40−3.47(m、1H)、3.55−3.73(m、2H)、4.98−5.10(m、1H)、7.39(t、J=7.8Hz、1H)、7.50(d、J=4.0Hz、1H)、7.74(d、J=8.2Hz、1H)、7.84(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−プロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.99(t、J=6.9Hz、3H)、1.59−1.73(m、1H)、1.75−1.85(m、1H)、2.25−2.37(m、2H)、2.36−2.49(m、1H)、2.60−2.75(m、1H)、3.02−3.13(m、1H)、3.18−3.30(m、1H)、3.31−3.42(m、1H)、3.80−3.98(m、1H)、4.78−4.89(m、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.51(d、J=4.0Hz、1H)、7.74(d、J=7.9Hz、1H)、7.86(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=6.7Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.24−0.33(m、1H)、0.40−0.45(m、1H)、0.65−0.79(m、2H)、1.01−1.17(m、2H)、2.26−2.38(m、2H)、2.38−2.49(m、1H)、2.63−2.76(m、1H)、3.03−3.10(m、1H)、3.11−3.20(m、1H)、3.38−3.49(m、1H)、3.95−4.05(m、1H)、7.39(t、J=7.8Hz、1H)、7.49(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(d、J=7.9Hz、1H)、7.84(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−シクロブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.76−1.89(m、2H)、1.95−2.04(m、1H)、2.12−2.22(m、1H)、2.23−2.35(m、4H)、2.40−2.45(m、1H)、2.63−2.76(m、1H)、3.25−3.36(m、2H)、3.70−3.75(m、1H)、3.93−4.05(m、1H)、7.39(t、J=7.8Hz、1H)、7.47(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(d、J=8.2Hz、1H)、7.82(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.60−1.69(m、2H)、1.73−1.91(m、3H)、2.02−2.13(m、1H)、2.12−2.24(m、1H)、2.27−2.36(m、2H)、2.35−2.48(m、2H)、2.60−2.74(m、1H)、3.38−3.54(m、1H)、3.66−3.76(m、1H)、3.78−3.89(m、1H)、4.94−5.07(m、1H)、7.39(t、J=7.9Hz、1H)、7.49(d、J=4.0Hz、1H)、7.74(d、J=8.2Hz、1H)、7.83(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.17−1.26(m、1H)、1.27−1.45(m、2H)、1.45−1.68(m、3H)、1.67−1.95(m、2H)、1.85−1.93(m、1H)、1.94−2.09(m、2H)、2.10−2.20(m、1H)、2.22−2.34(m、1H)、2.34−2.47(m、1H)、2.59−2.72(m、1H)、3.44−3.55(m、1H)、3.59−3.71(m、1H)、5.10−5.20(m、1H)、7.39(t、J=7.9Hz、1H)、7.50(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(d、J=7.0Hz、1H)、7.85(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてテトラヒドロ−ピラン−4−オンを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.70−1.77(m、1H)、1.77−1.91(m、2H)、1.95−2.03(m、1H)、2.05−2.19(m、1H)、2.25−2.37(m、1H)、2.37−2.50(m、2H)、2.57−2.75(m、1H)、3.37−3.51(m、1H)、3.59−3.74(m、2H)、3.90−3.97(m、1H)、3.97−4.04(m、1H)、4.04−4.12(m、1H)、5.10−5.19(m、1H)、7.40(t、J=7.9Hz、1H)、7.52(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(d、J=7.0Hz、1H)、7.85(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=1.6Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてピリジン−2−カルボアルデヒドを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ2.25−2.38(m、2H)、2.42−2.54(m、1H)、2.66−2.80(m、1H)、3.39−3.52(m、1H)、3.68−3.79(m、1H)、4.42(d、J=7.7Hz、1H)、4.55(d、J=7.7Hz、1H)、5.09(dd、J=9.8、7.3Hz、1H)、7.38(d、J=3.7Hz、1H)、7.40(t、J=7.9Hz、1H)、7.41−7.46(m、1H)、7.48(d、J=7.6Hz、1H)、7.69−7.75(m、1H)、7.77(d、J=4.0Hz、1H)、7.84−7.92(m、1H)、7.95(dd、J=7.6、1.2Hz、1H)、8.63(d、J=4.0Hz、1H)。
2−(5−((2R)−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてピリジン−4−カルボアルデヒドを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ2.03−2.21(m、3H)、2.40−2.58(m、1H)、2.65−2.80(m、1H)、3.31−3.38(m、1H)、3.98(d、J=15.6Hz、1H)、4.34(d、J=15.6Hz、1H)、4.39(t、J=7.0Hz、1H)、7.28(d、J=3.7Hz、1H)、7.41(t、J=7.8Hz、1H)、7.74(d、J=7.0Hz、1H)、7.79(d、J=4.0Hz、1H)、7.94(d、J=7.6Hz、1H)、8.00(d、J=6.4Hz、2H)、8.73(d、J=6.7Hz、2H)。
2−(5−((2R)−1−イソブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えて2−メチル−プロピオンアルデヒドを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.00(dd、J=13.7、6.7Hz、6H)、2.01−2.13(m、1H)、2.28−2.38(m、2H)、2.38−2.52(m、1H)、2.59−2.74(m、1H)、3.00−3.12(m、2)、3.32−3.41(m、1H)、3.90−4.12(m、1H)、4.80−4.92(m、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.52(d、J=3.7Hz、1H)、7.75(d、J=7.9Hz、1H)、7.86(d、J=4.0Hz、1H)、7.96(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−ピペリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(実施例28A)
5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸メチル
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチル(2g)、トリ−2−フリルホスフィン(400mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(400mg)に、DMF(50mL)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(4g)およびTEA(1mL)を加えた。混合物を80℃で7時間加熱し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、20%から70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
5−(ピペリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸メチル
メタノール(100mL)中の実施例28A(1.7g)および10%パラジウム/炭素(170mg)を、約0.41MPa(60psi)の水素下に全ての原料が消費されるまで撹拌し、濾過し、濃縮した。
2−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例28B(0.3g)、炭酸カリウム(0.36g)、ジオキサン(20mL)および水(5mL)の混合物に、クロルギ酸ベンジル(0.23mL)を加え、混合物を4時間撹拌した。ピペラジンを加え、混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、10%から50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
5−(1−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸
THF(10mL)中の実施例28C(0.4g)に、水酸化リチウム水和物(132mg)の水溶液(水3mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと0.5M塩酸との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム、で脱水し濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
2−(5−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例28D(0.35g)のピリジン(10mL)およびDMF(10mL)中溶液に、CDI(0.23g)を加え、混合物を40℃で1時間加熱した。2,3−ジアミノベンズアミドジクロライド(0.22g)を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(20mL)中にて80℃で4時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、濃縮し、濃縮物について、40%から80%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
2−(5−ピペリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例28E(0.21g)のTFA(10mL)中溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物をHPLC(ゾルバックス、C−18、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.76(m、1H)、1.84−1.96(m、2H)、2.00−2.08(m、1H)、2.10−2.20(m、1H)、2.19−2.28(m、1H)、3.06−3.13(m、1H)、3.34−3.47(m、1H)、4.36−4.50(m、1H)、7.02(s、1H)、7.28(t、J=7.9Hz、1H)、7.38(d、J=4.0Hz、1H)、7.65(d、J=7.0Hz、1H)、7.81(d、J=4.0Hz、1H)、7.98(d、J=7.3Hz、1H)、9.40(s、1H)、9.50(s、1H)、10.10(s、1H)。
2−(5−(1−メチルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例28Fを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.63−1.86(m、1H)、1.86−2.00(m、1H)、2.00−2.11(m、2H)、2.11−2.23(m、1H)、2.30−2.39(m、1H)、2.75(s、3H)、3.17−3.28(m、1H)、3.68−3.73(m、1H)、4.58(dd、J=12.3、2.8Hz、1H)、7.38(t、J=7.9Hz、1H)、7.43(d、J=3.7Hz、1H)、7.75(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、7.85(d、J=3.7Hz、1H)、7.95(dd、J=7.7、1.2Hz、1H)。
2−(5−(1−プロピルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例28Fを用い、ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.89(t、J=7.4Hz、3H)、1.47−1.63(m、1H)、1.70−1.98(m、3H)、1.99−2.15(m、2H)、2.17−2.23(m、1H)、2.26−2.35(m、1H)、2.83−2.95(m、1H)、2.96−3.10(m、1H)、3.10−3.25(m、1H)、3.78(d、J=12.9Hz、1H)、4.70(dd、J=12.0、2.8Hz、1H)、7.36(t、J=7.6Hz、1H)、7.43(d、J=3.7Hz、1H)、7.75(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、7.85(d、J=3.7Hz、1H)、7.96(d、J=7.7Hz、1H)。
2−(5−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例28Fを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.22−0.30(m、1H)、0.30−0.40(m、1H)、0.66−0.81(m、2H)、1.00−1.10(m、1H)、1.72−1.84(m、1H)、1.91−2.15(m、3H)、2.15−2.26(m、1H)、2.28−2.36(m、1H)、2.82−2.90(m、1H)、2.95−3.02(m、1H)、3.19−3.28(m、1H)、4.01(d、J=13.1Hz、1H)、4.69(dd、J=12.2、2.7Hz、1H)、7.40(t、J=7.7Hz、1H)、7.42(d、J=3.7Hz、1H)、7.75(dd、J=8.0、1.2Hz、1H)、7.83(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−(1−シクロブチルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例28Fを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.34−1.48(m、1H)、1.51−1.81(m、3H)、1.82−2.12(m、4H)、2.11−2.37(m、4H)、2.88−3.00(m、1H)、3.66(d、J=12.6Hz、1H)、3.74−3.88(m、1H)、4.60(dd、J=12.0、2.8Hz、1H)、7.40(t、J=7.7Hz、1H)、7.42(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(dd、J=8.1、1.1Hz、1H)、7.81(d、J=3.7Hz、1H)、7.95(dd、J=7.5、1.1Hz、1H)。
2−(5−(1−イソブチルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例28Fを用い、ホルムアルデヒドに代えて2−メチル−プロピオンアルデヒドを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.91(d、J=6.7Hz、3H)、0.96(d、J=6.4Hz、3H)、1.00−1.07(m、2H)、1.87−1.97(m、1H)、1.97−2.11(m、4H)、2.92(d、J=7.1Hz、2H)、2.98−3.21(m、1H)、3.86(d、J=12.6Hz、1H)、4.57−4.71(m、1H)、7.40(t、J=7.7Hz、1H)、7.45(d、J=4.0Hz、1H)、7.74(dd、J=8.1、1.1Hz、1H)、7.85(d、J=4.0Hz、1H)、7.96(dd、J=7.7、1.2Hz、1H)。
2−(5−ピロリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(実施例34A)
2−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル
5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸メチル(4g)、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロール−2−ボロン酸(3.8g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.2g)および2M炭酸ナトリウム溶液(18mL)のDME/水/エタノール(7/3/2、200mL)中混合物を60℃で4時間加熱し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を水で洗浄し、濃縮し、濃縮物について、5%から40%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
2−(5−(メトキシカルボニル)チオフェン−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例34A(3.7g)の酢酸(200mL)中溶液に、5%白金/炭素(370mg)を加えた。混合物を、原料が全て消費されるまで約0.41MPa(60psi)の水素下に振盪し、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、濃縮した。濃縮物について、10%から30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸
実施例34B(2.7g)のTHF(50mL)中混合物に、水(5mL)中の水酸化リチウム(0.2g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと0.5M塩酸との間で分配した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
2−(5−(4−カルバモイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チオフェン−2−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例34C(2.4g)のピリジン(100mL)およびDMF(100mL)中溶液に、CDI(1.6g)を加えた。混合物を40℃で1時間加熱し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(1.8g)で処理し、室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を酢酸(50mL)中にて80℃で終夜加熱し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
2−(5−ピロリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例34D(2.1g)のジクロロメタン(20mL)およびTFA(5mL)中溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮した。濃縮物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、移動相A:0.1%TFA/水;B:0.1%TFA/アセトニトリル;0%から100%の勾配)によって精製した。1H NMR(CD3OD)δ2.19−2.27(m、1H)、2.27−2.41(m、2H)、2.57−2.68(m、1H)、3.43−3.57(m、2H)、5.01(dd、J=9.4、6.9Hz、1H)、7.36(t、J=7.7Hz、1H)、7.42(d、J=4.6Hz、1H)、7.73(dd、J=8.1、1.1Hz、1H)、7.81(d、J=4.0Hz、1H)、7.94(dd、1=1.1、0.9Hz、1H)。
2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、実施例17に記載の方法に従って、本実施例を製造した。1H NMR(CD3OD)δ2.30(m、2H)、2.47(m、1H)、2.74(m、1H)、2.94(s、3H)、3.31−3.40(m、1H)、3.88(m、1H)、4.81(m、1H)、7.40(t、J=7.7Hz、1H)、7.51(d、J=3.7Hz、1H)、7.73(d、J=7.6Hz、1H)、7.86(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.40(dd、J=12.2、6.7Hz、6H)、2.20−2.35(m、2H)、2.34−2.46(m、1H)、2.67(dd、J=12.0、4.73Hz、1H)、3.39−3.52(m、1H)、3.58−3.64(m、1H)、3.64−3.73(m、1H)、5.00−5.08(m、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.51(d、J=3.7Hz、1H)、7.76(d、J=8.2Hz、1H)、7.85(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=6.7Hz、1H)。
2−(5−(1−プロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.99(t、J=7.4Hz、3H)、1.56−1.74(m、1H)、1.74−1.81(m、1H)、2.25−2.38(m、2H)、2.37−2.50(m、1H)、2.64−2.76(m、1H)、3.02−3.07(m、1H)、3.18−3.28(m、1H)、3.32−3.41(m、1H)、3.80−3.90(m、1H)、4.78−4.89(m、1H)、7.42(t、J=7.8Hz、1H)、7.51(d、J=3.7Hz、1H)、7.75(d、J=7.1Hz、1H)、7.86(d、J=3.7Hz、1H)、7.96(d、J=6.7Hz、1H)。
2−(5−(1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ0.30−0.33(m、1H)、0.40−0.44(m、1H)、0.63−0.81(m、2H)、0.98−1.18(m、1H)、2.26−2.39(m、2H)、2.39−2.51(m、1H)、2.61−2.80(m、1H)、3.01−3.11(m、1H)、3.11−3.21(m、1H)、3.38−3.53(m、1H)、3.92−4.07(m、1H)、4.80−4.90(m、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.49(d、J=4.0Hz、1H)、7.74(d、J=7.9Hz、1H)、7.85(d、J=3.7Hz、1H)、7.94(d、J=7.6Hz、1H)。
2−(5−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、ホルムアルデヒドに代えて2−メチルプロピオンアルデヒドを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.00(dd、J=13.7、6.7Hz、6H)、2.01−2.15(m、1H)、2.27−2.39(m、2H)、2.39−2.55(m、1H)、2.59−2.76(m、1H)、3.00−3.12(m、2H)、3.32−3.41(m、1H)、3.90−4.12(m、1H)、4.80−4.92(m、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.52(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(d、J=8.0Hz、1H)、7.86(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=6.7Hz、1H)。
2−(5−(1−シクロブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.75−1.90(m、2H)、1.95−2.04(m、1H)、2.10−2.23(m、1H)、2.23−2.35(m、4H)、2.40−2.45(m、1H)、2.63−2.76(m、1H)、3.25−3.36(m、2H)、3.70−3.75(m、1H)、3.93−4.05(m、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.47(d、J=4.0Hz、1H)、7.74(d、J=8.0Hz、1H)、7.82(d、J=3.7Hz、1H)、7.95(d、J=7.7Hz、1H)。
2−(5−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.60−1.69(m、2H)、1.72−1.91(m、3H)、1.97−2.13(m、1H)、2.13−2.25(m、1H)、2.25−2.36(m、2H)、2.35−2.48(m、2H)、2.60−2.74(m、1H)、3.38−3.56(m、1H)、3.66−3.89(m、2H)、4.94−5.06(m、1H)、7.39(t、J=7.9Hz、1H)、7.50(d、J=4.0Hz、1H)、7.74(d、J=7.1Hz、1H)、7.84(d、J=3.99Hz、1H)、7.95(d、J=7.7Hz、1H)。
2−(5−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例16Dに代えて実施例34Eを用い、ホルムアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用いて、実施例17に記載の方法に従って、本実施例をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.17−1.26(m、1H)、1.30−1.40(m、2H)、1.40−1.60(m、3H)、1.69−1.75(m、1H)、1.85−1.93(m、1H)、1.93−2.01(m、1H)、2.02−2.05(m、1H)、2.13−2.24(m、1H)、2.25−2.32(m、1H)、2.38−2.48(m、1H)、2.60−2.72(m、1H)、3.20−3.39(m、1H)、3.50−3.56(m、1H)、3.60−3.68(m、1H)、5.10−5.18(m、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.50(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(d、J=8.0Hz、1H)、7.85(d、J=3.7Hz、1H)、7.95(d、J=7.4Hz、1H)。
2−(6−ピロリジン−2−イルピリジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
6−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)ニコチン酸(3g、10.6mmol)のピリジン(10mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中混合物に室温で、1,1′−カルボニルジイミダゾール(2.2g、16mmol)を加えた。混合物を40℃で1時間加熱し、2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(2.4g、10.6mmol)で処理し、室温で16時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸(100mL)中にて110℃で2時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、非環状中間体を得た。この中間体をジクロロメタン(100mL)およびトリフルオロ酢酸(20mL)に溶かし、混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮した。残留物をHPLC(ゾルバックスC−8、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル/水)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(メタノール−d4)δ2.04−2.36(m、3H)、2.49−2.74(m、1H)、3.39−3.72(m、2H)、4.98(t、J=7.63Hz、1H)、7.17−7.49(m、1H)、7.69(d、J=8.14Hz、1H)、7.81(d、J=8.14Hz、1H)、7.99(d、J=7.46Hz、1H)、8.64(dd、J=8.31、2.20Hz、1H)、9.42(s、1H)。
2−[6−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例5に代えて実施例43を用いて、実施例6に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(メタノール−d4)δ1.34(dd、J=7.97、6.61Hz、6H)、1.98−2.31(m、3H)、2.56−2.77(m、1H)、3.41−3.57(m、1H)、3.58−3.84(m、2H)、4.99−5.13(m、1H)、7.31−7.52(m、1H)、7.73(d、J=7.46Hz、1H)、7.82(d、J=7.12Hz、1H)、8.00(d、J=7.46Hz、1H)、8.67(dd、J=8.31、2.20Hz、1H)、9.46(d、J=2.37Hz、1H)。
2−[6−(1−イソブチルピロリジン−2−イル),ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを用い、実施例5に代えて実施例43を用いて、実施例6に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(メタノール−d4)δ0.97(d、J=6.74Hz、3H)、1.10(d、J=6.74Hz、3H)、1.86−2.39(m、3H)、2.50−2.82(m、1H)、3.12(d、J=7.14Hz、2H)、3.24−3.52(m、2H)、3.88−4.10(m、1H)、4.66−4.96(m、1H)、7.20−7.54(m、1H)、7.70(d、J=7.93Hz、1H)、7.81(d、J=7.93Hz、1H)、8.00(d、J=6.74Hz、1H)、8.68(dd、J=8.13、2.18Hz、1H)、9.48(d、J=1.98Hz、1H)。
2−[6−(1−シクロブチルピロリジン−2−イル),ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロブタノンを用い、実施例5に代えて実施例43を用いて、実施例6に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(メタノール−d4)δ1.63−1.89(m、2H)、1.84−2.04(m、2H)、2.08−2.45(m、6H)、2.47−2.72(m、1H)、3.66−3.88(m、1H)、3.97(t、J=8.53Hz、1H)、4.67−4.98(m、1H)、7.23−7.55(m、1H)、7.70(d、J=8.33Hz、1H)、7.81(d、J=7.14Hz、1H)、8.00(d、J=6.74Hz、1H)、8.64(dd、J=8.13、2.18Hz、1H)、9.50(d、J=2.38Hz、1H)。
2−[6−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル),ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタノンを用い、実施例5に代えて実施例43を用いて、実施例6に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(メタノール−d4)δ1.37−1.52(m、1H)、1.51−1.69(m、2H)、1.67−2.01(m、4H)、2.02−2.38(m、4H)、2.56−2.80(m、1H)、3.41−3.56(m、1H)、3.69−3.96(m、2H)、4.92−5.05(m、1H)、7.43(t、J=7.73Hz、1H)、7.72(d、J=7.93Hz、1H)、7.81(d、J=7.14Hz、1H)、8.00(d、J=7.54Hz、1H)、8.67(dd、J=8.13、2.18Hz、1H)、9.48(d、J=1.98Hz、1H)。
2−[6−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル),ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例5に代えて実施例43を用いて、実施例6に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(メタノール−d4)δ1.10−1.58(m、5H)、1.68(d、J=12.29Hz、1H)、1.77−1.94(m、2H)、1.96−2.29(m、5H)、2.57−2.75(m、1H)、3.32−3.41(m、1H)、3.42−3.61(m、1H)、3.65−3.93(m、1H)、5.13(dd、J=8.53、6.54Hz、1H)、7.32−7.48(m、1H)、7.72(d、J=8.33Hz、1H)、7.81(d、J=7.14Hz、1H)、7.99(d、J=7.54Hz、1H)、8.67(dd、J=8.13、2.18Hz、1H)、9.46(d、J=1.59Hz、1H)。
2−[6−(1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルピロリジン−2−イル),ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
ホルムアルデヒドに代えてジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを用い、実施例5に代えて実施例43を用いて、実施例6に記載の方法に従って、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(メタノール−d4)δ1.57−1.75(m、1H)、1.75−1.94(m、2H)、1.95−2.08(m、1H)、2.08−2.32(m、3H)、2.55−2.84(m、1H)、3.25−3.46(m、2H)、3.46−3.77(m、2H)、3.72−4.14(m、3H)、5.15(dd、J=8.65、6.27Hz、1H)、7.13−7.59(m、1H)、7.72(d、J=7.80Hz、1H)、7.81(d、J=7.12Hz、1H)、7.99(d、J=6.44Hz、1H)、8.68(dd、J=8.31、2.20Hz、1H)、9.47(d、J=1.36Hz、1H)。
2−[6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(実施例50A)
6−(オキサゾール−5−イル)ニコチン酸
6−ホルミルニコチン酸メチル(60mg、0.363mmol)のメタノール(3mL)中懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液(0.5M、2.91mL、1.45mmol)を加えた。トシルメチルイソシアニド(85mg、0.436mmol)を反応液に加え、混合物を終夜加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物を5%クエン酸/50%ブライン(1:1)で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z:191.0(M+1)+。
N−(2−アミノ−3−カルバモイルフェニル)−6−(オキサゾール−5−イルニコチンアミド
ピリジン(1.5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の実施例50A(60.0mg、0.316mmol)の溶液を、45℃にて2時間にわたり1,1′−カルボニルジイミダゾール(56.3mg、0.347mmol)で処理した。冷却後、2,3−ジアミノベンズアミド(HCl塩)(70.7mg、0.316mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。濃縮後、残留物を20%ブラインおよび酢酸エチルで処理した。固体を濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
2−[6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例50B(24.0mg、0.074mmol)の酢酸(1mL)中懸濁液を加熱して80℃として3時間経過させ、冷却した。溶液を濃縮し、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/H2O;B:0.1%トリフルオロ酢酸/CH3CN;0%から100%の勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z:306.2(M+H)+。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6/D2O)δ7.45(t、J=7.78Hz、1H)、7.84(d、J=8.24Hz、1H)、7.93(d、J=7.63Hz、1H)、7.96(s、1H)、8.01(d、J=8.24Hz、1H)、8.60(s、1H)、8.71(dd、J=8.39、2.29Hz、1H)、9.44(d、J=1.53Hz、1H)。
2−[5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
(実施例51A)
6−(2−アミノ−3−カルバモイルフェニルカルバモイル)ニコチン酸メチル
ピリジン(20mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(35mL)の混合物中の5−(メトキシカルボニル)ピコリン酸(3.33g、18.4mmol)の溶液を、45℃にて1,1′−カルボニルジイミダゾール(3.28g、20.2mmol)で2時間処理した。冷却後、2,3−ジアミノベンズアミド(HCl塩)(4.12g、18.4mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
6−(4−カルバモイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ニコチン酸メチル
酢酸(40mL)中の実施例51Aからの粗生成物を、90℃で1.5時間加熱した。冷却後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを酢酸で洗浄し、飽和NaHCO3中で30分間撹拌した。固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。MS(DCI/NH3)m/z:297.1(M+H)+。
6−(4−カルバモイル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ニコチン酸
実施例51B(2.00g、6.75mmol)のテトラヒドロフラン(36mL)およびメタノール(12mL)中懸濁液に、水酸化リチウム(0.850g、20.3mmol)の水(8mL)中の乳濁液を室温で加えた。4時間後、ほとんどの溶媒を留去した。残留物を水に溶かし、pH5となるまで5%クエン酸で酸性とした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z:283.1(M+H)+。
2−(5−(ヒドラジンカルボニル)ピリジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51C(1.40g、4.96mmol)およびTFFH(フルオロ−N,N,N′,N′−テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート、1.57g、5.95mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(18mL)中懸濁液に0℃で、トリエチルアミン(1.38mL、9.92mmol)およびヒドラジン(0.311mL、9.92mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水(60mL)を懸濁液に加え、固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z:297.1(M+H)+。
2−[5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51D(70.0mg、0.236mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.50mL、13.6mmol)のジメチルスルホキシド(0.5mL)中混合物をマイクロ波リアクター(CEM Explorer)中にて150℃で30分間加熱した。濃縮後、残留物を、プリンストン(Princeton)SFCピリジン60Å 5μm(21.2mm×150mm)カラムおよび40mL/分の流量での10%から50%のメタノール(A)および二酸化炭素(B)の勾配を用いる超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって精製して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/z:307.1(M+H)+。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6)δ7.38(t、J=7.83Hz、1H)、7.73−7.82(m、2H)、7.91(d、J=7.06Hz、1H)、8.55−8.70(m、2H)、9.31(s、1H、brd)、9.36(d、J=1.84Hz、1H)、9.49(s、1H)。
2−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51D(70mg、0.236mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.018mL、0.236mmol)および2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド(84mg、0.496mmol)を加えた。15分後、トリエチルアミン(0.165mL、1.18mmol)を滴下し、反応液を終夜撹拌した。懸濁液に水を加え、固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、濃縮した。粗生成物をHPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/H2O;B:0.1%トリフルオロ酢酸/CH3CN;0%から100%の勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z:375.1(M+H)+。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6)δ7.43(t、J=7.67Hz、1H)、7.80(d、J=7.06Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.94(d、J=8.29Hz、1H)、8.63−8.74(m、2H)、9.15(s、1H、brd)、9.41(s、1H)。
2−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例51D(70mg、0.236mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中懸濁液に、酢酸(0.014mL、0.236mmol)および2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロライド(84mg、0.496mmol)を加えた。15分後、トリエチルアミン(0.165mL、1.181mmol)を滴下した。反応液を5時間撹拌した。懸濁液に水を加え、固体を濾過した。濾液を濃縮し、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/H2O;B:0.1%トリフルオロ酢酸/CH3CN;0%から100%の勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(DCI/NH3)m/z:321.1(M+H)+。1H NMR(ジメチルスルホキシド−d6)δ2.34(s、3H)、7.43(t、J=7.82Hz、1H)、7.81(d、J=7.36Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.94(d、J=7.36Hz、1H)、8.50(d、J=8.29Hz、1H)、8.66(d、J=8.29Hz、1H)、9.13(s、1H、brd)、9.24(s、1H)、12.34(s、1H)。
Claims (17)
- 下記式Iを有する化合物または該化合物の塩。
A1は、A2で置換され、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR1Aと縮合しているヘテロアリールであり;R1Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
A2は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR2Aと縮合しているヘテロアリール、複素環アルキルもしくは複素環アルケニルであり;R2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
B1は、水素、R3、CO(O)R3A、C(O)NH2、C(O)NHR3A、C(O)N(R3A)2、SO2NH2、SO2NHR3AまたはSO2N(R3A)2であり;R3Aは、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R3は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR4、OR4、NH2、NHR4、N(R4)2、C(O)NH2、C(O)NHR4、C(O)N(R4)2またはOHで置換されているアルキルまたはアルケニルであり;
R4は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
C1、D1、E1はそれぞれ独立に、水素、NO2、CN、R5、OR5、CO(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、NH2、NHR5、N(R5)2、OH、F、Cl、BrまたはIであり;
R5は、それぞれが置換されていないか1もしくは2個の独立に選択されるR6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、OH、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R6は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
前記各環状部分は独立に、置換されていないか、さらに置換されていないか、置換されているか、1もしくは2もしくは3もしくは4もしくは5個の独立に選択されるR7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NO2、NH2、NHR7、N(R7)2、CH2R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR7、C(N)N(R7)2、CNOH、CNOCH3、OH、(O)、N3、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、BrまたはIでさらに置換されており;
R7は、R8、R9、R10またはR11であり;
R8は、それぞれ縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンもしくはR8Aと縮合しているフェニルであり;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR9Aと縮合しているヘテロアリールであり;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR10Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R10Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R11は、それぞれが置換されていないか1、2、3、4もしくは5個の独立に選択されるR12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、NH2、NHR12、N(R12)2、C(O)R12、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHSO2R12、NR12SO2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、NHC(O)NH2、NHC(O)R12NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIで置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R12は、R13、R14、R15またはR16であり;
R13は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR13Aと縮合しているフェニルであり;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR14Aと縮合しているヘテロアリールであり;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R15は、それぞれが縮合していないかベンゼン、ヘテロアレンまたはR15Aと縮合しているシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり;R15Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R16は、それぞれが置換されていないかR17で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルケニルであり;
R17は、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環アルキルである。] - C1、D1およびE1が水素である請求項1に記載の化合物。
- B1が水素である請求項2に記載の化合物。
- A1が、縮合していないヘテロアリールである請求項3に記載の化合物。
- A1およびA2が置換されていないかR7またはCF3で置換されている請求項7に記載の化合物。
- A1およびA2が置換されていないかR10、R11またはCF3で置換されている請求項7に記載の化合物。
- A1およびA2が置換されていないかシクロアルキル、複素環アルキル、アルキルまたはCF3で置換されている請求項7に記載の化合物。
- A1およびA2が置換されていないかシクロアルキル、複素環アルキル、アルキルまたはCF3で置換されており;前記アルキルが置換されていないかR12で置換されており;R12がR14またはR15であり;R14が縮合していないヘテロアリールであり;R15が縮合していないシクロアルキルである請求項7に記載の化合物。
- 2−(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(4−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(4−メチル−2−ピラジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−ピペリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(2−(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピラジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリミジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリジン−3−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピリジン−4−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1H−ピロール−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−イソプロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−プロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−シクロブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−(ピリジン−2−イルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−(ピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−((2R)−1−イソブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピペリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−メチルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−プロピルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−シクロブチルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−イソブチルピペリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−ピロリジン−2−イルチエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−メチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−プロピルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−シクロブチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(5−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)チエン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド、
2−(6−ピロリジン−2−イルピリジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−イソプロピルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−イソブチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−シクロブチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−シクロペンチルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−シクロヘキシルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルピロリジン−2−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
である請求項11に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物での腫瘍容量を低下させる方法。
- 哺乳動物に対して、放射線療法との併用で治療上許容される量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法。
- テモゾロマイド、ダカルバジン、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ロムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、5−FU+/−ロイコボリン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、イリノテカン、カンプトセシンまたはトポテカンから選択される化学療法薬と組み合わせて、哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する哺乳動物での癌の治療方法。
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