CN101336244B

CN101336244B - 用作蛋白激酶抑制剂的9元杂二环化合物

Info

Publication number: CN101336244B
Application number: CN2006800521873A
Authority: CN
Inventors: M·R·麦克利德斯; W·J·麦可勒兰; R·R·弗里; M·L·库尔丁; D·H·斯坦曼; Y·戴; J·H·霍尔姆斯
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2005-12-08
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2011-11-30
Anticipated expiration: 2026-12-08
Also published as: EP1968979A2; WO2007067781A3; CA2631664C; JP2009518434A; US20070135387A1; CA2631664A1; WO2007067781A2; CN101336244A; JP5237108B2

Abstract

本发明公开了抑制蛋白激酶的化合物、包含这些化合物的组合物和应用这些化合物治疗癌症的方法。

Description

用作蛋白激酶抑制剂的9元杂二环化合物

本申请要求2005年12月08日提交的美国临时专利申请系列号60/749,074的优先权。

技术领域

本发明涉及抑制蛋白激酶诸如Aurora激酶(极光激酶)的化合物、包含这些化合物的组合物和应用这些化合物治疗疾病的方法。

背景技术

有丝分裂是完全复制的重复基因组被微管纺锤体分离成两个子细胞的过程。Aurora激酶为基因组稳定性需要的关键的有丝分裂调节剂，经发现其在人类肿瘤中过度表达。根据有丝分裂在恶性肿瘤进程中已经指出的重要作用，预期有丝分裂抑制剂有益于治疗广泛的肿瘤。

因此在治疗领域对Aurora激酶抑制剂存在需要。

发明概述

本发明的一个实施方案因此涉及抑制Aurora激酶的化合物，所述化合物具有式(I)的结构

A¹为C(O)NHR¹、C(O)N(R¹)₂、NHC(O)R¹、NR¹C(O)R¹、NHC(O)NHR¹、NHC(O)N(R¹)₂、NR¹C(O)NHR¹、NR¹C(O)N(R¹)₂、SO₂NHR¹、SO₂N(R¹)₂、NHSO₂R¹、NR¹SO₂R¹、OC(O)OR¹、NHC(O)OR¹、NR¹C(O)OR¹或R⁵；

R¹为R²、R³、R⁴或R⁵；

R²为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^2A稠合的苯基；R^2A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^3A稠合的杂芳基；R^3A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁴为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^4A稠合；R^4A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁵为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R⁶、OR⁶、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、C(O)R⁶、C(O)NH₂、C(O)NHR⁶、C(O)N(R⁶)₂、NHC(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁶、NHSO₂R⁶、NR⁶SO₂R⁶、NHC(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR⁶、SO₂N(R⁶)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁶、NHC(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH₂、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁶为R⁷、R⁸或R⁹；

R⁷为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^7A稠合的苯基；R^7A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁸为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^8A稠合的杂芳基；R^8A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁹为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^9A稠合；R^9A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

其中由R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示的部分独立地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R¹⁰、OR¹⁰、SR¹⁰、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、NH₂、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、C(O)R¹⁰、C(O)OR¹⁰、C(O)NHR¹⁰、C(O)N(R¹⁰)₂、NHC(O)R¹⁰、NR¹⁰C(O)R¹⁰、NHC(O)NHR¹⁰、NHC(O)N(R¹⁰)₂、NR¹⁰C(O)NHR¹⁰、NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、SO₂NHR¹⁰、SO₂N(R¹⁰)₂、NHSO₂R¹⁰、NR¹SO₂R¹⁰、OC(O)OR¹⁰、NHC(O)OR¹⁰或NR¹C(O)OR¹⁰；

R¹⁰为R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴；

R¹¹为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^11A稠合的苯基；R^11A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R¹²为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^12A稠合的杂芳基；R^12A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R¹³为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^13A稠合；R^13A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R¹⁴为烷基、链烯基或炔基，各自为未取代的或被一个或两个独立选自R¹⁵或NHC(O)NHR¹⁵的取代基取代；

R¹⁵为R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸；

R¹⁶为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^16A稠合的苯基；R^16A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R¹⁷为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^12A稠合的杂芳基；R^17A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R¹⁸为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^18A稠合；R^18A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

B¹为H、R¹⁹、C(O)NHR¹⁹、C(O)N(R¹⁹)₂、NHC(O)R¹⁹、NR¹C(O)R¹⁹、NHC(O)NHR¹⁹、NHC(O)N(R¹⁹)₂、NR¹⁹C(O)NHR¹⁹、NR¹C(O)N(R¹⁹)₂、SO₂NHR¹⁹、SO₂N(R¹⁹)₂、NHSO₂R¹⁹、NR¹⁹SO₂R¹⁹、OC(O)OR¹⁹、NHC(O)OR¹⁹、或NR¹⁹C(O)OR¹⁹；

R¹⁹为R²⁰、R²¹、R²²或R²³；

R²⁰为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^20A稠合的苯基；R^20A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R²¹为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^21A稠合的杂芳基；R^21A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R²²为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^22A稠合；R^22A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R²³为烷基、链烯基或炔基，各自为未取代的或被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R²⁴、OR²⁴、SR²⁴、S(O)R²⁴、SO₂R²⁴、NH₂、NHR²⁴、N(R²⁴)₂、C(O)R²⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR²⁴、C(O)N(R²⁴)₂、NHC(O)R²⁴、NR²⁴C(O)R²⁴、NHSO₂R²⁴、NR²⁴SO₂R²⁴、NHC(O)OR²⁴、NR²⁴C(O)OR²⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR²⁴、SO₂N(R²⁴)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²⁴、NHC(O)N(R²⁴)₂、NR²⁴C(O)N(R²⁴)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH₂、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R²⁴为R²⁵、R²⁶、R²⁷、烷基、链烯基或炔基；

R²⁵为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^25A稠合的苯基；R^25A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R²⁶为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^26A稠合的杂芳基；R^26A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R²⁷为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^27A稠合；R^27A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

C¹为O、S、S(O)、SO₂、NH、或N(C²)；

C²为R²⁸、R²⁹、R³⁰或R³¹；

R²⁸为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^28A稠合的苯基；R^28A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R²⁹为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^29A稠合的杂芳基；R^29A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³⁰为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^30A稠合；R^30A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³¹为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R³²、OR³²、SR³²、S(O)R³²、SO₂R³²、NH₂、NHR³²、N(R³²)₂、C(O)R³²、C(O)NH₂、C(O)NHR³²、C(O)N(R³²)₂、NHC(O)R³²、NR³²C(O)R³²、NHSO₂R³²、NR³²SO₂R³²、NHC(O)OR³²、NR³²C(O)OR³²、SO₂NH₂、SO₂NHR³²、SO₂N(R³²)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR³²、NHC(O)N(R³²)₂、NR³²C(O)N(R³²)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH₂、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R³²为R³³、R³⁴或R³⁵；

R³³为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^33A稠合的苯基；R^33A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³⁴为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^34A稠合的杂芳基；R^34A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³⁵为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^35A稠合；R^35A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

D¹为N、CH或C(D²)；

D²为R³⁶、R³⁷、R³⁸或R³⁹；

R³⁶为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^36A稠合的苯基；R^36A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³⁷为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^37A稠合的杂芳基；R^37A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³⁸为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^38A稠合；R^38A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R³⁹为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R⁴⁰、OR⁴⁰、SR⁴⁰、S(O)R⁴⁰、SO₂R⁴⁰、NH₂、NHR⁴⁰、N(R⁴⁰)₂、C(O)R⁴⁰、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁰、C(O)N(R⁴⁰)₂、NHC(O)R⁴⁰、NR⁴⁰C(O)R⁴⁰、NHSO₂R⁴⁰、NR⁴⁰SO₂R⁴⁰、NHC(O)OR⁴⁰、NR⁴⁰C(O)OR⁴⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁰、SO₂N(R⁴⁰)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁴⁰、NHC(O)N(R⁴⁰)₂、NR⁴⁰C(O)N(R⁴⁰)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH₂、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁴⁰为R⁴¹、R⁴²或R⁴³；

R⁴¹为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^41A稠合的苯基；R^41A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁴²为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^42A稠合的杂芳基；R^42A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁴³为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^43A稠合；R^43A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

其中前述各个环状部分独立地是未取代的或取代的，或者进一步是未取代的或进一步被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：R⁴⁴、OR⁴⁴、SR⁴⁴、S(O)R⁴⁴、SO₂R⁴⁴、NH₂、NHR⁴⁴、N(R⁴⁴)₂、C(O)R⁴⁴、C(O)OR⁴⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁴、C(O)N(R⁴⁴)₂、NHC(O)R⁴⁴、NR⁴⁴C(O)R⁴⁴、NHSO₂R⁴⁴、NR⁴⁴SO₂R⁴⁴、NHC(O)OR⁴⁴、NR⁴⁴C(O)OR⁴⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁴、SO₂N(R⁴⁴)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁴⁴、NHC(O)N(R⁴⁴)₂、NR⁴⁴C(O)N(R⁴⁴)₂、C(N)NH₂、C(N)NHR⁴⁴、C(N)N(R⁴⁴)₂、NHC(N)NH₂、NHC(N)NHR⁴⁴、NHC(N)N(R⁴⁴)₂、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁴⁴为R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷或R⁴⁸；

R⁴⁵为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^45A稠合的苯基；R^45A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁴⁶为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^46A稠合的杂芳基；R^46A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁴⁷为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^47A稠合；R^47A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁴⁸为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R⁴⁹、OR⁴⁹、SR⁴⁹、S(O)R⁴⁹、SO₂R⁴⁹、NH₂、NHR⁴⁹、N(R⁴⁹)₂、C(O)R⁴⁹、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁹、C(O)N(R⁴⁹)₂、NHC(O)R⁴⁹、NR⁴⁹C(O)R⁴⁹、NHSO₂R⁴⁹、NR⁴⁹SO₂R⁴⁹、NHC(O)OR⁴⁹、NR⁴⁹C(O)OR⁴⁹、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴⁹、SO₂N(R⁴⁹)₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁴⁹、NHC(O)N(R⁴⁹)₂、NR⁴⁹C(O)N(R⁴⁹)₂、OP(O)(OH)₂、OP(O)(OH)(OR⁴⁴)、OP(O)(OR⁴⁴)₂、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁴⁹为R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、烷基、链烯基或炔基；

R⁵⁰为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^50A稠合的苯基；R^50A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

R⁵¹为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^51A稠合的杂芳基；R^51A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；和

R⁵²为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R^52A稠合；R^52A为环烷、环烯、杂环烷或杂环烯；

其中由R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、和R⁴⁹表示的部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I。

另一个实施方案包括式(I)化合物及其治疗上可接受的盐、药物前体和其药物前体盐，其中A¹为C(O)NHR¹、C(O)N(R¹)₂、NHC(O)R¹、NR¹C(O)R¹、NHC(O)NHR¹、NHC(O)N(R¹)₂、NR¹C(O)NHR¹、NR¹C(O)N(R¹)₂、SO₂NHR¹、SO₂N(R¹)₂、NHSO₂R¹、NR¹SO₂R¹、OC(O)OR¹、NHC(O)OR¹、NR¹C(O)OR¹或R⁵；

R¹为R²、R³或R⁴；

R²为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R³为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳烃；

R⁴为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃R^4A稠合；

R⁵为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R⁶、OR⁶、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、C(O)R⁶、C(O)NH₂、C(O)NHR⁶、C(O)N(R⁶)₂、NHC(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁶、NHC(O)NHR⁶、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH₂、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁶为R⁷、R⁸或R⁹；

R⁷为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R⁸为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R⁹为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合；

其中由R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示的部分独立地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R¹⁰、OR¹⁰、SR¹⁰、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、NH₂、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、C(O)R¹⁰、C(O)OR¹⁰、C(O)NHR¹⁰、C(O)N(R¹⁰)₂、NHC(O)R¹⁰、NR¹⁰C(O)R¹⁰或NHC(O)NHR¹⁰；

R¹⁰为R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴；

R¹¹为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R¹²为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R¹³为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合；

R¹⁵为R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸；

R¹⁶为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R¹⁷为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R¹⁸为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合；

B¹为H或R¹⁹；

R¹⁹为R²⁰、R²¹、R²²或R²³；

R²⁰为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R²¹为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R²²为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合；

R²³为烷基、链烯基或炔基，各自为未取代的或被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R²⁴、OR²⁴、N(R²⁴)₂、C(O)N(R²⁴)₂、NHC(O)R²⁴、NR²⁴C(O)R²⁴；

R²⁴为烷基、链烯基或炔基；

C¹为O、S、S(O)、SO₂、NH、或N(C²)；

C²为R²⁸、R²⁹或R³⁰；

R²⁸为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R²⁹为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R³⁰为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合；

D¹为N、CH或C(D²)；

D²为R³⁶、R³⁷或R³⁸；

R³⁶为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R³⁷为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R³⁸为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合；

其中前述各个环状部分独立地是未取代的或取代的，或者进一步是未取代的或进一步被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：R⁴⁴、OR⁴⁴、SR⁴⁴、S(O)R⁴⁴、SO₂R⁴⁴、NH₂、NHR⁴⁴、N(R⁴⁴)₂、C(O)R⁴⁴、C(O)OR⁴⁴、C(O)NH₂、C(O)NHR⁴⁴、C(O)N(R⁴⁴)₂、NHC(O)R⁴⁴、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁴⁴为R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷或R⁴⁸；

R⁴⁵为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R⁴⁶为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R⁴⁷为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，各自为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合；

R⁴⁸为被OP(O)(OH)₂取代的烷基；

其中由R⁴⁵、R⁴⁶和R⁴⁷表示的部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I。

再一个实施方案包括式(I)化合物及其治疗上可接受的盐、药物前体和其药物前体盐，其中A¹为C(O)NHR¹或R⁵；

R¹为R²、R³或R⁴；

R²为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R³为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳烃；

R⁵为烷基、链烯基或炔基，各自被一个或两个独立选自R⁶、NHC(O)NHR⁶的取代基取代；

R⁶为R⁷、R⁸或R⁹；

R⁷为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R⁸为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

其中由R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示的部分独立地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R¹⁰、OR¹⁰、SR¹⁰、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、NH₂、NHC(O)R¹⁰、NHC(O)NHR¹⁰；

R¹⁰为R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴；

R¹¹为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R¹²为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R¹⁵为R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸；

R¹⁶为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R¹⁷为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

B¹为H或R¹⁹；

R¹⁹为R²⁰、R²¹、R²²或R²³；

R²⁰为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R²¹为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R²³为烷基、链烯基或炔基，各自为未取代的或被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R²⁴、OR²⁴或N(R²⁴)₂；

R²⁴为烷基、链烯基或炔基；

C¹为O、S、S(O)、SO₂、NH、或N(C²)；

C²为R²⁸、R²⁹或R³⁰；

R²⁸为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R²⁹为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

D¹为N、CH或C(D²)；

D²为R³⁶、R³⁷或R³⁸；

R³⁶为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R³⁷为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

其中前述各个环状部分独立地是未取代的或取代的，或者进一步是未取代的或进一步被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：R⁴⁴、OR⁴⁴、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁴⁴为R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷或R⁴⁸；

R⁴⁵为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的苯基；

R⁴⁶为未稠合的或与苯或杂芳烃稠合的杂芳基；

R⁴⁸为被OP(O)(OH)₂取代的烷基；

其中由R⁴⁵、R⁴⁶和R⁴⁷表示的部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个独立选自的烷基取代。

又一个实施方案包括式(I)化合物及其治疗上可接受的盐、药物前体和其药物前体盐，其中A¹为C(O)NHR¹或R⁵；

R¹为R²、R³或R⁴；

R²为苯基；

R³为杂芳基；

R⁴为环烷基或杂环烷基；

R⁵为烷基、链烯基或炔基，各自被R⁶、NHC(O)NHR⁶取代；

R⁶为R⁷、R⁸或R⁹；

R⁷为苯基；

R⁸为杂芳基；

R⁹为杂环烷基；

其中由R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶表示的部分独立地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：R¹⁰、OR¹⁰、SR¹⁰、SO₂R¹⁰、NH₂、NHC(O)R¹⁰、NHC(O)NHR¹⁰；

R¹⁰为R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴；

R¹¹为苯基；

R¹²为杂芳基；

R¹³为环烷基；

R¹⁴为未取代的或被R¹⁶或NHC(O)NHR¹⁶取代的烷基；

R¹⁶为苯基；

B¹为H或R¹⁹；

R¹⁹为R²¹、R²²或R²³；

R²¹为杂芳基；

R²²为杂环烷基；

R²³为未取代的或被R²⁴、OR²⁴或N(R²⁴)₂取代的炔基；

R²⁴为烷基；

C¹为S或N(C²)；

C²为R³⁰；

R³⁰为环烷基；

D¹为N、CH或C(D²)；

D²为R³⁷；

R³⁷为杂芳基；

其中前述各个环状部分独立地是未取代的或取代的，或者进一步是未取代的或进一步被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：R⁴⁴、OR⁴⁴、CN、CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁴⁴为R⁴⁷或R⁴⁸；

R⁴⁷为杂环烷基；

R⁴⁸为被OP(O)(OH)₂取代的烷基；

其中R⁴⁷为未取代的或被烷基取代。

又一个实施方案涉及组合物，其包括赋形剂和治疗有效量的式(I)化合物。

又一个实施方案涉及在哺乳动物中治疗蛋白激酶过表达或缺乏调整(unregulation)所累及的疾病方法，该方法包括给其施用治疗有效量的式(I)化合物。

又一个实施方案涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给其施用治疗有效量的式(I)化合物。

又一个实施方案涉及在哺乳动物中治疗膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌的方法，该方法包括给其施用治疗有效量的式(I)化合物。

又一个实施方案涉及组合物，其包括赋形剂和治疗有效量的式(I)化合物以及治疗有效量的一种其它治疗药或多种其它治疗药。

又一个实施方案涉及在哺乳动物中治疗蛋白激酶过表达或缺乏调整所累及的疾病方法，该方法包括给其施用治疗有效量的式(I)化合物以及治疗有效量的一种其它治疗药或多种其它治疗药，且有或没有放射治疗(radiation)。

又一个实施方案涉及在哺乳动物中治疗膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌的方法，该方法包括给其施用治疗有效量的式(I)化合物以及治疗有效量的一种其它治疗药或多种其它治疗药。

又一个实施方案涉及

4-氨基-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(carboxamide)，

4-氨基-N-(4-(((3-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-氟-4-甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((4-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-氯-4-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-乙基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-氯苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-氰基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((2-氟苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-甲氧基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((5-氟-2-甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((4-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((2-氟-5-甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((4-甲氧基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3，5-二甲基苯胺基)羰基氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((2-氟-5-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3-氯苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((2-氟-5-甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((4-氟-3-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((2-氟-5-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(((4-(三氟甲基)苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(4-甲基苯氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(苯基硫基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(4-甲基苯氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)-6-(3-噻吩基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-甲基-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苄基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苄基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-7-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基)-N-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-7-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基)-N-(3-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-7-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基)-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((4-氨基苯基)硫基)苯基)-7-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苄基苯基)-7-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-7-(4-(4-甲基-1-哌嗪基)环己基)-N-(4-(苯磺酰基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-1-(4-(4-吗啉基)环己基)-1H-吡唑并(3，4-d)嘧啶-3-羧酸，

4-氨基-1-(4-(4-吗啉基)环己基)-N-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并(3，4-d)嘧啶-3-甲酰胺，

N-(4-((E)-2-(4-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基)乙烯基)苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲，

7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-((E)-2-(4-苯氧基苯基)乙烯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺，

3-((E)-2-(1，1′-联苯)-4-基乙烯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((环己基氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并(3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并(3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(苯甲酰氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

反式4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

反式4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

反式4-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苄基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苄基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-((1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

顺式-4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

顺式-4-氨基-N-((1S，3R)-3-((苯胺基羰基)氨基)环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

顺式-4-氨基-N-((1S，3R)-3-(苯胺基羰基)环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

2-(4-(4-氨基-3-(((3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)氨基)羰基)噻吩并[3，2-c]吡啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)磷酸单乙酯，

4-氨基-N-(4-((((2-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-噻吩-3-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-吗啉-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((环戊基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((3-(吗啉-4-基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)环己基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((3，5-二甲基异噁唑-4-基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((1，3-噻唑-2-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((异噁唑-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(1-(苯胺基羰基)哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-乙炔基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(噻吩-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((2-氟苯甲酰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((3-氟苯甲酰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((4-氟苯甲酰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((2-甲基苯甲酰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((3-甲基苯甲酰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((3-(羟基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

N-(4-(2-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯基)-N′-苯脲，

4-氨基-N-(4-((((3-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苄基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺

及其治疗上可接受的盐、其药物前体、其药物前体盐和其代谢产物。

发明详述

本文化合物的变量部分由标识符(带数字和/或字母上标的大写字母)表示，且可有特定的具体表述。

应当了解所有部分及其组合应维持合适的化合价；具有一个原子以上的单价部分是通过其左侧末端相连接。

也应当了解变量部分的特定实施方案与另一个具有相同标识符变量的特定实施方案可以是相同或不同的。

本文所用的术语“环状部分”是指苯、环烷、环烷基、环烯、环烯基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷、杂环烷基、杂环烯、杂环烯基、苯基、螺烷基、螺链烯基、螺杂烷基和螺杂链烯基。

本文所用的术语“环烷”是指C₃-环烷、C₄-环烷、C₅-环烷和C₆-环烷。

本文所用的术语“环烷基”是指C₃-环烷基、C₄-环烷基、C₅-环烷基和C₆-环烷基。

本文所用的术语“环烯”是指C₄-环烯、C₅-环烯和C₆-环烯。

本文所用的术语“环烯基”是指C₄-环烯基、C₅-环烯基和C₆-环烯基。

本文所用的术语“杂芳烃”是指呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。

本文所用的术语“杂芳基”是指呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基和1，2，3-三唑基。

本文所用的术语“杂环烷”是指具有一个或两个或三个CH₂部分被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分未被替代或被N替代的环烷；和也是指具有一个或两个或三个CH₂部分未被替代或被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分被N替代的环烷。

本文所用的术语“杂环烷基”是指具有一个或两个或三个CH₂部分被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分未被替代或被N替代的环烷基；和也是指具有一个或两个或三个CH₂部分未被替代或被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分被N替代的环烷基。

本文所用的术语“杂环烯”是指具有一个或两个或三个CH₂部分被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分未被替代或被N替代的环烯；和也是指具有一个或两个或三个CH₂部分未被替代或被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分被N替代的环烯。

本文所用的术语“杂环烯基”是指具有一个或两个或三个CH₂部分被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分未被替代或被N替代的环烯基；和也是指具有一个或两个或三个CH₂部分未被替代或被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代且一个或两个CH部分被N替代的环烯基。

本文所用的术语“链烯基”是指C₂-链烯基、C₃-链烯基、C₄-链烯基、C₅-链烯基和C₆-链烯基。

本文所用的术语“烷基”是指C₁-烷基、C₂-烷基、C₃-烷基、C₄-烷基、C₅-烷基和C₆-烷基。

本文所用的术语“炔基”是指C₂-炔基、C₃-炔基、C₄-炔基、C₅-炔基和C₆-炔基。

本文所用的术语“C₂-链烯基”是指乙烯基(乙烯基)(乙烯基(vinyl))

本文所用的术语“C₃-链烯基”是指1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基(异丙烯基)和1-丙烯-3-基(烯丙基)。

本文所用的术语“C₄-链烯基”是指1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基和2-甲基-2-丙烯-1-基。

本文所用的术语“C₅-链烯基”是指2-亚甲基-3-丁烯-1-基、2-甲烯基丁-1-基、2-甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基-1，3-丁二烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-丁烯-2-基、3-甲基-1，3-丁二烯-1-基、3-甲基-1，3-丁二烯-2-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-2-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、1，3-戊二烯-1-基、1，3-戊-二烯-2-基、1，3-戊二烯-3-基、1，4-戊二烯-1-基、1，4-戊二烯-2-基、1，4-戊二烯-3-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、2，4-戊二烯-1-基、2，4-戊二烯-2-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、4-戊烯-1-基和4-戊烯-2-基。

本文所用的术语“C₆-链烯基”是指2，2-二甲基-3-丁烯-1-基、2，3-二甲基-1-丁烯-1-基、2，3-二甲基-1，3-丁二烯-1-基、2，3-二甲基-2-丁烯-1-基、2，3-二甲基-3-丁烯-1-基、2，3-二甲基-3-丁烯-2-基、3，3-二甲基-1-丁烯-1-基、3，3-二甲基-1-丁烯-2-基、2-乙烯基-1，3-丁二烯-1-基、2-乙烯基-2-丁烯-1-基、2-乙基-1-丁烯-1-基、2-乙基-1，3-丁二烯-1-基、2-乙基-2-丁烯-1-基、2-乙基-3-丁烯-1-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、1-己烯-3-基、1，3-己二烯-1-基、1，3-己二烯-2-基、1，3-己二烯-3-基、1，3，5-己三烯-1-基、1，3，5-己三烯-2-基、1，3，5-己三烯-3-基、1，4-己二烯-1-基、1，4-己二烯-2-基、1，4-己二烯-3-基、1，5-己二烯-1-基、1，5-己二烯-2-基、1，5-己二烯-3-基、2-己烯-1-基、2-己烯-2-基、2-己烯-3-基、2，4-己二烯-1-基、2，4-己二烯-2-基、2，4-己二烯-3-基、2，5-己二烯-1-基、2，5-己二烯-2-基、2，5-己二烯-3-基、3-己烯-1-基、3-己烯-2-基、3-己烯-3-基、3，5-己二烯-1-基、3，5-己二烯-2-基、3，5-己二烯-3-基、4-己烯-1-基、4-己烯-2-基、4-己烯-3-基、5-己烯-1-基、5-己烯-2-基、5-己烯-3-基、2-亚甲基-3-甲基-3-丁烯-1-基、2-亚甲基-3-甲基丁-1-基、2-亚甲基-3-戊烯-1-基、2-亚甲基-4-戊烯-1-基、2-亚甲基戊-1-基、2-亚甲基戊-3-基、3-亚甲基-1-戊烯-1-基、3-亚甲基-1-戊烯-2-基、3-亚甲基戊-1-基、3-亚甲基-1，4-戊二烯-1-基、3-亚甲基-1，4-戊二烯-2-基、3-亚甲基-戊-2-基、2-甲基-1-戊烯-1-基、2-甲基-1-戊烯-3-基、2-甲基-1，3-戊二烯-1-基、2-甲基-1，3-戊二烯-3-基、2-甲基-1，4-戊二烯-1-基、2-甲基-1，4-戊二烯-3-基、2-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-3-基、2-甲基-2，4-戊二烯-1-基、2-甲基-2，4-戊二烯-3-基、2-甲基-3-戊烯-1-基、2-甲基-3-戊烯-2-基、2-甲基-3-戊烯-3-基、2-甲基-4-戊烯-1-基、2-甲基-4-戊烯-2-基、2-甲基-4-戊烯-3-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-2-基、3-甲基-1，3-戊二烯-1-基、3-甲基-1，3-戊二烯-2-基、3-甲基-1，4-戊二烯-1-基、3-甲基-1，4- 戊二烯-2-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-2-基、3-甲基-2，4-戊二烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-1-基、3-甲基-4-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-3-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-2-基、4-甲基-1-戊烯-3-基、4-甲基-1，3-戊二烯-1-基、4-甲基-1，3-戊二烯-2-基、4-甲基-1，3-戊二烯-3-基、4-甲基-1，4-戊二烯-1-基、4-甲基-1，4-戊二烯-2-基、4-甲基-1，4-戊二烯-3-基、4-亚甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2，4-戊二烯-1-基、4-甲基-2，4-戊二烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-3-基、4-甲基-4-戊烯-1-基和4-甲基-4-戊烯-2-基。

本文所用的术语“C₁-烷基”是指甲基。

本文所用的术语“C₂-烷基”是指乙基。

本文所用的术语“C₃-烷基”是指丙-1-基和丙-2-基(异丙基)。

本文所用的术语“C₄-烷基”是指丁-1-基、丁-2-基、2-甲基丙-1-基和2-甲基丙-2-基(叔丁基)。

本文所用的术语“C₅-烷基”是指2，2-二甲基丙-1-基(新-戊基)、2-甲基丁-1-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基和戊-3-基。

本文所用的术语“C₆-烷基”是指2，2-二甲基丁-1-基、2，3-二甲基丁-1-基、2，3-二甲基丁-2-基、3，3-二甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基戊-1-基、2-甲基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、3-甲基戊-1-基、3-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、4-甲基戊-1-基和4-甲基戊-2-基。

本文所用的术语“C₂-炔基”是指乙炔基(ethynyl)(乙炔基(acetylenyl))。

本文所用的术语“C₃-炔基”是指1-丙炔-1-基和2-丙炔-1-基(炔丙基)。

本文所用的术语“C₄-炔基”是指1-丁炔-1-基、1，3-丁二炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基和3-丁炔-2-基。

本文所用的术语“C₅-炔基”是指2-甲基-3-丁炔-1-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、3-甲基-1-丁炔-1-基、1，3-戊二炔-1-基、1，4-戊二炔-1-基、1，4-戊二炔-3-基、2，4-戊二炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-1-基和4-戊炔-2-基。

本文所用的术语“C₆-炔基”是指2，2-二甲基-3-丁炔-1-基、3，3-二甲基-1-丁炔-1-基、2-乙基-3-丁炔-1-基、2-乙炔基-3-丁炔-1-基、1-己炔-1-基、1-己炔-3-基、1，3-己二炔-1-基、1，3，5-己三炔-1-基、1，4-己二炔-1-基、1，4-己二炔-3-基、1，5-己二炔-1-基、1，5-己二炔-3-基、2-己炔-1-基、2，5-己二炔-1-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基、3，5-己二炔-2-基、4-己炔-1-基、4-己炔-2-基、4-己炔-3-基、5-己炔-1-基、5-己炔-2-基、5-己炔-3-基、2-甲基-3-戊炔-1-基、2-甲基-3-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-1-基、2-甲基-4-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-3-基、3-甲基-1-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-2-基、3-甲基-1，4-戊二炔-1-基、3-甲基-1，4-戊二炔-3-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-3-基、4-甲基-戊炔-1-基和4-甲基-2-戊炔-1-基。

本文所用的术语“C₄-环烷”是指环丁烷。

本文所用的术语“C₅-环烷”是指环戊烷。

本文所用的术语“C₆-环烷”是指环己烷。

本文所用的术语“C₄-环烯”是指环丁烯和1，3-环丁二烯。

本文所用的术语“C₅-环烯”是指环戊烯和1，3-环戊二烯。

本文所用的术语“C₆-环烯”是指环己烯、1，3-环己二烯和1，4-环己二烯。

本文所用的术语“C₃-环烯基”是指环丙-1-烯-1-基和环丙-2-烯-1-基。

本文所用的术语“C₄-环烯基”是指环丁-1-烯-1-基和环丁-2-烯-1-基。

本文所用的术语“C₅-环烯基”是指环戊-1-烯-1-基、环戊-2-烯-1-基、环戊-3-烯-1-基和环戊-1，3-二烯-1-基。

本文所用的术语“C₆-环烯基”是指环己-1-烯-1-基、环己-2-烯-1-基、环己-3-烯-1-基、环己-1，3-二烯-1-基、环己-1，4-二烯-1-基、环己-1，5-二烯-1-基、环己-2，4-二烯-1-基和环己-2，5-二烯-1-基。

本文所用的术语“C₃-环烷基”是指环丙-1-基。

本文所用的术语“C₄-环烷基”是指环丁-1-基。

本文所用的术语“C₅-环烷基”是指环戊-1-基。

本文所用的术语“C₆-环烷基”是指环己-1-基。

本发明的化合物可含有不对称取代的R或S构型的碳原子，其中术语“R”和“S”如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中定义。含有等量R和S构型的不对称取代碳原子的化合物在那些原子上是消旋的。具有一种构型超过另一种构型的原子被指定为构型过量(configuration in excess)，优选为大约85％-90％的过量，更优选为大约95％-99％的过量，更加优选为大于大约99％的过量。因此，本发明意在包含化合物的消旋混合物以及其相对和绝对非对映异构体。

本发明化合物也可含有Z或E构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“Z”表示较大(larger)的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧，和术语“E”表示较大的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧。本发明化合物也可存在“Z”和“E”的异构体混合物。

本发明化合物也可存在其中化合物的质子从一个原子转移到另一个原子的互变异构体或其平衡态混合物。互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸(aci)、亚胺-烯胺等。

可以将含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明化合物连接到前体药物形成部分。通过代谢过程在体内除去前体药物形成部分，从而释放出具有游离NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前体药物有用于调节化合物的药动学性质如溶解度和/或疏水性、胃肠道吸收、生物利用度、组织穿透力、和清除率速率。

式(I)化合物在体外或体内代谢过程中产生的代谢产物，也可具有治疗与蛋白激酶过表达或缺乏调整相关疾病的实用性。

一些前体化合物可在体外或体内代谢形成式(I)化合物，它们也可用于治疗与蛋白激酶过表达或缺乏调整相关的疾病。

式(I)化合物可以有酸加成盐、碱加成盐或两性离子的形式。在经历其分离或随后纯化后制得式(I)化合物的盐。酸加成盐为式(I)化合物与酸反应得到的那些盐，因此，这些盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甲酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。本发明有意包含式(I)化合物的盐。化合物的碱加成盐为式(I)化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐起反应得到的那些盐。

例如经颊(bucally)、眼睛、口、渗透(osmotically)、肠胃外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、透皮、阴道和动脉内以及通过关节腔内注射、输注、和置入体内例如脉管系统，可以施用式(I)化合物。

式(I)化合物的治疗有效量取决于治疗接受者、治疗的疾病及其严重性、包含它的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、效能、清除率速率以及是否共同施用另外的药物。用于制备给患者每日单次剂量或分份剂量施用的组合物的式(I)化合物量，为大约0.03～大约200mg/kg体重。单次剂量的组合物含有这些量或其约数的组合。

施用式(I)化合物可以用或不用赋形剂。赋形剂包括但不限于胶囊剂(encapsulator)和添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、矫味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、湿润剂、及其混合物等。

制备口服施用的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联-聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚油、葡萄糖、甘油、花生油(groundnut oil)、羟丙甲基纤维素、异丙醇、等渗盐、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油(peanut Oil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、及其混合物等。制备经眼或口服施用的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、胚油、花生油(groundnut oil)、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、及其混合物等。制备经渗透施用的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟碳氢化合物、乙醇、水、及其混合物等。制备经肠胃外施用的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚油、花生油(groundnut oil)、脂质体、油酸、橄榄油、花生油(peanut Oil)、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、及其混合物等。制备经直肠或阴道施用的包含式(I)化合物的组合物的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡、及其混合物等。

当与烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、aurora激酶抑制剂、Bcr-Ab1激酶抑制剂、生物反应调节剂、周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase)抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白质(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunologicals)、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、激酶抑制剂、哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapomycin)抑制剂、丝裂原活化的细胞外信号调节激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID′s)、铂化学治疗剂、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物，嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids(凯林甙)、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂等一起应用时，式(I)化合物预期也是适用的。

烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine^TM(VNP 40101M)、环磷酰胺、氮烯咪胺(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡等。

血管生成抑制剂包括内皮特异的受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板源性生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血栓粘合素(thrombospondin)类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。

Bcr-Ab1激酶抑制剂包括DASATINIB

(BMS-354825)、GLEEVEC(伊马替尼)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202，R-罗可嘌呤(roscovitine))、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA

(艾托考昔)、BEXTRA

(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX^TM(塞来考昔)、COX-189(鲁米考昔)、CT-3、DERAMAXX(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX

(罗非考昔)等。

EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERB1TUX

(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA(吉非替尼)、TARCEVA(厄洛替尼和OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB

(拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、Herceptin

(曲妥单抗)、TYKERB

(拉帕替尼)、OMNITARG

(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、anti-HER/2neu双特异性抗体、B7her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mABAR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB

NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。

MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司酯化物(temsirolimus)等。

非甾体抗炎药包括AMIGESIC

(双水杨酯)、DOLOBID

(二氟尼柳)、MOTRIN(布洛芬)、ORUDIS

(酮洛芬)、RELAFEN

(萘丁美酮)、FELDENE

(吡罗昔康)布洛芬乳膏、ALEVE

和NAPROSYN

(萘普生)、VOLTAREN(双氯芬酸)、INDOCIN

(吲哚美辛)、CLINORIL

(舒林酸)、TOLECTIN

(托美丁)、LODINE

(依托度酸)、TORADOL

(酮咯酸)、DAYPRO

(奥沙普秦)等。

PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂化学治疗剂包括顺铂、ELOXATIN

(奥沙利铂)、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN

(卡铂)、沙铂等。

Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。

血栓粘合素类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括AVASTIN

(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(哌加他尼)、NEXAVAR

(索拉非尼，BAY43-9006)、pazopanib(GW-786034)、(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT

(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼、ZACTIMA^TM(凡德他尼，ZD-6474)等。

抗代谢物包括ALlMTA

(premetrexed disodium，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT

(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、羟基脲、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、GEMZAR

(吉西他滨)、羟基脲、LKERAN

(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑羧胺核苷、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽那霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE

(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX

或MYOCET(多柔比星)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、ZAVEDOS

(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、瑞必克霉素、净司他丁斯酯(stimalamer)、链佐星、VALSTAR

(戊柔比星)、净司他丁等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-阿柔比星、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR(盐酸依立替康)、喜树碱、CARDIOXANE

(右旋丙亚胺)、二氟替康(diflomotecan)、edotecarin、ELLENCE

或PHARMORUBICIN

(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、pirarbucin、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。

抗体包括AVASTIN

(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、狄诺塞单抗(denosumab)、ERBITUX(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4

(扎木单抗)、IGFlR-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX

(依决洛单抗)、RENCAREX

(WX G250)、RITUXAN

(利妥昔单抗)、ticilimumab、trastuzimab等。

激素疗法包括ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN

(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX

(比卡鲁胺)、CETROTIDE(西曲瑞克)、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林、DESOPAN

(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL

(氟他胺)、EVISTA

(雷洛昔芬)、法倔唑、FARESTON

(托瑞米芬)、FASLODEX

(氟维司群)、FEMARA

(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、HECTOROL或RENAGEL

(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE

(甲地孕酮)、MIFEPREX(米非司酮)、NILANDRON

(尼鲁米特)、NOLVADEX

(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXIS^TM(阿巴瑞克)、强的松、PROPECIA

(非那雄胺)、曲洛司坦(rilostane)、SUPREF ACT

(布舍瑞林)、TRELSTAR

(促黄体激素释放激素(LHRH))、组氨瑞林(vantas)、VETORYL

(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX

(fosrelin，戈舍瑞林)等。

deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB1089，CB1093)、lexacalcitrol(KH 1060)、芬维A胺、PANRETIN

(aliretinoin)、ATRAGEN

(脂质体维甲酸)、TARGRETIN

(贝沙罗汀)、LGD-1550等。

植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括VELCADE

(bortezomib)，mgl32，NPI-0052，PR-171等。

免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACT-MMUNE

(干扰素γ-1b)、或干扰素γ-n1、及它们的组合等。其它剂包括ALFAFERONE

BAM-002、BEROMUN

(他索那敏)、BEXXAR

(托西莫单抗)、CamPath

(阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE

(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-OlO、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG^TM(吉姆单抗奥佐米星)、NEUPOGEN

(非格司亭)、OncoVAC-CL、OvaRex(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFGl)、PROVENGE

沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、TheraCys

乌苯美司、VIRULIZINZ-1OO、WF-1O、PROLEUKJN

(阿地白介素)、ZADAXIN

(胸腺法新)、ZENAPAX(达珠单抗)、ZEVALIN

(90Y-替伊莫单抗)等。

生物反应调节剂为调节活有机体或生物反应如组织细胞生存、生长、或分化的防御机制使之具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖、西佐喃、溶血性链球菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA

(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR

(吉西他滨)、TOMUDEX(ratitrexed)，TROXATYL^TM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。嘌呤类似物包括LANVIS

(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL

(巯嘌呤)。

抗有丝分裂药包括batabulin、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE

(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、埃坡霉素B(patupilone)、XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO等。

本发明化合物也旨在用作增强放射治疗效能的放射增敏剂。放射治疗的实例包括但不限于外线束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法(brachtherapy)和封闭与非封闭源放射治疗。

此外，式(I)化合物可以与其它化学治疗药物组合，所述药物例如ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN

ALTOCOR或MEVACOR

(洛伐他汀)、AMPLIGEN

(poly I：poly C12U，合成的RNA)、APTOSYN^TM(依昔舒林)、AREDIA

(帕米磷酸)、阿格拉宾(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、AVAGE

(他扎罗汀(tazarotne))、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)，CeaVac^TM(癌症疫苗)、CELEUK

(西莫白介素)、CEPLENE

(二盐酸组胺)、CERVARIX^TM(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP

(C：CYTOXAN

(环磷酰胺)；H：ADRIAMYCIN

(羟基多柔比星)；O：长春新碱(ONCOVIN

)；P：强的松)、CyPat^TM、combrestatin A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107R^TM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON^TM(乳酸角鲨胺)、DIMERICESTE(T4N5脂质体洗剂)、迪莫利德(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906、GARDASIL

(四价体人乳头瘤病毒(类型6，11，16，18)重组疫苗)、胃和结肠直肠癌疫苗(gastrimmune)、反义核酸药物(genasense)、GMK(神经节糖苷联合疫苗)、GVAX(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekinbesudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM(米法莫肽(mifamurtide))、罗纳法尼(lonafarnib)、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基胆碱磷酸)、NEOVASTAT

(AE-941)、NEUTREXIN

(三甲曲沙葡糖醛酸盐)、NEPENT

(喷司他丁)、ONCONASE

(一种核糖核酸酶)、ONCOPHAGE

(黑素瘤疫苗疗法)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECTN^TM(卢比替康)、OSIDEM

(基于抗体的细胞药物)、OvaRexMAb(鼠单克隆抗体)、紫杉酚(paditaxel)、PANDIMEX^TM(包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)的人参皂苷苷元)、帕尼单抗(panitumumab)、PANVAC

-VF(试验期癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯氧二醇、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB

(catumaxomab)、REVLIMID

(来那度胺)、RSRl3(乙法昔罗)、SOMATULENELA(兰瑞肽)、SORIATANE

(阿维a)、星状孢子素(链霉菌属星状孢子(Streptomyces staurospores))、talabostat(PTlOO)、TARGRETIN

(贝沙罗汀)、Taxoprexin

(DHA-紫杉醇)、TELCYTA^TM(TLK286)、temilifene、TEMODAR

(替莫唑胺)、替米利芬、沙立度胺、THERATOPE

(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧-5-(4-吡啶基硫)喹唑啉二盐酸盐)、TNFerade^TM(腺病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER

或ZAVESCA

(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX(三氧化二砷)、VIRULIZINukrain(源自白屈菜植物的生物碱)、vitaxin(抗ανβ3抗体)、XCYTRIN

(莫特沙芬钆)、XINLAY^TM(阿曲生坦)、XYOTAX^TM(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS^TM(曲贝替定)、ZD-6126，ZINECARD

(右雷佐生)、zometa(唑来膦酸)、佐柔比星等。

为了测定式(I)代表化合物对蛋白激酶的抑制活性，应用以下测定：

在384-孔v-底聚丙烯板(Axygen #P-384-1 20SQ C)中，将10μL重组Aurora激酶-A(AurA，Upstate#14-511，1nM终浓度)与10μL生物素化的肽底物(Genemed，2μM终浓度)和多种浓度的代表化合物(2％DMSO最终)在反应缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5，0.5mM DTT，10mMmgCl₂ 100μM Na₃VO₄，0.075mg/mL TritOn X-100)中混合。通过加入[³³P]-ATP(Perkin Elmer，5μM终浓度，2mCi/umol，)开始反应。在1小时后通过加入50μl终止液(50mM EDTA，2M NaCl终浓度)淬灭反应。将80μL停止反应液转移至抗生蛋白链菌素涂过的384-孔FlashPlates(Perkin Elmer，#SMP41 OAOOOlPK)，在环境温度孵育10分钟，应用ELX-405自动化板洗涤机(BiOTek)用0.05％吐温-20/PBS洗涤3次，并在TopCount Scintillation Plate Reader(Packard)上计数。

表1中给出了IC₅₀值。

表1

这些数据证明式(I)化合物作为Aurora-激酶A抑制剂的实用性。

为了本发明其它代表化合物对蛋白激酶的抑制活性，在384孔板的孔中，将活性Aurora A酶与生物素化的STK底物-2Upstate、1mM ATP、和多种浓度的抑制剂一起在含有MgCl₂、原钒酸钠(sodiumothrovanadate)、和TritOn X-100的pH 7.4的Hepes缓冲液中孵育。在1小时后，用EDTA停止反应，加入抗-磷酸-STK抗体铕穴状化合物(Europium Cryptate)(Upstate)和SA-XL665(Upstate)以检测磷酸肽。通过在665nm和615nm的时间分辨荧光信号比率，测定磷酰化数量。应用Assay Explorer软件通过抑制值对抑制浓度的指数拟合，计算IC₅₀值。

表2

可以预期，因为式(I)化合物抑制Aurora-激酶A的活性，它们也可有用地作为与Aurora-激酶A接近结构同源性的蛋白激酶(例如Aurora-激酶B和Aurora-激酶C)的抑制剂。

在Nature Reviews/Cancer，Vol.4，2004年12月中，报道了蛋白激酶A、B和C之间的结构同源性。

因此，式(I)化合物在治疗其中表达蛋白激酶例如任何或所有Aurora激酶家族成员的疾病中预期具有实用性。

Aurora激酶家族成员过表达或缺乏调整(unregulation)所累及的疾病包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星细胞瘤、骨髓单核细胞性和早幼粒细胞)、急性T细胞性白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散巨B细胞淋巴瘤、增生失调性变化(发育异常和化生)、胚胎性癌、子宫内膜癌症、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、Ewing瘤、纤维肉瘤、滤泡淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌症、神经胶质瘤、重链病、血管母细胞瘤、血液癌(白血病诸如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓样白血病)和淋巴瘤)、肝瘤、肝细胞癌、非敏感性激素前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴血管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母细胞性白血病、淋巴瘤(何杰金氏和非-何杰金氏淋巴瘤)、“膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性疾病”、T-细胞或B-细胞起源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌症、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌症、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。

式(I)化合物也预期会抑制源自癌症或赘生物的细胞生长，所述癌症或赘生物诸如乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、结直肠癌、子宫内膜癌症、肺癌(包括小细胞肺癌)、淋巴瘤(包括滤泡或弥散巨B细胞淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非何杰金氏淋巴瘤)、神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括非敏感性激素前列腺癌)和睾丸癌症(包括生殖细胞睾丸癌症)。

式(I)化合物也预期会抑制源自小儿癌症或赘生物的细胞生长，所述小儿癌症或赘生物诸如胚胎型横纹肌肉瘤、小儿急性淋巴母细胞性白血病、小儿急性髓性白血病、小儿小泡型横纹肌肉瘤、小儿间变性室管膜瘤、小儿间变性大细胞淋巴瘤、小儿间变性髓母细胞瘤、小儿中枢神经系统的非典型性畸胎样/杆状肿瘤、小儿双表型急性白血病、小儿伯基特淋巴瘤、小儿尤因Ewing′s家族肿瘤的癌症如原始神经外胚瘤、小儿弥散间变性肾母细胞瘤、小儿预后良好组织型肾母细胞瘤、小儿胶质母细胞瘤、小儿髓母细胞瘤、小儿神经细胞瘤、小儿神经细胞瘤衍生的髓细胞瘤病、小儿前B细胞癌(例如白血病)、小儿骨肉瘤(psteosarcoma)、小儿杆状肾肿瘤、小儿横纹肌肉瘤、和小儿T-细胞癌症如淋巴瘤和皮肤癌。

例如，在Nature Reviews/Cancer，Vol.4，2004年12月中，报道了Aurora 激酶累及膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌。

式(I)化合物可以通过化学合成方法制得，其实施例在下文给出。应当理解这些方法中的步骤次序式是可以变化的；试剂、溶剂和反应条件可以被那些具体提及的试剂、溶剂和反应条件所替代；易变部分如果需要可以受保护和脱保护。

C(O)OH部分的保护基团包括但不限于乙酰氧甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔-丁基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对-甲氧苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对-硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯基甲基等。

C(O)和C(O)H部分的保护基团包括但不限于1，3-二氧缩酮(Dioxylketal)、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二噻烷基缩酮(dithianylketal)、O-甲基肟、O-苯基肟等。

NH部分的保护基团包括但不限于乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基(苯甲基)、苯亚甲基、苄氧羰基(Cbz)、叔-丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基苄氧羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲基磺酰基、对-甲氧基苄氧羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对-甲苯磺酰基等。

OH和SH部分的保护基团包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙基氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔-丁基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲酰基、甲基磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对-甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对-甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基等。

下列缩写具有指定的意义。

ADDP表示1，1′-偶氮二甲酰二哌啶；AD-mix-β表示(DHQD)₂PHAL、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃和K₂SO₄)的混合物；AIBN表示2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)；9-BBN表示9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；Cp表示环戊二烯；(DHQD)₂PHAL表示氢化奎尼定1，4-酞嗪二基(phthalazinediyl)二乙醚；DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL表示二异丁基氢化铝；DIEA表示二异丙基乙胺；DMAP表示N，N-二甲基氨基吡啶；DME表示1，2-二甲氧基乙烷；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；dmpe表示1，2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO表示二甲基亚砜；dppa表示叠氮化磷酸二苯酯；dppb表示1，4-双(二苯基膦基)丁烷；dppe表示1，2-双(二苯基膦)乙烷；dppf表示1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm表示1，1-双(二苯基膦基)甲烷；EDAC表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；Fmoc表示芴甲氧羰基；HATU表示0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HMPA表示六甲基磷酸酰胺；IPA表示异丙醇；LDA表示二异丙基氨基锂；LHMDS表示双(六甲基二甲硅烷基氨基)锂；MP-BH₃表示大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯氰硼氢化物；LAH表示氢化铝锂；NCS表示N-氯琥珀酰亚胺；PyBOP表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；TDA-1表示三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA表示三乙胺；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；NCS表示N-氯琥珀酰亚胺；NMM表示N-甲基吗啉；NMP表示N-甲基吡咯烷；和PPh₃表示三苯基膦。

方案1

在此描述了式(1)化合物可经由它与DPPA反应随后用水将产物水解而转换为式(2)化合物。这些反应通常在温度50℃～110℃的溶剂诸如苯、甲苯、THF、它们的混合物等中进行。

引入A¹表示的部分可通过式(1)化合物与式H₂NR¹或HN(R¹)₂化合物，偶联剂和碱，在有或没有DMAP下起反应而实现。偶联剂的实例包括DCC、EDCI等。碱的实例包括TEA、DIEA、吡啶等。这些反应通常在温度0℃～25℃的溶剂诸如THF、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿、它们的混合物等中进行。

引入A¹表示的部分也可通过式(2)化合物与适当的异氰酸酯，碳酰氯，磺酰氯，氨甲酰氯起反应而实现。这些反应通常根据原料的反应性，在温度0℃～110℃的溶剂诸如THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF、DMSO、氯仿、它们的混合物等中进行。

提出以下实施例以对本发明操作和概念方面提供据认为是最有用和容易理解的说明。

实施例1A

将5-氨基-4-氰基-噻吩-3-羧酸乙酯(2.4g，按Annali.di Chimica，64，833，1974中所述制备)在甲酰胺(45mL)中的混合物在170℃搅拌8小时，然后浓缩。将浓缩物在硅胶上用10-50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。

实施例1B

将实施例1A(0.62g)和LiOH-H₂O(0.54g)于THF(54mL)、水(13mL)和甲醇(13mL)中的混合物在80℃搅拌16小时，冷却至环境温度，然后浓缩。将浓缩物溶于水中，在冰浴器中冷却，搅拌30分钟，并用1N HCl处理直至酸化，搅拌30分钟，然后过滤。

实施例1C

在0℃，向(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(1g)于二氯甲烷(48mL)中的混合物中加入1-异氰酸基(isocyanato)-3-甲基苯(l-isocyanato-3-methylbenzene，异氰酸间甲苯酯)的混合物(0.6mL)。将混合物搅拌30分钟，暖和至环境温度，搅拌24小时，然后过滤。将过滤物(filtrant)混悬于氯甲烷(80mL)中，在冰浴器中冷却，用TFA(5mL)处理，搅拌15分钟，暖和至环境温度，搅拌18小时，然后浓缩。浓缩物用甲醇和甲苯浓缩两次。

实施例1D

在0℃，向实施例1B(0.2g)、实施例1C(0.336g)和HATU(0.452g)于DMF(5.7mL)中的混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.3mL)。将混合物搅拌0.5小时，暖和至环境温度，搅拌20小时，冷却至0℃，用水(80 mL)稀释，搅拌1小时，然后过滤。将过滤物用水洗涤，干燥并用2∶1二氯甲烷/甲醇研磨。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.98(br s，2H)，7.63(d，2H)，7.46(d，2H)，7.30(s，1H)，7.18(m，2H)，6.79(d，1H)，2.28(s，3H)。

实施例2

通过用1-氟-3-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，8.89(s，1H)，8.76(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02(brs，2H)，7.64(d，2H)，7.51(s，1H)，7.47(d，2H)，7.30(m，1H)，7.12(d，1H)，6.78(m，1H)。

实施例3

通过用1-氟-3-异氰酸基-4-甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，8.76(s，1H)，8.72(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.93(s，2H)，7.64(d，2H)，7.45(m，3H)，7.16(m，1H)，7.03(d，1H)，2.17(s，3H)。

实施例4

通过用1-异氰酸基-4-甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.63(d，1H)，8.62(d，1H)，8.51(d，1H)，8.37(d，1H)8.32(d，1H)，8.00(brs，2H)，7.62(d，2H)，7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，7.08(d，2H)，2.24(m，3H)。

实施例5

通过用1-氟-4-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.66(s，1H)，8.68(s，2H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.92(brs，2H)，7.63(d，2H)，7.47(d，4H)，7.12(t，2H)。

实施例6

通过用1-氯-2-氟-4-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，8.86(s，1H)，8.79(s，1H)，8.38(s，1H)，8，33(s，1H)，8.07(brs，2H)，7.81(d，1H)，7.64(d，2H)，7.47(d，2H)，7.32(m，2H)。

实施例7

通过用1-乙基-3-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.64(s，1H)，8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，8.33(s，1H)，7.63(d，2H)，7.46(d，2H)，7.24(m，5H)，6.82(d，1H)，2.58(m，2H)，1.18(t，3H)。

实施例8

通过用1-氯-3-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，8.87(s，1H)，8.78(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(d，2H)，7.68(brs，2H)，7.47(d，2H)，7.28(m，2H)，7.02(d，1H)。

实施例9

通过用1-氰基-3-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，9.00(s，1H)，8.86(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.98(m，1H)，7.99(brs，2H)，7.66(m，3H)，7.46(m，4H)。

实施例10

通过用1-氟-2-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMS0-d₆)δ10.68(s，1H)，9.11(s，1H)，8.54(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.16(t，1H)，7.83(brs，2H)，7.66(d，2H)，7.48(d，2H)，7.24(m，1H)，7.14(t，1H)，7.01(m，1H)。

实施例11

通过用1-异氰酸基-3-三氟甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMS0-d₆)δ10.67(s，1H)，9.02(s，1H)，8.81(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(s，1H)，8.00(brs，2H)，7.65(d，2H)，7.56(m，2H)，7.48(d，2H)，7.31(d，1H)。

实施例12

通过用1-氟-4-异氰酸基-2-三氟甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，9.01(s，1H)，8.83(s，1H)，8.38(s，IH)，8.32(s，1H)，8.02(dd，2H)，7.98(brs，2H)，7.65(d，2H)，7.46(m，3H)。

实施例13

通过用1-异氰酸基-3-甲氧基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.64(s，1H)，8.66(s，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02(brs，2H)，7.63(d，2H)，7.47(d，2H)，7.19(s，1H)，7.16(d，1H)，6.93(d，1H)，6.55(d，1H)，3.74(s，3H)。

实施例14

通过用1-氟-3-异氰酸基-4-甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.66(s，1H)，9.19(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02(s，3H)，7.86(dd，1H)，7.66(d，2H)，7.49(d，2H)，7.19(t，1H)，6.74(m，1H)，2.23(s，3H)。

实施例15

通过用1-异氰酸基-4-三氟甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.69(s，1H)，9.09(s，1H)，8.83(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.88(brs，2H)，7.65(m，6H)，7.49(d，2H)。

实施例16

通过用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，9.09(s，1H)，8.47(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(d，1H)，7.81(brs，2H)，7.65(d，2H)，7.47(d，2H)，7.10(m，1H)，6.80(s，1H)，2.28(s，3H)。

实施例17

通过用1-异氰酸基-2-甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.65(s，1H)，9.03(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，8.11(brs，2H)，7.89(s，1H)，7.84(d，1H)，7.64(d，2H)，7.48(d，2H)，7.15(m，2H)，6.94(t，1H)，2.25(s，3H)。

实施例18

通过用1-异氰酸基-4-甲基氧苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.43(s，1H)，8.41(s，1H)，8.35(s，1H)，8.08(brs，2H)，7.62(d，2H)，7.46(d，2H)，7.35(d，2H)，6.87(d，2H)，3.72(s，3H)。

实施例19

通过用1-异氰酸基-3，5-二甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.64(s，1H)，8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02(brs，2H)，7.63(d，2H)，7.46(d，2H)，7.07(s，2H)，6.61(m，1H)，2.23(s，6H)。

实施例20

通过用1-氟-2-异氰酸基-4-三氟甲基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.69(s，1H)，9.21(s，1H)，8.88(d，1H)，8.64(dd，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.04(brs，2H)，7.68(d，2H)，7.50(m，3H)，7.39(m，1H)。

实施例21

通过用异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.64(s，1H)，8.67(s，1H)，8.63(s，1H)，8.38(s，1H)，8.33(s，1H)，8.01(brs，2H)，7.63(d，2H)，7.46(m，4H)，7.28(m，2H)，6.97(m，1H)。

实施例22A

在0℃，向5-氨基-4-氰基噻吩-3-羧酸乙酯(2.9g)于二氯甲烷(150mL) 中的混合物中，滴加溴(0.75mL)。将混合物搅拌1.5小时，用二氯甲烷稀释，用10％NaHSCO₃和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。

实施例22B

在120℃，将在密封瓶中的实施例22A(0.2g)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.368g)、Na₂CO₃(0.211g)、Pd(PPh₃)₄(0.05g)于DME(4mL)和水(2mL)中的混合物在SmithSynthesizer微波炉(300W)内搅拌30分钟，冷却至环境温度，并在水和乙酸乙酯之间分配。萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将浓缩物在硅胶上用1％甲醇/二氯甲烷进行快速色谱。

实施例22C

通过用实施例22B代替实施例1A和实施例1B中的5-氨基-4-氰基-噻吩-3-羧酸乙酯，制得本实施例。

实施例22D

通过用实施例22C和1-氯-3-异氰酸基苯分别代替实施例1B与实施例1C和1D中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，8.85(s，1H)，8.76(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.71(m，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45(d，2H)，7.28(m，2H)，7.01(m，3H)，3.85(s，3H)。

实施例23

通过用实施例22C代替实施例1B与1D中的实施例1B，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.61(s，1H)，8.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，2H)，7.44(d，2H)，7.29(s，1H)，7.22(d，1H)，7.15(t，1H)，7.00(brs，2H)，6.78(d，1H)，3.84(s，3H)，2.27(s，3H)。

实施例24

通过用实施例22C和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯分别代替实施例1B与实施例1C和1D中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，9.08(s，1H)，8.44(d，1H)，8.33(s，1H)，8.08(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.55(m，2H)，7.45(m，2H)，7.09(dd，1H)，7.00(brs，2H)，6.80(m，1H)，3.85(s，3H)，2.27(s，3H)。

实施例25

通过用实施例22C和1-氟-4-异氰酸基-2-三氟甲基苯分别代替实施例1B与实施例1C和1D中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.64(s，1H)，9.01(s，1H)，8.82(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.60(s，1H)，7.55(d，2H)，7.44(m，3H)，7.00(brs，2H)，3.85(s，3H)。

实施例26

通过用实施例22C和1-氟-2-异氰酸基-4-三氟甲基苯分别代替实施例1B与实施例1C和1D中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，9.21(s，1H)，8.87(d，1H)，8.63(dd，1H)，8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.59(m，3H)，7.48(m，3H)，7.39(m，1H)，7.02(brs，2H)，3.85(s，3H)。

实施例27

通过用实施例22C和1-异氰酸基-4-三氟甲基苯分别代替实施例1B与实施例1C和1D中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，9.08(s，1H)，8.84(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(m，4H)，7.60(s，1H)，7.56(d，2H)，7.47(d，2H)，7.02(brs，2H)，3.85(s，3H)。

实施例28

通过用实施例22C和4-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B与1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.73(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(t，4H)，7.39(t，2H)，7.13(t，1H)，7.01(m，5H)，3.85(s，3H)。

实施例29

通过用4-苯氧基苯胺代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.76(s，1H)，8.39(s，1H)，8.32(s，1H)，7.74(m，2H)，7.39(m，2H)，7.13(m，1H)，7.07(m，2H)，7.01(m，2H)。

实施例30A

将1-氟-4-硝基苯(0.5g)、3-甲基苯酚(0.383g)、37％w/w KF-Al₂O₃(0.4g)和18-冠醚-6(0.093g)于乙腈(6mL)中的混合物回流搅拌24小时，冷却，并在水和乙酸乙酯之间分配。萃取物用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将浓缩物在硅胶上用0-10％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。

实施例30B

在85℃将实施例30A(0.36g)、铁粉(0.45g)和NH₄Cl(0.086mg)于乙醇(46mL)、THF(17mL)和水(6mL)中的混合物搅拌7小时，冷却至环境温度，搅拌18小时，加热并趁热通过硅藻土(Celite

)过滤。浓缩滤液并将其在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将浓缩物在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。

实施例30C

通过用实施例22C和30B分别代替实施例1D中的实施例1B与1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.73(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(m，3H)，7.26(t，1H)，7.03(m，2H)，6.99(brs，2H)，6.95(d，1H)，6.84(m，1H)，6.80(dd，1H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H)。

实施例31

通过用实施例22C和4-(4-氯苯氧基)-苯胺(通过用4-氯苯酚代替实施例30B中的3-甲基苯酚制得)分别代替实施例1D中的实施例1B与1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.76(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.66(d，2H)，7.61(s，1H)，7，42(d，2H)，7.08(d，2H)，7.03(d，2H)，6.98(brs，2H)，3.85(s，3H)。

实施例32

通过用实施例22C和4-(4-甲基-苯氧基)-苯胺(通过用4-甲基苯酚代替实施例30B中的3-甲基苯酚制得)分别代替实施例1D中的实施例1B与1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.71(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(brs，2H)，7.19(d，2H)，6.96(m，6H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H)。

实施例33

通过用实施例22C和4-(3-氯苯氧基)-苯胺(通过用3-氯苯酚代替实施例30B中的3-甲基苯酚制得)分别代替实施例1D中的实施例1B与1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.78(s，1H)，8.33(s，1H)，8.10(s，1H)，7.68(d，2H)，7.62(s，1H)，7.40(t，1H)，7.19(m，1H)，7.11(d，2H)，7.06(t，1H)，6.97(m，3H)，3.85(s，3H)。

实施例34

通过用实施例22C和4-苯基硫基(sulfanyl)苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B与1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.84(s，1H)，8.33(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(m，2H)，7.59(d，1H)，7.38(m，4H)，7.28(m，3H)，6.96(brs，2H)，3.84(s，3H)。

实施例35

通过用实施例22C和4-(4-甲基苯氧基)苯胺(通过用4-甲基苯酚代替实施例30B中的3-甲基苯酚制得)代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.73(s，1H)，8.38(s，1H)，8.31(s，1H)，7.96(m，2H)，7.71(d，2H)，7.19(d，2H)，7.01(d，2H)，6.91(d，2H)，2.29(s，3H)。

实施例36

按照实施例22B和22C所述，通过用4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替实施例22B中的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，且按照实施例1D所述，通过用4-苯氧基苯胺代替实施例1C，将所得产物偶联，制得本实施例。¹H NMR (400MHz，DMSO-d⁶)δ10.74(s，1H)，8.33(s，1H)，8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(m，2H)，7.38(m，2H)，7.13(t，1H)，7.03(m，7H)。

实施例37

按照实施例22B和22C所述，通过用4，4，5，5-四甲基-2-噻吩-3-基[1，3，2]二杂氧戊硼烷(dioxaborolane)代替实施例22B中的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，且按照实施例1D所述，通过用4-苯氧基苯胺代替实施例1C，将所得产物偶联，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.71(s，1H)，8.37(s，1H)，7.85(m，1H)，7.68(m，1H)，7.58(d，2H)，7.39(t，2H)，7.28(d，1H)，7.13(t，2H)，7.01(t，5H)。

实施例38A

在130℃将实施例22A(0.1g)和1-甲基哌嗪(1mL)的混合物搅拌8小时，冷却，并在水和乙酸乙酯之间分配。萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。

实施例38B

通过实施例38A代替实施例1A-D中的5-氨基-4-氰基-噻吩-3-羧酸乙酯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.60(s，1H)，8.65(s，1H)，8.56(s，1H)，8.20(s，1H)，7.64(d，2H)，7.50(s，2H)，7.46(d，2H)，7.30(S，1H)，7.23(m，1H)，7.15(t，1H)，6.79(d，1H)，3.12(m，4H)，2.43(m，4H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)。

实施例39A

在0℃，向THF(2mL)中的N-(4-(甲酰氨基)苯基)-N′-(3-甲基苯基)脲(0.05g，通过甲酸代替实施例1D中实施例1B制得)混合物中，加入于THF中的1M硼烷·THF溶液(0.28mL)。将混合物在环境温度搅拌1.5小时，冷却至0℃，用甲醇HCl(2mL)处理，回流搅拌1小时，冷却至环境温度并浓缩。将浓缩物从甲醇中再浓缩两次，然后在硅胶上用5％甲醇/二氯甲烷进行快速色谱。

实施例39B

通过用实施例39A代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.70(s，1H)，8.57(s，1H)，8.31(s，1H)，7.37(d，4H)，7.35(brs，2H)，7.26(s，2H)，7.20(d，1H)，7.14(m，1H)，7.09(d，3H)，6.78(d，1H)，3.42(s，3H)。

实施例40A

将3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基胺(2g，如WO 05/010009所述制备)和PdCl₂(dppf)·二氯甲烷(0.715g)于甲醇(60mL)中的混合物和三乙胺(3.7mL)在密闭管中CO(60psi)下，在100℃搅拌16小时，冷却至环境温度，过滤并浓缩。将浓缩物用水研磨，过滤。

实施例40B

将于9M HCl(50mL)中的实施例40A(0.87g)的混悬液回流加热18小时，趁热滤过并浓缩。

实施例40C

通过用实施例40B和4-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.79(s，1H)，8.28(s，1H)，7.87(d，1H)，7.77(d，2H)，7.39(m，2H)，7.25(d，1H)，7.13(t，1H)，7.07(d，2H)，7.01(d，2H)，6.80(brs，2H)。

实施例41

通过用实施例40B和3-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d⁶，300MHz)δ10.82(s，1H)，8.28(s，1H)，7.86(d，1H)，7.56(d，1H)，7.40(m，4H)，7.24(d，1H)，7.17(t，1H)，7.07(d，2H)，6.81(d，1H)，6.73(brs，2H)。

实施例42

通过用实施例40B和4-苄基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.69(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，1H)，7.66(d，2H)，7.24(m，8H)，6.78(brs，2H)，3.93(s，2H)。

实施例43

通过用实施例40B代替实施例1D中的实施例1B，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.67(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，2H)，7.47(d，2H)，7.30(s，1H)，7.23(m，2H)，7.15(t，1H)，6.83(s，2H)，6.80(d，1H)，2.28(s，3H)。

实施例44

通过用实施例40B和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.76(s，1H)，10.28(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98(d，2H)，7.88(d，1H)，7.81(d，2H)，7.74(d，2H)，7.56(m，3H)，7.26(d，1H)，6.83(brs，2H)。

实施例45A

将实施例40B(0.73g)于DMF(30mL)中的混合物在环境温度用NIS(1.42g)处理，搅拌18小时，用水稀释，用10％Na₂S₂O₃水溶液处理并过滤。

实施例45B

通过用实施例45A和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。如实施例1C所述用TFA处理所得生成物除去Boc保护基团。

实施例45C

在80℃将实施例45B(1.93g)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.08g)、PdCl₂(dppf)(0.19g)和Na₂CO₃(1.3g)于DME(30mL)和水(1OmL)中的混合物搅拌18小时，冷却，用水和乙酸乙酯处理，过滤。

实施例45D

在-20℃将实施例45C(0.03g)于DMF(0.5mL)中的混合物用1-异氰酸基-3-甲基苯(0.1mL)处理，暖和至环境温度，搅拌18小时，浓缩。将过滤物在硅胶上用0-8％甲醇/二氯甲烷进行快速色谱。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)。δ10.70(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14(d，1H)，8.06(s，1H)，7.86(d，1H)，7.67(d，2H)，7.47(d，2H)，7.30(s，1H)，7.23(d，1H)，7.15(t，1H)，6.82(s，2H)，6.79(d，1H)，3.93(s，3H)，2.28(s，3H)。

实施例46

通过用实施例45B和N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，然后用所得生成物代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.80(s，1H)，10.29(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，2H)，7.87(s，1H)，7.77(m，4H)，7.56(m，3H)，6.83(brs，2H)，3.93(s，3H)。

实施例47

通过用实施例45B和4-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，然后用所得生成物代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.84(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.80(d，2H)，7.39(m，2H)，7.13(t，1H)，7.09(d，2H)，7.03(d，2H)，6.81(brs，2H)，3.93(s，3H)。

实施例48

通过用实施例45B和3-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，然后用所得生成物代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.85(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.58(d，1H)，7.46(m，2H)，7.42(d，2H)，7.17(t，1H)，7.08(d，2H)，6.81(m，1H)，6.73(brs，2H)，3.92(s，3H)。

实施例49

通过用实施例45B和4-苄基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，然后用所得生成物代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.75(s，1H)，8.32(s，1H)，8.13 (s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.67(d，2H)，7.32-7.18(m，7H)，6.79(brs，2H)，3.94(s，2H)，3.93(s，3H)。

实施例50A

除了用5-碘-7-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(WO2005/74603)代替实施例40A中的3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基胺，如实施例40A和实施例40B所述制得本实施例。

实施例50B

通过用实施例50A和4-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.13(s，1H)，8.30(s，1H)，8.12(s，1H)，7.93(brs，2H)，7.70-7.74(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.08-7.17(m，1H)，6.98-7.07(m，4H)，4.60-4.72(m，1H)，3.32(隐藏型(hidden)，1H)，2.48-2.59(m，4H)，2.33-2.48(m，4H)，2.15-2.23(m，4H)，1.96-2.15(m，3H)，1.74-1.85(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)。

实施例51

通过用实施例50A和3-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.12(s，1H)，8.28(s，1H)，8.11(s，1H)，7.87(bs，2H)，7.49-7.56(m，1H)，7.33-7.46(m，4H)，7.13-7.21(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，6.74-6.81(m，1H)，4.58-4.71(m，1H)，2.32-2.60(m，8H)，2.25-2.30(m，1H)，1.93-2.24(m，7H)，1.73-1.85(m，2H)，1.52-1.68(m，2H)。

实施例52

通过用实施例50A代替实施例1D中的实施例1B，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.03(s，1H)，8.64(s，49H)，8.56(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(bs，2H)，7.59-7.63(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.31(s，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.15(t，1H)，6.79(d，1H)，4.59-4.72(m，1H)，2.37-2.51(m，9H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.96-2.16(m，4H)，1.74-1.86(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)。

实施例53

通过用实施例50A和4-(4-氨基苯基硫基)苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.09(s，1H)，8.29(s，1H)，8.11(s，1H)，7.88(bs，2H)，7.59-7.63(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，6.81-6.83(m，1H)，6.79-6.81(m，1H)，5.47(s，2H)，4.58-4.71(m，1H)，2.56-2.70(m，9H)，2.20(s，3H)，1.94-2.16(m，4H)，1.73-1.85(m，2H)，1.52-1.67(m，2H)。

实施例54

通过用实施例50A和4-苄基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.04(s，1H)，8.29(s，1H)，8.11(s，1H)，7.92(bs，2H)，7.60-7.63(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.15-7.34(m，7H)，4.59-4.72(m，1H)，3.93(s，2H)，2.37-2.59(m，8H)，2.25-2.29(m，1H)，2.22(s，3H)，1.94-2.15(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)。

实施例55

通过用实施例50A和4-苯磺酰基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.41(s，1H)，8.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，5H)，7.92-7.94(m，1H)，7.87(bs，2H)，7.59-7.73(m，3H)，4，59-4.72(m，1H)，2.36-2.48(m，8H)，2.16-2.22(m，4H)，1.94-2.16(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，1.53-1.69(m，2H)。

实施例56A

通过用3-碘-1-(4-吗啉-4-基环己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/74603中所述制备)代替实施例40A中的3-溴噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基胺，如实施例40A和实施例40所述制得本实施例。

实施例56B

通过用实施例56A和4-苯氧基苯胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，制得本实施例。¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ10.41(s，1H)，8.53(s，1H)，8.25(s，1H)，8.06(bs，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.10-7.17(m，1H)，6.99-7.09(m，4H)，4.83-4.96(m，1H)，3.55-3.63(m，4H)，2.47-2.57(m，4H)，2.29-2.42(m，1H)，2.09-2.29(m，2H)，1.96-2.09(m，4H)，1.40-1.57(m，2H)。

实施例57A

通过用3-溴-7-碘-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基胺(如WO 05/10009中所述制备)代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。

实施例57B

在50℃将4-乙炔基苯胺(0.3g)、4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷(0.56mL)和ZrCp₂ClH(0.083g)在THF(6mL)中的混合物搅拌1.5小时，浓缩。将浓缩物在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱。

实施例57C

通过用实施例57A和57B分别代替实施例45C中的实施例45B和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.92(s，3H)5.32(s，2H)6.01(s，2H)6.57(d，2H)6.86(d，1H)7.27-7.42(m，3H)7.60(s，1H)7.85(s，1H)7.99(s，1H)8.11(s，1H)。

实施例58A

通过用实施例57B代替实施例45D中的实施例45C，制得本实施例。

实施例58B

通过用实施例57A和58A分别代替实施例45C中的实施例45B和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.28(s，3H)3.93(s，3H)6.08(s，2H)6.80(d，1H)7.00(d，1H)7.16(t，1H)7.20-7.27(m，1H)7.31(s，1H)7.44-7.54(m，2H)7.54-7.68(m，3H)7.73(s，1H)7.86(s，1H)8.01(s，1H)8.12(s，1H)8.62(s，1H)8.79(s，1H)。

实施例59

通过用1-乙炔基-4-苯氧基苯代替实施例57B中的4-乙炔基苯胺，然后用所得生成物和实施例57A分别代替实施例45C中的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.93(s，3H)6.10(s，2H)6.99-7.11(m，5H)7.16(t，1H)7.36-7.47(m，2H)7.61-7.78(m，4H)7.86(s，1H)8.02(s，1H)8.12(s，1H)。

实施例60

通过实施例57A和2-(2-联苯-4-基-乙烯基)-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑分别代替实施例45C中的实施例45B和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.93(s，3H)6.11(s，2H)7.13(d，1H)7.33-7.42(m，1H)7.48(t，2H)7.68-7.85(m，8H)7.87(s，1H)8.03(s，1H)8.13(s，1H)。

按照实施例45D的操作并用适当的异氰酸酯(X)代替1-异氰酸基-3-甲基苯，制得实施例61-65。

实施例61

X＝1-异氰酸基苯。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.72(s，1H)，8.70(s，1H)，8.66(S，1H)，8.33(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.50(m，4H)，7.25-7.31(m，2H)，6.97(t，J＝7.3Hz，1H)，6.83(s，2H)，3.93(s，3H)。

实施例62

X＝1-氟-3-异氰酸基苯。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.73(s，1H)，8.88(s，1H)，8.75(s，1H)，8.34(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.53(m，3H)，7.31(td，J＝8.1，6.8Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.1，2.0，0.7Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.74-6.82(m，1H)，3.93(s，3H)。

实施例63

X＝异氰酸基环己烷。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.65(s，1H)，8.35(s，1H)，8.31(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38(d，J＝9.2Hz，2H)，6.82(s，2H)，6.08(d，J＝8.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，1.75-1.85(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.47-1.59(m，1H)，1.08-1.40(m，5H)。

实施例64

X＝1-异氰酸基-4-甲苯。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.71(s，1H)，8.67(s，1H)，8.57(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14(d，J＝0.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.87(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，2H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(s，2H)，3.93(s，3H)，2.24(s，3H)。

实施例65

X＝1-异氰酸基-2-甲苯。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.72(s，1H)，9.05(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83-7.87(m，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11-7.20(m，2H)，6.94(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.83(s，2H)，3.93(s，3H)，2.25(s，3H)。

实施例66A

通过用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯代替实施例45B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯，制得本实施例。

实施例66B

通过用实施例66A和异氰酸基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.79(s，1H)，8.77(s，1H)，8.60(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.87(s，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.24-7.38(m，5H)，6.97(t，J＝7.3Hz，1H)，6.80(s，2H)，3.93(s，3H)。

实施例67

通过用实施例66A和1-异氰酸基-2-甲基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.81(s，1H)，9.15(s，1H)，8.37(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.86-7.90(m，3H)，7.31-7.38(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.11-7.20(m，2H)，6.94(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.80(s，2H)，3.93(s，3H)，2.26(s，3H)。

实施例68

通过用实施例66A和1-异氰酸基-4-甲基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.78(s，1H)，8.73，(s，1H)，8.49(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.87(d，J＝0.7Hz，1H)，7.26-7.37(m，5H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(s，2H)，3.93(s，3H)，2.24(s，3H)。

实施例69

通过用实施例66A代替实施例45D中的实施例45C，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.79(s，1H)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.87(s，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.20-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，6.76-6.82(m，3H)，3.93(s，3H)，2.28(s，3H)。

实施例70

通过用实施例45A和N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺分别代替实施例1D中的实施例1B和1C，然后用所得生成物代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.86(s，1H)，10.35(s，1H)，8.36-8.39(m，2H)，8.14(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H)，7.87(d，J＝1.OHz，1H)，7.50-7.63(m，4H)，7.44-7.48(m，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(s，2H)，3.93(s，3H)。

实施例71A

本实施例的制备方法为：如实施例1D所述，用实施例45A和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯分别代替实施例1B和实施例1C，然后用所得生成物代替实施例45C中的实施例45B。如实施例1C所述用TFA除去Boc基团。

实施例71B

通过用实施例71A和异氰酸基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.84(d，J＝7.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝1.OHz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，2H)，6.97(s，2H)，6.93(t，J＝7.3Hz，1H)，3.98-4.17(m，3H)，3.92(s，3H)，2.97(t，J＝11.5Hz，2H)，1.89(dd，J＝12.7，3.2Hz，2H)，1.44-1.59(m，2H)。

实施例72

在0℃将实施例71A(75mg)、苯甲酸(26mg)、HoBT(57mg)和NMM(0.23mL)于DMF(2mL)中的混合物用EDCI(80mg)处理，暖和至室温，搅拌5小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。将浓缩物用二氯甲烷研磨，过滤并风干。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.86(d，J＝7.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.11(d，J＝0.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝1.OHz，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.36-7.41(m，2H)，6.95(s，2H)，4.33-4.52(brm，1H)，4.04-4.17(brm，1H)，3.92(s，3H)，3.52-3.71(brm，1H)，2.94-3.27(brm，2H)，1.77-2.03(brm，2H)，1.39-1.64(brm，2H)。

实施例73A

用反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例72中的实施例71A，并如实施例1C所述用TFA除去Boc基团，制得本实施例。

实施例73B

如实施例72所述，通过将实施例45A和73A偶联，然后将所得生成物代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.80(d，J＝7.8Hz，1H)，8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.09(s，1H)，8.02(s，1H)，7.82-7.88(m，3H)，7.42-7.55(m，3H)，6.97(s，2H)，3.92(s，3H)，3.73-3.85(brm，2H)，1.89-2.01(brm，4H)，1.39-1.57(m，4H)。

实施例74A

将反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯(250mg)和异氰酸基苯(0.11mL)于DMF(5mL)中的冰冷溶液用NMM(0.22mL)处理，在环境温度搅拌5小时，用水稀释并过滤。将滤液溶液溶于二氯甲烷(10mL)中，并用TFA(1mL)处理。将混合物在环境温度搅拌3小时并浓缩。

实施例74B

如实施例72所述，通过将实施例45A和74A偶联，然后将所得生成物代替实施例45C中的实施例45B，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.83(m，3H)，7.37(d，J＝7.5Hz，2H)，7.17-7.25(m，2H)，6.96(s，2H)，6.88(t，J＝7.3Hz，1H)，6.10(d，J＝7.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.74-3.87(brm，1H)，3.38-3.49(brm，1H)，1.89-1.99(brm，4H)，1.21-1.54(m，4H)。

实施例75

通过用1-氟-2-异氰酸基苯代替实施例74A中的异氰酸基苯，然后按照实施例74B，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.77(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09-8.17(m，3H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.16(ddd，J＝11.8，8.1，1.5Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.87-6.95(m，1H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.75-3.88(m，1H)，3.39-3.51(m，1H)，1.88-2.02(m，4H)，1.37-1.56(m，2H)，1.20-1.36(m，2H)。

实施例76

通过用4-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例74A和74B中的反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.42(t，J＝5.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.70(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(d，J＝0.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.84(d，J＝0.7Hz，1H)，7.41-7.47(m，4H)，7.24-7.31(m，4H)，7.02(s，2H)，6.92-6.99(m，1H)，4.45(d，J＝5.8Hz，2H)，3.92(s，3H)。

实施例77

通过用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例74A和74B中的反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.48(t，J＝5.9Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.36-7.47(m，4H)，7.23-7.30(m，3H)，7.03(s，2H)，6.93-7.01(m，2H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，3.92(s，3H)。

实施例78A

通过用3-溴-7-碘噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺代替实施例45C中的实施例45B，然后用所得生成物代替实施例4OA和4OB中的3-溴-噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基胺，制得本实施例。

实施例78B

如实施例72所述，通过将实施例78A和4-(氨基甲基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺(经用哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例74A中的反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯)偶联，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.97(t，J＝5.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)，7.18-7.25(m，2H)，6.99(s，2H)，6.91(t，J＝7.3Hz，1H)，4.14(d，J＝12.9Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.23(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79(t，J＝11.9Hz，2H)，1.72-1.86(m，3H)，1.08-1.24(m，2H)。

实施例79

通过用78A和4-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯分别代替实施例72中的苯甲酸和71A，如实施例1C所述用TFA除去Boc基团，然后用所得生成物代替实施例74A中的反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.78(s，1H)，8.53(s，1H)，8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19-7.25(m，2H)，6.87-6.93(m，1H)，6.80(s，2H)，6.59(t，J＝6.4Hz，1H)，4.29(d，J＝5.8Hz，2H)，3.93(s，3H)。

实施例80

通过用实施例78A和3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯分别代替实施例72中的苯甲酸和实施例71A，如实施例1C所述用TFA除去Boc基团，然后用所得生成物代替实施例74A中的反-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.81(s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，8.13(d，J＝0.7Hz，01H)，8.06(s，1H)，7.86(d，J＝0.7Hz，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.64(t，J＝5.9Hz，1H)，4.32(d，J＝6.4Hz，2H)，3.93(s，3H)。

实施例81A

将(1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸(245mg)于甲苯(10mL)中的混合物用三乙胺(0.14mL)和DPPA(0.22mL)处理，在70℃加热45分钟，冷却至环境温度，用苯胺(0.18mL)处理。将混合物在环境温度搅拌过夜，用乙醚稀释，用0.5N HCl、饱和的NaHCO₃、水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。将浓缩物经硅胶色谱法纯化，得到(1S，4S)-4-(3-苯基脲基)环己基氨基甲酸叔丁基酯，将其溶于二氯甲烷(2mL)和TFA(2mL)中，在环境温度搅拌12小时，浓缩。

实施例81B

通过用实施例78A和实施例81A分别代替实施例72中的苯甲酸和实施例71A，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.78(d，J＝6.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H)，6.85-6.93(m，3H)，6.17(d，J＝6.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.83-3.90(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，1.62-1.79(m，8H)。

实施例82

通过用消旋体顺式-3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸代替实施例81A和81B中的顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.81(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H)，6.93(s，2H)，6.88(t，J＝7.1Hz，1H)，6.16(d，J＝7.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.78-3.94(m，1H)，3.47-3.62(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，1.73-1.92(m，3H)，1.00-1.48(m，4H)。

实施例83A

(±)(1R，3S)-3-氨基-N-苯基环己烷甲酰胺

通过用(±)(1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸和苯胺分别代替实施例72中的苯甲酸和实施例71A，如实施例1C所述用TFA除去Boc基团，制得本实施例。

实施例83B

通过用实施例78A和实施例83A分别代替实施例72中的苯甲酸和实施例71A，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.91(s，1H)，8.85(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.83(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，2H)，7.28(t，J＝8.0Hz，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，6.95(s，2H)，3.91(s，3H)，3.83-3.97(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，1.77-1.96(m，3H)，1.13-1.61(m，4H)。

实施例84A

向冰冷的于DMF(25mL)中的NaH(280mg)混悬液中，分份地加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2g)。将混合物在0℃搅拌30分钟，用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二苯基甲硅烷(4.16g)处理，加热至50℃保持2小时，用水淬火，用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，将浓缩物经硅胶色谱法纯化。

实施例84B

通过用实施例78A和3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯分别代替实施例72中的苯甲酸和实施例71A，制得本实施例。

实施例84C

通过用实施例84B和实施例84A代替实施例45C中的实施例45B和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，如实施例1C所述用TFA除去Boc基团，然后用所得生成物代替实施例74A中的(1R，4R)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁基酯，制得本实施例。

实施例84D

在环境温度，将实施例84C(0.71g)和1M TBAF的THF溶液(1.8mL)在THF(10mL)中搅拌4小时，用水稀释，用二氯甲烷和甲醇萃取。将萃取物，含层分界面固体，合并，浓缩并在硅胶上进行色谱。将产物进一步用DMF/水/甲醇研磨纯化。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.85(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(d，J＝0.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.90(d，J＝0.7Hz，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.64(t，J＝6.1Hz，1H)，4.95(t，J＝5.3Hz，1H)，4.32(d，J＝6.1Hz，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(q，J＝5.1Hz，2H)。

实施例85A

将实施例84D(164mg)于二甲基乙酰胺(2.5mL)中的混合物用(tBuO)₂PNEt₂(0.31mL)和四唑(132mg)处理，在环境温度搅拌2小时，冷却至-10℃，用30％H₂O₂(0.1mL)处理。在环境温度将混合物搅拌2.5小时，用30％H₂O₂(0.3mL)处理，搅拌3小时，在10％Na₂S₂O₃和乙酸乙酯进行分配。将萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩，将浓缩物经硅胶色谱法纯化。

实施例85B

将实施例85A(90mg)于甲醇(5mL)中的混合物用4M HCl的二噁烷溶液(0.2mL)处理，搅拌1小时，用二乙醚稀释，过滤。¹H NMR(30OMHz，DMSO-d₆)δ11.09(s，1H)，8.90(s，1H)，8.90(s，2H)，8.76(s，1H)，8.33(d，J＝0.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝1.OHz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.35-7.47(m，3H)，7.13-7.28(m，3H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.74-6.81(m，1H)，4.46(t，J＝5.1Hz，2H)，4.33(d，J＝4.1Hz，2H)，4.20-4.27(m，2H)。

实施例86

通过用实施例22C和2-氟-1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯分别代替分别在实施例1C和1D中的实施例1B和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.65(s，1H)9.18(s，1H)，8.82(d，J＝2.46Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.33(s，1H)，8.09(s，1H)，7.60(m，1H)，7.57(d，J＝8.90Hz，2H)，7.47(d，J＝9.21Hz，2H)，7.35(m，2H)，7.00(brs，2H)3.85(s，3H)。

实施例87

通过用实施例22C和异氰酸基苯分别代替分别在实施例1C和1D中的实施例1B和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.64(s，1H)，8.69(s，1H)，8.64(s，1H)，8.33(s，1H)，8.09(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(d，J＝9.15Hz，2H)，7.45(m，4H)，7.28(m，2H)，7.02(brs，2H)，6.96(t，J＝7.32Hz，1H)，3.85(s，3H)。

实施例88

如实施例22B-C中所述，用4，4，5，5-四甲基-2-噻吩-3-基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷代替实施例22B中的1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，并如实施例1D所述用1-(4-氨基苯基)-3-苯脲代替实施例1C进行偶联，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.58(s，1H)，8.66(s，1H)，8.61(s，1H)，8.36(s，1H)，7.83(m，1H)，7.67(m，2H)，7.45(m，5H)，7.27(m，3H)，7.07(brs，2H)，6.96(t，J＝7.36Hz，1H)。

实施例89

通过用吗啉代替实施例38A中的1-甲基哌嗪，并按照实施例1的操作，用所得生成物代替实施例1A中的5-氨基-4-氰基-噻吩-3-羧酸乙酯以及用异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.64(s，1H)，8.68(s，1H)，8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，7.67(d，J＝8.85Hz，2H)，7.50(brs，2H)，7.46(t，J＝9.15Hz，4H)，7.28(m，2H)，6.97(t，J＝7.32Hz，1H)，3.70(m，4H)，3.10(m，4H)。

实施例90

如实施例1所述，用3-异氰酸基噻吩代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，8.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，8，32(s，1H)，7.98(brs，2H)，7.63(d，J＝8.90Hz，2H)，7.47(d，J＝8.90Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.28(dd，J＝3.07，1.23Hz，1H)，7.05(dd，J＝4.91，1.23Hz，1H)。

实施例91

如实施例1所述，用异氰酸基环戊烷代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.57(s，1H)，8.35(s，1H)，8.31(s，1H)，8.25.(s，1H)，7.92(brs，2H)，7.56(d，J＝8.90Hz，2H)，7.38(d，J＝9.21Hz，2H)，6.11(d，J＝7.06Hz，1H)，3.94(m，1H)，1.84(m，2H)，1.63(m，2H)，1.53(m，2H)，1.36(m，2H)。

实施例92

如实施例1所述，用3-异氰酸基吡啶代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.65(s，1H)，8.83(s，2H)，8.62(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，8.19(d，J＝3.38Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.96(brs，2H)，7.65(d，J＝8.90Hz，2H)，7.48(d，J＝8.90Hz，2H)，7.32(m，1H)。

实施例93A

如实施例1C所述，用1-异氰酸基-4-硝基苯和5-甲基异噁唑-3-胺分别代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯和(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯，制得本实施例。

实施例93B

在85℃将实施例93A(700mg)、铁粉(830mg)、和NH₄Cl(155mg)于乙醇(25mL)、THF(28mL)和水(11mL)中的混合物搅拌9小时，冷却至环境温度，搅拌18小时，与乙醇一起通过硅藻土(Celite

)过滤。将滤液浓缩，将浓缩物通过硅胶色谱法纯化。

实施例93C

通过用实施例93B代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.71(s，1H)，9.44(s，1H)，8.87(s，1H)，8.46(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28(brs，2H)，7.65(d，J＝8.90Hz，2H)，7.47(d，J＝9.21Hz，2H)，6.53(s，1H)，2.37(s，3H)。

实施例94

如实施例1所述，用异氰酸基环丙烷代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.62(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.92(brs，2H)，7.56(d，J＝9.16Hz，2H)，7.41(d，J＝9.16Hz，2H)，6.37(s，1H)，2.54(m，1H)，0.63(m，2H)，0.40(m，2H)。

实施例95

如实施例1所述，用2，4-二氟-1-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，9.05(s，1H)，8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，8.10(m，1H)，7.65(d，J＝8.54Hz，4H)，7.47(d，J＝8.54Hz，2H)，7.31(t，J＝8.85Hz，1H)，7.05(t，J＝7.93Hz，1H)。

实施例96

如实施例1所述，用1，2-二氟-4-异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，8.87(s，1H)，8.77(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(bra，2H)，7.68(m，1H)，7.64(d，J＝8.85Hz，2H)，7.47(d，J＝8.85Hz，2H)，7.34(m，1H)，7.12(d，J＝9.15Hz，1H)。

实施例97A

将3-(吗啉代甲基)苯胺(0.46g)、三乙胺(0.37mL)和氯甲酸对硝基苯基酯(4-nitrophenylcarbonochloridate)(0.53g)的混合物在环境温度搅拌2小时，用三乙胺(0.37mL)和4-氨基苯基氨基甲酸叔丁基酯(0.5g)处理，搅拌18小时，然后让其在水和乙酸乙酯之间分配。将萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶色谱法纯化，得到4-(3-(3-(吗啉代甲基)苯基)脲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯，将其溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴冷却，用TFA(1.8mL)处理，搅拌30分钟，加温至环境温度，搅拌18小时，与甲苯/甲醇共沸混合物一起浓缩。

实施例97B

通过用实施例97A代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，8.65(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.96(brs，2H)，7.63(d，J＝8.90Hz，2H)，7.47(d，J＝8.90Hz，3H)，7.34(d，J＝8.90Hz，1H)，7.23(t，J＝7.67Hz，1H)，6.92(d，J＝7.36Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.47(s，2H)，2.40(s，4H)。

实施例98

通过用实施例74A代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.34(brs，1H)，8.83(d，J＝7.67Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(brs，2H)，7.37(m，2H)，7.21(m，2H)，6.88(m，1H)，6.08(d，J＝6.44Hz，1H)，3.44(brs，1H)，1.94(m，4H)，1.47(m，2H)，1.28(m，2H)。

实施例99

如实施例93所述，用3，5-二甲基异噁唑-4-胺代替5-甲基异噁唑-3-胺，制得本实施例。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.66(s，1H)，8.84(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，8.01(brs，2H)，7.70(s，1H)，7.61(d，J＝9.16Hz，2H)，7.46(d，J＝8.82Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)。

实施例100

如实施例93所述，用噻唑-2-胺代替5-甲基异噁唑-3-胺，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)10.46(s，1H)，8.98(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，7.98(brs，2H)，7.67(d，J＝8.90Hz，2H)，7.50(d，J＝8.90Hz，2H)，7.37(d，J＝3.68Hz，1H)，7.11(d，J＝3.07Hz，1H)。

实施例101

如实施例93所述，用异噁唑-3-胺代替5-甲基异噁唑-3-胺，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.69(s，1H)，9.58(s，1H)，8.86(s，1H)，8.74(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，7.83(brs，2H)，7.67(d，J＝8.24Hz，2H)，7.48(d，J＝8.54Hz，2H)，6.85(s，1H)。

实施例102

如实施例1所述，用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和异氰酸基苯分别代替实施例1C中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.10(brs，1H)，8.85(d，J＝7.67Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.94(brs，1H)，7.46(d，J＝7.67Hz，2H)，7.22(m，2H)，6.93(t，J＝7.36Hz，1H)，4.14(d，J＝13.50Hz，2H)，4.06(m，1H)，2.95(t，J＝11.66Hz，2H)，1.88(d，J＝12.27Hz，2H)，1.53(m，2H)。

实施例103

如实施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和异氰酸基苯分别代替实施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.74(s，1H)，8.78(s，1H)，8.61(s，1H)，8.41(s，1H)，8.32(s，1H)，8.12(brs，1H)，7.97(m，1H)，7.46(d，J＝7.63Hz，2H)，7.34(m，1H)，7.29(t，J＝8.24Hz，5H)，6.98(t，J＝7.32Hz，1H)。

实施例104A

在-78℃将实施例1A(750mg)于THF(34mL)中的溶液用2M LDA的THF溶液(5.1mL)处理，搅拌2小时，用于THF(6mL)中的碘(855mg)处理，搅拌1小时，升温，在0℃搅拌2小时，用饱和的NH₄Cl淬火，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用10％Na₂SO₃和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶色谱法纯化。

实施例104B

将实施例104A(50mg)、3-甲氧基丙-1-炔(0.015ml)、Cl₂Pd(PPh3)₂(5mg)、CuI(0.8mg)、三乙胺(0.36mL)和DMF(0.18mL)用氮气脱气，在Smith Synthesizer微波炉(200W)内的密封管中，60拌中加热40分钟。将混合物在水和二氯甲烷之间进行分配，萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。将浓缩物通过硅胶色谱法纯化。

实施例104C

如实施例1所述，用实施例104B代替实施例1B中的实施例1A，用异氰酸基苯代替实施例1C中的1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.87(s，1H)，8.70(s，1H)，8.64(s，1H)，8.39(s，1H)，7.47(m，10H)，6.97(s，1H)，4.38(s，2H)，3.22(s，3H)。

实施例105

如实施例104所述，用乙炔基三甲基甲硅烷代替3-甲氧基丙-1-炔，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.84(s，1H)，8.71(s，1H)，8.64(s，1H)，8.40(s，1H)，7.65(d，J＝8.90Hz，2H)，7.47(t，J＝8.90Hz，6H)，7.28(t，J＝8.59，Hz，2H)，6.97(t，J＝7.36Hz，1H)，5.08(s，1H)。

实施例106

如实施例104所述，用3-乙炔基噻吩代替3-甲氧基丙-1-炔，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.94(s，1H)，8.71(s，1H)，8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，7.89(m，1H)，7.70(d，J＝8.85Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.47(m，6H)，7.28(t，J＝7.63Hz，2H)，7.10(d，J＝5.19Hz，1H)，6.97(t，J＝7.32Hz，1H)。

实施例107

如实施例104所述，用N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺代替3-甲氧基丙-1-炔，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.84(s，1H)，8.69(s，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.65(d，J＝9.21Hz，2H)，746(m，6H)，7.27(t，J＝8.59Hz，2H)，6.97(t，J＝7.36Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.12(s，6H)。

实施例108

如实施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-2-氟苯甲酰胺代替实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.74(s，1H)，10.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，8.02(brs，2H)，7.71(m，5H)，7.58(m，1H)，7.35(m，2H)。

实施例109

如实施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-3-氟苯甲酰胺代替实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，10.36(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，7.78(m，8H)，7.60(s，1H)，7.46(s，1H)。

实施例110

如实施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺代替实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.74(s，1H)，10.30(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(s，1H)，8.05(m，2H)，7.90(brs，2H)，7.78(d，J＝8.24Hz，2H)，7.71(d，J＝8.24Hz，2H)，7.37(t，J＝M8.85，8.24Hz，1H)。

实施例111

如实施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-2-甲基苯甲酰胺代替实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.70(s，1H)，10.30(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(s，1H)，8.01(brs，2H)，7.76(d，J＝8.90Hz，2H)，7.68(d，J＝8.90Hz，2H)，7.46(d，J＝7.67Hz，1H)，7，39(m，1H)，7.30(m，2H)，2.40(s，3H)。

实施例112

如实施例1D所述，用N-(4-氨基苯基)-3-甲基苯甲酰胺代替实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.71(s，1H)，10.22(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.03(brs，2H)，7.77(m，4H)，7.70(d，J＝9.21Hz，2H)，7.40(m，2H)，2.41(s，3H)。

实施例113A

将CaCl₂(104mg)的乙醇(2.3mL)溶液用于THF(2.3mL)中的3-(3-(4-氨基苯基)脲基)苯甲酸甲酯(150mg)和NaBH₄(71mg)处理，将混合物回流搅拌18小时，8小时内用NaBH₄(280mg)分4次处理，冷却至环境温度，浓缩。将浓缩物用水处理，用二氯甲烷洗涤。将非均匀水层过滤，收集固体，用水洗涤，风干。

实施例113B

如实施例1D所述，用实施例113A代替实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.69(s，1H)，8.69(s，1H)，8.66(s，1H)，8.43(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96(brs，2H)，7.63(d，J＝8.85Hz，2H)，7.48(d，J＝8.85Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.32(d，J＝8.24Hz，1H)，7.22(t，J＝7.93Hz，1H)，6.92(d，J＝7.63Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.70(brs，1H)。

实施例114

通过用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1D中的实施例1C，如实施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物和异氰酸基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，8.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(br s，2H)，7.69(s，1H)，7.62(d，J＝7.32Hz，1H)，7.41(d，J＝7.63Hz，2H)，7.35(t，J＝7.63Hz，1H)，7.22(t，J＝7.32Hz，2H)，7.11(d，J＝7.32Hz，1H)，6.89(t，J＝6.71Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.32(d，J＝5.19Hz，2H)。

实施例115

如实施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-2-甲基苯分别代替实施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.74(s，1H)，9.15(s，1H)，8.41(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(m，4H)，7.30(m，3H)，7.16(m，2H)，6.95(t，J＝7.32Hz，1H)，2.26(s，3H)。

实施例116

通过用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1D中的实施例1C，如实施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物代替实施例45D中的实施例45C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，8.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，7.90(br s，2H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝7.93Hz，1H)，7.35(t，J＝7.93Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，J＝7.93Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.71(d，J＝7.32Hz，1H)，6.62(t，J＝5.80Hz，1H)，4.32(d，J＝5.80Hz，2H)，2.24(s，3H)。

实施例117

通过用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1D中的实施例1C，如实施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物和1-氟-3-异氰酸基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)。δ10.75(m，1H)，8.84(m，1H)，8.39(m，1H)，8.32(m，1H)，7.98(m，2H)，7.68(m，1H)，7.62(d，J＝8.24Hz，1H)，7.47(d，J＝12.21Hz，1H)，7.35(t，J＝7.93Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.11(d，J＝7.63Hz，1H)，7.05(d，J＝9.15Hz，1H)，6.72(m，2H)，4.32(d，J＝6.10Hz，2H)。

实施例118

如实施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.74(m，1H)，8.77(m，1H)，8.55(m，1H)，8.41(m，1H)，8.33(m，1H)，7.97(m，1H)，7.75(m，2H)，7.29(m，5H)，7.16(t，J＝7.63Hz，1H)，6.80(d，J＝7.32Hz，1H)，2.28(s，3H)。

实施例119

如实施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-4-甲基苯分别代替实施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.73(s，1H)，8.74(s，1H)，8.51(s，1H)，8.41(s，1H)，8.33(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(br s，2H)，7.30(m，5H)，7.09(m，2H)，2.24(s，3H)。

实施例120

如实施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-氟-2-异氰酸基苯分别代替实施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，9.21(s，1H)，8.54(d，J＝2.14Hz，1H)，8.41(s，1H)8.33(s，1H)，8.17(t，J＝8.24Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.73(br s，2H)，7.35(m，1H)，7.30(m，2H)，7.24(m，1H)，7.15(t，J＝7.32Hz，1H)，7.01(m，1H)。

实施例121

如实施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-氟-3-异氰酸基苯分别代替实施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，8.85(s，2H)，8.41(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(s，1H)，7.96(br s，2H)，7.50(d，J＝I 1.90Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.29(m，3H)，7.12(d，J＝7.93Hz，1H)，6.79(t，J＝6.10Hz，1H)。

实施例122

如实施例1所述，用(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-氟-4-异氰酸基苯分别代替实施例1B中的(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.73(m，1H)，8.78(m，1H)，8.65(m，1H)，8.40(m，1H)，8.33(m，1H)，7.97(m，1H)，7.78(m，2H)，7.47(m，2H)，7.33(m，1H)，7.28(m，2H)，7.13(t，J＝8.85Hz，2H)。

实施例123

通过用3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1D中的实施例1C，如实施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，9.04(s，501H)，8.39(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(br s，2H)，7.63(m，6H)，7.35(s，1H)，7.11(s，1H)，6.82(s，TH)，4.34(s，2H)。

实施例124

通过用2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.95(br s，1H)，10.47(s，1H)，8.61(s，1H)，8.32(s，1H)，7.97(br s，2H)，7.61(d，J＝11.90Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34(m，2H)，6.90(t，J＝6.41Hz，1H)，3.91(s，2H)。

实施例125A

在-78℃，向LAH(235mg)于THF(12mL)中的混悬液中，加入4-氨基-N-甲氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺(3mmOl)(通过用O-甲基羟基胺代替实施例1D中的实施例1C制得)的THF(12mL)溶液。将混合物搅拌30分钟，连续用水(0.24mL)、1M NaOH(0.24mL)和水(0.72mL)处理，通过硅藻土(CELITE

)过滤，浓缩。

实施例125B

在0℃将(4-硝基苄基)三苯基溴化膦(triphenylphosphoniumbromide)(1.66g)于THF(20mL)中的溶液用1.6M正丁基锂己烷溶液(2.2mL)处理，搅拌40分钟，用于THF(20mL)中的实施例125A处理，在0℃搅拌3小时，在环境温度搅拌18小时，用5％甲醇二氯甲烷溶液处理，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。将浓缩物用甲醇研磨，风干。

实施例125C

如实施例93B所述，用实施例125B代替实施例93A，制得本实施例。

实施例125D

在25℃，将实施例125C(110mg)和5％Pd碳(50mg)于甲醇(10mL)中的混合物在氢气(60psi)下摇动40小时，过滤，浓缩。

实施例125E

如实施例45D所述，用实施例125D和异氰酸基苯分别代替实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.65(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(s，1H)，7.44(d，J＝7.98Hz，2H)，7.35(d，J＝8.59Hz，2H)，7.27(t，J＝7.98Hz，2H)，7.15(d，J＝8.29Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.99(s，2H)，6.95(m，1H)，3.22(t，J＝8.29Hz，2H)，2.90(t，J＝8.29Hz，2H)。

实施例126

通过用1-(4-氨基苯基)-3-(3-(3-羟基丙氧基)苯基)脲代替实施例1D中的实施例1C，制得本实施例。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.68(s，1H)，8.70(s，1H)，8.66(s，1H)，8.48(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.63(d，J＝8.85Hz，2H)，7.47(d，J＝8.85Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.16(t，J＝8.24Hz，1H)，6.89(d，J＝7.93Hz，1H)，6.54(m，1H)，4.00(t，J＝6.41Hz，2H)，3.56(t，J＝6.41Hz，2H)，1.86(m，2H)。

实施例127

通过用4-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1D中的实施例1C，如实施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物和异氰酸基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(t，J＝6.14Hz，1H)，9.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(s，1H)，8.27(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.43(m，4H)，7.27(m，4H)，6.96(t，J＝7.36Hz，1H)，4.44(d，J＝5.83Hz，2H)。

实施例128

通过用4-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1D中的实施例1C，如实施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物代替实施例45D中的实施例45C，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.52(t，J＝5.83Hz，1H)，9.21(br s，1H)，8.67(s，1H)8.59(s，1H)，8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，2H)，7.29(d，J＝5.83Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.21(d，J＝8.59Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.78(d，J＝7.98Hz，1H)，4.44(d，J＝5.83Hz，2H)，2.27(s，3H)。

实施例129

通过用4-(氨基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1D中的实施例1C，如实施例1C所述用TFA除去Boc，然后用所得生成物和1-氟-3-异氰酸基苯分别代替实施例45D中的实施例45C和1-异氰酸基-3-甲基苯，制得本实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.52(t，J＝5.83Hz，1H)，9.18(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.80(s，1H)，8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，7.91(br s，1H)，7.49(m，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.11(m，1H)，6.77(s，1H)，4.45(d，J＝5.83Hz，2H)。

前述内容意在举例说明而不是限制本发明。本领域技术人员显而易见的变量和变化旨在属于如权利要求确定的本发明范围内。

Claims

1.式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，

其中，

A¹为C(O)NHR¹；

R¹为R²、R³或R⁴；

R²为苯基；

R³为杂芳基；

R⁴为环烷基或杂环烷基；

其中由R²、R³和R⁴代表的基团独立地被一个R¹⁴、OR¹⁰、SR¹⁰、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、NHR¹⁰、C(O)R¹⁰、C(O)OR¹⁰、C(O)NHR¹⁰、NHC(O)R¹⁰、NHC(O)NHR¹⁰、SO₂NHR¹⁰、或NHSO₂R¹⁰取代；

R¹⁰为R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴；

R¹¹为苯基；

R¹²为杂芳基；

R¹³为环烷基或杂环烷基；

R¹⁴为烷基，其为未取代的或被一个或两个独立选自R¹⁵或NHC(O)NHR¹⁵的取代基取代；

R¹⁵为R¹⁶、R¹⁷或R¹⁸；

R¹⁶为苯基；

R¹⁷为杂芳基；

R¹⁸为环烷基或杂环烷基；

B¹为H或R¹⁹；

R¹⁹为R²⁰、R²¹、R²²或R²³；

R²⁰为苯基；

R²¹为杂芳基；

R²²为环烷基或杂环烷基；

R²³为烷基、链烯基或炔基，各自为未取代的或被一个或两个独立选自以下的取代基取代：OR²⁴、SR²⁴、NH₂、NHR²⁴、N(R²⁴)₂或OH；

R²⁴为R²⁵、R²⁶、R²⁷、烷基、链烯基或炔基；

R²⁵为苯基；

R²⁶为杂芳基；

R²⁷为环烷基或杂环烷基；

C¹为S；

D¹为N、CH或C(D²)；

D²为R³⁶、R³⁷或R³⁸；

R³⁶为苯基；

R³⁷为杂芳基；

R³⁸为环烷基或杂环烷基；

其中前述各个环状基团独立地是未取代，或者被一个或两个或三个或四个独立选自以下的取代基取代：R⁴⁴、OR⁴⁴、SR⁴⁴、NH₂、NHR⁴⁴、N(R⁴⁴)₂、OH、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

R⁴⁴为R⁴⁸；

R⁴⁸为烷基，其被一个或两个独立选自以下的取代基取代：NH₂、OH、CN、CF₃、OCF₃、CF₂CF₃、F、Cl、Br或I；

其中所述杂芳基选自呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-二唑基、1，2，5-

二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基，并且

其中所述环烷基选自C₃-环烷基、C₄-环烷基、C₅-环烷基和C₆-环烷基，以及所述杂环烷基选自具有一个或两个或三个CH₂部分被独立选自O、S、S(O)、SO₂或NH替代的环烷基。

2.权利要求1的化合物或其治疗上可接受的盐，其中：

R¹为R²或R⁴；

R²为苯基；

R⁴为环烷基；

其中由R²和R⁴代表的基团被一个或两个独立选自以下的取代基取代：OR¹⁰、SR¹⁰、C(O)NHR¹⁰、NHC(O)R¹⁰或NHC(O)NHR¹⁰；

R¹⁰为R¹¹、R¹²或R¹³；

R¹¹为苯基；

R¹²为杂芳基；

R¹³为环烷基；

B¹为H或R²¹；

R²¹为杂芳基；

D²为R³⁷；

R³⁷为杂芳基。

3.权利要求2的化合物或其治疗上可接受的盐，其中：

R¹为R²；

R²为苯基；

其中由R²表示的基团独立地被一个或两个独立选自以下的取代基取代：OR¹⁰、SR¹⁰、NHC(O)R¹⁰或NHC(O)NHR¹⁰；

R¹⁰为R¹¹；

R¹¹为苯基。

4.权利要求3的化合物或其治疗上可接受的盐，其中：

B¹为H；

D¹为N。

5.组合物，其包括赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物。

6.权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

7.权利要求6的用途，其中癌症为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌。

8.权利要求1的化合物，其选自：

4-氨基-N-(4-((3-甲苯氨基羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(((3，5-二甲基苯胺基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(4-甲基苯氧基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-苯氧基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-苄基苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰映，

4-氨基-N-(4-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，顺式-4-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)环己基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酰胺，

1H4-氨基-N-(4-((((2-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，

4-氨基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺，和

4-氨基-N-(4-((((3-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺。