TWI247741B - Substituted benzimidazoles, the preparation and use thereof - Google Patents

Substituted benzimidazoles, the preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
TWI247741B
TWI247741B TW088120715A TW88120715A TWI247741B TW I247741 B TWI247741 B TW I247741B TW 088120715 A TW088120715 A TW 088120715A TW 88120715 A TW88120715 A TW 88120715A TW I247741 B TWI247741 B TW I247741B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
benzimidazole
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
TW088120715A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Michael Kock
Thomas Hoger
Sabine Schult
Roland Grandel
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999116460 external-priority patent/DE19916460B4/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Application granted granted Critical
Publication of TWI247741B publication Critical patent/TWI247741B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1247741 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關新穎之苯幷咪唑及其製備與用途，其能當 爲聚（八〇?-核糖）聚合酶或？八1^作〇2.4.2.30)抑制劑以製備 藥劑。 聚（ADP·核糖）聚合酶（PARP)或亦爲現已知之聚（ADP-核 糖）合成酶（PARS)爲調節酶，其可在細胞核中發現（K·艾卡 (Ikai)等人，J. Histochem. Cytochem· 3_L (1983)，1261· 1264)。PARP假定在修補DNA斷裂中扮演一角（M.S.沙東 (Satoh)等人，自然 (1992)，356-358)。破壞或斷裂DNA 股能活化PARP酶，假若其被活化則會催化ADP-核糖由 NAD轉移（S.尚（Shaw), Adv. Radiat. Biol. 11 (1984)，1-69)。 菸醯胺由NAD釋出。菸醯胺經由其它酶消耗能量載體ATP 而轉化入NAD中。過度活化PARP會因此造成非生理上高 度消耗ATP因而導致細胞破壞且在嚴重情況下造成細胞死 亡0 已知例如過氧化物陰離子、N 0和過氧化氫可導致細胞 中DNA損傷且因而活化PARP。大量基團之形成在許多病理 之生理情況中可觀察到，且其被假設爲此種基團之堆積導 致或造成細胞或器官之損傷。此包括例如在中風中器官之 缺血狀況，心肌梗塞（C.夕莫梅（Thiemermann)等人，？1*〇(：· Natl. Acad· Sci. USA £1 (1997)，679-683)或腎臟缺血，和例 如心肌梗塞漸退後所發生之再灌注損害（見上述：C .夕莫 梅等人）。因此，抑制PARP酶可能是至少部份預防或降低 此等損害之方法。PARP抑制劑因而提供新穎治療法以治 療許多疾病。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 B7 五、發明說明（2 ) 因爲與血球鬱滯物質組合時，能觀察到較強而有力地對 抗腫瘤組織，因此，PARP酶影響DNA損害之修補亦可能 亦在治療癌症上扮演一角（G.陳（Chen)等人，Cancer Chemo. Pharmacol· ϋ (1988)，303) 0 非限定之腫瘤範例爲白血病、神經膠母細胞瘤、淋巴 瘤、黑色素瘤、乳癌和子宮頸癌。 PARP抑制劑亦被發現具免疫抑制之功效（D ·威丁（Weltin) 等人，Int. J. Immunopharmacol· 11(1995)，265-271) 0 同時亦發現PARP與其中免疫系統扮演重要角色之免疫疾 病或病症有關，例如風濕性關節炎和敗血性休克，且 PARP抑制劑在病因上具有效之作用（Η .克洛格（Kr5ger)等 人，發炎过（1996)，203-215 ; W·伊利奇（Ehrlich)等人， Rheumatol. Int. 15 (1995)，171-172 ; C.沙波（Szabo)等人， Proc· Natl· Acad. Sci. USA ϋ (1998)，3867-3872 ; S.古若克 瑞（Cuzzocrea)等人，Eur· J· Pharmacol· 342 (1998)? 67-76) o 本發明中，PARP亦被視爲上述PARP酶之同功酶。 此外，PARP抑制劑3 -胺基苯醯胺在用於循環休克之模 式中顯示具有保護作用（S.古若克瑞等人，Br. J. Pharmacol. 121 (1997V 1065-1074)。 PARP亦與糖尿病有關（V ·波海特（Burkhart)等人，自然醫 學（1999) ， 5314-19)。 苯幷咪唑已有廣泛之敘述。 J· Med. Chem. 11(1990)，814-819 中提及合成之 2 -苯基苯 幷咪唑-4 _基醯胺在醯胺基上亦攜有經取代烷鏈且據説其 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----— — — — — — — — — — — — — — * — — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741
五、發明說明（5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NR8R9形成之環可另外攜有R6基，其是獨立之y，於R2之意義， R4是氫:分枝狀或直鏈型Ci_Cr烷基、氯、溴、氟、 基、氰基、NR8R9、NH_C〇-Rlo或〇r8，其中^和皮 此獨立，每一者爲氫或心<4_烷基且NR8r9可一起 4至8個環原子之環胺，其中之環可另外攜有基團（分枝 狀或直鏈型q-C6·烷基、cvc”環烷基_Ci_c俨美 con COOW或苯基），且Rl〇可爲氫、基 或苯基，且R41可同於R21之意義， 土 A疋含有一或二個氮原子之飽和或單一不飽和4_至8·員 雜％，其可旎另外含氧或硫原子，此氧或硫原子由Μ 和R3取代，其中 R2是氫、分枝狀或直鏈型CrC8_烷基，其可另外由R23取 代，此鏈之碳原子可攜有=0基、C3_C7 —環烷基_Ci_C4_ 烷基、-CO-(NH)0，rR21、COOR21 或苯基，其中 r21 ^ 氫、分枝狀或直鏈型CrC0·烷基、C3-C7-烷基-CrC4-烷 基私基- 基、C3_C7-i^燒基或苯基，且每一 基團可另外攜有（CH2)〇 2-R23，各個苯環依序可另外由 1、2或3個以下基團取代：氣、氟、溴、碘、分枝狀 和直鏈型CrC4-烷基、硝基、CF3、氰基、-(ch2v2、 NR24R25、NH-CO-R10、OR10、COOR10、so2-crc4-烷 基、S〇2Ph、S02NH、NHS02-CrC4-烷基、NHS02Ph和 CF3，其中r24和R25每一者彼此獨立爲氫或crc4_烷基 和NR24R25可一起爲具4至8個環原子之環胺，其中之環 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 同 硝 - -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1247741 五、發明說明（6 可另外攜有分枝狀或直鏈型Ci_c6_燒基、c3_c7_環燒基 -Cf -fe基、C0_R22、c〇〇R22(其中R22是氫分枝狀 5 土 CrC6_烷基、C3_C7_環烷基-CVq-烷基、苯基 pCi C4烷基、CyC”環烷基或苯基）或苯基，與Ri〇是 氫、Cl-C4-烷基或苯基，和 R2^NR26R27,其中 R26 和 爲氫、CV0 基、 C〇-C4-k基苯基，其中苯環可另外由至多3個氯、氣、 溪、碘、crc4-乾基、CF3、cn、s〇2_Ci々燒基、 2 苯土 N〇2、NH2、NHCO-q-CV燒基、NHCO-苯 Μ〆4-燒基、〇_CrCV燒基苯基取代，且 NR R亦可爲具3至8員之環胺，其中亦可另外含有如 和S之雜原子，且此環可另外由R28基取代，其中 R28可爲crcv烷基和Crc4-烷基苯基， C4-燒基、硝基、CF, (CH2)0_2、NR32R33、NH-CO_R10、OR10、c〇〇Rl0、s〇rC「C4 烷基、s〇2Ph CH3、S02NH、NHS〇2-CrC4-貌基、NHS02Ph和CF3，其 中R32和R33每一者彼此獨立爲氫或cr(v烷基且 NR32R33可一起爲具4至8個環原子之環胺，其中此環可 另外攜有分枝狀或直鏈型CrCr烷基、c^c厂環烷基- R3是氫、分枝狀或直鏈型crc8_燒基、C3_C7_環垸基' C4-烷基，其是未經取代或由未經取代或由C1_C6_烷基 取代之CrC6_烷基或C3_C7_環烷基取代，其中此基團之 一碳原子可另外攜有苯環，其亦可依序由i、2或3個 以下基團取代：氯、氟、溴、碘、分枝狀和直鏈型。丨_ 氰基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 _ B7 五、發明說明（7 )
CrC4·烷基、CO-R31、COOR31 或苯基，Rio是氣、 C4-烷基或苯基，且R31可同於R21之意義， 1 和其互變異構型、可能之鏡像異構物和非鏡像異構物，其 原藥和可能之生理上可耐受之鹽。 較佳爲式I化合物中R1是氫。 較佳爲式I化合物中R2是氫。 較佳爲式I化合物中R4是氫。 較佳爲式I化合物中R3鍵結於A之氮。 較佳爲式I化合物中R3是氫、CrCf烷基、苄基或笨乙 基。 特別佳爲式I化合物中R1、R2和R4每一者均爲氫且八是二 氫吡啶，其在第4位置鍵結在苯幷咪唑上。與R3是氯、c、
Cf嫁基、苄基或苯乙基且其在第丨位置鍵結在六氫吡咬環 上。 R1至R4中之R5至R10各個意義是彼此獨立的。 NR8R9、Nr24r25和Nr32r33爲環胺之較佳意義爲六氫吡 啶、吡咯啶、六氫吡畊和高六氫吡畊。在六氫吡畊和高六 氫吡畊之情況中，較佳之環可另外攜有分枝狀或直鏈型 ci-c6-fc基、c3-c7_環烷基-cvcy完基、CO-R7或苯基。 較佳之A的意義是六氫吡啶、吡咯啶、六氫吡畊、嗎啉 或高六氫峨p井。 特別佳爲式I化合物中A是六氫p比呼或六氫p比淀。 式I化合物可以消旋物、鏡像純化合物或非鏡像異構物 之型式使用。假若需要鏡像純化合物，則可經由例如將消 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ ^-------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) %
五、發明說明（8 ) 間物在適當之光學活性鹼或酸進 旋物與式I化合物或其中 行典型之解析而獲取。 飽和或單一 或其混合物。 不飫和％狀結構A可為順異構物、反異構物 本1月亦有關式I化合物之内消旋體或互變異構體。 本發明更關於化合物!之生理上可耐受之鹽，其可經由 化口物I與適§酸或鹼反應而得。適當酸和鹼列於例如
Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966, BirkhSuser Verlag， 第10卷，224-285頁。其包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石 酸、，礼酸、磷酸、甲續酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸 等等’和氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和Tds。 原藥意即在活體内經代謝能產生式I化合物者。一般之 原藥為磷酸鹽、胺基酸之胺基甲酸鹽、酯和其它。 製備新穎之苯并咪唑I可經不同途徑進行，其示於合成 流程圖1。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 B7 五、發明說明（9 ) 合成流程圖1 CH0
A
C0-P nh2 nh2 vt ：NH, :〜烷基
τ A
^—CONH, N
Vfl =NHNH,
CO-P R2
VII
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯幷咪唑I或VII是經由縮合醛V與苯二胺n而獲得，此 方法較佳是在極性溶劑，如乙醇或二甲基甲醯胺中，添加 酸，如乙酸，在高溫，一般爲80至120°C中進行。此反應 較佳是添加弱氧化劑，如銅（I)鹽，其是以水溶液添加。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}
1247741
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Vli I 若苯幷咪唑VII*R*NH2,則新穎之化合物〗是直接在縮 合作用中形成。或者，假若以是〇燒基，貝,】此醋可與氨反 應，若需要則在高溫與超計大氣壓，以產生醯胺丨。或 者，酯VII可與肼在極性溶劑，如丁醇和乙醇或二甲基甲 醯胺，於高溫，較佳爲80至130°c下‘反應，所得醯肼νπ (R=NHNH2)可在還原條件下還原，例如以錯鎳劑 nickel)在醇中於回流下，以產生醯胺I。 將I (RLH)中苯幷咪唑基上Ri基於習用烷化條件下加 入。苯并咪唑I以RLL烷化，其中L是脱離基，其是在25 至150°C，但主要是在高溫，如6 0至130°C下使用驗即得其 中R1矣氫之新穎產物I。此方法是在溶劑中進行，例如乙 -13- 訂---------線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741
、發明說明( 醇、酉同，例如甲其 咗 丞乙基酮或丙酮、脂族醚，例如四氫咭 陶’和經，例如 X 例如醇㈣甲冬’其料能使用混合物。適當之驗是 鉀，= 〇乙醉釾和第三丁醇鉀，碳酸鹽，如碳酸二—％ 例如氳化鈉，和氫氧化物，例如氫氧化鈉和 虱虱化鉀。亦可添加催化量之各種上等醚，如18_上等_ 有亦可使用相轉移條件（方法參見蘭瑞克（Lar〇ck)，餘合4 、轉換（Comprehensive Organic Transformations, 1989 知頁及以下）。所用脫離基L可為画化物，例如溴化物、氯化物或破化物，或例如甲苯磺酿鹽或甲磺醯鹽。 合成流程圖3 ，’ R* Η,Ν
CO-R ΙΗ: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VII 亦可代替示在流程圖1之醛而使用苯甲酸，如Ιχ(參見卞 程圖2)，或芊氰，如乂111(參見_流程圖3)替代苯甲駿。= 備此等衍生物是以類似經取代苯甲醛V之製備法進行 由 -------訂------I--線
-14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 -_B7 五、發明說明（12 ) I X開始，產生VII之縮合作用是以兩步驟進行。首先，苯 甲酸與具類胜肽之苯胺¥1反應偶合產生醯胺XII。此中S 用條件是習用者’其列在例如休本-魏耳（H〇uben_Wql)， 有機化學之方法（Methoden der Organischen Chemie)，第 4 版，E5，第5章，或C.R·蘭瑞克，综合有機轉換，VCH印 行，1989, 972頁及以下。環化至苯并咪唑再在高溫，例 如6 0至1 80 C，在含或不含溶劑，如二甲基甲醯胺，添加 酸，如乙酸，或直接在乙酸中進行。 同樣地，苯二胺VI與芊氰之反應是在習用條件下進行。 其可能使用溶劑，如二甲基甲醯胺，在高溫，如6 〇至2 〇 〇 °C添加酸。然而，亦可能以習用法由苄氰製備醯胺，如
Amer· Chem. Soc. (1957)，427和 J. Org· Chem. (1987)，1017 中所述。 含在本發明中之經取代苯幷咪唑I是聚（ADp_核糖）聚合 酶或 PARP (EC 2.4.2.30)抑制劑。 經取代苯幷咪π坐j之抑制作用是以文獻中已知之酶測試 法測定，所測得之K i値即爲所得活性。苯幷咪唑ϊ以此法 測得對聚（八〇?-核糖）聚合酶或？八尺!>(%2.4.2.30)之抑制作 用。 式I之經取代苯幷咪唑是聚（AE)p_核糖）聚合酶（PARP)或 亦可爲所提及之聚（ADP-核糖）合成酶（PARS)抑制劑，因此 可用以治療並預防與增加此等酶活性有關之疾病。 式I化合物可用在製備藥劑以治療缺血後之損害與用在 預防不同器官可能之缺血。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741
發明說明（13 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此本式1苯幷咪吐可用在治療和預防缺血、外傷（顱盘 腦（外傷）、1出血、㈣膜下出血與中風後之神經變性 疾病和$ *彡重梗塞性癡呆、阿兹海默氏症*亨丁镇 症之神經變性疾病，與癲癇，特別是全身性之癲癇發作， 如癲彌小發作和陣攣性發作與局部性癲癇發作，如彝葉， 及複合性局部發作，另外可用在治療和預防錢缺血後之 心臟損害和腎缺血後對腎臟之損害，例如急性腎官能不 足、·急性腎衰遏，藥物治療所導致之損#，例如希克洛 素（c1Cl〇Sporin)治療期或腎臟移植後所造成之傷害。 外式1化$物可用在治療急性心肌梗塞和以藥物治 (如，以TP A、網狀激酶或鏈激酶或以鐳射或旋轉器之機 式法）期間與其漸退後所造成之傷害，和治療微梗塞，那 置換〜瓣膜之時與之後，動脈瘤之切除和心臟移植。本# 明苯幷咪唑1亦可用在治療危險之狹有冠狀動脈，例式 PCTA和分流手術中，與危險狹窄周邊動脈，例如腿部 脈之血管再成形。甚至，苯幷咪W可用在腫瘤之化學 法轉私和用在治療發炎與風濕性疾病，例如風濕性卿 即火。此外，式I化合物可用在治療糖尿病或用在治療敗 血症與多器耳衰竭，例如在敗血性休克和成人呼吸困難 候(ARDS，肺休克）時。 、 新穎之藥劑調配物除了習用藥劑賦形劑外，其含有治 上有效量之化合物I。 局邵外用者，例如散劑、軟膏或噴霧劑型，活性化合物 可爲習用濃度。通常，活性化合物量爲〇 〇〇1至丨，較佳爲 菌 此 療 械 如 和 關 徵 療 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
I-------^---------線
-16- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)i(4規格（21() χ视公爱丁 1247741 A7 五、發明說明（14 0.001 至 0.1 重量 ％。 内用情況中，製劑是以單一劑量投藥。每公斤體重以單 藥劑技藥0 · 1至10 0晕克。調配物端賴於疾病之型式與嚴 重性可以每曰投藥一或多劑量。 端賴於所需使用法，此新穎藥劑調配物除了活性物外含 有習用載劑和稀釋劑。局部外用者，可使用醫藥賦形劑， 如乙醇、異丙醇、乙氧化之蓖麻油、乙氧化之氫化蓖麻 油、聚丙晞酸、聚乙二醇、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧化之 脂族醇、液態石蟻、凡士林和羊毛脂。内用者，適合的有 乳糖、丙二醇、乙醇、澱粉石和聚乙烯四氫吡咯酮。 另外可含有抗氧化劑，如維生素E和丁基化之羥基苯甲 醚與丁基化之羥基甲苯，改良氣味添加劑、安定劑、乳化 劑與潤滑劑。 包含於調配物中除了活性化合物之物質與用在製備醫藥 調配物之物質是毒物學上爲安全且能與各個活性化合物相 配合者。製備藥劑調配物是以習用法進行，例如將活性化 合物與其它習用載劑與稀釋劑混合。 藥劑調配物可以不同使用法投藥，例如經口、非經腸， 如靜脈内注射，皮下、腹膜内和局部。因此，調配物可 有錠劑、«劑、注入與注射液、糊劑、軟膏、凝膠 液、洗劑、散劑和噴霧劑。 除了範例中所述物質外，以下化合物是極佳的，且其 根據該製法合成： " 1_ 2-(N-(〇-第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基）苯并咪唑
線
能 乳 可 17 本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公髮 1247741
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -羧醯胺 2· 2_(Ν-曱基六氫吡啶-4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 3· 2·(Ν-異丙基六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-仁羧醯胺 4· 2·(Ν-環己基六氫吡啶-4_基）苯幷咪唑-4_羧醯胺 5· 2·(Ν-(反胃4_丙基環己_1_基）六氫吡啶_4_基）苯幷咪 唑· 4 _羧醯胺 6· 2_(Ν-苄基穴氫ρ比淀-4 -基）苯幷咪峻_ 4 _羧醯胺 7· 2·(ν·(2_苯基）乙基）六氫吡啶-4-基）苯幷咪峻-4_ 羧醯胺 2-(N-(2(4_氟基冬基）乙-1-基）六氫ρ比淀基）苯并味 唑_ 4 -羧醯胺 • 2*-(N_(2(4-鼠基本基）乙-1-基）六氳p比淀-4-基）苯并味 唑-4 -羧醯胺 10. 2-(N-(2(4-漠基苯基）乙-1-基）六氫p比淀_4·基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 11. 2-(N-(2(4-破基苯基）乙-1-基）六氫p比淀-4-基）苯幷味 唑_ 4 -羧醯胺 12. 2·(Ν-(2(4-硝基苯基）乙_1·基）六氫吡啶_4_基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 13· 2-(Ν-(2 (4-氰基苯基）乙-1-基）六氫外b淀-4-基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 14. 2-(N-(2(4-三氟基甲基）乙-1-基）六氫吡啶-4-基）苯并 咪唑-4 -瘦醯胺 1 5 · 2-(N-(2(4-甲基苯基）乙_i -基）六氫ρ比淀-4-基）苯幷味 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------^--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1247741 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16 峻-4 -叛酿胺 16· 2-(N_(2(4-羥基苯基）乙基）六氫吡啶_4-基）苯幷咪 唑_ 4 -叛醯胺 17· 2·(Ν·(2(4-甲氧基苯基）乙_丨_基）六氫吡啶_4_基）苯幷 咪唑-4 -叛醯胺 18· 2-(Ν-(2(4_(Ν’，Ν’-二甲基胺基）苯基）乙· ；ι _基）六氫吡 啶-4 -基）苯幷咪唑_ 4 -叛醯胺 19· 2·(Ν-(2(4-(Ν'·乙醯基胺基）苯基）乙·^基）六氫吡啶- 4 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 20· 2-(Ν·(2(4-(Ν'_苯基磺醯基胺基）苯基）乙-卜基）六氫吡 啶-4 -基）苯并咪唑_ 4 -複醯胺 21. 2·(Ν_(2(4-(苯基磺醯基）苯基）乙-丨-基）六氫吡啶-4_ 基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 22· 2-(Ν-(2(4-(甲氧基羧基）苯基）乙-1-基）六氫ρ比淀-4_ 基）苯并咪唑-4 -瘦醯胺 23. 2-(Ν-乙醯基六氫吡啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 24· 2-(Ν-丙基六氫ρ比淀-3-基）苯幷咪η坐_4_竣g盛胺 25. 2-(Ν·異丙基六氫p比淀-3 -基）苯幷咪π坐_ 4 -羧醯胺 26· 2-(Ν-環己基六氫吡啶-3-基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 27. 2-(Ν-(反-4-丙基環己-1-基）六氫ρ比淀_3_基）苯幷咪 唆-4 ·羧醯胺 28· 2_(Ν-(2-苯基）乙-1 -基）六氫吡啶_3 -基）苯幷咪唑- 4- 羧醯胺 29. 2-(Ν-(2(4-氣基苯基）乙-1·基）六氫ρ比淀_3·基）苯幷咪 -19- 本紙張尺度細國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 A7 -—B7 五、發明說明（ 唑-4 -羧醯胺 30. 2-ρ比哈淀-3 -基苯幷咪唆_ 4 -幾醢胺 31· 2-(Ν·乙酿基峨洛淀-3_基）苯幷咪唑_4_幾酸胺 32· 2-(Ν-(0-第三丁氧基羰基）吡咯啶基）苯幷咪唑 叛醢胺 33 · 2-(Ν-丙基峨洛呢 3 _基）苯幷咪唑_ 4 _羧酿胺 34. 2-(Ν-異丙基，比哈淀_3_基）苯幷咪唑_4_幾酸胺 3 5 · 2 - (Ν ·環己基峨咯啶-3 -基）苯幷咪唑_ 4 —羧酿胺 36. 2-(Ν-(反-4 -丙基環己基）吡咯啶基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 37. 基p比洛淀-3-基）苯并咪π坐-4-羧醯胺 38· 2-(Ν-(2·苯基）乙-1 基）吡咯啶_ 3 _基）苯幷咪唑_ 4 _羧 醯胺 < 39· 2_(Ν-(2(4-氣基苯基）乙-1 _基）吡咯啶_ 3 -基）苯并味嗤 -4 -瘦醯胺 4〇· 2·(Ν-(2(4_硝基苯基）乙-1 _基）吡咯啶_ 3 -基）苯幷味。坐 -4 -羧醯胺 41 · 2-(Ν-(2(4-氰基苯基）乙-1 -基）ρ比洛淀_ 3 -基）苯幷味口坐 • 4 -叛醯胺 42· 2-(Ν-(2(4-(三氟甲基）苯基）乙-ΐ_基）ρ比洛淀_3_基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 43. 2-(Ν-(2(4-甲基苯基）乙-1 _基）吡咯啶-3 -基）苯幷味峻 -4 -叛0盛胺 44. 2-(Ν-(2(4-羥基苯基）乙-1 -基）吡咯啶_ 3 -基）苯幷味口坐 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 247741
、發明說明（18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 4 -羧醯胺 45. t(N-(2(4-甲氧基苯基）乙小基）_唆_ 唑_4_羧醯胺 ）丰幵味 46 .2-(N^(4_(N,，N,_二甲胺基）苯基）乙小基…各咬」 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 、 A 2-(N:(2(4_(N，_乙醯基胺基）苯基）乙小基μ㈣士 基）笨幷咪唑-4 -瘦醯胺 48· 2、-(Ν-(2(4- (Ν、苯基續酸基胺基）苯基）乙小基ρ比吹 呢-3 -基）苯幷咪唑_仁羧醯胺 ° 49·叫-(2(4-(苯基續醯基）苯基）乙小基风洛唉_3 苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 土） 50. 2—供(2(4_(甲氧基羰基）苯基）乙]-基）树淀_3 苯幷咪唑-4 ·羧醯胺 土 5 1 · 2 -吡咯啶-2 -基苯幷咪唑-4 -羧醯胺 52· 2-(Ν-乙醯基六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 53. 2-(Ν(0-第三丁氧基羰基）六氫吡畊基）苯幷咪唑、 4 ·羧醯胺 ~ 54· 2·(Ν_甲基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 55· 2·(Ν-丙基六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑-4_羧醯胺 56. 2-(Ν-異丙基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4 _羧醯胺 57· 2-(Ν-環己基六氫被_ - 4 -基）苯幷咪π坐 4 -羧酸胺 58. 2-(Ν-(反-4-丙基環己-1 _基）六氫ρ比畊_ 4 基卜苯幷咪 唑-4 ·羧醯胺 59_ 2-(Ν·宇基:r?氫ρ比卩井-4-基）苯幷味也_4·瘦醯胺 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 A7 _____B7___ 五、發明說明（19) 60· 2-(N-(2-苯基）乙-1 -基）六氫p比呼-4 -基）苯幷味吃· 4 _声 醯胺 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 61. 2-(N-(2(4-氟苯基）乙-1-基）六氫p比p井-4 -基）苯幷咪。坐 4 -羧醯胺 62. 2_(N-(2(4 -氣苯基）乙-1-基）六氫p比p井-4 -基）苯幷咪嗤_ 4 _羧醯胺 63· 2-(N-(2(4-溴苯基）乙-1 -基）六氫？比p井-4 -基）苯幷咪唆 4 -叛醯胺 64. 2-(N-(2(4-破苯基）乙-1-基）六氫p比畊-4 -基）苯幷咪唆_ 4 -羧醯胺 65. 2-(N-(2(4-硝苯基）乙_1_基）六氫吡畊-4 -基）苯幷咪。坐一 4 -羧醯胺 66· 2_(N-(2(4_氰基苯基）乙-1-基）六氫p比畊_ 4 _基）苯幷咪嗤 -4 -叛醯胺 67_ 2_(Ν·(2(4_(三氟甲基）苯基）乙小基）六氫吡畊-拉基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 68· 2_(Ν_(2(4_甲基苯基）乙小基）六氫ρ比畊基）苯幷咪口坐 -4 -叛醯胺 69· 2_(N-(2(4·喪基苯基）乙小基）六氫ρ比畊_ * 基）苯幷咪口坐 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 -羧醯胺 70· 2-(N-(2(4_甲氧基苯基）乙小基）六氫p比畊_4_基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 71· 2-(Ν-(2(4·Ν·，Ν’-二甲基胺基）苯基）乙-丨-基）六氫吡畊_ 4 -基）苯幷咪唑· 4 _羧醯胺 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（2〇) 72· 乙醯基胺基）苯基）乙-i_基）六氫吡哜- 4- 基）苯幷咪嗤-4 -羧酿胺 73· 2-(N-(2(4-N、苯基續醯基胺基）苯基）乙_1_基）六氫p比畊- 4 ·基）苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 74· 2-(N-(2(4-(苯基磺醯基）苯基）乙_丨—基）六氫吡畊-仁基） 苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 75· 2-(N-(2(4-(甲氧基羰基）苯基）乙+基）六氫吡畊]·基） 苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 76· 2-高六氫吡畊_ 4 ·基苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 77· 2-(N-乙醯基咼7T氫p比_ - 4 _基）苯幷咪口坐_ 4 _羧酸胺 78· 2·(Ν(0-第三丁氧基羰基）高六氫吡畊_4_基）苯并咪唑 -4 -羧醯胺 79· 2-(Ν-甲基兩六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑羧醯胺 80. 2-(Ν-丙基高六氫吡畊_4_基）苯并咪唑羧醯胺 81· 2-(Ν-異丙基高六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 82· 2-(Ν-環己基高六氫吡畊_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 83· 2·(Ν-(反-4 -丙基環己-1-基）高六氫吡畊_4•基）苯" 咪唑-4 -竣醯胺 开 8 4 · 2 - (Ν -芊基高六氫吡畊_ 4 -基）苯并咪唑_ 4 _羧醯胺 85· 2-(Ν-(2-苯基）乙-1_基）高六氳吡畊_4_基）苯并咪唑 羧醯胺 ~ 86. 2-(N-(2(4-氟基苯基）乙小基）高六氫w_4-基）苯并 唑-4 ·複醯胺 87. 2.(N-(2(4-氟苯基）乙 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 I-----------I — — — — — — ^ « — — — — — — I— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1247741 五、發明說明（21 ) • 4 _羧醯胺 88. 2-(N-(2(4-溴苯基）乙基）高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑 -4 -羧醯胺 89· 2-(N-(2(4-碘苯基）乙_1_基）高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑 _ 4 -羧醯胺 90· 2-(N-(2(4-硝基豕基）乙-1-基）高六氫p比p井_4_基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 91· 2-(Ν·(2(4-氰基苯基）乙·^基）高六氫吡畊-4_基）苯幷咪 唑-4 _瘦醯胺 92· 2-(Ν-(2(4-三氟甲基）苯基）乙]_基）高六氫吡畊_4_基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 93· 2-(Ν-(2(4-甲基苯基）乙_丨_基）高六氫吡畊_4_基）苯幷咪 唑· 4 -羧醯胺 94· 2-(Ν-(2(4-羥基苯基）乙基）高六氫吡畊_4-基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 95· 2_(Ν-(2(4·甲氧基苯基）乙_1_基）高六氫吡畊_ 4 _基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 96· 2-(Ν·(2(4-(Ν’，Ν'-二甲基胺基）苯基）乙_^基）高六氫吡 ρ井-4 -基）苯幷咪唾_ 4 -複醯胺 97. 2_(ν·(2(4-(Ν·-乙醯基胺基）苯基）乙·！·基）高六氫吡畊_ 4 ·基）苯幷咪π坐· 4 -幾g盛胺 98· 2-(N-(2(4-(N’-苯基磺基胺基）苯基）乙-：1_基）高六氫吡畊 -4 -基）苯幷咪唑· 4 _羧醯胺 99· 2-(N-(2(4_(苯基磺醯基）苯基;)乙小基）高六氫吡畊_4_ -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1247741 B7 五、發明說明（22 ) 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 100· 2-(Ν·(2(4-(甲氧基羰基）苯基）乙-1-基）高六氫吡畊- 4-基）苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 101. 1-甲基-2_(六氫吡畊_4_基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 102· 2-(Ν(0-第三丁氧基羰基）六氫吡啶-4-基）_1_甲基苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 103. 1-甲基-2-(Ν-甲基六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯 胺 104· 1-甲基-2-(Ν-異丙基-六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧 醯胺 105. 2-(Ν-芊基六氫吡啶-4-基）-1-甲基苯幷咪唑-4 _羧醯 胺 106. 1 -甲基- 2- (N-(2 -冬基）乙-1 -基）7T鼠外匕淀-4 -基）冬开味 唑_ 4 -羧醯胺 107· 2-(N-(2(4-氯苯基）乙-1-基）六氫吡啶-4-基）-1-甲基 苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 108. 2_(N-乙醯基六氫吡啶-3_基）-1-甲基苯幷咪唑-4-瘦 醯胺 109. 1-甲基-2-(吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 110. 2-(N-乙醯基吡咯啶-3-基）-1-甲基苯幷咪唑-4-羧醯 胺 111 · 2-(N-(0_第二丁氧i基談基）p比洛淀-3-基）-1-甲基苯 幷咪唑-4 ·羧醯胺 112. 1-甲基-2-(N-甲基吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 __B7 五、發明說明（23 ) 113· 1-甲基-2-(N-丙基峨洛淀-3-基）苯幷咪唑·4_羧醯胺 114· 1-甲基-2-(N-異丙基吡咯啶基）苯幷咪唑羧醯胺 115· 2-(N-苄基吡咯啶-3-基）-1-甲基苯幷咪唑_4_羧醯胺 116· 1·甲基·2-(Ν-(2-苯基）乙·1·基）？比洛淀_3_基）苯幷味嗤 4 _羧醯胺 117· 2-(Ν-(2(4-氯苯基）乙-1-基）吡咯啶_3_基）_丨_甲基苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 118· 1-甲基-2·(ρ比洛淀-2·基）苯幷咪u坐_4-叛酿胺 119. 2-(Ν-乙醯基吡咯啶-2-基）-1-甲基苯幷咪唑_4_羧醯胺 120· 1-甲基- 2- ττ風-基苯幷味峻幾酿胺 121· 2-(N-乙醯基六氫吡畊-4-基）-1-甲基苯幷咪唑_4_羧醯 胺 122_ 2·(Ν·(0-第三丁氧基羰基）六氫吨畊基）_丨·甲基 苯幷咪咬-4 -羧醯胺 123· 1-甲基-2_(Ν·曱基六氳吡畊-4-基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 124. 1-甲基-2-(Ν-丙基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑羧醯胺 125. 1-甲基_2-(Ν-異丙基六氫吡畊·4-基）苯幷咪唑_4_叛醯 胺 126· 2-(Ν-芊基六氫吡畊-4-基）-1-甲基苯幷咪唑-4_叛 胺 127. 1-甲基-2-(N-(2-苯基）乙-1_基）六氫p比呼_4_基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 128. 2-(N-(2(4-氣苯基）乙-1-基）六氫p比p井-4-基）_1_甲基 苯幷咪唑-4 _羧醯胺 —------------------訂------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} -線丨| 26- A7 1247741 B7_ 五、發明說明（24 ) 129. 2-(高六氫吡畊-4-基）-1 -甲基苯幷咪唑-4-羧醯胺 130. 2-(N-乙醯基高六氫吡畊-4-基）-1 -甲基苯幷咪唑- 4-羧醯胺 131. 2-(N-(0-第三丁氧基羰基）高六氫吡畊-4-基）-1-甲基 苯幷咪唑· 4 -羧醯胺 132. 1-甲基-2-(N-甲基高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑-4·羧醯 胺 13 3. 1-甲基-2-(N-丙基高六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑_4_羧醯 胺 134. 1-甲基-2-(N-異丙基高六氫吡畊-4_基）苯幷咪唑-4-複 醯胺 13 5. 2_(N-芊基高六氫吡畊-4-基）-1-甲基苯幷咪唑-4-叛 醯胺 136. 1-甲基_2-(N-(2-苯基）乙-1-基）高六氫吡畊-4-基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 137· 2-(Ν-(2(4·氯苯基）乙-1 -基）高六氫吡畊-4-基）-1-甲基 苯并咪唑-4 -羧醯胺 13 8 · 1 ·乙基-2 -(六氫吡啶-4 -基）苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 139. 2-(六氫吡啶-4-基）-1·異丙基苯幷咪唑-4-羧醯胺 140. 1-(2·(羥基）乙-1-基）-2-(六氫吡啶_4-基）苯幷咪唑- 4 -叛酿胺 141· 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）-2·(六氫吡啶-4·基）苯幷咪峻 -4 -羧醯胺 142· 1-(2-(胺基）乙-1-基）-2-(六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑- -27- --------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 __—__B7___ 五、發明說明（25 ) 4 -羧醯胺 143· 1·(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙•基六氫吡啶-基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 1 144. 1-(2-(六氫吡啶-1-基）乙_;l-基卜2_(六氫吡啶_4_基） 苯并味吐_ 4 -叛酿胺 I45· 2-(六氫吡啶_4_基）小(2_(吡咯啶-1β基）乙]_基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 146·卜（2 - (2 -乙基六氫吡啶-1 -基）乙小基）_2-(六氫峨咬一 4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 147· 1 -乙基_ 2 -(六氫p比淀-3 -基）苯并咪也-4 _幾g盛胺 148· 2-(六氫吡啶-3-基）-1-異丙基苯幷咪唑_4_叛醯胺 149· 1-(2 -(羥基）乙-1 ·基）-2-(六氫吡啶-3 -基）苯幷咪嗤_ 4 -幾S&胺 150. 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）-2-(六氫p比淀-3-基）苯并咪口坐 -4 -羧醯胺 151· 1-(2-(胺基）乙-1 -基）-2-(六氫吡.淀-3 -基）苯并咪唆· 4 -瘦酸胺 152. 1_(2-(N，N-二甲基胺基）乙-1-基）-2-(六氫p比淀_3_基） 苯并咪唑-4 -羧醯胺 153. 1-(2_(ττ 氮 p比淀，1-基）乙-1-基）-2-(ττ 氣 p比淀-3-基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 154. 2-(77風ρ比淀-3 -基）_ 1 - (2·(ρ比洛淀-1 -基）乙-1 -基）苯 幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 155· 1-(2-(2 -乙基-六氫ρ比淀-1-基）乙-1-基）-2-(六氫ρ比淀 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ------—訂---------線 — 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 B7 五、發明說明（26 ) _ 3 _基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 15 6. 1 -乙基-2 - (?比洛淀-3 -基）冬开味11坐-4 -竣酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 157. 1-異丙基-2-(吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 158. 1 _(2_羥基）乙-1 _基）-2-(吡咯啶-3 -基）苯并咪唑-4-羧醯胺 159· 1-(2 -甲氧基）乙_1_基）-2-(吡咯啶-3·基）苯并咪唑- 4 -羧醯胺 160. 1-(2-胺基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-3-基）苯幷咪唑-4- 羧醯胺 161. 1-(2-(N，N-二甲基胺基）乙-1-基）-2(吡咯啶-3-基） 苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 162· 1 - (2-(六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）-2-(吡咯啶·3 -基）苯 幷咪唑-4 -複醯胺 163. 2 -(吡咯啶-3 -基）-1 - ( 2 -(吡咯啶-1 -基）乙-1 -基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 164· 1-(2-(2 -乙基T?鼠外匕淀-1 -基）乙-1 _基）-2 -(ρ比鳴^淀-3 _ 基）苯幷咪唑· 4 -羧醯胺 165 · 1 -乙基-2 -(吡咯啶-2 -基）苯并咪唑-4 -羧醯胺 166. 1-異丙基-2-(吡咯啶-2-基）苯并咪唑-4-羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 167· 1-(2-(羥基）乙-1 _基）-2-(吡咯啶-2·基）苯幷咪唑- 4 -羧醯胺 168· 1-(2·(甲氧基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-2-基）苯幷咪唑- 4 -羧醯胺 169. 1-(2_(胺基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-2-基）苯幷咪唑- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27) 4 -羧醯胺 170· 1-(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙-1-基）-2-(吡咯啶-2-基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 171 · 1 - ( 2 -(六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）-2 -(吡咯啶-2 -基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 17 2 · 2 - ( p比鳴^淀-2 -基）-1 - (2-(峨淀-1 -基）乙-1 -基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 173· 1_(2-(2 -乙基六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）_2-(吡咯啶-2 -基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 174· 1·乙基-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 175. 1-異丙基-2_(六氫吡啡_4_基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 176· 1-(2-(羥基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯并咪唑 -4 -瘦醯胺 177· 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪 唑-4 -羧醯胺 178. 1-(2-(胺基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑 -4 -羧醯胺 179· 1-(2-(N，N_二甲基胺基）乙-1-基）-2-(六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 180. 2-(ττ 氮 p比啡-4 -基）·1-(2·(ττ 鼠 p比淀-1 -基）乙-1 -基） 苯幷咪唑_ 4 ·羧醯胺 18 1. 2 -(六氫吡畊-4 -基）-1 - ( 2 -(吡咯啶_ 1 -基）乙-1 -基） 苯幷咪唑-4 -叛醯胺 182. 1-(2-(2 -乙基-六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）-2-(六氫吡畊 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） II#-------1T---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線' 1247741 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（28) - 4 -基）·苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 183. 1-乙基_2-(高六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺 1 84. 1 -異丙基_ 2 _ (高六氫吡畊_ 4 _基）苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 185. 1 -(2-(羥基）乙-卜基）_2_(高六氫吡畊-4-基）苯幷咪 吐-4 -叛g盛胺 186· 1-(2-(甲氧基）乙-1-基）_2_(高六氫p比ρ井-4-基）苯并 咪唑-4 -痠醯胺 187. 1-(2-(胺基）乙-卜基）-2-(高六氫吡畊_4_基）苯幷咪 唆-4 _叛醯胺 188· 1 _(2-(N，N-二甲基胺基）乙_ 1 -基）_2-(高六氫吡呼_ 4 -基）苯并咪唑_ 4 _羧醯胺 189. 2-(高六氫吡畊基）^(2-(六氫吡啶基）乙基) 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 190. 2-(高六氫吡畊-4_基）_丨_(2兴吡咯啶-丨_基）乙-丨_基） 苯幷咪唑-4 -羧醯胺 191· 1_(2-(2 -乙基六氫吡啶-1-基）乙小基）-2-(高六氫吡畊-4 -基）苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 192. 1-乙基· 2·(Ν-丙基六氫p比淀-4 _基）苯幷咪咬-4 ·羧酸 胺 193. 1-異丙基·2_(Ν-丙基六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧 醯胺 194. 1-(2_(羥基）乙-1 -基卜2-(Ν-丙基六氫吡啶-4-基）苯幷 味嗤·" 4 -幾驢胺 195· 1·(2_(甲氧基）乙-丨_基）-2-(Ν_丙基六氫吡啶-4 -基）苯 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) 幷咪唑_ 4 -羧醯胺 196. 1-(2-(胺基）乙_丨_基）_2-(N_丙基六氫吡啶-4基）苯并 咪唑-4 -羧醯胺 197· 1-(2-(N，N-二甲基胺基）乙—1 -基）·2-(Ν-丙基六氫吡啶 -4 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 198. 1-(2•(六氫吡啶_丨-基）乙-1 -基）_2_(Ν-丙基六氫吡啶-4 -基）苯幷咪唑_ 4 __羧醯胺 199· 2-(Ν_丙基六氫吡啶-4-基）-1-(2-(吡咯啶-1-基）乙-1- 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 200· 1-(2-(2 -乙基六氫吡啶-丨_基）乙-丨-基）-2-(N-丙基六 氫p比啶-4 -基）苯幷咪唑-4 -叛醯胺 201. 1-乙基-2_(N_丙基六氫吡啶_3·基）苯幷咪唑_4_羧醯 胺 202· 1·異丙基_2_(N_丙基六氫吡啶-3-基）苯并咪唑-4-羧 醯胺 203· 1·(2·羥基）乙-丨-基）_2_(N_丙基六氫吡啶_3_基）苯幷 味峻-4 -叛醯胺 204· 1-(2·甲氧基）乙基）_2-(N-丙基六氫？比症-3_基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 205· 1-(2-胺基）乙·丨·基）_2_(N_丙基六氫吡啶_3_基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 206· 1-(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙—1 _基）-2-(Ν·丙基六氫吡啶 -3 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 207. 1-(2-(六氫吡啶_1_基）乙-丨·基）_2-(Ν-丙基六氫吡啶- -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------多-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3〇 ) 3 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 208. 2-(N-丙基六氫p比淀_3 -基）-1-(2-〇比哈淀-1-基）乙_ι_ 基）-苯幷咪τ»坐-4 -瘦醯胺 209· 1-(2-(2-乙基六氫吡啶_卜基）乙-1·基）_2_(N-丙基六氯 吡啶-3 -基）苯幷咪唑—4 -羧醯胺 210· 1 -乙基-2-(N-丙基p比洛症-3 -基）苯幷咪吐-4 _羧酶胺 211 · 1-異丙基-2-(Ν·丙基p比哈咬-3 -基）苯幷咪ττ坐-4 -羧酸胺 212· 1-(2-(羥基）乙基丙基吡咯啶_3-基）苯幷咪 嗤-4 -叛g盛胺 213· 1-(2-(甲氧基）乙-；[_基）-2-(N_丙基p比洛淀-3-基）苯幷 咪唑-4 -叛醯胺 214· 1-(2-(胺基）乙-u)_2_(N_丙基吡咯啶-3-基）苯幷味 唑-4 -羧醯胺 215· 1-(2·(Ν，Ν·二甲基胺基）乙-1 -基）_2·(ν·丙基吡咯淀_ 3 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 216· 1-(2_(^、氲ρ比淀_ι_基）乙_1_基）_2-(Ν-丙基ρ比哈咬_ 3 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 217· 2-(Ν-丙基吡咯啶·3-基(吡咯啶“-基）乙 基）-苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 218. 1-(2-(2-(乙基六氫吡啶_丨·基）乙_丨_基）_2_(N_丙基吡 咯淀-3 -基）苯幷咪唑_ 4 -瘦醯胺 219. 1-乙基·2-(Ν-丙基吡咯啶-2-基）苯幷咪唑_4_叛驢胺 220. 1-異丙基-2-(Ν-丙基吡咯啶-2-基）苯幷咪唑-4-幾醯胺 221 · 1 -(2_(羥基）乙_ J _基卜2_(Ν_丙基吡咯啶_ 2 _基）苯幷 本紙張尺度適用中0國家標準（CNS)A4規格（210 ----------------—訂·--------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 ____________B7_____ 五、發明說明（31 ) 唑-4 -羧醯胺 222· 1_(2-(甲氧基）乙基丙基吡咯啶_2_基）苯幷 咪唑-4 -羧醯胺 223·卜(2-(胺基）乙_ 1 -基）-2·(Ν-丙基吡咯啶-2 -基）苯幷咪 唾_ 4 -羧醯胺 224· 1β(2_(Ν，Ν_二甲基胺基）乙-1-基）-2-(Ν-丙基吡咯啶-2 -基）苯幷咪唑_ 4 _羧醯胺 225· 1-(2-(六氫吡啶-1 ·基）乙 1 -基）_2-(Ν-丙基吡咯啶―2 一 基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 226· 2十比哈啶-2-基）-1-(2-(Ν-丙基吡咯啶-1-基）乙一1一 基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 227. 1β·(2-( 2_(乙基六氫吡啶-1-基）乙-1-基）-2-(N-兩基此 洛咬-2 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 228. 1-乙基-2-(Ν·丙基六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧酿朕 229. 1·異丙基·2-(Ν-丙基六氫吡畊•基）苯幷咪唑_4-羧酿 胺 230. 1·(2-(羥基）乙-丨·基）_2_(Ν•丙基六氫吡畊_4-基）笨井 咪唑-4 -羧醯胺 23 1. 1 (2-(甲氧基）乙基）_2_(ν_丙基六氯ρ比呼-4-基）令 幷咪唑· 4 -羧醯胺 232·丨_(2_(胺基）乙-1 -基）-2-(Ν-丙基六氫吡畊-4 -基）苯井 味吐-4 -幾g盛胺 233· 1-(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙-1 _基）_2_(N-丙基六氬妣命 -4 -基）苯并咪唑_ 4 -羧醯胺 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1—-1--------------^---------^ —^Mw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 A7 1247741 B7_ 五、發明說明（32) 234. 1-(2-(六氫吡啶-1-基）乙-1-基）-2-(N-丙基六氫吡畊-4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 23 5· 2_(N-丙基-六氫吡畊-4-基）-1 -(2-(吡咯啶-1 -基）乙-1 -基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 236. 1-(2-(2-乙基六氫吡啶-1 -基）乙-1 -基）_2-(N-丙基六 氫吡畊_ 4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 237· 1-乙基_2_(N-丙基南7T氯p比哨* - 4 基）苯弁味口坐-4 -瘦酉S 胺 23 8. 1-異丙基-2-(N-丙基高六氫吡畊-4-基）苯幷咪唑-4-羧 醯胺 239· 1-(2-(羥基）乙-1 _基）-2-(N-丙基高六氫吡畊_4_基）苯 幷咪唑_ 4 -羧醯胺 240. 1-(2-(甲氧基）乙-1 -基）-2_(N_丙基高六氫吡畊-4-基） 苯幷咪唑-4 _羧醯胺 241. 1-(2-(胺基）乙-1 -基）-2-(N-丙基高六氫吡畊-4-基）苯 幷咪唑-4 -羧醯胺 242.1-(2-(队义二甲基胺基）乙-1-基）-2-(仏丙基高六氫吡 畊-4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 243. 1-(2-(六氫吡啶-1 -基）乙 1 -基）-2-(N-丙基高六氫吡 畊-4 -基）苯幷咪唑-4 -羧醯胺 244· 2-(N -丙基南7T鼠？比淀呼-4 -基）-1-(2-( p比哈淀-1 -基） 乙-1 -基）-苯幷咪唑-4 -羧醯胺 245. 1-(2-(2-(乙基7T鼠p比淀-1 -基）乙-1 -基）- 2- (N-丙基南 六氫吡畊· 4 -基）苯幷咪唑-4 -瘦醯胺 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 五、發明說明（33 ) 246. 6-氣基-2-(六氫吡啶_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 247. 6-氣基-2-(六氫吡啶_3_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 248. 6-氣基-2-(吡咯啶_3_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 249. 6-氣基-2-(六氫,比,井·4_基）笨并咪吐-4_羧納胺 250· 6-氣^-2·(高六氫峨{4_基）苯并味嗅_仁叛酿胺 251· 6-乙基-2-(六氫吡啶_4_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 252. 6-乙基-2-(六氫吡啶_3_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 253. 6-乙基-2-(吡咯啶_3_基）苯并咪唑·4_羧醯胺 254. 6-乙基-2-(六氫吡呼_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 255. 6-乙基-2-(高六氫吡畊基）苯并咪唑_4_羧醯胺 256. 6-胺基-2·•(六氫吡啶_4_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 257. 6-胺基-2-(六氫吡啶_3_基）苯幷咪唑_4_羧醯胺 258. 6-胺基-2-(吡咯啶_3_基）苯并咪唑_4_羧醯胺 259. 6-胺基-2-(六氫吡啩_4_基）苯幷咪唑醯胺 260. 6-胺基-2-(高六氫吡啡_4_基）苯幷咪唑_仁羧醯胺 261. 2-(六氫吡啶-4-基）-6-(吡咯啶基）苯并咪唑- 醯胺 4-羧 ----------♦ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 262. 2-(六氫峨淀-3-基）-6十比咯咬小基）苯幷味峻义 酿月安 手义 263· 2-(吡咯啶_3_基）-6-(吡咯啶_丨·基）苯幷咪唑_斗_ 胺 - 幾醯 264. 2·(六氫t井-4_基）-6十比略淀小基）苯幷咪唑 醯胺 -杈 265· 2-(高六氫吡畊-4-基）-6-(吡咯啶基）苯幷咪 口坐-4 - 訂---------線- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1247741
五、發明說明（34 ) 羧醯胺 266· 2-(3-甲基六氫批淀-4-基）苯幷咪唑_4•羧酸胺 267· 2-(3-環己基六氮说淀-4-基）苯幷咪唑羧辦胺 268· 2-(2-環己基六氫峨淀-4_基）苯幷咪唑_4_身酸胺 269· 2-(3-苯基六氫p比嗓>4-基）苯幷咪唑_4·羧醯胺 270. 2-(4-苯基六氫p比淀-4 -基）苯幷咪峻-4 •幾酿胺 271.2_(2-(羥基羰基）六氫吡啶-4-基）苯幷咪4 Λ 1 τ不主_ 4 _竣驢胺 272. 2-(2-(乙乳基談基）ττ風ρ比淀_4 -基）苯幷味口企 , 不口里-4 _幾驢 胺 273. 2_(2·(環己基氧基羰基）六氫峨淀_4_基）苯幷味圭 羧醯胺 4 274· 2-(2-(芊氧基羰基）六氫吡啶-4_基）苯幷咪峻_4_声驢 胺 义 275· 2·(2-(表乳基談基）ττ鼠p比淀-4-基）苯幷味。坐-仁声酿 胺 例1 2-(六氫吡啶-4-基）苯幷咪唑-4-羧醯胺· 2HC1
x 2 HCI a)N-(2-胺基-3-乙氧基羰基）-1-(第三丁氧基羰基）_六氫吡 啶-4 -羧醯苯胺 將5.5克（24毫莫耳）-1-(第三丁氧基羰基）六氫吡啶- 4-羧酸和4.3克（24毫莫耳）2,3-二胺基苯甲酸乙酯溶在含於1〇〇 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 訂 線篇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CONH,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 ________B7___ 五、發明說明（35 ) 亳升無水四氫呋喃之6.0克（60毫莫耳）三乙胺和3.2克（24 亳莫耳）1-羥基苯幷三唑中。在〇。〇，再將4.6克（24毫莫 耳）N-(3 - 一甲基胺基丙基）-N-乙基碳化二亞胺加入並將全 邵物質攪拌1小時。在室溫持續攪拌2 4小時。將反應混合 物在減壓下蒸發並將所得殘餘物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水 溶液間分離。再將乙酸乙酯相以5 %強度擰檬酸水溶液洗 條’乾燥並在減壓下蒸發。即得8.4克產物。 b)2-(l-第三丁氧基羰基）六氫吡啶-4 -基）苯幷咪唑-4 ·瘦酸 乙酉旨 將含在100毫升濃縮乙酸中之8.丨克中間物1 a回流3 0分 鐘。再將所有物質在減壓下蒸發並在乙酸乙酯與水間分離 殘餘物。將乙酸乙酯相以碳酸氫鈉水溶液和水洗滌再於減 壓下蒸發。可得4.6克產物。 c ) 2 -穴氫卩比淀-4 -基苯幷咪峻-4 -竣酸鹽X 2HC1 將3.7克（9.9¾莫耳）中間物ib加入50毫升含在二氧六圜 中之4 IV[氣化氫溶液中並在室溫攪拌1小時。之後，以大量 醚稀釋此物並以吸濾法濾出所得沈澱物。可得32克產 物。 d)2- 7T氫p比淀-4 -基苯幷咪唆_ 4 _二胺脲 將含在30毫升正丁醇中之27克（78毫莫耳）中間物丨^和 2.7克（54毫莫耳）胼回流15小時。之後，在減壓下蒸發所 有物質再將所得殘餘物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分 離。分離出有機相，乾燥並在減壓下蒸發。可得〇·9克產 物0 -38- -----------身-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247741
升水中之7· 15克（29.8毫莫耳）九水硫化鈉並將所有物質沸騰 另外之10分鐘。冷卻後，在減壓下蒸發反應溶液。將所得 殘餘物分散在水中並過濾。以碳酸氫鈉水溶液將濾液轉爲 鹼性並以乙酸乙酯萃取數次。合併之有機相以水洗滌、乾 燥並在減壓下蒸發。可得4.5克產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 2-(N-乙酿基穴鼠p比淀-4 _基）苯幷味嗤-4 _二胺月尿 將4.3克（14.9亳莫耳）中間物3a與含在1〇〇毫升乙醇中之 3·7克（74.3毫莫耳）水合肼回流2.5小時。再將所有物質在減 壓下蒸發，所得粗產物直接用在以下反應步驟。 c) 2-(N-乙醯基六氫吡淀_ 4 -基）苯幷咪唑_ 4 -羧醯胺 將5克鋁鎳劑加入1 〇〇毫升二甲基甲醯胺和5 〇亳升水混合 物中。將仔自反應步驟3 b之殘餘物3 b溶於水中再在室溫 小心地滴加以使能控制所觀察得之氣體釋出。再將所有物 質加熱至100°C 2小時。冷卻後，進行過濾並減壓下蒸發濾 液。將所得殘餘物溶在少量二氯甲烷中並小心加入醚以沈 澱產物。可得3.2克產物。 iH-NMR (D6-DMSO). δ = 1.8-2.3 (4H)，2·8_3·5 (5H)，7.2 (lH)’7.7(lH)’7.8(lH)’8.5(t^)*9.2(t^)ppm。 例4 2-(N-丙基六氫外b淀-4-基）苯幷咪峻_4_瘦醯胺 將得自例2之0.25克（1亳莫耳）產物、59毫克（1毫莫耳） 正丙酿和125微升（2毫莫耳）乙酸溶在25毫升乙醇中。接 著，在室溫將6 4毫克（1毫莫耳）氰基氫硼化鈉加入並將所 有物質攪拌1 6小時。在減壓下蒸發反應溶液並將殘餘物在 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線' 1247741 五、發明說明（38 ) 二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液間分離。有機相經水洗滌、分 離、乾燥並在減壓下蒸發。所得殘餘物以移動相4/ι乙酸 乙醋/甲醇層析純化，可得〇 〇7克產物。 'H-NMR (D6-DMSO). δ = 0.9 (3H) > 1.5 (2H) ^ 1.9 (2H), 2.3 (2H) ’ 2.9 (2H)，3.3 ⑽，7·25 ⑽，7 6 (1H)，7 8 (1H) ’ 9·3 (1H)和 12.8 (1H) ppm。 例5 2-TT虱卩比淀-3-基苯幷咪卩坐-4-幾酿胺X 2HC1 將得自例6之1.3克（3.8毫莫耳）產物溶在2〇毫升異丙醇中 並添加50毫升異丙醇酸鹽酸鹽溶液。所有物質在室溫攪拌 1小時。以吸濾法過濾出所得沈澱物，可得1 ·丨克產物。 訂 iH-NMR (D6-DMSO). δ = 1.95-2.3 (3H)，2·45 (1H)，3.2 (1Η) ’ 3·5 (1Η) ’ 3.9 (1Η)，7.6 (1Η)和 7·95 (2Η) ppm。 例6 2(Ν-(〇·第二丁氧基幾基）六氫p比淀_3_基）苯幷咪吐-4_幾 酿胺 a)2-胺基-3-(N-(0-第三丁氧基羰基）六氫p比淀_ 3 -基）醯胺苯 苯甲酸乙酯 將4克（17.4¾莫耳）N-(0-第三丁氧基羰基）六氫p比唉_3_ 羧酸和4.8毫升（34.9毫莫耳）三乙胺溶在1〇〇毫升無水四氫 呋喃中。再在-10°C滴加溶在1 〇毫升無水四氫呋喃中之i .7 毫升（17.4毫莫耳）氣基甲酸乙酯。所有物質在〇°C攪掉1小 時。再次在-10°(：將2.9克（17.4毫莫耳）2,3-二胺基苯甲酸甲 酯加入並將所有物質在室溫攪拌1 2小時。反應溶液在減壓 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1247741 A7 _______B7 五、發明說明（39 ) 下蒸發並在乙酸乙酯和水之間分離所得殘餘物。有機相亦 以碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，乾燥並在減壓下蒸發。可得 5.5克產物。 b) 2-(N-(0-第三丁氧基羰基）六氫吡啶-3-基）苯幷咪唆· 4_ 羧酸甲酯 將溶在100毫升乙酸中之得自6a的5.4克（14.3亳莫耳）產物 回流7 5分鐘。冷卻後，所有物質在減壓下蒸發再將所得殘 餘物以移動相爲1/1乙酸乙酯/庚烷層析純化。可得2 7克產 物。 c) 2-(N_(0_第三丁氧基羰基）六氫吡啶_ 3 -基）苯幷咪吐_ 4 _ 二胺脲 將2.3克（6·4毫莫耳）得自6b之產物與1.6克（3 2亳莫耳）水 合胼在2 0毫升乙醇中回流2 · 5小時。冷卻後，所有物質在 減壓下蒸發。殘餘物以水處理，以吸濾法濾出所得沈澱物 並乾燥。可得1.6克產物。 d) 2-(N-0-第三丁氧基羰基）六氫吡啶_3·基）苯幷咪唑—仁瘦 醯胺 1.6克得自6 c之產物以類似3 c之法反應。可得1 3克產 物。 iH-NMR (D6-DMSO). δ = 1.4 (1H)，1.5 (1H)，2·9 (1H)， 3.1 (1Η)，3·9 (1Η)，4·2 (1Η)，7.3 (1Η)，7·7 (1Η)，7.8 (1H) ’ 9.1 (寬奪）和 13(寬峯）ppm。 以下範例提及之物質是以類似於例1至6之方法製備： 例7 -42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公釐） # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線—1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1247741 _B7_ 五、發明說明（40) 2-(N-芊基六氫吡啶-3 基）-苯幷咪唑· 4 -羧醯胺 ^-NMR (D6-DMSO) ; δ = 1.6-1.8 (3H)，2.1 (2H)，2.3 (1Η)，2·8 (1Η)，3.1 (1Η)，3·2 (1Η)，3·5 (2Η)，7.2-7.4 (6H)，7.6 (2H)，7·8 (2H)和 9.2 (寬拳）ppm。 例8 2-(N-甲基六氫吡啶-3-基）-苯幷咪唑-4·羧醯胺X 2HC1 !H-NMR (D20) ： δ = 2·1 (2H)，2.3 (1H)，2.5 (1H)，3.1 (3Η)，3·2 (1Η)，3.5 (1Η)，3.7 (1Η)，4.0 (2Η)，7.7 (1Η)和 8 ·0 (2H) ppm 0 例9 2 - 7T氣卩比卩井-4 -基·冬开味η坐_ 4 - S盛胺 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 2·5 (4H)，3.3 (4H)，7.2 (1H)， 7.6-7.7 (2Η)，7.8 (1Η)和 9.3 (1Η) ppm。 例1 0 2-(Ν·丙基六氫吡啶-3 -基）-苯并咪唑-4 -羧醯胺x 2HC1 々NMR (D6-DMSO) : δ = 0.9 (3H)，1·5 (2H)，1.9 (2H)， 2·0 (4Η)，2·3 (2Η)，2.9 (3Η)，7·2 (1Η)，7.6 (2Η)，7.8 (1Η) 和9 ·3 (寬峯）ppm。 例1 1 2·(Ν-(3-苯基丙-1 -基）_六氫吡啶-3 -基）-苯幷咪唑-4-羧醯 胺 X 2HC1 W-NMR (D6-DMSO) ·· δ = 2.0-2.5 (6Η)，2.8 (2Η)，3.1 (1Η)，3.2-3.4 (3Η)，3·7 (1Η)，3.8-4.0 (2Η)，7.3-7.5 (5Η)， 7·7 (1H)和 8 ·0 (2H) ppm。 例1 2 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247741 A7 ------B7_ 五、發明說明（41 ) 2_(N_苯甲醯基六氫吡啶-3-基）-苯并咪唑-4-羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (CF3COOD) : δ = 1.9 (1H)，2·6 (1H)，3.8 (1H)， 3.9-4.2 (4Η)，4.3 (1Η)，4.8 (1Η)和 7.5-8.2 (8Η) ppm。 例1 3 2-(N-芊基六氫吡啶-4-基）-苯并咪唑_4·羧醯胺x 2HC1 W-NMR (D20) : δ = 2.3 (2Η)，2.6 (2Η)，3·3 (2Η)，3.8 (3Η)，4.5 (2Η)和 7.5-8.0 (8Η) ppm。 例1 4 2-(1-(1-曱基六氫p比淀-4-基）六氫p比淀-4-基）-苯幷味嗤-4·羧醯胺X 3HC1 !H-NMR (D6-DMSO) ： δ = 1.4 (2Η) ^ 1.6-2.0 (6H) ^ 2.0-2.4 (7H)，2.7-3.0 (6H)，7.2 (1H)，7.7 (2H)，7·8 (1H)和 9·4 (寬峯）ppm 〇 例1 5 2 - (N -正戊基7T鼠p比症-4 -基）-苯开味吐-4 - 酿胺 ^-NMR (D6-DMSO) ： δ = 0.9 (3H) ^ 1.2-1.5 (6H) ^ 1.7-2.1 (6H)，2·3 (2H)，2.8-3.0 (4H)，7·3 (1H)，7.6-7.8 (3H)， 9·4 (1H)和 12·8 (寬峯）ppm。 例1 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(Ν·異丁 1 -基-7T鼠p比淀-4 _基）·木开味坐-4 - 酿胺 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 0.9 (6H)，1.8-2.1 (10H)，2.9 (2Η)，7·2 (1Η)，7·6 (2Η)，7·8 (1Η)，9.2 (1Η)和 12.5 (寬拳） ppm 〇 例1 7 2-(N-正丁基六氫吡啶-4 -基）-苯并咪唑-4 -羧醯胺X HC1 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
1247741 五、發明說明（42) iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 0.9 (3H)，1.3 (2H)，1.7 (2H)， 2·2-2·4 (4Η)，3.0-3.2 (4Η)，3.4-3.6 (3Η)，7.5 (1Η)，7.8-8 〇 (2H) ’ 8.0 (1H)，8.7 (寬峯）和 1〇·9 (寬桊）ppm。 例1 8 2-(N-(3 -甲基-丁 - 1 -基）六氫p比淀-4 -基）-苯幷咪嗤-4 -幾酉氣 胺 X HC1 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 0·9 (6H)，1.7 (3H)，2.2-2 4 (4Η)，3·1 (4Η)，3·3 (1Η)，3·7 (2Η)，7.5 (1Η)，7.8·8 〇 (3Η) ’ 8.7 (寬奪）和 ΐ〇·5 (寬拳）ppm。 例1 9 2-(1，4·二甲基六氫tr比畊_ 2 _基）-苯幷咪唑-4 瘦醯胺x 2HC1 iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.5 (3H)，2_9 (3H)，3·3_3 8 (5Η)，3·9 (1Η)，5·0 (1Η)，7·4 (1Η)，7.7 (1Η)，7·8 (1Η)， 7·9 (1H)和8.6 (寬峯）ppm。 例2 Ο 2 -六氫吡畊 2 _基苯并咪唑-4 -羧醯胺x 2HC1 將得自例23之1.83克（3·67毫莫耳）產物加入具i克之1〇% 披I巴炭的250毫升甲醇並以約165毫升之氫氣氫化。以吸滤 法濾出催化劑並濃縮濾液。將殘餘物溶在2 〇毫升異丙醇中 並加入5 0毫升異丙醇酸鹽酸溶液。以吸濾法濾出所得沈殿 物可得1.1克產物。 ^H-NMR (D6_DMSO) : δ = 3_2_3·7 (5H)，4·0 (1H)，5.2 (1Η)，7·4 (1Η)，7.8 (1Η)，7·9 (1Η)和 ΐ〇·2 (寬峯）ppm。 例2 1 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨一-----------------訂_| (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

Claims (1)

  1. I247g^^12〇715號申請專利案 中文申請專利範圍替換本(94年1 〇月） 申請專利範團 Α8 Β8 C8 D8 一種式I a化合物
    la 其中 R 1是氫或直鏈型C ! - C 4 -统基，其中燒基鏈中之一燒 原子可另外攜有一 =〇基及/或NR8R9基，其R8 與R9可一起為具4至6個環原子之環胺，而其 R8或R9之碳鏈可另外攜有苯基CG-C4-烷基之R6 基； R4是氫； A 是含有一或二個氮原子之4 -至6 -員飽和雜環，其 經R2和R3取代，其中 R2是氫或直鏈型C ! - C 4 ·烷基，其可另外經苯基取 代， R3是氫，未經或經R2 3取代之分枝狀或直鏈型C i _ C 8 -悦基，而此鏈中之一碳原子可攜有下列之一基 團：=〇 基團、、c〇〇R21 或 苯基、而個別的苯環可另經直鏈型C 1 - C 4 -垸基、 硝基和〇 - C i - C 4 -貌基取代，其中R2 1是氫、分枝 狀或直鏈型Ci-C6·烷基、苯基_Ci_c4-烷基、或 苯基，以及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1247741
    其中R26和R27彼此獨立為氫、 r23 是 NR26r 經 N 0 2 和 cu c i 也可一起為具4至 CrCp烷基、0〇^4_烷基苯基、其中該苯環可另
    ζ基琴基取代，而NR26r27 個環原予之環胺，且該環另 可經Κι烷基和Ci-C4·烷基苯基之r28基團 取代， 和其互變異構型、可能之鏡像異構物和非鏡像異構 物，其磷酸鹽、酯、胺基酸之胺基甲酸鹽和可能之生 理上可耐受之鹽。
    L喟《式la化合物，其中Ri、R2 且A是六氫吡啶、六氫吡畊或同 鍵結至A之氮 :，用於治療及預防與聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP) 或聚（ADP-核糖）合成酶（pARS)酵素活性提高有關之 =病 < 醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1或2 項之化合物及習用載劑和賦形劑。 =據申明專利範圍第i或2項之式〗a化合物，其係用於 製備治療病理性增加PARp活性之疾病的藥劑。 根據申印專利範圍第i或2項之式〗a化合物，其係用於 製備治療神經變性疾病和神經傷害之疾病的藥劑。 T據申請專利範圍第5項之式Ia化合物，其係用於治療 □缺血、外傷、大出血所造成神經變性和神經傷害之
    圍 、申請專利範 專利範圍第5項之式Ia化合物，其係用於治療 宁風和顱與腦之外傷。 療 =利範園第5項之式Ia化合物’其係用於治療 母...犬氏症、帕金森氏症和亨丁頓氏症。 .、 .專利範圍第1或2項之式Ia化合物，其係用於 樂Μ以治療或預防因缺血所造成之傷害。 利範圍第1或2項…化合物，其係用於 袅剑以治療癲癇，特別是全身性癲癇發作，例 葉艰小發作和陣攣性發作與局部性癲癇發作， 茱、和複合性局部發作。 碑 I:::專利範圍第1或2項之式Ia化合物’其係用於 :剑以治燎腎缺血後之腎損傷’因藥劑治 <知傷與腎移植之時和之後的治療。 成 二ΪΙ:專利範圍第1或2項之式Ia化合物’其係用於 樂浏以治療心肌缺血後之心臟損傷和再灌注狹专 2閉合之血管所造成之損傷。 13.=據申請專利範圍第項之式Ia化合物 製備藥劑以治療微梗塞。 、係用於 據申請專利範圍第1或2項之式la化合物，其你於 步備藥劑以治療有關危險之狹窄冠狀動脈的血管再成 據申請專利範圍第1或2項之式I a化合物，其 備藥劑以治療急性心肌梗塞和經藥劑村^万； 漸退時或之後所形成之損傷。 _法使心 本紙張 X 297公釐) A BCD 1247741 -------- 六、申請專利範圍 16.根據申請專利範圍第1或 制一. 不4 2員又式I a化合物，其係用於 製備藥劑以治療腫瘤和其轉移。 Π.根據申請專利範圍第i或2項 八 # #田、人 貝又式I a化合物，其係用於 氣備藥劑以治療敗血症和多器官衰竭。 18.根據申請專利範圍第1或 八 〜^只又式I a化合物，其係用於 製備藥劑以治療免疫性疾病，如發炎和風濕病。 19·根據申請專利範圍第1或2项之式Ia化合物，其係用於 製備藥劑以治療糖尿病。 20·根據申請專利範圍第1或2項之式Ia化合物，其係2_ 丙基六氫吡啶-4-基）苯并咪羧醯胺，或其互 欠異構物、鏡相異構物或非鏡像異構物形式、磷酸 ^酝、胺基酸之胺基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 21·根據申請專利範圍第項之式u化合物，>其係2_ 甲基六氫吡啶_3_基卜苯并咪唑羧醯胺，或其互 變異構物、鏡相異構物或非鏡像異構物形式、磷酸 鹽、酯、胺基酸之胺基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 22. —種用於治療及預防與p ARp或p ars酵素活性提高有 關之疾病之醫藥組合物，其包含2 - (N _丙基六氫毗啶_ 4 -基）苯并咪唑· 4 -羧醯胺，或其互變異構物、鏡相異 構物或非鏡像異構物形式、磷酸鹽、酯、胺基酸之胺 基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 23. —種用於治療及預防與pAIlp或Pars酵素活性提高有 關之疾病之醫藥組合物，其包含2-(1^- T基六氫吡啶_ 3 -基）_苯并咪唑-4_羧醯胺，或其互變異構物、鏡相異 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ 297公釐) 1247741 as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 構物或非鏡像異構物形式、磷酸鹽、酯、胺基酸之胺 基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 24. 根據申請專利範圍第1 6項之式I a化合物，其係選自2 -(N -丙基六氫吡啶-4 -基）苯并咪唑-4 -羧醯胺及2 - (N -甲基六氫吡啶-3 -基）-苯并咪唑-4 -羧醯胺，或其互變 異構物、鏡相異構物或非鏡像異構物形式、磷酸鹽、 酯、胺基酸之胺基甲酸鹽或生理上可接受鹽。 25. 根據申請專利範圍第5項之式la化合物，其係2-(N-丙 基六氫吡啶-4 -基）苯并咪唑-4 -羧醯胺。 26. 根據申請專利範圍第5項之式la化合物，其係2-(N-甲 基六氫p比咬-3-基）_苯并咪吐-4 -致Si胺。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
TW088120715A 1998-11-27 1999-11-26 Substituted benzimidazoles, the preparation and use thereof TWI247741B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854933 1998-11-27
DE1999116460 DE19916460B4 (de) 1999-04-12 1999-04-12 Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI247741B true TWI247741B (en) 2006-01-21

Family

ID=26050434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088120715A TWI247741B (en) 1998-11-27 1999-11-26 Substituted benzimidazoles, the preparation and use thereof

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6448271B1 (zh)
EP (1) EP1133477B1 (zh)
JP (1) JP3432800B2 (zh)
KR (1) KR100417779B1 (zh)
CN (1) CN1184208C (zh)
AR (1) AR021400A1 (zh)
AT (1) ATE259789T1 (zh)
AU (1) AU764216B2 (zh)
BG (1) BG65047B1 (zh)
BR (1) BR9915701A (zh)
CA (1) CA2352554C (zh)
CZ (1) CZ300148B6 (zh)
DE (1) DE59908600D1 (zh)
DK (1) DK1133477T3 (zh)
ES (1) ES2216625T3 (zh)
HK (1) HK1042084B (zh)
HR (1) HRP20010484B1 (zh)
HU (1) HUP0200749A3 (zh)
IL (2) IL143303A0 (zh)
MY (1) MY128488A (zh)
NO (1) NO20012570L (zh)
NZ (1) NZ511825A (zh)
PL (1) PL196367B1 (zh)
PT (1) PT1133477E (zh)
RU (1) RU2001117757A (zh)
SI (1) SI1133477T1 (zh)
SK (1) SK285529B6 (zh)
TR (1) TR200101498T2 (zh)
TW (1) TWI247741B (zh)
UA (1) UA61158C2 (zh)
WO (1) WO2000032579A1 (zh)
ZA (1) ZA200104118B (zh)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL347500A1 (en) 1998-11-03 2002-04-08 Basf Ag Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
AU7314200A (en) * 1999-09-17 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2812878B1 (fr) * 2000-08-08 2002-10-11 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AR030121A1 (es) * 2000-08-08 2003-08-13 Sanofi Aventis Derivados de benzimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
FR2816942B1 (fr) * 2000-11-23 2003-05-09 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816941B1 (fr) * 2000-11-23 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2002068407A1 (fr) * 2001-02-28 2002-09-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose benzimidazole
DK1368028T3 (da) 2001-03-12 2007-12-27 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazolforbindelser til IgE-modulering og inhibering af cellulær profi-ferering
US20040242635A1 (en) * 2001-03-30 2004-12-02 Painter Rachel J. Encapsulated dyes in cosmetic compositions
WO2003007959A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
ATE405658T1 (de) 2002-07-26 2008-09-15 Basf Plant Science Gmbh Neue selektionsverfahren
WO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
JP2006505570A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
HU0301154D0 (en) * 2003-04-28 2003-07-28 Hideg Kalman Dr Pharmaceutical composition
CA2599405A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Basf Plant Science Gmbh Expression enhancing intron sequences
ZA200707896B (en) * 2005-03-14 2009-07-29 High Point Pharma Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
WO2006110683A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
AU2012200399B2 (en) * 2005-04-11 2013-07-11 Abbvie Ireland Unlimited Company 1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors
CA2612979A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Bipar Sciences, Inc. Parp modulators and treatment of cancer
US7825543B2 (en) 2005-07-12 2010-11-02 Massachusetts Institute Of Technology Wireless energy transfer
EP2306616B2 (en) 2005-07-12 2023-06-21 Massachusetts Institute of Technology (MIT) Wireless non-radiative energy transfer
ZA200800907B (en) * 2005-07-18 2010-04-28 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
CA2623822C (en) 2005-09-29 2013-11-12 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
EP1779849A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock
CN101309908A (zh) * 2005-11-15 2008-11-19 艾博特公司 作为有效parp抑制剂的取代的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物
US20080146638A1 (en) * 2006-01-17 2008-06-19 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080293795A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-27 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080280867A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-13 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
EP2329818A1 (en) * 2006-01-17 2011-06-08 Abbott Laboratories Combination therapy with PARP inhibitors
US20090029966A1 (en) * 2006-01-17 2009-01-29 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
CA2647545C (en) * 2006-04-03 2016-02-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
MX2008014004A (es) * 2006-05-02 2008-11-12 Abbott Lab 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas son inhibidores de parp potentes.
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
US20080262062A1 (en) * 2006-11-20 2008-10-23 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
JP2010504079A (ja) * 2006-06-12 2010-02-12 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤を用いる疾病の治療方法
WO2008030883A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
CN101534836B (zh) * 2006-09-05 2011-09-28 彼帕科学公司 Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途
GEP20115337B (en) 2007-01-10 2011-11-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CN103071154A (zh) 2007-04-13 2013-05-01 千年药品公司 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
US8138168B1 (en) * 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
JP2011500588A (ja) * 2007-10-12 2011-01-06 アボット・ラボラトリーズ ２−（（ｒ）−２−メチルピロリジン−２−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド結晶型２
MX2010005221A (es) * 2007-11-12 2010-09-28 Bipar Sciences Inc Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales.
CN103169973A (zh) * 2007-11-12 2013-06-26 彼帕科学公司 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺化合物与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌
CN101932572A (zh) * 2008-01-08 2010-12-29 默沙东有限公司 2-{4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐
MX2010008572A (es) * 2008-02-04 2010-11-30 Bipar Sciences Inc Metodos de diagnostico y tratamiento de enfermedades mediadas por poli(adp-ribosa) polimerasa.
EP2247600A4 (en) * 2008-02-06 2011-09-14 Biomarin Pharm Inc BENZOXAZOLEBOXYLIC ACID AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP)
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
US8513433B2 (en) 2009-07-02 2013-08-20 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of PARP activity
DE112010004583T5 (de) 2009-11-27 2012-10-18 Basf Plant Science Company Gmbh Chimäre Endonukleasen und Anwendungen davon
AU2010325549B2 (en) 2009-11-27 2017-04-20 Basf Plant Science Company Gmbh Optimized endonucleases and uses thereof
US20120324603A1 (en) 2009-11-27 2012-12-20 BASF Plant Sceience Company GmbH Chimeric Endonucleases and Uses Thereof
JP2013521255A (ja) * 2010-03-04 2013-06-10 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング フルオロアルキル置換２−アミドベンズイミダゾールおよび植物中のストレス耐性を強化するためのその使用
US20140051737A1 (en) * 2011-05-10 2014-02-20 Universite Laval Methods for the treatment and diagnostic of pulmonary arterial hypertension
JP5902299B2 (ja) * 2011-07-26 2016-04-13 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｐａｒｐ−１阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド誘導体
EP2561759A1 (en) 2011-08-26 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles and their effect on plant growth
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN102617502A (zh) * 2012-03-19 2012-08-01 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并噁唑衍生物及其医药应用
BR112015004858A2 (pt) * 2012-09-05 2017-07-04 Bayer Cropscience Ag uso de 2-amidobenzimidazóis, 2-amidobenzoxazóis e 2-amidobenzotiazóis substituídos ou sais dos mesmos como substâncias ativas contra estresse abiótico em plantas
GB201223265D0 (en) * 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
CN104230897B (zh) * 2013-06-17 2016-07-06 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN104230898B (zh) * 2013-06-17 2016-06-29 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103396405A (zh) * 2013-08-21 2013-11-20 中国药科大学 具有parp抑制作用的苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物
CN103483322A (zh) * 2013-08-21 2014-01-01 中国药科大学 5-氟-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物、其制法及医药用途
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
WO2018054989A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Centre Leon Berard Benzoimidazole derivatives as anticancer agents
EP3534957A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
CN109232540A (zh) * 2018-06-15 2019-01-18 深圳市坤健创新药物研究院 一种取代苯并咪唑衍生物及应用
CN108997320A (zh) * 2018-08-30 2018-12-14 深圳市坤健创新药物研究院 一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1354554U (zh)
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
PT841924E (pt) * 1995-08-02 2003-02-28 Univ Newcastle Ventures Ltd Compostos de benzimidazolo
US6001866A (en) 1995-10-05 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
ES2124167B1 (es) 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake

Also Published As

Publication number Publication date
PL196367B1 (pl) 2007-12-31
NZ511825A (en) 2003-08-29
MY128488A (en) 2007-02-28
BR9915701A (pt) 2001-08-14
CA2352554C (en) 2006-10-10
NO20012570L (no) 2001-07-13
NO20012570D0 (no) 2001-05-25
AU764216B2 (en) 2003-08-14
TR200101498T2 (tr) 2001-11-21
UA61158C2 (uk) 2003-11-17
HUP0200749A2 (en) 2002-08-28
ZA200104118B (en) 2002-05-21
US6448271B1 (en) 2002-09-10
SK7142001A3 (en) 2001-12-03
KR100417779B1 (ko) 2004-02-05
SI1133477T1 (en) 2004-06-30
IL143303A0 (en) 2002-04-21
SK285529B6 (sk) 2007-03-01
HUP0200749A3 (en) 2003-03-28
KR20010080596A (ko) 2001-08-22
BG105596A (en) 2002-02-28
HK1042084A1 (en) 2002-08-02
HRP20010484B1 (en) 2010-08-31
DE59908600D1 (de) 2004-03-25
JP3432800B2 (ja) 2003-08-04
EP1133477B1 (de) 2004-02-18
AR021400A1 (es) 2002-07-17
HK1042084B (zh) 2005-09-02
USRE39608E1 (en) 2007-05-01
RU2001117757A (ru) 2004-02-27
CZ300148B6 (cs) 2009-02-25
PL347884A1 (en) 2002-04-22
CN1184208C (zh) 2005-01-12
CZ20011855A3 (cs) 2001-08-15
CN1332731A (zh) 2002-01-23
PT1133477E (pt) 2004-06-30
HRP20010484A2 (en) 2003-04-30
AU3034300A (en) 2000-06-19
EP1133477A1 (de) 2001-09-19
IL143303A (en) 2006-12-10
DK1133477T3 (da) 2004-06-21
BG65047B1 (bg) 2007-01-31
WO2000032579A1 (de) 2000-06-08
ES2216625T3 (es) 2004-10-16
ATE259789T1 (de) 2004-03-15
JP2002531442A (ja) 2002-09-24
CA2352554A1 (en) 2000-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI247741B (en) Substituted benzimidazoles, the preparation and use thereof
US6696437B1 (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
ES2247867T3 (es) 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles, elaboracion y empleo.
CA2804347C (en) Heterocyclic alkynyl benzene compounds and medical compositions and uses thereof
KR20020031602A (ko) 벤조디아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
WO2000044743A1 (fr) Derives d'amides et compositions de medicaments
KR20020002435A (ko) 시클로알킬 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서그의 용도
TW200300344A (en) Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use
JP2000143635A (ja) 血管新生阻害剤
US20030119839A1 (en) Protein kinase inhibitors
WO2009140928A1 (zh) 二氢吲哚酮衍生物
JP2005516031A (ja) ジベンゾジアゼピン誘導体、その製造及び使用
TW201922694A (zh) Ido/tdo抑制劑
US6797825B2 (en) Protein kinase inhibitors
EA014236B1 (ru) Новые пиперазиновые производные диалкилоксиндолов
EP2323991B1 (en) Chymase inhibitors
CN117247358A (zh) 一种具有hdac6抑制活性的苯并二氮杂卓类化合物及其制备方法和应用
EA004937B1 (ru) Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа
KR101725292B1 (ko) 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체
JP3161994B2 (ja) 薬剤としてのアダマンチル置換オキシインドール
MXPA01005197A (en) Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees