JP2005516031A - ジベンゾジアゼピン誘導体、その製造及び使用 - Google Patents

ジベンゾジアゼピン誘導体、その製造及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2005516031

［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１及びＸ１は本明細書に記載したものを表す］の化合物及びその互変異性体、可能な鏡像異性体及びジアステレオマー形及びそのプロドラッグ及びその製造及び使用に関する。

Description

本発明は、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ又はＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤としての、新規ジベンゾジアゼピン誘導体、その製造及び薬剤製造用のその使用に関する。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）又は別名ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、細胞核中に存在する調節酵素である（Ｋ．Ｉｋａｉその他、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．１９８３、３１、１２６１〜１２６４）。ＰＡＲＰはＤＮＡ破損の修復作用の役割を担うと考えられる（Ｍ．Ｓ．Ｓａｔｏｈその他、Ｎａｔｕｒｅ １９９２、３５６、３５６〜３５８）。ＤＮＡ鎖の損傷又は破損はＰＡＲＰ酵素を活性化し、この酵素は活性化されると、ＡＤＰ−リボースのＮＡＤからの転移の触媒の働きをする（Ｓ．Ｓｈａｗ、Ａｄｖ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、１９８４、１１、１〜６９）。同時にニコチンアミドがＮＡＤから放出される。次いでその他の酵素はニコチンアミドをＮＡＤ中へ再転換させ、この過程はエネルギー源ＡＴＰを消費する。従ってＰＡＲＰの高活性化により、ＡＴＰの非生理的高消費が生じ、極端な場合には細胞損傷及び細胞死が起こり得ることになる。
フリーラジカル、例えばスーパーオキシドアニオン、ＮＯ及び過酸化水素は細胞のＤＮＡ損傷を生じさせ、それによってＰＡＲＰを活性化する。多数の異常生理学状態で大量のフリーラジカルの生成が観察され、このフリーラジカルの蓄積が観察された細胞又は臓器損傷を引き起こすか又はそれに関与すると考えられる。これらの異常生理学的状態には、例えば卒中及び心筋梗塞におけるような臓器の虚血状態（Ｃ．Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎその他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７、９４、６７９〜６８３）又は腎臓の虚血又はその他の例えば心筋梗塞消散に次いで起こるような、再灌流障害（前記参照：Ｃ．Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎその他）が含まれる。従って、ＰＡＲＰ酵素の抑制はこの損傷の少なくとも部分的な防止又は軽減の手段となる。従って、ＰＡＲＰ阻害剤は多数の疾患を治療するための新規治療原理となるであろう。
ＰＡＲＰ酵素は、ＤＮＡ損傷の修復に影響を与え、従って癌疾患の治療に役立つ。それは、腫瘍組織への高い活性が細胞増殖抑制有効物質との複合で観察されているからである（Ｇ．Ｃｈｅｎその他、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．１９８８、２２、３０３）。
腫瘍の非限定的例は、白血病、神経膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ及び乳癌及び子宮頸癌である。
更に、ＰＡＲＰ阻害剤は、免疫抑制作用を発揮することが分かった（Ｄ．Ｗｅｌｔｉｎその他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、１７、２６５〜２７１）。
ＰＡＲＰは、免疫系が重要な役割を演じている免疫障害又は疾患、例えば慢性関節リウマチ及び敗血症ショックと関連があり、ＰＡＲＰ阻害剤が疾患の過程に対して有利な作用を発揮することも判明した（Ｈ．Ｋｒｏｅｇｅｒその他、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ１９９６、２０、２０３〜２１５；Ｗ．Ｅｈｒｌｉｃｈその他、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．１９９５、１５、１７１〜１７２；Ｃ．Ｓｚａｂｏその他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９８、９５、３８６７〜３８７２；Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａその他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、３４２、６７〜７６）。
本発明では、ＰＡＲＰは前記ＰＡＲＰ酵素のイソ酵素も意味すると解されたい。
更に、ＰＡＲＰ阻害剤３−アミノベンズアミドは循環系ショックのモデルで保護作用を発揮した（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａその他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、１２１、１０６５〜１０７４）。
ＰＡＲＰ酵素の阻害剤が真性糖尿病の治療用手段として有用であるという実験証拠もある（Ｖ．Ｂｕｒｋａｒｔその他、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９９、５、３１４〜３１９）。
実験から、ＰＡＲＰ阻害剤がウィルス感染、特にレトロウィルス感染を治療する手段として有用であることも示される（Ｊ．Ａ．Ｇａｅｋｅｎその他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６、７０、３９９２〜４０００；Ｍ．Ｋａｍｅｏｋａその他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９９９、２６２、２８５〜９）。
ジベンゾジアゼピン及びジベンゾジアゼピノン及びその誘導体は、有機合成で頻繁に使用されている化学的種類である。しかし、付加的に縮合イミダゾ環を有するこれらの化合物の誘導体、即ちイミダゾジベンゾジアゼピノンは記載されていない。
本発明による一般式Ｉの化合物は、これまで記載されておらず、従って新規である。
更に意外にも、縮合環を有するジベンゾジアゼピン誘導体はＰＡＲＰ酵素の非常に有効な阻害剤であることを見出した。
本発明は、ＰＡＲＰの強力な阻害剤である一般式Ｉの新規ジベンゾジアゼピン誘導体を詳説する。
本発明は、一般式Ｉ
Figure 2005516031
 ［式中、Ａは、炭素原子最高６個を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和の環、炭素原子最高５個及び窒素原子０〜３個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和又は部分的に不飽和の環であってよく、Ｘ１は、Ｓ、Ｏ及びＮＨであってよく、Ｒ１は、水素、塩素、弗素、臭素、沃素、分枝鎖状及び非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３又はＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、ここでＲ１１及びＲ１２は、各々無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル又はフェニルを表し、Ｂは、炭素原子最高１５個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環又は炭素原子最高１４個及び窒素原子０〜５個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環を表すが、これは各々の場合に付加的に１個のＲ４及び最高３個の異なるか同一のＲ５基及び１又は２個の炭素又は硫黄により置換されており、原子は１又は２個の＝Ｏ基、例えばケト基、スルホン又はスルホキシドを有していてもよく又は基Ｌｖ−Ｙ−Ｍｗを表し、その際、Ｌは、Ｃ原子１〜８個の直鎖又は分枝鎖状の飽和又は不飽和炭素鎖であってよく、ここで各炭素原子は１又は２個のＲ４基及び最高２個の異なる又は同一のＲ５基により置換されていてよく、Ｍは、Ｌと無関係に、Ｌと同じものを表し、Ｙは単結合を表すか又はＳ、Ｏ又はＮＲ３であってよく、ここでＲ３は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル又はフェニルであり、ｖは０及び１を表してよく、ｗは０及び１であってよく、Ｒ４は、水素及び−（Ｄ）ｐ−（Ｅ）ｓ−（Ｆ１）ｑ−Ｇ１−（Ｆ２）ｒ−Ｇ２−Ｇ３を表し、ここでＤはＳ、ＮＨ４３及びＯであり、Ｅはフェニル、
Figure 2005516031
 であり、Ｘ４は、Ｓ、Ｏ又はＮＨを表してよく、Ｆ１はＣ原子１〜８個の直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素鎖であってよく、Ｆ２はＦ１と無関係にＦ１と同じものを表し、Ｇ１は、炭素原子最高１５個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環又は炭素原子最高１４個及び窒素原子０〜５個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環を表すが、これは各々の場合に付加的に最高３個の異なるか又は同一のＲ５及び１又は２個の炭素又は硫黄により置換されており、原子は１又は２個の＝Ｏ基を有していてよく、Ｇ２はＮＲ４１Ｒ４２及び
Figure 2005516031
 又は単結合を表し、Ｇ３は、炭素原子最高１５個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環又は炭素原子最高１４個及び窒素原子０〜５個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環を表すが、これは各々の場合に付加的に最高３個の異なるか同一のＲ５基及び１又は２個の炭素又は硫黄により置換されており、原子は１又は２個の＝Ｏ基を有していてもよく又は水素を表し、ｐは０及び１を表してよく、ｓは０及び１を表してよく、ｑは０及び１を表してよく、ｒは０及び１を表してよく、Ｒ４１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（その際、各炭素原子は付加的に２個までのＲ６基を有してよく、これは付加的に最高２個のＲ６基を有してよい）及び（ＣＨ２）ｔ−Ｋであってよく、Ｒ４２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｒ８、ＣＯ２−Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−Ｒ８、−（Ｃ＝ＮＨ）−Ｒ８及び（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＲ８であってよく、Ｒ４３は水素及びＣ１〜Ｃ４−アルキルであってよく、ｔは、１、２、３又は４であってよく、Ｋは、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、ピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、モルホリン、ホモピペリジン、ピペラジン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）及びホモピペラジン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）であってよく、Ｒ５は、水素、塩素、弗素、臭素、沃素、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、ＣＯＲ８、Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及び分枝鎖状及び非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（その際、アルキル鎖の各Ｃ原子は２個までのＲ６基を有していてよくかつアルキル鎖は不飽和であってもよい）であってよく、Ｒ６は、水素、塩素、弗素、臭素、沃素、分枝鎖状及び非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３又はＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであってよく、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル（その際、環は付加的に２個までのＲ７１基により置換されていてよい）及びアミンＮＲ１１Ｒ１２又は３〜７員を有する環式飽和アミン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）及びホモピペラジン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）であってよく、ここで、Ｋ中の基Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々無関係に、Ｒ１と同じものを表してよく、Ｒ７１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、沃素、弗素、ＣＦ３、ニトロ又はＮＨ２であってよく、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、フェニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルフェニルであってよく、ここで、環は付加的に２個までのＲ８１基により置換されていてよく、Ｒ８１基は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、沃素、弗素、ＣＦ３、ニトロ又はＮＨ２であってよく、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＣＯＲ８及びフェニルであってよく、ここでフェニル環は付加的に２個までのＲ９１基により置換されていてよく、Ｒ９１基は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、沃素、弗素、ＣＦ３、ニトロ又はＮＨ２であってよい］の置換されたジベンゾジアゼピン誘導体及びその互変異性形及び可能な鏡像異性形及びジアステレオマー形及びそのプロドラッグに関する。
式中、Ａがベンゾ環を表し、Ｘ１がＯを表しかつＲ１が水素である式Ｉの化合物が有利である。
式中、Ｂが、炭素原子最高１５個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環又は炭素原子最高１４個及び窒素原子０〜５個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環を表すが、これは各々の場合に付加的に１個Ｒ４及び最高３個の異なるか同一のＲ５基及び１又は２個の炭素又は硫黄により置換されており、原子は１又は２個の＝Ｏ基を有していてもよい、式Ｉの化合物が有利である。
Ｂに関して下記の基が特に有利である：フェニル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ナフタレン、ピペラジン、キノリン又はピラジン（これらの基は付加的に１個のＲ４又は最高２個のＲ５により置換されていてよい）。
特に、式中、Ｒ４がＤ０．１−Ｆ１ ０．１−Ｇ２−Ｇ３を表し、ここでＧ３が水素であり、ＤがＯ及びＮＲ４３を表し、ここでＲ４３が水素及びＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、Ｆ１がＣ２〜Ｃ４−アルキルを表す、式Ｉの化合物が有利である。
同様に、式中、Ｒ４がＧ１−Ｆ１ ０．１−Ｇ２−Ｇ３を表し、ここでＧ３が水素であり、Ｆ１がＣ１〜Ｃ２−アルキルを表す、式Ｉの化合物が有利である。
特に、式中、Ｒ４がＧ１−Ｆ１ ０．１−Ｇ２−Ｇ３を表し、ここでＧ３が水素であり、、Ｇ１が、各場合に付加的に最高３個の異なるか又は同一のＲ５基により置換されていてよいイミダゾール又はピロールを表し、Ｆ１がＣ１〜Ｃ２−アルキルを表す、式Ｉの化合物が極めて有利である。
式中、Ｂが基Ｌｖ−Ｙ−Ｍｗを表し、その際、Ｌは、Ｃ原子１〜８個の直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和炭素鎖であってよく、ここで各炭素原子は１又は２個のＲ４基及び最高２個の異なるか又は同一のＲ５基により置換されていてよく、Ｍは、Ｌと無関係に、Ｌと同じものを表し、Ｙは単結合を表すか又はＳ、Ｏ又はＮＲ３であってよく、ここでＲ３は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル又はフェニルであり、ｖは０及び１であってよくかつｗは０及び１であってよい、前記式Ｉの化合物も有利である。
この中、Ｌが、Ｃ原子１〜８個の炭素鎖であり、この鎖が少なくとも１個の三重結合を含有し、その際、鎖の炭素原子が１又は２個のＲ４基及び最高２個の異なる又は同一のＲ５基により置換されていてよく、ｖが１を表し、ｗが０及び１を表す、式Ｉの化合物が特に有利である。
式Ｉの化合物は、ラセミ体、鏡像異性体的に純粋な化合物又はジアステレオマーとして使用することができる。鏡像異性体的に純粋な化合物が所望される場合には、例えば、好適な光学的活性の塩基又は酸を使用して、式Ｉの化合物又はその中間生成物の古典的なラセミ体分割を実施することにより得ることができる。
各場合にアルキル鎖は分枝鎖状であってもよいし、非分枝鎖状であってもよい。非分枝鎖状アルキル鎖が有利である。
本発明は、式Ｉの化合物のメソマー又は互変異性体である化合物にも関する。
本発明は更に、化合物Ｉの生理的に認容性の塩に関し、これは化合物Ｉを好適な酸又は塩基と反応させることによって得ることができる。好適な酸及び塩基の例は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ］、１９６６、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、第１０巻、２２４〜２８５頁に列記されている。これらには例えば、各々、塩化水素酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸等又は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及びＴｒｉｓが含まれる。
プロドラッグとは、生体内で代謝されて一般式Ｉの化合物になるような化合物である。代表的なプロドラッグは燐酸塩、アミノ酸のカルバメート、エステル等である。
本発明によるジベンゾジアゼピン誘導体の製造を合成式１で概説した。
式１
Figure 2005516031
アルデヒドＩＩとジアミンＩＩＩの縮合によりジベンゾジアゼピンＩが生じるが、この反応は有利には、極性溶剤、例えばエタノール又はジメチルホルムアミド中で、酸、例えば酢酸の付加的存在で、一般に８０〜１２０℃の高めた温度で実施する。酸化剤、例えば銅（ＩＩ）塩の水溶液を添加するのが反応に有利である。イミン中間生成物をキノン誘導体を使用して酸化することもできる。
化合物ＩＩＩは、式２に記載してあるように、式中、Ｒ２が分枝鎖状又は非分枝鎖状の、飽和又は不飽和Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表す置換されたニトロ安息香酸エステルＩＶを好適なジアミンと極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在で１００〜１５０℃、有利には１１０〜１３０℃、特には約１２０℃で反応させ、次いで好適な触媒、例えば活性炭上１０％パラジウムの存在で水素添加することによって合成される。
式２
Figure 2005516031
本発明に含まれる置換されたジベンゾジアゼピン誘導体は、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ又はＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤である。
置換されたジベンゾジアゼピン誘導体Ｉの抑制作用は、既に文献で公知である酵素試験を使用して、活性の基準としてＫｉ値を測定して、決めることができる。このようにしてジベンゾジアゼピン誘導体Ｉを酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ又はＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）に対する抑制作用に関して評価した。
一般式Ｉの置換されたジベンゾジアゼピン誘導体は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）又は別名ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）の阻害剤であり、従ってこれらの酵素の増加した活性と関連がある疾患の治療及び予防用に使用することができる。
式Ｉの化合物は、損傷による虚血の治療及び異なる臓器で虚血が予測される場合に予防用の薬剤を製造するために使用することができる。
従って一般式Ｉの本ジベンゾジアゼピン誘導体は、神経変性疾患及び神経細胞損傷、特に虚血により起こるようなもの、外傷、例えば頭部外傷、大出血、クモ膜下出血及び卒中、及び神経変性疾患、例えば多発性梗塞痴呆、アルツハイマー病及びハンチントン病及びてんかん、特に全身性てんかん発作、例えば小発作及び強直性間代性発作及び部分的てんかん発作、例えば側頭葉、及び複合部分発作の治療及び予防及び更に、心臓損傷による心臓虚血及び腎臓損傷による腎虚血、例えば急性腎不全、例えばシクロスポリン治療の場合におけるような薬物治療により起こる損傷、急性腎不全又は腎臓移植中及びその後に起こる損傷の治療及び予防用に使用することができる。一般式Ｉの化合物は更に、急性心筋梗塞及び薬物又は機械的リーシス（例えばＴＰＡ、レテプラーゼ又はストレプトキナーゼ又は機械的にレーザー又はロータブレーターを用いる）中又はその後に起きる損傷及び、例えば心臓弁置換、動脈瘤及び心臓移植中及びその後の、微小梗塞の治療用に使用することができる。本ジベンゾジアゼピン誘導体Ｉは、例えば、ＰＣＴＡ及びバイパス手術と関連のある重大な狭窄のある冠動脈及び重大な狭窄のある末梢動脈、例えば脚動脈の血管再生の治療用にも使用することもできる。更に、ジベンゾジアゼピン誘導体Ｉは、腫瘍及びその転移の治療用に使用することができ、免疫疾患、例えば炎症及びリューマチ疾患、例えば慢性関節リウマチの治療用に有用であり、真性糖尿病の治療用にも、例えば敗血ショックと関連のある敗血病及び多臓器不全の治療用に及びＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）の治療用に使用することができる。更に、ジベンゾジアゼピン誘導体Ｉは、ウィルス疾患、特にレトロウィルス、例えばＨＩＶによる感染の治療用に使用することができる。
本発明による製剤は、慣用の製薬的添加剤の他に治療有効量の化合物Ｉから成る。
局所外用使用のために、例えば粉末、軟膏又はスプレー中で、活性化合物は慣用の濃度で存在してよい。一般に活性化合物は、０．００１〜１質量％、有利には０．００１〜０．１質量％の量で存在する。
内服用に使用するためには、製剤は単一用量で投与する。単一用量で、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇを投与する。製剤は毎日、疾患の性質及び重症度に応じて１回以上の用量で投与することができる。
本発明による製剤は、活性化合物の他に、所望の投与方法に好適な慣用の賦形物質及び希釈剤から成る。局所外用用には、製薬工業で使用される添加物質、例えばエタノール、イソプロパノール、エトキシル化ひまし油、エトキシル化水素添加ひまし油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアレート、エトキシル化脂肪族アルコール、パラフィン油、ワセリン及びラノリンを使用することができる。例えば、乳糖、プロピレングリコール、エタノール、澱粉、タルク及びポリビニルピロリドンが内服用に好適である。
酸化防止剤、例えばトコフェロール及びブチル化ヒドロキシアニゾール及びブチル化ヒドロキシトルエン、風味改良添加物、安定剤、乳化剤及び潤滑剤が存在してもよい。
活性化合物の他に製剤を構成する物質及び製剤製造で使用される物質は、毒物学的に無害であり、前記活性化合物と相溶性である。製剤は慣用の方法で、例えば活性化合物を慣用の賦形物質及び希釈剤と混合することによって製造する。
製剤は、種々の投与方法で、例えば経口、腸管外、例えば注入による静脈内、皮下、腹膜内及び局所投与することができる。従って、可能な製剤形は、錠剤、乳剤、注入及び注射溶液、ペースト、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、粉末及びスプレーである。
薬理学的例：
酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ又はＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害
９６ウェル微小滴定プレート（Ｆａｌｃｏｎ）にヒストン（Ｔｙｐｅ ＩＩ−ＡＳ；ＳＩＧＭＡ Ｈ７７５５）を塗布する。このために、ヒストンを炭酸塩緩衝剤（０．０５ＭのＮａＨＣＯ３；ｐＨ９．４）中に溶解して濃度５０μｇ／ｍｌにする。微小滴定プレートの各々のウェルを各場合にこのヒストン溶液１００μｌと一緒に１夜培養する。その後、ヒストン溶液を除去し、各々のウェルを炭酸塩緩衝剤中の１％ＢＳＡ（牛血清アルブミン）溶液２００μｌと一緒に室温で２時間培養する。次いでプレートを洗浄緩衝剤（ＰＢＳ中の０．０５％Ｔｗｅｅｎ１０）で３回洗浄する。酵素反応用に、酵素反応溶液［反応緩衝剤（１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ）、ＰＡＲＰ０．５μｌ（ｃ＝０．２２μｇ／μｌ）、活性化ＤＮＡ（ＳＩＧＭＡ Ｄ−４５２２、水中１ｍｇ／ｍｌ）４μｌ、Ｈ２Ｏ４０．５μｌ］５０μｌをウェル当たり阻害剤溶液１０μｌと一緒に１０分間前培養する。酵素反応を基質溶液［反応緩衝剤（前記参照）４μｌ、ＮＡＤ溶液（Ｈ２Ｏ中１００μＭ）８μｌ、Ｈ２Ｏ２８μｌ］４０μｌの添加により開始させる。反応時間は室温で２０分間である。反応を洗浄緩衝剤（前記参照）で３回洗浄することによって中止する。次いでプレートを特異的抗−ポリ−ＡＤＰ−リボーズ抗体と一緒に室温で１時間培養する。使用した抗体は、モノクローナル“１０Ｈ”抗−ポリ（ＡＤＰ−リボース）抗体であった（Ｋａｗａｍａｉｔｓｕ Ｈその他（１９８４）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ｐｏｌｙ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｉｂｏｓｅ） ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ｄｉｆｆｅｒｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２３、３７７１〜３７７７）。ポリクローナル抗体を使用することもできる。
抗体は抗体緩衝剤（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中１：５０００希釈で使用した。プレートを洗浄緩衝剤で３回洗浄した後、次いで１時間室温で二次抗体と一緒に培養した。この場合にペルオキシダーゼ−結合アンチマウスＩ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）をモノクローナル抗体用に使用し、ペルオキシダーゼ結合アンチラビットＩｇＧ（ＳＩＧＭＡ Ａ−６１５４）をウサギ抗体用に使用したが、各々の場合に抗体緩衝剤中１：１００００の希釈で使用した。プレートを洗浄緩衝剤で３回洗浄した後、次いで呈色反応を、呈色試薬（ＳＩＧＭＡ、ＴＭＢ ｒｅａｄｙｍｉｘ、Ｔ８５４０）１００μｌ／ウェルを用いて室温で約１５分間実施した。呈色反応は２Ｍ Ｈ２ＳＯ４１００μｌの添加により中止した。その後、直ちに測定を行う（６２０ｎｍに対して４５０ｎｍ；“Ｅａｓｙ Ｒｅａｄｅｒ”ＥＬＩＳＡ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ ＥＡＲ３４０ＡＴ、ＳＬＴ−Ｌａｂｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｕｓｔｒｉａ）。測定する阻害剤のＩＣ５０値は、呈色濃度の半値変化がある阻害剤の濃度である。
実施例
例１
１−フェニルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
ａ）４−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
メチル２−クロロ−３−ニトロベンゾエート１８ｇ、１，２−ジアミノベンゼン３５ｇ及び炭酸カリウム２３ｇをジメチルホルムアミド４００ｍｌ中で４時間灌流加熱する。反応完了後、反応混合物を水２ｌ中に攪拌混入する。生じた沈殿を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥炉中で乾燥する。生成物１１．１ｇが得られる。
ｂ）４−アミノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン ジヒドロクロリド
１ａ生成物１１ｇを先ずジメチルホルムアミド８００ｍｌ中に導入し、活性炭上１０％Ｐｄ１ｇの存在で水素添加する。反応終了後、触媒を濾過により除去する。濾液を真空中で濃縮する。６Ｍイソプロプラノール性塩化水素酸５０ｍｌを沸騰熱で残分溶液に添加する。冷却により得られた結晶を濾過により分離し、真空乾燥炉中で乾燥する。生成物１０ｇが得られる。
ｃ）１−フェニルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンソジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
メタノール１２０ｍｌ中の１ｂ生成物１．５ｇ及び酢酸ナトリウム０．８ｇの溶液を室温で３０分間攪拌する。氷酢酸を溶液に加え、その後メタノール２５ｍｌ中のベンズアルデヒド０．７ｇの溶液を滴加する。反応混合物を３時間灌流加熱する。混合物を冷却させた後、水１００ｍｌ中の酢酸銅（ＩＩ）１．５ｇの溶液を滴加する。反応混合物を２時間灌流加熱する。反応終了後、混合物をアンモニア水１００ｍｌ上に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出する。溶剤を真空中で除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物０．５２ｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．６（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．３−８．０（９Ｈ）、１０．３（１Ｈ）。
例２
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
生成物は、４−アミノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンジヒドロクロリド及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドから１ｃの指針と同様にして得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．２（３Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、３．２５（２Ｈ）、６．７−８．９（１１Ｈ）、１０．３（１Ｈ）。
例３
１−｛４−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエト−１−イルオキシ）フェニル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
生成物は、４−アミノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンジヒドロクロリド及び４−［２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエト−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドから１ｃの指針と同様にして得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．９５（６Ｈ）、２．２５（４Ｈ）、２．８（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．０−８．０（９Ｈ）、１０．３（１Ｈ）。
例４
１−［４（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
生成物は、４−アミノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンジヒドロクロリド及び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドから１ｃの指針と同様にして得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．７（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．１５（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．４５（１Ｈ）、７．８−８．０（７Ｈ）、８．４５（１Ｈ）、１０．３（１Ｈ）。
例５
１−（１−ｎ−プロピルピペラジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
生成物は、４−アミノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンジヒドロクロリド及び１−ｎ−プロピルピペリジン−４−カルボキシアルデヒドから１ｃの指針と同様にして得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝０．９（３Ｈ）、１．７（２Ｈ）、２．２−２．４（４Ｈ）、２．９−３．２（４Ｈ）、３．５５（２Ｈ）、３．７（１Ｈ）、７．２−７．５（５Ｈ）、７．９（２Ｈ）、１０．２（１Ｈ）、１０．８（１Ｈ）。
例６
１−インドール−３−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
生成物は、４−アミノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンジヒドロクロリド及びインドール−３−カルボキシアルデヒドから１ｃの指針と同様にして得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．８５（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．２（２Ｈ）、７．４（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．８（２Ｈ）、７．９（２Ｈ）、１０．２５（１Ｈ）。
本発明による下記化合物を前記方法と同様にして製造することができる：
１．１−（４（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２．１−（４（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３．１−（４（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４．１−（４（４−ｎ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５．１−（４（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６．１−（４（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエト−１−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
７．１−（４−（２−ピロリジン−１−イルエト−１−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
８．１−（４−（２−ピペラジン−１−イルエト−１−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
９．１−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１０．１−（４−（２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１１．１−（４−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１２．１−（４−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１３．１−（４−（２−（４−アセトアミドピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１４．１−（４−（２−（４−ベンズアミドピペラジン−１−イル）エト−１−イルオキシ）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１５．１−（４（４−メチルホモピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１６．１−（４（４−ベンジルホモピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１７．１−（４（４−ｎ−ブチルホモピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１８．１−（４−（４−エチルホモピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
１９．１−（４（ピロール−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２０．１−（４（３−アミノメチルピロール−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２１．１−（３（３−アミノメチルピロール−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２２．１−（４（３−トリフルオロアセトアミドメチルピロール−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２３．１−（４（２−アミノメチルピロール−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２４．１−（４（３−ホルミルピロール−１−イル）フェニル）−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２５．１−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２６．１−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２７．１−（４−アミノフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２８．１−（４−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
２９．１−（３−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−７（４Ｈ）−オン
３０．１−（３−メチルフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３１．１−（３−フェニルフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３２．１−（３−イソプロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３３．１−（３−フルオロフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３４．１−ピペリジン−４−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３５．１−（１−エチルピペリジン−４−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３６．１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３７．１−ピペリジン−４−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３８．１−ピペリジン−３−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
３９．１−ピペリジン−２−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４０．１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−３−イル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４１．１−［６−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エト−１−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４２．１−［６−（ピロール−１−イル）ピペリジン−３−イル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４３．１−［６−（３−アミノメチルピロール−１−イル）ピペリジン−３−イル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４４．１−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−３−イル］ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４５．１−チエン−２−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４６．１−インドール−５−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４７．１−インドール−２−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４８．１−キノリン−３−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
４９．１−イソキノリン−３−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５０．１−キノキサリン−２−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５１．１−ナフト−２−イルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５２．１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エト−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５３．１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエト−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５４．１−（２−ピペリジン−１−イルエト−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５５．１−（２−ピロリジン−１−イルエト−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５６．１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロプ−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５７．１−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロプ−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５８．１−（３−ピペリジン−１−イルプロプ−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
５９．１−（３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−イルアミノ）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６０．１−シクロヘキシルベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６１．１−（シス−４−アミノシクロヘキス−１−イル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６２．１−（４−メトキシシクロヘキス−１−イル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６３．１−（３−アミノフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６４．１−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６５．１−（４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエト−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６６．１−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６７．１−（４−ピロリジンメチルフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６８．１−（２−メチルチオフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
６９．１−（４−カルボキシフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
７０．１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
７１．１−（４−ｔ−ブチルフェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
７２．１−（３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）ベンゾ［ｂ］イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オン

Claims (12)

  1. 式Ｉ
    Figure 2005516031
     ［式中、Ａは、炭素原子最高６個を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和の環又は炭素原子最高５個及び窒素原子１〜３個、酸素原子１個及び／又は硫黄原子１個を有する不飽和又は部分的に不飽和の環を表し、Ｘ１は、Ｓ、Ｏ及びＮＨを表し、Ｒ１は、水素、塩素、弗素、臭素、沃素、分枝鎖状及び非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３又はＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、ここでＲ１１及びＲ１２は、各々無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル又はフェニルを表し、Ｂは、炭素原子最高１５個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環又は炭素原子最高１４個及び窒素原子０〜５個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環を表すが、ここで各環は付加的に１個のＲ４及び最高３個の異なるか同一のＲ５基及び１又は２個の炭素又は硫黄により置換されていてよく、原子は１又は２個の＝Ｏ基、例えばケト基、スルホン又はスルホキシドを有していてもよく又は基Ｌｖ−Ｙ−Ｍｗを表し、その際、Ｌは、Ｃ原子１〜８個の直鎖又は分枝鎖状の飽和又は不飽和炭素鎖であり、ここで各炭素原子は１又は２個のＲ４基及び最高２個の異なるか又は同一のＲ５基により置換されていてよく、Ｍは、Ｌと無関係に、Ｌと同じものを表し、Ｙは単結合、Ｓ、Ｏ又はＮＲ３を表し、ここでＲ３は水素、分枝鎖状又は非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル又はフェニルであり、ｖは０及び１を表し、ｗは０及び１を表し、Ｒ４は、水素又は−（Ｄ）ｐ−（Ｅ）ｓ−（Ｆ１）ｑ−Ｇ１−（Ｆ２）ｒ−Ｇ２−Ｇ３を表し、ここでＤはＳ、ＮＨ４３及びＯを表し、Ｅはフェニル、
    Figure 2005516031
     を表し、Ｘ４は、Ｓ、Ｏ又はＮＨを表し、Ｆ１はＣ原子１〜８個の直鎖又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、Ｆ２はＦ１と無関係にＦ１と同じものを表し、Ｇ１は、炭素原子最高１５個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環又は炭素原子最高１４個及び窒素原子０〜５個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環を表すが、ここで各環は付加的に最高３個の異なるか又は同一のＲ５基及び１又は２個の炭素又は硫黄により置換されており、原子は１又は２個の＝Ｏ基を有していてよく、Ｇ２はＮＲ４１Ｒ４２、
    Figure 2005516031
     又は単結合を表し、Ｇ３は、炭素原子最高１５個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環又は炭素原子最高１４個及び窒素原子０〜５個、酸素原子０〜２個及び／又は硫黄原子０〜２個を有する不飽和、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環又は三環式環を表すが、ここで各環は付加的に最高３個の異なるか又は同一のＲ５基及び１又は２個の炭素又は硫黄により置換されており、原子は１又は２個の＝Ｏ基を有していてもよく又は水素を表し、ｐは０又は１を表し、ｓは０又は１を表し、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表し、Ｒ４１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（その際、各炭素原子は付加的に２個までのＲ６基を有してよい）、付加的に最高２個のＲ６基を有してよいフェニル及び（ＣＨ２）ｔ−Ｋであり、Ｒ４２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｒ８、ＣＯ２−Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−Ｒ８、−（Ｃ＝ＮＨ）−Ｒ８及び（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＲ８を表し、Ｒ４３は水素及びＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、ｔは、１、２、３又は４を表し、Ｋは、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、ピロリジン、ピペリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、モルホリン、ホモピペリジン、ピペラジン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）及びホモピペラジン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）であり、Ｒ５は、水素、塩素、弗素、臭素、沃素、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１３、ＣＯＲ８、Ｃ０〜Ｃ４−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及び分枝鎖状及び非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＳ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（その際、アルキル鎖の各Ｃ原子は２個までのＲ６基を有していてよくかつアルキル鎖は不飽和であってもよい）を表し、Ｒ６は、水素、塩素、弗素、臭素、沃素、分枝鎖状及び非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３又はＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであってよく、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル（その際、フェニル環は付加的に２個までのＲ７１基により置換されていてよい）及びアミンＮＲ１１Ｒ１２又は３〜７員を有する環式飽和アミン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）及びホモピペラジン（これは付加的にアルキル基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルにより置換されていてよい）を表し、ここで、Ｋ中の基Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々無関係に、Ｒ１と同じものを表してよく、Ｒ７１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、沃素、弗素、ＣＦ３、ニトロ又はＮＨ２であってよく、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、フェニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルフェニルであってよく、ここで、環は付加的に２個までのＲ８１基により置換されていてよく、Ｒ８１基は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、沃素、弗素、ＣＦ３、ニトロ又はＮＨ２であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＳＯ２−フェニル、ＣＯＲ８及びフェニルであり、ここでフェニル環は付加的に２個までのＲ９１基により置換されていてよく、Ｒ９１基は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、沃素、弗素、ＣＦ３、ニトロ又はＮＨ２であってよい］の化合物及びその互変異性形及び可能な鏡像異性形及びジアステレオマー形及びそのプロドラッグ。
  2. 式中、Ａがベンゾ環を表し、Ｘ１がＯを表しかつＲ１が水素を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 式中、Ｂが、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フラン、オキサゾール、ナフタレン、ピペラジン、キノリン、ピラジン又はインドール（これらは各々１個のＲ４又は最高２個のＲ５により置換されていてよい）を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  4. 式中、Ｌが、Ｃ原子１〜８個の炭素鎖であり、これが少なくとも１個の三重結合を含有し、その際、鎖の炭素原子が１又は２個のＲ４基及び最高２個の異なる又は同一のＲ５基により置換されていてよく、ｖが１を表しかつｗが０又は１を表す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. 式中、Ｒ４がＤ０．１−Ｆ１ ０．１−Ｇ２−Ｇ３を表し、ここでＧ３が水素を表し、ＤがＯ及びＮＲ４３を表し、ここでＲ４３が水素及びＣ１〜Ｃ３−アルキルを表し、Ｆ１がＣ２〜Ｃ４−アルキルを表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. 式中、Ｒ４がＧ１−Ｆ１ ０．１−Ｇ２−Ｇ３を表し、ここでＧ３が水素を表し、Ｆ１がＣ１〜Ｃ２−アルキルを表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 式中、Ｇ１がイミダゾール又はピロールを表し、その際各場合に最高３個の異なるか又は同一のＲ５基により置換されていてよく、Ｆ１がＣ１〜Ｃ２−アルキルを表す、請求項６に記載の式Ｉの化合物。
  8. 少なくとも１種の請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物及び少なくとも１種の慣用の賦形剤及び／又は添加物を含む医薬品組成物。
  9. 神経変性疾患、神経細胞損傷又は虚血による損傷の予防及び／又は治療、微小梗塞の治療、重大な狭窄のある冠動脈又は重大な狭窄のある末梢動脈の血管再生と関連する治療、急性心筋梗塞及びその薬物又は機械的リーシス中及びその後の損傷の治療、腫瘍及びそれらの転移の治療及び敗血病、多臓器不全、免疫疾患、真性糖尿病及びウィルス疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  10. 有効量の請求項１から７までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物少なくとも１種を投与することによる、神経変性疾患、神経細胞損傷又は虚血による損傷の予防及び／又は治療、微小梗塞の治療、重大な狭窄のある冠動脈又は重大な狭窄のある末梢動脈の血管再生と関連する治療、急性心筋梗塞及びその薬物又は機械的リーシス中及びその後の損傷の治療、腫瘍及びそれらの転移の治療用及び敗血病、多臓器不全、免疫疾患、真性糖尿病及びウィルス疾患の予防及び／又は治療のための方法。
  11. 式ＩＩのアルデヒドを式ＩＩＩのジアミン
    Figure 2005516031
     ［式中、式ＩＩ及びＩＩＩの符号は請求項１に記載したものを表す］と縮合させることから成る、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物の製法。
  12. 式ＩＩＩのジアミンを、式ＩＶの置換されたニトロ安息香酸エステルを式Ｖのジアミン
    Figure 2005516031
     ［式中、式ＩＶ及びＶの符号は請求項１に記載したものを表しかつＲ２は分枝鎖状又は非分枝鎖状の、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表す］と極性溶剤中で及び塩基の存在で反応させ、次いで水素添加することによって得る、請求項１１に記載の方法。
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