ES2249718T3 - Derivados de dibenzodiazepina, su preparacion y uso. - Google Patents
Derivados de dibenzodiazepina, su preparacion y uso.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**, en la cual A significa un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado que tiene máximo 6 átomos de carbono o un anillo insaturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 5 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, y X1 significa S, O y NH, y R1 significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo ramificado y no ramificado de C1-C6, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, o O-C1-C4- alquilo, donde R11 y R12, independientemente uno de otro significan hidrógeno o alquilo de C1-C4, y R13 significa hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y B significa un anillo mono-, bi o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-, bi o tri-cíclico, insaturado, saturado o parcialmente insaturado, que tiene como máximo 14 átomos de carbono y de o a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de oxígeno y/o de 0 a 2 átomosde azufre, donde el respectivo anillo puede estar adicionalmente substituido por un R4 y como máximo 3 radicales R5 diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o azufre pueden tener uno o dos =O grupos, tales como grupos ceto, sulfonas o sulfóxidos, o significa un radical Lv-Y-Mw.
Description
Derivados de dibenzodiazepina, su preparación y
uso.
La presente invención se relaciona con derivados
de dibenzodiazepina, con su preparación y su uso, en calidad de
inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)
polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para la preparación de fármacos.
La poli(ADP-ribosa)
polimerasa (PARP), o, como también es llamada,
poli(ADP-ribosa) sintasa (PARPS), es una
enzima reguladora que se encuentra en los núcleos de la célula (K:
Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31,
1261-1264). Se supone que la PARP juega un papel en
la reparación de la ruptura del ADN (M.S. Satoh et al.,
Nature 1992, 356, 356-358). El daño a, o la
ruptura en, las hebras de ADN activan la enzima de PARP la cual,
cuando está activada, cataliza la transferencia de
ADP-ribosa a partir de NAD (S. Shaw, Adv. Radiat.
Biol., 1984, 11, 1-69). Al mismo tiempo, la
nicotinamida se libera a partir de NAD (dinucleótido de nicotinamida
adenina). Otras enzimas reconvierten entonces nicotinamida en NAD
en un proceso que consume ATP como fuente de energía. De acuerdo
con esto, una activación alta de PARP resultaría en un alto consumo
de ATP de una manera no fisiológica, lo cual conlleva, en el caso
extremo, a un daño celular y a la muerte de la célula.
Se conoce que los radicales libres, tales como el
anión superóxido, NO y el peróxido de hidrógeno pueden originar un
daño en el ADN de las células y de esta manera activar PARP. La
formación de grandes cantidades de radicales libres se observa en
un número de estados patofisiológicos y se supone que esta
acumulación de radicales libres conlleva o contribuye al daño
observado de células y órganos. Estos estados patofisiológicos
incluyen, por ejemplo, estados isquémicos de órganos como en el
infarto cardíaco o en la apoplejía (C. Thiemermann et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683), o en
la isquemia de los riñones o algún otro daño de reperfusión tal
como ocurre, por ejemplo, siguiendo la lisis del infarto cardiaco.
(ver arriba: C. Thiemermann et al.). En consecuencia, la
inhibición de la enzima PARP podría ser un medio de prevención, por
lo menos parcial, o de alivio de este daño. Los inhibidores PARP
podrían consecuentemente constituir un principio de terapia
novedoso para el tratamiento de un número de enfermedades.
La enzima PARP ejerce una influencia en la
reparación del daño en el ADN y podría consecuentemente también
jugar un papel en la terapia de enfermedades de cáncer, puesto que
se ha observado una alta actividad potencial más alta hacia el
tejido tumoral en combinación con las substancias citoestáticamente
activas (G. Chen et al. Cancer Chemo. Parmacol. 1988, 22,
303).
Ejemplos no limitantes de tumores son la
leucemia, los glioblastomeros, los linfomas, los melanomas y los
carcinomas mamarios y cervicales.
Se ha encontrado además que los inhibidores PARP
son capaces de exhibir un efecto inmunodepresivo (D.Weltin et
al., Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17,
265-271).
También se ha descubierto que la PARP está
involucrada en desórdenes inmunológicos o enfermedades, tales como
la artritis reumática y el choque séptico, en las cuales el sistema
inmune juega un papel importante y que los inhibidores de PARP son
capaces de exhibir un efecto benéfico sobre el curso de la
enfermedad (H. Kröger et al. Inflammation 1996, 20,
203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int.
1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S.
Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342,
67-76).
Dentro del significado de esta invención, se
entiende a la PARP como isoenzimas de la enzima PARP descrita
arriba.
Además, el inhibidor de PARP
3-aminobenzamida mostró efectos protectores en un
modelo de choque circulatorio (S. Cuzzocrea et al., Br. J.
Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
También hay indicaciones experimentales de que
los inhibidores de la enzima PARP podrían ser de utilidad como
medio en el tratamiento de la diabetes mellitus (V. Burkart et
al. Nature Med. 1999, 5, 314-319).
Indicaciones experimentales también muestran que
los inhibidores de la PARP podrían ser útiles como medio de
tratamiento de las infecciones virales, en particular de las
infecciones con retroviruses (J.A. Gäken et al. J. Virol.
1996, 70, 3992-4000; M. Kameoka et al.
Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 285-9).
Las dibenzodiazepinas y las dibenzodiazepinonas y
sus derivados son una clase química que ha sido usada con
frecuencia en la síntesis orgánica. Sin embargo, los derivados de
estos compuestos que adicionalmente tienen un anillo de imidazol
pegado, es decir las imidazodibenzodiazepinonas, no han sido
descritos.
Los compuestos de acuerdo con esta invención, de
la fórmula general I, no han sido descritos hasta ahora y son
consecuentemente novedosos.
Además, se ha encontrado, sorpresivamente, que
los derivados de dibenzodiazepina que tengan un anillo pegado son
inhibidores efectivos de la enzima PARP.
La presente invención describe derivados
novedosos de dibenzodiazepina de la fórmula general I que son
inhibidores potentes de PARP.
La presente invención se relaciona con derivados
de dibenzodiasepina de la fórmula general I
en la
cual
A puede ser un anillo saturado, insaturado o
parcialmente saturado que tiene máximo 6 átomos de carbono, un
anillo insaturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 5
átomos de carbono y de 0 a 3 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos
de oxígeno y/o de 0 a 2 átomos de azufre, y
X^{1} puede ser S, O y NH, y
R^{1} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo,
yodo, alquilo ramificado y no ramificado de
C_{1}-C_{6}, OH, nitro, CF_{3}, CN,
NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13},
o alquilo de O-C_{1}-C_{4},
donde R^{11} y R^{12}, independientemente uno de otro significan
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, y R^{13}
significa hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
alquilfenilo de C_{1}-C_{4} o fenilo, y
B puede significar un anillo mono-, bi o
tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente
insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo
mono-, bi o tri-cíclico insaturado, saturado o
parcialmente insaturado que tiene como máximo 14 átomos de carbono
y de o a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de oxígeno y/o de 0
a 2 átomos de azufre, los cuales son en cada caso adicionalmente
substituidos por un R^{4} y como máximo 3 radicales R^{5}
diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o azufre
pueden tener uno o dos =O grupos, tales como grupos ceto, sulfonas
o sulfóxidos, o significa un radical
Lv-Y-Mw, en el cual
- L
- puede ser una cadena lineal o una cadena de carbono ramificada saturada o insaturada de desde 1 hasta 8 átomos de C, donde cada átomo puede ser substituido por uno o dos radicales R^{4} y como máximo dos radicales diferentes o idénticos R^{5}, y
- M
- posee, independientemente de L, el mismo significado que L, y
- Y
- significa un enlace o puede ser S, O o NR^{3}, donde R^{3} es hidrógeno, un alquilo ramificado o no ramificado de C1-C6, un alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y
- v
- puede significar 0 y 1, y
- w
- puede ser 0 y 1, y
R^{4} significa hidrógeno y
-(D)_{p}-(E)_{s}-(F1)_{q}-G1-(F2)_{r}-G^{2}-G^{3},
donde
D es S, NR^{43} y O,
E es fenilo
\vskip1.000000\baselineskip
y
X^{4} puede significar S, O o NH, y
F^{1} puede ser una cadena lineal o una cadena
de carbono ramificada, saturada o insaturada de desde 1 hasta 8
átomos de carbono y
F^{2} posee el mismo significado que F1,
independientemente de F^{1},
G^{1} significa un enlace o puede significar un
anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado,
saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos
de carbono o un anillo mono-, bi- o tri-cíclico
insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 14
átomos de carbono y desde o hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0
hasta 2 átomos de oxígeno y/o de 0 hasta 2 átomos de azufre, los
cuales en cada caso están adicionalmente substituidos por 3
radicales R^{5} como máximo idénticos o diferentes, y uno o dos
átomos de carbono o azufre pueden tener también uno o dos grupos
=O, y
G^{2} significa NR^{41}R^{42} y
o un enlace,
y
G^{3} puede significar un anillo mono-, bi- o
tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente
insaturado que tiene máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-,
bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o
parcialmente insaturado que tiene máximo 14 átomos de carbono y
desde 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de
oxígeno y/o desde 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales en cada
caso están adicionalmente substituidos por 3 radicales R^{5}, como
máximo, diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o
azufre pueden también tener uno o dos grupos =O, significa
hidrógeno y
- p
- puede significar 0 y 1, y
- s
- puede significar 0 y 1, y
- q
- puede ser 0 y 1, y
- r
- puede ser 0 y 1, y
R^{41} puede ser hidrógeno, alquilo de
C1-C6, donde cada átomo de carbono puede
adicionalmente tener hasta 2 radicales R^{6}, fenil, los cuales
pueden adicionalmente tener como máximo 2 radicales R^{6}, y
(CH_{2})t-K, y
R^{42} puede ser hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, -CO-R^{8},
CO_{2}-R^{8}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-R^{8}, -(C=NH)-R^{8} y
(C=NH)-NHR^{8}, y
R^{43} puede ser hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{4}, y
t puede ser 1, 2, 3 o 4, y
K puede ser NR^{11}R^{12}, alquilfenilo de
NR^{11}-C_{1}-C_{4},
pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina,
morfolina, homo piperidina, piperazina, la cual puede estar
adicionalmente substituida por un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, y homopiperazina, la cual puede
estar adicionalmente substituida por un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, y
R^{5} puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo,
yodo, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13},
C1-C4-alquilo-CO-NH-R^{13},
COR^{8},
C0-C4-alquilo-O-CO-R^{13},
alquilfenilo de C1-C4, fenilo,
CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilo
y alquilo de C1-C6 ramificado y no ramificado,
O-C1-C4-alquilo o
S-C1-C4-alquilo
donde cada átomo de C de las cadenas alquílicas pueden tener hasta
dos radicales R^{6} y las cadenas de alquilo pueden ser también
insaturadas, y
R^{6} puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo,
yodo, alquilo de C1-C6 ramificado o no ramificado,
OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13} o
O-C_{1}-C_{4}-alquilo,
R^{7} puede ser hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, donde el anillo puede
estar adicionalmente substituido por hasta dos radicales R^{71}, y
una amina NR^{11}R^{12} o una amina saturada cíclica que tiene
desde 3 hasta 7 miembros que pueden estar adicionalmente
substituidos por una radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, y homopiperazina que puede
adicionalmente estar substituida por un radical alquilo de
C1-C6, y donde los radicales R^{11}, R^{12} y
R^{13} en K, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden,
independientemente uno del otro, adoptar el mismo significado que
R^{1}, y
\global\parskip0.950000\baselineskip
R^{71} puede ser OH, alquilo de
C_{1}-C_{6},
O-C_{1}-C_{4}-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{8} puede ser alquilo de
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, fenilo o alquilfenilo de
C_{1}-C_{4}, donde el anillo puede estar
adicionalmente substituido hasta por dos radicales R^{81}, y
R^{81} puede ser OH, alquilo de
C_{1}-C_{6},
O-C1-C4-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{9} puede ser hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquilfenilo de
C_{1}-C_{4},
CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilfenilo,
CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilo,
SO_{2}-fenilo, COR^{8} y fenilo, donde los
anillos fenilo pueden estar adicionalmente substituidos por hasta
dos radicales R^{91}, y
R^{91} puede ser OH, alquilo de
C_{1}-C_{6},
O-C_{1}-C_{4}-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y también
sus formas tautoméricas y posibles formas enantionméricas y
diastereoméricas y sus precursores de medicamentos.
Se da preferencia a compuestos de la fórmula I
donde
A representa un anillo benzoico,
X representa O, y
R^{1} es hidrógeno.
Se da preferencia a los compuestos de la fórmula
I, como se ha indicado arriba, en la cual B pueda significar un
anillo mono-, bi- o tri-cíclico insaturado,
saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo 15 átomos
de carbono, un anillo mono-, bi- o tri-cíclico
insaturado, saturado o parcialmente insaturado que tiene como máximo
14 átomos de carbono y desde 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0
hasta 2 átomos de oxígeno y/o desde 0 hasta 2 átomos de azufre, los
cuales están en cada caso substituidos adicionalmente por un R^{4}
y cuanto mucho por 3 radicales R^{5} diferentes o idénticos, y
uno o dos átomos de carbono o de azufre pueden tener también uno o
dos grupos =O.
Los siguientes radicales son particularmente
preferidos para B: B fenilo, ciclohexilo, piperidina, piridina,
pirimidina, pirrol, pirazol, tiofeno, furano, oxazol, naftaleno,
piperazina, quinolina o pirazina, cuyos radicales pueden
adicionalmente estar substituidos por un R^{4} o a lo mucho 2
R^{5}.
Se le da preferencia particular a los compuestos
de la fórmula I donde R^{4} signifique
D_{0.1}-F^{1}_{0\text{.}1}-G^{2}-G^{3}
donde G^{3} es hidrógeno, y D significa O y NR^{43}, donde
R^{43} es hidrógeno y alquilo de C1-C3, y
F^{1} significa alquilo de
C2-C4.
Similarmente se da preferencia a compuestos de la
fórmula I, donde
R^{4} significa
G^{1}-F^{1}_{0\text{.}1}-G^{2}-G^{3}
donde G^{3} es hidrógeno, y
F^{1} significa alquilo de
C1-C2.
Se da una preferencia muy particular a los
compuestos de fórmula I, donde
R^{4} significa
G^{1}-F^{1}_{0\text{.}1}-G^{2}-G^{3}
donde G^{3} es hidrógeno, y
G1 significa imidazol o pirrol los cuales en cada
caso pueden estar adicionalmente substituidos por 3 radicales
R^{5}, cuando mucho, diferentes o idénticos, y
F^{1} significa alquilo de
C1-C2.
Similarmente se da preferencia a compuestos de
fórmula tal como se indicó arriba en la cual
B significa un radical
Lv-Y-Mw en el cual
- L
- puede ser una cadena lineal o una cadena de carbono ramificada, saturada o insaturada, de desde 1 hasta 8 átomos de C, donde cada átomo de carbono puede estar substituido por uno o dos radicales R^{4} y cuando mucho dos radicales R^{5} diferentes o idénticos, y
- M
- independientemente de L, posee el mismo significado que L, y
- Y
- significa un enlace o puede ser S, O o NR^{3}, donde R^{3} puede ser hidrógeno, alquilo de C1-C6 ramificado y no ramificado, alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y
- v
- puede significar o y 1, y
- w
- puede significar 0 y 1.
De éstos se da particular preferencia a
compuestos de la fórmula I donde L puede ser una cadena de carbono
de desde 1 hasta 8 átomos de C, cuya cadena contiene al menos un
enlace triple, donde los átomos de carbono de la cadena pueden estar
substituidos por uno o dos radicales R^{4} y cuando mucho dos
radicales R^{5} diferentes o idénticos y
V significa 1, y
W puede significar 0 y 1.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser usados
como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como
diastereomeros.
Si se desean compuestos enantioméricamente puros,
éstos pueden ser obtenidos, por ejemplo, llevando a cabo una
clásica resolución racémica de los compuestos de la fórmula I, o de
sus intermediarios, usando una base, o un ácido, óptimamente activa
apropiada.
Las cadenas de alquilo pueden en cada caso estar
ramificadas o no ramificadas. Se prefieren las cadenas no
ramificadas.
La invención también está relacionada con
compuestos que son mesómeros o tautómeros de los compuestos de la
fórmula I.
La invención además está relacionada con sales
toleradas fisiológicamente de los compuestos I que pueden ser
obtenidos mediante reacción de los compuestos I con una base o un
ácido apropiados. Ejemplos de ácidos y bases apropiados están
listados en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la
investigación de drogas], 1966, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, pp.
224-285. éstos incluyen, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico,
ácido maléico, ácido fumárico, etc., o hidróxido de sodio,
hidróxido de litio, hidróxido de potasio y Tris,
respectivamente.
Se entiende como precursores de drogas aquellos
compuestos que se metabolizan en compuestos de la fórmula general I
in vivo. Típicos precursores de drogas son fosfatos,
carbamatos de aminoácidos, ésteres y otros.
La preparación de derivados de dibenzodiazepinas
I de acuerdo con la invención se ha resumido en el esquema de
síntesis I
La condensación del aldehído II con diaminas III
resulta en la dibenzodiazepina I, siendo la reacción llevada a cabo
preferiblemente en solventes polares, tales como el etanol o la
dimetilformamida, en la presencia de ácidos añadidos, tal como el
ácido acético, a elevada temperatura, por regla general a
80-120ºC. es benéfico para la reacción si se añaden
agentes oxidantes, tales como soluciones acuosas de sales de cobre
II. El intermediario imina puede ser oxidado usando derivados de
quinona.
Los compuestos III se sintetizan, como se
muestran en el esquema 2, haciendo reaccionar un éster
nitrobenzóico IV substituido, en el cual R^{2} significa alquilo
ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, con una diamina
apropiada, a temperatura desde 100ºC hasta 150ºC, preferiblemente a
desde 110ºC hasta 130ºC, en particular a cerca de 120ºC, y
posteriormente hidrogenando en presencia de un catalizador
apropiado, tal como paladio al 10% o carbón activado.
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Los derivados de dibenzodiazepian substituidos I
que están contenidos en la presente invención son inhibidores de la
enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa o PARP
(EC 2.4.2.30).
El efecto inhibitorio de los derivados de la
dibenzodiazepina substituidos I puede ser determinado usando una
prueba de enzima que ya es conocida en la literatura, con un valor
Ki que se determina como el criterio de actividad. De esta manera
los derivados de la dibenzodiazepina I fueron evaluados en su efecto
inhibitorio sobre la enzima poli(ADP-ribosa)
polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30).
Los derivados de la dibenzodiazepina substituidos
de la fórmula general I constituyen inhibidores de la
poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), o poli
(ADP/ribosa) sintasa (PARS), como también es denominada, y puede
consecuentemente ser usada para el tratamiento y profilaxis de
enfermedades que están asociadas con una actividad incrementada de
estas enzimas.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser usados
para producir fármacos para el tratamiento de daños que sobrevienen
después de las isquemias, y para la profilaxis cuando se esperan
isquemias en diferentes órganos.
Los presentes derivados de dibenzodiazepina de la
fórmula general I pueden, de acuerdo con esto, ser usados para el
tratamiento y la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, y
daño neuronal, particularmente aquel que ocurre después de la
isquemia, traumas, tales como el trauma craneocerebral, hemorragias
masivas, sangrado subaracnoidico y apoplejía, y de enfermedades
neurodegenerativas, tales como la demencia por infarto múltiple, la
enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, y de
epilepsias, en particular de ataques epilépticos, tales como petit
mal (pequeño mal) y ataques tonic-clonic
(convulsiones de gran mal) y ataques parciales epilépticos, tales
como lóbulos temporales y ataques parciales complejos, y, además,
para el tratamiento y la profilaxis de daños al corazón después de
las isquemias cardiacas y daño a los riñones que siguen a las
isquemias renales, por ejemplo, de insuficiencia renal aguda, de
daño causado por terapias medicinales, como en el caso del
tratamiento de ciclospirina, de daño renal agudo o de daño que
ocurre durante o después de un transplante de riñón. Los compuestos
de la fórmula general I pueden además ser usados para el
tratamiento del infarto agudo del miocardio y daño que ocurre
durante y después de su lisis medicinal o mecánica (por ejemplo,
usando TPA, reteplasa o estreptokinasa, o usando mecánicamente un
láser o rotablator) y microinfartos, por ejemplo durante y después
de reemplazar un válvula del corazón, de aneurismas o de
transplante de corazón. Los presentes derivados de debenzodiazepina
también pueden ser usados para el tratamiento de revascularización
de arterias coronarias críticamente obstruidas, por ejemplo en
asociación con PCTA y operaciones bypass, y arterias
periféricas críticamente obstruidas, por ejemplo arterias de la
pierna. Además, los derivados de dibenzodiazepina I pueden ser
usados para tratamiento de tumores y sus metástasis, y pueden ser
usados para tratamiento de enfermedades inmunológicas, tales como
inflamaciones y enfermedades reumáticas, tales como artritis
reumática, y también para tratamiento de diabetes mellitus, para
tratar sepsis y fallas multiorgánicas, por ejemplo en asociación
con el choque séptico, y para tratar ARDS (síndrome agudo de
distensión respiratoria). Adicionalmente, los derivados de
dibenzodiazepina I pueden ser empleados para tratar enfermedades
virales, en infecciones particulares con retrovirus, tales
como
VIH.
VIH.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención comprenden una cantidad efectiva de los compuestos I en
adición a los auxiliares farmacéuticos de costumbre.
Para uso externo local, por ejemplo en polvos,
ungüentos o pulverizados, los compuestos activos pueden estar
presentes a la concentración de costumbre. Como regla, los
compuestos activos están presentes en una cantidad de desde 0,001
hasta 1% en peso, preferiblemente de desde 0,001 hasta 0,1% en
peso.
Para uso interno, las preparaciones se
administran en dosis individuales. En una dosis individual, se
administran desde 0,1 hasta 100 mg por kg de peso corporal. Las
preparaciones pueden ser administradas a diario, en una o más dosis
dependiendo de la severidad de las enfermedades.
En adición al compuesto activo, las preparaciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden las
substancias vehículos y los diluyentes de costumbre que son
apropiados para el modo deseado de administración. Para uso externo
local, es posible usar substancias auxiliares empleadas en la
industria farmacéutica, tales como etanol, isopropanol, aceite de
castor etoxilado, aceite de castor etoxilado hidrogenado, ácido
poliacrílico, glicol polietilénico, estearato de glicol
polietilénico, alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina,
vaselina y lanolina. Lactosa glicol polipropilénico, etanol, talco,
almidón y polivinilpirrolidona son, por ejemplo, adecuados para uso
inter-
no.
no.
Antioxidantes, tales como tocoferol e
hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado, aditivos para
mejorar el sabor, estabilizadores, emulsificantes y lubricantes
también pueden estar presentes.
Las substancias comprendidas en la preparación,
adicionalmente al compuesto activo, y también las substancias que
se usan en la producción de preparaciones farmacéuticas son inocuas
desde el punto de vista toxicológico, y compatibles con el
compuesto activo dado. Las preparaciones farmacéuticas se producen a
la manera de costumbre, por ejemplo mezclando el compuesto activo
con las substancias vehículo y los diluyentes de costumbre.
Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
administradas en una variedad de modos de administración, por
ejemplo oralmente, parenteralmente, tal como por medio intravenoso
mediante infusión, subcutáneamente, intraperitonealmente y
tópicamente. Así, las posibles formas de preparación son tabletas,
emulsiones, soluciones para infusión e inyección, pastas,
ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y pulverizados.
Ejemplo
farmacológico
Un plato de microtítulo de 96 depósitos (Flacon)
se recubre con histonas (tipo II-AS: SIGMA H7755).
Para esto, se disuelven las histonas a una concentración de
50\mug/ml en un buffer (solución tampón) carbonatada (0,05M
NaHCO_{3}; pH 9.4). Los depósitos de los platos de microtítulo
son incubados durante una noche con 100 \mul de solución de
histona en cada caso. Después de esto, la solución de histona se
retira y los depósitos individuales se incuban a temperatura
ambiente de habitación por 2 horas, con 200 \mul de una solución
al 1% de BSA (albúmina de suero bovino) en un buffer de carbonato.
Los platos se lavan luego tres veces con un buffer para lavar (0.05%
Tween 10 en PBS). Para la reacción enzimática, se preincuban 50
\mul de la solución reactiva (5 \mul del buffer reactivo (1M
Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT), 0.5
\mul de PARP (c = 0.22 \mug/\mul), 4 \mul de ADN activado
(SIGMA D-4522, 1 mg/ml en agua), 40.5 \mul de
H_{2}O) por depósito, durante 10 minutos con 10 \mul de una
solución inhibitoria. La reacción enzimática se inicia añadiendo 40
\mul de una solución substrato (4 \mul de buffer reactivo (ver
arriba), 8 \mul de solución de NAD (100 \muM en H_{2}O), 28
\mul de H_{2}O). el tiempo de reacción de veinte minutos a
temperatura ambiente de habitación, la reacción se detiene lavando
tres veces con el buffer para lavar (ver arriba). El plato es
incubado luego durante una hora, a temperatura ambiente de
habitación, con un anticuerpo específico
anti-poli-ADP-ribosa.
El anticuerpo empleado fue un anticuerpo monoclonal "10H"
anti-poli(ADP-ribosa)
(Kawamaitsu H et al. (1984) Anticuerpos monoclonales a la
poly(ribosa de adenosina difosfato) reconocen estructuras
diferentes. Biochemistry 23, 3771-3777). También se
pueden usar anticuerpos policlonales.
Los anticuerpos fueron empleados en una dilución
1:5000 en un buffer de anticuerpo (1% BSA in PBS; 0.05% Tween
20).
Después de que el anticuerpo se había lavado tres
veces con el buffer para lavar, siguió luego una incubación de una
hora a temperatura ambiente de habitación con un anticuerpo
secundario. En este caso, se usó un anti-ratón
acoplado a peroxidasa IgG (Boehringer Mannheim) para el anticuerpo
monoclonal y fue usado un anti-conejo acoplado a
peroxidasa IgG (SIGMA A-6154) para el anticuerpo de
conejo, en cada caso en una dilución 1:10,000 en un buffer de
anticuerpo. Después de que el plato se había lavado tres veces con
un buffer de lavado, la reacción de color fue llevada a cabo, a una
temperatura ambiente de habitación por aproximadamente 15 minutos,
usando 100 \mul de reactivo de color (SIGMA, TMB readymix,
T8540)/depósito. La reacción de color se detiene adicionando 100
\mul de 2M H_{2}SO_{4}. Después de esto, inmediatamente tiene
lugar una medición (450 nm en contraste con 620 nm; "Easy
Reader" ELISA plate reader EAR340AT,
SLT-Labinstruments, Austria). El valor IC_{50} de
un inhibidor que está siendo medido es la concentración del
inhibidor a la cual hay un cambio de medio máximo en la
concentración de color.
18 g de metil
2-cloro-3-nitrobenzoato,
35 g de 1,2-diaminobenceno y 23 g de carbonato de
potasio se calientan con reflujo durante 4 horas en 400 ml de
dimetilformamida. Después de que la reacción se ha completado, se
revuelve la mezcla reactiva dentro de 2 l de agua. El precipitado
resultante es separado por filtración, lavado con agua y secado en
una estufa de secado por vacío. Se obtienen 11,1 g de producto.
11 g del producto 1a se introducen inicialmente
dentro de 800 ml de dimetilformamida y se hidrogenan en presencia
de 1 g de Pa al 10% sobre carbón activado.
Después de que la reacción ha llegado a su fin,
se retira el catalizador por medio de filtración. El filtrado es
concentrado en vacío.
Se añaden 50 ml de ácido hidroclórico
isopropanólico 6M, calentado hasta ebullición, a una solución del
residuo. El cultivo de cristales que se obtiene después de enfriar
es separado mediante filtración y secado en una estufa de secado al
vacío. Se obtienen 10 g de producto.
una solución de 1,5 g del producto 1b y 0,8 g de
acetato de sodio en 120 ml de metanol es revuelto por 30 minutos a
temperatura ambiente de habitación. Se añade ácido acético glacial
a la solución, después de lo cual se añade goteando una solución de
0,7 g de benzaldehído en 25 ml de metanol. La mezcla reactiva es
calentada con reflujo por 3 horas. Después de que la mezcla se ha
enfriado, se añade goteando una solución de 1,5 g de acetato de
cobre II en 100 ml de agua. La mezcla reactiva se calienta con
reflujo por 2 horas. Después de que la reacción ha llegado a su fin,
la mezcla se vierte sobre 100 ml de agua amoniacal. El producto se
extrae con acetato etílico. Después de que el solvente se ha
retirado en vacío, el producto crudo se purifica mediante
cromatografía de gel sílice. Se obtienen 0,52 g de producto.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 6.6
(1H), 6.9 (1H), 7.3-8.0 (9H), 10.3 (1H).
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro
de
4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
y
4-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldehido
en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 2.2
(3H), 2.45 (2H), 3.25 (2H), 6.7-8.9 (11H), 10.3
(1H).
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro
de
4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
y
4-[2-N,N-dietilaminoet-1-iloxi]benzaldehido
en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 0.95
(6H), 2.55 (4H), 2.8 (2H), 4.1 (2H), 6.7 (1H), 6.9 (1H),
7.0-8.0 (9H), 10.3 (1H).
1-[4(1H-Imidazol-1-il)fenil]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro
de
4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
y
4-(1H-imidazol-1-ilo)benzaldehído
en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 6.7
(1H), 6.9 (1H), 7.15 (1H), 7.2 (1H), 7.4 (1H), 7.45 (1H),
7.8-8.0 (7H), 8.45 (1H), 10.3 (1H).
El producto es obtenido a partir de
dihidrocloruro de
4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
y
1-n-propilpiperidina-4-carboxaldehído
en analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 0.9
(3H), 1.7 (2H), 2.2-2.4 (4H),
2.9-3.2 (4H), 3.55 (2H), 3.7 (1H),
7.2-7.5 (5H), 7.9 (2H), 10.2 (1H), 10.8 (1H).
El producto se obtiene a partir de dihidrocloruro
de
4-amino-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
e indol-3-carboxaldehido en
analogía con las instrucciones dadas para 1c.
^{1}H NMR (D6-DMSO): d = 6.85
(1H), 7.0 (1H), 7.1 (1H), 7.2 (2H), 7.4 (2H), 7.5 (1H), 7.8 (2H),
7.9 (2H), 10.25 (1H).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la
invención pueden ser preparados en analogía con el método descrito
arriba:
1.
1-(4(4-n-Propilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
2.
1-(4(4-Isopropilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
3.
1-(4(4-Benzilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
4.
1-(4(4-n-Butilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
5.
1-(4(4-Etilpiperazin-1-ilo)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
6.1-(4(2-N,N-Dimetilaminoet-1-iloxi)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
7.
1-(4-(2-Pirrolidin-1-ilet-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
8.
1-(4-(2-Piperazin-1-ilet-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
9.1-(4-(2-(4-Metilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
10.1-(4-(2-(4-Propilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
11.1-(4-(2-(4-Etilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
12.
1-(4-(2-(4-Bencilpiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
13.
1-(4-(2-(4-Acetamidopiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
14.
1-(4-(2-(4-Benzamidopiperazin-1-ilo)et-1-iloxi)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-
ona
ona
15.
1-(4(4-Metilhomopiperazin-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
16.
1-(4(4-Bencilhomopiperazin-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
17.
1-(4(4-n-Butilhomopiperazin-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
18.
1-(4(4-Etilhomopiperazin-1-ilo)fenilo)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
19.
1-(4(Pirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
20.
1-(4(3-Aminometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
21.
1-(3(3-Aminometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
22.
1-(4(3-Trifluoroacetamidometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
23.
1-(4(2-Aminometilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
24.
1-(4(3-Formilpirrol-1-ilo)fenil)-benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
25.
1-(4-Metoxifenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
26.
1-(4-Clorofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
27.
1-(4-Aminofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
28.
1-(4-Isopropilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
29.
1-(3-Clorofenil)-5,6-dihidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-ona
30.
1-(3-Metilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
31.
1-(3-Fenilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
32.
1-(3-Isopropilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
33.
1-(3-Fluorofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
34.
1-Piperidin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
35.
1-(1-Etilpiperidin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
36.
1-(1-Isopropilpiperidin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
37.
1-Piridin-4-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
38.
1-Piridin-3-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
39.
1-Piridin-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
40.
1-[6-(1H-Imidazol-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
41.
1-[6-(2-N,N-Dimetilamino-et-1-ilmetilamino)
piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6
(7H)-ona
(7H)-ona
42.
1-[6-(Pirrol-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
43.
1-[6-(3-Aminometilpirrol-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
44.
1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
45.
1-Tien-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
46.
1-Indol-5-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk]
[1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
47.
1-Indol-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
48.
1-Quinolin-3-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
49.
1-Isoquinolin-3-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
50.
1-Quinoxalin-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
51.
1-Naft-2-ilbenzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
52.
1-(2-N,N-Dimetilaminoeti-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
53.
1-(2-N,N-Dietilaminoet-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
54.
1-(2-Piperidin-1-ilet-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
55.
1-(2-Pirrolidin-1-ilet-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
56.
1-(3-N,N-Dimetilaminoprop-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
57.
1-(3-N,N-Dietilaminoprop-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
58.
1-(3-Piperidin-1-ilprop-1-ilamino)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
59.
1-(3-Pirrolidin-1-ilprop-1-ilamino)fenil)benzo
[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
60.
1-Ciclohexilbenzo[b]imidazo[4,5,1-j
k]
[1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
61.
1-(cis-4-Aminociclohex-1-il)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk]
[1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
62.
1-(4-Metoxiciclohex-1-il)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
63.
1-(3-Aminofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
64.
1-(4-N,N-Dietilaminometilfenil)benzo-[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
65.
1-(4-(2-N,N-Dietilaminoet-1-il)fenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
66.
1-(4-Hidroxifenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
67.
1-(4-Pirrolidinemetilfenil)benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
68.
1-(2-Metiltiofenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
69.
1-(4-Carboxifenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
70. 1-(3, 5-bis
(Trifluorometil)fenil)benzo[b]imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
71.
1-(4-tert-Butilfenil)benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
72.
1-(3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil)
benzo[b]imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
cual
A significa un anillo saturado, insaturado o
parcialmente saturado que tiene máximo 6 átomos de carbono o un
anillo insaturado o parcialmente insaturado que tiene máximo 5
átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, de un átomo de
oxígeno y/o un átomo de azufre, y
X^{1} significa S, O y NH, y
R^{1} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo,
yodo, alquilo ramificado y no ramificado de C1-C6,
OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13}, o
O-C1-C4-alquilo,
donde R^{11} y R^{12}, independientemente uno de otro
significan hidrógeno o alquilo de C1-C4, y R^{13}
significa hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilfenilo
de C1-C4 o fenilo, y
B significa un anillo mono-, bi o
tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente
insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo
mono-, bi o tri-cíclico, insaturado, saturado o
parcialmente insaturado, que tiene como máximo 14 átomos de carbono
y de o a 5 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de oxígeno y/o de 0
a 2 átomos de azufre, donde el respectivo anillo puede estar
adicionalmente substituido por un R^{4} y como máximo 3 radicales
R^{5} diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de carbono o
azufre pueden tener uno o dos =O grupos, tales como grupos ceto,
sulfonas o sulfóxidos, o significa un radical
Lv-Y-Mw, en el cual
- L
- significa una cadena lineal o una cadena de carbono ramificada saturada o insaturada de desde 1 hasta 8 átomos de C, donde cada átomo puede ser substituido por uno o dos radicales R^{4} y como máximo dos radicales diferentes o idénticos R^{5}, y
- M
- posee, independientemente de L, el mismo significado que L, y
- Y
- significa un enlace o puede ser S, O o NR^{3}, donde R^{3} es hidrógeno, un alquilo ramificado o no ramificado de C1-C6, un alquilfenilo de C1-C4 o fenilo, y
- v
- significa 0 y 1, y
- w
- significa 0 y 1, y
R^{4} significa hidrógeno y
-(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-G2-G3,
donde
D es S, NR^{43} y O,
E es fenilo,
X^{4} significa S, O o NH,
F^{1} significa una cadena de carbonos, recta o
ramificada, saturada o insaturada, de desde 1 hasta 8 C átomos,
F^{2} independientemente de F^{1}, posee el
mismo significado que F^{1},
G^{1} significa un enlace, un anillo mono-, bi-
o tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente
insaturado que tiene como máximo 15 átomos de carbono o un anillo
mono-, bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o
parcialmente insaturado que tiene máximo 14 átomos de carbono y
desde o hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de
oxígeno y/o de 0 hasta 2 átomos de azufre, donde el respectivo
anillo puede estar adicionalmente substituido por 3 radicales
R^{5} como máximo, idénticos o diferentes, y uno o dos átomos de
carbono o azufre pueden tener también uno o dos grupos =O, y
G^{2} significa NR^{41}R^{42}, y
o un enlace,
y
G^{3} significa un anillo mono-, bi- o
tri-cíclico insaturado, saturado o parcialmente
insaturado que tiene máximo 15 átomos de carbono o un anillo mono-,
bi- o tri-cíclico insaturado, saturado o
parcialmente insaturado que tiene máximo 14 átomos de carbono y/o
desde 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, desde 0 hasta 2 átomos de
oxígeno y/o desde 0 hasta 2 átomos de azufre, donde el respectivo
anillo puede estar adicionalmente substituido por 3 radicales
R^{5}, como máximo, diferentes o idénticos, y uno o dos átomos de
carbono o azufre pueden también tener uno o dos grupos =O, o
significa hidrógeno y
- p
- significa 0 ó 1, y
- s
- significa 0 ó 1, y
- q
- significa 0 ó 1, y
- r
- significa 0 ó 1,
R^{41} significa hidrógeno, alquilo de
C1-C6, donde cada átomo de carbono puede
adicionalmente tener hasta 2 radicales R^{6}, fenilo, los cuales
pueden adicionalmente tener como máximo 2 radicales R^{6}, y
(CH_{2})t-K, y
R^{42} significa hidrógeno, alquilo de
C1-C6, -CO-R^{8},
CO_{2}-R^{8}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-R^{8}, -(C=NH)-R_{8} y
(C=NH)-NHR^{8}, y
R^{43} significa hidrógeno y alquilo de
C1-C4, y
t significa 1, 2, 3 ó 4,
k significa NR^{11}R^{12}, alquilfenilo de
NR^{11}-C1-C4, pirrolidina,
piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, morfolina,
homopiperidina, piperazina, la cual puede estar adicionalmente
substituida por un radical alquilo de C1-C6, y
homopiperazina, la cual puede estar adicionalmente substituida por
un radical alquilo de C1-C6,
R^{5} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo,
yodo, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13},
C1-C4-alquilo-CO-NH-R^{13},
COR^{8},
C0-C4-alquilo-O-CO-R^{13},
alquilfenilo de C1-C4, fenilo,
CO_{2}-C1-C4-alquilo
y alquilo de C1-C6 ramificado y no ramificado,
O-C1-C4-alquilo o
S-C1-C4-alquilo
donde cada átomo de C de las cadenas alquílicas puede tener hasta
dos radicales R^{6} y las cadenas de alquilo pueden ser
insaturadas,
R^{6} significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo,
yodo, alquilo de C1-C6 ramificado o no ramificado,
OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13} o
O-C1-C4-alquilo,
R^{7} significa hidrógeno, alquilo de
C1-C6, fenilo, donde el anillo de fenilo puede
estar adicionalmente substituido por hasta dos radicales R^{71}, y
una amina NR^{11}R^{12} o una amina saturada cíclica que tiene
desde 3 hasta 7 miembros que pueden estar adicionalmente
substituidos por una radical alquilo de C1-C6, y
homopiperazina que puede adicionalmente estar substituida por un
radical alquilo de C1-C6, donde los radicales
R^{11}, R^{12} y R^{13} en K, R^{5}, R^{6} y R^{7}
pueden, independientemente uno del otro, adoptar el mismo
significado que R^{1}, y R^{71} significa OH, alquilo de
C1-C6,
O-C1-C4-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{8} significa alquilo de
C1-C6, CF_{3}, fenilo o alquilfenilo de
C1-C4, donde el anillo puede estar adicionalmente
substituido hasta por dos radicales R^{81}, y
R^{81} significa OH, alquilo de
C1-C6,
O-C1-C4-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y
R^{9} significa hidrógeno, alquilo de
C1-C6, alquilfenilo de C1-C4,
CO^{2}-C1-C4-alquilfenilo,
CO_{2}-C1-C4-alquilo,
SO_{2}-fenilo, COR^{8} o fenilo, donde los
anillos fenilo pueden estar adicionalmente substituidos por hasta
dos radicales R^{91},
R^{91} significa OH, alquilo de
C1-C6,
O-C1-C4-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro o NH_{2}, y también
sus formas tautoméricas y posibles formas enantioméricas y
diastereoméricas y sus precursores de medicamentos.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual
A significa un anillo bencénico,
X^{1} significa O, y
R^{1} significa hidrógeno.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la cual
B significa fenilo, ciclohexilo, piperidina,
piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, tiofeno, furano, oxazol,
naftalina, piperazina, quinolina, pirazina o indol, cada uno de los
cuales puede estar substituidos por un R^{4} o cuanto mucho por 2
R^{5}.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con al
menos una de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual
L significa una cadena de carbono que tiene desde
1 hasta 8 átomos de C y que contiene por lo menos un enlace triple,
donde los átomos de carbono de la cadena pueden estar substituidos
por uno o dos radicales R^{4} y cuanto mucho por dos radicales
R^{5} diferentes o idénticos,
- v
- significa 1, y
- w
- significa 0 ó 1.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con por
lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
R^{4} significa
D_{0.1}-F^{10},1-G^{2}-G^{3},
donde G^{3} significa hidrógeno o alquilo de
C1-C3, y
D significa O o NR^{43}, donde R^{43}
significa hidrógeno o alquilo de C1-C3, y
F^{1} significa alquilo de
C2-C4
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con por
lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que
R^{4} significa
G1-F10,1-G2-G3,
donde G3 significa hidrógeno, y
F^{1} significa alquilo de
C1-C2.
7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que
G^{1} significa imidazol o pirrol, donde el
pirrol puede estar substituido en cada caso por máximo tres
radicales R^{5} diferentes o idénticos, y
F^{1} significa alquilo de
C1-C2.
8. Composición farmacéutica que comprende por lo
menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7
y también por lo menos un vehículo y/o sustancia auxiliar de
costumbre.
9. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 7 para producir un fármaco para
la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, daño neuronal o daño debido a isquemias, para
tratar microinfartos, para tratamiento en asociación con una
revascularización de arterias coronarias críticamente obstruidas o
arterias periféricas críticamente obstruidas, para tratamiento de
infarto agudo de miocardio y daño durante y después de su lisis
medicinal o mecánica, para tratamiento de tumores y sus metástasis,
para tratar sepsis, fallo multiorgánico, enfermedades
inmunológicas, diabetes mellitus e infecciones virales.
\newpage
10. Proceso para producir un compuesto de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende condensar un
aldehído de la fórmula II con una diamina de la fórmula III:
donde los símbolos en las fórmulas
II y III tienen el mismo significado que en la reivindicación
1.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10,
donde la diamina de la fórmula III se obtiene mediante una reacción
de éster nitrobenzóico substituido de la fórmula IV con una diamina
de la fórmula V, en un solvente polar y en presencia de una base, e
hidrogenando posteriormente:
donde los símbolos en las fórmulas
IV y V tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y
R^{2} significa un alquilo de C1-C6 ramificado o
no ramificado, saturado o
insaturado.
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