MXPA01005199A

MXPA01005199A - Derivados azepinoindol, su preparacion y uso

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Publication number: MXPA01005199A
Application number: MXPA/A/2001/005199A
Authority: MX
Inventors: Lubisch Wilfried; Hoger Thomas; Kock Michael; Schult Sabine; Grandel Roland; Muller Reinhold
Original assignee: Abbott Gmbh&Ampco Kg
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2001-05-24
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I:(ver fórmula) Y sus formas tautoméricas, las formas enantioméricas y diasteroméricas posibles, y sus profármacos, su preparación y uso, los valores [sic]tienen los significados que se indican en la descripción

Description

DERIVADOS AZEPINOINDOL, SU PREPARACIÓN Y USO La presente invención se refiere a los derivados azepinoindol novedosos, su preparación y uso como inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para la producción de farmacéuticos. La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o, como también se le conoce, poli (ADP-ribosa) cintasa (PARS) es una enzima reguladora que se encuentra en el núcleo celular (K. Ikai y col., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261- 1264). Se supone que PARP juega un papel en la reparación de ruptura de DNA (M. S. Satoh y col., Nature 1992, 356, 356-358) . Los daños o rupturas en los hilos de DNA activan la enzima PARP, que, cuando se activa, cataliza la transferencia de ADP-ribosa de NAD (S. Shaw, Adv.

Radiat. Biol. 1984, 11, 1-69). En este proceso, se libera nicotinamida de NAD. La nicotinamida es convertida de nuevo en NAD por otras enzimas usando el ATP transportador de energia. La sobreactivación de PARP podria consecuentemente tener resultados en un consumo de ATP no fisiológicamente elevado y, en el caso extremo, esto conduce a daño celular y a muerte celular. Se sabe que los radicales libres tales como el anión super óxido, NO y peróxido de hidrógeno puede conducir a daño del DNA en la células y de esta manera activa la PARP. La formación de grandes cantidades de radicales libres se observo en un número de condiciones fisiopatológicas y se supuso que esta acumulación de radicales libres conduce o contribuye al daño de células y órganos observado. Esto sucede, por ejemplo, en condiciones isquémicas de órganos tales como accidente cerebrovascular, infarto cardiaco (C. Thiemermann y col., Proc. Nati. Acad. Sci. EU 1997, 94, 679-683) o isquemia de los riñones, pero también daño por reperfusión tal como ocurre después de lisis del infarto cardiaco (ver arriba: C: Thiermermann y col.). La inhibición de la enzima PARP podria, consecuentemente, ser medio de prevención o alivio de este daño cuando menos parcialmente. Los inhibidores de PARP podrían, de esta manera, ser una nueva terapia principal para el tratamiento de un número de enfermedades. La enzima PARP influye en la reparación de DNA dañada y podria de esta manera jugar un papel en la terapia de enfermedades carcinomatosas, en vista de que un alto potencial de acción contra tejido tumoroso se ha observado en combinación con substancias activas citostáticas (G. Chen. y col., Cáncer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303) . Ejemplos no limitantes de tumores son leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, carcinoma mamario y cervical.

Además, se encontró que los inhibidores de PARP pueden mostrar acción inmunosupresora (D. Weltin y col., Int. J. Immunopharmacol . 1995, 17, 265-271). De la misma manera, se ha descubierto que la PARP involucrada en trastornos inmunológicos o enfermedades en las que el sistema inmune juega un papel importante, tal como artritis reumatoide y shock séptico, y que los inhibidores de PARP pueden mostrar efectos favorables sobre el curso de las enfermedades (H. Kroger y col., Inflammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich y col., Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea y col., Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76). La PARP dentro del significado de esta invención también se entiende como las isoenzimas de la enzima PARP descrita antes. El inhibidor de PARP 3-aminobenzamida además mostró efectos protectores en un modelo de shock circulatorio (S. Cuzzocrea y col., B r. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074). Hay de la misma manera indicadores experimentales que los inhibidores de la enzima PARP podrían ser útiles como un medio para el tratamiento de diabetes mellitus (V. Burkart y col., Nature Med. 1999, 5, 314-319). WO 00/42040 menciona azepinoindoles que inhiben la enzima PARP. En particular, los derivados están descritos como un activo que lleva un anillo fenilo en la posición 2, que pueden adicionalmente estar sustituidos por sustituyentes simples. Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención no han sido descritos hasta ahora y son en consecuencia novedosos. En la presente invención, están descritos los derivados azepinoindol novedosos de la fórmula general I como potentes inhibidores de PARP. La presente invención se refiere a derivados azepinoindol sustituidos de la fórmula general I en la que A puede ser una cadena de C?-C3, en donde cada átomo de carbono adicionalmente puede llevar uno o dos de los siguientes sustituyentes: alquilo de C?~C4, OH, 0- alquilo de C?-C , COOH; COO-alquilo de C?-C4 y fenilo o un átomo C también puede llevar un grupo = O, y X1 puede ser S, 0 ó NH y X2 pude ser un átomo de carbono que puede adicionalmente llevar una cadena de C?-C , y N y X3 puede ser N o C-R2, donde R2 puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-Ce ramificado o no ramificado, alquil (de C?-C4) fenilo, fenilo y X2 y X3 no pueden simultáneamente ser N, y R1 puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de C?-C6, ramificado o no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NRnR12, NH-CO-R13, O-alquilo de C1-C4, donde R11 y R12 independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo de C1-C4 y R13 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquil (de C?~C4) fenilo, o fenilo, y B puede ser un anillo mono-, di- o triciclico no saturado, saturado o parcialmente insaturado que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo no saturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, di-, o triciclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxigeno y 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por un R4 y no más de tres radicales R5 diferentes o idénticos, y pueden llevar uno o dos átomos de carbono o azufre y también 1 ó 2 grupos =0 tales como grupos cetona, sulfonas, o sulfóxidos. R4 es -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3, donde G1, G2 y G3 no pueden simultáneamente ser hidrógeno o un enlace y si p = s = O y q ó r = l ó p, q y r = 0, entonces los radicales G1, G2 y G3 no pueden simultáneamente ser un enlace o hidrógeno, D puede ser S, NR43 ó 0 E puede ser fenilo, \c=_0f -S02-, -SOzNH-, -NHCO-, -CONH-, NHS02- ' -NHCOCH2X4, y X4 puede ser S, 0 ó NH, y F1 puede ser una cadena de carbonos lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 hasta 8 átomos de C y F2 independientemente de F1 tiene el mismo significado como F1, G1 es un enlace o puede ser un anillo insaturado, saturado o parcialmente insatura'do, mono-, bi- o triciclico que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado, mono-, di- o triciclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxigeno y 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por no más de 3 radicales R5 diferentes o idénticos y pueden llevar 1 ó 2 átomos de carbono o átomos de azufre y 1 ó 2 grupos O, y es NR41R42 o o un enlace y G3 puede ser un anillo no saturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, di- o triciclico que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado, mono-, di- o triciclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxigeno ó 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por no más de 3 radicales R5 diferentes o idénticos, y 1 ó 2 átomos de carbono o azufre pueden también llevar 1 ó 2 grupos = 0, o hidrógeno, y p puede ser 0 ó 1, y s puede ser 0 ó 1, y q puede ser 0 ó 1, y r puede ser O o 1, y R41 puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, donde cada átomo de carbono puede adicionalmente llevar hasta dos radicales R6, fenilo que puede adicionalmente llevar no más de dos radicales R6, y (CH2)t-K y R42 puede ser hidrógeno, alquilo de C?-C6, -CO-R8, C02-R8, S02NH2, SO2-R8, -(C=N)-R8 y -(C=N)-NHR8 y R43 puede ser hidrógeno o alquilo de C?-C4 y t puede ser 1, 2, 3 ó 4 y k puede ser NRnR12, NRn-alquil (de C1-C4) fenilo, pirrolidina, piperidina, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, morfolina, homopiperidina, piperazina, que pueden adicionalmente estar sustituidos por un radical alquilo, alquilo de C?-C6, y homopiperazina que puede adicionalmente estar sustituido por un radical alquilo, alquilo de Ci-Ce, y R5 puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, nitro, CF3, CN, NRnR12, NH-CO-R13, alquilo de C1-C4- CO-NH-R13, COR8, alquilo de C0-C4-O-CO-R13, alquil (de C1-C4) fenilo, fenilo, C02-alquilo de C1-C4, y alquilo de C?-C6 ramificado o no ramificado, O-alquilo de C?~ C4, S-alquilo de C1-C4, cada átomo de C en las cadenas alquilo pueden llevar hasta 2 radicales R6 y las cadenas alquilo pueden también ser insaturadas, y R6 puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de C?-C6 ramificado o no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NRUR12, NH-CO-R13, O-alquilo de C1-C4, R7 puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, fenilo, donde el anillo puede adicionalmente estar sustituido por hasta 8 radicales R71, y una amina NRnR12 o una amina ciclica saturada que tenga 3 hasta 7 miembros, que puede adicionalmente estar sustituida por un radical alquilo, alquilo de C?-C6, y homopiperazina que puede adicionalmente estar sustituida por un radical alquilo, alquilo de C?-C6, y donde los radicales R11, R12 y R13 en K, R5, R6 y R7 independientemente uno de otro pueden asumir el mismo significado como R1, y R71 puede ser OH, alquilo de C?-C6, O-alquilo de C1-C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y R8 puede ser alquilo de C?-C6, CF3, fenilo, alquil (de C?-C4) fenilo, donde el anillo puede adicionalmente estar substituido por hasta 2 radicales R81, y R81 puede ser OH, alquilo de C?-C6, O-alquilo de C1-C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y R9 puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alquil (de Ci- C4) fenilo, C02-alquil (de C?-C ) fenilo, C02-alquilo de C1-C4, S02-fenilo, COR8 y fenilo, donde los anillos fenilo pueden adicionalmente estar sustituidos por hasta dos radicales R91, y R91 puede ser OH, alquilo de C?-C6, O-alquilo de C?~C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2 y sus formas tautoméricas, las formas enantioméricas y diasteroméricas posibles, y sus promedicamentos. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos donde: A es una cadena de C2 que puede estar sustituida, y X1 es 0 y R1 es hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos como se indicó antes, en que B puede ser un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, di- o triciclico que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, di- o triciclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxigeno ó 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por un R4 y no más de 3 radicales R5 diferentes o idénticos, y puedan llevar uno o dos átomos de azufre o carbono y también uno o dos grupos =0. Los radicales particularmente preferidos para B son los siguientes: B es fenilo, ciciohexilo, piperidina, piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, tiofeno, furano, oxazol, naftaleno, piperazina, quinolina, pirazina, que pueden adicionalmente ser sustituidos por un R4 o no más de 2 R5. Los compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos donde: R4 es D-F10,?-G2-G3 donde G3 es hidrógeno y D es 0 ó NR43, donde R43 es hidrógeno o un alquilo de C?-C3 y F1 es alquilo C2-C4. Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como diasteroisómeros . Si se desean compuestos enantioméricamente puros, estos pueden ser obtenidos, por ejemplo, llevando a cabo una resolución clásica con los compuestos de la fórmula I o sus intermediarios usando una base o ácido ópticamente activa adecuada. Las cadenas alquilo pueden, en cada caso, ser ramificadas o no ramificadas. Se prefiere las cadenas alquilo no ramificadas. La invención también se refiere a los compuestos que son esoméricos o taotuméricos para los compuestos de la fórmula I .

La invención además se refiere a las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos I, que pueden ser obtenidas por conversión de los compuestos I usando una base o ácido adecuada. Los ácidos y bases adecuados son enlistadas, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkháuser Verlag, vol. 10, pp. 224-285. Estos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maléico, ácido fumárico etc., ó hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y tris. Por promedicamentos se entiende que son aquellos compuestos que se metabolizan in vivo a compuestos de la fórmula general I. Estos promedicamentos típicos son fosfatos, carbamatos de aminoácidos, esteres y otros. Los derivados I de azepinoindol de acuerdo con la invención pueden ser preparados en varias formas como se describe en WO 00/42040. Los derivados I azepinoindol sustituidos obtenidos en la presente invención son inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30). La acción inhibitoria de los derivados I de azepinoindol sustituidos puede ser determinada usando una prueba enzimática que es ya conocida en la literatura, la medida de la actividad determinada siendo un valor Ki. Los derivados I del azepinoindol fueron medidos de esta forma por acción inhibitoria de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30). Los derivados de azepinoindol substituidos de la fórmula general I son inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o, como también se le conoce, poli (ADP-ribosa) cintasa (PARS) pueden de esta manera, ser usados para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que están relacionadas con una incrementada actividad enzimática de estas enzimas. Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados para la producción de fármacos para el tratamiento de daño después de isquemia, para profilaxis en el caso de isquemia esperada de varios órganos. Los derivados de azepinoindol presentes de la fórmula general I pueden consecuentemente ser usados para el tratamiento de profilaxis de enfermedades neurodegenerativas que ocurren después de isquemia, trauma (trauma cráneocerebral) hemorragias masivas, hemorragia subaracnoidea y accidente cerebrovascular, y de enfermedades neurodegenerativas tales como demencia por infarto múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y epilepsia, en particular, de ataques epilépticos generalizados, tales como pequeño mal y ataques tónico-clónicos y ataques parcialmente epilépticos, tales como lóbulo temporal, y ataques complejos/parciales, y además para el tratamiento de profilaxis de daño al corazón después de isquemia cardiaca y daño a los ríñones después de isquemia renal, por ejemplo, de insuficiencia renal aguda causada por terapias medicinales, como en el caso de tratamiento con ciclosporina, de insuficiencia aguda del riñon que ocurre durante y después de un transplante de riñon. Además, los compuestos de la fórmula general I pueden ser usados para el tratamiento de infarto de miocardio agudo y daño que ocurre durante y después de lisis medicinal del mismo (por ejemplo, usando TPA; reteplase, estreptoquinasa o mecánicamente usando un láser o rotablator) y de microinfartos durante y después del reemplazo de la válvula del corazón, aneurismas de resección y transplante de corazón. Del mismo modo, los presentes derivados I de azepinoindol pueden ser usados para el tratamiento de una revascularización de arterias coronarias críticamente estrechadas, por ejemplo, en PCTA y operaciones de bypass, y arterias periferiales críticamente estrechadas, por ejemplo, arterias de la pierna. Además, los derivados I de azepinoindol pueden ser útiles para el tratamiento de tumores y metástasis de los mismos y para el tratamiento de inflamación y desórdenes reumáticos, tales como artritis reumatoide y también para el tratamiento de diabetes mellitus, para el tratamiento de fallas multiórgano, por ejemplo, en shock séptico y para el tratamiento de ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, shock pulmonar) . Además, de los excipientes farmacéuticos de costumbre, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen una cantidad terapéuticamente activa del compuesto I. Para aplicación externa local, por ejemplo, en polvos, derivados o pulverizaciones, los compuestos activos pueden estar presentes en las concentraciones de costumbre. Como una regla, los compuestos activos están presentes en una cantidad desde 0.001 hasta 1% en peso, de preferencia desde 0.001 hasta 0.1% en peso. En el caso de administración interna, las preparaciones son administradas en dosis individuales. Una dosis individual, se dan 0.1 hasta 100 mg por kg de peso corporal. Las preparaciones pueden ser administradas diariamente en una o más dosis, dependiendo de la naturaleza y gravedad de los desórdenes. Correspondiendo a la manera de administración deseada, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen vehículos y diluyentes de costumbre además del compuesto activo. Para aplicación externa local, primero, son adecuados los excipientes farmacéuticos, tales como etanol, isopropanol, aceite de ricino etoxilado, aceite de ricino hidrogenado, etoxilado, ácido poliacrílico, polietilen glicol, estearato de polietilen glicol, alcoholes grasos etoxilados, parafina líquida, petrolato y lanolina anhidra pueden ser usados. Para la administración interna, por ejemplo, lactosa, propilen glicol, etanol, almidón, talco, y polivinilpirrolidona son adecuados. Además pueden estar presentes antioxidantes tales como tocoferol e hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado, aditivos mejoradores del sabor, estabilizadores, emulsificantes y lubricantes. Las substancias contenidas en la preparación además del compuesto activo y las sustancias usadas en la producción de las preparaciones farmacéuticas son inocuas toxicológicamente y compatibles con el compuesto activo respectivo. Las preparaciones farmacéuticas son producidas de una manera de costumbre, por ejemplo, mezclando el compuesto activo con otros vehículos y diluyentes de costumbre. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas en varios modos de administración, por ejemplo, per-oralmente, parenteralmente, como por vía intravenosa, por infusión, subcutánea, intraperitoneal y tópica. De esta manera, las formas de preparación tales como tabletas, emulsiones, infusión y soluciones para inyección, pastas, pomadas, geles, cremas, soluciones, polvos y pulverizaciones son posibles.

Ejemplo farmacológico: Inhibición de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) Un plato para microtitulación con 96 pozos (Flacón) se cubre con histonas (tipo II-AS; SIGMA H7755) . Para este propósito, las histonas se disuelven en amortiguador de carbonato (0.05 M NaHC03; pH 9.4) para dar una concentración de 50 µg/ml. Los pozos individuales del plato microtitulador se incuban por toda la noche con 100 µl cada uno de esta solución de histona. La solución de histona entonces se retira y los pozos individuales se incuban a temperatura ambiente por dos horas con 200 µl de una solución de BSA (albúmina de suero bovino) de concentración al 1% en amortiguador de carbonato. Entonces los pozos se lavan tres veces con amortiguador de lavado (0.05% Tween 10 en PBS). Para la reacción enzimática, 50 µl de la enzima de reacción en solución (5 ml del amortiguador de reacción (1 M Tris HCl de pH 8.0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT), 0.5 µl de PARP (c = 0.22 µg/µl), 4 µl de DNA activada (SIGMA D-4522, 1 mg/ml en agua), 40.5 µl de H20) se preincuban con 10 µl de una solución del inhibidor por 10 minutos por pozo. La reacción enzimática se inicia por la adición de 40 µl de una solución del substrato (4 µl de amortiguador de reacción (ver lo anterior), 8 µl solución de NAD (100 µM en H20) , 28 µl de H20) . El tiempo de reacción es de 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene lavando tres veces con amortiguador de lavado (ver arriba) . Entonces sigue incubación a temperatura ambiente por 1 hora con un anticuerpo específico anti-poli-ADP-ribosa. Los anticuerpos usados fueron anticuerpos "10H" monoclonales anti-poli (ADP-ribosa) (Kawamaitsu H y col., (1984). Los anticuerpos monoclonales para poli (adenosin difosfato ribosa) reconocen diferentes estructuras. Biochemistry 23, 3771-3777). También pueden utilizarse anticuerpos policlonales. Los anticuerpos fueron empleados en una dilución 1:500 para amortiguador en anticuerpo (1% BSA en PBS; 0.05% Tween 20). Después de lavar tres veces con amortiguador de lavado, sigue una incubación a temperatura ambiente con un anticuerpo secundario por 1 hora. Aquí, para el anticuerpo monoclonal, fueron usados una IgG anti-ratón acoplada a peroxidasa (Boehringer Mannheim) y, para el anticuerpo de conejo, una IgG anticonejo acoplada a peroxidasa (SIGMA A-6154), en cada caso, en una dilución 1:10 000 en amortiguador para anticuerpo. Después de lavar tres veces con amortiguador de lavado, la reacción de color fue llevada a cabo usando reactivo de color 100 µl/pozo (SIGMA TMB mezcla lista para usar, T8540) por aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción de color se interrumpe por adición de 100 µl de H2S04 2M. El color entonces se mide inmediatamente (450 nm contra 620 nm; ELISA "Easy Reader" EAR340AT lector de placas, SLT-Labinstruments, Austria) . El valor IC50 de un inhibidor por ser medido es la concentración de inhibidor donde ocurre un cambio de concentración de color en la media máxima. Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados análogamente por los métodos ya descritos: 1.2- (4- (4-n-propilpiperazin-l-il) fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 2.2- (4-piperazin-l-ilfenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-6H- azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 3.2- (4- (4-isopropilpiperazin-l-il) fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 4.2- (4- (4-bencilpiperazin-l-il) fenil) -1, 3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 5.2- (4- (4-n-butilpiperazin-l-il) fenil) -1, 3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 6.2- (4- (4-etilpiperazin-l-il) fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- 6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 7.2- (4- (2-N,N-dimetilaminoet-l-iloxi) fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 8.2-(4-(2-pirrolidinilet-l-iloxi) fenil)-l,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 9.2- (4- (2-piperidin-l-ilet-l-iloxi) fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 10. 2- (4- (2-piperazin-l-ilet-l-iloxi) fenil) -1, 3, , 5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 11. 2- (4- (2- (4-metilpiperazin-l-il) et-1-iloxi) fenil) - 1,3,4, 5-tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 12. 2- (4- (2- (4-propil-piperazin-l-il) et-1-iloxi) fenil) - 1,3,4, 5-tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 13. 2-(4-(2-(4-etil-piperazin-l-il)et-l-iloxi)fenil)- 1,3,4, 5-tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 14. 2- (4- (2- (4-bencilpiperazin-l-il) et-1-iloxi) fenil) - 1,3,4, 5-tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona . 2- (4- (2- (4-acetamidopiperazin-l-il) et-1- iloxi) fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3- c, d] indol-6-ona 16. 2- (4- (2- (4-benzamidopiperazin-l-il) et-1- iloxi) fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-6H-azepino [5,4,3- c, d] indol-6-ona 17. 2- (4-homopiperazin-l-il-fenil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro- 6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 18. 2- (4- (4-metilhomopiperazin-l-il) fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 19. 2- (4- (4-bencilhomopiperazin-1-il) fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 20. 2- (4- (4-n-butilhomopiperazin-l-il) fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 21. 2- (4- (4-etilhomopiperazin-l-il) fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 22. 2-piperidin-4-il-l,3,4,5-tetrahidro-6H- azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 23. 2- (l-metilpiperidin-4-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-6H- azepino[5,4,3-c,d] indol-6-ona 24. 2- (l-n-propilpiperidin-4-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-6H- azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 25. 2- (1-bencilpíperidin- -il) -1,3,4, 5-tetrahidro-6H- azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 26. 2-(l-n-butilpiperidin-4-il)-l,3,4,5-tetrahidro-6H- azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 27. 2- (l-isopropilpiperidin-4-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-6H- azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 28. 2- (2- (N,N-dimetilamino) et-1-ilamino) fenil) -1, 3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 29. 2- (2- (N,N-dietilamino)et-l-ilamino) fenil) -1, 3, 4, 5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 30. 2- (2-piperidin-l-ilet-l-ilamino) fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 31. 2- (2-pirrolidin-l-ilet-l-ilamino) fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 32. 2- (3- (N,N-dimetilamino) prop-1-ilamino) fenil) - 1,3,4, 5-tetrahidro-6H-azepino [5, 4, 3-c, d] indol-6-ona 33. 2- (3- (N, N-dietilamino) prop-1-ilamino) fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 34. 2- (3-piperidin-l-il-prop-l-ilamino) fenil) -1, 3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona 35. 2- (3-pirrolidin-l-il-prop-l-ilamino) fenil) -1,3,4,5- tetrahidro-6H-azepino [5,4, 3-c, d] indol-6-ona

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I en la que A puede ser una cadena de C1-C3, en donde cada átomo de carbono adicionalmente puede llevar uno o dos de los siguientes sustituyentes: alquilo de C1-C4, OH, O-alquilo de C?~C4, COOH; COO-alquilo de C1-C4 y fenilo o un átomo C también puede llevar un grupo = O, y X1 puede ser S, O ó NH y X2 pude ser un átomo de carbono que puede adicionalmente llevar una cadena de C1-C4, y N y X3 puede ser N o C-R2, donde R2 puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-Cß ramificado o no ramificado, alquil (de Ci- C4) fenilo, fenilo y X2 y X3 no pueden simultáneamente ser N, y R1 puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de C?-C6, ramificado o no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NRnR12, NH-CO-R13, O-alquilo de C1-C4, donde R11 y R12 independientemente uno del otro son hidrógeno o alquilo de C?-C4 y R13 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquil (de Ci- C ) fenilo, o fenilo, y B puede ser un anillo mono-, di- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente insaturado que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo no saturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, di-, o tricíclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxígeno y 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por un R4 y no más de tres radicales R5 diferentes o idénticos, y pueden llevar uno o dos átomos de carbono o azufre y también 1 ó 2 grupos =0.
R4 es -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3, donde G1, G2 y G3 no pueden simultáneamente ser hidrógeno o un enlace y si p = s = O y q ó r = l ó p, q y r = 0 , entonces los radicales G1 , G2 y G3 no pueden simultáneamente ser un enlace o hidrógeno , D puede ser S , NR43 ó O E puede ser fenilo, ^c=0, -S02-, -S02NH-, -NHCO-, -CONH-, NHS02- ' -NHCOCH2X4 , y X4 puede ser S, O ó NH, y F1 puede ser una cadena de carbonos lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 hasta 8 átomos de C y F2 independientemente de F1 tiene el mismo significado como F1, G1 es un enlace o puede ser un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado, mono-, di- o tricíclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxígeno y 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por no más de 3 radicales R5 diferentes o idénticos y pueden llevar 1 ó 2 átomos de carbono o átomos de azufre y 1 ó 2 grupos = O, y G2 es NR 1R42 o o un enlace y G3 puede ser un anillo no saturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, di- o tricíclico que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado, mono-, di- o tricíclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxígeno ó 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por no más de 3 radicales R5 diferentes o idénticos, y 1 ó 2 átomos de carbono o azufre pueden también llevar 1 ó 2 grupos = O, o hidrógeno, y p puede ser 0 ó 1, y s puede ser 0 ó 1, y q puede ser 0 ó 1, y r puede ser O o 1, y R41 puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, donde cada átomo de carbono puede adicionalmente llevar hasta dos radicales R6, fenilo que puede adicionalmente llevar no más de dos radicales R6, y (CH2)t-K y R42 puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, -CO-R8, C02-R8, S02NH2, S02-R8, -(C=N)-R8 y -(C=N)-NHR8 y R43 puede ser hidrógeno o alquilo de C1-C4 y t puede ser 1, 2, 3 ó 4 y K puede ser NRnR12, NRn-alquil (de C1-C4) fenilo, pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6- tetrahidropiridina, morfolina, homopiperidina, piperazina, que pueden adicionalmente estar sustituidos por un radical alquilo, alquilo de C?~C6, y homopiperazina que puede adicionalmente estar sustituido por un radical alquilo, alquilo de C?-C6, y R5 puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, OH, nitro, CF3, CN, NR1XR12, NH-CO-R13, alquilo de C1-C4-CO-NH-R13, COR8, alquilo de C0-C4-O-CO- R13, alquil (de C1-C4) fenilo, fenilo, C02-alquilo de C?-C4, y alquilo de C?-C6 ramificado o no ramificado, O-alquilo de C1-C4, S-alquilo de Ci- C4, cada átomo de C en las cadenas alquilo pueden llevar hasta 2 radicales Rd y las cadenas alquilo pueden también ser insaturadas, y R6 puede ser hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de Ci-Ce ramificado o no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NR1:LR12, NH-CO-R13, O-alquilo de C1-C4, R7 puede ser hidrógeno, alquilo de C?-C6, fenilo, donde el anillo puede adicionalmente estar sustituido por hasta 8 radicales R71, y una amina NR11R12 o una amina cíclica saturada que tenga 3 hasta 7 miembros, que puede adicionalmente estar sustituida por un radical alquilo, alquilo de C?-C6, y homopiperazina que puede adicionalmente estar sustituida por un radical alquilo, alquilo de Ci-Ce, y donde los radicales R11, R12 y R13 en K, R5, R6 y R7 independientemente uno de otro pueden asumir el mismo significado como R1, y R71 puede ser OH, alquilo de Ci-Cd, O-alquilo de C?~ C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y R8 puede ser alquilo de C?-C6, CF3, fenilo, alquil (de C1-C4) fenilo, donde el anillo puede adicionalmente estar substituido por hasta 2 radicales R81, y R81 puede ser OH, alquilo de C?-C6, O-alquilo de Ci- C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2, y R9 puede ser hidrógeno, alquilo de C?-C6, alquil (de C1-C4) fenilo, C02-alquil (de C1-C4) fenilo, C02- alquilo de C?-C4, S02-fenilo, COR8 y fenilo, donde los anillos fenilo pueden adicionalmente estar sustituidos por hasta dos radicales R91, y R91 puede ser OH, alquilo de C?-C6, O-alquilo de Ci- C4, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, nitro, NH2 o sus formas tautoméricas, las formas enantioméricas y diasteroméricas posibles, y sus promedicamentos.
El compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, donde A es una cadena de C2 que puede estar sustituida, y X1 es O y R1 es hidrógeno.
El compuesto de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 y 2, en la cual B puede ser un anillo mono-, di- o tricíclico no saturado, saturado o parcialmente insaturado que tenga no más de 15 átomos de carbono, un anillo no saturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, di-, o tricíclico que tenga no más de 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxígeno y 0 hasta 2 átomos de azufre, que en cada caso estén adicionalmente sustituidos por un R4 y no más de tres radicales R5 diferentes o idénticos, y pueden llevar uno o dos átomos de carbono o azufre y también 1 ó 2 grupos =0.
El compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 3, donde B es fenilo, ciciohexilo, piperidina, piridina, pirimidina, pirrol, pirazol, tiofeno, furano, oxazol, naftaleno, piperazina, quinolina, pirazina, que pueden adicionalmente estar sustituidos por un R4 o no más de dos radicales R" El compuesto de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 4, donde R4 es D-F10,?-G2-G3 donde G3 es hidrógeno y D es O ó NR43, donde R43 es hidrógeno o un alquilo de C?-C3 y F1 es alquilo de C2-C4.
Una composición farmacéutica que contiene, además de los portadores y excipientes de costumbre, los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 5.
El uso de los compuestos de la fórmula general I, como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de compuestos farmacéuticos que tienen acción inhibitoria de PARP.
El uso de los compuestos de la fórmula general I, como se menciona en la reivindicación 7 para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y daño neuronal .
El uso como se menciona en la reivindicación 7 para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y el daño neuronal que son/es causado por isquemia, trauma o hemorragias masivas.
El uso como se menciona en la reivindicación 7, para el tratamiento de accidente cerebrovascular y trauma cráneocerebral .
El uso como se menciona en la reivindicación 7, para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento o profilaxis de daño debido a isquemias.
El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento epilepsia, en particular de ataques epilépticos generalizados, como, por ejemplo, petit mal y ataques tónicos/clónicos y ataques epilépticos parciales, como lóbulo temporal y ataques complejos/parciales .
El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de daño a los ríñones después de la isquemia renal, daño causado por tratamientos medicinales, como durante tratamiento con ciclosporina, y para tratamiento durante y después de transplantes de riñon.
15. El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de daño al corazón después de la isquemia cardiaca.
16. El uso de compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de microinfartos como durante y después de reemplazo de válvula cardiaca, resección de aneurismas y transplante de corazón.
17. El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento durante revascularización de arterias coronarias críticamente estrechadas como en PTCA y operaciones de bypass o arterias periféricas críticamente estrechadas, en particular arterias de las piernas. El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de infarto de miocardio agudo y daño durante y después de su lisis medicinal o mecánica. El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de tumores y metástasis de los mismos. El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de sepsis por insuficiencia de múltiples órganos como durante shock séptico y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda. El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como inflamación y trastornos reumáticos, como artritis reumatoide. El uso de los compuestos de la fórmula I como se menciona en la reivindicación 7, para la producción de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de diabetes mellitus.