MXPA01004869A - 2-fenilbencimidasoles y 2-fenilindoles, y la produccion y uso de estos - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere al uso de 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles de la fórmula general (I), en donde A significa NóCH, R1 significa hidrógeno, alquilo de Cl-C6 ramificado y [sic]no ramificado, y unátomo de carbono del radical alquilo también puede llevar un OR11 o un grupo R5 , R2 significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo de Cl-C6 ramificado y [sic]no ramificado, nitro, CF3, CN, NR21R22, NH-CO-R23, o R21 , R3 significa (CH2) q-NR31R32 y q puede ser 0, 1, 2ó3 y R4 significa hidrógeno, alquilo de Cl-C6 ramificado y [sic]no ramificado, cloro, bromo, flúor, nitro, ciano, NR41R42, NH-CO-R43, OR41;como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)-polimerasa para producir medicamentos.
Description
2-FENILBENCIMIDAZOLES Y 2-FENILINDOLES, Y LA PRODUCCIÓN Y USO DE ESTOS
La presente invención se refiere a los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles novedosos, su preparación y su uso como inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para la producción de medicamentos. La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli (ADP-ribosa) cintasa (PARS), como también se conoce, es una enzima reguladora que se encuentra en los núcleos celulares (K. ICAI y col., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Se supone que la PARP desempeña una parte en la reparación de los puentes de DNA (M. S. Satoh y col., Nature 1992, 356, 356-358). El daño a o los rompimientos en las hebras del DNA activan a la enzima PARP que, cuando se activa, cataliza la conversión de ADP-ribosa del NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol. 1984, 11, 1-69) . Durante el transcurso de esto, se libera nicotinamida del NAD. La nicotinamida se invierte en NAD nuevamente con consumo de ATP portador de energía de otras enzimas. La sobre activación de PARP por consiguiente originaría un alto consumo no fisiológico de ATP y esto origina, en casos extremos, daño celular hasta muerte celular.
Se sabe que los radicales libres como el anión superóxido, NO y peróxido de hidrógeno pueden originar daño al DNA en las células y de este modo activan PARP. La formación de grandes cantidades de radicales libres se observa en algunos estados fisiopatológicos y se supone que esta acumulación de radicales libres origina o contribuye al daño de células y órganos observados. Esto incluye, por ejemplo, estados isquémicos y los órganos en accidente cerebro vascular, infarto cardiaco (C. Thiemermann y col., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 1997, 94, 679-683) o isquemia de los riñones, pero también daño por reperfusión como ocurre, por ejemplo, después de lisis de infarto cardiaco (véase en lo anterior: C. Thiemermann y col.,). La inhibición de la enzima PARP, por consiguiente, podría ser un medio para la prevención o alivio de este daño cuando menos en parte. Los inhibidores de PARP podrían así ser un nuevo principio terapéutico para el tratamiento de diversas enfermedades.
La enzima PARP afecta la reparación del daño al DNA y de este modo también podría desempeñar una parte en el tratamiento de trastornos carcinomatosos, dado que en combinación con sustancias citostáticas activas se observo u mayor potencial de acción contra tejido tumoral (G. Chen y col., Cáncer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303). Los ejemplos no limitantes de tumores como leucemia, glioblasoma [sic], linfoma, melanoma, mastocarcinoma y carcinoma cervical. Además, se ha encontrado que los inhibidores de PARP pueden mostrar acción inmunosupresora (D. eltin y col., Int. J. Immunopharmacol . 1995, 17, 265-271). También se observo que la PARP esta involucrada en los trastornos o enfermedades inmunológicas en las cuales el sistema inmunitario desempeña una parte importante, como puede ser, por ejemplo artritis reumatoide y shock séptico, y que los inhibidores de PARP pueden mostrar un efecto favorable en el transcurso de la enfermedad (H. Kroger y col., Inflammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich y col., Rheumatol. Int. 1995, 95, 171-172; C. Szabo y col., Proc. Nati. Acad. Sci. EU 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea y col., Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76). Dentro del significado de esta invención, se entiende a la PAP.P también como isoenzimas de la enzima PARP antes descrita. Además, el inhibidor de PARP, 3-aminobenzamida mostró efectos protectores en un modelo para shock circulatorio (S. Cuzzocrea y col., Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074). Del mismo modo, hay indicios experimentales que los inhibidores de la enzima PARP podrían ser útiles como un agente para el tratamiento de diabetes mellitus (V.
Burkart y col., Nature Med. 1999, 5, 314-319). Los dos 2-fenilbencimidazoles se han descrito ampliamente. Así pues, en DE 38 30 060 los derivados alquilados están descritos como inhibidores de la agregación de eritrocitos. En DE 35 22 230, un derivado éster de 2-fenilbencimidazol se menciona como un inhibidor de la agregación de las plaquetas. Los 2-fenilbencimidazoles sustituidos con halógeno que portan radicales amina sastituidos en el anillo fenilo han sido descritos como antagonistas de MCP-1 en WO 98/06703. También se conocen los 2-fenilbencimidazoles en los que el grupo bencimidazol esta sustituido por un grupo amida. Los derivados 5-amido de 2-fenilbencimidazol, que lleva radicales alquilo en el anillo fenilo, han sido descritos como inhibidores de la cAMP fosfodiesterasa en WO 94/12461. Para los derivados de los análogos, se encontró en DE 35 46 575 (ejemplo 15) que estos compuestos inducen efectos inotrópicos positivos. Los derivados 4-amino que llevan un radical piridilo en la posición 3 también están descritos como inhibidores de la cAMP fosfodiesterasa en WO 97/48697. La síntesis de 2-fenilbencimidazil-4-amidas ha sido descrita en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303- 2307. Los compuestos análogos que llevan otra cadena alquilo sustituida en el radical amida, y que se dice tienen acción citotóxica, están mencionados en J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819. En WO 97/04771, no obstante, se mencionan las bencimidazol-4-amidas que inhiben PARS, en particular, los derivados que llevan un anillo fenilo en la posición 2 están descritos ahí como activos, siendo además posible sustituir el anillo fenilo con sustituyentes simples como nitro, metoxi y CF3. Aunque estas sustancias en algunos casos muestran buena inhibición de la snzima PARP, los derivados descritos en esta tienen la desventaja de que solo muestran poca o ninguna solubilidad en soluciones acuosas y, de este modo, no pueden ser administrados como una solución acuosa. En diferentes tratamientos como el accidente cerebro vascular, los compuestos activos se administran por vía intravenosa como una solución para infusión. Para este fin, es necesario tener sustancias disponibles, en este caso inhibidores de PARP, que tengan suficiente solubilidad en agua a pH fisiológico o a los pH aproximados (por ejemplo, pH de 5-8) de modo que se pueda preparar una solución para infusión. Muchos de los inhibidores de PARP descritos, en particular los mejores inhibidores de PARP activos, tienen la desventaja, sin embargo, que solo muestran baja o ninguna solubilidad en agua a estos valores de pH y de este modo no son convenientes para administración intravenosa. Los compuestos activos de este tipo solo pueden ser administrados con auxiliares que se proponen para mediar la solubilidad en agua (véase WO 97/04771) . Estos auxiliares, por ejemplo, polietilen glicol y dimetilsulfóxido, suelen causar efectos colaterales y aún son intolerables. Los inhibidores de PARP altamente eficaces que tienen solubilidad en agua adecuada hasta ahora no han sido descritos. Se ha encontrado, de manera sorprendente, que los 2-fenilbencimidazoles que llevan a además un radical amina en el anillo fenilo son inhibidores altamente eficaces que, sin embargo, hace posible la formación de sal con ácidos debido a la incorporación de radical amina alifática y como resultado muestran solubilidad en agua notablemente mejorada. En la presente invención, se describen el 2-fenilbencimidazol novedosos y los derivados 2-fenilindol los cuales, en comparación con los compuestos ya descritos, muestran ventajas y son inhibidores de PARP potentes y al mismo tiempo también muestran solubilidad en agua adecuada, lo cual posibilita lo administración como una solución para infusión. La presente invención se refiere a los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles sustituidos de la fórmula general I:
en la cual
A es N o CH, R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce ramificado y [sic] no ramificado, donde un átomo C del radical alquilo además puede llevar OR11 o un grupo R5, donde R11 es hidrógeno alquilo de C?~C4 y R es hidrogeno, cloro, yodo, flúor, bromo, yodo, alquilo de C?-C6 ramificado y [sic] no ramificado, nitro, CF3, CN, NR21R22, NH-CO-R23, OR21, donde R21 y R22 independientes entre sí son hidrógeno o alquilo de C1-C4, R23 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß o fenilo, y R3 es -CH2-q-NR31R32, (CH2) q-NR33R34, donde q puede ser o,
1, 2 ó 3. R31 es hidrógeno, alquilo de C?-C6, (CH2) q-NR33R34, R32 [sic] es (CH2)r-NR33R34, en la cual, si R31 y R32 son independientes entre sí, r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R33 y R34 independientes entre sí son hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, junto con el átomo de nitrógeno son un anillo de 3 a 8 átomos que puede llevar un heteroátomo adicional seleccionado de 0, N-alquilo de C?~C4, N-fenilo de C0-C2 [sic] o NH, fenilalquilo de C?-C6, donde el anillo fenilo puede estar sustituido por hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C?-C6, halógeno, nitro, S02NR35R36 (donde R35, R36 independientes entre sí son hidrógeno, alquilo de Cx-C o junto con el nitrógeno son un anillo de 3 a 8 átomos que puede llevar un heteroátomo adicional seleccionado de: 0, S, S02, N-alquilo de C?~C4, N-fenilo de C0-C2 [sic] o NH) [sic], alcoxi de C?-C4, S(O)0-2-R37 (donde R37 es hidrógeno, alquilo de C?-C4) , CF3, (CH2) o-4-COR37, (CH2)0-4NR35R36, (CH2)0-4-CONR35R36, (CH2) 0-4-OR37- CH2COOR37, R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß ramificado y [sic] no ramificado, cloro, bromo, flúor, nitro, NR41R42, NH- CO-R43, OR41, donde R41 y R42 independientes entre sí son hidrógeno o alquilo de C?-C4 y R43, alquilo de C?~C4, fenilo y [sic] Las posiciones preferidas para el radical R2 en la fórmula general I son la posición 3 y la posición 4 con relación al anillo bencimidazol . Del mismo modo, para el radical R3 se prefiere la posición 3 o la posición 4 con relación al anillo bencimidazol. El significado preferido de A es nitrógeno. El significado preferido de R1 es hidrógeno. El significado preferido de R2 es hidrógeno, alquilo de C?-C6 ramificado o no ramificado, nitro, CN, NH2, 0-alquilo de C?-C4. R2 es particularmente de preferencia hidrógeno. El significado preferido de R3 es (CH2) ?_2NR35R36 y N(R37)-CH2)2_3NR35R3, [sic] en la cual R37 puede ser hidrógeno y alquilo de C?-C4, R35 y R3d independientes entre sí son hidrógeno y alquilo de C?~C4 y juntos como [sic] NR35R36 también pueden ser aminas alifáticas cíclicas como piperidina, pirrolidina, azepina y piperazina, donde la piperazina en el segundo átomo de N puede además estar sustituida por hidrógeno o alquilo de C?-C4. El significado preferido de R4 es hidrógeno. Las combinaciones respectivas de los significados antes preferidos son muy particularmente preferidas. Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como diasterómeros . Si se desean compuestos enantioméricos puros, estos pueden obtenerse, por ejemplo, llevando a cabo una resolución tradicional con los compuestos de la fórmula I o sus intermediarios utilizando bases o ácidos ópticamente activos convenientes. La invención también se refiere a los compuestos que son mesoméricos o tautoméricos a los compuestos de la fórmula I. La invención además se refiere a las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos I que pueden obtenerse haciendo reaccionar los compuestos I con un ácido o base conveniente. Los ácidos y bases convenientes se mencionan, por ejemplo, en Fosrtschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhaáuser Verlag, vol. 10, pp. 224-285. Estos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido mentansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maléico, ácido fumárico, etcétera e hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y tris. Se entiende que los profármacos significan aquellos compuestos que se metabolizan a los compuestos de la fórmula general I in vivo. Los profármacos comunes con fosfato, carbamatos de amino ácidos, esteres y otros.
La preparación de las sustancias I de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo en diferentes formas, las cuales son análogas a las que se han descrito en WO 98/06703 para bencimidazol e indol, y los esquemas de síntesis 1-3.
Esquema de síntesis 1
El benzamidazol VII se obtiene por condensación del benzaldehído con fenilendiaminas, la reacción de preferencia se lleva a cabo en disolventes polares como etanol o dimetilformamida y con adición de ácidos como ácido acético, a temperatura elevada, como regla general 80 a 120°C. la adición de oxidantes débiles como sales de cobre (II), que se adicionan como solución acuosa, es favorable para la reacción.
Esquema de síntesis 2
il
Sí R = NH2 en la fenilendiamina VII, los compuestos I de acuerdo con la invención se forman directamente en la condensación. De otro modo, si R es O-alquilo este éster puede reaccionar con amoniaco, si es adecuado a temperatura elevada y presión elevada, para obtener la amida I. De otro modo, el éster XIII [sic] puede reaccionar con hidrazina en disolventes polares como los alcoholes butanol y etanol, o de otro modo dimetilformamida, a temperaturas elevadas, de preferencia 80-130°C, una hidrazida XIII, [sic] (R = NHNH2) siendo obtenida la cual entonces puede además reducirse bajo condiciones reductoras, como puede ser con Raney níquel en alcoholes a reflujo hasta la amida I. La introducción del radical R1 en el radical bencimidazol en I (R1 = H) tomar lugar bajo condiciones de alquilación cono en lo anterior (véase V-VI), donde, no obstante, el componente de reacción R1-L (L = grupo saliente como en lo anterior) tiene que emplearse (véase el Esquema 1) .
Esquema de síntesis 3
De otro modo para los benzaldehídos VI que se muestran en el Esquema 1, los ácidos benzoicos como XI
(véase el Esquema 2) o benzonitrilos como XIV (véase el
Esquema 3) pueden emplearse en lugar de benzaldehído. La preparación de estos derivados se realiza en una forma semejante a la preparación de los benzaldehídos V sustituidos. Comenzando a partir de XI, la condensación a VII se realiza en dos etapas. En la primera, el ácido benzoico XI reacciona con la anilina VI en una copulación tipo péptido para obtener la amida XII. La reacción en este caso se realiza de acuerdo con las condiciones acostumbradas, que se realizan, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), 4a edición E5, capítulo V, o C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 972 ff. El cierre del anillo para obtener bencimidazol entonces se realiza a temperatura alta, por ejemplo, 60-180"C, con o sin disolvente como dimetilformamida, con la adición de ácidos como ácido acético o directamente en el propio ácido acético. La reacción de la fenilendiamina VII con un benzonitrilo XIV del mismo modo se realiza bajo condiciones acostumbradas. La reacción puede en este caso realizarse en disolventes como dimetilformamida con la adición de ácidos o también en ácido polifosfónico a temperatura elevada como 60-200 °C. No obstante, los métodos acostumbrados para la preparación de las amidinas a partir de benzonitrilos, también pueden ser utilizados, como pueden ser los que están descritos en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, p. 1304 f., J. Amer. Chem. Soc. 1957 427 y J. Org. Chem. 1987, 1017. Los 2-fenílbencimidazoles y 2-fenilindoles sustituidos I contenidos en la invención presente son los inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) . La acción inhibitoria de los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles sustituidos I se determino utilizando una prueba enzimática ya conocida en la literatura, determinando un valor Ki como un estándar de actividad. Los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles I fueron medidos en esta forma para la acción inhibitoria de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30). Los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles sustituidos de la fórmula general I son inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli (ADP-ribosa) cintasa (PARS) como también se le conoce y de este modo pueden utilizarse para el tratamiento y profilaxis de las enfermedades que se asocian con un aumento en la actividad enzimática de estas enzimas. Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse para la producción de medicamentos para el tratamiento del daño después de isquemia y para profilaxis en el caso de las isquemias esperadas de diferentes órganos. Los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles presentes de la fórmula general I, por consiguiente, pueden ser utilizados para el tratamiento y profilaxis de enfermedades neurodegenerativas que ocurren después de isquemia, trauma (trauma cráneo cerebral) , hemorragias masivas, hemorragias subaracnoideas y accidentes cerebro vascular, y enfermedades neurodegenerativas como demencia por infarto múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y de epilepsias, en particular de ataques epilépticos generalizados como puede ser, por ejemplo, petit mal y ataques tónico clónicos y ataques epilépticos parciales, como puede ser del lóbulo temporal y ataques parciales complejos, y además para el tratamiento y profilaxis de daño al corazón después de isquemia cardiaca y daño a los riñones después de isquemia renal, por ejemplo, de insuficiencia renal aguda, de falla renal aguda o del daño que ocurra durante y después de un transplante de riñon. Los compuestos de la fórmula general I además pueden ser utilizados para el tratamiento de infarto agudo de miocardio y daño que ocurra durante y después de lisis medicinal de este (por ejemplo, con TPA, reteplase, estreptocinasa o mecánicamente con un láser o Rotablator) y de microinfartos durante y después del reemplazo de válvula cardiaca, resecciones de aneurismas y transplantes de corazón. Los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles I presentes del mismo modo pueden utilizarse para el tratamiento de la revascularización de arterias coronarias críticamente estrechadas, por ejemplo, en PCTA y operaciones de bypass, y arterias periféricas críticamente estrechadas, por ejemplo, las arterias de las piernas. Además, los 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles I pueden ser benéficos en quimioterapia de tumores y metástasis de estos y pueden ser utilizados para el tratamiento de inflamación y trastornos reumáticos, como puede ser por ejemplo en artritis reumatoide . Además de los auxiliares farmacéuticos acostumbrados, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen una cantidad terapéutica eficaz de los compuestos I. Para aplicación externa, local, por ejemplo, en polvos, ungüentos o rocíos, los compuestos activos pueden estar contenidos en las concentraciones acostumbradas. Como regla general, los compuestos activos están contenidos en una cantidad de 0.001 hasta 1%, en peso, de preferencia 0.001 hasta 0.1% en peso. En el caso de administración interna, las preparaciones de se administran en dosis individuales. En una dosis individual, se proporciona 0.1 hasta 100 mg por kg de peso corporal. Las preparaciones pueden ser administradas diario en una o más dosis, dependiendo de la naturaleza y gravedad de los padecimientos. De acuerdo con el tipo de administración deseada, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen los portadores y diluyentes acostumbrados además del compuesto activo. Para aplicación externa, local, son adecuados los auxiliares farmacéuticos industriales como etanol, isopropanol, aceite de ricino etoxilado, aceite de ricino hidrogenado, etoxilado, ácido poliacrílico, polietilen glicol, estearato de polietilen glico [sic] alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina, petrolato y grasa de madera. Para administración interna son adecuados por ejemplo, lactosa, propilen glicol, etanol, almidón, talco y polivinil pirrolidona. Los antioxidantes como tocoferol e hidroxianizol butilado y también hidroxitolueno butilado, los aditivos mejoradores del sabor, estabilizadores, emulsificadores y lubricantes además pueden estar contenidos. Las sustancias contenidas además del compuesto activo en la preparación y las sustancias utilizadas en la producción de las preparaciones farmacéuticas son toxicológicamente aceptables y compatibles con el compuesto activo respectivo. La producción de las preparaciones farmacéuticas se lleva a cabo en una forma acostumbrada, por ejemplo, mezclando el compuesto activo con otros portadores y diluyentes acostumbrados. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas en diferentes formas de administración, por ejemplo, por vía oral, parenteral como intravenosa por infusión, subcutánea, intraperitoneal y tópica. De este modo, son posibles formas de preparación como tabletas, emulsiones, soluciones para infusión e inyección, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y rocíos.
Ejemplo 1
2- (4- (N,N-2- (N,N-dietilamino) et-1-ilmetilamino) fenil-bencimidazol-4-carboxamida
a) 2- (4- (N,N-2- (N, N-dietilamino) et-1-ilmetilamino) fenil-bencimidazol-4-carboxilato de etilo
2.0 g (12 mmol) de 2, 3-diaminobenzoato de etilo fueron disueltos en 100 mi de metanol y mezclados con 1.7 mi (27.7 mmol) de ácido acético. 2.4 g (10.1 mmol) de 4- (2- (N, N-dietilamino) -et-1-ilmetilamino) benzaldehído, disueltos en 100 mi de metanol, fueron entonces adicionados gota a gota en el transcurso de 30 minutos. Una solución de 1„7 g (8.5 mmol) de acetato de cobre (II) en 30 mi de agua entonces fue adicionada gota a gota y luego todo fue calentado a reflujo durante 50 minutos. La solución de reacción se dejo enfriar a 50°C y 20 mi de ácido clorhídrico al 32% de concentración fueron adicionados cuidadosamente. Una solución de 3.9 g (16.2 mmol) de sulfuro de sodio hidratado en 20 mi de agua entonces se adicionó gota a gota y todo fue agitado durante 10 minutos. El precipitado se filtro con succión y el filtrado se volvió alcalino mediante la adición de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. Esta
• fase acuosa fue extraída con acetato de etilo, y la fase 5 orgánica se separo, seco y concentro en vacío. Se obtuvieron 2.6 g del producto.
b) 2- ( 4- (N,N-2-(N, N-dietilamino) et-1- ilmetilamino) fenil-bencimidazol-4-carbohidrazida 10 2.6 g (6.8 mmol) del intermediario 1 y 3.4 g (68.3 mmol) de hidrato de hidracina fueron adicionados a 70 mi de n-butanol y la mezcla se calentó a 120°C durante 12 horas. Luego se elimino butanol al vacío. El residuo
obtenido fue separado por partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, secada y concentrada en vacío. Se obtuvieron 1.1 g del producto.
c) 2- (4- (N,N-2- (N, N-dietilamino) et-1- 20 ilmetilamino) fenil-bencimidazol-4-carboxamida
1 g de Raney Níquel fue adicionado a 1.1 g 82.9 mmol) del intermediario Ib en 30 mi de dimetilformamida y todo fue calentado a 120 °C durante 8 horas. La mezcla de
reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado en vacío. El residuo obtenido fue separado por partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue ß? separada, secada concentrada en vacío. Se obtuvo 0.9 g del producto. 5 XH-NMR (D6-DMS0) : d = 2.2 (6H), 2.4 (2H) , 3.0 (3H) , 3.5 (2H), 6.8 (2H), 7.2 (1H), 7.6-7.8 (3H) , 8.1 (2H) , 9.5 (1H) y 13.2 (1H) ppm.
A 10 Ejemplo 2
2- (4- (N,N-2- (N, N-dietilamino) et-1- ilmetilamino) fenil-bencimidazol-4-carboxamida
El compuesto fue preparado del mismo modo que para los procedimientos en el Ejemplo 1.
XH-NMR (D6-DMSO) : d = 2.2 (6H), 2.55 (2H) , 3.1 (2H) ,
• 7.4 (1H), 7.8 (2H), 7.9 (1H), 8.1 (1H), 8.3 (1H), 8.4 20 (1H), 9.2 (1H) ppm.
Ejemplo 3
2- (3- (2- (N,N-2- (N, N-dietilamino) et-l-il) -4- 25 nitrofenil) -bencimidazol-4-carboxamida a) 3- (E-2-N,N, -dimetilaminoeten-1-il) -4-nitrobenzoato de metilo
g (47.8 mmol) de 3-metil-4-nitrobenzoato de etilo y 30 mi de N,N-dimetilformamida dimetilacetal fueron sometidos a reflujo durante 8 horas en 100 mi de dimetilformamida. La mezcla fue luego concentrada en vacío. El residuo fue disuelto en 100 mi de tolueno y el producto fue precipitado por adición de éter de petróleo. Se obtuvieron 7.5 g del producto.
b) 3- (E-2-N,N, -dimetilaminoet-1-il) -4-nitrobencil alcohol
2.0 g d(53 mmol) de borohidruro de sodio fueron adicionados en porciones a 7 g (26.5 mmol) del intermediario 3a en 70 mi de etanol. Todo fue luego calentado a reflujo durante 30 minutos. La solución de reacción fue luego concentrada en vacío. El residuo obtenido fue separado por partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, lavada con agua y con solución acuosa de cloruro de sodio. Secada y concentrada en vacío. El aceite así obtenido fue disuelto en etanol y tratado con solución etérea de cloruro de hidrógeno. El producto cristalizó como clorhidrato. Se obtuvieron 2.5 g.
c) 2- (4- (N,N-2- (,N, N-dietilamino) et-l-il) -4-nitrobenzaldehído
2.35 g (9 mmol) del intermediario 3b y 6.3 mi (45 mmol) de trietilamina fueron disueltos en 50 mi de dimetilsulfóxido. 2.9 g (18 mmol) de producto de adición piridina-trióxido de azufre fueron luego adicionados en porciones y todo fue agitado durante 60 minutos. La mezcla fue entonces concentrada en vacío y el residuo fue separado por partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada otra dos veces con agua, secada y concentrada en vacío. Se obtuvieron 1.8 g del producto.
d) 2-(3-N,N-dietilamino)et-l-il)-4-nitrofenil) bencimidazol-4-carboxamida
El intermediario 51c [sic] reaccionó para obtener el producto del mismo modo que en los procedimientos del Ejemplo 29a, b y c.
XH-NMR (De-DMSO) : d = 1.25 (6H), 3.1 (3H) , 3.2 (4H), 3.9 (2H), 7.0 (2H) , 7.2 (1H), 7.6-7.9 (3H) , 8.1 (2H) , 9.5 (1H), 10.9 (1H) y 13.5 (amplio) ppm.
Los siguientes ejemplos pueden prepararse del mismo que para los métodos que fueron descritos en WO 98/06703 para los métodos que se describen en la presente solicitud: 1.2- (4-dimetilamino) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 2.2- (4-dimetilamino) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida [sic] 3.2- (4- (pirrolidin-1-il) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 4.2- (4- (piperidin-1-il) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 5.2- (4-aminometil) fenilbencimidazol-4-carboxamida 6.2- (4- (metilamino) metil) fenilbencimidazol-4-carboxamida
7.2- (4- (propilamino)metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 8.2- (4- (2- (dietilamino) et-l-il) fenilbencimidazol-4- carboxamida 9.2- (4- (2- (dimetilamino) et-l-il) fenilbencimidazol-4- carboxamida 10. 2- (4- (2- (diaminoet-1-il) fenil) bencimidazol-4- carboxamida 11. 1- (2- (2- (metilamino) et-l-il) fenil) bencimidazol-4- carboxamida 12. 2- (4- (2- (etilamino) et-l-il) fenil) bencimidazol-4- carboxamida 13. 2- (4- (2- (pirrolidin-1-il) et-l-il) fenil) bencimidazol- 4-carboxamida 14. 2- (4- (2- (piperidin-1-il) et-l-il) fenil) bencimidazol- 4-carboxamida 15. 2- (3-dietilamino) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 16. 2- (3-dimetilamino) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 17. 2- (3- (pirrolidin-l-il)metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 18. 2- (3- (pipericlin-l-il)metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 19. 2- (3-aminometil) fenilbencimidazol-4-carboxamida
. 2- (3- (metilamino) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 21. 2- (3- (n-propilamino) metil) fenilbencimidazol-4- carboxamida 22. 2- (3- (2- (dietilamino) et-l-il) fenilbencimidazol-4- carboxamida 23. 2- (3- (2- (dimetilamino) et-l-il) fenilbencimidazol-4- carboxamida 24. 2- (3- (2- (aminoet-1-il) fenil) bencimidazol-4- carboxamida 25. 2- (3- (2- (N-metilamino) et-l-il) fenil) bencimidazol-4- carboxamida 26. 2- (3- (2- (N-metilamino) et-l-il) fenil) bencimidazol-4- carboxamida [sic] 27. 2- (3- (2- (pirrolidin-1-il) et-l-il) fenil) bencimidazol- 4-carboxamida 28. 2- (3- (2- (piperidin-1-il) et-l-il) fenil) bencimidazol- 4-carboxamida 29. 2-(4-N,N-(2-aminoet-l- il) metilamino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida 30. 2- (4-N- (2- (dietilamino) et-l- il) amino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida 31. 2- (4-N- (2- (dimetilamino) et-1- il) amino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida 32. 2- (4-N- (2- (aminoet-1-il) amino) fenil) bencimidazol-4- carboxamida 33. 2-(3-N,N-(2- (dimetilamino) et-l-il) metilamino) fenil- bencimidazol-4-carboxamida 34. 2- (3-N,N-(2-aminoet-l- il) metilamino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida 35. 2- (3-N- (2- (dietilamino) et-l-il) amino) fenil- bencimidazol-4-carboxamida 36. 2- (3-N- (2- (dietilamino) et-l-il) amino) fenil- bencimidazol-4-carboxamida [sic] 37. 2- (3-N- (2- (aminoet-1-il) amino) fenil) bencimidazol-4- carboxamida ?k 38. 2- (3-N,N- (d- (dietilamino) prop-1-il) metilamino) fenil- bencimidazol-4-carboxamida 5 39. 2-(3-N,N-(D-(dimetilamino)prop-l- il) metilamino) fenil-bencimidazol-4-carboxamida 40. 2- (3-N,N- (3- (aminoprop-1-il) metilamino) fenil- bencimidazol-4-carboxamida 41. 2- (3-N- (D- (dimetilamino) prop-1-il) metilamino) fenil- 10 bencimidazol-4-carboxamida • 42. 2- (3-N- (3- (dimetilamino) prop-1-il) amion) fenil- bencimidazol-4-carboxamida [sic] 43. 2- (3-N- (3- (aminoprop-1-il) amino) fenil-bencimidazol- 4-carboxamida 15 44. 2-(3-N,N-(2-(pirrolidion-l-il-et-l- il) metilamino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida [sic] 45. 2- (3-N- (2- (pirrolidion-1-il) et-l- il) amino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida • 46. 2- (3-N,N- (3- (pirrolidin-1-il) prop-1- 20 il) metilamino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida 47. 2-(3-N,N-(3-(piperidin-l-il)prop-l- il) metilamino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida 48. 2- (3-N,N- (2- (piperidin-1-il) et-l- il) metilamino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida 25 Ejemplo A: Inhibición de la enzima poli (ADP- ribosa) polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30).
Una placa de microtitulación de 96 pozos (Falcon) se 5 cubre con histonas (tipo II-AS; SIGMA H7755) . Para esto, las histonas se disuelven en solución amortiguadora de carbonato (NaHC03; 0.05M; pH 9.4) para obtener una concentración de 50 µg/ml. Los pozos individuales de la placa de microtitulación se incuban durante la noche con
100 µl cada uno de esta solución de histona. La solución
• de histona entonces se retira y los pozos individuales se incuban a temperatura ambiente durante 2 horas con 200 mi de una solución al 1% de concentración de BSA (albúmina de suero bovino) en solución amortiguadora de carbonatos. 15 Entonces se realiza el lavado tres veces con solución amortiguadora para lavado (0.05% de Tween 10 en PBS). Para la reacción enzimática, 50 µl de la solución para la reacción enzimática (5 µl de la solución amortiguadora
• para reacción (Tris-HCl 1M, pH 8.0, MgCl2 100 mM, DTT 10
mM) , 0.5 µl de PARP (c = 0.22 µg/µl) , 4 µl de DNA activado (SIGMA D-4522, 1 mg/ml en agua) 40.5 µl de H20) por pozo se preincuban durante 10 minutos con 10 µl de una solución del inhibidor. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 40 µl de una solución del
sustrato (4 mi de la solución amortiguadora para reacción (véase en lo anterior), 8 µl de solución de NAD (100 µM en H20) , 28 µl de H20. El tiempo de reacción es de 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe lavando 3 veces con solución amortiguadora para lavado (véase en lo anterior) . Entonces sigue incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con el anticuerpo específico anti-poli-ADP-ribosa. El anticuerpo utilizado fue un anticuerpo monoclonal anti-poli (ADP-ribosa) "10H" (Kawamaitsu H y col., (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosina diphosphate ribosa) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771-3777). También es posible utilizar anticuerpos policlonales. Los anticuerpos fueron empleados en una dilución 1:5,000 en una solución amortiguadora para anticuerpos (1% BSA en PBS; 0.05% de Tween 20). Después de lavar tres veces con solución amortiguadora para lavado, toma lugar una incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con un anticuerpo secundario. En este caso, para el anticuerpo monoclonal, se utilizó una IgG antiratón acoplada a peroxldasa (Boehringer Mannheim) y para el anticuerpo de conejo una IgG anticonejo acoplada a peroxidasa (SIGMA A-6154), en cada caso en una dilución 1:10,000 en solución amortiguadora para anticuerpo. Después de lavar tres veces con solución amortiguadora para lavado, se realiza la reacción de color utilizando 100 µl/pozo del reactivo de color (SIGMA TMD ready-mix T8540) durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción de color se interrumpe mediante la adición de 100 µl de H2S04 2M. entonces se mide inmediatamente (400 nm contra 620 nm; aparato para lectura de placas ELISA "Easy Reader" EAR340AT, SLT Labinstruments, Austria) . El valor IC50 de un inhibidor que va a ser medido es la concentración inhibitoria donde ocurre un cambio de concentración del color semimáximo. El valor K± corresponde a la constante de inhibición. Se determinaron los siguientes valores K :
Ejemplo 1: 16 nm Ejemplo 2: 10 nm Ejemplo 3: 4 nm
Ejemplo B: Determinación de la solubilidad en agua.
Un compuesto que va a ser medido se disuelve directamente en un volumen especificado de agua y la solución resultante se ajusta a pH 5 hasta 6 utilizando solución de acetato de sodio de modo que se obtenga la concentración del compuesto activo que va a ser probado. Si la sustancia medida no esta presente como una sal soluble en agua, esta se disuelve en tan poco dimetilsulfóxido como sea posible y luego se diluye con agua (concentración final del dimetilsulfóxido < 1%), después de lo cual también en este caso se ajusta el pH. El inhibidor de PARP potente UN 1076 (WO 97/04771) en este caso mostró una solubilidad de < 0.01%, en comparación con la del ejemplo de acuerdo con la invención que tuvo una solubilidad de >0.5%.
Ejemplo C: Prueba de los inhibidores de PARP en un ensayo celular
Para probar la acción de los inhibidores de PARP, lineas de células eucarióticas se tratan con sustancias químicas de modo que el DNA de la linea celular se dañe y como resultado se active la enzima PARP presente en las células. Debido a la activación de la enzima, en las proteínas se forman cadenas de poli-ADP-ribosa (PAR) estas cadenas se unen por un anticuerpo específico. Estas a su vez se unen por un anticuerpo secundario que es proporcionado con una marca fluorescente. La fluorescencia se mide utilizando un detector de fluorescencia y se comporta proporcionalmente a la actividad de la enzima PARP. Los inhibidores de PARP pueden ser reconocidos por un debilitamiento de la señal de fluorescencia. Para prevenir adulteraciones de los resultados por las diferentes cuentas de células, el DNA de las células se marca con otro colorante y del mismo modo se determina su fluorescencia en el detector de fluorescencia . 400,00 células de la línea celular humana C4I se incuban a 37 °C, 5% de C0 con 10% de suero bovino fetal en medio RPMI en placas de cultivo celular con 24 cavidades hasta que se obtiene una capa de células gruesa. Las células se lavan con DMEM y se adicionan los inhibidores de PARP que van a ser probados en diferentes concentraciones en DMEM. Después de la incubación durante 20 minutos a 37 °C, se establece una concentración de lmM utilizando peróxido de hidrógeno y la mezcla se incuba a 37 °C durante otros 10 minutos. Para el control, las células en algunas cavidades no se tratan con peróxido de hidrógeno (sin activación de PARP) ni reciben inhibidor (activación máxima de PARP) . Las células se lavan una vez con PBS y se fijan a -20°C durante 10 minutos mediante la adición de una mezcla metanol/acetona que se preenfría a -20°C (7 partes metanol, 3 partes acetona). Entonces las células se secan, rehidratan a temperatura ambiente durante 10 minutos por adición de PBS, y se bloquean los sitios de unión no específicos durante 30 minutos a temperatura ambiente con PBS con 0.05% de Tween 20 y 5% de polvo de leche deshidratado. El anticuerpo PAR de ratón se adiciona en una concentración de 20 µg/ml en PBS con 0.05% de Tween 20 y 5% de polvo de leche deshidratado y la mezcla se incuba a 37 °C durante 1 hora. El anticuerpo no unido se retira lavando 5 veces con PBS durante 5 minutos en cada caso. La mezcla luego se incuba a 37 °C durante 30 minutos con un segundo anticuerpo acoplado a FITC antiratón de cabra diluido (dilución 1:50 en PBS con 0.05% de Tween 20, 5% de polvo de leche deshidratado y 1 µg/ml de DAPI (4' , 6-diamidino-2-fenilindol) ) . El anticuerpo no unido se retira lavando 5 veces con PBS durante 5 minutos en cada caso. Se mide el FITC y la fluorescencia de DAPI en diferentes sitios en las cavidades con la ayuda de un detector de fluorescencia. Para el análisis, la señal de FITC se estandariza para la señal de DAPI. Los valores de IC50 [sic] se calculan por graficación semilogarítmica de los valores estandarizados de las diferentes concentraciones del inhibidor. Se determinaron los siguientes valores
IC50: Ejemplo 1. 115 nm Ejemplo 2: 119 nm Ejemplo 3: 118 nm
Claims (12)
- REIVINDICACIONES
- El uso de un compuesto de la fórmula I en la cual
- A es N o CH, R1 es hidrógeno, alquilo de C?-C6 ramificado y [sic] no ramificado, donde un átomo C del radical alquilo además puede llevar OR11 o un grupo R5, donde R11 es hidrógeno alquilo de C1-C4 y R2 es hidrógeno, cloro, yodo, flúor, bromo, yodo, alquilo de Ci-Cß ramificado y [sic] no ramificado, nitro, CF3, CN, NR21R22, NH-CO-R23,
- OR21, donde R21 y R22 independientes entre sí son hidrógeno o alquilo de C1-C4 , R23 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce o fenilo , y R3 es -CH2-q-NR31R32, (CH2 ) q-NR33R34, donde q puede ser o, 1, 2 ó 3. R31 es hidrógeno, alquilo de C?-C6, (CH2) q-NR33R34, R32 [sic] es (CH2)r-NR33R34, en la cual, si R31 y R32 son independientes entre si, r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R33 y R34 independientes entre sí son hidrógeno, alquilo de Ci-Cd, junto con el átomo de nitrógeno son un anillo de 3 a 8 átomos que puede llevar un heteroátomo adicional seleccionado de 0, N- alquilo de C1-C4, N-fenilo de C0-C2 [sic] o NH, fenilalc;uilo de C?-C6, donde el anillo fenilo puede estar sustituido por hasta tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C?-C6, halógeno, nitro, S02NR35R36 (donde R35,
- R36 independientes entre sí son hidrógeno, alquilo de C1-C4 o junto con el nitrógeno son un anillo de 3 a 8 átomos que puede llevar un heteroátomo adicional seleccionado de: 0, S, S02, N-alquilo de C1-C4, N-fenilo de C0-C2 [sic] o NH) [sic], alcoxi de C1-C4, S(O)0-2-R37 (donde R37 es hidrógeno, alquilo de C?-C4) , CF3, (CH2)o-4-COR37, (CH2)0-4NR35R36, (CH2) 0-4-CONR35R36, (CH2) 0-4-OR37-CH2COOR37, R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-Cß ramificado y [sic] no ramificado, cloro, bromo, flúor, nitro, NR41R42, NH-CO-R43, OR41, donde R41 y R42 independientes entre si son hidrógeno o alquilo de C1-C4, y R43, alquilo de C1-C4, fenilo y [sic] El uso de los compuestos como se reclama en la reivindicación 1, donde R1 esta en la posición 3 y R2 esta en la posición 4 ó R2 esta en la posición 4 y R3 esta en la posición 3 con relación al anillo bencimidazol. El uso de un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 y 2, donde R1 y R4 son hidrógeno. El uso de un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 y 3, R2 es hidrogeno, alquilo de Ci-Cd ramificado o no ramificado, nitro, CN, NH2, O-alquilo de C1-C4. El uso de un compuesto como se reclama en las reivindicacic'nes 1 y 4, R3 es (CH2)1-NR35R36,y [sic] N (R37) - (CH2) 2-3-NR35R3, en la cual R puede ser hidrógeno y [sic] alquilo de C1-C4, R35 y R36 independientes entre sí son hidrógeno y [sic] alquilo de C1-C4 y juntos como NR35R36 [sic] también pueden ser piperidina, pirrolidina, azepina y [sic] piperazina, donde la piperazina en el segundo átomo de N puede además estar sustituida por hidrógeno o alquilo de C1-C4.
- 6. El uso de los compuestos como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 es hidrógeno y A es nitrógeno.
- 7. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y daño neuronal.
- 8. El uso como se reclama en la reivindicación 7 para el tratamiento de aquellas enfermedades neurodegenerativas y daño neuronal que es/son causadas por isquemia, trauma o hemorragias masivas.
- 9. El uso como se reclama en la reivindicación 8 para el tratamiento de accidente cerebrovascular y trauma craneocerebral .
- 10. El uso como se reclama en la reivindicación 8 para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
- 11. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de daño debido a isquemia.
- 12. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de epilepsia, en particular de ataques epilépticos, como pueden ser, por ejemplo, petit mal y ataques tónico clónicos y ataques epilépticos parciales, como puede ser temporal lope [sic] y ataques parciales complejos. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de daño a los riñones después de isquemia renal y para el tratamiento durante y después de trasplantes de riñon. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de daño al corazón después de isquemia cardiaca. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de microinfartos, como pueden ser, por ejemplo, durante y después de reemplazo de válvula cardiaca, resecciones de aneurismas y trasplantes de corazón. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento en una revascularización de arterias coronarias estrechadas, criticas [sic] como pueden ser, por ejemplo, PTCA y operaciones de bypass o arterias periféricas estrechadas, criticas, en particular arterias de las piernas. 17. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de infarto de miocardio agudo y de daño durante y después de lisis medicinal o mecánica de este. 18. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de tumores y metástasis de estos. 19. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de sepsis de insuficiencia, de múltiples órganos, como puede ser, por ejemplo, durante shock séptico y "síndrome de insuficiencia respiratoria aguda" [sic] . 20. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inmunológicas como inflamación y trastornos reumáticos como puede ser, por ejemplo artritis reumatoide. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 6 para la producción de medicamentos para el tratamiento de diabetes mellitus. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2- (4- (N,N-2- (N, N-dietilamino) et-1-ilmetilamino) fenil) -bencimidazol-4-carboxamida, 2- (4- (N,N-2- (N,N-dimetilamino) et-l-il-metilamino) fenil) bencimidazol-4-carboxamida, 2- (3-(2- (N,N-dimetilamino) et-l-il) -4-nitrofenil) -bencimidazol-4-carboxamida, sus profármacos o sales.
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