JPH09510704A - Ｐａｒｐ（ａｄｐ−リボシルトランスフェラーゼ、ａｄｐｒｔ）および修復酵素として有用なベンズアミド類似体 - Google Patents

Ｐａｒｐ（ａｄｐ−リボシルトランスフェラーゼ、ａｄｐｒｔ）および修復酵素として有用なベンズアミド類似体

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JPH09510704A JP7523316A JP52331695A JPH09510704A JP H09510704 A JPH09510704 A JP H09510704A JP 7523316 A JP7523316 A JP 7523316A JP 52331695 A JP52331695 A JP 52331695A JP H09510704 A JPH09510704 A JP H09510704A
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ジョン グリフィン、ロジャー
ヒラリー カルバート、エイ
ジェイ カータン、ニコラ
アール ニュウェル、ディビッド
ティー ゴールデイング、バーンハード
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ニューキャッスル ユニバーシティ ベンチャーズ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 ある範囲の３−オキシベンズアミド化合物（Ｉ）および関係するキナゾリノン化合物（ＩＩ）を開示し、これらの化合物はＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ酵素（ＥＣ２．４．２．３０）の有効なインヒビターとして作用することができ、これによりＤＮＡ損傷細胞障害薬物または放射線治療と組み合わせて使用して後者の作用を増強するための治療用化合物を提供することができる。開示される化合物は、３−ベンジルオキシベンズアミド、、５またはそれ以上のメチレン基の鎖がハロゲン原子またはプリン−９−イル部分において終わる３−オキシベンズアミド、ある種のベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化合物およびある種のキナゾリノン化合物を包含する。式（Ｉ）において、ＸおよびＹは一緒になって、Ｒ3がＨ、アリキル、アリール、またはアラルキルである基（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を表わす架橋−Ｘ−Ｙ−を形成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＡＲＰ（ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ、ＡＤＰＲＴ） および修復酵素として有用なベンズアミド類似体 本発明は、酵素ポリＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（ＥＣ ２．４．２ ．３０）［また、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼとして知られている、 ＡＤＰＲＴまたはＰＡＲＰと普通に呼ばれる］の活性を阻害する活性によって、 少なくとも潜在的に有用な化学療法薬であるために重要性を有するベンズアミド 類似体、特にある種の３−置換ベンズアミド化合物および関係するキナゾリノン 化合物に関する。一般に、前記酵素の略号のＰＡＲＰを本明細書を通じて使用す る。背景 少なくともより高等生物において、酵素ポリＡＤＰ−リボシルトランスフェラ ーゼは、ホモＡＤＰ−リボースポリマーを形成するニコチンアミドアデニンジヌ クレオチドの酸化された形態ＮＡＤ+から核受容体タンパク質へのＡＤＰ−リボ ースの転移を触媒することが知られており、そしてこのプロセスは多数の細胞の 事象、例えば、ＤＮＡ損傷の修復、細胞分化の発生、腫瘍遺伝子による細胞の形 質転換、および遺伝子の発現、に関係づけられた。多数のこれらのプロセスにお いて共通の特徴は、ＤＮＡ鎖破壊の形成および修復、およびＤＮＡリガーゼＩＩ 仲介鎖再接合の段階であるように思われるＰＡＲＰ酵素を包含する段階である。 大部分の場合において、ポリＡＤＰ−リボシル化の役割はＰＡＲＰ酵素のインヒ ビターの使用により関係づけられ、そしてこれはこのようなインヒビターが、細 胞内ＤＮＡ修復メカニズムを妨害することによって、有用な化学療法的役割を有 することができることが示唆された。ただし、それらは治療の耐性特性を変更し 、そして化学療法における細胞障害性薬物の有効性、または治療の主な効果が標 的細胞におけるＤＮＡ損傷を引き起こすものである放射線治療、例えば、多数の 形態の抗腫瘍治療、における放射線の有効性を増強または増大することができる べ きである。 これに関して、いくつかのクラスのＰＡＲＰインヒビターが既に知られており 、これらはベンズアミドそれ自体、および種々のニコチンアミドおよびベンズア ミド類似体、特に小さい置換基、例えば、３−アミノ、３−ヒドロキシおよび３ −メトキシを有する３−置換ベンズアミドを包含する。ある種のＮ−置換基ベン ズアミドのＰＡＲＰ阻害活性は、また、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０３０５０ ０８号において報告され、ここでこれらの化合物を放射線または化学療法薬の細 胞障害性を増加するために医薬において使用することがまた提案された。 ベンズアミドの化学療法薬としてのこの使用に関して、ＰＡＲＰ阻害活性を示 すことが知られているこのような化合物についての多数の研究は、それらがある 範囲の抗腫瘍剤、例えば、ブレオマイシンおよびメチル化剤の細胞障害性をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて増強することができることを確証した。いっそう制限され たデータは、このようなベンズアミドが、また、細胞障害性薬物の活性を増強す ることができることをさらに示したが、投与量の要件はむしろ高いように思われ （例えば、３−アミノベンズアミドについて０．５ｇ／ｋｇ／投与量の範囲）そ して満足すべき医薬処方物を調製しかつ毒性の制限を回避するという関連する問 題が存在しうる。さらに、多数の既知のベンズアミドは、また、放射線増感剤と して可能性を有し、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの双方にお いてイオン化放射線誘導腫瘍細胞の殺しを増加し、そして多くの場合において、 この効果はＰＡＲＰインヒビターとして作用しかつＤＮＡ修復を妨害するこれら の化合物に関係すると考えられる。 しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの研究からの現存する データは、ＰＡＲＰインヒビターが、例えば、癌の治療に関して、それ以上の臨 床的評価に値する有用な化学療法薬としてかなりの可能性を有することを示唆す るにかかわらず、現在入手可能な既知のＰＡＲＰインヒビターは候補の薬物代表 するために完全になお適当であると考えられない。したがって、潜在的に有用な ＰＡＲＰ阻害性質を有する化合物のより大きい範囲を見出しかつ開発することが 要求されている。発明の開示 本発明は、特に細胞障害的有効性を増加するために少なくともある種の細胞障 害性薬物または放射線治療と組み合わせて投与したとき、医学において有用であ るＰＡＲＰインヒビターとして重要性を有する、新規な範囲の化合物に関する。 一般に、下記において定義されるのような本発明の化合物は新規な３−置換ベン ズアミド化合物、特に３−オキシベンズアミド化合物、または類似体を含んでな り、それらの多くは２−位に置換基をもつ環構造において結合した３−位の置換 基を含む。これらの化合物は、また、ある種のキナゾリノンを包含し、それらの うちの少なくともいくつかは関係するベンズアミド化合物の分子転位により製造 することができる。一般に、それらの構造によって、このような化合物はＰＡＲ Ｐ酵素のＮＡＤ+に対する代替基質として作用するために適合する。 さらに詳しくは、１つの面から、本発明は、（Ａ）一般構造式Ｉ を有する３−置換ベンズアミド化合物またはその薬学上許容される塩、および（ Ｂ）一般構造式ＩＩ を有するキナゾリノン化合物または薬学上許容される塩、 から選択される新規な化合物を提供し、構造式Ｉにおいて、 （ｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−ＣＨ2−Ｚであり、 ここでＺはアルキル、置換されていてもよいアラルキル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ（こ こでＲはＨ、アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基である）、シクロ ヘキシル、または構造式ＩＩＩ を有する基であり、ここでＲ1はＨ、アルコキシ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＣＯ Ｒ3（Ｒ3はアルキルまたはアリールである）、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキ ルである）、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ3またはＷ（Ｗはハライドで ある）、およびＣＮから選択され、そしてここでＲ2はＨであるか、またはＲ1お よびＲ2は一緒になって隣接する環のＣを架橋する基−Ｏ−ＣＨＲ5−Ｏ−を表し 、Ｒ5はＨ、アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルまたはアリール基 であるか、または （ｉｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−（ＣＨ2）n−Ｚであり、 ここでｎは５〜１２の範囲内にあり、そしてＺはハライドまたはプリン−９−イ ル部分であるか、または （ｉｉｉ）ＹおよびＸは一緒になって基 を表し、ここでＲ5は上記において特定したとおりであり、そして構造式ＩＩに おいて、 Ｘ’はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたは置換されていてもよいアリ ール（例えば、フェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表し、そ して Ｙ’は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ ル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表す、 ことを特徴とする。 アルキルは、それ自体としてまたは他の基、例えば、アルコキシにおける部分 として存在するとき（ある場合において上記において特定したメチレン鎖−（Ｃ Ｈ2）n−を除外する）、一般に１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素 原子、より通常１〜４個の炭素原子から構成されている。 ＰＡＲＰインヒビター活性の観点から特に興味ある化合物の１つの非常に重要 なグループは、ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化合物、すなわち、式 ＩＶ により表される化合物を含んでなり、ここでＲ5は、Ｈでない場合、好ましくは アルキル、フェニルまたは他のアリール基、例えば、ナフチルまたはピリジルで ある。Ｒ5がアルキル基であるとき、これは一般にＣ1-6アルキル基、例えば、メ チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシ クロヘキシルである。しかしながら、それはある場合においてより大きく、例え ば、アダマンチルであることができる。Ｒ5がフェニルであるとき、これは、特 に４（パラ）位において、しかし多分２−位または３−位において、置換基、例 えば、アルコキシにより置換されることができる。ベンゾキサゾール化合物のこ のグループ内において、特に重要である好ましい構成員は下記のものを包含する ： ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド、 ２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド、 ２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド、 ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド。 式ＩＶの前述の化合物において、電子に富んだ芳香族環が存在し、カルボキシ アミド基は、特にＰＡＲＰ酵素のＮＡＤ+に対する代替基質として化合物を表す ために好適な、固定されたコンフォメーションにおいて、環の窒素原子とカルボ キシアミド基の水素原子の１つとの間の分子内水素結合により拘束されていると 考えられる。ＸおよびＹ置換基が酸素または硫黄原子を含有する、上の（ｉｉｉ ）において定義された、架橋を形成する、すなわち、式ＩＶのベンゾキサゾール の 環のＮ原子がＯまたはＳ原子により置換されている、式Ｉの他の化合物において 、同様であるが、多分多少より弱い効果が、また、起こることがある。 しかしながら、また、所望の化合物を生ずることを期待することができるいく つかの製造方法において、式ＩＶのベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化 合物を製造することを試みるとき、生成物は分子転位を行いやすく（特にカルボ キシアミドの生成にアンモニアを使用する場合）そして期待するベンゾキサゾー ルの代わりに８−ヒドロキシキナゾリノン誘導体が得られることが見出された。 予期せざることには、少なくともいくつかのこのようなキナゾリノン誘導体（こ れらはもちろん種々の方法により製造することができる）は、高い活性のＰＡＲ Ｐインヒビターとして潜在的に非常に有用な生物学的活性を有することが見出さ れた。したがって、一般に構造式ＩＩに相当するこれらのキナゾリノン化合物は 本発明の他の非常に重要な面を表す。特に重要なこのような化合物の例は、下記 のものを包含する： （ａ） ８−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］オン、 （ｂ） ８−ヒドロキシキナゾリン−４−［３Ｈ］オン、 （ｃ） ８−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−オ ン、 （ｄ） ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン、 （ｅ） ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン、 （ｆ） ８−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン、 （ｇ） ２，８−ジメチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン。 特に興味ある化合物の他の重要なグループは、Ｘがベンジルまたは置換ベンジ ル基である３−ベンジルオキシベンズアミド（ＢＯＢベンズアミド類似体）を含 んでなる。ベンジル基の置換基の例は、２−ニトロ（または他の２−置換基）、 ４−ＣＨ3、４−ＣＯ2Ｈ、４−ＣＯ2ＣＨ3、４−ＣＯＮＨ2、４−ＣＮ、４−Ｃ Ｈ2ＯＨ、４−ＮＨＣＯＰｈを包含し、そしてこのグループ内の特に重要な特定 の化合物は、下記のものを包含する： ３−ベンジルオキシベンズアミド、 ３−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−アジドベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチルオキシ）ベンズアミドまたは ３−（ピペロニルオキシ）ベンズアミド、 ３−（Ｎ−アセチル−４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−カルボキシメチルベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（２−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−カルボキシベンジルオキシ）ベンズアミド。 ある場合において、ＢＯＢ類似体の上記グループの化合物におけるベンジル部 分の芳香族環は水素化されることができ、そしてなおＰＡＲＰ阻害活性を示し、 このカテゴリーに入る化合物の１例は３−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベン ズアミドである。 本発明に従う化合物の他の重要なグループは３−オキシベンズアミドを含んで なり、ここでハロゲン原子、例えば、Ｂｒにおいて、またはプリン−９−イル、 特にアデニンまたは６−クロロプリンにおいて終わる５またはそれ以上のメチレ ン基の鎖が存在する。このグループ内に入る重要な特定の組成物は、下記のもの を包含する： ３−（５−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（８−アデノス−９−イルオクチルオキシ）ベンズアミド、 ３−［５−（６−クロロプリン−９−イル）ペンチルオキシ］ベンズアミド、 ３−（５−アデノス−９−イルペンチルオキシ）ベンズアミド、 ３−［８−（６−クロロプリン−９−イル）オクチルオキシ］ベンズアミド、 ３−［１２−（６−クロロプリン−９−イル）ドデシルオキシ］ベンズアミド 、 ３−（１２−アデノス−９−イルドデシルオキシ）ベンズアミド。 しかしながら、さらに、３−位のオキシ置換基が二重結合を含むとき、特に重 要な化合物、例えば、アリル基の場合において、例えば、３−アリルオキシベン ズアミド、またはシンナミル基の場合において、３−シンナミルオキシベンズア ミドが提供される。 好ましい化合物の他のグループにおいて、３−位のオキシ置換基は少なくとも ４個の炭素原子を有するアルキル基を含む。典型的な例は、下記のものを包含す る： ３−ブトキシベンズアミド、 ３−ペンチルオキシベンズアミド、 ３−ヘキシルオキシベンズアミド、 ３−ヘプチルオキシベンズアミド、 ３−オクチルオキシベンズアミド。 本発明は、また、上記において定義された化合物（ある場合において中間体を 包含する）を製造する方法およびこのような化合物の治療上の使用を包含しかつ それらに拡張される。これは、細胞障害効果を増加するために細胞障害性薬物ま たは放射線治療と組み合わせて患者に投与するための、有効ＰＡＲＰ阻害量の活 性化合物を含有する医薬または獣医薬または医薬処方物を製造するためのそれら の使用を包含する。このような製剤または医薬処方物は、適当な方法において、 例えば、経口的、非経口的（皮下、筋肉内または静脈内を包含する）、または局 所的に、投与するために薬学の分野においてよく知られている方法の任意の方法 に従い調製することができ、投与のモード、製剤または処方物の種類および投与 量は一般に増強すべき関連する細胞障害性薬物の化学療法または放射線治療の詳 細により決定される。 示すように、本発明による化合物は、ＰＡＲＰインヒビターとして少なくとも 可能性を有し、そして後述するｉｎ ｖｉｔｒｏ試験において、治療の臨床的使 用の過程においてｉｎ ｖｉｖｏにおいて見出されるべき活性を反映すると考え られる陽性の薬理学的活性が証明された。 式ＩまたはＩＩ（または式ＩＶを含む）の化合物についてこの明細書において 言及がなされる場合、このような言及は、また、関係する場合、それらの薬学上 許容される塩に拡張されると解釈されるべきであることが理解されるであろう。 また、言及する化合物のいずれも２以上の対掌体の形態で存在することができ、 すべてのこのような形態、それらの混合物、およびそれらの製造および用途は本 発明の範囲内に入る。 一般に、本発明の化合物の多くは、少なくともベンジルオキシベンズアミド（ ＢＯＢ）およびアリル３−オキシベンズアミド類似体を包含して、３−ヒドロキ シベンズアミドの塩基を触媒とするアルキル化、例えば、アセトニトリルおよび 炭酸カリウムの存在下の反応により、適当なアルキル化剤（例えば、アルキル化 ハライドＲ−Ｈａｌ）（これは、商業的に入手可能でない場合、慣用法により製 造することができる）を使用して好都合に製造される。最初に、３−ヒドロキシ ベンズアミドそれ自体は製造することができる。すなわち、広く商業的に入手可 能ではないので、この化合物は、まず、商業的に入手可能な３−ヒドロキシ安息 香酸をトリエチルアミンとエチルクロロホルメートとの混合物とジクロロメタン 中で反応させて混合無水物を生成させ、これを液体アンモニア中で急冷するか、 または３−ヒドロキシ安息香酸の３−位の−ＯＨの選択的アシル化および引き続 くカルボキシル基のカルボキシアミドへの変換を包含する、新しく開発された、 高い収率の製造ルートにより、後述するように、製造することができる。好ましい態様の実施例の説明 重要な種々の好ましい化合物の製造の合成ルートにおける段階の下記の実施例 および説明は本発明のそれ以上の例示であるが、いかなる方法においても本発明 の範囲を限定すると解釈すべきでない。 最初の実施例（実施例１）において、３−ヒドロキシ安息香酸から３−ヒドロ キシベンズアミドの前述の新規な製造方法を記載する。なぜなら、３−ヒドロキ シベンズアミドは後述する他のベンズアミド類似体の製造のための出発物質であ るからである。実施例１ ３−ヒドロキシベンズアミド （ａ） １段階 − ３−アセトキシ安息香酸の製造 ３−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ；７．２９ｍＭ）を水酸化ナトリウムの冷却溶 液（０．６１ｇ；１５．２ｍＭ、２ｍｌの水中に溶解した）に添加した。冷却無 水酢酸（０．８１ｇ；７．９ｍＭ）を砕いた氷（２ｇ）とともに添加した。この 混合物を１時間攪拌し、６Ｍの塩酸（３ｍｌ）を添加すると、白色沈澱が形成し た。有機物質をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を濾過し、次いで真空下に除去すると、白色固体状物が得られ 、これを沸騰する水から再結晶化させた。 薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）の溶媒：１０％メタノール／９０％ ジクロロメタン。 ＮＭＲ：２００ＭＨｚ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝２．４（ｓ；３Ｈ；ＣＨ3）；７． ４５（ｍ；１Ｈ；Ｈδ）；７．６（ｔ；１Ｈ；Ｈβ）；７．７８（ｍ；１Ｈ；Ｈ ）；７．９（ｔ；１Ｈ；Ｈα）；１３．１（ｓ；１Ｈ；ＯＨ）。 収率：８６％。（ｂ） 第２段階 − ３−ヒドロキシベンズアミドの製造 第１段階からの３−アセトキシ安息香酸（０．５ｇ；）を塩化チオニル（１． ７４ｍｌ）中に溶解し、３．５時間還流させた。 過剰の塩化チオニルを蒸留により除去すると、黄色油状物が得られ、これをア ンモニアの冷却溶液（３５％水性）を滴下し、３０分間攪拌した。この混合物を 沸騰して体積を減少し（５０％）、放冷した。３−ヒドロキシベンズアミドが溶 液から結晶化し、これを集め、次いで沸騰する水から再結晶化させた。 Ｔ．Ｌ．Ｃ．：１０％メタノール／９０％ジクロロメタン。 ＮＭＲ：２００ＭＨｚ；ｄ6ＤＭＳＯ；δ：７．０（１Ｈ；ｄｔ；Ｈ4）；７． ２５（ｍ；４Ｈ：ＮＨ；Ｈ2；Ｈ5；Ｈ6）；８．０（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）；９．７ ７（ｓ；１Ｈ：ＯＨ）。 収率：６０％。実施例２ ３−（４−アジドベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０１３） （ａ） 第１段階 − ｐ−アジドトルエン ｐ−トルイジン（９．３ｍＭ）を塩酸（５Ｍ；１０ｍｌ）中に溶解し、この混 合物を＜０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（１０．２８ｍＭ）を最小量の水中 に溶解し、この溶液を反応に３０分かけて滴下した。溶液を２０分間攪拌し、次 いで酸化剤の存在を澱粉／ヨウ物紙について試験した。次いでアジ化ナトリウム （３７．３８ｍＭ）を反応混合物に１時間の期間にわたってゆっくり添加した（ 激しい泡立ちのために）。いったんすべてのアジ化ナトリウムが添加されると、 反応を水（５０ｍｌ）中で急冷し、コニカルフラスコに水（５０ｍｌ）とともに 定量的に移した。混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ＝６まで中和した。有機物質を ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）中に抽出し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、過剰の溶媒を真空下に除去した。このようにして得ら れたｐ−アジドトルエンは油状物であり、クロマトグラフィーにより単離した（ １００％石油／エーテル４０〜６０）。 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ：２．３７（ｓ；３Ｈ；ＣＨ3）；７．０（ｄ ；２Ｈ；Ｈ3；Ｈ5）；７．３（ｄ；２Ｈ；Ｈ2；Ｈ6）。（ｂ） 第２段階 − ｐ−アジドトルエンの臭素化 上記において製造されたｐ−アジドトルエン（２．２ｍＭ）を、無水ベンゼン （５ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（２．４８ｍＭ）およびアゾイソブチ ロニトリル（０．２１４ｍＭ）に添加した。これを５時間還流させ、反応をＴＬ Ｃにより監視した。有機物質をジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）および水中に 抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過剰の溶媒を真空下に除去した。生成した ｐ−アジドベンジルブロミドをクロマトグラフィー技術により単離した。（ｃ） 最終段階 − Ｄ−アジドベンジル−３−オキシベンズアミドの製造 窒素雰囲気下に３−ヒドロキシベンズアミド（２．０ｍＭ）に、無水アセトニ トリル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｍＭ）、およびｐ−アジドベンジル ブロミド（２．０ｍＭ）を添加した。この混合物を３時間還流させ、反応の進行 をＴＬＣにより監視した。過剰の溶媒を真空下に乾燥するまで除去し、標題化合 物を熱ジクロロメタン（最小量）から再結晶化させた。薄黄色結晶質固体状物を 単離し、乾燥した。 融点：１６７−１６８℃。 赤外データ：ｃｍ-1：３３４１；３１５５；２１２１；２０９４；１６３１； １５８３。 質量分析：ｍ＼ｚ：２６９（Ｍ+1）２５２；２２３；１６７；１０４（１００ ％）；９３；７７。 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ6−ＤＭＳＯ δ＝５．５（ｓ；２Ｈ；ＣＨ2）；７．２７（ ｍ；３Ｈ；Ｈ2’；Ｈ6’；Ｈ4）；７．４１−７．６（ｍ；６Ｈ；Ｈ3’；Ｈ5’ ；Ｈ2；Ｈ6；Ｈ5；ＮＨ）；８．０（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）。13Ｃ ＮＭＲ：δ＝６ ９．０９８；１１４．０４９；１１８．１６４；１１９．５２８；１２０．３５ ９；１２９．７３５；１２９．８８６；１３４．１８８；１３６．０９６；１３ ９．３３２；１５８．４８０；１６７．８８９。 元素分析： 期待値 Ｃ：６２．６８％；Ｈ：４．４７％；Ｎ：２０．８９％。 実測値 Ｃ：６２．１８％；Ｈ：４．３０％；Ｎ：２０．７０％。実施例３ ３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０１４） 窒素雰囲気下に３−ヒドロキシベンズアミド（２．０ｍＭ）に、無水アセトニ トリル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｍＭ）、およびｐ−ブロモベンジル ブロミド（２．０ｍＭ）を添加した。この混合物を３時間還流させ、反応の進行 をＴＬＣにより監視した。過剰の溶媒を真空下に乾燥するまで除去し、標題化合 物を熱ジクロロメタン（最小量）から再結晶化させた。白色結晶質固体状物を単 離し、乾燥した。 融点：１６０−１６１℃。 赤外データ：ｃｍ-1：ＫＢｒディスク：３３２３；３１４６；１６７０；１６ ２２。 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝５．２６（ｓ；２Ｈ；ＣＨ2）；７．３（ｄ ｄ；１Ｈ；Ｈ4）；７．４９−７．７５（ｍ；９Ｈ；ＰｈＢｒ；ＮＨ2；ＰｈＯ） 。 13Ｃ ＮＭＲ：ｄ6δＤＭＳＯ＝１１４．０３１；１１８．１２３；１２０． ４０２；１２１．２９５；１２９．７０４；１３０．１０７；１３１．６９０； １３６．０９４；１３６．７２３；１５８．３７１；１６７．８４３。 質量分析：ｍ／ｚ：ＥＩ：３０７（Ｍ＋１）；２６２；２１２；１６９（１０ ０％）１０１；９０。 元素分析： 期待値 Ｃ：５５．２６％；Ｈ：３．２９％；Ｎ：４．６１％。 実測値 Ｃ：５４．６１％；Ｈ：３．６６％；Ｎ：４．４７％。実施例４ ３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０１５） 窒素雰囲気下に３−ヒドロキシベンズアミド（２．０ｍＭ）に、無水アセトニ トリル（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｍＭ）、およびｐ−フルオロベンジ ルブロミド（２．０ｍＭ）を添加した。この混合物を１４時間還流させ、反応の 進行をＴＬＣにより監視した。過剰の溶媒を真空下に乾燥するまで除去し、標題 化合物を熱ジクロロメタン（最小量）および石油エーテル４０／６０から再結晶 化させた。白色結晶質固体状物を単離し、乾燥した。 融点：１６１−１６２℃。 赤外データ：ＫＢｒディスク：ｃｍ-1：３３６６；３１７１； 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝５．２３（ｓ；２Ｈ；ＣＨ2）；７．２６− ７．６８（ｍ；９Ｈ；ＮＨ；芳香族）；８．１１（ｓ；１Ｈ；Ｈ4）。 13Ｃ ＮＭＲ：δ＝６８．９１４；１１３．９５１；１１５．４０５；１１５ ．８２１；１１８．１２４；１２０．３２９；１２９．３２９；１３０．２５５ ；１３０．４２１；１３３．４８７；１３６．０５６；１５８．４６４；１５９ ．６９２；１６４．５４６；１６７．８５３。 元素分析： 期待値 Ｃ：６７．２；Ｈ：４．８；Ｎ：５．６。 実測値 Ｃ：６７．７９；Ｈ：４．８１；Ｎ：５．６５。実施例５ ３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０１７） 窒素雰囲気下に３−ヒドロキシベンズアミド（２．０ｍＭ）に、無水アセトニ トリル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｍＭ）、およびｐ−ニトロベンジル ブロミド（２．０ｍＭ）を添加した。この混合物を３時間還流させ、反応の進行 をＴＬＣにより監視した。過剰の溶媒を真空下に乾燥するまで除去し、標題化合 物を熱ジクロロメタン（最小量）から再結晶化させた。白色結晶質固体状物を単 離し、乾燥した。 融点：１６２−１６３℃。 赤外データ：ＫＢｒディスク：３３６２；３１７１；１６５５；１６２２。 質量分析：ＥＩ：ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋）；１３６（１００％）；１０５；９ ０；７７。 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝５．４２（ｓ；２Ｈ；ＣＨ2）；７．２８− ７．３３（ｍ；１Ｈ；Ｈα）；７．４５−７．６６（ｍ；４Ｈ；ＮＨ；Ｈ2；Ｈ5 ；Ｈ6）；７．８（ｔ；１Ｈ；Ｈ5’）；８．０（ｍ；２Ｈ；ＮＨ；Ｈ6’）；８ ．３（ｍ；１Ｈ；Ｈ4’）：８．４（ｍ；１Ｈ；Ｈ2’）。 13Ｃ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝６８．３５４；１１４．０４１；１１８． １２４；１２０．５８９；１２２．３１７；１２３．１２０；１２９．８１２； １３０．４３５；１３４．４０６；１３６．１３２；１３９．６６１；１４８． １８５；１５８．１８５；１６７．７７４。 元素分析： 期待値 Ｃ：６１．７６；Ｈ：４．４１；Ｎ：１０．１１。 実測値 Ｃ：６１．５３；Ｈ：４．３２；Ｎ：１０．０１。実施例６ ３−（Ｎ−アセチル−４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１ ０３０） 実施例２からの化合物ＮＵ１０１３（１００ｍｇ；０．３７５ｍＭ）をチオ酢 酸（２ｍｌ）に添加し、これを室温において反応が完結するまで攪拌した。反応 をＴ．Ｌ．Ｃ．１０％ＭｅＯＨ：９０％ＣＨ2Ｃｌ2により追跡した。次いで生成 物をクロマトグラフィーにより単離し、酢酸エチルおよびエーテルから再結晶化 させると、白色結晶質固体状物が得られた（３０％）。 融点：１９８−１９９℃。 1Ｈ ＮＭＲ：δ：２．１９（ｓ；３Ｈ；ＣＨ3）；５．２（ｓ；２Ｈ；ＣＨ2 ）；７．３（ｍ；１Ｈ；Ｈ4）；７．４−７．８（ｍ；８Ｈ；ＮＨ；Ｈ2；Ｈ5； Ｈ6；Ｈ2’；Ｈ3’；Ｈ4’；Ｈ6’）；８．１（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）；１０．１（ ｓ；１Ｈ；ＨＮＣＯ）。 13Ｃ ＮＭＲ：δ：２９．２２３、７４．４１２、１１８．８９９、１２３． ０１３、１２４．０８７、１２５．１０８、１３３．６９９、１３４．５５７、 １３６．４６３、１４０．９２１、１４４．２９６、１６３．６８５、１７２． ７８１。実施例７ ３−（ピペロニルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０２０） 第１段階 − ピペロニルクロライドの製造 ピペロニルアルコール（１ｇ；６．５７ｍＭ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ ）中に溶解し、これに濃塩酸（３．８１ｍｌ）をゆっくり添加した。これを３０ 分間攪拌した。過剰の溶媒を除去すると、無色油状物が得られ、これは４℃にお いて結晶化した（９９％）。 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ：４．８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）；６．２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ2 Ｏ）；７．０（ｍ、３Ｈ、芳香族）。第２段階 − ピペロニルＢＯＢの製造 ３−ヒドロキシベンズアミド（１３７ｍｇ；１ｍＭ）に炭酸カリウム（１３８ ｍｇ；１ｍＭ）を添加し、これを窒素雰囲気下に無水アセトニトリル中に溶解し た。これにピペロニルクロライド（２７０ｍｇ；１ｍＭ）を添加し、この混合物 を１５時間還流させた。有機物質をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）中に抽出し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去した。クロマトグラフィー技 術により、溶離剤として２０％ペトロール：８０％酢酸エチルを使用して生成物 を 単離した。白色固体状物が単離され、これを熱水から再結晶化させた（９７％） 。 融点：１４１−１４２℃。 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ：５．１（ｓ；２Ｈ；ＣＨ2）；６．１（ｓ； ２Ｈ；ＯＣＨ2Ｏ）；７．１（ｍ；３Ｈ；Ｈ2’；Ｈ5’；Ｈ6’）；７．２５（ｄ ｄ；１Ｈ；Ｈ4）；７．５（ｍ；４Ｈ；ＮＨ；Ｎ2；Ｈ5；Ｈ6）；８．０５（ｓ； １Ｈ；ＮＨ）。 13Ｃ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ：６９．０２；１０１．３６；１０８．４０ ；１０８．８０；１１４．０１；１１８．１２；１２０．２０；１２１．８９； １２９．６５；１３６．００；１４７．２０；１４６．６２；１５８．５３；１ ６７．８４。 質量分析：ＥＩ：２７１（Ｍ+）；１３５（１００％）。 元素分析： 期待値 Ｃ：６６．４２；Ｈ：４．７９；Ｎ：５．１６。 実測値 Ｃ：６６．１８；Ｈ：４．４７；Ｎ：４．９４。実施例８ ３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０ ３６） ３−ヒドロキシベンズアミド（０．１３７ｇ；１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に 無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解した。これに炭酸カリウム（０．１３ ８ｇ；１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０． １５５ｍｌ；１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１７時間還流させた。 反応をＴＬＣにより追跡した。完結したとき、アセトニトリルを減圧下に除去 すると、白色固体状物が得られ、これを水中に溶解した。有機物質をジクロロメ タン（３×３０ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を 減圧下に除去すると、白色結晶質固体状物が得られ、これを沸騰する酢酸エチル およびペトロール（６０〜８０）から再結晶化させた。 Ｍ／Ｚ（ＥＩ）：２９５（３５％；Ｍ+）１５９（１００％） 1Ｈ：２００ＭＨｚ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ：５．４（２Ｈ；ｓ；ＣＨ3）；７．３ （１Ｈ；ｍ；Ｈ4）；７．６（４Ｈ；ｍ；ＮＨ；Ｈ2；Ｈ5；Ｈ6）；７．８（２Ｈ ；ｄ；Ｈ2’；Ｈ6’）；７．９（２Ｈ；ｄ；Ｈ3’；Ｈ5’）；８．１（１Ｈ；ｓ ；ＮＨ）。 13Ｃ：６８．７２６；１１４．０１１；１１８．１２５；１２０．５１３；１ ２５．６２７；１２５．６９３；１２８．３０５；１２９．００７；１２９．７ ７４；１３６．１３３；１４２．１３６；１５８．２９６；１６７．８５２。 元素分析： 期待値 Ｃ：６１．０２；Ｈ：４．０６；Ｎ：４．７５。 実測値 Ｃ：６１．０５／６０．９１；Ｈ：３．９４／３．９６；Ｎ：５．０６ ／４．８６。実施例９ ３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０３７） ３−ヒドロキシベンズアミド（０．１３７ｇ；１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に 無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解した。これに炭酸カリウム（０．１３ ８ｇ；１ｍｍｏｌ）および４−シアノベンジルブロミド（０．１３８ｇ；１ｍｍ ｏｌ）を添加した。これを５時間還流させた。反応をＴＬＣにより追跡した。完 結したとき、アセトニトリルを減圧下に除去した。水を残留する固体状物に添加 した。有機物質をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、白色結晶質固体状物が得られ 、これを沸騰する酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させた（６８％）。 Ｍ／Ｚ（ＥＩ）２５２（１８％ Ｍ+）；１５３；１１６（７５％）。 ＩＲ ｃｍ-1 ３３６２、３１７９（アミドＮＨ2）；２２２８（Ｃ≡Ｎ）。 1Ｈ：２００ＭＨｚ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ：５．４（２Ｈ；ｓ；ＣＨ2）；７．３ （１Ｈ；ｍ；Ｈ4）；７．６５（６Ｈ；ｍ；Ｈ2；Ｈ5；Ｈ6；ＮＨ；Ｈ2’；Ｈ6’ ）；８．０（２Ｈ；ｄ；Ｈ3’；Ｈ5’）。 13Ｃ：６８．６８５；１１０．８４８；１１３．９９９；１１８．１５３；１ １９．０８９；１２０．５５５；１２８．３８５；１２９３７９２；１３２．７ ７５；１３６．１３３；１４３．０８０；１５８．２２２；１６７．８１５。 元素分析： 期待値 Ｃ：７１．４３、Ｈ：４．７６、Ｎ：１１．１１。 実測値 Ｃ：７１．２７、Ｈ：４．９６、Ｎ：１０．６７。実施例１０ ３−（４−カルボキシメチルベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０４ １） ３−ヒドロキシベンズアミド（１．３７ｇ；１０ｍｍｏｌ）に、無水アセトニ トリル（５０ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．３８ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびメチ ル４−クロロメチルベンゾエート（１．８４ｇ；１０ｍｍｏｌ）を添加した。こ の混合物を５時間加熱還流させた。 アセトニトリルを減圧下に除去した。水を残留する固体状物に添加し、固体状 物を水中に溶解した。有機物質をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）中に抽出し、 プールした。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に除去した。 固体状物を沸騰する酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させ、集め、乾 燥した（６５％）。 ＩＲ：ｃｍ-1、３３３１；３１５４、２９５９。 Ｍ／Ｚ；２８５（４８％；Ｍ+）、２５４（３８％）；１４９（１００％）１ ２１（７５％）。 1Ｈ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝３．９；（３Ｈ；ｓ；ＣＨ3）；５．２５（２Ｈ；Ｏ ＣＨ2Ｐｈ）、７．２５（１Ｈ；ｄ、Ｈ4）、７．４（５Ｈ；ｍ；ＮＨ2；Ｈ2；Ｈ5 ；Ｈ6）、７．６（２Ｈ；ｄ；Ｈ2’；Ｈ6’）、７０９（２Ｈ；ｄ；Ｈ3’；Ｈ5 ’）。 13Ｃ：５２．４１８；６８．９４８：１１４．０１６；１１８．０９３；１２ ０．４５９；１２７．７９２；１２９．２９９；１２９．６６９；１３６．０９ ７；１４２．７８６；１５８．３３；１６６．３１２；１６７．８２２。 元素分析： 期待値 Ｃ：６７．３７％；Ｈ：５．２６％；Ｎ：４．９１％。 実測値 Ｃ：６７．１９％；Ｈ：５．１６％；Ｎ：４．７８％。実施例１１ ３−（２−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０４２） ３−ヒドロキシベンズアミド（０．１３７ｇ；１ｍｍｏｌ）に、無水アセトニ トリル（１０ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．１３８ｇ；１ｍｍｏｌ）および２− ニトロベンジルブロミド（０．２１６ｇ；１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物 を５時間加熱還流させた。 アセトニトリルを減圧下に除去し、固体状物を水中に溶解した。有機物質をジ クロロメタン（３×２０ｍｌ）中に抽出し、プールした。溶媒を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下に除去した。 固体状物を沸騰する酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させ、集め、乾 燥した。 ＩＲ ｃｍ-1：３３６８；３１９６、Ｍ／Ｚ；２７２（３．８％；Ｍ+）；２ ４８；２１７；１９６；１８１；１３６（１００％）。 1Ｈ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝５．５（２Ｈ；ＯＣＨ2Ｐｈ）、７．１４（１Ｈ；ｄ 、Ｈ4）、７．４（４Ｈ；ｍ；ＮＨ；Ｈ2’；Ｈ5’；Ｈ6）、７．２６（２Ｈ；ｍ ；Ｈ5’；Ｈ4’）、８．０（１Ｈ；ｂｒ；ＮＨ）；８．０２（１Ｈ；ｄ；Ｈ3’ ）。 13Ｃ：６６．７８３；１１３．８５４；１１８．１７２；１２０．７５３；１ ２５．１８３；１２９．４９０；１２９．５４９；１３２．６７９；１３２．３ ３９；１３６．１３６；１４７．７８６；１５８．１１２；１６７．７７８。 元素分析： 期待値 Ｃ：６１．７６％；Ｈ：４．４１％；Ｎ：１０．２９％。 実測値 Ｃ：６１．４９％；Ｈ：４．４２％；Ｎ：１０．１１％。実施例１２ ３−（４−カルボキシベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０５２） ３−（４−カルボキシメチルベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０ ４１）（０．０３ｇ；０．１ｍｍｏｌ）に、メタノール（３ｍｌ）および水性水 酸化ナトリウム（１Ｍ；３ｍｌ）を添加した。これを４０℃に加温し、反応を監 視した。出発物質が消失したとき、溶液酸性にし（水性ＨＣｌの滴下）、酢酸エ チル（３×３０ｍｌ）中に抽出した。有機物質をプールし、硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。これにより、白色結晶質固体状物が得られた 。実施例１３ ３−（フェネチル）オキシベンズアミド（化合物ＮＵ１０４８） ３−ヒドロキシベンズアミド（５００ｍｇ；３．６ｍＭ）を乾燥アセトニトリ ル（３６ｍｌ）中に溶解し、これに炭酸カリウム（０．５０３ｇ；３．６ｍｍｏ ｌ）および２−（ブロモエチル）ベンゼン（０．４９８ｍｌ；３．６ｍｍｏｌ） を添加した。この混合物を還流下に２日間攪拌した。アセトニトリルを減圧下に 除去すると、白色固体状物が得られた。これを水中に溶解し、ジクロロメタン（ ３×３０ｍｌ）中に抽出した。有機物質をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、白色固体状物が得られた。これを沸騰す る酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させた（０．４５９ｇ；１２．５１ ％）。融点：１３２−１３６℃。 1Ｈ：２００ＭＨｚ ＣＤＣｌ3 ３．０５（２Ｈ；ｔ、Ｈ8）；４．２（２Ｈ ；ｔ、Ｈ7）；６．００（１Ｈ；ｂｒ ｓ、ＮＨ）；７．０４（１Ｈ、ｍ、Ｈ4） ；７．２７（９Ｈ、ｍ、ＮＨ；芳香族）。 ＩＲ ｃｍ-1 ３３００（ＮＨ2）；１６６６（ＣＯ）；２９３０（Ｃ＝Ｃ） 。 Ｍ／Ｚ（ＥＩ）；２４１（Ｍ+；１８％）；１０５（−ＣＯＨＮ2；１００％） 。 元素分析： 期待値％ Ｃ15Ｈ15Ｏ2Ｎ Ｃ：７４．４、Ｈ：６．２０、Ｎ：５．７９。 実測値：％ Ｃ：７４．７、Ｈ：６．２、Ｎ：５．８。実施例１４ ３−アリルオキシベンズアミド（化合物ＮＵ１０３１） ３−ヒドロキシベンズアミド（２７４ｍｇ；２．０ｍＭ）に、窒素雰囲気下に 炭酸カリウム（２７６ｍｇ；２１．０ｍＭ）を添加した。これをアリルブロミド （１６９μｌ；２．０ｍＭ）を含有するアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し た。この混合物を５時間還流させ、反応をＴ．Ｌ．Ｃ．：１０％ＭｅＯＨ：９０ ％ＣＨ2Ｃｌ2により追跡した。過剰の溶媒を真空下に除去し、有機物質をジクロ ロメタン中に抽出し、乾燥し、溶媒を除去すると、白色固体状物が得られた。こ れを熱水から再結晶化させると、白色「針状結晶状」固体状物（６３％）が最終 生成物として得られた。 融点：１１６−１１７℃。 1Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．７（ｍ；２Ｈ；Ｈｅ、Ｈｆ）；５．５（ｍ；２Ｈ；Ｈ ｈ、Ｈｉ）；６．２（ｍ；１Ｈ；Ｈｇ）；７．２（ｍ；１Ｈ；Ｈｄ）；７．６ｍ ；４Ｈ；Ｈａ、Ｈｂ、Ｈｃ、ＮＨ）；８．１（ｓ；１Ｈ；ＮＨ）。 13Ｃ ＮＭＲ：δ＝６８．５８０、１１３．８２１、１１７．９７８、１２９ ．９７８、１２９．６６１、１３３．８９３、１３６．０２５。１５８．３７１ 、１６７．８９２。 質量分析：ＥＩ：１７７（Ｍ+）；４１（１００％）。実施例１５ ３−（シンナミルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０５０） ３−ヒドロキシベンズアミド（０．５ｇ；３．６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニト リル（５０ｍｌ）中に溶解した。これに炭酸カリウム（０．５０３ｇ；３．６ｍ ｍｏｌ）およびシンナミルクロライド（０．５ｍｌ；３．６ｍｍｏｌ）を添加し た。これを３．５時間還流させた。アセトニトリルを減圧下に除去すると、白色 固体状物が得られ、これを水（８０ｍｌ）中に溶解した。有機物質をジクロロメ タン（３×３０ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を 減圧下に除去すると、白色固体状物が得られた。この固体状物を酢酸エチルおよ びペトロール（４５％）から再結晶化させた。 融点：１３１−１３８℃。 Ｍ／Ｚ １３７（３６％）；１６５（１００％、シンナミル+）、９４（４８ ％）；７７（２４％）。 ＩＲ ｃｍ-1 ３４００および３２００（ＮＨ2）、１６００（Ｃ＝Ｏ）。 1Ｈ：２００ＭＨｚ ｄ6ＤＭＳＯ ４．８８（２Ｈ、ｄ、Ｈ7）；６．６５（ １Ｈ、ｍ、Ｈ8）；６．９４（１Ｈ、ｍ、Ｈ4）；７．２４（１Ｈ、ｍ、Ｈ4）； ７．５（９Ｈ、ｍ、芳香族およびＮＨ）；８．１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。 元素分析： 期待値 Ｃ：７５．９％；Ｈ：５．９％；Ｎ：５．５％。 実測値 Ｃ：７６．０７％；Ｈ：５．８５％；Ｎ：５．５６％。実施例１６ ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド（化合物ＮＵ１０５６） 第１段階 − メチル（３−ヒドロキシ−２−ニトロ）ベンゾエートの製造 ３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（５ｇ；２７．３２ｍＭ）を無水メタノ ール（２００ｍｌ）中に溶解した。無水塩化水素ガスを溶液を通して飽和するま で泡立てて通入した。次いでこの混合物を２０時間還流させた（反応をＴ．Ｌ． Ｃ．：１０％メタノール：９０％ジクロロメタンにより追跡した）。次に、溶媒 を真空下に除去すると、褐色固体状物が得られた。この固体状物を水（１００ｍ ｌ）中に溶解し、泡立ちが止むまで、重炭酸ナトリウムを添加した。塩化ナトリ ウム（１５ｇ）を水溶液に添加し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）中に抽 出した。プールしたアリコートを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除 去すると、麦芽のような褐色固体状物が得られた。 Ｔ．Ｌ．Ｃ．（上記の通り）：ｒ．ｆ．：０．５３。 ＮＭＲ：２００ＭＨｚ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝３．９（ｓ；３Ｈ；ＯＣＨ 3）；７ ．１（ｍ；１Ｈ；Ｈ4）；７．３５（ｍ；１Ｈ；Ｈ6）；７．８（ｔ；１Ｈ；Ｈ5 ）。 収率 ９２％。第２段階 − メチル（２−アミノ−３−ヒドロキシ）ベンゾエートの製造 窒素雰囲気下に、パラジウム／炭素触媒を無水メタノール（１５０ｍｌ）中に 懸濁させた。この懸濁液に、段階１からのメチル（３−ヒドロキシ−２−ニトロ ）ベンゾエート（４ｇ；２０．３ｍＭ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下 に４．５時間放置した。触媒を「セライト」のパッドを通す濾過により除去し、 溶媒を濾液から除去すると、オレンジ／褐色の生成物が得られた。 Ｔ．Ｌ．Ｃ．：４０％酢酸エチル／６０％石油エーテル６０／８０。 ｒ．ｆ． ０．３３。 ＮＭＲ ２００ｍＨｚ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ：３．８１（ｓ；３Ｈ；ＯＣＨ 3）； ６．２（幅が広い；２Ｈ；ＮＨ2）；６．５（ｔ；１Ｈ；Ｈ5）；６．９（ｍ；１ Ｈ；Ｈ6）；７．３（ｍ；１Ｈ；Ｈ4）；９．８（ｓ；１Ｈ；ＯＨ）。 収率 ８３％。第３段階 − メチル２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシレートの製 造 ｍ−キシレン（１５０ｍｌ）中のメチル（２−アミノ−３−ヒドロキシ）ベン ゾエート（３ｇ；１８．０１ｍＭ）の溶液に、塩化アセチル（１．５１８ｍｌ； ２１．６ｍＭ）を添加した。沈澱が形成し、これを３０分間攪拌した。トリエチ ルアミン（２．９７ｍｌ；２１．６ｍＭ）を添加すると、溶液は半透明となった 。ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（１．２ｇ；２１．６ｍＭ）を添加し 、この混合物を３４時間還流させた。溶媒を蒸留（真空）により除去すると、褐 色固体状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／５ ０％ペトロール60／80）にかけると、所望生成物が黄色固体状物として得られた 。 Ｔ．Ｌ．Ｃ．、上記の通り。 1ＨＮＭＲ：２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；δ：２．６９（３Ｈ；ｓ；２−ＣＨ3 ）；３．９９（３Ｈ；ｓ；ＯＭｅ）；７．３３（３Ｈ；ｔ；Ｈ6）；７．６３（ １Ｈ；ｄｄ；Ｈ7）；７．９４（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ5）。第４段階 − ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボン酸の製造 メチル２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシレート（０．１ｇ、０． ５２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、これに水性水酸化ナトリ ウム溶液（０．２Ｍ、３ｍｌ）を添加した。この混合物を４０℃において４時間 攪拌し、ｐＨ＝１．０となるまで塩酸（６Ｍ）で酸性にした。この混合物を酢酸 エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を水（２×２０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧下に除去すると、カルボン酸が得られ た（０．０６８ｇ、７％）。第５段階 − ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミドの製造 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボン酸（ ０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、塩化チオニル（ ０．０２２ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍ）を添加し、次い でこの混合物を室温において５時間攪拌した。水性アンモニア（０．５ｍｌ）を 添加し、この混合物をさらに３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留固 体状物を水（２０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で 抽出した。有機層をプールし、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。溶媒を減圧下に除去すると、カルボキシアミドが得られた（０．０８３ ｇ、８４％）。1 Ｈ（２００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3 δ＝６．０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４（ ｔ、１Ｈ、Ｈ6）、７．６（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ7）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ5） 、８．８（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）。実施例１６ａ ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド（化合物ＮＵ１０５６） 上記実施例１６に記載した手順の変法において、第３段階の生成物のメチル２ −メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシレートを、後述するように、第１段 階の生成物から直接製造した。 第１段階からのメチル３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾエート（０．１ｇ； ０．５９ｍｍｏｌ）を無水エタノール中に溶解し、これにエチルアセトイミデー ト塩酸塩（０．０６７ｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物 を還流下に２４時間加熱した。エタノールを減圧下に除去すると、褐色結晶質固 体状物が得られた。これを酢酸エチル（３×２０ｍｌ）中に溶解すると、過剰の エチルアセトイミデート塩酸塩が沈澱した。過剰のイミデートを濾過し、この溶 液を水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ；３×２０ｍｌ）および水（３×５０ｍｌ ）で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に除去すると、オレン ジ色結晶質固体状物が残った（０．１２６５ｇ；８５％）。実施例１７ ２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド（化合物ＮＵ１０４０ ） （ａ） 第１段階 − メチル２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキ シレートの製造 ２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（０．１ｇ；０．５９８ｍｍｏｌ） をｍ−キシレン中に溶解し、７０℃に加温した。これにピバロイルクロライド（ ０．１１７ｍｌ；０．９５８ｍｍｏｌ）を添加し、その結果褐色沈澱が発生する ことが観察された。この混合物を３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（０． ０９９ｍｌ；０．９５８ｍｍｏｌ）およびピリジニウム−４−トルエンスルホネ ート（０．０４ｇ；０．９５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を還 流下に２６時間加熱した。ｍ−キシレンを減圧下に除去すると、粘着性褐色固体 状物が得られた。この固体状物を水（５０ｍｌ）中に溶解し、有機物質を酢酸エ チル（３×３０ｍｌ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を 減圧下に除去した。 標題化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶離剤と して１：１酢酸エチル：ペトロールを使用すると、黄色固体状物が得られた（６ ９％）。 ＩＲ ｃｍ-1：３０４０（３×ＣＨ3）、１７０９（Ｃ＝Ｏ）。 Ｍ／Ｚ；２３３（６３％；Ｍ+）；２１８（５０％；−ＣＨ3）２０２（４２％ ；−ＯＣＨ3）；１８６（１００％）；１７３（１２％；−ＣＨ3）；１６０（３ ３％）；１４６（６２％）；１１７（４３％）。 1Ｈ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝１．１７（９Ｈ；ｓ；（ＣＣＨ3）3）；３．９９（３ Ｈ；ｓ、ＯＣＨ3）；７．３１（１Ｈ；ｔ；Ｈ6 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ ；ｄｄ：Ｈ7 Ｊ＝７．８、１Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ5 Ｊ＝７、１ Ｈｚ）。（ｂ） 第２段階 − ２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミ ドの製造 メチル２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシレート（０．１ｇ； ０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、これに水性アンモニア （５ｍｌ）を添加した。この混合物を４０℃に加温し、周囲温度において６時間 攪拌した。いったん反応が完結したとき、溶媒を減圧下に除去し、生成物を沸騰 する酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させた（７３％）。 ＩＲ ｃｍ-1：３３９５；３３０４（アミドＮＨ）；３１６３（３×ＣＨ3） 。 Ｍ／Ｚ；２１８（９６％；Ｍ+）；２０２（４３％；−ＮＨ2）１８６（８５％ ；−ＣＯＮＨ2）；１７５（７７％）；１６０（３５％）１４６（７９％）；１ ３３（２３％）；４１（１００％）。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝１．４４（９Ｈ；ｓ；（ＣＣＨ3）3）；５．９５（１Ｈ ；ｂｒ ｓ；ＮＨ）；７．３４（１Ｈ；ｔ；Ｈ6 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６（１Ｈ ；ｄｄ：Ｈ7；Ｊ＝７および２Ｈｚ）８．０７（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ5 Ｊ＝６．７、 ２Ｈｚ）；８．８８（１Ｈ；ｂｒ ｓ；ＮＨ）。 13Ｃ ２８．４１６（３×ＣＨ3）、３４．３７２（ＣＣＨ3）、１１３．９０ ５（Ａｒ）、１２３．２７７（Ａｒ）、１２４．３３８（Ａｒ）、１２４．３３ ８（Ａｒ）、１２５．４４０（Ａｒ）、１３９．３７１（Ｏ−Ａｒ）、１５０． ８０４（Ｎ−Ａｒ）、１６６．４５７（Ａｒ）、１７４．４７１（Ｃ＝Ｏアミド ）。 ＣＨＮ：実測値：Ｃ ６５．９１５％；Ｈ ６．３９％；Ｎ １２．４８％。 計算値：Ｃ ６６．０３８％；Ｈ ６．４６５％；Ｎ １２．８３５％。実施例１８ ２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド（化合物ＮＵ１０５１） （ａ） 第１段階 − エチルベンズイミデート塩酸塩の製造 ベンゾニトリル（０．５１４ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を無水エタン（０．６９ｇ） に添加した。無水塩化水素を飽和するまで溶液を通して泡立てて通入した。この 混合物を２０時間攪拌した。白色結晶質固体状物を集め、乾燥した。 融点：１２５−１３０℃。 ＩＲ ｃｍ-1、２８５６、１６３１、 Ｍ／Ｚ；１４８（Ｍ+、３０％）、１０５（１００％）。 1Ｈ：ｄ6ＤＭＳＯ；δ＝１．５（３Ｈ；ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ；ＣＨ2ＣＨ3）、４． ７５（２Ｈ；ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ；ＣＨ2ＣＨ3）、８．０（５Ｈ；ｍ；芳香族） 。 元素分析： 期待値 Ｃ：５８．２５；Ｈ：６．５１；Ｎ：７．５４。 計算値 Ｃ：５８．１３；Ｈ：６．４３；Ｎ：７．３６。（ｂ） 第２段階 − メチル２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシ レートの製造 メチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（０．１０ｇ；０．５９ｍｍ ｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍｌ）中のエチルベンズイミデート塩酸塩（０ ．１６７ｇ；０．９９８ｍｍｏｌ）に添加した。これを２０時間還流させ、反応 をＴＬＣ（１：４酢酸エチル：ペトロール）により追跡した。 エタノールを減圧下に除去し、固体状物を水（２０ｍｌ）中に溶解し、有機物 質を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）中に抽出し、プールし、水酸化ナトリウム溶液 （２×１０ｍｌ；０．２Ｍ）、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネ シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると、黄色固体状物が得られた。標題 化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＴＬＣについての溶離剤）により単離 すると、灰色結晶質固体状物（８５％）が得られた。 ＩＲ ｃｍ-1、１７１４。 1Ｈ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ＝４．１（３Ｈ；ｓ；ＯＣＨ3）、７．３９（１Ｈ；ｔ ；Ｊ＝６Ｈｚ；Ｈ6）、７．５（３Ｈ；ｍ；Ｈ3’；Ｈ4’；Ｈ5’）、７．７８（ １Ｈ；ｄｄ Ｊ＝７．０、１．０Ｈｚ；Ｈ7；）、８．０（１Ｈ；ｄｄ；Ｊ＝６ ．６７および１．１４Ｈｚ；Ｈ5’）、８．３（２Ｈ；ｍ；Ｈ2’；Ｈ6’）。（ｃ） 第３段階 − ２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド の製造 メタノール（３ｍｌ）中のメチル２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボ キシレート（０．０２ｇ；０．０９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性アンモニア（ ３ｍｌ）を添加した。これを４０℃に加温し、攪拌したままにし、その間反応を ＴＬＣ（１：４ＥｔＯＡｃ：ペトロール）により監視した。いったんすべての出 発物質が反応したとき、白色沈澱が形成した。溶媒を除去すると、白色固体状物 が得られ、これを酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させた（７０％）。 融点：１９９−２０１℃。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝６．０２（１Ｈ；ｂｒ ｓ：ＮＨ）；７．４３（１Ｈ； ｔ；Ｈ6；Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（３Ｈ；ｍ：Ｈ3’；Ｈ4’；Ｈ5’）、７．７ ４（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ7；Ｊ＝１Ｈｚ：および７Ｈｚ）；８．２３（１Ｈ；ｄｄ； Ｈ5；Ｊ＝１Ｈｚおよび７．３Ｈｚ）；８．２７（２Ｈ；ｍ；Ｈ2’；Ｈ6’）、 ８．９７（１Ｈ；ｂｒ ｓ；ＮＨ）。13Ｃ；Ｍ／Ｚ；（ＥＩ）；２３８（ｍ+； １００％）；２２２（−ＮＨ2 ６８％）；１９５（−ＣＯＮＨ2；９８％）。 ＩＲ ｃｍ-1 ３３８３；３１６５。 元素分析： 期待値 Ｃ：７０．５８、Ｈ：４．２３、Ｎ：１１．７６。 計算値 Ｃ：７０．４１、Ｈ：４．２４、Ｎ：１１．７７。実施例１９ ２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド（化合物 ＮＵ１０５３ （ａ） 第１段階 − メチル３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−４−ニトロベンゾイ ル）アミノベンゾエートの製造 メチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（０．５ｇ；２．９９ｍｍｏ ｌ）を６０℃に加温しながらｍ−キシレン（４０ｍｌ）中に溶解した。４−ニト ロベンゾイルクロライド（０．５５６ｍｌ；２．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、これ を４時間攪拌した。この溶液を周囲温度に冷却し、ｍ−キシレンを減圧下に除去 した。固体状物を水（１００ｍｌ）中に溶解し、有機物質を酢酸エチル（３×５ ０ｍｌ）中に抽出した。有機画分をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、溶媒を減圧下に除去した。 標題化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：４酢酸エチル：ペ トロール）により精製すると、オレンジ色固体状物が得られた（４９％）。 ＩＲ：ｃｍ-1：３４４３（ＯＨ）、２９５３、１６９７、１６４９、１４０４ 。 Ｍ／Ｚ；３１６（１５％ Ｍ+）。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝３．９５（３Ｈ；ｓ；ＯＣＨ3）、７．２５（１Ｈ；ｔ ；Ｈ5 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ4’；Ｊ＝６および２Ｈｚ）、 ７．６７（１Ｈ；ｄｄ：Ｈ6’）：８．２６（２Ｈ；ｄｄ；Ｈ2’；Ｈ6’Ｊ＝２ ．３Ｈｚ）；８．３０（２Ｈ；ｄｄ；Ｈ3’；Ｈ5’Ｊ＝２．２Ｈｚ）；９．８１ （１Ｈ；ｓ；ＯＨ）；１２．３０（１Ｈ；ｓ；ＮＨ）。（ｂ） 第２段階 − メチル２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール− ４−カルボキシレートの製造 メチル３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−４−ニトロベンゾイル）アミノベンゾエー ト（０．１ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）をｍ−キシレン（２０ｍｌ）中に溶解し、こ れにトリエチルアミン（０．０３３ｍｌ；０．４５ｍｍｏｌ）およびピリジニウ ム−４−トルエンスルホネート（０．０７０ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を添加した 。これを３２時間還流させた。ｍ−キシレンを減圧下に除去し、残留する固体状 物を水中に溶解した。有機物質を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）中に抽出し、乾燥 し、溶媒を減圧下に除去すると、レンガ赤色の固体状物が得られた（７４％）。 ＩＲ：ｃｍ-1：１７２６；１５２２；１５５６。 Ｍ／Ｚ；２９８（８４％、Ｍ+）、２６７（１００％、−ＯＣＨ3）、２４０（ −ＣＯ）。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝４．０１（３Ｈ；ｓ；ＯＣＨ3）、７．４４（１Ｈ；ｔ ；Ｈ6 Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ7’ ；Ｊ＝７．２および １Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ5’）、８．３５（２Ｈ；ｄｄ；Ｈ2’；Ｈ6 ’Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．４６（２Ｈ；ｄ；Ｈ3’；Ｈ５’Ｊ＝２．２Ｈｚ）。（ｃ） 第３段階 − ２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−４−カ ルボン酸の製造 メチル２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシレート （０．１ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）中に溶解し、これに 水性水酸化ナトリウム溶液（０．２Ｍ、３ｍｌ）を添加した。この混合物を４０ ℃において４時間攪拌し、塩酸（６Ｍ）でｐＨ＝１．０まで酸性にした。この混 合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を水（２×２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧下に除去すると、前記カル ボン酸が得られた（０．０８４ｇ、８９％）。（ｄ） 第４段階 − ２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール−４−カ ルボキシアミドの製造 無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール− ４−カルボン酸（０．０８４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に攪 拌し、塩化チオニル（０．０２２ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０． １ｍｌ）を添加し、次いでこの混合物を室温においてさらに５時間攪拌した。水 性アンモニア（０．５ｍｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。溶媒 を減圧下に除去し、残留固体状物を水（２０ｍｌ）中に溶解し、溶液を酢酸エチ ル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をプールし、水（２×２０ｍｌ）で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶媒を減圧下に除去すると、前記カルボキシアミ ド（０．０７ｇ、８５％）。実施例２０ ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド（化合 物ＮＵ１０５４） （ａ） 第１段階 − メチル３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−４−メトキシベンゾ イル）アミノベンゾエートの製浩 メチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（０．５ｇ；２．９９ｍｍｏ ｌ）を６０℃に加温しながらｍ−キシレン（４０ｍｌ）中に溶解した。４−メト キシベンゾイルクロライド（０．５０９ｇ；２．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、これ を３時間攪拌した。この溶液を周囲温度に冷却し、ｍ−キシレンを減圧下に除去 した。固体状物を水（１００ｍｌ）中に溶解し、有機物質を酢酸エチル（３×５ ０ｍｌ）中に抽出した。有機画分をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、溶媒を減圧下に除去した。 標題化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として１：４酢酸エチル：ペ トロール）により精製し、沸騰する酢酸エチル／ペトロールから再結晶化させる と、レンガ赤色固体状物が得られた（３３％）。 ＩＲ：ｃｍ-1：３１００（ＯＨ）、２５７１、１６９１、１６４３、１６０６ 。 Ｍ／Ｚ；３０１（２３％ Ｍ+）、２７０（−ＯＣＨ3）、１３５（１００％、 ＣＯＰｈＯＣＨ3）。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝３．８７（３Ｈ；ｓ；ＯＣＨ3）、３．９３（３Ｈ；ｓ ；ＣＯＯＣＨ3）、７．０２（２Ｈ；ｄｄ；Ｈ5’；Ｈ3’）；７．１４（１Ｈ； ｔ；Ｈ5 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ4’；Ｊ＝６．３および１． ７Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ6）；８．０３（２Ｈ；ｄｄ；Ｈ2’；Ｈ6 ’）；１０．３８（１Ｈ；ｓ；ＯＨ）；１１．９８（１Ｈ；ｓ；ＮＨ）。（ｂ） 第２段階 − メチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール −４−カルボキシレートの製造 メチル３−ヒドロキシ−２−（Ｎ−４−メトキシベンゾイル）アミノベンゾエ ート（０．０５ｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）をｍ−キシレン（２０ｍｌ）中に溶解 し、これにトリエチルアミン（０．０１６ｍｌ；０．２１５ｍｍｏｌ）およびピ リジニウム−４−トルエンスルホネート（０．０３４ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を 添加した。これを５８時間還流させた。ｍ−キシレンを減圧下に除去し、残留す る固体状物を水中に溶解した。有機物質を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）中に抽出 し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると、固体状物が得られた（７４％）。 ＩＲ：ｃｍ-1：１７１８、１６１４、１５０２。 Ｍ／Ｚ；２８３（４５％、Ｍ+）、２５２（３１％、−ＯＣＨ3）、２２５、６ ３（１００％）。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝３．８８（３Ｈ；ｓ；ＣＯＯＣＨ3）、６．９（２Ｈ； ｄ；Ｈ3’；Ｈ5’）：７．３５（１Ｈ；ｔ；Ｈ6）、７．７４（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ7 ；）、７．９６（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ5）；８．２（２Ｈ；ｄ；Ｈ2’；Ｈ6’）。（ｃ） 第３段階 − ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４− カルボン酸の製造 メチル２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシレー トを液体アンモニア（３０ｍｌ）中に溶解し、オートクレーブの中に密閉した。 反応混合物を５５℃、２０バールにおいて＞２０時間放置した。反応が完結した とき、アンモニアを除去し、得られる固体状物を沸騰する酢酸エチルおよびペト ロールから再結晶化させた。実施例２１ ３−（５−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０１９） ３−ヒドロキシベンズアミド（０．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、１，５−ジブ ロモペンタン（１．８２ｇ、１．１ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム （５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣにより反応が完結するま で、アセトニトリル（１８ｍｌ）中に還流（２時間）させた。次いで溶媒を回転 蒸発により除去すると、白色の粘着性固体状物が得られ、これをクロマトグラフ ィー（シリカ上のジクロロメタン中の１０％メタノール）にかけると、白色固体 状物が得られた。これをペトロールと酢酸エチルとの混合物から再結晶化させる と、白色のフレーク状結晶が得られた（０．７４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、７０％ の収率）。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：８．０９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７．４ ９（４Ｈ、ｍ、Ｈ２、５、６およびＮＨ）、７．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ７．９９、 Ｈ４）、４．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．２、ＣＨ2Ｏ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、 Ｊ ６．６、２Ｈ）、１．９０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ 2）、１．６２（２ Ｈ、ｍ、ＣＨ2）；δC（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：１６８（ＣＯ）、１ ５８．８５（Ｃ３）、１２９．６３（Ｃ２）、１２０（Ｃ４）、１１７．７９（ Ｃ６）、１１３．５３（Ｃ５）、６７．７３（ＯＣＨ2）、３５．３６（ＣＨ2Ｂ ｒ）、３２．３０（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、２８．１２（ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ）、２４．６ ３（ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2）。 Ｍ／Ｚ（ＥＩ）２８５（Ｍ+）。 元素分析： 実測値：Ｃ：５０．７１％、Ｈ：５．３６％、Ｎ：４．９５％。 Ｃ15Ｈ22ＮＯ2Ｂｒ計算値：Ｃ：５０．３６６％、Ｈ：５．６３６％、Ｎ：４． ８９５％。実施例２２ ３−（８−Ｎ９−アデニン−オクチルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０２ ２） ボンベの反応器に３−［８−Ｎ７−（６−クロロプリン）オクチルオキシ］ベ ンズアミド、３−（８−Ｎ９−（６−クロロプリン）オクチルオキシ）ベンズア ミドおよび液体アンモニアの混合物（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を供給し 、加圧下に加熱した（６４℃、３０バール、１６時間）。アンモニアを蒸発させ ると、黄色固体状物が残り、これをクロマトグラフィー（シリカ、１５％メタノ ール／ジクロロメタン）にかけると、薄黄色固体状物が得られ、これをメタノー ルから再結晶化させた（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６２％収率）。 融点１９９−１９９．５℃。 ｖ ｃｍ-1δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）８．２４（１Ｈ、ｓ、プリン Ｈ８）、８．２３（１Ｈ、ｓＮプリン Ｈ２）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ＣＯＮ Ｈ）、７．５５−７．３９（４Ｈ、ｍ、ＣＯＮＨおよび芳香族のＨ２、５、６） 、７．３０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ2）、７．１７−７．１３（１Ｈ、ｍＮ芳香族のＨ ４）、４．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ ７、ＯＣＨ2）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６ ．３、ＣＨ2Ｎ）、１．９４−１．７６（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ 2およびＣＨ2Ｃ Ｈ2Ｎ）、１．４０（８Ｈ、ｍ、アルキルｅｎｖ）；δC（２００ＭＨｚ、ｄ6− ＤＭＳＯ）１６７．９９８（ＣＯ）、１５８．８４７（Ｃ３）、１５２．７１１ （ｐＣ８）、１４１．２０６（ｐＣ２）、１３６．０４７（Ｃ１）、１２９．６ ６７（Ｃ５）、１１９．９６７（Ｃ６）、１１７．８６６（Ｃ４）、１１３．５ ９２（Ｃ２）、６７．９００（ＯＣＨ2）、４３．２２１（ＮＣＨ2）、２９．６ ９８（ＯＣＨ 2ＣＨ2），２８．９６１（ＯＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2およびＮＣＨ 2ＣＨ2 ）、２６．３１３（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2）、２５．７６２（ＮＣＨ2ＣＨ2Ｃ Ｈ 2ＣＨ2）。 ｍ／ｚ ３３８（Ｍ+）。 元素分析： 実測値：Ｃ：６２．４２、Ｈ：６．４８、Ｎ：２１．８９。Ｃ20Ｈ26Ｎ6Ｏ2 計算値：Ｃ：６２．８１、Ｈ：６．８５、Ｎ：２１．９７％。実施例２３ ３−［５−８６−クロロプリン−９−イル）ペンチルオキシ］ベンズアミド（化 合物ＮＵ１０２３） ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の３−（ブロモペンチルオキシ）ベンズアミド（５０ ０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（２７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ） および炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温において５日 間攪拌した。次いで溶媒を真空（０．００１ｍｍＨｇ）下に除去し、白色固体状 物（Ｎ７およびＮ９異性体の混合物）をクロマトグラフィー（シリカ、１０％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけると、単一の生成物（Ｎ９異性体）がガラス状物質 として得られた。これをエーテル（約５ｍｌ）で粉砕すると、白色固体状物が得 られ、これを酢酸エチルから再結晶化させると、生成物が得られた（１２０ｍｇ 、０．３３ｍｍｏl、２０％収率）。 融点１３２−１３３℃。 ｖ ｃｍ-1；δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）８．８８（１Ｈ、ｓ、プリ ン Ｈ８）、８．８５（１Ｈ、ｓ、プリン Ｈ２）、８．０５（１Ｈ、ｓ、ＣＯ ＮＨ）、７．５６（４Ｈ、ｍ、ＮＨおよび芳香族のＨ２、５、６）、７．１５− ７．１０（１Ｈ、ｍ、Ｈ４）、４．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ７、ＯＣＨ2）、４．０ ８（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．３、ＣＨ2Ｎ）、２．１２−１．９８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2 ＣＨ 2）、１．９４−１．８０（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2ＣＨ 2）、１．５９−１．４ ３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2）；δC（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）１６ ７．９２５（ＣＯ）、１５８．７７４（Ｃ３）、１５２．３０６（ｐＣ４）、１ ５１．７６０（ｐＣ８）、１４９．２９３（ｐＣ２）、１３６．０１９（Ｃ１） 、１３１．１７５（ｐＣ６）、１２９．５９６（Ｃ５）、１１９．９６１（Ｃ６ ）、１１７．８０１（Ｃ４）、１１３．４５８（Ｃ２）、６７．５９１（ＯＣＨ2 ）、４４．０３３（ＮＣＨ2）、２９．０７１（ＯＣＨ 2ＣＨ2）、２８．３３７ （ＣＨ2ＣＨ2Ｎ）、２２．８９０（ＣＨ 2ＣＨ2ＣＨ2）。 ｍ／ｚ ３６０（Ｍ+）。 元素分析： 実測値 Ｃ：５６．７３、Ｈ：５．２８、Ｎ：１９．４。Ｃ17Ｈ18Ｎ5Ｏ2Ｃｌ 計算値 Ｃ：５６．５７％、Ｈ：５．０４％、Ｎ：１９．４６％。実施例２４ ３−（５−アデノス−９−イルペンチルオキシ）ベンズアミド（化合物ＮＵ１０ ２４） ボンベの反応器に３−［５−Ｎ７−（６−クロロプリン）ペンチルオキシ］ベ ンズアミド、３−［５−Ｎ９−（６−クロロプリン）ペンチルオキシ）ベンズア ミドおよび液体アンモニアの混合物（３９２．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を供給 し、加圧下に加熱した（６６℃、３０バール、１６時間）。アンモニアを蒸発さ せると、黄色固体状物が残り、これをクロマトグラフィー（シリカ、メタノール ／ジクロロメタン）にかけると、薄黄色固体状物が得られ、これを再結晶化させ た（２０３．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５４％収率）。 融点１４８−１４９℃。 ｖ ｃｍ-1；δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）８．２５（２Ｈ、ｍ、プリ ン Ｈ８、２）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ＣＯＮＨ）、７．６１−７．３８（４Ｈ 、ｍ、ＣＯＮＨおよび芳香族のＨ２、５、６）、７．３１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ2） 、７．１５−７．１１（１Ｈ、ｍ、Ｈ４）、４．２７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ＯＣＨ2）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＣＨ2Ｎ）、２．０５−１． ７８（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2Ｈ）、１．５６−１．４１（２Ｈ、ｍ 、ＮＣＨ2ＣＨ2）、１．５９−１．４３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）；δC； ｍ／ｚ（Ｍ+）。実施例２５ ３−［８−Ｎ９−（６−クロロプリン）オクチルオキシ］ベンズアミド（化合物 ＮＵ１０２７ ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の３−（ブロモオクチルオキシ）ベンズアミド（５０ ０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（２３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ） および炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において２日 間攪拌した。次いで溶媒を真空（０．００１ｍｍＨｇ）下に除去し、白色固体状 物（Ｎ７およびＮ９異性体から構成されている）をクロマトグラフィー（シリカ 、５％ペトロール／ＴＨＦ）にかけると、単一の生成物（Ｎ９異性体）が白色固 体状物の形態で得られ、これをエタノールから再結晶化（２×）させると、５８ ．７ｍｇ（１０％収率）。 融点１１６−１１７℃。 乾燥（０．００１ｍｍＨｇ）すると、キナゾリノン標題化合物が得られた（Ｘ線 結晶学の分析により示されるように）。 1Ｈ ＮＭＲ：ｄ6ＤＭＳＯ：δ：２．１４（ｓ；３Ｈ；ＣＨ 3）；６．８７（ ｄｄ；１Ｈ；Ｈ7）；６．９４（ｔ；１Ｈ；Ｈ6）；７．２９（ｄｄ；１Ｈ；Ｈ5 ）。 収率 ５２％。実施例２７ ８−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−オン（化合物 ＮＵ１０５７ 実施例１９（第２段階）に記載するようにして得られたメチル２−（４−ニト ロフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシレート（０．２０ｇ）を液体ア ンモニア（３０ｍｌ）中に溶解し、オートクレーブの中に密閉した。反応混合物 を５５℃、２０バールにおいて２０時間放置した。これらの条件下に、期待した ２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール誘導体は明らかに転位して対応す るキナゾリノン誘導体を生成した。反応が完結したとき、アンモニアを除去し、 得られる固体状物を沸騰する酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させた（ ８４％）。ＩＲ ｃｍ-1：、Ｍ／Ｚ；２８３（３８％、Ｍ+）、２６７（１００ ％、−ＮＨ2）、２４０（−ＣＯ）。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝７．３５（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ5）、７．５（１Ｈ；ｔ；Ｈ6 ；）、７．７（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ7）；８．４５（２Ｈ；ｄ；Ｈ2’；Ｈ6’）、８ ．７９（２Ｈ；ｄ；Ｈ3’；Ｈ5’）、９．９８（１Ｈ；ｂｒ ｓ；ＮＨ）、１２ ．８（１Ｈ；ｂｒ ｓ；ＮＨ）。 同様に、ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミドを製造する試みにおいて、 生成物は分子転位反応を行って８−ヒドロキシキナゾリン−４−［３Ｈ］オン（ 化合物ＮＵ１０２６）を生成し、これは非常に強いＰＡＲＰ阻害活性を有した。 特に重要な他のキナゾリノン化合物の製造の実施例を下に記載する。実施例２８ ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０６ ３） 方法Ａ （ａ） 第１段階 − ３−メトキシ−２−ニトロベンズアミドの製造 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（０．１ｇ、５． １ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５５ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）およびジメチル ホルムアミド（０．２ｍｌ）の溶液を２５℃において窒素雰囲気下に１２時間攪 拌した。水性アンモニア（６ｍｌ）を注意して添加し、この混合物をさらに１５ 分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留する固体状物を氷冷水で洗浄し、集め た（０．７４ｇ、７５％）。 融点２１９−２２２℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）４．０１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ 3）；７． ４１−７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−４Ｈ）；７．５５−７．６０（ｄｄ、１Ｈ 、Ａｒ−６Ｈ）；７．６９ ７．７７（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；７．８４（ｂ ｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）；８．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。 ｍ／ｚ １９６（３４．３％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３５０（ｂｒ）、３１８０（ｂｒ）、３０００、２９７０ 、 ２９２０、２８２０、１６７５。 元素分析： 実測値 Ｃ ４９．０３、Ｈ ３．９３、Ｎ １３．９７。 Ｃ8Ｈ8Ｎ2Ｏ4計算値 Ｃ ４８．９８、Ｈ ４．１１、Ｎ １４．２８％。（ｂ） 第２段階 − ２−アミノ−３−メトキシベンズアミドの製造 ３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥 メタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、パラジウム−炭素触媒（８０ｍｇ）を使用 して水素化した。セライトを通す濾過により触媒を除去し、残留生成物（０．３ ５ｇ）を集め、乾燥した（８３％）。 融点１４５−１４７℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）３．８８（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；６ ．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ、−ＮＨ 2）；６．５４−６．６２（ｔ、１Ｈ、Ａｒ− ５Ｈ）；６．９６−６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−４Ｈ）；７．２３（ｂｒ ｓ 、１Ｈ、−ＮＨ）；７．２９−７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−６Ｈ）；７．８５ （ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。 ｍ／ｚ １６６（４３．８％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３４８０、３３７０、３３３０、３１５０、２９７０、２８ ５０、１６８０、１６２０。 元素分析： 実測値 Ｃ ５７．５４、Ｈ ５．９９、Ｎ １６．６１。 Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ５７．８２、Ｈ ６．０７、Ｎ １６．８６％。（ｃ） 第３段階 − ２−Ｎ−アセチルアミノ−３−メトキシベンズアミドの 製造 ピリジン（０．３ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ） 中の２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に 、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化アセチル（０．２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し 、反応混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留する 白色スラリーを水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、水で洗浄した。白 色生成物（０．１９ｇ、３１％）を集め、乾燥した。 融点２４３−２４６℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．０５（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；３． ８８（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７．１４−７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−４Ｈ ）；７．２１−７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−６Ｈ）；７．３３−７．４１（ｍ 、２Ｈ、−ＮＨおよびＡｒ−５Ｈ）；７．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）；９ ．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。 ｍ／ｚ ２０８（１６．６、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３４２０、３２４０（ｂｒ）、３１６０、３０２０、２９８ ０、２８７０、１６６０。 元素分析： 実測値 Ｃ ５６．９８、Ｈ ５．３８、Ｎ １２．７８。 Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ3計算値 Ｃ ５７．６８、Ｈ ５．８１、Ｎ １３．４６％。（ｄ） 最終段階 − ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］− オンの製造 第３段階からの２−Ｎ−アセチルアミノ−３−メトキシベンズアミド（０．０ ７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を水性水酸化ナトリウム溶液（２％ｗ／ｖ、２ｍｌ） 中に溶解し、この溶液を２５℃において１２時間攪拌した。反応混合物希薄水性 塩酸で中和し、析出した生ずる白色沈澱を濾過により集め、水でよく洗浄した。 標題化合物を酢酸エチルから再結晶化させた（０．０４３ｇ、６７％）。 融点２０２−２０４℃（昇華）。実施例２８ａ ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０６ ３） 別法Ｂ 乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の実施例２８の第２段階からの２−アミノ−３−メ トキシベンズアミド（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６ｍｌ、７ ．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化アセチル（０．９ｍｌ、 １３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した。溶 媒を真空下に除去し、残留する白色スラリーを２％水性水酸化ナトリウム溶液中 に再懸濁させ、水性塩酸で中和すると、白色沈澱が形成した。生成物を濾過によ り集め、メタノール−水から再結晶化させた（０．９１５ｇ、８０％）。 融点２０２−２０４℃（昇華）。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４３（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；３． ９７（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７．３７−７．５０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−６／７Ｈ ）；７．６８−７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；δC（ｄ6−ＤＭＳＯ） ；２１．８３（−ＣＨ3）；５６．０５（−ＯＣＨ3）；１１４．９６、１１６． ９９（Ａｒ−６７Ｃ）；１２１．９５（Ｃ−ＣＨ3）；１２６．５（Ａｒ−５Ｃ ）；１４０．０（Ａｒ−８ＡＣ）；１５３．２６（Ａｒ−８Ｃ）；１５４．３３ （Ａｒ−４ａＣ）；１６２．０４（Ｃ＝Ｏ）； ｍ／ｚ １９０（９６．６％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３１７１、３０３４、２９０３、１６７６、１６２０、１５ ７４、１４８３。 元素分析： 実測値 Ｃ ６２．１４、６２．３６、Ｈ ５．１８、５．２９、Ｎ １４．２ ３、１４．３６。 Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ６３．１５、Ｈ ５．３０、Ｎ １４．７３％。実施例２９ ８−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］オン（化合物ＮＵ１０２ ５） （実施例２６に対する別法） ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ）８．４ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）中の実施 例２８からの８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（０． ７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に還流下に２４時間攪拌した。 溶媒を真空下に蒸留により除去し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（１０％ｗ／ ｖ）で加水分解した。水性塩酸による酸性化により白色沈澱が得られ、これを除 去した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 溶媒を真空下に除去した。プロパン−２−オール−水から再結晶化させると、標 題化合物が得られた（６５％）。 融点２５３−２５８℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４８（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；７． ２２−７．４１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ＝６／７Ｈ）；７．５７−７．６２（ｄｄ、１ Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；９．５７（ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）；１２．２６（ｓ、１Ｈ、− ＮＨ）；δC（ｄ6−ＤＭＳＯ）；２１．７２（−ＣＨ3）；２１．７２（−ＣＨ3 ）；１１５．７８、１１８．４２（Ａｒ−６／７Ｃ）；１２１．７６（Ｃ−ＣＨ3 ）；１２６．５４（Ａｒ−５Ｃ）；１３８．２７（Ａｒ−８ａＣ）；１５２． ５８（Ａｒ−８Ｃ）；１５２．８７（Ａｒ−４ａＣ）；１６２．０５（Ｃ＝Ｏ） ； ｍ／ｚ １７６（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３２０、３１７５、３０３０、２９００、２８００、１６ ７０。 元素分析： 実測値 Ｃ ６１．３９、Ｈ ４．５４、Ｎ １５．８８。 Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ６１．３６、Ｈ ４．５８、Ｎ １５．９４％。実施例３０ ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０ ６５） 方法Ａ （ａ） 第１段階 − ２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−２−メトキシベンズアミド の製造 ピリジン（０．３ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ） 中の実施例２８の第２段階からの２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（０． ５ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（ ０．４ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下に２５℃ において攪拌した。溶媒を真空下に除去すると、白色スラリーが得られ、これを 水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄した。メタノール−水から再結晶 化させると、標題化合物が得られた（０．２ｇ、４１％）。 融点１７６−１８０℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）３．８８（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７ ．２４−７．３２（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−４／６Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、２ Ｈ、−ＮＨ、Ａｒ−５Ｈ）；７．５９−７．７３（ｍ、４Ｈ、−ＮＨ、Ｐｈ−３ ’／４’Ｈ）；８．０４−８．０８（ｄｄ、２Ｈ、Ｐｈ−２’Ｈ）；９．８５（ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）； ｍｌｚ ２７０（７４．６％、Ｍ+）。（ｂ） 第２段階 − ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］ −オンの製造 ２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メトキシベンズアミド（０．２ｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）を水性水酸化ナトリウム溶液（２％ｗ／ｖ、２ｍｌ）中に溶解し、こ の溶液を室温において１２時間攪拌した。反応混合物を塩酸で中和し、得られた 形成した白色沈澱を濾過により集め、メタノール／水から再結晶化させた（０． １２ｇ、６５％）。 融点２５２−２５６℃。実施例３０ａ ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０ ６５） 別法Ｂ 乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（１．０ ｇ、６ｍｍｏｌ）（実施例２８の第２段階から）およびピリジン（０．６ｍｌ、 ７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（０．８ｍｌ 、６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した。溶媒 を真空下に除去し、残留する白色スラリーを２％水性水酸化ナトリウム溶液中に 再懸濁させ、水性塩酸で中和すると、白色沈澱が形成した。生成物を濾過により 集め、メタノール−水から再結晶化させた（１．１ｇ、７５％）。 融点２５２−２５６℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）４．０６（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７ ．４７−７．６１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−４／６Ｈ）；７．６３−７．６９（ｍ、３ Ｈ、Ｐｈ−３’／４’Ｈ）；７．８０−７．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）； ８．２７−８．３２（ｍ、２Ｈ、ｐｈ−２’Ｈ）；１２．７０（ｓ、１Ｈ、−ＮＨ ）； ｍ／ｚ ２５２（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３３０、３１９０、３１７０、３１２０、３０７０、２９ ５０、２８９０、２８３０、１６６０。 元素分析： 実測値 Ｃ ７１．３８、Ｈ ４．３９、Ｎ １１．１７。 Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ７１．４２、Ｈ ４．７９、Ｎ １１．１０％。実施例３１ ８−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１ ０６８） ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ）（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）中の実施例３０ または３０ａからの８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オ ン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に還流下に２４時間攪拌し た。溶媒を真空下に蒸留により除去し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（１０％ ｗ／ｖ）で加水分解した。水性塩酸による酸性化により白色沈澱が得られ、これ を除去した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、溶媒を真空下に除去した。プロパン−２−オール−水から再結晶化させると 、標題化合物が得られた（０．１８７ｍｇ、６７％）。 融点２８０−２８４℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）７．７３−７．５０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ− ６／７Ｈ）；７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−５Ｈ、Ｐｈ−３’／４’Ｈ ）；８．５１−８．５４（ｄｄ、２Ｈ、Ｐｈ−２Ｈ）；９．７５（ｂｓ、１Ｈ、 −ＯＨ）；１２．６０（ｂｓ、１Ｈ、−ＮＨ）；δC（ｄ6−ＤＭＳＯ）；１１６ ．０１、１１８．６８（Ａｒ−６／７Ｃ）；１２２．０３（Ｃ−Ｐｈ）；１２７ ． ４３−１２８．７６（Ｐｈ−１’／２’／３’／４’Ｃ）；１３７．９８（Ａｒ ８ａＣ）；１５０．７２（Ａｒ−８Ｃ）；１５３．３１（Ａｒ−４ａＣ）；１ ６２．６２（Ｃ＝Ｏ）； ｍ／ｚ ２３８（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 （概算値）３３８０（ｂｒ）、３１８０、３１２０、３０５ ０、２９４０、１６４０。 元素分析： 実測値 Ｃ ６９．５４、Ｈ ４．０５、Ｎ １１．４６。 Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ７０．５８、Ｈ ４．２３、Ｎ １１７６％。実施例３２ ２，８−ジメチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０６９） 乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−アミノ−３−メチルベンズアミド（０．５ｇ 、３．３ｍｍｏｌ）（慣用法により製造した）およびピリジン（０．３５ｍｌ、 ４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化アセチル（０．３６ｍｌ 、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した 。溶媒を真空下に除去し、残留する白色スラリーを２％水性水酸化ナトリウム溶 液中に再懸濁させ、水性塩酸で中和すると、白色沈澱が形成した。固体状物を濾 過により集め、メタノール−水から再結晶化させると、要求するキナゾリノンが 得られた（０．４７ｇ、８１％）。 融点２１７−２２０℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４４（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；２． ５７（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；７．３６−７．４４（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−６Ｈ）； ７．６８−７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−７Ｈ）；７．９７−８．０１（ｄｄ、 １Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；１２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）； ｍ／ｚ １７４（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３２５、３１８０、３０４０、２９９０、２９１０、２８ ８０、２７９５、１６８０、１６２０。 元素分析： 実測値 Ｃ ６８．７６、Ｈ ５．５７、Ｎ １５．９０。 Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ計算値 Ｃ ６８．９４、Ｈ ５．７６、Ｎ １６．０８％。ＰＡＲＰ阻害活性についてのアッセイ 本発明の化合物、特に上記実施例において詳述された化合物は、下記の方法お よび材料を使用してＰＡＲＰインヒビターとしての活性についてｉｎ ｖｉｔｒ ｏで試験された。 原理的には、使用したＰＡＲＰアッセイは、細胞が初期の前処理ステップにお いて透過性とされた［32Ｐ］−ＮＡＤ+の溶液の中に細胞を懸濁させることによ って、その中に導入された外因性［32Ｐ］−ＮＡＤ+を含有する細胞における内 因性ＰＡＲＰ（後述する）を活性化することに頼る。次いで酵素により合成され るポリ（ＡＤＰ−リボース）をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）により沈降させ、そし てその中に取り込まれた放射線標識化32Ｐの量を、例えば、シンチレーションカ ウターを使用して、測定して、実験の特定の条件下のＰＡＲＰの活性の測度を得 ることができる。試験すべき各化合物の存在において、同一手順に従い、かつ同 一条件下に実験を反復することによって、被験化合物の阻害作用を表す酵素活性 の減少は、ＴＣＡ沈降ポリ（ＡＤＰ−リボース）の中で測定された［32Ｐ］の量 （存在する場合）の減少から確認することができる。 このアッセイの結果は、試験する各化合物の１または２以上の異なる濃度につ いての阻害百分率または活性の減少により表すことができるか、または酵素活性 を５０％だけ減少する被験化合物の濃度、すなわち、ＩＣ50値により表すことが できる。したがって、ある範囲の異なる化合物を使用して、阻害活性についての １組の比較値を得るすることができる。 実際には、Ｌ１２１０ネズミ白血病細胞を、低張緩衝液への暴露または低温刺 激により外因性［32Ｐ］ＮＡＤに対して透過性とした後、ＰＡＲＰ酵素源として 使用した。正確な再現性ある結果を与えることが発見された、開発された好まし い技術において、定めるられた量の小さい合成オリゴヌクレオチド、特に自己相 補的配列ＣＧＧＡＡＴＴＣＣＧを有する一本鎖オリゴヌクレオチドを細胞懸濁液 の中に導入して、ＰＡＲＰ酵素を活性化させる。このオリゴヌクレオチド配列は それ自体急速に回復して単一の平滑末端をもつ二本鎖分子を形成し、そしてＰＡ ＲＰの活性化のために有効な基質を提供する。酵素の有効なアクチベーターとし てのその挙動は、実施した試験において確証された。 前述したような合成オリゴヌクレオチドをＰＡＲＰの特定のアクチベーターと して導入する、採用した実験のプロトコールは、細胞においてＰＡＲＰと他のモ ノ−ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとを識別する。したがって、このよう な合成オリゴヌクレオチドの導入は組み込まれた放射性標識において５〜６倍の 刺激を引き起こし、そしてこれはＰＡＲＰ活性のみに帰属される。 このアッセイをさらに詳細に後述する。材料 使用した材料は下記のものを包含した：ＤＴＴ（ジチオスレイトール） Ａ １００ｍＭ（１５．４ｍｇ／ｍｌ）溶液（酸化防止剤として使用するため ）を調製し、５００μｌに分割し、そして−２０℃において貯蔵した。低張緩衝液 ： ９０ｍＭのＨｅｐｅｓ （２１４ｍｇ／１００ｍｌ） ４．５％のデキストラン（４．５ｇ／１００ｍｌ） ４．５ｍＭのＭｇＣｌ2 （９２ｍｇ／１００ｍｌ） 上記成分を約８０ｍｌの蒸留水中に溶解し、ｐＨを７．８に調節し（ＮａＯＨ ／ＨＣｌ）、次いでこの溶液を蒸留水で１００ｍｌにし、そして冷蔵庫の中で貯 蔵した。ＤＴＴを使用直前に５ｍＭに添加した（５０μｌ／ｍｌ）。等張緩衝液 ： ４０ｍＭのＨｅｐｅｓ （１．９ｇ／２００ｍｌ） １３０ｍＭのＫＣｌ （１．９４ｇ／２００ｍｌ） ４％のデキストラン （８ｇ／２００ｍｌ） ２ｍＭのＥＧＴＡ （１５２ｍｇ／２００ｍｌ） ２．３ｍＭのＭｇＣｌ2 （９４ｍｇ／２００ｍｌ） ２２５ｍＭのスクロース （１５．３９ｇ／２００ｍｌ） 上記成分を約１５０ｍｌの蒸留水中に溶解し、ｐＨを７．８に調節し（ＮａＯ Ｈ／ＨＣｌ）、次いでこの溶液を蒸留水で２００ｍｌにし、そして冷蔵庫の中で 貯蔵した。ＤＴＴを使用直前に２．５ｍＭに添加した（２５μｌ／ｍｌ）。ＮＡＤ ＮＡＤを前もって秤量したアリコート中の固体として−２０℃において貯蔵し た。これらから、ほぼ６ｍＭ（４〜４．５ｍｇ／ｍｌ）の濃度の溶液をアッセイ を実施する少し前に新しく調製し、そして２６０ｎｍにおいて光学密度（Ｏ．Ｄ ．）を測定することによって、モル濃度を検査した。次いで原溶液を水で６００ μＭの濃度に希釈し、そして少量の32Ｐ標識ＮＡＤを添加した（例えば、２〜５ μｌ／ｍｌ）。オリゴヌクレオチド 普通の手段により合成した自己相補的配列ＣＧＧＡＡＴＴＣＣＧを有するオリ ゴヌクレオチドを真空乾燥し、そしてフリーザーの中でペレットとして貯蔵した 。使用前に、それを１０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．８中で２００μｇ／ ｍｌにし、各ペレットは５０ｍｌの緩衝液中に完全に溶解した。次いで溶液を水 浴中で６０℃に１５分間加熱し、ゆっくり放冷して正しいアニーリングを保証し た。９．５ｍｌの緩衝液を添加した後、２６０ｎｍにおいて希釈試料の光学密度 を測定することによって、濃度を検査した。次いで主要な溶液を２００μｇ／ｍ ｌの濃度に希釈し、そしてすぐに使用できるように、フリーザー中で５００μｌ のアリコートで貯蔵した。ＴＣＡ ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）の溶液を２つの濃度で調製した。１０％のＴＣＡ＋ １０％のピロリン酸ナトリウム、および１％のＴＣＡ＋１％のピロリン酸ナトリ ウム。細胞 ＰＡＲＰ酵素源として使用したＬ１２１０細胞は、ＲＰＭＩ培地＋１０％の胎 仔ウシ血清＋グルタミンおよび抗生物質（ペニシリンおよびストレプトマイシン ）中の懸濁培養として維持した。ＨＥＰＥＳおよび重炭酸ナトリウムをまた添加 し、そしてアッセイを実施するときほぼ８×１０5／ｍｌの濃度となるように、 細胞を１００ｍｌの培地の中に接種した。方法 試験する化合物は一般にＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の濃溶液として 構成した。次いで、アッセイの実施において使用すべき要求される最終比率にお いて、ある量のＤＭＳＯ溶液をある量の等張緩衝液に添加することによって、化 合物の溶解度を検査し、そしてある期間後、溶液を顕微鏡下に結晶の形成の徴候 について検査した。 所望の量の細胞を、血球計で計数して確認し、次いで遠心し（１５００ｒｐｍ 、¨Ｅｕｒｏｐａ¨２４Ｍ型遠心機、５分間）、上清を除去し、得られたペレッ トを２０ｍｌのＤｕｌ Ａの中に４℃において再懸濁させた後、再び１５００ｒ ｐｍおよび４℃において遠心した。上清を再び除去した後、細胞を氷冷低張緩衝 液の中に３×１０7細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させ、氷上に３０分間放置した。 次いで、９体積の等張緩衝液を添加し、細胞はここで外因性ＮＡＤ+に対して透 過性とされており、次いでアッセイの実施のために次の１時間以内に使用した。 この段階において、二重反復実験の細胞のアリコートを等しい体積のトリパンブ ルーに添加し、５分間放置し、次いで血球計で計数することによって、細胞の透 過性化を検査することができる。 次いで、２６℃（これはこの酵素に最適な温度である）の震盪水浴の中に構成 したプラスチックの１５ｍｌの円錐形の底のアッセイ管を便宜上使用して、アッ セイを実施した。典型的なアッセイにおいて、オリゴヌクレオチド溶液を５μｇ ／ｍｌの濃度においておよび被検化合物／ＤＭＳＯ溶液を２％の濃度を使用して 使用し、アッセイを４重反復実験において実施し、次いで各アッセイ管に、５μ ｌのオリゴヌクレオチド溶液、５０μｌの６００μｍのＮＡＤ＋［32Ｐ］−ＮＡ Ｄ溶液、８０μｌの被検化合物／ＤＭＳＯ溶液、および３７μｌの水を入れた。 実験を開始する前に、この「カクテル」ならびにまた細胞懸濁液を２６℃に７分 間前もって加温する。次いで、３００μｌの細胞懸濁液の添加により反応を開始 する。２ｍｌの１０％ＴＣＡ＋１０％ピロリン酸ナトリウム溶液の添加により、 反応を停止させた。 前述に加えて、６本のアッセイ管を通常ブランクとして組立て、これらは上記 と同一の成分を含有するが、細胞懸濁液の添加前に、ＴＣＡ溶液を添加して反応 が起こるのを防止する。これは使用するフィルター（下記を参照）への標識化物 質の非特異的結合に対する補正の適用を可能とする。 細胞懸濁液を時限間隔でアッセイ管に添加した後、その管に細胞懸濁液を添加 した後正確に５分において１０％ＴＣＡ＋１０％ピロリン酸ナトリウムを４℃に おいて各アッセイ管に添加した。次いで、管を氷上に１時間の最短時間の間放置 した後、吸引フィルター装置の追加のフィルターを通して１０％ＴＣＡで湿潤し たＧＦ／Ｃフィルター要素（荒い側面）を使用して、各管の内容物を濾過した。 各管の内容物を濾過し、そして１％ＴＣＡ＋１％ピロリン酸ナトリウム溶液でフ ィルターを数回すすいだ後、フィルターを取り出し、乾燥した後、個々のシンチ レーションバイアルの中に配置した。４つの追加のシンチレーションバイアルを １０μｌの６００μＭのＮＡＤ＋［32Ｐ］−ＮＡＤ溶液、１０ｍｌのシンチラン トを各バイアルに添加する。計数をβカウンター上で２分間実施して存在する32 Ｐを測定し、こうしてポリ（ＡＤＰ−リボース）の量およびＰＡＲＰ酵素の活性 を得た。ｉｎ ｖｉｔｒｏＰＡＲＰ阻害研究の結果 上に概説した標準的手順に従うＰＡＲＰ酵素アッセイを本発明に従い製造され たある範囲の化合物に対して適用する外に、比較の目的で、それを、また、ある 種のＰＡＲＰ阻害活性を示すことが既に知られているある種のベンズアミド化合 物、特に３−ヒドロキシベンズアミド、３−メトキシベンズアミドおよび３−ア ミノベンズアミドに適用した。製造しおよび／または研究した化合物の完全な表 にしたリストを、前述のアッセイを使用して試験したとき、異なる濃度の化合物 について異なる実験において得られたＰＡＲＰ阻害アッセイの結果と一緒に、表 ＩＩＩに表す。 このリストを概観すると、既知のＰＡＲＰインヒビターの３−アミノベンズア ミド、３−メトキシベンズアミドおよび３−ヒドロキシベンズアミドは参照化合 物と見なすことができる。活性のかなりの変動が存在し、ある場合において、低 い溶解度のために、少なくとも被検化合物の水溶液についてより高い濃度は達成 することができなかったが、一般に試験した本発明の化合物は有用な程度の活性 を示さなかった。ベンゾキサゾール類似体、特に参照数字ＮＵ１０５６、ＮＵ１ ０４０、ＮＵ１０５１およびＮＵ１０５４を有するものは特別に重要であり、こ れらは低い濃度においてさえ比較的高い阻害活性を示した。また、有効なＰＡＲ Ｐインヒビターとして、前述のキナゾリノン誘導体、特にＮＵ１０２５、ＮＵ１ ０５７、ＮＵ１０６３、ＮＵ１０６８およびＮＵ１０６９は特別に重要である。 ある場合において、平均よりすぐれ、そして他の既知のベンズアミドのＰＡＲ ＰインヒビターのＰＡＲＰ酵素阻害性質よりかなりすぐれない場合でも、それに 少なくとも匹敵するＰＡＲＰ酵素阻害性質を示した、本発明の化合物について得 られた結果と対照的に、研究した種々の類似体のニコチンアミド化合物は、同一 の方法において同様な濃度において試験したとき、阻害活性を示さないか、また は非常に劣った阻害活性を示した。将来の生物学的活性の研究 再びネズミ白血病Ｌ１２１０細胞系の培養物を使用して、成長阻害実験を実施 して化合物の静細胞作用を評価し、そしてクローン原性生存アッセイを実施して 、殊に化合物をＤＮＡ損傷細胞障害剤、例えば、細胞障害性抗腫瘍薬物または高 エネルギー照射と組み合わせて使用することに関して、細胞障害性を評価した。 ＤＮＡ損傷、およびＤＮＡ鎖の破壊の形成および修復のプロセスへのＰＡＲＰイ ンヒビターの作用を、また、ＤＮＡ鎖の破壊アッセイを実施し、そして発表され た技術に従うアルカリ性溶離により監視することによって評価した。 例として、本発明のＰＡＲＰ阻害性化合物の代表例として参照数字ＮＵ１０２ ５およびＮＵ１０５７（対応するベンゾキサゾール化合物の分子転位により誘導 可能である）により識別されるキナゾリノン化合物を使用して、そして、また、 比較のため既知のＰＡＲＰインヒビターの３−アミノベンズアミド（３ＡＢ）お よびベンズアミド（ＢＺ）それ自体を使用して実施した研究を下記において多少 の詳細に説明する。細胞障害性ＤＮＡ損傷抗腫瘍薬物の例示の例としてアルキル 化剤のテモゾロミド（ＴＭ）を採用して、これを使用する実験の結果を、また、 報告し、そして実施した研究のいくつかにおいて、ガンマ線照射を使用して細胞 を損傷した。 成長阻害アッセイにおいて、典型的にはＬ１２１０細胞を１×１０4／ｍｌで 三重反復実験において２４ウェルのマルチディッシュにおいて接種し、２４時間 後、試験する化合物または薬物を選択した組み合わせおよび濃度において添加し た。この時において、１組の複製をコールターカウンター（Ｎ0）を使用して計 数し、４８時間後、残りの試料を計数した（Ｎ1）。次いで、薬物処理した試料 の成長阻害百分率（％）を推定することができた。薬物の組み合わせの実験にお いて、細胞の成長またはクローン原性に対する相乗的効果の証拠を探した場合、 単一の固定した濃度の細胞障害性薬物の試料、例えば、テモゾロミドを対照値と して採用した。 得られた結果の例示として、単独で、そして固定濃度（１００μＭ）のテモゾ ロミドと組み合わせた、前述のＰＡＲＰインヒビターのＩＣ50値を、成長阻害実 験からの推定値として、この説明の終わりにある表Ｉに示す。示されていないが 、ＴＭ単独に対する細胞の暴露は３６１±２５μＭのＩＣ50値をもつ細胞の成長 の阻害を引き起こしたことを注目することができる。また、１００μＭのＴＭ＋ 増加する濃度のＰＡＲＰインヒビターへの細胞の同時暴露はある範囲の濃度を通 して成長阻害の相乗的増加を引き起こすことが確立された。 表Ｉから理解されるように、化合物ＮＵ１０１５を１００μＭのＴＭと組み合 わせて使用したときに要求される濃度より１０〜２０倍のより高い濃度を、前記 化合物を単独で使用したとき、必要とした。例えば、ＮＵ１０２５単独のＩＣ50 は０．４１ｍＭであり、これはＴＭの存在下に０．０４ｍＭに減少した。比較に おいて、３ＡＢおよびＢＺでわずかに２〜３倍の差が得られ、ここで化合物それ 自体の成長阻害効果とＴＭと組み合わせたそれらの効果との間にかなりのオーバ ーラップが存在した。ＰＡＲＰインヒビターとしての化合物の有効性および少な くともＰＡＲＰ機能が細胞の成長に必須であることを示唆する細胞の成長を阻害 する化合物の能力を比較すると、同一のランクの順序が得られた。 クローン原性生存アッセイにおいて、典型的にはＬ１２１０細胞を変化する濃 度のＴＭ±固定濃度のＰＡＲＰインヒビターに１６時間の固定時間の間暴露した 後、無薬物培地中の０．１２〜０．１５％アガロースにおけるコロニー形成のた めの計数および接種を行った。７〜１０日後、コロニーを０．５ｍｇ／ｍｌのＭ ＴＴで染色し、格子ライトボックス上において眼で計数した。生存率曲線をプロ ットし、得られた典型的なＤＥＦ10値を下記の表ＩＩに記載する（ＤＥＦ10は生 存率を１０％に減少するＴＭの濃度／固定濃度のＰＡＲＰインヒビターの存在下 に生存率を１０％に減少するＴＭの濃度の比として定義される）。表ＩＩ中の各 ＤＥＦ10値は、ＴＭ単独についての平均した１０％の生存率（２２の独立の生存 率曲線から６７５±３１μＭ）／固定濃度のインヒビターの存在下に実施した少 なくとも３つの独立の生存率曲線からの個々の１０％の生存率の値から誘導され た平均の比±Ｓ．Ｅ．（標準誤差）を表す。 暴露時間が異なるにもかかわらず（成長阻害について４８時間および細胞障害 性について１６時間）、それぞれ、３６１μＭ±２５μＭのＩＣ50値および２５ １±１３μＭのＬＤ50値を有する成長阻害効果および細胞障害性効果の間に、合 理的相関関係が見出された。ＴＭは約４０分の培養における半減期を有し、した がって、いずれの実験の暴露の最小期間の前にもその完全な作用を発揮するであ ろう。すべての化合物はＴＭの細胞障害性を増強するが、ＮＵ１０２５はそれぞ れ３ＡＢおよびＢＺより非常に低い濃度においてほぼ同一のＤＥＦ10値を生成し た。例えば、５０μＭのＮＵ１０２５および５ｍＭの３ＡＢは約４の同等のＤＥ Ｆ10値を与えた。ＮＵ１０２５について、細胞障害性の最大の増強は５０〜１０ ０μＭの範囲の濃度により得られ、そして１０μＭ程度に低い投与量において有 意であった。 他のクローン原性生存アッセイにおいて、ガンマ線照射を使用して細胞を損傷 した。典型的には、Ｌ１２１０細胞（３ｍｌ、プラスチックの小さいびん中の４ ×１０3／ｍｌ）を、１０ｍＭの３ＡＢまたは２００μＭのＮＵ１０５７および 最終濃度の２％ＤＭＳＯの存在または不存在下に、変化する線量のガンマ線で４ ℃において照射した。次いで、コロニー形成のための接種前に、細胞を３７℃に おいてＰＡＲＰインヒビターの連続する存在または不存在下に２時間インキュベ ートした。ＮＵ１０５７によりガンマ線の細胞障害性の有意な増強が、１．１の ＤＥＦ10で、観察された。 細胞分裂を起こさせる前に増強的に致死的損傷（ＰＬＤ）の開始後、細胞を定 常期に保持するとき、ＰＬＤの修復が起こる。他の典型的な実験において、次の ようにして３ＡＢまたはＮＵ１０２５の存在または不存在下にガンマ線のＰＬＤ をＬ１２１０細胞が修復するようにさせた。Ｌ１２１０細胞が定常期（＞１０6 細胞／ｍｌ）を獲得するまで、それらを培養して維持した。それらを定常期の培 養物からの調整した培地中で１．５×１０5／ｍｌに希釈して、それ以上の細胞 分裂を防止した。プラスチックの小さいびん中の細胞の複製の２ｍｌの試料を氷 上に保持した直後に８グレイ（Ｇａｒｙ）ガンマ線照射を行った。調整した定常 培養物の中で調製した化合物３ＡＢまたはＮＵ１０２５の３×最終濃度の１ｍｌ を添加し（１％ＤＭＳＯ±１０ｍＭの３ＡＢまたは２００μＭのＮＵ１０２５中 の１０6細胞／ｍｌの最終濃度にする）、細胞を３７℃において０、２または４ 時間インキュベートした後、無薬物培地の中に再懸濁させ、コロニー形成のため に接種した。３７℃において１％ＤＭＳＯ±１０ｍＭの３ＡＢまたは２００μＭ のＮＵ１０２５と０、２または４時間インキュベートした非照射の定常期培養物 を、相対的細胞生存率を決定するための適当な対照として使用した。ＰＡＲＰイ ンヒビターの不存在下に、細胞の生存率は経時的に増加し、ＰＬＤの修復を起こ させた。例えば、照射直後に接種したとき（修復なし）、わずかに０．２％の細 胞が生存したが、４時間の修復期間後、これは０．７％に増加した。３ＡＢおよ びＮＵ１０２５の双方はこの修復をブロックすることが観察された。 また、ＰＡＲＰ阻害性化合物単独の細胞障害作用を研究した。１組の実験にお いて、Ｌ１２１０細胞の２４時間の暴露についてのＬＤ50値は次の通りであった ：１４±１．０ｍＭ（３ＡＢ）；６．０±１．５ｍＭ（ＢＺ）および１．６±０ ．１Ｍｍ（ＮＵ１０２５）。ＬＤ50値はＩＣ50値と＜３倍だけ異なったが、ＰＡ ＲＰインヒビターとしてのそれらの効能に関して同一のランクの順序を維持した 。 成長阻害のデータと一致して、ＴＭの細胞障害性の最大の増強を生成するために 要求されるＮＵ１０２５の濃度と、細胞障害性それ自体を生成するために要求さ れる濃度との間に＞１０倍の差が存在した。 実施したＤＮＡ鎖破壊アッセイに関して、ＴＭによる１時間の処理は、ＤＮＡ 鎖破壊の程度の測度を提供する溶離速度の濃度依存的増加を生ずることが見出さ れた。ＤＮＡ鎖破壊レベルの変化は１５０μＭ程度に低いＴＭのレベルにおいて 検出可能であり、前記濃度は約３０％だけ生存率を減少させた。すべての化合物 は、単独で使用したとき、ＤＮＡ鎖破壊を生成するそれらの能力について試験し た。細胞を１ｍＭのＮＵ１０２５と２４時間インキュベートし、２０ｍＭの３Ａ ＢまたはＢＺは未処理細胞に比較してＤＮＡ鎖破壊レベルに有意な作用をもたな かった。しかしながら、固定濃度のＴＭ（１５０μＭ）と増加する濃度の試験し たすべてのＰＡＲＰインヒビターとの１時間のインキュベーションは、ＴＭ単独 に比較して溶離の速度（ＤＮＡ鎖破壊の程度）の漸進的増加を引き起こした。 ＤＮＡ鎖破壊の程度／インヒビター濃度に関するパラメーターの値をプロット することによって、前述のすべての３つの代表的化合物についての結果を要約し た。すべての化合物について、ＤＮＡ鎖破壊は濃度の増加とともに直線的に増加 したが、値はＮＵ１０２５について約１００μＭにおいて有意に増加し始めたが 、値をそれぞれＢＺおよび３ＡＢについて有意に増加するためには３ｍＭおよび ５ｍＭ以上の濃度を必要とした。再び、ＤＮＡ鎖破壊アッセイにおける化合物の ランクの順序および効能は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのＰＡＲＰ阻害効能とのきわめて すぐれた相関関係を証明した。 全体的に、実施した研究は、本発明の化合物のＰＡＲＰ阻害特性がＤＮＡ損傷 因子、例えば、ある種の細胞障害性抗腫瘍薬物および放射線治療において使用さ れる放射線の細胞障害性を増強するこれらの化合物の能力を反映するという証拠 を明らかにすると信じられる。したがって、このような化合物はこのような細胞 障害性薬物または放射線治療と組み合わせて投与して、前述したような医薬的治 療の過程においてそれらの効果を増強するために特に有用であろう。要約 本発明は全体的に本明細書に記載する各々およびすべての新規な特徴または特 徴の組み合わせを含んでなると見なすべきであるが、本発明の主要な面は、原理 的に、広く下記のものを含んでなるが、これらに限定されない：− （ｉ） 本明細書において定義した式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＶ）の 新規な化合物、 （ｉｉ） 治療のための、または医学および製剤の製造において使用するため の、例えば、ＰＡＲＰインヒビターとして細胞障害性薬物または放射線治療と組 み合わせて投与して、癌の治療において後者の有効性を増強するために有用であ る、本明細書において定義する置換基をもつ式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（Ｉ Ｖ）の化合物（その塩を包含する）、 （ｉｉｉ） 本明細書において定義する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＶ ）の化合物の製造方法、このような方法を実施するとき生成される新規な中間体 化合物を包含する、 （ｉｖ） 本明細書において定義する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＶ） の化合物、ならびに薬学上許容される担体を含んでなる医薬処方物、 （ｖ） 上記（ｉｖ）において定義する医薬処方物を、例えば、本明細書にお いて記載した方法により、製造する方法、 （ｖｉ） 治療のための、または医学および製剤の製造において使用するため の、例えば、ＰＡＲＰインヒビターとして細胞障害性薬物または放射線治療と組 み合わせて投与して、癌の治療において後者の有効性を増強するために有用であ る、本明細書において開示する、式（ＩＶ）の分子転位化合物を表すことができ る、式（ＩＩ）のキナゾリノン化合物、および前記キナゾリノン化合物を含んで なる医薬処方物。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年４月１６日 【補正内容】発明の開示 本発明は、特に細胞障害的有効性を増加するために少なくともある種の細胞障 害性薬物または放射線治療と組み合わせて投与したとき、医学において有用であ るＰＡＲＰインヒビターとして重要性を有する、新規な範囲の化合物に関する。 一般に、下記において定義されるのような本発明の化合物は新規な３−置換ベン ズアミド化合物、特に３−オキシベンズアミド化合物、または類似体を含んでな り、それらの多くは２−位に置換基をもつ環構造において結合した３−位の置換 基を含む。これらの化合物は、また、ある種のキナゾリノンを包含し、それらの うちの少なくともいくつかは関係するベンズアミド化合物の分子転位により製造 することができる。一般に、それらの構造によって、このような化合物はＰＡＲ Ｐ酵素のＮＡＤ+に対する代替基質として作用するために適合する。 さらに詳しくは、１つの面から、本発明は、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポ リメラーゼまたはＰＡＲＰ（また、ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼまたは ＡＤＰＲＴとして知られている）の活性を阻害するために使用するための医学ま たは獣医学の製剤の製造のための本明細書において定義された化合物の使用にあ り、前記酵素の阻害は治療的処置の要素を構成し、前記化合物は、（Ａ）一般構 造式Ｉ を有する３−置換ベンズアミド化合物またはその薬学上許容される塩、および（ Ｂ）一般構造式ＩＩ を有するキナゾリノン化合物または薬学上許容される塩から選択され、構造式Ｉ において、 （ｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−ＣＨ2−Ｚであり、 ここでＺは少なくとも４個の炭素原子を含有するアルキル基、置換されていても よいアラルキル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ（ここでＲはＨ、アルキルまたは置換されて いてもよいフェニル基である）、シクロヘキシル、または構造式ＩＩＩ を有する基であり、ここでＲ1はＨ、アルコキシ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＣＯ Ｒ3（Ｒ3はアルキルまたはアリールである）、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキ ルである）、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ3またはＷ（Ｗはハライドで ある）、およびＣＮから選択され、そしてここでＲ2はＨであるか、またはＲ1お よびＲ2は一緒になって隣接する環のＣを架橋する基−Ｏ−ＣＨＲ5−Ｏ−を表し 、Ｒ5はＨ、アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルまたはアリール基 であるか、または （ｉｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−（ＣＨ2）n−Ｚであり、 ここでｎは５〜１２の範囲内にあり、そしてＺはハライドまたはプリン−９−イ ル部分であるか、または （ｉｉｉ）ＹおよびＸは一緒になって基 を表す架橋−Ｙ−Ｘ−を形成し、ここでＲ5は上記において特定したとおりであ り、そして構造式ＩＩにおいて、 Ｘ’はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたは置換されていてもよいアリ ール（例えば、フェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表し、そ して Ｙ’は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ ル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表す、 ことを特徴とする。 本発明は、また、活性な薬学上の物質として治療において使用するための化合 物を提供し、前記化合物は下記のものから選択される： （Ａ）一般構造式１を有する３−置換ベンズアミド化合物（またはその薬学上許 容される塩）置換基は上に定義した通りであるが、ただしＸはアルキルではなく 、そして一緒になって基 を表す架橋−Ｙ−Ｘ−を形成せず、ここでＲ5は上記において特定したとおりで ある、および （Ｂ）一般構造式ＩＩを有するキナゾリノン化合物（または薬学上許容される塩 ）ここで Ｘ’はヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシを表し、そして Ｙ’はアルキルまたは置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル） 基または置換されていてもよいフェニル基（４−プロポキシ置換基または２−ア ルコキシ置換基を有するフェニル基を除外する）を表し、ただし Ｘ’がメチルである場合、Ｙ’はブチルでなく、 Ｘ’がメトキシである場合、Ｙ’はメチルまたは４−ヒドロキシフェニルでな く、そして Ｘ’がヒドロキシである場合、Ｙ’はメチルまたはエチルではない。 さらに、本発明は、一般構造式１を有する新規な３−置換ベンズアミド化合物 （またはその薬学上許容される塩）を提供し、ここで置換基は上に定義した通り であるが、ただしＸはアルキルではなく、そして一緒になって基 を表す架橋−Ｘ−Ｙ−を形成せず、ここでＲ5は上記において特定したとおりで あり、そして、また、本発明は、一般構造式ＩＩを有する新規なキナゾリノン化 合物（または薬学上許容される塩）を提供し、ここで Ｘ’はヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシを表し、そして Ｙ’はアルキルまたは置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル） 基または置換されていてもよいフェニル基（４−プロポキシ置換基または２−ア ルコキシ置換基を有するフェニル基を除外する）を表し、ただし Ｘ’がメチルである場合、Ｙ’はブチル、イソプロピル、フェニルまたは２− アミノフェニルでなく、 Ｘ’がエチルである場合、Ｙ’は４−ヒドロキシフェニルではなく、 Ｘ’がメトキシである場合、Ｙ’はメチル、イソプロピル、４−メチルフェニ ル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルでなく、 Ｘ’がエトキシである場合、Ｙ’はイソプロピルではなく、 Ｘ’がプロポキシである場合、Ｙ’はハロゲン置換フェニル基ではなく、そし て Ｘ’がヒドロキシである場合、Ｙ’はメチルまたはエチルではない。 アルキルは、それ自体としてまたは他の基、例えば、アルコキシにおける部分 として存在するとき（ある場合において上記において特定したメチレン鎖−（Ｃ Ｈ2）n−を除外する）、一般に１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素 原子、より通常１〜４個の炭素原子から構成されている。 ＰＡＲＰインヒビター活性の観点から特に興味ある化合物の１つの非常に重要 なグループは、ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化合物、すなわち、式 ＩＶ により表される化合物を含んでなり、ここでＲ5は、Ｈでない場合、好ましくは アルキル、フェニルまたは他のアリール基、例えば、ナフチルまたはピリジルで ある。Ｒ5がアルキル基であるとき、これは一般にＣ1-6アルキル基、例えば、メ チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシ クロヘキシルである。しかしながら、それはある場合においてより大きく、例え ば、アダマンチルであることができる。Ｒ5がフェニルであるとき、これは、特 に４（パラ）位において、しかし多分２−位または３−位において、置換基、例 えば、アルコキシにより置換されることができる。ベンゾキサゾール化合物のこ のグループ内において、特に重要である好ましい構成員は下記のものを包含する ： ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド、 ２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド、 ２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド、 ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド。 式ＩＶの前述の化合物において、電子に富んだ芳香族環が存在し、カルボキシ アミド基は、特にＰＡＲＰ酵素のＮＡＤ+に対する代替基質として化合物を表す ために好適な、固定されたコンフォメーションにおいて、環の窒素原子とカルボ キシアミド基の水素原子の１つとの間の分子内水素結合により拘束されていると 考えられる。ＸおよびＹ置換基が酸素または硫黄原子を含有する、上の（ｉｉｉ ）において定義された、架橋を形成する、すなわち、式ＩＶのベンゾキサゾール の環のＮ原子がＯまたはＳ原子により置換されている、式Ｉの他の化合物におい て、同様であるが、多分多少より弱い効果が、また、起こることがある。 しかしながら、また、所望の化合物を生ずることを期待することができるいく つかの製造方法において、式ＩＶのベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化 合物を製造することを試みるとき、生成物は分子転位を行いやすく（特にカルボ キシアミドの生成にアンモニアを使用する場合）そして期待するベンゾキサゾー ルの代わりに８−ヒドロキシキナゾリノン誘導体が得られることが見出された。 予期せざることには、少なくともいくつかのこのようなキナゾリノン誘導体（こ れらはもちろん種々の方法により製造することができる）は、高い活性のＰＡＲ Ｐインヒビターとして潜在的に非常に有用な生物学的活性を有することが見出さ れた。したがって、一般に構造式ＩＩに相当するこれらのキナゾリノン化合物は 本発明の他の非常に重要な面を表す。特に重要なこのような化合物の例は、下記 のものを包含する： （ａ） ８−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］オン、 （ｂ） ８−ヒドロキシキナゾリン−４−［３Ｈ］オン、 （ｃ） ８−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−オ ン、 （ｄ） ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン、 （ｅ） ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン、 （ｆ） ８−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン、 （ｇ） ２，８−ジメチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン。 特に興味ある化合物の他の重要なグループは、Ｘがベンジルまたは置換ベンジ ル基である３−ベンジルオキシベンズアミド（ＢＯＢベンズアミド類似体）を含 んでなる。ベンジル基の置換基の例は、２−ニトロ（または他の２−置換基）、 ４−ＣＨ3、４−ＣＯ2Ｈ、４−ＣＯ2ＣＨ3、４−ＣＯＮＨ2、４−ＣＮ、４−Ｃ Ｈ2ＯＨ、４−ＮＨＣＯＰｈを包含し、そしてこのグループ内の特に重要な特定 の化合物は、下記のものを包含する： ３−ベンジルオキシベンズアミド、 ３−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−アジドベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチルオキシ）ベンズアミドまたは ３−（ピペロニルオキシ）ベンズアミド、 ３−（Ｎ−アセチル−４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−カルボキシメチルベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（２−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（４−カルボキシベンジルオキシ）ベンズアミド。 ある場合において、ＢＯＢ類似体の上記グループの化合物におけるベンジル部 分の芳香族環は水素化されることができ、そしてなおＰＡＲＰ阻害活性を示し、 このカテゴリーに入る化合物の１例は３−（シクロヘキシルメチルオキシ）ベン ズアミドである。 本発明に従う化合物の他の重要なグループは３−オキシベンズアミドを含んで なり、ここでハロゲン原子、例えば、Ｂｒにおいて、またはプリン−９−イル、 特にアデニンまたは６−クロロプリンにおいて終わる５またはそれ以上のメチレ ン基の鎖が存在する。このグループ内に入る重要な特定の組成物は、下記のもの を包含する： ３−（５−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド、 ３−（８−アデノス−９−イルオクチルオキシ）ベンズアミド、 ３−［５−（６−クロロプリン−９−イル）ペンチルオキシ］ベンズアミド、 ３−（５−アデノス−９−イルペンチルオキシ）ベンズアミド、 ３−［８−（６−クロロプリン−９−イル）オクチルオキシ］ベンズアミド、 ３−［１２−（６−クロロプリン−９−イル）ドデシルオキシ］ベンズアミド 、 ３−（１２−アデノス−９−イルドデシルオキシ）ベンズアミド。 しかしながら、さらに、３−位のオキシ置換基が二重結合を含むとき、特に重 要な化合物、例えば、アリル基の場合において、例えば、３−アリルオキシベン ズアミド、またはシンナミル基の場合において、３−シンナミルオキシベンズア ミドが提供される。 好ましい化合物の他のグループにおいて、３−位のオキシ置換基は少なくとも ５個の炭素原子を有するアルキル基を含む。典型的な例は、下記のものを包含す る： ３−ペンチルオキシベンズアミド、 ３−ヘキシルオキシベンズアミド、 ３−ヘプチルオキシベンズアミド、 ３−オクチルオキシベンズアミド。 本発明は、また、上記において定義された化合物（ある場合において中間体を 包含する）を製造する方法およびこのような化合物の治療上の使用を包含しかつ それらに拡張される。これは、細胞障害効果を増加するために細胞障害性薬物ま たは放射線治療と組み合わせて患者に投与するための、有効ＰＡＲＰ阻害量の活 性化合物を含有する医薬または獣医薬または医薬処方物を製造するためのそれら の使用を包含する。このよ実施例２６ ８−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−オン（化合物 ＮＵ１０５７ 実施例１９（第２段階）に記載するようにして得られたメチル２−（４−ニト ロフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシレート（０．２０ｇ）を液体ア ンモニア（３０ｍｌ）中に溶解し、オートクレーブの中に密閉した。反応混合物 を５５℃、２０バールにおいて２０時間放置した。これらの条件下に、期待した ２−（４−ニトロフェニル）ベンゾキサゾール誘導体は明らかに転位して対応す るキナゾリノン誘導体を生成した。反応が完結したとき、アンモニアを除去し、 得られる固体状物を沸騰する酢酸エチルおよびペトロールから再結晶化させた（ ８４％）。 ＩＲ ｃｍ-1：、Ｍ／Ｚ；２８３（３８％、Ｍ+）、２６７（１００％、−Ｎ Ｈ2）、２４０（−ＣＯ）。 1Ｈ：ＣＤＣｌ3：δ＝７．３５（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ5）、７．５（１Ｈ；ｔ；Ｈ6 ；）、７．７（１Ｈ；ｄｄ；Ｈ7）；８．４５（２Ｈ；ｄ；Ｈ2’；Ｈ6’）、８ ．７９（２Ｈ；ｄ；Ｈ3’；Ｈ5’）、９．９８（１Ｈ；ｂｒ ｓ；ＮＨ）、１２ ．８（１Ｈ；ｂｒ ｓ；ＮＨ）。 同様に、ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミドを製造する試みにおいて、 生成物は分子転位反応を行って８−ヒドロキシキナゾリン−４−［３Ｈ］オン（ 化合物ＮＵ１０２６）を生成し、これを非常に強いＰＡＲＰ阻害活性を有した。 特に重要な他のキナゾリノン化合物の製造の実施例を下に記載する。実施例２７ ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０６ ３） 方法Ａ （ａ） 第１段階 − ３−メトキシ−２−ニトロベンズアミドの製造 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（０．１ｇ、５． １ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．５５ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）およびジメチル ホルムアミド（０．２ｍｌ）の溶液を２５℃において窒素雰囲気下に１２時間攪 拌した。水性アンモニア（６ｍｌ）を注意して添加し、この混合物をさらに１５ 分間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留する固体状物を氷冷水で洗浄し、集め た（０．７４ｇ、７５％）。 融点２１９−２２２℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）４．０１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ 3）；７． ４１−７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−４Ｈ）；７．５５−７．６０（ｄｄ、１Ｈ 、Ａｒ−６Ｈ）；７．６９ ７．７７（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；７．８４（ｂ ｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）；８．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。 ｍ／ｚ １９６（３４．３％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３５０（ｂｒ）、３１８０（ｂｒ）、３０００、２９７０ 、２９２０、２８２０、１６７５。 元素分析： 実測値 Ｃ ４９．０３、Ｈ ３．９３、Ｎ １３．９７。 Ｃ8Ｈ8Ｎ2Ｏ4計算値 Ｃ ４８．９８、Ｈ ４．１１、Ｎ １４．２８％。（ｂ） 第２段階 − ２−アミノ−３−メトキシベンズアミドの製造 ３−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を乾燥 メタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、パラジウム−炭素触媒（８０ｍｇ）を使用 して水素化した。セライトを通す濾過により触媒を除去し、残留生成物（０．３ ５ｇ）を集め、乾燥した（８３％）。 融点１４５−１４７℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）３．８８（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；６ ．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ、−ＮＨ 2）；６．５４−６．６２（ｔ、１Ｈ、Ａｒ− ５Ｈ）；６．９６−６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−４Ｈ）；７．２３（ｂｒ ｓ 、１Ｈ、−ＮＨ）；７．２９−７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−６Ｈ）；７．８５ （ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。 ｍ／ｚ １６６（４３．８％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３４８０、３３７０、３３３０、３１５０、２９７０、２８ ５０、１６８０、１６２０。 元素分析： 実測値 Ｃ ５７．５４、Ｈ ５．９９、Ｎ １６．６１。 Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ５７．８２、Ｈ ６．０７、Ｎ １６．８６％。（ｃ） 第３段階 − ２−Ｎ−アセチルアミノ−３−メトキシベンズアミドの 製造 ピリジン（０．３ｍｌ；３．９ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ） 中の２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に 、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化アセチル（０．２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し 、反応混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留する 白色スラリーを水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、水で洗浄した。白 色生成物（０．１９ｇ、３１％）を集め、乾燥した。 融点２４３−２４６℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．０５（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；３． ８８（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７．１４−７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−４Ｈ ）；７．２１−７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−６Ｈ）；７．３３−７．４１（ｍ 、２Ｈ、−ＮＨおよびＡｒ−５Ｈ）；７．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）；９ ．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。 ｍ／ｚ ２０８（１６．６、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３４２０、３２４０（ｂｒ）、３１６０、３０２０、２９８ ０、２８７０、１６６０。 元素分析： 実測値 Ｃ ５６．９８、Ｈ ５．３８、Ｎ １２．７８。 Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ3計算値 Ｃ ５７．６８、Ｈ ５．８１、Ｎ １３．４６％。（ｄ） 最終段階 − ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］− オンの製造 第３段階からの２−Ｎ−アセチルアミノ−３−メトキシベンズアミド（０．０ ７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を水性水酸化ナトリウム溶液（２％ｗ／ｖ、２ｍｌ） 中に溶解し、この溶液を２５℃において１２時間攪拌した。反応混合物希薄水性 塩酸で中和し、析出した生ずる白色沈澱を濾過により集め、水でよく洗浄した。 標題化合物を酢酸エチルから再結晶化させた（０．０４３ｇ、６７％）。 融点２０２−２０４℃（昇華）。実施例２７ａ ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０６ ３） 別法Ｂ 乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の実施例２７の第２段階からの２−アミノ−３−メ トキシベンズアミド（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６ｍｌ、７ ．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化アセチル（０．９１ｍｌ 、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した。 溶媒を真空下に除去し、残留する白色スラリーを２％水性水酸化ナトリウム溶液 中に再懸濁させ、水性塩酸で中和すると、白色沈澱が形成した。生成物を濾過に より集め、メタノール−水から再結晶化させた（０．９１５ｇ、８０％）。 融点２０２−２０４℃（昇華）。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４３（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；３． ９７（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７．３７−７．５０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−６／７Ｈ ）；７．６８−７．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；δC（ｄ6−ＤＭＳＯ） ；２１．８３（−ＣＨ3）；５６．０５（−ＯＣＨ3）；１１４．９６、１１６． ９９（Ａｒ−６７Ｃ）；１２１．９５（Ｃ−ＣＨ3）；１２６．５（Ａｒ−５Ｃ ）；１４０．０（Ａｒ−８ＡＣ）；１５３．２６（Ａｒ−８Ｃ）；１５４．３３ （Ａｒ−４ａＣ）；１６２．０４（Ｃ＝Ｏ）； ｍ／ｚ １９０（９６．６％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３１７１、３０３４、２９０３、１６７６、１６２０、１５ ７４、１４８３。 元素分析： 実測値 Ｃ ６２．１４、６２．３６、Ｈ ５．１８、５．２９、Ｎ１４．２３ 、１４．３６。 Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ６３．１５、Ｈ ５．３０、Ｎ １４．７３％。実施例２８ ８−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］オン（化合物ＮＵ１０２ ５） ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ）８．４ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）中の実施 例２７からの８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（０． ７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に還流下に２４時間攪拌した。 溶媒を真空下に蒸留により除去し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（１０％ｗ／ ｖ）で加水分解した。水性塩酸による酸性化により白色沈澱が得られ、これを除 去した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 溶媒を真空下に除去した。プロパン−２−オール−水から再結晶化させると、標 題化合物が得られた（６５％）。 融点２５３−２５８℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４８（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；７． ２２−７．４１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ＝６／７Ｈ）；７．５７−７．６２（ｄｄ、１ Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；９．５７（ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）；１２．２６（ｓ、１Ｈ、− ＮＨ）；δC（ｄ6−ＤＭＳＯ）；２１．７２（−ＣＨ3）；１１５．７８、１１ ８．４２（Ａｒ−６／７Ｃ）；１２１．７６（Ｃ−ＣＨ3）；１２６．５４（Ａ ｒ−５Ｃ）；１３８．２７（Ａｒ−８ａＣ）；１５２．５８（Ａｒ−８Ｃ）；１ ５２．８７（Ａｒ−４ａＣ）；１６２．０５（Ｃ＝Ｏ）； ｍ／ｚ １７６（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３２０、３１７５、３０３０、２９００、２８００、１６ ７０。 元素分析： 実測値 Ｃ ６１．３９、Ｈ ４．５４、Ｎ １５．８８。 Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ６１．３６、Ｈ ４．５８、Ｎ １５．９４％。実施例２９ ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０ ６５） 方法Ａ （ａ） 第１段階 − ２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−２−メトキシベンズアミド の製造 ピリジン（０．３ｍｌ；３．０ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ） 中の実施例２９の第２段階からの２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（０． ５ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（ ０．４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下に２５℃ において攪拌した。溶媒を真空下に除去すると、白色スラリーが得られ、これを 水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄した。メタノール−水から再結晶 化させると、標題化合物が得られた（０．２ｇ、４１％）。 融点１７６−１８０℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）３．８８（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７ ．２４−７．３２（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−４／６Ｈ）；７．４１−７．４９（ｍ、２ Ｈ、−ＮＨ、Ａｒ−５Ｈ）；７．５９−７．７３（ｍ、４Ｈ、−ＮＨ、Ｐｈ−３ ’／４’Ｈ）；８．０４−８．０８（ｄｄ、２Ｈ、Ｐｈ−２’Ｈ）；９．８５（ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）； ｍｌｚ ２７０（７４．６％、Ｍ+）。（ｂ） 第２段階 − ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］ −オンの製造 ２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３−メトキシベンズアミド（０．２ｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）を水性水酸化ナトリウム溶液（２％ｗ／ｖ、２ｍｌ）中に溶解し、こ の溶液を室温において１２時間攪拌した。反応混合物を塩酸で中和し、得られた 形成した白色沈澱を濾過により集め、メタノール／水から再結晶化させた（０． １２ｇ、６５％）。 融点２５２−２５６℃。実施例２９ａ ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０ ６５） 別法Ｂ 乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（１．０ ｇ、６ｍｍｏｌ）（実施例２７の第２段階から）およびピリジン（０．６ｍｌ、 ７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（０．８ｍｌ 、６．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した。溶媒 を真空下に除去し、残留する白色スラリーを２％水性水酸化ナトリウム溶液中に 再懸濁させ、水性塩酸で中和すると、白色沈澱が形成した。生成物を濾過により 集め、メタノール−水から再結晶化させた（１．１ｇ、７５％）。 融点２５２−２５６℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）４．０６（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ 3）；７ ．４７−７．６１（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−４／６Ｈ）；７．６３−７．６９（ｍ、３ Ｈ、Ｐｈ−３’／４’Ｈ）；７．８０−７．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）； ８．２７−８．３２（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ−２’Ｈ）；１２．７０（ｓ、１Ｈ、−ＮＨ ）； ｍ／ｚ ２５２（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３３０、３１９０、３１７０、３１２０、３０７０、２９ ５０、２８９０、２８３０、１６６０。 元素分析： 実測値 Ｃ ７１．３８、Ｈ ４．３９、Ｎ １１．１７。 Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ７１．４２、Ｈ ４．７９、Ｎ １１．１０％。実施例３０ ８−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１ ０６８） ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ）（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）中の実施例２９ または２９ａからの８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オ ン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に還流下に２４時間攪拌し た。溶媒を真空下に蒸留により除去し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（１０％ ｗ／ｖ）で加水分解した。水性塩酸による酸性化により白色沈澱が得られ、これ を除去した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、溶媒を真空下に除去した。プロパン−２−オール−水から再結晶化させると 、標題化合物が得られた（０．１８７ｍｇ、６７％）。 融点２８０−２８４℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）７．７３−７．５０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ− ６／７Ｈ）；７．６６−７．７２（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−５Ｈ、Ｐｈ−３’／４’Ｈ ）；８．５１−８．５４（ｄｄ、２Ｈ、Ｐｈ−２Ｈ）；９．７５（ｂｓ、１Ｈ、 −ＯＨ）；１２．６０（ｂｓ、１Ｈ、−ＮＨ）；δc（ｄ6−ＤＭＳＯ）；１１６ ．０１、１１８．６８（Ａｒ−６／７Ｃ）；１２２．０３（Ｃ−Ｐｈ）；１２７ ．４３−１２８．７６（Ｐｈ−１’／２’／３’／４’Ｃ）；１３７．９８（Ａ ｒ８ａＣ）；１５０．７２（Ａｒ−８Ｃ）；１５３．３１（Ａｒ−４ａＣ）；１ ６２．６２（Ｃ＝Ｏ）； ｍ／ｚ ２３８（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 （概算値）３３８０（ｂｒ）、３１８０、３１２０、３０５ ０、２９４０、１６４０。 元素分析： 実測値 Ｃ ６９．５４、Ｈ ４．０５、Ｎ １１．４６。 Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ2計算値 Ｃ ７０．５８、Ｈ ４．２３、Ｎ １１．７６％。実施例３１ ２，８−ジメチルキナゾリン−４−［３Ｈ］−オン（化合物ＮＵ１０６９） 乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−アミノ−３−メチルベンズアミド（０．５ｇ 、３．３ｍｍｏｌ）（慣用法により製造した）およびピリジン（０．３５ｍｌ、 ４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化アセチル（０．３６ｍｌ 、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に一夜攪拌した 。溶媒 を真空下に除去し、残留する白色スラリーを２％水性水酸化ナトリウム溶液中に 再懸濁させ、水性塩酸で中和すると、白色沈澱を形成した。固体状物を濾過によ り集め、メタノール−水から再結晶化させると、要求するキナゾリノンが得られ た（０．４７ｇ、８１％）。 融点２１７−２２０℃。 δH（２００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４４（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；２． ５７（ｓ、３Ｈ、−ＣＨ 3）；７．３６−７．４４（ｔ、１Ｈ、Ａｒ−６Ｈ）； ７．６８−７．７２（ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ−７Ｈ）；７．９７−８．０１（ｄｄ、 １Ｈ、Ａｒ−５Ｈ）；１２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）； ｍ／ｚ １７４（１００％、Ｍ+）。 ｖmax／ｃｍ-1 ３３２５、３１８０、３０４０、２９９０、２９１０、２８ ８０、２７９５、１６８０、１６２０。 元素分析： 実測値 Ｃ ６８．７６、Ｈ ５．５７、Ｎ １５．９０。 Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ計算値 Ｃ ６８．９４、Ｈ ５．７６、Ｎ １６．０８％。 請求の範囲 １． 酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（また、Ａ ＤＰ−リボシルトランスフェラーゼまたはＡＤＰＲＴとして知られている）の活 性を阻害するために使用するための医学または獣医学の製剤の製造のための本明 細書において定義された化合物の使用であって、前記酵素の阻害は治療的処置の 要素を構成し、前記化合物は、（Ａ）一般構造式Ｉ を有する３−置換ベンズアミド化合物またはその薬学上許容される塩、および（ Ｂ）一般構造式ＩＩ を有するキナゾリノン化合物または薬学上許容される塩から選択され、構造式Ｉ において、 （ｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−ＣＨ2−Ｚであり、 ここでＺは少なくとも４個の炭素原子を含有するアルキル基、置換されていても よいアラルキル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ（ここでＲはＨ、アルキルまたは置換されて いてもよいフェニル基である）、シクロヘキシル、または構造式ＩＩＩ を有する基であり、ここでＲ1はＨ、アルコキシ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＣＯ Ｒ3（Ｒ3はアルキルまたはアリールである）、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキ ルである）、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ3またはＷ（Ｗはハライドで ある）、およびＣＮから選択され、そしてここでＲ2はＨであるか、またはＲ1お よびＲ2は一緒になって隣接する環のＣを架橋する基−Ｏ−ＣＨＲ5−Ｏ−を表し 、Ｒ5はＨ、アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルまたはアリール基 であるか、または （ｉｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−（ＣＨ2）n−Ｚであり、 ここでｎは５〜１２の範囲内にあり、そしてＺはハライドまたはプリン−９−イ ル部分であるか、または （ｉｉｉ）ＹおよびＸは一緒になって基 を表す架橋−Ｙ−Ｘ−を形成し、ここでＲ5は上記において特定したとおりであ り、そして構造式ＩＩにおいて、 Ｘ’はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたは置換されていてもよいアリ ール（例えば、フェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表し、そ して Ｙ’は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ ル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表す、 ことを特徴とする前記化合物の使用。 ２． 前記化合物の中に存在する前記アルキルまたは各アルキルが、それ自体 としてまたはアルコキシまたは他の基における部分として、前記化合物が構造式 Ｉを有するとき基Ｚおよび基Ｒ5内において、または前記化合物が構造式ＩＩに 一致するとき基Ｘ’およびＹ’内において、１〜６個の炭素原子を含有する、請 求項１に記載の化合物の使用。 ３． 前記化合物が構造式ＩＶ 式中Ｒ5は請求項１において特定するようにＨ、アルキルまたは置換されていて もよいアラルキルまたはアリール基である、 を有するベンゾキサゾール−４−カルボキシアミドである、請求項１に記載の化 合物の使用。 ４． Ｒ5がアルキル、フェニル、ナフチルおよびピリジルから選択される、 請求項３に記載の化合物の使用。 ５． Ｒ5がＣ1-6アルキル基である、請求項３に記載の化合物の使用。 ６． 化合物が、下記： （ａ） ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｂ） ２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｃ） ２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｄ） ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシア ミド；または上記化合物（ａ）〜（ｄ）のいずれかの薬学上許容される塩； の中の１つである、請求項３に記載の化合物の使用。 ７． 化合物が、Ｘがベンジルまたは置換ベンジル基である、一般式Ｉを有す る請求項１または２に記載の化合物の使用。 ８． 化合物が、２−ＮＯ2、４−ＣＨ3、４−ＣＯ2Ｈ、４−ＣＯ2ＣＨ3、４ −ＣＯＮＨ2、４−ＣＮ、４−ＣＨ2ＯＨおよび４−ＮＨＣＯＰｈから選択される 置換基を有するベンジルである、一般式Ｉを有する、請求項１または２に記載の 化合物の使用。 ９． 化合物が、下記： （ａ） ３−ベンジルオキシベンズアミド； （ｂ） ３−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｃ） ３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｄ） ３−（４−アジドベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｅ） ３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｆ） ３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｇ） ３−（４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｈ） ３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｉ） ３−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチルオキシ）ベンズアミ ドまたは３−（ピペロニルオキシ）ベンズアミド； （ｊ） ３−（Ｎ−アセチル−４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｋ） ３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｌ） ３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｍ） ３−（４−カルボキシメチルベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｎ） ３−（２−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｏ） ３−（４−カルボキシベンジルオキシ）ベンズアミド； または上記化合物（ａ）〜（ｏ）のいずれか１つの薬学上許容される塩； の中の１つである、請求項１に記載の化合物の使用。 １０． 化合物が、下記： （ａ） ３−（５−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｂ） ３−（８−アデノス−９−イルオクチルオキシ）ベンズアミド； （ｃ） ３−［５−（６−クロロプリン−９−イル）ペンチルオキシ］ベンズ アミド； （ｄ） ３−（５−アデノス−９−イルペンチルオキシ）ベンズアミド； （ｅ） ３−［８−（６−クロロプリン−９−イル）オクチルオキシ］ベンズ アミド； （ｆ） ３−［１２−（６−クロロプリン−９−イル）ドデシルオキシ］ベン ズアミド； （ｇ） ３−（１２−アデノス−９−イルドデシルオキシ）ベンズアミド； または上記化合物（ａ）〜（ｇ）のいずれかの薬学上許容される塩；の中の１つ である、請求項１に記載の化合物の使用。 １１． 化合物が３−アリルオキシベンズアミド、３−シンナミルオキシベン ズアミド、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物の使 用。 １２． 化合物が、下記： （ａ） ３−ペンチルオキシベンズアミド、 （ｂ） ３−ヘキシルオキシベンズアミド、 （ｃ） ３−ヘプチルオキシベンズアミド、 （ｄ） ３−オクチルオキシベンズアミド、 またはその薬学上許容される塩、 の中の１つである、請求項１に記載の化合物の使用。 １３． 化合物が、Ｙ’がフェニルであるか、または−ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｏ Ｈおよびアルキルから選択される置換基を有するフェニル基である、一般構造式 ＩＩを有するキナゾリノン化合物である、請求項１または２に記載の化合物の使 用。 １４． Ｘ’がヒドロキシルである、請求項１３に記載の化合物の使用。 １５． 化合物が、Ｘ’がヒドロキシルでありそしてＹ’がアルキルである、 一般構造式ＩＩを有するキナゾリノン化合物である、請求項１または２に記載の 化合物の使用。 １６． 化合物がベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化合物の分子転位 により製造された請求項１３〜１５いずれか一項に記載の化合物の使用。 １７． 化合物が請求項３に記載の構造式ＩＶのベンゾキサゾール−４−カル ボキシアミド化合物の分子転位により製造された請求項１または２に記載の化合 物の使用。 １８． 化合物が、下記： （ａ） ８−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］オン； （ｂ） ８−ヒドロキシキナゾリン−４−［３Ｈ］オン； （ｃ） ８−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−オ ン； （ｄ） ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｅ） ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｆ） ８−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｇ） ２，８−ジメチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； の中の１つである、請求項１に記載のキナゾリノン化合物の使用。 １９． 活性な薬学上の物質として治療において使用するための化合物であって 、（Ａ）一般構造式Ｉ を有する３−置換ベンズアミド化合物またはその薬学上許容される塩、および（ Ｂ）一般構造式ＩＩ を有するキナゾリノン化合物または薬学上許容される塩から選択され、構造式Ｉ において、 （ｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−ＣＨ2−Ｚであり、 ここでＺは置換されていてもよいアラルキル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ（ここでＲはＨ 、アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基である）、シクロヘキシル、 または構造式ＩＩＩ を有する基であり、ここでＲ1はＨ、アルコキシ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＣＯ Ｒ3（Ｒ3はアルキルまたはアリールである）、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキ ルである）、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ3またはＷ（Ｗはハライドで ある）、およびＣＮから選択され、そしてここでＲ2はＨであるか、またはＲ1お よびＲ2は一緒になって隣接する環のＣを架橋する基−Ｏ−ＣＨＲ5−Ｏ−を表し 、Ｒ5はＨ、アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルまたはアリール基 であるか、または （ｉｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−（ＣＨ2）n−Ｚであり、 ここでｎは５〜１２の範囲内にあり、そしてＺはハライドまたはプリン−９−イ ル部分であるか、または （ｉｉｉ）ＹおよびＸは一緒になって基 を表す架橋−Ｙ−Ｘ−を形成し、ここでＲ5は上記において特定したとおりであ り、そして構造式ＩＩにおいて、 Ｘ’はヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシを表し、そして Ｙ’はアルキルまたは置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル） 基または置換されていてもよいフェニル基（４−プロポキシ置換基または２−ア ルコキシ置換基を有するフェニル基を除外する）を表し、ただし Ｘ’がメチルである場合、Ｙ’はブチルでなく、 Ｘ’がメトキシである場合、Ｙ’はメチルまたは４−ヒドロキシフェニルでな く、そして Ｘ’がヒドロキシである場合、Ｙ’はメチルまたはエチルではない、 ことを特徴とする化合物。 ２０． （Ａ）一般構造式Ｉ を有する３−置換ベンズアミド化合物またはその薬学上許容される塩、および（ Ｂ）一般構造式ＩＩ を有するキナゾリノン化合物または薬学上許容される塩から選択され、構造式Ｉ において、 （ｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−ＣＨ2−Ｚであり、 ここでＺは置換されていてもよいアラルキル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ（ここでＲはＨ 、アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基である）、シクロヘキシル、 または構造式ＩＩＩ を有する基であり、ここでＲ1はＨ、アルコキシ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＣＯ Ｒ3（Ｒ3はアルキルまたはアリールである）、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキ ルである）、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ3またはＷ（Ｗはハライドで ある）、およびＣＮから選択され、そしてここでＲ2はＨであるか、またはＲ1お よびＲ2は一緒になって隣接する環のＣを架橋する基−Ｏ−ＣＨＲ5−Ｏ−を表し 、Ｒ5はＨ、アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルまたはアリール基 であるか、または （ｉｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−（ＣＨ2）n−Ｚであり、 ここでｎは５〜１２の範囲内にあり、そしてＺはハライドまたはプリン−９−イ ル部分であるか、または （ｉｉｉ）ＹおよびＸは一緒になって基 を表す架橋−Ｘ−Ｙ−を形成し、ここでＲ5は上記において特定したとおりであ り、そして構造式ＩＩにおいて、 Ｘ’はヒドロキシル、アルキルまたはアルコキシを表し、そして Ｙ’はアルキルまたは置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル） 基または置換されていてもよいフェニル基（４−プロポキシ置換基または２−ア ルコキシ置換基を有するフェニル基を除外する）を表し、ただし Ｘ’がメチルである場合、Ｙ’はブチル、イソプロピル、フェニルまたは２− アミノフェニルでなく、 Ｘ’がエチルである場合、Ｙ’は４−ヒドロキシフェニルではなく、 Ｘ’がメトキシである場合、Ｙ’はメチル、イソプロピル、４−メチルフェニ ル、４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルでなく、 Ｘ’がエトキシである場合、Ｙ’はイソプロピルではなく、 Ｘ’がプロポキシである場合、Ｙ’はハロゲン置換フェニル基ではなく、そし て Ｘ’がヒドロキシである場合、Ｙ’はメチルまたはエチルではない、 ことを特徴とする化合物。 ２１． 存在する前記アルキルまたは各アルキルが、それ自体としてまたはア ルコキシまたは他の基における部分として、前記化合物が構造式Ｉを有するとき 基Ｚおよび基Ｒ5内において、または前記化合物が構造式ＩＩに一致するとき基 Ｘ’およびＹ’内において、１〜６個の炭素原子を含有する、請求項１９または ２０に記載の化合物。 ２２． 構造式ＩＶ を有するベンゾキサゾール−４−カルボキシアミドである、請求項１９または２ ０に記載の化合物。 ２３． Ｒ5がアルキル、フェニル、ナフチルおよびピリジルから選択される 、請求項２２に記載の化合物。 ２４． Ｒ5がＣ1-6アルキル基である、請求項２２に記載の化合物。 ２５． 下記： （ａ） ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｂ） ２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｃ） ２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｄ） ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシア ミド；または上記化合物（ａ）〜（ｄ）のいずれかの薬学上許容される塩； の中の１つである、請求項２２に記載の化合物。 ２６． Ｘがベンジルまたは置換ベンジル基である、一般式Ｉを有する請求項 １９、２０または２１に記載の化合物。 ２７． Ｘが２−ＮＯ2、４−ＣＨ3、４−ＣＯ2Ｈ、４−ＣＯ2ＣＨ3、４−Ｃ ＯＮＨ2、４−ＣＮ、４−ＣＨ2ＯＨおよび４−ＮＨＣＯＰｈから選択される置換 基を有するベンジルである、一般式Ｉを有する、請求項１９、２０または２１に 記載の化合物。 ２８． 下記： （ａ） ３−ベンジルオキシベンズアミド； （ｂ） ３−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｃ） ３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｄ） ３−（４−アジドベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｅ） ３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｆ） ３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｇ） ３−（４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｈ） ３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｉ） ３−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチルオキシ）ベンズアミ ドまたは３−（ピペロニルオキシ）ベンズアミド； （ｊ） ３−（Ｎ−アセチル−４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｋ） ３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｌ） ３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｍ） ３−（４−カルボキシメチルベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｎ） ３−（２−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｏ） ３−（４−カルボキシベンジルオキシ）ベンズアミド： または上記化合物（ａ）〜（ｏ）のいずれか１つの薬学上許容される塩； の中の１つである、請求項１９または２０に記載の化合物。 ２９． 下記： （ａ） ３−（５−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｂ） ３−（８−アデノス−９−イルオクチルオキシ）ベンズアミド； （ｃ） ３−［５−（６−クロロプリン−９−イル）ペンチルオキシ］ベンズ アミド； （ｄ） ３−（５−アデノス−９−イルペンチルオキシ）ベンズアミド； （ｅ） ３−［８−（６−クロロプリン−９−イル）オクチルオキシ］ベンズ アミド； （ｆ） ３−［１２−（６−クロロプリン−９−イル）ドデシルオキシ］ベン ズアミド； （ｇ） ３−（１２−アデノス−９−イルドデシルオキシ）ベンズアミド； または上記化合物（ａ）〜（ｇ）のいずれかの薬学上許容される塩；の中の１つ である、請求項１９または２０に記載の化合物。 ３０． ３−アリルオキシベンズアミド、３−シンナミルオキシベンズアミド 、またはその薬学上許容される塩である、請求項１９または２０に記載の化合物 。 ３１． Ｙ’がフェニルまたは−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨまたはアルキルから 選択される置換基を有するフェニル基である、構造式ＩＩを有するキナゾリノン 化合物である請求項１９、２０または２１に記載の化合物。 ３２． Ｘ’がヒドロキシルである、請求項３１に記載の化合物。 ３３． Ｘ’がヒドロキシルでありそしてＹ’がアルキルである、請求項１９ 、２０または２１に記載の化合物。 ３４． ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化合物の分子転位により製 造された請求項３１〜３３いずれか一項に記載の化合物。 ３５． 請求項２２に記載の構造式ＩＶのベンゾキサゾール−４−カルボキシ アミド化合物の分子転位により製造されたキナゾロン誘導体。 ３６． 下記： （ｃ） ８−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−オ ン； （ｅ） ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｆ） ８−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｇ） ２，８−ジメチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； の中の１つである、請求項１９または２０に記載のキナゾリノン化合物。 ３７． ３−ヒドロキシベンズアミド化合物をアルキル化剤と塩基を触媒とす る反応条件下に反応させる工程を含んでなる、請求項１９または２１に記載の化 合物を製造する方法。 ３８． 活性ＰＡＲＰ阻害物質として治療において使用するための請求項１９ 〜３６のいずれか一項に記載の化合物。 ３９． 治療の過程におけるＰＡＲＰ阻害剤を使用する治療から利益を受ける と思われる哺乳動物に投与するために調製された単位投与形態の請求項３８に記 載の化合物を含有する医薬処方物または組成物。 ４０． 有効ＰＡＲＰ阻害量の請求項１９〜３６のいずれか一項に記載の化合 物を含んでなる、医学的使用のための医薬処方物または組成物。 ４１． 抗腫瘍治療における細胞障害剤と組み合わせて使用するための請求項 ３９または４０に記載の医薬処方物または組成物。 ４２． ＰＡＲＰ酵素の活性の阻害が有益であると考えられる、哺乳動物につ いて実施される治療的処置の方法であって、前記哺乳動物に有効ＰＡＲＰ阻害量 の請求項１９〜３６のいずれか一項に記載の化合物のを投与することを含んでな る方法。 ４３． 抗腫瘍治療の過程においてＤＮＡ損傷細胞障害性薬物または放射線治 療を投与と組み合わせて実施する請求項４２に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＥＤ ＡＧＡ ＡＧＡ 31/505 9454−4Ｃ 31/505 45/00 8615−4Ｃ 45/00 Ａ６１Ｎ 5/00 7507−4Ｃ Ａ６１Ｎ 5/00 Ｃ０７Ｄ 239/90 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/90 263/56 9639−4Ｃ 263/56 317/54 9454−4Ｃ 317/54 473/34 ３２１ 9271−4Ｃ 473/34 ３２１ // Ａ６１Ｋ 31/39 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/39 Ｃ０７Ｄ 327/04 9455−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 327/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カルバート、エイ ヒラリー イギリス国 タイン アンド ウェアー、 エヌイー21、６ジェイアール、ブレイド ン、バーン ロード、ビーチ ハウス (72)発明者 カータン、ニコラ ジェイ イギリス国 タイン アンド ウェアー、 エヌイー39 １ピーケイ、ローランズ ジ ル、スターリング アベニュー、ベイル ビュー (72)発明者 ニュウェル、ディビッド アール イギリス国 ノーサンバーランド、エヌイ ー46 ４エージー、ヘクサム、ハムシャ ー、ザ ダウワー ハウス (72)発明者 ゴールデイング、バーンハード ティー イギリス国 ニューキャッスル オポン タイン、エヌイー16、６エイチエイ、バー ノップフィールド、ザ コープス、６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． （Ａ）一般構造式Ｉ を有する３−置換ベンズアミド化合物またはその薬学上許容される塩、および（ Ｂ）一般構造式ＩＩ を有するキナゾリノン化合物または薬学上許容される塩から選択され、構造式Ｉ において、 （ｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−ＣＨ2−Ｚであり、 ここでＺはアルキル、置換されていてもよいアラルキル基、−ＣＨ＝ＣＨＲ（こ こでＲはＨ、アルキルまたは置換されていてもよいフェニル基である）、シクロ ヘキシル、または構造式ＩＩＩ を有する基であり、ここでＲ1はＨ、アルコキシ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＣＯ Ｒ3（Ｒ3はアルキルまたはアリールである）、ＣＯ2Ｒ4（Ｒ4はＨまたはアルキ ルである）、アルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＷ3またはＷ（Ｗはハライドで ある）、およびＣＮから選択され、そしてここでＲ2はＨであるか、またはＲ1お よびＲ2は一緒になって隣接する環のＣを架橋する基−Ｏ−ＣＨＲ5−Ｏ−を表し 、Ｒ5はＨ、アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルまたはアリール基 で あるか、または （ｉｉ）Ｙは水素であり、そしてＸは−（ＣＨ2）n−Ｚであり、 ここでｎは５〜１２の範囲内にあり、そしてＺはハライドまたはプリン−９−イ ル部分であるか、または （ｉｉｉ）ＹおよびＸは一緒になって基 を表す架橋−Ｙ−Ｘ−を形成し、ここでＲ5は上記において特定したとおりであ り、そして構造式ＩＩにおいて、 Ｘ’はヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたは置換されていてもよいアリ ール（例えば、フェニル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表し、そ して Ｙ’は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ ル）またはアラルキル（例えば、ベンジル）基を表す、 ことを特徴とする化合物。 ２． 存在する前記アルキルまたは各アルキルが、それ自体としてまたはアル コキシまたは他の基における部分として、前記化合物が構造式Ｉを有するとき基 Ｚおよび基Ｒ5内において、または前記化合物が構造式ＩＩに一致するとき基Ｘ ’およびＹ’内において、１〜６個の炭素原子を含有する、請求項１に記載の化 合物。 ３． 構造式ＩＶ を有するベンゾキサゾール−４−カルボキシアミドである、請求項１に記載の化 合物。 ４． Ｒ5がアルキル、フェニル、ナフチルおよびピリジルから選択される、 請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ5がＣ1-6アルキル基である、請求項３に記載の化合物。 ６． 下記： （ａ） ２−メチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｂ） ２−ｔ−ブチルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｃ） ２−フェニルベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド； （ｄ） ２−（４−メトキシフェニル）ベンゾキサゾール−４−カルボキシア ミド；または上記化合物（ａ）〜（ｄ）のいずれかの薬学上許容される塩； の中の１つである、請求項３に記載の化合物。 ７． Ｘがベンジルまたは置換ベンジル基である、一般式Ｉを有する請求項１ または２に記載の化合物。 ８． Ｘが２−ＮＯ2、４−ＣＨ3、４−ＣＯ2Ｈ、４−ＣＯ2ＣＨ3、４−ＣＯ ＮＨ2、４−ＣＮ、４−ＣＨ2ＯＨおよび４−ＮＨＣＯＰｈから選択される置換基 を有するベンジルである、一般式Ｉを有する、請求項１または２に記載の化合物 。 ９． 下記： （ａ） ３−ベンジルオキシベンズアミド； （ｂ） ３−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｃ） ３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｄ） ３−（４−アジドベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｅ） ３−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｆ） ３−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｇ） ３−（４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｈ） ３−（３−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｉ） ３−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチルオキシ）ベンズアミ ドまたは３−（ピペロニルオキシ）ベンズアミド； （ｊ） ３−（Ｎ−アセチル−４−アミノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｋ） ３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｌ） ３−（４−シアノベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｍ） ３−（４−カルボキシメチルベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｎ） ３−（２−ニトロベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｏ） ３−（４−カルボキシベンジルオキシ）ベンズアミド； または上記化合物（ａ）〜（ｏ）のいずれか１つの薬学上許容される塩； の中の１つである、請求項１に記載の化合物。 １０． 下記： （ａ） ３−（５−ブロモベンジルオキシ）ベンズアミド； （ｂ） ３−（８−アデノス−９−イルオクチルオキシ）ベンズアミド； （ｃ） ３−［５−（６−クロロプリン−９−イル）ペンチルオキシ］ベンズ アミド； （ｄ） ３−（５−アデノス−９−イルペンチルオキシ）ベンズアミド； （ｅ） ３−［８−（６−クロロプリン−９−イル）オクチルオキシ］ベンズ アミド； （ｆ） ３−［１２−（６−クロロプリン−９−イル）ドデシルオキシ］ベン ズアミド； （ｇ） ３−（１２−アデノス−９−イルドデシルオキシ）ベンズアミド； または上記化合物（ａ）〜（ｇ）のいずれかの薬学上許容される塩；の中の１つ である、請求項１に記載の化合物。 １１． ３−アリルオキシベンズアミド、３−シンナミルオキシベンズアミド 、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。 １２． 下記： （ａ） ３−ブトキシベンズアミド、 （ｂ） ３−ペンチルオキシベンズアミド、 （ｃ） ３−ヘキシルオキシベンズアミド、 （ｄ） ３−ヘプチルオキシベンズアミド、 （ｅ） ３−オクチルオキシベンズアミド、 またはその薬学上許容される塩、 の中の１つである、請求項１に記載の化合物。 １３． Ｙ’がフェニルであるか、または−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＯＨおよびア ルキルから選択される置換基を有するフェニル基である、一般構造式ＩＩを有す るキナゾリノン化合物である、請求項１または２に記載の化合物。 １４． Ｘ’がヒドロキシルである、請求項１３に記載の化合物。 １５． Ｘ’がヒドロキシルでありそしてＹ’がアルキルである、一般構造式 ＩＩを有するキナゾリノン化合物である、請求項１または２に記載の化合物。 １６． ベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化合物の分子転位により製 造された請求項１３〜１５いずれか一項に記載の化合物。 １７． 請求項３に記載のベンゾキサゾール−４−カルボキシアミド化合物の 分子転位により製造されたキナゾロン誘導体。 １８． 下記： （ａ） ８−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン−４−［３Ｈ］オン； （ｂ） ８−ヒドロキシキナゾリン−４−［３Ｈ］オン； （ｃ） ８−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）−キナゾリン−４−オ ン； （ｄ） ８−メトキシ−２−メチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｅ） ８−メトキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｆ） ８−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； （ｇ） ２，８−ジメチルキナゾリン−４［３Ｈ］−オン； の中の１つである、請求項１に記載のキナゾリノン化合物。 １９． ３−ヒドロキシベンズアミド化合物をアルキル化剤と塩基を触媒とす る反応条件下に反応させる工程を含んでなる、請求項１に記載の化合物を製造す る方法。 ２０． 活性ＰＡＲＰ阻害物質として治療において使用するための請求項１〜 １８のいずれか一項に記載の化合物。 ２１． ＰＡＲＰ阻害剤を使用する治療を必要とする哺乳動物に投与するため に調製された単位投与形態の請求項２０に記載の化合物を含有する医薬処方物ま たは組成物。 ２２． 有効ＰＡＲＰ阻害量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物 を含んでなる、医学的使用のための医薬処方物または組成物。 ２３． 抗腫瘍治療における細胞障害剤と組み合わせて使用するための請求項 ２１または２２に記載の医薬処方物または組成物。 ２４． ＰＡＲＰ活性を阻害し、そして哺乳動物における腫瘍の治療のために それと組み合わせて投与された細胞障害性薬物または放射線治療の細胞障害有効 性を増加するための医学または獣医学の製剤を製造するための請求項１〜１８の いずれか一項に記載の化合物の使用。
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