KR20120005523A

KR20120005523A - 고형 종양의 치료 방법

Info

Publication number: KR20120005523A
Application number: KR1020117027625A
Authority: KR
Inventors: 카말 디 푸리; 제리 비 에바츠; 브라이언 라누티; 네일 에이 기세
Original assignee: 길리아드 칼리스토가 엘엘씨
Priority date: 2009-04-20
Filing date: 2010-04-20
Publication date: 2012-01-16
Also published as: HK1162916A1; PT2421536E; WO2010123931A1; IL215767A0; JP2012524126A; MX2011011036A; AU2010239312A1; SG175259A1; AP2011005956A0; CN102458410A; CL2011002622A1; US20110044942A1; US8546409B2; CR20110560A; ES2548253T3; US20130344138A1; EP2421536A1; CA2759724A1; EA201101507A1; IL234624A0

Abstract

본 발명은 혈액암 염증 질환의 치료를 위한 신규한 치료 전략에 관한 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

고형 종양의 치료 방법{METHODS OF TREATMENT FOR SOLID TUMORS}

우선권 주장

본 원은 2009년 4월 20일자로 출원된 미국 가출원 61/171,047호로부터 우선권으로 주장한다. 이러한 문헌의 내용은 본 원에 참조 인용된다.

본 발명은 치료 및 의료 화학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 특정 퀴나졸리논 유도체의 투여를 포함하는, 특정 고형 종양의 치료 방법에 관한 것이다.

3'-포스포릴화 포스포이노시티드를 통한 세포 신호전달은 다양한 세포 프로세스, 예를 들어 악성 변환, 성장 인자 신호전달, 염증 및 면역에서 연류되어 왔다. 이러한 인산화 신호전화 생성물, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI 3-키나제; PI3K)를 발생시키는 역할을 하는 효소는 원래 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서의 포스파티딜이노시톨(PI) 및 이의 인산화 유도체를 인산화시키는 바이러스성 온코프로틴 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제와 연관된 활성으로서 확인되었다.

PI 3-키나제 활성은 세포 성장, 분화 및 아폽토시스를 포함하는 세포 반응 범위에 포함되는 것으로 생각된다. 도 1은 PI3K(p100 및 p85에 나타남)가 고형 종양 활성화에 참여하는 일부 세포 경로를 나타낸다.

PI3-키나제의 초기 정제 및 분자 클로닝은 p85 및 p110 서부유닛으로 구성된 헤테로다이머인 것으로 드러났다. 4개의 개별 부류 I P13K가 확인되고, PI3K α, β, δ 및 γ로 명명되었으며, 각각 개별 p110 촉매 서부유닛 및 조절 서부유닛으로 구성된다. 더욱 구체적으로, 상기 촉매 서부유닛, 즉, p110α, p110β 및 p110δ 중 3개는 각각 동일한 조절 서브유닛, p85와 상호작용하며; 반면에, p110γ은 개별 조절 서브유닛, p101과 상호작용한다. 인간 세포에서의 이러한 PI3K 각각의 발현 패턴은 또한 개별적이다.

PI 3-키나제의 p110δ 아형(isoform)의 확인은 문헌[Chantry et al., J. Biol. Chem ., 272:19236-41 (1997)]에 기술되어 있다. 인간 p110δ 아형은 조직 제약된 형식으로 발현된다는 것이 확인되었다. 이는 림프구 및 림프 조직에서 높은 수준에서 발현되어, 상기 단백질이 면역계에서 PI3-키나제 매개된 신호전달의 역할을 수행할 수 있다는 것을 제시한다. PI3K의 p110β 아형은 또한 특정 암에서 PI3K 매개된 신호전달의 역할을 수행할 수 있다. 도 2는 많은 상이한 암 세포계 중 p110의 이러한 아형의 상대적인 양을 예시한다. 일부 고형 종양은 p110α를 거의 없이 나타내거나 나타내지 않고, 많은 수가 적은 수준의 p110δ를 가지나, 시험된 이들 모두가 유의적인 수준의 p110β를 나타내었다.

암, 염증 질환 및 자가면역 질환과 관련된 PI3K 매개 장애의 치료에 대한 필요성이 있다. 퀴나졸리논 화합물은 상대적으로 높은 수준의 p110δ를 발현시키는 혈액암을 주로 치료하는 데 일반적으로 유용한 것으로 기술되어 왔으며, 이는 상기 퀴나졸리논이 p110δ의 억제제로서 더욱 활성이기 때문이다. 다른 PI3K 억제가 고형 조형 치료를 위해 개발 중이나, 이들은 p110의 몇몇 아형의 비선택적 억제제, 또는 주로 p110α의 억제제인 것으로 나타났다. 예를 들어, XL-147는 Exelixis에 따라 유사 IC-50에 의해 p110α 및 p110δ 및 p110γ를 억제하고, p110β 상에 보다 10x 낮은 활성을 가지며; BEZ235는 mTOR 상에 또한 작용하는 pan-PI3K로서 기술되어 있고; GDC-0941는 p110α 억제제로서 기술되어 있다. 보다 낮은 선택도 또는 높은 수준의 p110α 활성을 갖는 억제제는 표적 외 활성을 보유하는 것으로 기대될 수 있으며; p110α는, 예를 들어 글루코스 또는 인슐린 수준의 조절과 관련되어 있다. 본 발명은 고형 종양 치료에 특히 유용한 하나의 퀴나졸리논 화합물의 특정 아형을 제공한다. 이는 p110δ에 PI3K의 다른 아형보다 활성인 반면에, 이러한 화합물의 고형 종양 치료능은 이의 높은 수준의 경구 생물학적 이용성과 함께 p110β의 억제제로서의 상대적으로 높은 활성에 기인하는 것으로 생각되며, 이는 p110α에 대한 상대적으로 낮은 수준의 기능 활성을 나타낸다.

본 발명은 하기 화학식 (I)을 이용한, 특정 고형 종양의 신규한 치료 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 대상자 중 암의 치료 방법으로서, 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 대상자에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다:

상기 광학적 활성 화합물은 주로 본 원에 도시된 S-이성질체이지만, 이는 부차적 성분으로서 일부 비율의 R-거울상이성질체를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 주로 본 원에서 추가로 논의된 S-이성질체로 구성된다.

본 발명의 방법은 다양한 투여 경로에 의한 상기 화합물의 전달을 포함하지만, 상기 화합물은 경구로 투여되는 것이 바람직하다.

상기 대상자는 임의의 포유동물일 수 있으며; 바람직한 실시양태에서, 상기 대상자는 인간이다.

이론에 얽매임 없이, 이러한 화합물의 항종양 활성은 p110δ 또는 p110α의 억제로부터 보다는 이의 p110β의 억제로부터 발생하는 것으로 생각된다. 이는 p110δ을 거의 발현시키지 않은 다양한 암 세포계에서의 활성을 나타내고, 일부는 유의량의 p110α를 발현시키지 않으며; 시험된 세포주 모두는 p110β를 발현시켰다.

더욱이, 화합물 (I)는 상기 키나제의 기능 활성을 측정하도록 고안된 세포 변형 시스템에서 p110α 상에 상대적으로 낮은 기능 활성을 나타내나, 이러한 분석에서 p110β 및 p1105 둘 모두의 잠재적인 억제제이다. 실시예 1 참조. 이러한 닭 배아 섬유모세포(CEF) 변형 시스템은 PI3K 신호전달 경로의 기능 활성을 평가하는 유용한 방식으로서 보고되어 왔다. 문헌[Denley, et al., "Oncogenic signaling of class I PI3K isoforms," Oncogene, vol. 27(18), 2561-74 (2008)] 참조. 상기 분석 중 CEF 세포의 변형은 기능성 키나제 활성에 따라 다르다. 문헌[Kang, et al., Proc. Nat'l Acad. ScL USA, vol. 103(5), 1289-94 (2006)] 참조. 다른 기능성 세포 기반의 분석에서 유사하게, 화합물 (I)는 p110δ 및 p110β에 대해서 가장 활성이며, p110α에 대한 활성이 상대적으로 보다 낮다.

도 4가 예시하는 바와 같이, 화합물 (I)은 10 마이크로몰에서 Akt의 인산화를 억제하며, 이는 2개의 암 세포계, T47D(유방암) 및 OVCAR-3(난소암)에서 PI3K 활성의 하류 매개체이다. T47D는 p110α를 활성화시키는 돌연변이이나, 상기 세포계에 대한 화합물 (I)의 효과를 유의적으로 감소시키지 않는다는 것에 의미가 있으며, 이는 이러한 화합물의 항종양 활성이 p110α보다는 다른 아형 상에 효과적이어야 한다는 것을 추가로 제시한다. 이는, p110α 아형 또는 p110α와 다른 아형, 또는 모든 PI3K와 mTOR에서 주로 작용하는 것으로 생각되는, 고체 종양의 치료 개발에서, 다른 공지된 P13K 억제제와 화합물 (I)을 구별짓는다.

화합물 (I)은 특정 암 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 비조혈성 암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암; 전립선암; 신장암; 간세포암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 흑색종; 신경내분비암; CNS 암; 뇌종양; 골암; 및 연조직 육종으로부터 선택된 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 이는 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암), 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 또는 유방암이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 (I) 또는 화합물 (I)의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 암을 암을 앓고 있는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 경구 투여된다. 상기 화합물은 단독으로, 또는 화합물 (I)을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 신장암 또는 난소암이다. 구체적인 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 이외에, 1 이상의 추가적인 치료제의 치료적 유효량를 치료하려는 환자에게 투여하는 것 및/또는 상기 암을 치료하는 데 선택되는 추가의 치료적 처치를 포함한다.

따라서, 본 발명은 대상자 내 고형 종양의 치료 방법으로서, 상기 대상자에 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 양은 상기 고형 종양을 치료하는 데 효과적인 양인 것인 치료 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 고형 종양은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암; 전립선암; 신장암; 간세포암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 흑색종; 신경내분비암; CNS 암; 뇌종양; 골암; 및 연조직 육종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 및 유방암으로부터 선택된다.

본 발명의 방법에서, 화합물 (I)은 광학적 활성이다. 바람직하게는, 상기 S-거울상이성질체는 약 9:1 이상의 비율로 R-거울상이성질체보다 우위에 있다. 특정 실시양태에서, 상기 S-거울상이성질체는 약 19:1 이상의 비율로 상기 R-거울상이성질체보다 우위에 있다.

바람직한 실시양태에서, 화합물 (I)는 경구 투여된다. 전형적으로, 이는 고체 형태로 투여되고, 일반적으로, 이는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제와 혼합된다.

상기 방법은 다양한 종양 유형의 치료에 이용가능하다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 난소암, 신장암, 유방암, 폐암, 결장암 또는 전립선암이다.

상기 대상자는 포유동물이고, 전형적으로 인간이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상자는 화학요법 치료에 난치성이거나, 화학요법에 의한 치료 후에 재발한다. 본 발명의 방법은 또한 상기 대상자 중 p110β의 활성 수준을 감소시키는 데 유용하다.

화학식 (I)의 화합물은 20∼500 mg/일의 투약량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 매일 2회 이상 투여된다. 특정 실시양태에서, 이는 50∼250 mg/일의 투약량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는 1 일당 2회 50∼150 mg의 투약량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 투약량은 투여 시간으로부터 12 시간에 걸쳐 40∼10,000 ng/mL에 도달하는 혈중 화합물 (I)의 농도를 제공하도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 투약은 치료되는 대상자 중 약 100∼6000 ng/mL의 혈중 화합물 (I)의 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 투약은 1000∼8000 ng/mL의 화합물 (I)의 C_max(피크 플라즈마 수준)을 생성하도록 선택된다.

화합물 (I)는 경구, 경피 또는 주사 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 경구 투여된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 추가적인 치료제 또는 추가적인 암 요법에 의해 치료를 동시에 받는 대상자에 화합물 (I)를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 위한 병용 요법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 (I)과 함께 사용되는 추가의 치료제는 도세탁셀, 미톡산트론, 프레드니손, 에스트라무스틴, 안트라시클린, (독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신(엘렌스) 및 리포솜 독소루비신(독실)), 탁산(도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀(탁솔) 및 단백질 결합된 파클리탁셀(아브락산)), 시클로포스파미드(시톡산), 카페시타빈(크셀로다) 및 5 플루오로우라실(5 FU), 겜시타빈(겜자르), 메토트렉세이트, 비노렐빈(나벨빈), EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙, 트라스투주맙, 헤르셉틴, 아바스틴, 플라틴(시스플라틴, 카르보플라틴), 테마졸라미드, 인터페론 알파 및 IL-2로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이는 EGFR 억제제, mTOR 억제제, 플라틴 및 탁산으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 (I)과 함께 사용되는 치료적 처치는 말초혈 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사(irradiation), 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지지(stem cell support)에 의한 골수 절제, 시험관 내 치료된 말초혈 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소법, 면역조직화학 염색법, 화합물 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 고투여량 화학요법 및 비골수파괴성 동종이계(allogeneic) 조혈 줄기 세포 이식으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 상기 생물학적 샘플을 혈액 화학 분석, 염색체 전좌 분석(chromosomal translocation analysis), 침생검, 형광 동소 혼성화(fluorescence in situ hybridization), 실험 바이오마커 분석, 면역조직화학 염색법, 유세포 분석법 또는 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 분석 절차에 의해 분석하는 단계를 추가로 포함한다. 분석은 화합물 (I)의 투약량을 상향 또는 하향 조절하거나, 화합물 (I)에 의한 치료를 종결하거나, 화합물 (I)을 이용한 치료 방법에 추가 치료제 또는 치료적 처치를 추가할지를 정하는 데 이용될 수 있는 정보를 제공한다.

일부 실시양태에서, 화합물 (I)는 약 28 일 동안 하루 2회 투여된 후, 7 일 이상 동안 중단된다.

하기 상세한 설명은 본 발명의 방법을 이해하고 적용하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

도 1은 고형 종양 활성과 관련된 PI3K 신호전달 경로의 일부를 나타낸다.
도 2는 Akt 및 pAkt의 수준과 함께 6개의 상이한 암 세포계에서의 p110의 알파, 베타, 델타 및 감마 아형의 상대적인 수준을 나타낸다.
도 3은 p110의 다양한 아형의 상대적인 활성에 대한 기능성 CEF 변형 분석의 판독을 나타낸다.
도 4는, p110알파 억제제로서 기술된 GDC-0941이 동일한 인산화에 영향을 미치는 방식과 비교하여, 화합물 (I)이 0.01∼10 uM에서 2개의 암 세포계 중 Akt, GSKβ 및 S6에 영향을 미치는 방식을 나타낸다.
도 5는 화합물 (I)의 합성을 위한 반응식을 예시한다.
도 6는 화합물 (I)의 단일 경구 투약량을 받은 마우스 중 화합물 (I)의 플라즈마 수준을 다른 퀴나졸리논 화합물(화합물 B)의 플라즈마 수준과 비교하여 나타냄으로써 화합물 (I)에 의해 제공되는 높은 경구 생물학적 이용성을 예시한다.
도 7은 2개의 상이한 종양 라인에 대한 종양 세포 배양 성장의 투약량 의존성 억제를 나타낸다.
도 8은 30 mg/kg BID에서의 화합물 (I)이 종양 이종이식의 성장을 5 주 동안에 걸쳐 완전히 억제하는 반면에, 미처리된 대조군 동물에서의 상응하는 이종이식은 동일 기간 동안에 걸쳐 부피가 2개 이상 증가된다는 것을 나타낸다.
도 9는 30 mg/kg BID에서의 화합물 (I)이 종양 이종이식의 성장을 3 주 기간에 걸쳐 상당히 억제하는 반면에, 미처리된 대조군 동물에서의 상응하는 이종이식은 동일 시간 동안 신속히 더욱 확장한다는 것을 나타낸다.
도 10은 30 mg/kg의 단일 투약량으로 투여되는 경우에, 도 8 및 9의 이종이식을 갖는 마우스에서의 화합물 (I)에 대한 플라즈마 농도 프로파일을 나타낸다.
도 11은 1 일당 60 mg/kg, 120 mg/kg 또는 240 mg/kg을 받는 건강한 마우스에서의 다중일 시험의 제1 일 및 마지막 일 상의 플라즈마 농도 프로파일을 나타낸다. 상기 60 mg/kg 투약량은 양호하게 허용되며, 상기 치료 투여량(30 mg/kg BID)은 마우스에서 허용되고 효과적임을 증명한다.

달리 정의되지 않는 한, 본 원에서 사용되는 모든 업계 용어, 기호 및 다른 과학적 용어 및 전문 용어는 본 발명이 적용되는 업계의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것을 의도로 한다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 본 원에서 명백화 및/또는 참조를 위해 정의되고, 본 원에서 이러한 정의를 포함하는 것은 실질적으로 당업계에서 일반적으로 이해되는 것에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 간주되어서는 않된다. 본 원에서 기술되거나 참조되는 많은 기법 및 절차는 당업자가 통상의 방법론을 이용하여 잘 이해하고 통상적으로 적용한다. 적절하게는, 상업적으로 이용가능한 키트 및 시약의 사용을 포함하는 절차는 일반적으로 달리 언급되지 않는 한 제조자 정의의 프로토콜 및/또는 파라미터에 따라 실시된다.

본 원에서 제시된 일반적인 방법의 논의는 단지 예시의 목적으로 의도된다. 다른 대안적인 방법 및 실시양태가 이러한 개시의 검토로 당업자에게 명백하게 된다.

접속사 '또는'으로 연결된 용어군은 그 군에서 상호 배타적으로 요구되는 것으로 읽혀서는 안되며, 오히려 명백하게 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀야 한다. 본 발명의 물품, 부재 또는 성분은 단수로 기재 또는 청구될 수 있으며, 복수는 단수로의 제한이 명맥히 언급되지 않는 한 이의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

본 발명은 암 및 특히 고형 종양의 치료를 위한 신규한 치료 방법에 관한 방법을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 임의로 혼합하여 상기 대상자에 투여하는 것을 포함한다:

본 원에서 기술된 방법에서 사용하기 위한 화합물 (I)은 광학적으로 활성이며, 이는 2개의 거울상이성질체 중 하나로 주로 구성된다는 것을 의미한다. 상기 화합물은 퀴나졸리논 부분과 푸린 부분 사이에 비환형 결합기에 단일 키랄 중심을 가진다. 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 거울상이성질체의 키랄 중심은 상기 도시된 S-이성질체이다. 상기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 사용되며, 이는 상기 S-거울상이성질체를 주로 함유한다. 이러한 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 합성될 수 있거나, 라세미 형태(R 및 S 이성질체 동일량을 함유함)로 제조될 수 있고, 이어서 상기 이성질체는 분리될 수 있다. 광학 순도가 매우 높은 S-거울상이성질체를 제공하는 화합물 (I)의 키랄 합성이 본 원에 도시되어 있다. 도 5 참조. 본 발명의 목적을 위해 화학식 (I)의 화합물로부터 상기 거울상이성질 R 이성질체를 실질적으로 배제하는 것이 바람직하지만, 상기 방법은 R 및 S 이성질체의 혼합물에 의해 실행될 수 있으며, 단, S 이성질체는 상기 혼합물의 주된 성분이다. 전형적으로, 이러한 혼합물은 상기 R 이성질체 약 10% 이하(S 이성질체 대 R 이성질체의 비율이 9:1 이상임을 의미함), 및 바람직하게는 R 이성질체 5% 미만(S-거울상이성질체 대 R-거울상이성질체의 비율이 약 19:1 이상임을 의미함)을 함유하게 된다. 일부 실시양태에서, 사용되는 화합물은 2% 미만의 R-거울상이성질체를 가지며, 이는 약 96% 이상의 거울상이성질체 과량을 가진다는 것을 의미한다.

본 발명의 방법은 화합물 (I)(화학식 (I)의 화합물)의 광학적으로 활성인 형태를 이용하며, 이는 각 격우에 상기 화합물이 광학적으로 활성이고, 부성분으로 화학식 (I)의 R-거울상이성질체를 함유할 수 있지만, 상기 S-거울상이성질체를 주로 함유한다는 것을 의미한다. 명료화를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 투약량 또는 화합물 (I)의 투약량이 본 원에서 기술되는 경우, 상기 투약량은 존재하는 각각의 거울상이성질체를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 중량을 의미한다. 따라서, 본 원에서 사용되는 화합물 (I) 100 mg의 투약량은, 예를 들어 특히 상기 S-거울상이성질체의 중량보다는 거울상이성질체들의 혼합물의 중량을 의미한다. 이는, 예를 들어 상기 S-거울상이성질체 약 90 mg을 함유할 수 있는 S 및 R-거울상이성질체의 9:1 혼합물 100 mg, 및 상기 S-거울상이성질체 약 95 mg을 함유할 수 있는 S 및 R-거울상이성질체의 19:1 혼합물 100 mg을 의미할 수 있다.

본 발명의 방법은 암, 구체적으로 고형 종양을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암; 전립선암; 신장암; 간세포암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 흑색종; 신경내분비암; CNS 암; 뇌종양; 골암; 및 연조직 육종으로부터 선택된 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 이는 폐암 (비소세포 폐암, 소세포 폐암), 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 또는 유방암이다.

화합물 (I)의 효능은 주로 이의 p110β 활성의 생체 내 억제로부터 발생하는 것으로 생각되지만, 이는 또한 p110δ 활성을 억제한다. 화합물 (I)는 p110α보다 p110β 및 p110δ의 억제에 대해서 선택적이고, 시험된 다른 키나제보다 이러한 2개의 키나제에 대해 선택적이다. 이의 선택도는 기능적 활성의 세포 분석에서의 이의 활성에 의해 실증되며, 여기서 이는 EC-50 약 150 nM의 p110β, 및 EC-50 약 15 nM의 p110δ인 동시에, p110α(EC-50는 2000 nM 이상임)에 대해 더욱더 적은 활성을 나타낸다. p110β가 고형 종양에서 관찰되는 p110의 주된 아형이기 때문에 p110β에 대한 이의 활성은 p110δ에 대한 활성보다 적지만, 상기 델타 아형에 대한 활성은 이의 p110β에 대한 활성보다 이의 고형 종양 활성에 덜 중요한 것으로 생각된다. 이는 또한, p110δ를 거의 발현시키지 않거나 발현시키지 않는 종양(종양이 이에 의존하지 않음을 제시함), 및 p110α가 활성화된 종양 세포계(상기 T47D 논의 참조)에 대한 활성을 나타내며, 높은 수준의 알파 아형이 화합물 (I)에 대한 감응도를 감소시키지 않는다는 것을 제시한다.

p110α에 대한 선택도는 화합물 (I)의 안전성 프로파일에 중요하다: p110α는 인슐린 신호전달 및 글루코스 물질대사에 실질적인 역할을 한다. p110α 활성을 또한 억제는 비선택적 P13K 억제는 화합물 (I)에서 발생한 것으로 보이지 않는, 인슐린 신호전달 및/또는 글루코스 물질대사에 영향을 줌으로써 부수적 효과 또는 탈표적의 부정적인 효과를 유발시키는 것으로 생각된다. 이는 화합물 (I)의 탈표적 효과를 감소시키는 데 기여하는 것으로 생각된다.

화합물 (I)는 다른 P13K 키나제, DNA-PK(또다른 세린-트레오닌 키나제) 및 mTOR을 비롯한 다른 지질 키나제보다는 상기 P13K 아형에 대해서 또한 선택적이다. 하기 표는 상기 다른 지질 키나제의 키나제 활성의 억제에 대한 IC-50을 제공한다:

더욱이, 화합물 (I)은 이러한 키나제의 기능적 활성을 측정하도록 고안된 세포 변형 시스템에서 p110α에 대해 상대적으로 낮은 활성을 보유하나, 그 분석에서 p110β 및 p110δ 둘 모두의 잠재적인 억제제이다. 실시예 1 참조. 상기 닭 배아 섬유 모세포(CEF) 변형 시스템은 PI3K 신호전달 경로의 기능적 활성을 평가하는 데 유용한 방법으로 보고되어 있다. 문헌[Denley, et al., "Oncogenic signaling of class I PI3K isoforms," Oncogene, vol. 27(18), 2561-74 (2008)] 참조. 상기 분석 중 CEF 세포의 변형은 기능적 키나제 활성에 의존한다. 문헌[Kang, et al., Proc. Nat'l Acad. ScL USA, vol. 103(5), 1289-94 (2006)] 참조. 이러한 분석의 판독은 관심의 대상인 특정 p110 아형을 운반하는 바이러스성 벡터에 노출된 CEF 세포의 변형 빈도를 기반으로 한다. 도 3 참조.

이러한 시스템에서, p110α의 기능적 활성에 대한 EC-50은 시험된 화합물 (I)의 최대 농도(2000 nM)에 도달하지 않았으며; 화합물 (I)에 의한 p110β의 기능적 활성의 억제에 대한 EC-50은 약 150 nM였고; 화합물 (I)에 의한 p110δ의 기능적 활성의 억제에 대한 EC-50는 약 15 nM였다.

유사하게는, 세포 기반의 시험에서 특정 아형 억제의 다른 기능적 분석은 p110α보다 p110의 델타 및 베타 아형 상에 보다 높은 활성을 갖는 화합물 (I)을 나타냈다. p110α 분석은 PDGF에 의해 자극된 SW3T3 세포를 사용하였고, p110 키나제 활성은 Akt 인산화에 의해 측정하였다. 상기 p110β 활성은 마우스 배아 섬유모세포에서의 Akt 인산화의 리소포스파티드산 자극에 의해 측정하였다. p110δ의 활성은 호염구(basophil)의 표면으로의 CD63 이동의 항FcεR1 항체 가교 자극에 의해 측정하였다. 최종적으로, p110γ의 활성은 호염구의 세포 표면으로의 CD63 항원 이동의 fMLP 자극에 의해 측정하였다. 재차, 화합물 (I)은 알파 아형의 억제를 거의 보이지 않았으며, 델타 및 베타 아형 상에 최대로 활성이었다.

도 4에 도시된 바와 같이, 10 마이크로몰에서의 화합물 (I)는 2종의 암 세포계, T47D(유방암) 및 OVCAR-3(난소암)에서 P13K 활성의 하류 매개체(도 1 참조)인 Akt의 인산화를 억제한다. T47D가 p110α를 활성화시키는 돌연변이를 갖지만, 화합물 (I)이 상기 세포계에 대향하는 우수한 활성을 제공하며, 이러한 화합물의 종양 활성은 아마도 p110α보다는 다른 아형에 이의 영향을 미친다는 것을 추가로 증명한다는 것을 주지하는 것이 중요하다.

경구 투여에 대한 화합물 (I)의 생물학적 이용성은 유사한 구조의 다른 퀴나졸리논에 비해도 특히 우수하다. 예를 들어, 도 6은 화합물 (I)이 유사한 구조를 갖는 또다른 퀴나졸리논 화합물(화합물 B)보다 약물의 보다 높은 플라즈마 농도를 생성한다는 것을 도시한다. 화합물 (I)은 화합물 (B)의 투약량의 반으로 마우스에 경구 투여되었지만, 보다 높은 피크 플라즈마 수준을 생성하였다는 것을 주지해야 한다. 상기 시험에서 관찰되는 화합물 (I)와 화합물 (G) 사이의 경구 생물학적 이용도의 차이 정도는 놀랍다.

화합물 (B)

본 발명의 치료는 전형적으로 화합물 (I)을 치료를 필요로 하는 대상자에 1 주 이상 또는 1 주 초과, 흔히 2∼3 주, 때로는 1∼3 개월 이상 동안 매일 투여하는 것을 포함한다. 마우스 및 래트 중 생체 내 화합물 (I)의 반감기는 수 시간이었다. 도 6 참조. 따라서 장기간에 걸쳐 효과적인 플라즈마 수준을 유지하기 위해서 각각의 날에 다중 투약량으로 화합물 (I)을 투여하는 것이 때때로 바람직하다. 특히 화합물 (I)이 경구 투여되는 경우, 1 일당 2회 투여량, 또는 3회 투여량, 또는 일부 실시양태에서 4회 투여량으로 투여를 실시할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (I)는 장기간 동안 효과적인 플라즈마 수준을 유지하는 비율로 정맥 내 투여될 수 있다. 적합하게는, 이는, 약 1 마이크로몰 이상, 3 마이크로몰 이상, 또는 5 마이크로몰 이상의 플라즈마 수준을 달성하는 비율로 투여될 수 있다. 도 6은 약 500 ng/mL(1 마이크로몰 이상)의 플라즈마 수준을 수 시간 동안 유지한 후, 화합물 (I) 20 mg/kg의 단일 경구 투약량을 유지할 수 있다는 것을 나타내며; 이는 화합물 (I)의 높은 플라즈마 수준, 예를 들어 기능적 분석에서 효과적인 것으로 나타난 수준과 일치하는 농도가 화합물 (I)의 허용 투약량에 의해 달성될 수 있다는 것을 증명한다.

화합물 (I)은 다양한 고체 종양 세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 보여졌다. 도 7은 유방암 세포계(T47D) 및 난소암 세포계(OVCAR-3)에 대한, 459 nm의 광학 밀도에서 측정된, 종양 세포 배양 성장의 이의 투약량 의존성 억제를 나타낸다. 이는 화합물 (I)의 5∼10 마이크로몰 수준으로의 노출이 세포 배양 성장을 강하게 억제한다는 것을 증명한다.

도 8은 화합물 (I)의 치료 시, 종양 부피를 측정하여 판단한, 난소암 이종이식 종양 성장의 투약량 의존성 억제를 나타낸다. 종양 부피는 30 mg/화합물 (I) kg, BID를 받는 치료된 동물에서의 30 일에 걸쳐 지속하는 치료 중에 실질적으로 감소하였지만, 동일 기간 중의 미치료된 대조군 동물에서의 종양 부피는 2배 이상으로 증가하였다. 이는 화합물 (I)가 생체 내 고형 종양 치료에 효과적임을 증명한다.

유사하게는, 도 9는 또다른 고형 종양 이종이식(A498, 인간 신장암 세포계) 치료에서의 화합물 (I)의 효과를 나타낸다. 상기 도가 나타내는 바와 같이, A498 종양을 갖는 마우스를 20 일 동안 30 mg/kg BID의 화합물 (I)로 치료하여 생체 내의 효과적인 항종양 활성을 생성하였다. 종양 부피가 상기 치료된 동물에서 상기 시간에 걸쳐 대략 2배가 되는 동안, 이는 미치료된 동물에서 5 배 이상으로 증가하였다. 재차, 이는 화합물 (I)이 생체 내 고형 종양을 치료하는 데 효과적임을 나타낸다.

도 10은 30 mg/kg으로 화합물 (I)을 단일 경구 투약한 후, 도 8 및 9에서 사용된 종양 이종이식 각각을 갖는 마우스 내의 화합물 (I)의 플라즈마 농도를 나타낸다. 도 8 및 9에서 도시된 시험에서 사용된 효과적인 투약량인 상기 범위에서, 화합물 (I)의 플라즈마 농도는 약 5000∼7000 ng/mL에 도달한다.

도 11은 1 일당 60 mg/kg, 120 mg/kg 또는 240 mg/kg을 받은 건강한 마우스 중 화합물 (I)의 다중일 시험의 제1 및 마지막 날 상의 플라즈마 농도 프로파일을 나타낸다. 60 mg/kg 투약량은 잘 허용되었으며, 이는 상기 처리 투약량(30 mg/kg BID)이 마우스에서 허용되고 효과적임을 증명한다.

화합물 (I)은 또한 NCI 패널으로서 알려진 종양 세포 분석 배터리에서 시험하였다. 이는, 상기 패널 중 대부분의 암 세포계의 실질적인 성장 억제를 증명하고, 대조를 위해 포함된 화합물 (B)보다 이러한 암 세포계 상에서 일반적으로 더욱 활성적이었다. 하기 표는 이러한 세포 배양 분석에서의 화합물 각각에 대한 GI-50(50% 성장 억제를 제공하는 농도, μM)를 나타낸다.

분산형 고형 종양 세포 유형에 대해 상기 2개의 화합물의 전체 활성을 비교하는 수단으로서, 2 마이크로몰 이하의 GI50 수치를 갖는 세포계의 수가 각각의 화합물에 대해서 측정되며; 이러한 세포계는 특히 감응성인 것으로 고려된다. 이러한 측정을 이용하여, 세포계 1.8%가 이러한 수준의 화합물 (B)에 대해서 특히 감응성인 반면에, 39%가 동일한 농도에서 화합물 (I)에 특히 감응성이었다. 화합물 (B)와의 구조적 유사성에도 불구하고, 화합물 (I)는 고형 종양에 대해서 화합물 (B)보다 더욱 활성적이다.

하기는 화합물 (I)에 대해서 2 마이크로몰 적은 GI50 수치를 갖는 것으로 확인된, 각각의 종양 유형에 대한 세포계 수의 표이다.

특정 실시양태에서, 상기 암은 고형 종양, 예컨대 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암), 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 또는 유방암이다. 상기 표에서 명시된 바와 같이, 유방암, 신장암, 전립선 암 및 CNS 암은 화합물 (I)에 특히 감응성이며, 따라서 일부 실시양태에서, 상기 방법은 이러한 암들 중 임의의 암을 갖는 대상자를 치료하는 데 사용된다.

특정 실시양태에서, 상기 암은 혈액암이 아니며, 예를 들어 이는 골수종 또는 백혈병 또는 다발성 골수종이 아니다. 본 원에서 개시된 방법에 의해 치료가능한 예시적 고형 종양은 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 신장암 및 전립선암을 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 원의 방법에 의해 치료가능한 것으로 개시된 1 이상의 암으로 진단받은 대상자에 치료적 유효량으로 투여된다.

치료적 유효량은 대상자의 건강, 연령, 체중 및 조건을 기준으로 당업자가 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 양은 상기 대상자 체중으로 노멀라이징시킬 수 있다. 예를 들어, 투약량은 대상자 체중당 화합물 (I)의 많은 밀리그램(mg/kg)으로 나타낼 수 있다. 약 0.1∼100 mg/kg의 투약량이 흔히 적합하고, 일부 실시양태에서, 0.5∼60 mg/kg의 투약량이 적용된다. 대상자 체중에 따른 노멀라이징은 넓게 상이한 크기의 대상자들 간의 투약량을 조절하는 경우, 예컨대 개에서 효과적인 투약량은 인간 대상자에 적합한 투약량으로 전환시키는 경우에 특히 유용하다.

다른 실시양태에서, 상기 일일 투약량은 1 일당 투약량으로 투여되는 화합물 (I)의 전체량으로 기술될 수 있다. 화합물 (I)의 일일 투약량은 전형적으로 약 10 mg ∼ 1000 mg 사이에 있다. 경구 투여되는 경우에, 인간 대상자에 대한 전체 일일 투약량은 전형적으로 약 50 mg ∼ 750 mg 사이에 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 20∼500 mg/일의 투약량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 50∼250 mg/일의 투약량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 투약당 25∼150 mg의 투약량으로 투여되고, 1일당 2∼4회의 투약이 투여된다(예를 들어, 25∼150 mg 투약량으로 투약하는 BID, 또는 25∼150 mg의 투약량으로 투여하는 TID, 또는 25∼150 mg의 투약량으로 투여하는 QID). 바람직한 실시양태에서, 대상자는 화합물 (I)의 1일 2회 50∼100 mg 투약량, 또는 1일 3회 50∼100 mg 투약량, 또는 1일 4회 50∼100 투약량으로 치료된다.

본 발명의 화합물에 의한 치료는 흔히 많을 날짜 동안 계속되며; 예를 들어, 일반적인 치료는 한 치료 주기에 대해서 7일 이상, 약 14일 또는 약 28 일 동안 계속될 수 있다. 치료 주기는 암 화학요법에 잘 알려져 있으며, 흔히 주기 사이에 1∼28 일, 일반적으로 7 일 또는 14 일의 휴식 기간과 번갈아 실시된다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상자에 화학식 (I)의 화합물 20∼500 mg의 초기 1일 투약량을 투여하고, 그 투약을 임상적 효과가 달성될 때까지 높혀 증가시키는 것을 포함한다. 약 25 mg, 50 mg 또는 100 mg의 증가를 이용하여 상기 투약을 증가시킬 수 있다. 상기 투약을 매일, 하루 걸러, 1주 2회 또는 1주에 한번 증가시킬 수 있다.

특정 실시양태에서, 이러한 방법은 임상적인 효과가 1 주 이상 달성되는 투약량으로 화학식 (I)의 화합물을 투여하거나, 효과가 유지될 수 있는 수준으로 증가시켜 상기 투약을 감소시켜, 상기 환자를 계속 치료하는 것을 포함한다. 효과는 종양 크기 또는 퍼짐(전이)의 평가와 같은 통상의 방법으로 모니터링할 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상자에 화학식 (I)의 화합물 초기 투여량 20∼500 mg을 투여하고, 상기 투약은 6 일 이상에 걸쳐 1 일당 50∼400 mg의 전체 투약량으로 증가시키는 것을 포함한다. 선택적으로, 상기 투약량은 약 750 mg/일로 추가로 증가될 수 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 1일 2회 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 1일 4회, 또는 1일 4회 초과로 투여된다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 환자 내 P13Kβ 활성의 수준을 감소시키는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 대상자는 인간 대상자이다. 전형적으로, 상기 대상자는 화합물 (I)로 치료가능한 것으로 본 원에서 개시된 암을 갖는 것으로 진단된 인간이다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 약 40∼3,000 ng/mL의 혈중 화합물 농도를 생성하도록 선택되고, 그러한 농도가 투여 후에 4∼12 시간 동안 유지되는 비율로 투여된다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 투약 크기 및 빈도는 75∼2,000 ng/mL인 혈중 화합물 농도를 달성하고 투여 시간으로부터 4∼12 시간 동안 그 농도를 유지하도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 투약 크기 및 빈도는 투여 후 100∼1,000 ng/mL인 혈중 화합물 농도를 달성하도록 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 투약 크기 및 빈도는 투여 시간으로부터 12 시간 이상에 걸쳐 100∼500 ng/mL인 혈중 화합물 농도를 달성하도록 선택된다. 바람직하게는, 상기 투약 크기 및 빈도는 약 500 ng/mL이나 약 10,000 ng/mL을 넘지 않는 화합물 (I)의 플라즈마 수준, C_max를 달성하도록 선택된다.

특정 실시양태에서, 화합물 (I)은 경구, 정맥내, 경피 또는 흡입으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는 투약당 약 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg 또는 100 mg, 125 mg, 150 mg 또는 200 mg의 투약으로 경구 투여되고, 상기 투약은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회의 빈도로 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자에게 화합물 (I)의 화합물 이외에, 그 환자 내 상기 암 또는 자가면역 질환을 치료하도록 선택되는 치료적 유효량의 1 이상의 추가 치료제 및/또는 치료적 처치를 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 치료제는 도세탁셀, 미톡산트론, 프레드니손, 에스트라무스틴, 안트라시클린, (독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신(엘렌스), 및 리포솜 독소루비신(독실)), 탁산(도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀(탁솔), 및 단백질 결합된 파클리탁셀(아브락산)), 시클로포스파미드(시톡산), 카페시타빈(크셀로다) 및 5 플루오로우라실(5 FU), 겜시타빈(겜자르), 메토트렉세이트, 비노렐빈(나벨빈), EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙, 트라스투주맙(헤르셉틴, 이 약물은 유방암이 HER-2 유전자를 갖는 여성에서만 사용됨), 아바스틴, 플라틴(시스플라틴, 카르보플라틴), 테마졸라미드, 인터페론 알파 및 IL-2로 구성된 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 상기 치료제는 EGFR 억제제, mTOR 억제제 및 탁산으로 구성된 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 상기 치료적 처치는 말초혈 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지지에 의한 골수 절제, 시험관 내 치료된 말초혈 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소법, 면역조직화학 염색법, 화합물 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 고투여량 화학요법 및 비골수파괴성 동종이계 조혈 줄기 세포 이식으로 구성된 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 상기 생물학적 샘플을 혈액 화학 분석, 염색체 전좌 분석, 침생검, 형광 동소 혼성화, 실험 바이오마커 분석, 면역조직화학 염색법, 유세포 분석법 또는 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 분석 절차로 분석하는 단계를 추가로 포함한다. 분석은 상기 종양의 진전 또는 치료의 정보를 제공하고, 투여자로의 투약량 결정, 치료 주기 중 투약량 조절 및 본 발명의 치료의 지속 또는 중지 여부 결정에 유용하다.

특정 실시양태에서, 본 원에서 기술된 방법에 사용되는 광학적 활성 화합물은 하기 도시된 S-거울상이성질체가 농후하고, 바람직하게는 90% 이상의 S-거울상이성질체이고, 거울상이성질 R 이성질체 약 10% 이하를 함유한다.

(S-거울상이성질체)

일부 실시양태에서, 본 원에서 기술된 방법에서 사용되는 화합물 (I)의 화합물은 80% 이상의 S-거울상이성질체이고, 이의 거울상이성질 R-이성질체를 20% 이하로 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 S-거울상이성질체에 우세한 90% 이상 또는 95% 이상의 거울상이성질체 과량(e.e.)을 가진다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 주로 S-거울상이성질체로 구성되고, 여기서 이러한 이성질체는, 임의의 존재하는 R-거울상이성질체보다 과량으로 적어도 66∼95% 또는 약 85∼99%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 S-거울상이성질체 95% 이상을 포함한다. 실시예 부분에서 제공되는 세포 및 환자 실험에서, 사용된 화합물 (I)의 샘플은 S-거울상이성질체가 99% 이상이었고, R-거울상이성질체가 1% 미만이었다.

본 원에서 사용되는 용어 '선택적 PI3Kδ 억제제' 또는 '선택적 PI3Kβ 억제제' 등은 PI3K 패밀리의 1 이상의 다른 동질효소보다 효과적으로, 각각 PI3Kδ 또는 PI3Kβ 동질효소를 억제하는 화합물을 의미한다. 상기 선택적 억제제는 또한 PI3K의 다른 동질효소를 억제하지만, 다른 하나의 동질효소의 동일한 정도의 억제를 달성하는 높은 농도를 필요로 한다. '선택적'이란 또한 비슷한 화합물보다 더욱 특정 PI3-키나제를 억제하는 화합물을 기술하는 데 이용될 수 있다. '선택적 PI3Kδ 억제제' 화합물은 통상적이고 일반적으로 지명된 PI3K 억제제, 예를 들어 비선택적 PI3K 억제제인 것으로 고려되는 보르트만닌 또는 LY294002보다 PI3Kδ에 대해서 더욱 선택적인 것으로 이해된다.

본 원에서 사용된 '치료'는 장애의 억제, 즉, 이의 발달의 정지; 상기 장애의 완화, 즉, 이의 퇴화 유도; 또는 상기 장애의 개선, 즉, 상기 장애와 관련된 증상 중 1 이상의 중증도 감소를 의미한다. 일부 실시양태에서, '치료'는 장애에 취약할 수 있으나 아직 그 장애를 갖는 것으로 진단받지 않은 동물에서 그 장애가 발생하는 것을 방지하는 것을 의미한다. '장애'는 비한정적으로 의학적 장애, 질환, 병태, 증후군 등을 포괄하는 것으로 의도된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 고형 종양, 전형적으로 비조혈성 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암; 전립선암; 신장암; 간세포암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 흑색종; 신경내분비암; CNS 암; 뇌종양; 골암; 및 연조직 육종으로부터 선택된 고형 종양이다. 일부 실싱양태에서, 이는 폐암 (비소세포 폐암, 소세포 폐암), 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 폐암, 결장암, 신장암, 난소암 또는 전립선암이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 P13Kβ에 의해 매개된 비정상 또는 원치 않는 세포 신호전달 활성과 관련된 고형 종양의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 고형 종양은 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암, 예컨대 전이성 유방암; 전립선암, 예컨대 안드로겐 의존성 및 안드로겐 독립성 전립선암; 신장암, 예컨대 전이성 신세포암; 간세포암; 폐암, 예컨대 비소세포 폐암(NSCLC), 기관지 폐포암(BAC), 및 상기 폐의 선암; 난소암, 예컨대 진행성 상피 또는 원발성 복막암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암, 예컨대 두경부의 편평상피암; 흑색종; 신경내분비암, 예컨대 전이성 신경내분비계 종양; 뇌종양, 예컨대 신경교종, 악성 핍돌기신경교종, 성인 교모세포종, 및 성인 악성 성상세포종; 골암; 및 연조직 육종으로 구성된 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 원에서 기술된 방법으로 치료하려는 암은 PTEN(포스파타제 및 텐신 동족체, 종양 억제제로서 작용하는 포스파타제) 활성의 기능적 손실을 나타내는 고형 종양이다. PTEN 활성의 손실은 흔히 암에서 발생하며, 종양의 PI3K 억제제에 대한 감응성을 증대시킨다. NCI 패널은 PTEN에 돌연변이를 갖는 것으로 알려진 수많은 세포계를 함유하고, 이러한 세포계는 화합물(I)에 의해 억제되고, 화합물 (I)에 감응성이지 않은 것들 중 둘은 PTEN 활성의 기능성 손실을 갖지 않는 것으로 확인되었다. 하기 표는 화합물 (I)에 감응성인 것으로 확인된 세포계 및 그 세포계 중 알려진 돌연변이를 요약한다. 이러한 돌연변이들 중, PTEN만이 화합물 (I)의 효능과 상당히 상호연관되어 있다는 것이 확인되었다(p < 0.036).

따라서, 상당히 감소된 PTEN 포스파타제 활성을 갖는 고형 종양은 화합물 (I)에 의한 치료에 특히 적합하다. 웰컴 트러스트 생거 연구소(Wellcome Trust Sanger Institute)는 최근 원발성 종양 조직에서의 PTEN 돌연변이의 발병에 대한 정보를 공개하였으며, 이는 유방, CNS, 자궁경관, 자궁내막, 신장, 난소, 전립선, 피부, 고환 및 요로 종양이 흔히 PTEN 돌연변이를 포함한다는 것을 나타낸다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 이러한 특정 암, 또는 유방, CNS, 자궁경관, 자궁내막, 신장, 난소, 전립선, 피부, 고환 및 요로 종양으로부터 선택된 PTEN 결핍 암 중 1 이상을 앓고 있는 대상자를 치료하는 데 이용된다.

특정 실시양태에서, 본 원에서 기술된 방법은 Akt 인산화를 매개하는 표적 세포에서 유용하며, 이는, 화합물 (I)이 도 4에서 도시된 것과 같은 Akt 인산화를 억제하기 때문이다.

고형 종양의 치료를 위해, 화학식 (I)의 화합물은 p110β에 대향한 우수한 활성을 나타내는 것이 이로우며, 이는 고형 종양이 흔히 p110δ보다 또는 그 이상의 상기 동일효소를 이용하기 때문이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 고형 종양은 p110δ의 발현 수준보다 높은 수준으로 p110β를 발현시키는 종양이다. 일부 실시양태에서, 상기 고형 종양은 낮은 수준의 p110δ 활성을 갖는 종양, 예컨대 p110β보다 약 20% 적은 p110δ를 발현시키는 종양이다.

일부 실시양태에서, 본 원에서 기술된 치료에 대한 대상자는 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 치료가능한 본 원에서 기술된 암들 중 1 이상으로 진단받은 대상자이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상자는 본 원에서 명명된 암으로 진단받았으며, 1 이상의 통상의 화학요법제에 의한 치료에 난치성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 치료는 1 이상의 상이 치료를 받고 더욱 효과적인 치료를 필요로 하는 환자에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 원에서 기술된 방법은 대상자에 본 원에서 기술된 화학식 (I)의 화합물을 암 치료에 이용되는 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 본 원에서 사용된 바와 같은, 암 치료에 이용되는 '요법'은 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 것을 포함하지 않는, 암 치료에 사용되는 치료의 잘 공지된 또는 실험적 형태이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의, 암 치료에 이용되는 통상 또는 실험적 요법과의 조합은 상기 조합이 없는 치료에 의해 얻은 결과에 비해 월등한 이롭고 및/또는 바람직한 치료 결과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 암 치료에 이용되는 상기 요법은 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌에 기술되어 있다. 요법은 비한정적으로 화학요법, 화학요법, 생물학적 용법, 면역요법, 방사선면역요법, 및 단일클론 항체의 사용의 조합, 및 백신을 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조합 방법은 동시에 또는 상기 요법의 투여 기간 중에 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 조합 방법은 상기 요법 투여 전 또는 후에 투여되는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 상기 조합의 투여와 관련한 정확한 세부 사항은 실험적으로 결정할 수 있다. 선택된 요법과, 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 순서 및 시점의 개선은 개별 대상자, 그 대상자에서 치료하려는 병태의 특성, 및 일반적으로 주치의의 의견에 맞춰지게 된다.

화합물 (I)과의 조합을 위한 추가 치료제로는 고형 종양 치료에 통상적으로 사용되는 것, 특히 도세탁셀, 미톡산트론, 프레드니손, 에스트라무스틴, 안트라시클린(독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신(엘렌스) 및 리포솜 독소루비신(독실)), 탁산(도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀(탁솔) 및 단백질 결합된 파클리탁셀(아브락산)), 시클로포스파미드(시톡산), 카페시타빈(크셀로다) 및 5 플루오로우라실(5 FU), 겜시타빈(겜자르), 메토트렉세이트, 비노렐빈(나벨빈), EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙, 트라스투주맙(헤르셉틴, 이 약물은 유방암이 HER-2 유전자를 갖는 여성에서만 사용됨), 아바스틴, 플라틴(시스플라틴, 카르보플라틴), 테마졸라미드, 인터페론 알파 및 IL-2를 들 수 있다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자에, 화합물 (I)의 유효량 이외에, 상기 환자 중 상기 암을 치료하도록 선택된 1 이상의 치료제 및/또는 치료적 처치를 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 환자에 화합물 (I) 이외에, 도세탁셀, 미톡산트론, 프레드니손, 에스트라무스틴, 안트라시클린(독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신(엘렌스), 및 리포솜 독소루비신(독실)), 탁산(도세탁셀 (탁소테레), 파클리탁셀 (탁솔) 및 단백질 결합된 파클리탁셀(아브락산)), 시클로포스파미드(시톡산), 카페시타빈(크셀로다) 및 5 플루오로우라실(5 FU), 겜시타빈(겜자르), 메토트렉세이트, 비노렐빈(나벨빈), EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙, 트라스투주맙(헤르셉틴, 이 약물은 유방암이 HER-2 유전자를 갖는 여성에서만 사용됨), 아바스틴, 플라틴(시스플라틴, 카르보플라틴), 테마졸라미드, 인터페론 알파 및 IL-2로부터 선택된 추가의 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적으로 이해되는 제형화 기술을 이용하여 동물 대상자에 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 투여 방식 및 화학식 (I)의 화합물에 적합한 제형화는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물은 순수 화학으로서 투여될 수 있으나, 상기 화합물은 약학 조성물 또는 제제의 형태로 투여하는 것이 전형적으로 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 생체적합성 약학 담체, 어쥬반트 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 유일한 활성 부분으로서, 또는 다른 제제, 예컨대 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드, 부형제(들) 또는 다른 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 약물 또는 호르몬과의 조합으로 상기 제제를 포함할 수 있다. 담체 및 다른 성분이, 상기 제제의 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않은 한 약학적으로 허용가능한 것으로 고려될 수 있다.

약학 조성물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하도록 제형화되며, 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 상기 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 임의로 포함할 수 있다. 투여 형식은 일반적으로 담체의 특성을 결정하게 된다. 예를 들어, 비경구 투여용 제형은 수용성 형태로 상기 활성 화합물의 수용액을 포함할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물 및 다른 생리학적으로 상용가능한 용액으로부터 선택될 수 있다. 비경구 투여에 바람직한 담체로는 생리학적으로 상용가능한 완중제, 예컨대 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 생리학적으로 완충된 염수가 있다. 조직 또는 세포 투여를 위해, 침투하려는 특정 배리어에 적절한 침투제가 상기 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 단백질을 포함하는 제제에서, 상기 제형은 안정화 물질, 예컨대 폴리올(예를 들어, 수크로스) 및/또는 계면활성제(예를 들어, 비이온성 계면활성제) 등을 포함할 수 있다.

대안적으로, 비경구 용도의 제형은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된 활성 화합물의 분산액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방성 오일, 예컨대 세사미 오일, 및 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 향상시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복실-메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 물질은 또한 적합한 안정화제, 또는 상기 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하는 제제를 함유할 수 있다. 상기 활성제의 pH 감응성 가용화 및/또는 서방출을 제공하는 수성 중합체가 코팅 또는 매트릭스 구조, 예를 들어, 메타크릴산 중합체, 예컨대 Rohm America Inc.(뉴저지주 피카타웨이 소재)로부터 입수가능한 EUDRAGIT™ 시리즈로서 사용될 수 있다. 에멀션, 예를 들어 수중유 및 유중수 분산액이 또한 사용될 수 있고, 임의로 유화제 또는 분산제(표면 활성 물질; 계면활성제)에 의해 안정화된다. 현탁액은 현탁제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가르-아가르, 검 트래거캔스 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

리포솜 함유 상기 활성제는 또한 비경구 투여용으로 적용될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 상기 리포솜 형태의 조성물은 다른 성분, 예컨대 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 둘 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린(리시틴)을 포함한다. 인지질 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Prescott (Ed.), METHODS IN CELL BIOLOGY, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976)] 참조.

경구 투여에 적합한 투약량으로 상기 제제를 포함하는 약학 조성물은 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 제형화시킬 수 있다. 경구 투여용으로 제형화되는 제제는 정제, 알약, 캡슐, 카세이(cachet), 환(dragee), 로젠지, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 엘릭시르, 현탁액 또는 분말의 형태로 존재할 수 있다. 예시를 위해, 경구용 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하며, 바람직한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 환 코어를 얻음으로써 수득할 수 있다. 경구 제제는 비경구 용도로 기술된 것과 유사한 형태의 액체 담체, 예를 들어 완충된 수용액, 현탁액 등을 사용할 수 있다.

바람직한 경구 제형으로는 정제, 환 및 겔라틴 캡슐을 들 수 있다. 이러한 제제는 1 이상의 부형제를 함유할 수 있으며, 이는 비한정적으로 하기를 포함한다:

(a) 희석제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨;

(b) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 옥수수, 밀, 쌀, 감자 등으로부터의 전분;

(c) 셀룰로스 물질, 예컨대 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 검, 예컨대 검 아라빅 및 검 트래거캔트, 및 단백질, 예컨대 겔라틴 및 콜라겐;

(d) 붕해제 또는 용해제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피로리돈, 전분, 아가르, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨 또는 발포성 조성물;

(e) 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 폴리에틸렌 글리콜;

(f) 향미제 및 감미제;

(g) 착색제 또는 안료, 예를 들어 생성물 확인 또는 활성 화합물의 정량(투약량)의 특성화를 위함;

(h) 다른 실시양태에서, 이렇나 보존제, 안정화제, 팽창제, 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및 완충제.

일부 바람직한 경구 제형에서, 상기 약학 조성물은 상기 (a)군으로부터의 물질들 중 1 이상, 또는 상기 (b)군으로부터의 물질들 중 1 이상, 또는 상기 (c)군으로부터의 물질들 중 1 이상, 또는 상기 (d)군으로부터의 물질들 중 1 이상, 또는 상기 (e)군으로부터의 물질들 중 1 이상을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 또는 상기 (a)∼(e) 군으로부터의 선택되는 2종의 군들 각각으로부터의 1 이상 물질을 포함한다.

겔라틴 캡슐은 겔라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit)형 캡슐, 연질인 한, 겔라틴으로 제조된 밀봉 캡슐, 및 코팅, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 푸쉬-핏형 캡슐은 충전제, 결합제, 윤활제 및/또는 안정화제 등과의 혼합된 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 활성 화합물은 안정화제의 존재 또는 부재 하에 적합한 용액, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다.

환 코어는 적합한 코팅, 예컨대 농축된 당 용액에 의해 제공될 수 있으며, 상기 당 용액은 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다.

상기 약학 조성물은 상기 활성제의 염으로서 제공될 수 있다. 염은 상기 해당 자유 산 또는 염기 형태보다 수성 또는 기타 양자성 용매에서 가용성인 경향이 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지되어 있다. 산성 부분을 함유하는 화합물은 적합한 양이온을 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 양학적으로 허용가능한 양이온으로는, 예를 들어 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토류(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 양이온을 들 수 있다.

염기성 부분을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 적합한 산을 갖는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, Berge 등은 문헌[J. Pharm. ScL, 66: 1 (1977)]에서 약학적으로 허용가능한 염을 기술한다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 계 내에서, 또는 개별적으로 자유 염기 작용기를 적합한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.

대표적인 산 부가 염으로는 비한정적으로 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포로설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트 또는 설페이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 트라트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트 또는 수소 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, p-토루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는 데 이용될 수 있는 산의 예로는 비한정적으로 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 들 수 있다.

염기성 질소 함유 기는 제제, 예를 들어 저금 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 알킬 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드; 기타에 의해 4차화 될 수 있다. 수정된 용해도 또는 분산도를 갖는 생성물이 따라서 얻어진다.

약학적으로 허용가능한 담체에서 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 위치되며, 명시된 병태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다. 따라서, 또한, 제조 물품, 예컨대 본 발명의 화합물의 제형, 및 그 화합물의 용도에 대한 지침을 함유하는 라벨을 포함하는 용기가 고려된다. 키트가 또한 본 발명 하에서 고려된다. 예를 들어, 상기 키드는 약학 조성물의 제형 및 의학적 병태의 치료에서 상기 조성물을 사용하기 위한 지침을 함유하는 팩키지 삽입물을 포함할 수 있다. 어느 경우에나, 상기 라벨에서 명시된 병태는 염증 장애, 암 등의 치료를 포함한다.

투여 방법

화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 비경구 및 장용 기법을 비롯한, 임의 통상의 방법에 의해 상기 대상자에 투여될 수 있다. 비경구 투여 방식은 상기 조성물이 위장관을 통한 것 이외의 경로, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복강내, 골수내(intramedullarly), 근육내, 관절내, 척추강내 및 심실내로 투여되는 방식을 포함한다. 장 투여 방식으로는, 예를 들어 경구(구강 및 설하 포함) 및 직강 투여를 들 수 있다. 경상피(Transepithelial) 투여 방식으로는, 예를 들어 경점막 투여 및 경피 투여를 들 수 있다. 경점막 투여로는, 예를 들어 코뿐만 아니라 장 투여, 흡입, 심도 폐 투여(deep lung administration); 질 투여; 및 직장 투여를 들 수 있다. 경피 투여는 수동 또는 능동 경피 또는 경피부 방식, 예컨대 패치 및 이온영동 장치뿐만 아니라, 패치, 샐브(salve) 또는 연고의 국부 적용을 들 수 있다. 비경구 투여는 또한 고압 기법, 예를 들어 POWDERJECT™를 이용하여 실시할 수 있다.

수실 기법으로는 데포(레저버) 조성물, 삼투 펌프 등의 이식을 들 수 있다. 염증 치료를 위한 바람직한 투여 경로는, 국소화된 장애, 예컨대 관절염의 국소 또는 국부 전달, 또는 분포된 장애에 대한 전신 전달, 예를 들어 재관류 손상 또는 전신 병태, 예컨대 패혈증에 대한 정맥내 전달일 수 있다. 다른 질병, 예컨대 기도와 관련된 질병, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 페기종에서, 시럽, 에어로졸, 분말 등의 흡입 또는 심도 폐 투여에 의해 실시할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 화학요법, 방사선요법 및/또는 수술의 투여 전, 중 또는 후에 투여할 수 있다. 선택된 제형 및 투여 경로는 개별 대상자, 그 대상자에서 치료하여는 병태의 특성, 및 일반적으로 주치의의 판단에 맞춰지게 된다.

화학식 (I)의 화합물의 치료 지수는 해당 세포를 확인시키는 마커를 발현시키는 암 세포에 표적 전달하기 위해 화합물의 수정 또는 유도에 의해 증대될 수 있다. 예를 들어, 앞서 기술된 바와 같이(문헌[Pietersz, et al, Immunol. Rev., 129:57 (1992); Trail et al, Science, 261:212 (1993); and Rowlinson-Busza, et al, Curr. Qpin. Oncol., 4:1142 (1992)] 참조), 상기 화합물은 암 세포에 선택적이거나 특이적인 마커를 인식하는 항체에 결합되어, 그 화합물이 상기 세포 근처로 유도되어 이의 효과가 국소적으로 발휘될 수 있다. 이러한 화합물의 종양 관련 이동은 특히 방사선 치료 또는 화학요법으로부터 발생될 수 있는 잠재적인 비특이적 독성을 최소화하여 치료 이점을 증대시킨다. 또다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 방사선 동위원소 또는 화학요법제가 상기 동일한 항종양 항체에 컨쥬게이팅될 수 있다.

상기 제제 그 자체의 특성 및 그 제제의 제형화는 투여되는 제제의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도 및 생체 내 제거 속도에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 약동학적 및 약역학적 정보는 이후 임상 시험 과정 중에 인간에서 확인되는, 임상 전 시험과 내 및 생체 내 연구를 통해 수집될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 임의의 화합물에서, 치료적으로 유효한 투약량은 생화학적 및/또는 세포기반의 분석으로부터 시초에 추정될 수 있다.

이러한 화합물의 독성 및 치료적 효과는, 예를 들어 LD50(개체수의 50%에 치명적인 투약량) 및 ED50(개체수의 50%에 치료적으로 유효한 투약량)을 측정하기 위해, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 측정할 수 있다. 상기 독성 및 치료적 효과 사이의 투약량 비율은 '치료 지수'이며, 이는 전형적으로 LD50/ED50 비율로 나타낸다. 큰 치료 지수를 나타내는, 즉, 독성 투약량이 상기 유효한 투약량보다 실질적으로 높은 화합물이 바람직하다. 상기 세포 배양 분석 및 추가의 동물 연구로부터 수득한 데이타는 상기 인간 용도를 위한 투약량 범위의 제형화를 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 농도를 순환하는 범위 내에 있다.

본 발명의 방법에서, 투약 시점 및 순서를 조절하는 효과적인 투약 지침이 이용될 수 있다. 상기 제제의 투약량은 바람직하게는 유효량의 상기 제제를 포함하는 약학적 투약 단위를 포함한다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, '유효량'은 상기 약학적 투약 단위 중 1 이상을 투여하여 상기 대상자의 PI3K베타 발현 또는 활성을 조절하고, 및/또는 생리학적 파라미터의 측정가능한 변화를 유도하기에 충분한 양을 의미한다. '유효량'은 또한 대상자 내의 질환 또는 장애를 개선시키는데 필요한 양을 의미할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물에 적합한 투약량 범위는 상기 고려 사항에 따라 다르나, 일반적으로 상기 화합물은 체중 1 kg당 10.0 μg ∼ 15 mg, 1.0 mg ∼ 10 mg 또는 0.5 mg ∼ 5 mg 범위로 투여된다. 따라서, 전형적인 70 kg의 인간 대상자에서, 상기 투약량은 투약당 700 μg ∼ 1050 mg, 70 μgm ∼ 700 mg 또는 35 mg ∼ 350 mg이며, 1 일 2회 이상의 투약이 투여될 수 있다. 투약량은 상기 화합물이 경구 또는 경피로 투여되는 경우에, 예를 들어 정맥내 투여보다 많을 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 치료는 화합물 (I) 750 mg/일 이하의 경구 투여를 포함한다. 이러한 화합물의 감소된 독성은 상대적으로 높은 투약량의 치료적 투약을 허용한다. 많은 고형 종양에서, 1 일 1회 또는 바람직하게는 2회 이상 경구로 투여되는, 투약당 약 50∼100 mg의 투약량이 흔히 적합하다. 일부 실시양태에서, 화합물 (I)은 1 일 3∼5회 투약으로 투약당 20∼150 mg을 적용하여 경구 투여하며, 전체 1일 투약은 약 60∼750 mg이다. 일부 실시양태에서, 상기 전체 1일 투약량은 100∼500 mg이고, 일부 실시양태에서, 상기 정규화된 1일 투약량(대상자 체중으로 조절됨)은 치료되는 대상자 체중 1 kg당 약 60 mg 이하이다.

상기 화합물은 단일 볼루스 투약, 시간에 따른 투약, 정맥내 또는 경피 투여, 또는 다중 투약량으로 투여될 수 있다. IV 또는 경피 전달에서, 투약량은 연장된 시간에 걸쳐 전달될 수 있고, 상기 활성 화합물의 소정의 플라즈마 수준을 생성하도록 선택 또는 조절될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소정의 수준은 약 1 마이크로몰 이상, 또는 약 10 마이크로몰 이상이게 된다.

상기 화합물이 경구 투여되는 경우, 이는 바람직하게는 1 일 2회 이상의 투약으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일 3회 투약이 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일 4회 투약이 투약된다.

투약은 1 일 또는 다중 일, 예컨대 약 7일 동안 연속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 투약은 약 14 일 또는 약 28 일 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, 상기 투약은 약 28 일 동안 계속된 후, 약 7 일 동안 중단되며; 상기 치료의 효과는 상기 중단 중에 평가되며, 화합물 (I)에 의한 치료가 중단된 경우 및 상기 평가가 상기 치료가 소정의 효과를 달성한 것으로 나타내는 경우에, 화합물 (I)에 의한 또다른 7∼28 일 주기가 개시될 수 있고; 상기 평가가, 상기 치료가 소정의 효과를 달성한 것으로 나타내는 경우, 화합물 (I)에 의한 또다른 7∼28 일 주기가 개시될 수 있다.

투여 경로에 따라서, 적합한 투약이 체중, 체표면적 또는 기관 크기에 따라 계산될 수 있다. 최종 투약량 요법은 우수한 의학적 실행의 관점에서 주치의가, 약물 작용을 변경하는 다양한 인자, 예를 들어 제제의 특이적 활성, 질환 상태의 정체 및 중증도, 환자의 반응도, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식이요법, 및 임의의 감염의 중증도를 고려하여 결정하게 된다. 고려될 수 있는 추가의 인자는 투여 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 감응도 및 요법에 대한 내성/반응성을 들 수 있다. 본 원에서 언급된 임의의 제형을 포함하는 치료에 적합한 투약량의 추가적인 개선은, 특히 인간 임상 시험에서 관찰된 약동학적 데이타뿐만 아니라, 개시된 투약량 정보 및 분석에 비추어, 과도한 실험 없이 숙련된 전문가자 통상적으로 행한다. 적절한 투약량은 투약 반응 데이트와 함께, 체액 또는 다른 샘플 중 제제의 농도를 측정하기 위해 설정된 분석을 이용하여 확인할 수 있다.

투약 빈도는 제제 및 투여 경로의 약동학적 파라미터에 따라 다르게 된다. 투약량 및 투여를 조절하여 충분한 수준의 활성 부분을 제공하거나 소정의 효과를 유지한다. 따라서, 상기 약학 조성물은, 제제의 소정의 최소 수준 유지에 필요에 따라, 단일 투약, 다중 개별 투약, 연속 주입, 서방출 데포 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다. 단기 작용 약학 조성물(즉, 짧은 반감기)은 1 일 1회 또는 그 이상(예를 들어, 1 일 2회, 3회 또는 4회) 투여할 수 있다. 장기 작용 약학 조성물은 3∼4 일마다, 주마다, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다. 펌프, 예컨대 피하, 복강내 또는 경막하 펌프가 연속 주입에 바람직할 수 있다.

본 발명의 방법에 바람지하게 반응하게 되는 대상자는 일반적으로 인간 환자를 포함하는 의학적 및 수의학적 대상자를 포함한다. 본 발명의 방법이 유용한 다른 대상자들 중에는 고양이, 개, 큰 동물, 조류, 예컨대 닭 등이 유요하다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물로부터 이득을 얻게 되는 임의의 대상자는 본 발명의 방법의 투여에 적합하다.

본 원에서 개시된 생물학적 데이타는 R 이성질체 1% 미만 및 S 거울상이성질체 > 99%를 함유하는 화학식 (I)의 샘플을 이용하여 생성하였으며, 이는 40℃에서 작동되고, 90:10 헥산/에탄올의 유량 1 mL/분을 적용하는 4.6 x 250 mm Chiralcel OD-H 칼럼을 이용하여 키랄 HPLC에 의해 측정하였다. 상기 물질은 도 9에서 요약한 바와 같이 제조하였다. 상기 물질은 99% 이상으로 순수한(214 nm 및 254 nm 둘 모두의 탐지에 따름) HPLC에 의해 특성화시키고, 또한 nmr 및 전기분무 질량 분석에 의해 특성화하였다. 이는 백색 분말이었다.

(S-거울상이성질체)

실시예 1에서 사용된 물질은 하기 특성치를 보유하였다:

실시예 1

닭 배아 섬유모세포 변형 분석

닭 배아 섬유모세포(CEF)는 개별 PI3K 아형 P110α, P110β 및 P110γ에 대한, 인간 섬유 형태를 갖는 바이러스 스톡에 의해 형질도입한다. 이어서, 이러한 형질도입된 CEF 라인은 염색되고 카운팅될 수 있는 종양유발되로록 형질도입된 세포 형태 증식소의 성장 배지에서 플레이팅된다. 화합물 (I)은 EC50 150 nM의 p110β에 의해 형질도입된 CEF 세포에서 변형된 증식소 형성을 억제하였다. 대조적으로, 화합물 (1)은 최대 시험 농도(2000 nM)에서 p110α에 의해 상당히 형질도입된 CEF 세포를 억제하지 않았다. 문헌[Denley A, Kang S, Karst U and Vogt PK, "Oncogenic signaling of class 1 PBK isoforms." Oncogene (2008) 27: 2561-2574] 참조. 도 3은 이러한 분석의 판독을 예시한다.

실시예 2

화합물 (I)의 제조

화합물 (I)은 문헌[Zhichkin, et al., Organic Letters, vol. 9(7), 1415-18 (2007)] 및 미국 특허 6,800,620호에서 기술된 방법을 적용하는 것을 포함하는 공지된 방법을 이용하여, 도 5에서 도시된 경로에 의해 합성하였다.

실시예 3

난소암 세포 이종이식에 대한 화합물 (I)의 효과

OVCAR-3 이종이식(인간 난소암 세포)를 갖는 암컷 nu/nu 마우스를 종양 부피가 약 100 mm³로 측정될 때까지 유지하였다. 이 시점에서, 1 일 2회의 투여되는 30 mg/kg의 비율로 화합물 (I)로 치료를 시작하였다. 36 일 기간에 걸친 종양 부피 측정 결과는 도 8에 나타내었고, 이는 화합물 (I)에 의한 치료에 의해 종양 성장이 억제되었을 뿐만 아니라 기존 종양의 크기도 실질적으로 감소하였음을 증명하였다.

실시예 4

신장암 세포 이종이식에 대한 화합물 (I)의 효과

A498 이종이식(인간 신장암 세포)를 갖는 암컷 nu/nu 마우스를 종양 부피가 약 100 mm³로 측정될 때까지 유지하였다. 이 시점에서, 1 일 2회의 투여되는 30 mg/kg의 비율로 화합물 (I)로 치료를 시작하였다. 20 일 기간에 걸친 종양 부피 측정 결과는 도 9에 나타내었고, 이는 상기 투약 수준이 생체 내 종양 성장을 상당히 감소시킨다는 것을 증명하였다.

실시예 5

종양 이종이식을 갖는 마우스 내 화합물 (I)의 플라즈마 수준

화학식 (I)의 플라즈마 수준을 앞선 2개의 실시예에서 사용된 암세포 이종이식 중 하나를 갖는 암컷 nu/nu 마우스에서 관찰하였다. 화합물 (I)를 각 시험 대상자에 30 mg/kg의 비율의 단일 투약으로 투여하고, 이후 12 시간 동안 플라즈마 수준을 모니터링하였다. 화합물 (I)의 플라즈마 수준은, 도 10에서 도시된 바와 같이, 각 경우에 투여 후 약 2∼4 시간에서 피크였고, 이러한 비율의 단일 투약 후 8 시간에서 실질적으로 0으로 되돌아왔다. 각각의 이종이식의 종양 성장을 억제하는 데 효과적인 것으로 드러난 투약(앞선 실시예, 도 8∼9 참조)을 단일 주사 후에, 상기 대상자에 대한 피크 플라즈마 농도는 일반적으로 약 7000 ng/mL 이하였다.

실시예 6

래트 중 화합물 (I)의 약동학 및 독성역학

화합물 (I)를 건강한 래트에, 14 일 이하 동안 단일 투약으로서, 60 mg/kg/일, 120 mg/kg/일 또는 240 mg/kg/일로 투약하였다. 도 11은 허용되는 투약량에 대한 치료 1 일(점섬) 및 치료 마지막 날(실선) 중 각각의 시험 대상자에 대한 24 시간에 걸친 화합물 (I)의 측정된 혈액 수준을 나타낸다. 허용된 투약에 대한 화합물 (I)의 피크 농도(Cmax) 및 곡선 하 면적(AUC)은 마우스 증 이종이식 모델 종양에서의 화합물 (I)의 효과적인 투약에 의해 관찰된 것보다 높았다. 예를 들어 상기 1 일 60 mg/kg 투약은 Cmax 7300 ng/mL을 생성한 반면, 상기 이종이식 시험에서의 효과적인 항종양 투약에 대한 Cmax는 2800 ng/mL 및 5600 ng/mL였다. 유사하게는, 상기 연구에서 60 mg/kg/일 투약에 대한 AUC는 58,000 ng-h/mL인 반면, 효과적인 치료 투약을 받은 이종이식 함유 마우스에서의 상응하는 AUC는 15,000 ng-h/mL 및 18,000 ng-h/mL였다.

실시예 7

본 발명의 실시양태

하기는 본 발명의 열거된 다양한 실시양태를 설명한다.

1. 한 실시양태에서, 본 개시는 대상자 내 고형 종양 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

2. 한 실시양태에서, 상기 개시는 대상자 내 고형 종양 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 양이 상기 고형 종양 치료에 효과적인 양인, 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

3. 실시양태 2의 실시양태에서, 상기 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌종양, 골암 및 연조직 육종으로 구성된 군으로부터 선택된다.

4. 실시양태 2의 실시양태에서, 상기 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 및 유방암으로부터 선택된다.

5. 실시양태 2의 실시양태에서, S-거울상이성질체는 약 9:1 이상의 비율로 R-거울상이성질체보다 우세하다.

6. 실시양태 2에서, S-거울상이성질체는 약 19:1 이상의 비율로 R-거울상이성질체보다 우세하다.

7. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 대상자에 경구 투여된다.

8. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 대상자에 고체 형태로 투여된다.

9. 실시양태 8의 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함한다.

10. 실시양태 9의 실시양태에서, 상기 고형 종양이 난소암, 신장암, 유방암, 폐암, 결장암 또는 전립선암이다.

11. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 대상자는 화학요법 치료에 난치성이거나, 화학요법에 의한 치료 후에 재발한다.

12. 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 20∼500 mg/일의 투약량으로 투여된다.

13. 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 50∼250 mg/일의 투약량으로 투여된다.

14. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 1 일 2회 50∼150 mg의 투약량으로 투여된다.

15. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 1 일 2회 이상 투여된다.

16. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 대상자 중 PI3Kδ의 활성 수준을 감소시키는 것을 추가로 포함한다.

17, 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 대상자가 인간 대상자이다.

18. 실시양태 17의 한 실시양태에서, 상기 화합물의 혈중 농도가 투여 시간으로부터 12 시간에 걸쳐 40∼3000 ng/mL이다.

19. 실시양태 17의 한 실시양태에서, 상기 화합물의 혈중 농도가 상기 치료된 대상자에서 약 100∼2000 nM이다.

20. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 제제는 대상자에 경구, 정맥내 또는 흡입으로 투여된다.

21. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 이외에, 상기 대상자 중 상기 암을 치료하는 데 선택되는 1 이상의 치료제 및/또는 치료적 처치의 치료적 유효량.

22. 실시양태 21의 실시양태항에 있어서, 상기 치료제는 도세탁셀, 미톡산트론, 프레드니손, 에스트라무스틴, 안트라시클린(독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신(엘렌스) 및 리포솜 독소루비신(독실)), 탁산(도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀(탁솔) 및 단백질 결합된 파클리탁셀(아브락산)), 시클로포스파미드(시톡산), 카페시타빈(크셀로다) 및 5 플루오로우라실(5 FU), 겜시타빈(겜자르), 메토트렉세이트, 비노렐빈(나벨빈), EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙, 트라스투주맙, 헤르셉틴, 아바스틴, 플라틴(시스플라틴, 카르보플라틴), 테마졸라미드, 인터페론 알파 및 IL-2로 구성된 군으로부터 선택된다.

23. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 치료제는 EGFR 억제제, mTOR 억제제, 플라틴 및 탁산으로 구성된 군으로부터 선택된다.

24. 실시양태 21의 한 실시양태에서, 상기 치료적 처치는 말초혈 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사, 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지지에 의한 골수 절제, 시험관 내 치료된 말초혈 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소법, 면역조직화학 염색법, 화합물 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 고투여량 화학요법 및 비골수파괴성 동종이계 조혈 줄기 세포 이식으로 구성된 군으로부터 선택된다.

25. 실시양태 2∼6 중 임의의 실시양태에서, 상기 대상자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 상기 생물학적 샘플을 혈액 화학 분석, 염색체 전좌 분석, 침생검, 형광 동소 혼성화, 실험 바이오마커 분석, 면역조직화학 염색법, 유세포 분석법 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 분석 절차에 의해 분석하는 단계를 추가로 포함한다.

26. 실시양태 25의 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 대상자에 약 28 일 동안 1 일 2회 투여된 후, 7 일 이상 동안 중단된다.

Claims

대상자 내 고형 종양 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물:
대상자 내 고형 종양 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 양이 상기 고형 종양 치료에 효과적인 양인, 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 하기 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물:
제2항에 있어서, 상기 고형 종양은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS 암, 뇌종양, 골암 및 연조직 육종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 고형 종양은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암 및 유방암으로부터 선택되는 것인 화합물.
제2항에 있어서, S-거울상이성질체는 약 9:1 이상의 비율로 R-거울상이성질체보다 우세한 것인 화합물.
제2항에 있어서, S-거울상이성질체는 약 19:1 이상의 비율로 R-거울상이성질체보다 우세한 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상자에 경구 투여되는 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상자에 고체 형태로 투여되는 것인 화합물.
제8항에 있어서, 상기 고체 형태는 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 포함하는 것인 화합물.
제9항에 있어서, 상기 고형 종양이 난소암, 신장암, 유방암, 폐암, 결장암 또는 전립선암인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자는 화학요법 치료에 난치성이거나, 화학요법에 의한 치료 후에 재발한 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 20∼500 mg/일의 투약량으로 투여되는 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 50∼250 mg/일의 투약량으로 투여되는 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 1 일 2회 50∼150 mg의 투약량으로 투여되는 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 1 일 2회 이상 투여되는 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자 중 PI3Kδ의 활성 수준을 감소시키는 것을 추가로 포함하는 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 인간 대상자인 화합물.
제17항에 있어서, 상기 화합물의 혈중 농도가 투여 시간으로부터 12 시간에 걸쳐 40∼3000 ng/mL인 화합물.
제17항에 있어서, 상기 화합물의 혈중 농도가 상기 치료된 대상자에서 약 100∼2000 nM인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 대상자에 경구, 정맥내 또는 흡입으로 투여되는 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자에, 화학식 (I)의 화합물 이외에, 상기 대상자 중 상기 암을 치료하는 데 선택되는 1 이상의 치료제 및/또는 치료적 처치의 치료적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 화합물.
제21항에 있어서, 상기 치료제는 도세탁셀, 미톡산트론, 프레드니손, 에스트라무스틴, 안트라시클린(독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신(엘렌스) 및 리포솜 독소루비신(독실)), 탁산(도세탁셀(탁소테레), 파클리탁셀(탁솔) 및 단백질 결합된 파클리탁셀(아브락산)), 시클로포스파미드(시톡산), 카페시타빈(크셀로다) 및 5 플루오로우라실(5 FU), 겜시타빈(겜자르), 메토트렉세이트, 비노렐빈(나벨빈), EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙, 트라스투주맙, 헤르셉틴, 아바스틴, 플라틴(시스플라틴, 카르보플라틴), 테마졸라미드, 인터페론 알파 및 IL-2로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, 상기 치료제는 EGFR 억제제, mTOR 억제제, 플라틴 및 탁산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제21항에 있어서, 상기 치료적 처치는 말초혈 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 조사(irradiation), 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지지(stem cell support)에 의한 골수 절제, 시험관 내 치료된 말초혈 줄기 세포 이식, 제대혈 이식, 면역효소법, 면역조직화학 염색법, 화합물 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상의 수술, 방사선 요법, 고투여량 화학요법 및 비골수파괴성 동종이계(allogeneic) 조혈 줄기 세포 이식으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계; 및 상기 생물학적 샘플을 혈액 화학 분석, 염색체 전좌 분석(chromosomal translocation analysis), 침생검, 형광 동소 혼성화(fluorescence in situ hybridization), 실험 바이오마커 분석, 면역조직화학 염색법, 유세포 분석법 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 분석 절차에 의해 분석하는 단계를 추가로 포함하는 화합물.
제25항에 있어서, 상기 화합물은 상기 대상자에 약 28 일 동안 1 일 2회 투여된 후, 7 일 이상 동안 중단되는 것인 화합물.