CN110354130A - 喹唑啉类化合物在治疗具有EGFRv3活化突变的癌症药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种喹唑啉类化合物在治疗具有EGFRv3活化突变的癌症的药物中的用途，所述喹唑啉类化合物包括式I的结构：喹唑啉衍生物及其盐、前药、前药盐、溶剂合物、其水合物或其多晶型物。与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：1)本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐在对具有EGFRv3突变所介导的癌症具有预料之外的药效，比不具有此突变的同类癌症具有更好的疗效，例如具有EGFRV3突变的癌症、癌症脑转移，癌症脑膜转移，脑癌和神经中枢疾病等；2)本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐针对EGFRv3突变可提高对同类癌症的有效性，挑选具有EGFRv3突变的癌症病人使用，减少花费。

Description

喹唑啉类化合物在治疗具有EGFRv3活化突变的癌症药物中的 用途
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉类化合物在治疗具有EGFRv3活化突变的癌症的药物中的用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
具有穿过血脑屏障的喹唑啉衍生物，分子式C23H21F3N4O2，化学名(R)-6-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(I)，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是具有高选择性的表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌脑转移，脑膜转移，头颈部鳞状细胞癌，鳞状细胞癌，脑干肿瘤，原发性脑癌，脑胶质瘤或其他癌症等。中国发明专利201610982608.6描述了上述喹唑啉衍生物(I)(分子式C23H21F3N4O2)的制备方法及应用。如本领域技术人员所知，具有特定基因突变的同类癌症病人会对具有针对此突变的药物具有更好的响应，产生更好的疗效。因此，研究药物针对特定突变的药效，提高药物在同类癌症中具有此突变的疗效，挑选特定的病人，减少花费是非常有用的，具有重要意义。
EGFRV3(EGFRvIII)是表皮生长因子EGFR的外显子2～7的缺失基因并使突变体受体不能与任何已知的结合配体。EGFRvIII异常的信号传导在驱动肿瘤进展中起到重要作用，常常与预后不良有关。EGFRv3突变在脑癌，脑胶质瘤，膀胱癌，乳腺癌，结直肠癌，食道癌，头颈鳞状细胞癌，肺癌，肺鳞癌，卵巢癌，前列腺癌，脑干肿瘤等中表达。参见，TerranceG.Johns等，FEBS Journal 280(2013)5350～5370。目前尚未有针对EGFRv3突变的药物上市。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种喹唑啉类化合物在治疗具有EGFRv3活化突变的癌症的药物中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种喹唑啉类化合物在治疗具有EGFRv3活化突变的癌症的药物中的用途。
作为优选方案，所述喹唑啉类化合物包括式I的结构：的喹唑啉衍生物及其盐、前药、前药盐、溶剂合物、其水合物或其多晶型物。
作为优选方案，所述具有EGFRv3活化突变的癌症包括脑胶质瘤、头颈鳞癌、肺鳞癌、脑干肿瘤、原发性脑癌和乳腺癌。
第二方面，本发明还提供了一种用于前述用途的癌症药物，其包括喹唑啉类化合物和/或一种或多种药学上可接受的辅料。
作为优选方案，所述辅料包括增溶剂。
药学上可接受的辅料包括但不限于：糖，例如，乳糖，蔗糖和葡萄糖，淀粉，例如，马铃薯淀粉和玉米淀粉，纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素和乙基纤维素、明胶、黄蓍胶粉末、滑石、麦芽、可可脂和栓剂蜡、油、例如、花生油、红花油，棉籽油，橄榄油、芝麻油，玉米油和大豆油、二醇，例如聚乙二醇和丙二醇、酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂、缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、林格氏溶液、等渗盐水、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容的润滑剂，例如，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、着色剂、涂层剂、释放剂、甜味剂，调味剂和芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、离子交换、氧化铝、卵磷脂、硬脂酸铝、自乳化药物递送系统(SEDDS)如维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂，例如Tweens或其它类似的聚合物递送基质的、血清蛋白，例如，人血清白蛋白、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水，盐或电解质，例如，硫酸鱼精蛋白，磷酸氢钾，磷酸氢二钠，氯化钠和锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚丙烯酸酯、蜡、和聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物。环糊精，例如，α-环糊精，β-环糊精和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物，例如，羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基环糊精或其他用于提高本文所述的化合物的递送的增溶的衍生物。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1)本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐在对具有EGFRV3突变所介导的癌症具有预料之外的药效，比不具有此突变的同类癌症具有更好的疗效，例如具有EGFRV3突变的癌症、癌症脑转移，癌症脑膜转移，脑癌和神经中枢疾病等；
2)本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐针对EGFRV3突变可提高对同类癌症的有效性，挑选具有EGFRV3突变的癌症病人使用，减少花费。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明所述的喹唑啉衍生物(I)对EGFRv3磷酸化的抑制效果；
图2为本发明所述的喹唑啉衍生物(I)对具有EGFRv3突变的病人患者原代肿瘤组织的肿瘤移植动物模型的药效。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及喹唑啉衍生物(I)在对EGFRv3突变的磷酸化抑制中的用途
蛋白免疫印迹(western blot)实验中，培养细胞至2×105/mL，经本文所述化合物浓度(0，10，100，1000nM)处理24小时，弃培养基，加入缓冲液，经超声离心电泳分离，免疫杂交与显色，EGFRv3的磷酸化被喹唑啉衍生物(I)抑制，图1显示喹唑啉衍生物(I)具有良好的生物活性，特异的针对EGFRv3磷酸化所介导的癌症。
实施例2
本实施例涉及喹唑啉衍生物(I)在对EGFRv3突变的脑瘤在小鼠皮下患者原代肿瘤组织的肿瘤移植动物模型
患者原代肿瘤组织(脑瘤)种入小鼠皮下，肿瘤长至约150mm3后开始用药，治疗三周。
在具有EGFRv3突变的脑瘤在小鼠皮下患者原代肿瘤组织的肿瘤移植动物模型药效实验中，第一组为对照组，不含任何药物。第二组喹唑啉衍生物(I)单药，3毫克/公斤，口服，一日两次，第三组喹唑啉衍生物(I)单药，10毫克/公斤，口服，一日两次，第四组喹唑啉衍生物(I)单药，20毫克/公斤，口服，一日两次。用药组(第二，三，四组)对比第一组(对照组)均显示对肿瘤增长的良好抑制，具有统计学意义的药效，在动物模型中显示剂量依赖性药效，第四组致肿瘤减小，图2显示良好的药效。并具有统计学意义的药效差异。肿瘤的RNA测序显示EGFRv3的突变，显示喹唑啉衍生物(I)具有针对EGFRv3突变的良好生物活性和药效。
实施例3
对具有EGFRv3突变的病人组织细胞的体外抑制
3.5mL的2×105/mL的细胞，混合6.5mL的1v/v％甲基纤维素，取90μL加入96孔板，孵育过夜。第一天取10μL读取细胞数，加入100μL CellTiter-Glo试剂裂解细胞，使用EnVision Multi Label Reader读取荧光。加入不同浓度的化合物(0.33，1，3.3，10，33，100，333，1000，3333，10000nM)，七天后，加入100μL 试剂至每孔裂解细胞，使用EnVision Multi Label Reader读取荧光得到对细胞的抑制率。
成活率(％)＝(药物浓度组检测结果-营养液对照组检测结果)/(不含药物浓度组检测结果-营养液对照组检测结果)×100％。
IC50<100nM。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (5)

1.一种喹唑啉类化合物在治疗具有EGFRv3活化突变的癌症的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述喹唑啉类化合物包括式I的结构：喹唑啉衍生物及其盐、前药、前药盐、溶剂合物、其水合物或其多晶型物。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述具有EGFRv3活化突变的癌症包括脑胶质瘤、头颈鳞癌、肺鳞癌、脑干肿瘤、原发性脑癌和乳腺癌。
4.一种用于权利要求1所述用途的癌症药物，其特征在于，包括喹唑啉类化合物和/或一种或多种药学上可接受的辅料。
5.如权利要求4所述的癌症药物，其特征在于，所述辅料包括赋形剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、涂层剂、释放剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、离子交换剂、表面活性剂和增溶剂中的至少一种。
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