CN106727633A - 一种具有治疗肺腺癌作用的组合物及其应用 - Google Patents

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Nanjing Rui Bo Makati Biological Technology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种具有治疗肺腺癌作用的组合物及其应用，所述的组合药物由环磷酰胺和表柔比星两药组成。本发明提供的具有治疗肺腺癌的组合物在原有环磷酰胺和表柔比星功效的基础上，通过大量实验筛选和研究，在临床使用中的多个化疗药物中找出最有效的针对肺腺癌的药物和组合及其最佳的用量配比。综合体内外药物筛选系统结果和临床病人应用情况，本发明提供的环磷酰胺和表柔比星的联合应用具有很好的协同增效的功效，在同等浓度下，环磷酰胺和表柔比星的组合物比单个环磷酰胺或表柔比星具有更好的防治肺部肿瘤生长的功效，可以取得更好的抗肿瘤效果，降低临床用药量，降低耐药性和不良反应，具有重要的应用前景。

Description

一种具有治疗肺腺癌作用的组合物及其应用
技术领域
本发明设计一种药物，具体涉及一种具有治疗肿瘤作用的组合物及其应用。
背景技术
原发性肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一。肺癌也是世界上癌症相关死亡的主要病因。其中40％左右的肺癌属于腺癌，一般起源于周围肺组织。腺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)的主要类型。肺癌需要通过对病灶的影像学(胸片，胸部CT，MRI，PET-CT等)特征和组织病理学检查进行确诊。
目前非小细胞肺癌的主要临床治疗方法是对大多数早期患者进行手术切除。而大多数患者确诊时已处于晚期，失去了手术的机会。对于晚期病人，化疗为一线治疗手段，可提高存活率。术前化疗、手术后辅助性化疗也可提高疗效。
众所周知，因为肿瘤组织存在不同程度的异质性，即使病理类型相同的不同患者对同一药物可产生很大的差异。和许多其它类型的肿瘤一样，肺腺癌同样具有高度异质性。对大多数恶性肿瘤来说,化疗有效率仅为30％左右，即使最初对化疗有效的患者,最终也会因对药物产生耐药而复发。另外，化疗通常具有很大的副作用，很多情况下因为病人无法耐受较大剂量的药物而导致治疗无法进行而死亡。本发明通过大量的实验和临床研究，联合用药比单药治疗有更多的优点。如可以作用于肺癌细胞内不同的机制，降低毒副作用和减少耐药，有效的延长患者生存期。
环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)是一种双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期尤其明显，从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖，发挥其抗癌功效。表柔比星(Epirubicin)又称表阿霉素，是一种蒽环类细胞毒性药物，能干扰真核细胞内许多生化和生物学功能：其平面环能嵌入DNA碱基对之间，形成复合物，抑制核酸和蛋白质的合成；嵌入过程能引发拓扑异构酶II裂解DNA；抑制DNA解链酶，阻止DNA双链解链，干扰复制和转录；通过产生细胞毒性自由基，参与氧化/还原反应。
目前尚未见环磷酰胺和表柔比星两药组合治疗肺腺癌的任何报道。最新版的中国国卫生和计划生育委员会《原发性肺癌诊疗规范》也没有环磷酰胺和表柔比星单药应用在肺癌的适应证。
发明内容
发明目的：本发明的目的是针对目前肺癌领域化疗治疗方案的有限和效果的不足，寻找针对肺腺癌的联合化疗治疗方法，提高肺腺癌等治疗效果，降低耐药性和不良反应。
技术方案：为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种具有治疗肺癌作用的组合物，所述的组合物包括环磷酰胺和表柔比星。
作为优选方案，以上所述的具有治疗肺腺癌作用的组合物，所述的组合物包括环磷酰胺100-1400份，表柔比星10-140份。
作为优选方案，以上所述的具有治疗肺腺癌作用的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为优选方案，以上所述的具有治疗肺腺癌作用的组合物在制备抗肺癌药物中的应用。
一种药物制剂，它包括权利要求1或2所述的组合物，其剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、脂质体或气雾剂。
有益效果：本发明提供的具有治疗肿瘤作用的组合物具有以下优点：
本发明提供的具有治疗肺腺癌作用的组合物在原有环磷酰胺和表柔比星功效的基础上，通过大量实验筛选和研究，在临床使用中的多个化疗药物中找出最有效的针对肺腺癌的药物和组合。综合体内外药物筛选系统结果和临床病人应用情况，本发明提供的环磷酰胺和表柔比星的联合应用具有很好的协同增效的功效，在同等浓度下，环磷酰胺和表柔比星的组合物比单个环磷酰胺或表柔比星具有更好的防治肺部肿瘤生长的功效，可以取得更好的抗肿瘤效果，降低临床用药量，降低耐药性和不良反应，具有重要的应用前景。
附图说明
图1：肺腺癌病理切片图。
图2：模拟人体微环境体外药敏试验结果。
图3：联合用药前后影像学变化(胸部CT扫描)。
图4：联合用药前后影像学变化(ECT全身骨扫描)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1肿瘤组织培养药敏试验
肺腺癌标本来自确诊为肺腺癌的病人(图1为肺占位穿刺活检(右上肺穿刺)腺癌病理标本。A：低倍镜(x40)；B：高倍镜(x200)：癌组织排列成乳头状；C(x200)：癌组织呈腺泡状浸润)。
(1)样本处理/培养：
将穿刺活检标本直接放入含10ml的运输液，放入4℃湿冰盒运输到实验室。将肺癌组织块切成1x1mm大小的小块；将小块放入已铺好两层培养基的96孔板中，每孔加入100μl的特定培养液，将本病人血清加入培养液，放置37℃低氧培养箱(5％二氧化碳)内培养。每隔两天置换培养液，培养时间为7天。
(2)加药处理：
将等浓度的环磷酰胺，表柔比星与环磷酰胺和表柔比星组合物(环磷酰胺和表柔比星用量配比为10:1)分别加至96孔板培养孔中，同时本发明选用多个其它化疗药物也同时进行培养筛选，包括甲氨蝶呤、培美曲塞、铂类、替莫唑胺、多西他赛、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨等药物平行筛选实验；培养7天。
实验结果：实验结果表明本发明提供的环磷酰胺和表柔比星联用对肺腺癌具有明显抑制作用，培养7天后，结果表明：单用环磷酰胺的肺癌肿瘤生长率为80.85％，单用表柔比星的肿瘤生长率为72.35％。而两药联用的肿瘤生长率为60.5％(如图2)。以上实验结果表明，等浓度的环磷酰胺和表柔比星组合物，比等浓度的单个环磷酰胺和表柔比星具有更好的抑制肺肿瘤生长的活性。以上表明本发明筛选得到的环磷酰胺和表柔比星组合物具有很好的协同增效作用，临床使用可降低用药剂量，降低耐药性和不良反应。具有很好的应用前景。
本发明实验平行筛选实验结果表明，在同一培养系统中，甲氨蝶呤、培美曲塞也显示了较好的抑制作用，替莫唑胺也有部分效果，但效果均不如环磷酰胺和表柔比星联用(肿瘤生长率为60.5％)。并且在此病人标本的药敏试验中吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛等NSCLSC一和二线推荐治疗药物并未见明显疗效，反映了病人肿瘤对化疗药物的个体化效应。
实施例2肿瘤组织培养药敏试验
女性患者，67岁，肺腺癌，样本类型为肺穿。
因“确诊肺癌两年四月余”入院。CT引导下右下肺结节穿刺活检，术后病理为(右肺)腺癌IV期。EGFR19外显子突变阳性。右侧胸膜多发转移。卡铂加培美曲塞两次化疗后复查CT提示病灶进展。最近一次胸部增强CT提示：肺癌伴胸部、右侧胸膜多发转移，对比前片结节较前明显增多，部分增大。考虑患者病情进展。
样本处理、培养和加药处理过程同上。将等浓度的环磷酰胺和表柔比星组合物(环磷酰胺和表柔比星用量配比为10:1)分别加至96孔板培养孔中。另外本发明选用16个其它化疗药物组合(用量配比皆为10:1)同时进行培养筛选(见下表)，培养时间为7天。
实验结果：实验结果表明本发明提供的环磷酰胺和表柔比星联用对肺腺癌具有明显抑制作用。卡铂和长春瑞滨组合物也有抑制作用。
培养药物信息和评分(联合用药部分)：
药物组合 评分* 药物组合 评分*
顺铂+多西他赛 0 卡铂+多西他赛 0
顺铂+吉西他滨 0 卡铂+吉西他滨 0
顺铂+紫杉醇 0 卡铂+紫杉醇 0
顺铂+培美曲塞 0 卡铂+培美曲塞 0
顺铂+长春瑞滨 0 卡铂+长春瑞滨 0
奈达铂+多西他赛 0 奈达铂+吉西他滨 0
奈达铂+紫杉醇 0 奈达铂+培美曲塞 0
奈达铂+长春瑞滨 0 表柔比星+米托蒽醌 -
环磷酰胺+表柔比星 +
*注:(+)表明肿瘤生长抑制程度；(-)表明肿瘤继续生长程度；(0)表示对肿瘤生长无明显影响。
实施例3肿瘤组织培养药敏试验
男性患者，66岁，肺腺癌，样本类型为肺穿。因发现右肺占位病变5天入院。入院前胸片CT平扫提示“右肺上叶肿块伴右肺及左肺下叶小结节状及斑点状高密度影，考虑恶性肿瘤可能。C7，T4椎体内低密度影，骨质破坏可能。”
样本处理、培养和加药处理过程同上。将等浓度的环磷酰胺和表柔比星组合物(环磷酰胺和表柔比星用量配比为10:1)分别加至96孔板培养孔中。另外本发明选用16个其它化疗药物组合(用量配比皆为10:1)同时进行培养筛选(见下表)，培养时间为7天。
实验结果：实验结果表明本发明提供的环磷酰胺和表柔比星联用对肺腺癌具有明显抑制作用。奈达铂和紫杉醇组合物也有抑制作用。
培养药物信息和评分(联合用药部分)：
药物组合 评分* 药物组合 评分*
顺铂+多西他赛 － 卡铂+多西他赛 0
顺铂+吉西他滨 0 卡铂+吉西他滨 0
顺铂+紫杉醇 0 卡铂+紫杉醇 0
顺铂+培美曲塞 0 卡铂+培美曲塞 －
顺铂+长春瑞滨 － 卡铂+长春瑞滨 0
奈达铂+多西他赛 0 奈达铂+吉西他滨 0
奈达铂+紫杉醇 0 奈达铂+培美曲塞 0
奈达铂+长春瑞滨 0 氟尿嘧啶+环磷酰胺 -
环磷酰胺+表柔比星 +
*注:(+)表明肿瘤生长抑制程度；(-)表明肿瘤继续生长程度；(0)表示对肿瘤生长无明显影响。
实施例4肿瘤组织培养药敏试验
女性患者，67岁，肺腺癌，样本类型为左上肺穿刺。
样本处理、培养和加药处理过程同上。将等浓度的环磷酰胺和表柔比星组合物(环磷酰胺和表柔比星用量配比为10:1)分别加至96孔板培养孔中。另外本发明选用16个其它化疗药物组合(用量配比皆为10:1)同时进行培养筛选(见下表)，培养时间为7天。
实验结果：实验结果表明本发明提供的环磷酰胺和表柔比星联用对肺腺癌具有明显抑制作用。其它组合物均没有抑制作用。
培养药物信息和评分(联合用药部分)
*注:(+)表明肿瘤生长抑制程度；(-)表明肿瘤继续生长程度；(0)表示对肿瘤生长无明显影响。
实施例5环磷酰胺和表柔比星联合治疗肺腺癌实验
(1)女性患者，56岁，右上肺穿刺诊断为右叶上肺腺癌(见图1)，顺铂+培美曲赛化疗2次后肿瘤体积继继续增大，锥体骨转移伴病理性骨折。
胸部CT影像诊断(图3)：
1.右上肺癌(24.2x 38.3mm)伴T3锥体骨转移。
2.两肺多发小结节(2-3mm)，考虑部分为肺癌转移灶。
胸椎MRI影像诊断(图4)：
T3椎体正常形态消失，T3椎体转移伴病理性骨折。
(2)CT引导下右上肺占位穿刺活检送肿瘤组织药敏试验(见上)。进行三次环磷酰胺900mg静滴+多柔比星90mg静滴。每次间隔时间为3周。
联合治疗疗效分析：最后一次联合化疗后影像显示：右肺上叶肿块较治疗前明显缩小(18x30mm)；两肺多发小结节也较前多减小变淡(图3)。表明环磷酰胺和表柔比星联合应用可明显减少肺腺癌的体积和肺内转移灶。此病人目前仍然存活(最后一次联合治疗时间为5个月前)。

Claims (4)

1.一种具有治疗肺腺癌作用的组合物，其特征在于，所述的组合物包括环磷酰胺和表柔比星。
2.根据权利要求1所述的具有治疗肺腺癌作用的组合物，其特征在于，所述的组合物包括环磷酰胺100-1400份，表柔比星10-140份。
3.权利要求1或2所述的具有治疗肺腺癌作用的组合物在制备抗肺腺癌药物中的应用。
4.一种药物制剂，其特征在于，它包括权利要求1或2所述的组合物，其剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、脂质体或气雾剂。
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