CN106974903A - 洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用 - Google Patents

洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，所述的洛铂剂型为冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂，有效治疗量为30-60mg/m2体表面积；本发明的洛铂及其制剂制剂具有较强的抗恶性滋养细胞肿瘤作用，治疗效果显著，低毒，安全，为恶性滋养细胞肿瘤的治疗提供新的有效手段并拓展了洛铂及其制剂的临床应用。

Description

洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种洛铂的新应用，具体是涉及一种洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用。
技术背景
恶性滋养细胞瘤是胚胎滋养细胞恶变而来，这类肿瘤包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤，而绒毛膜癌又包括妊娠性绒癌与非妊娠性绒癌，非妊娠性绒癌少见，但可发生在纵隔腹膜后、卵巢、肺、食管、胃、肝、盆腹腔等处。滋养细胞病因不清，可能与营养不良(特别是缺少高质量的动物蛋白饮食)、病毒感染、卵巢功能失调及卵子异常、染色体异常、免疫功能异常、人种、地理、气候及环境影响有关。恶性滋养细胞瘤是少数几种不完全依赖病理切片即可发现的肿瘤。瘤细胞可随血液转移至肺、阴道、脑、导致患者大咯血、阴道流血、突然失明、失语和颅内出血而危及生命。
恶性滋养细胞肿瘤对放疗不敏感，目前治疗恶性滋养细胞肿瘤有效治疗途径为化疗为主，手术治疗为辅。因此，化疗药物对治疗恶性滋养细胞肿瘤至关重要，决定疗效的关键是化疗药物的选择。但是现如今，治疗恶性滋养细胞肿瘤的有效化疗药物较少，缺乏更稳定、更安全以及治疗效果更好的化疗药物。
洛铂(Lobaplatin，D-19466)又名洛巴铂，是继顺铂、卡铂之后由德国爱斯达制药股份有限公司(ASTA Medica AG)研发的第三代铂类抗肿瘤药物。其化学名称为：1,2-二甲基-环丁烷-乳酸合铂。分子式为C9H18N2O3Pt，分子量为397.34。
本发明申请人分别在专利申请号为CN201010556219.1、名称为“一种以草酸盐制备洛铂三水合物的方法”和专利申请号为CN201010500619.0、名称为“一种抗肿瘤药物制剂的制备方法”的发明专利中公开了洛铂三水合物的制备方法以及注射用洛铂的制备方法。
现有技术表明，洛铂对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相当或者更好，克服了顺铂的肾毒性、消化道毒性，骨髓抑制比卡铂轻，且与顺铂无交叉耐药。洛铂副作用比顺铂和卡铂低，抗肿瘤活性强，毒性较小，安全，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。
虽然之前的研究表明洛铂可以用于制备治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病等多种病症，但未见利用洛铂及其制剂对恶性滋养细胞肿瘤方面的治疗作用的专利文献和研究报道。本申请人在随后的研究中发现，洛铂及其制剂可以用于恶性滋养细胞肿瘤的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供洛铂的一种新应用，实质上是洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用。
所述的洛铂的有效治疗量为30-60mg/m2体表面积，优选治疗量为40-50mg/m2体表面积，最优选的治疗量为40mg/m2体表面积。
所述的铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用是将洛铂制成冻干粉针剂、小容量注射液或大容量注射液。优选冻干粉针剂。
在应用时，可以根据需要加入或不加入药学上常规载体，如赋形剂、稳定剂、表面活性剂、调节剂等，按照药学领域的常规方法制备成所需剂型。
前述的洛铂制剂给药途径为静脉注射给药。
本发明洛铂及注射用洛铂可以是上市药品，也可以按照专利申请号CN201010556219.1或CN201010500619.0中的方法来进行制备。
洛铂是最新的第三代铂类化疗药，与顺铂(第一代)、卡铂(第二代)相比，对恶性肿瘤的治疗效果相当或更好，且对人体毒性更小，副作用最小，更为安全。洛铂抗瘤谱广泛，对多个癌种有效。洛铂对治疗恶性滋养细胞肿瘤具有显著的疗效，其副作用小，临床用药更为安全。本申请人进一步的试验研究发现，洛铂确可用于制备治疗恶性滋养细胞肿瘤的药物。
具体实施方式
为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，以下通过实施例来进一步阐述本发明洛铂在治疗恶性滋养细胞瘤药物中的实验研究。需要说明的是：以下实施例仅为阐释本发明，而不是限制本发明。
实施例1：洛铂体外抗滋养细胞肿瘤细胞的活性研究
1.1材料及试剂
1.1.1药物名称和来源：洛铂为白色冻干粉，海南长安国际制药有限公司；卡铂为白色粉末，昆明贵研药业有限公司；5-氟尿嘧啶，西安海欣制药有限公司；顺铂为黄色粉末，江苏豪森药业股份有限公司。
配制方法：以上药物均用无血清培养基配成相应浓度。
1.1.2细胞株
人滋养细胞瘤JEG-3细胞和JAR细胞，购自中科院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室，按照所提供的说明书培养。
1.1.3试剂及仪器
DMEM/F12(1:1)培养基、胎牛血清(美国Gibco公司)、青霉素(100u/L)、链霉素(100μg/mL)、0.25％胰蛋白酶CO2孵箱、ELx800型酶标仪(美国Bio-Tek公司)。
1.2研究方法
1.2.1细胞培养
以含10％胎牛血清、100u/L青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM/F12(1:1)培养基，于37℃、5％CO2培养箱中常规传代培养JEG-3细胞和JAR细胞，2-3天消化传代一次(0.25％胰酶含EDTA)。
1.2.2细胞抑制率测定
取对数生长期JEG-3细胞和JAR细胞，用0.25％的胰酶消化后收集，细胞计数调整细胞浓度。按每孔6×104个细胞接种于24空板上，每处设置三个复孔。于5％CO2、37℃孵育12小时，药物分别设5-7个浓度，每个浓度设3个复孔，连续作用18小时后，每孔加入MTT溶液(5mg/ml)100μl，继续培养4小时。终止培养，小心吸去上清，每孔加入400μl二甲基亚砜(DMSO)，置于摇床上低速振荡30min，使结晶物充分溶解。以酶标仪在493nm波长处测定光密度(OD)。空白对照以新鲜无血清培养基替换。计算药物抑制率及半数抑制浓度(IC50)：
药物抑制率(％)＝(空白对照OD－用药OD)/空白对照OD×100％
半数抑制浓度(IC50)：指被抑制一半时抑制剂的浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50％时所对应的浓度。诱导能力越强，该数值越低。
1.3试验结果
不同剂量的洛铂、顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶单用时能明显抑制体外滋养细胞肿瘤JEG-3细胞和JAR细胞的增殖，其中洛铂剂量为20-40mg/m2时，抑制率程递增趋势且递增幅度明显；洛铂剂量为40-60mg/m2时，抑制率缓慢递增，当洛铂剂量为70mg/m2时，其抑制率保持平稳，不再增长。洛铂剂量为20mg/m2时，药物浓度太低，抑制作用弱于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶。洛铂剂量为30-70mg/m2时，抑制作用显著优于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶。具体结果见表1和表2：
表1洛铂、顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶对体外滋养细胞肿瘤JEG-3细胞和JAR细胞抑制率(％)结果
顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶为最佳抑制浓度。
表2洛铂、顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶对体外滋养细胞肿瘤JEG-3细胞和JAR细胞半数抑制浓度(IC50)结果
细胞株 JEG-3细胞 JAR细胞
药物名称 半数抑制浓度(μM) 半数抑制浓度(μM)
5-氟尿嘧啶 21.7 20.8
卡铂 80.4 80.5
顺铂 20.3 18.2
洛铂 15.7 16.1
1.4实验结论
不同剂量洛铂、顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶单用时均对体外滋养细胞肿瘤JEG-3细胞和JAR细胞的增殖和生长有抑制作用，抑制作用具有明显的剂量依赖关系。其中洛铂剂量为20-40mg/m2时，抑制率程递增趋势且递增幅度明显；洛铂剂量为40-60mg/m2时，抑制率缓慢递增，当洛铂剂量为70mg/m2时，其抑制率保持平稳，不再增长。洛铂剂量为30-70mg/m2时，抑制作用显著优于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶，在此给药剂量范围内的洛铂均具有显著的抗体外滋养细胞肿瘤JEG-3细胞和JAR细胞增殖作用。洛铂剂量为20mg/m2时，药物浓度太低，抑制作用弱于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶。因此，洛铂抑制滋养细胞瘤优选剂量为30-60mg/m2，最优选剂量为40mg/m2。
试施例2：洛铂对滋养细胞肿瘤的体内疗效研究
2.1材料和试剂：
2.1.1药物名称和来源：洛铂为白色冻干粉，海南长安国际制药有限公司；卡铂为白色粉末，昆明贵研药业有限公司；5-氟尿嘧啶，西安海欣制药有限公司；顺铂为黄色粉末，江苏豪森药业股份有限公司。
2.1.2实验动物和细胞
SCID beige雌性小鼠(3-5周龄，体质量16-20g)，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；人滋养细胞肿瘤细胞株JAR，购自美国标准生物品收藏中心(ATCC)、慢病毒空载体GV208，元件顺序：Ubi-MCS-EGFP，真核抗性：嘌呤霉素，荧光标记：EGFP，购自吉凯基因，上海；Polybrene购自上海吉凯公司。
2.1.3试剂及仪器
DMEM/F12(1:1)培养基、胎牛血清(美国Gibco公司)、青霉素(100u/L)、链霉素(100μg/mL)、0.5％胰酶倒置显微镜、CO2孵箱、移液管、吸耳球、酒精灯。
2.2试验方法
2.2.1细胞培养
JAR细胞接种于含10％胎牛血清、100u/L链霉素和100μg/mL青霉素的DMEM培养液中，在37℃、饱和湿度的5％CO2孵箱中传代培养。
2.2.2注射用细胞悬液的制备
选择对数生长期细胞接种于6孔板培养皿，37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中培养24h，将适量病毒颗粒和Polybrene加入3mL培养基，终浓度为6～8μg/mL，轻吹混匀，加入培养皿。24h后更换新鲜的完全培养基培养48h；每隔2天更换2μg/mL嘌呤霉素药物的培养基继续培养。待抗性细胞长满后，0.5％胰酶消化，含10％血清的培养基重悬细胞，水平离心机1000r/min离心5min，灭菌PBS重悬细胞，轻柔涮洗3次，无血清培养基重悬细胞后进行细胞计数，再次离心后，根据细胞数目加入无血清培养基，配置2.5×107/mL细胞悬液。
2.2.3模型建立及给药
SCID beige雌性小鼠背部皮下注射200μL细胞悬液，待瘤体积生长至100～300mm3之间后，将动物随机分为生理盐水对照组(NS组)、5-氟尿嘧啶、顺铂组、卡铂组和洛铂组。每组5只，5-氟尿嘧啶组每日静脉注射5-氟尿嘧啶10mg/kg，2次/周，连续两周。顺铂组每日静脉注射顺铂5mg/kg，1次/周，连续两周。卡铂组每日同一时间静脉注射卡铂100mg/m2体表面积，1次/周，连续两周；洛铂组按不同给药剂量每日同一时间静脉注射洛铂(见下表)，1次/周，连续两周。对照组每日同一时间静脉注射NS5ml。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。计算肿瘤体积(TV)、相对肿瘤体积(RTV)和抑瘤率(IR)。
肿瘤体积(TV)＝1/2×a(长径)×b2(宽径)
相对肿瘤体积(RTV)＝Vt/V0(式中V0为分组给药时测得的肿瘤体积，Vt为每次测量时的肿瘤体积)
抑瘤率(IR)％＝(1-5-氟尿嘧啶组或洛铂组或顺铂组或卡铂组平均瘤重/NS组平均瘤重)×100％
2.2.4试验结果
5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂和不同剂量的洛铂单用时均对滋养细胞肿瘤有治疗效果，能明显抑制滋养细胞肿瘤的生长；其中洛铂剂量为20-40mg/m2时，抑瘤率程递增趋势且递增幅度明显；洛铂剂量为40-60mg/m2时，抑瘤率缓慢递增，当洛铂剂量为70mg/m2时，其抑瘤率保持平稳，不再增长。洛铂剂量为20mg/m2时，药物浓度太低，对滋养细胞肿瘤的治疗效果弱于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶。洛铂剂量为30-70mg/m2时，对滋养细胞肿瘤的治疗效果显著优于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶。此外，洛铂给药剂量为70mg/m2体表面积时，由于给药浓度最高，一只小鼠出现精神不振和呕吐症状。
表1 5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂和不同剂量洛铂对滋养细胞肿瘤JAR细胞生长抑制疗效
注：d0：第一次给药时间；dn：第一次给药后20天；顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶为最佳给药浓度。
2.3试验结论
5-氟尿嘧啶、顺铂、卡铂和不同剂量的洛铂单独给药时均对滋养细胞肿瘤有显著的治疗效果，能明显抑制滋养细胞肿瘤的生长；其中洛铂剂量为20-40mg/m2时，抑瘤率程递增趋势且递增幅度明显；洛铂剂量为40-60mg/m2时，抑瘤率缓慢递增，当洛铂剂量为70mg/m2时，其抑瘤率保持平稳，不再增长。洛铂剂量为20mg/m2时，药物浓度太低，对滋养细胞肿瘤的治疗效果弱于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶。洛铂剂量为30-70mg/m2时，对滋养细胞肿瘤的治疗效果显著优于顺铂、卡铂和5-氟尿嘧啶，但是洛铂给药剂量为70mg/m2体表面积时，药物浓度过高，毒副作用明显，因此，本发明优选洛铂剂量为30-60mg/m2时，为治疗滋养细胞瘤有效治疗量；最优选洛铂给药剂量为40mg/m2体表面积。
实施例3：洛铂治疗恶性滋养细胞肿瘤的临床试验
3.1病例选择：通过临床上恶性滋养细胞肿瘤的典型症状诊断，再结合HCG(人绒毛膜促性腺激素)检测、B超及CT等多项检查确诊，筛选出明确诊断为恶性滋养细胞肿瘤的患者15例，根据UICC TNM分期，处于Ⅲ期5例，Ⅳ期10例。所有患者KPS评分大于60。将15例患者随机分为两组，治疗组8例，全为女性，年龄26-45岁，平均34.3岁，处于Ⅲ期2例，Ⅳ期6例；对照组6例，全为女性，年龄23-47岁，平均35.9岁，处于Ⅲ期3例，Ⅳ期4例。两组在年龄、性别、病程、病情方面均具有可比性。治疗前患者肝肾功能、血常规正常，预计生存大于3个月。
3.2治疗方法：对照组给予注射选5-氟尿嘧啶26mg/kg·d与更生霉素6mg/kg·d联合应用，各加入5％G.S500ml中静滴，5天一次，顺铂静脉滴注3mg/kg，一周一次，疗程3周，为一周期，2周期记录试验结果。治疗组静脉滴注洛铂40mg/m2，一周一次，疗程3周，为一周期，2周期记录试验结果。
3.3判定方法：疗效按RECIST评价标准进行评定：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)和无变化(NC)。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。生活质量评定以KPS评分为标准，治疗后评分上升10分以上为提高，10分以内为稳定，减少10分以上为降低。
3.4结果
3.4.1近期疗效：治疗组7例中有效率(CR+PR)为87.5％，疾病控制率(CR+PR+SD)为100.0％；对照组有效率(CR+PR)为71.4％，疾病控制率(CR+PR+SD)为85.7％；治疗组近期疗效优于对照组。两组近期疗效比较见表1。
表1 两组患者近期疗效比较
组别 例数 CR PR SD PD RR(％) DCR(％)
治疗组 8 3 4 1 0 87.5 100.0
对照组 7 3 2 1 1 71.4 85.7
3.4.2近期生活质量：治疗组中有6例(75.0％)患者生活质量得到改善，对照组中生活质量改善为4例(57.1％)，治疗组患者生活质量优于对照组。两组患者近期生活质量比较见表二。
表2 两组患者近期生活质量比较
组别 例数 改善(％) 稳定(％) 下降(％)
治疗组 8 6(75.0％) 2(25.0％) 0(0％)
对照组 7 4(57.1％) 2(28.6％) 1(14.3％)
3.4.3讨论：从上述结果可知，治疗组的疗效和患者的生活质量均优于对照组，洛铂作为治疗恶性滋养细胞肿瘤药物优于5-氟尿嘧啶、顺铂与更生霉素联合用药。说明洛铂对恶性滋养细胞肿瘤具有良好的疗效和潜在的治疗价值。

Claims (8)

1.洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，其特征在于：洛铂的有效治疗量为：30-60mg/m2体表面积。
3.根据权利要求2所述的洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，其特征在于：洛铂的有效治疗量为40-50mg/m2体表面积。
4.根据权利要求3所述的洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，其特征在于：洛铂的有效治疗量为40mg/m2体表面积。
5.根据权利要求1所述的洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的应用是将洛铂制成冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂。
6.根据权利要求5所述的洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的洛铂剂型是冻干粉针剂。
7.根据权利要求5所述的洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂是通过加入或不加入药学上常规的载体采用常规方法制备而成，载体常规如赋形剂、稳定剂、表面活性剂、调节剂。
8.根据权利要求5所述的洛铂在制备治疗恶性滋养细胞肿瘤药物中的应用，其特征在于：该洛铂制剂的给药途径为静脉注射给药。
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