BRPI0808635A2

BRPI0808635A2 - Nanopartícula compreendendo rapamicina e albumina como agente anti-câncer

Info

Publication number: BRPI0808635A2
Application number: BRPI0808635-4A
Authority: BR
Inventors: Neil P Desai; Patrick Soon-Shiong; Vuong Trieu
Original assignee: Abraxis Bioscience Llc
Priority date: 2007-03-07
Filing date: 2008-03-07
Publication date: 2014-08-05
Also published as: KR20190130680A; CA3006137A1; HRP20181198T1; HUE039643T2; EP2131821B1; ES2690175T3; CA3006137C; CN104814930A; EP2481402A2; EP2481409A2; DK2131821T3; US20250186359A1; HRP20181159T1; EP2481409B1; NZ621972A; ES2690174T3; SI2481402T1; SI2131821T1; IL200755A0; CN104814930B

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NANOPARTÍCULA COMPREENDENDO RAPAMICINA E ALBUMINA COMO AGENTE ANTICÂNCER".

Referência Remissiva a Pedidos Relacionados

O presente pedido reivindica benefício de prioridade ao pedido provisório N0 Ser. 60/905.669, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.734, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.662, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.735, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.672, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.787, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.663, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.767, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/905.750, depositado em 7 de Março de 2007, pedido provisório N0 Ser. 60/923.248, depositado em 13 de Abril de 2007 e pedido provisório N0 Ser. 60/923.456, depositado em 13 de Abril de 2007, as descrições todas de cada um dos quais são aqui incorporadas por referência. Campo Técnico

A presente invenção refere-se a métodos e composições para tratamento, estabilização, prevenção e/ou retardo de câncer usando nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma. O pedido ainda proporciona métodos de terapia combinada para tratamento de câncer compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma segunda terapia.

Antecedentes

A falha de um número significativo de tumores em responder a fármacos e/ou terapia de radiação é um problema grave no tratamento de câncer. Na verdade, essa é uma das principais razões pelas quais muitas das formas prevalentes de câncer humano ainda resistem à intervenção quimioterapêutica eficaz, a despeito de determinados avanços no campo de quimioterapia. O câncer é agora primariamente tratado com uma ou uma combinação de três tipos de terapias: cirurgia, radiação e quimioterapia. A cirurgia é uma abordagem tradicional na qual todo ou parte de um tumor é removido do corpo. A cirurgia, em geral, é eficaz apenas para o tratamento dos 5 estágios iniciais de câncer. Embora a cirurgia seja, algumas vezes, eficaz na remoção de tumores localizados em outras áreas, inacessíveis aos cirurgiões, nem no tratamento de condições neoplásicas disseminadas, tal como leucemia. Para mais de 50% dos indivíduos com câncer, cada vez que eles são diagnosticados, eles não são mais candidatos para tratamento cirúrgico 10 eficaz. A maioria dos indivíduos com câncer não morre de câncer até o momento de diagnóstico ou cirurgia, mas antes, morrem da metástase e da recorrência do câncer.

Outras terapias também são frequentemente ineficazes. Terapia de radiação é eficaz apenas para indivíduos que apresentam doença clinicamente localizada em estágios iniciais e medianos de câncer e não é eficaz para os últimos estágios de câncer com metástase. Radiação é, em geral, aplicada a uma área definida do corpo do indivíduo a qual contém tecido proIiferativo anormal, de forma a maximizar a dose absorvida pelo tecido anormal e minimizar a dose absorvida pelo tecido normal vizinho. Contudo, é difícil (se não impossível) administrar seletivamente radiação terapêutica ao tecido anormal. Assim, o tecido normal próximo do tecido anormal é também exposto à doses potencialmente prejudiciais de radiação durante o curso de tratamento. A eficácia de técnicas radioterapêuticas na destruição de células proliferativas anormais, portanto, é equilibrada pelos efeitos citotóxicos associados sobre células normais vizinhas. Em virtude disso, técnicas de radioterapia têm um índice terapêutico inerentemente limitado, o qual resulta no tratamento inadequado da maioria dos tumores. Mesmo as melhores técnicas radioterapêuticas podem resultar em redução incompleta do tumor, recorrência do tumor, carga aumentada do tumor e indução de tumores resistentes à radiação.

A quimioterapia envolve a ruptura de replicação celular ou metabolismo celular. A quimioterapia pode ser eficaz, mas existem vários efeitos colaterais, por exemplo, vômito, baixa contagem de células sanguíneas brancas, perda de cabelo, perda de peso e outros efeitos tóxicos. Em virtude dos efeitos colaterais extremamente tóxicos, muitos indivíduos com câncer não podem terminar com sucesso um regime completo de quimioterapia.

5 Efeitos colaterais induzidos por quimioterapia têm um impacto significativo sobre a qualidade de vida do indivíduo e podem influenciar dramaticamente a conformidade com o tratamento. Adicionalmente, efeitos colaterais adversos associados a agentes quimioterapêuticos são, em geral, a principal toxicidade Iimitativa de dose na administração desses fármacos. Por exemplo, a 10 mucosite é uma das principais toxicidades Iimitativas de dose para vários agentes anticâncer, incluindo 5-FU, metotrexato e antibióticos antitumor, tal como doxorubicina. Muitos desses efeitos colaterais induzidos por quimioterapia, se graves, podem levar à hospitalização ou requerer tratamento com analgésicos para o tratamento de dor. Alguns indivíduos com câncer morrem 15 da quimioterapia em virtude de pobre tolerância à quimioterapia. Os efeitos colaterais extremos de fármacos anticâncer são causados pela pobre especificidade pelo alvo desses fármacos. Os fármacos circulam através da maioria dos órgãos normais dos indivíduos, bem como os tumores alvo pretendidos. A pobre especificidade pelo alvo que causa os efeitos colaterais tam20 bém diminui a eficácia da quimioterapia porque apenas uma fração dos fármacos é corretamente objetivada. A eficácia da quimioterapia é ainda diminuída pela pobre retenção dos fármacos anticâncer dentro dos tumores alvo.

Outro problema associado à quimioterapia é o desenvolvimento de resistência ao fármaco. Resistência ao fármaco é o nome fornecido à cir25 cunstâncias quando uma doença não responde a um fármaco ou fármacos de tratamento. A resistência ao fármaco pode ser intrínseca, o que significa que a doença nunca foi responsiva ao fármaco ou fármacos ou ela pode ser adquirida, o que significa que a doença pára de responder a um fármaco ou fármacos aos quais a doença era anteriormente responsiva. Terapia combi30 nada, incluindo quimioterapia combinada, tem as vantagens potenciais de evitar a emergência de células resistentes e matar células pré-existentes as quais já são resistentes ao fármaco. Em virtude das limitações dos tratamentos atuais para o câncer, a gravidade e amplitude de neoplasma, tumor e câncer, permanece um interesse significativo por e uma necessidade por terapias adicionais ou alternativas para o tratamento, estabilização, prevenção e/ou retardo de câncer. De 5 preferência, os tratamentos superam as deficiências dos tratamentos cirúrgico, quimioterapia e radiação.

Breve Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona métodos para o tratamento de câncer usando nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma. Consequentemente, a invenção, em algumas modalidades, proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo. Em algumas modalidades, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer não é um carcinoma (isto é, outro que não um carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer de próstata ou câncer de cérebro. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do câncer são aliviados. Em algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido. Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou derivado da mesma na quantidade eficaz da composição está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da 5 mesma é administrado parenteralmente (por exemplo, intravenosamente). Em algumas modalidades, um taxano não é administrado ao indivíduo (isto é, outro que não um taxano). Em algumas modalidades, o taxano administrado não é uma composição de taxano em nanopartícula. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é o único agente farmaceuti10 camente ativo para o tratamento de câncer que é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, rapamicina é administrada. Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% da rapamicina ou derivado da mesma na forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina, tal como albumina de soro humano. Em algu15 mas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca de 200 nm (tal como não maior do que cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições em nanopartícula são filtráveis estéreis. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas nanopartículas é me20 nor do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas composições em nanopartícula é menor do que cerca de 18:1.

A invenção também proporciona composições farmacêuticas, tais como formas de dosagem unitária, que são úteis para o tratamento de 25 câncer. Consequentemente, a invenção, em algumas modalidades, proporciona uma composição farmacêutica (por exemplo, uma forma de dosagem unitária de uma composição farmacêutica) que inclui nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veícu

lo. Em algumas modalidades, a composição também inclui um veículo farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido).

5 Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer não é um carcinoma (isto é, outro que não um carcinoma). Em 10 algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer de próstata ou câncer de cérebro. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do câncer são aliviados. Em 15 algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido.

Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou derivados da mesma na composição (por exemplo, uma dose ou uma forma de dosagem unitária) está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas 20 modalidades, o veículo é adequado para administração parenteral (por exemplo, administração intravenosa). Em algumas modalidades, um taxano não está contido na composição. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é o único agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer que está contido na composição. Em algumas modalida25 des, rapamicina é administrada. Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% da rapamicina ou derivado da mesma na forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina, tal como albumina de soro humano. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca 30 de 200 nm (tal como não maior do que cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições em nanopartícula são filtráveis estéreis. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas nanopartículas é menor do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas composições em nanopartícula é menor do que cerca de 18:1.

5 Em ainda outro aspecto, a invenção inclui um kit com (i) uma

composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e (ii) instruções para uso no tratamento de câncer. Em várias modalidades, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer não é um carcinoma (isto é, outro que não um carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer de próstata ou câncer de cérebro. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do câncer são aliviados. Em algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido.

Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou derivado da mesma no kit está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é administrado pa30 renteralmente (por exemplo, intravenosamente). Em algumas modalidades, o kit não contém um taxano. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é o único agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer que está contido no kit. Em algumas modalidades, o kit compreende outro agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o outro agente farmaceuticamente ativo é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, o kit compreende rapa5 micina. Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% da rapamicina ou derivado da mesma na forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina, tal como albumina de soro humano. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca de 200 nm (tal como não 10 maior do que cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições em nanopartícula são filtráveis estéreis. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas nanopartículas é menor do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado 15 da mesma nas composições em nanopartícula é menor do que cerca de 18:1.

A presente invenção também proporciona métodos para o tratamento de câncer usando terapias combinadas. A invenção proporciona um método de tratamento de câncer compreendendo a) uma primeira terapia 20 compreendendo administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e b) uma segunda terapia, tal como cirurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia hormonal, terapia 25 objetivada, crioterapia, terapia com ultrassom, terapia fotodinâmica e/ou quimioterapia (por exemplo, um ou mais compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos úteis para o tratamento de câncer).

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é qualquer um de (e, em algumas modalidades, selecionado do grupo consistindo em) taxano, antimetabólitos (incluindo análogos de nucleosídeo), agentes baseados em platina, agentes de alquilação, inibidores de 5 quinase de tirosina, antibióticos de tetraciclina, vinca alcalóides, inibidores de proteassoma, moduladores de HER2/neu, moduladores de EGFR, moduladores de VEGFR e inibidores de topoisomerase. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um agente baseado em platina, tal como carboplatina. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um mo10 dulador de HER2/neu (tal como um inibidor de HER2/neu, por exemplo, Herceptin®). Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um moduIador de EGFR (tal como um inibidor de EGFR, por exemplo, Erbitux®). Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um anticorpo anti-VEGF (tal como bevacizumab, por exemplo, Avastin®). Em algumas modalidades, 15 as quantidades eficazes da composição em nanopartícula e o anticorpo antiVEGF inibe sinergisticamente a proliferação celular ou metástase. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico afeta uma via de sinalização envolvendo um alvo da rapamicina. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico afeta uma via de sinalização envolvendo mTOR (tal como 20 a via de sinalização P13K/Akt). Em algumas modalidades, um taxano não é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, o taxano administrado não está em uma composição em nanopartícula.

Em algumas modalidades, a composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e 25 uma proteína veículo e o agente quimioterapêutico são administrados simultaneamente, na mesma composição ou em composições distintas. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e o agente quimioterapêutico são administrados seqüencialmente, por exemplo, a com30 posição em nanopartícula é administrada antes de ou após a administração do agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e o agente quimioterapêutico é concorrente, por exemplo, o período de administração da composição em nanopartícula e aquele do agente quimioterapêutico se sobrepõem um ao outro. Em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula 5 compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e o agente quimioterapêutico é não-concorrente. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo é terminada antes que o agente quimioterapêutico seja administrado. 10 Em algumas modalidades, a administração do qualquer é terminada antes que a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo seja administrada.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo a) uma primeira terapia compreendendo administração, ao indivíduo, de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e b) uma segunda terapia compreendendo cirurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia hormonal, terapia objetivada, crioterapia, terapia de ultrassom, terapia fotodinâmica ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, a segunda terapia é terapia hormonal. Em algumas modalidades, a segunda terapia é terapia de radiação. Em algumas modalidades, a segunda terapia é cirurgia. Em algumas modalidades, a primeira terapia é realizada antes da segunda terapia. Em algumas modalidades, a primeira terapia é realizada após a segunda terapia.

Em algumas modalidades, o câncer que está sendo tratado pela terapia combinada é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente ad30 juvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer 5 de mama. Em algumas modalidades, o câncer não é um carcinoma (isto é, outro que não um carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer 10 de próstata ou câncer de cérebro. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do câncer são aliviados. Em algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido.

Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou derivados da mesma na quantidade eficaz da composição usada em terapia combinada está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma é administrado parenteralmente (por exemplo, intravenosamente). Em algumas modalidades, um taxano não é administrado ao indivíduo (isto é, outro que não taxano). Em algumas modalidades, o taxano administrado não é uma composição de taxano em nanopartícula. Em algumas modalidades, rapamicina é administrada. Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% da rapamicina ou derivado da mesma na forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina, tal como albumina de soro humano. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca de 200 nm (tal como não maior do que cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições em nanopartícula são filtráveis estéreis. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas nanopartículas é menor do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas composições em nanopartícula é menor do que cerca de 18:1. A invenção também proporciona composições farmacêuticas, tais como formas de dosagem unitária, que são úteis em terapia combinada para o tratamento de câncer. Consequentemente, a invenção, em algumas modalidades, proporciona uma composição farmacêutica (por exemplo, uma forma de dosagem unitária de uma composição farmacêutica) para uso em terapia combinada que inclui nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui a) nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e b) pelo menos um outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico compreende um agente terapêutico hormonal. Em algumas modalidades, a composição também inclui um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer não é um carcinoma (isto é, outro que não um carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer de próstata ou câncer de cérebro. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do câncer são aliviados. Em algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido.

Em algumas modalidades, a quantidade da um derivado da mesma ou derivados da mesma na composição (por exemplo, uma dose ou uma forma de dosagem unitária) para uso em terapia combinada está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração parenteral (por exemplo, administração intra5 venosa). Em algumas modalidades, um taxano não está contido na composição. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma é o único agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer que está contido na composição (por exemplo, como parte de um kit que contém instruções para uso da composição com outra terapia).

Em algumas modalidades, a composição compreende rapamici

na. Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% da rapamicina ou derivado da mesma na forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina, tal como albumina de soro humano. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das nanopartícu15 Ias na composição não é maior do que cerca de 200 nm (tal como não maior do que cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições em nanopartícula são filtráveis estéreis. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas nanopartículas é menor do que cerca de 18:1. Em algumas modalidades, a 20 proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas composições em nanopartícula é menor do que cerca de 18:1.

Em ainda outro aspecto, a invenção inclui um kit com (i) uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e (ii) instruções para uso 25 em terapia combinada para o tratamento de câncer. A invenção também proporciona kits para uso das composições de rapamicina (ou seus derivados) descritas aqui no contexto de terapia combinada. Por exemplo, um kit pode fornecer tal composição, além de outra composição terapêutica. Em algumas modalidades, as instruções são instruções para fornecer uma pri30 meira e segunda terapias, em que a primeira ou segunda terapias compreende administração de uma composição que compreende nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo. Em algumas modalidades, o kit ainda compreende pelo menos um outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico compreende um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico compreende um agente terapêutico hormonal. Em algumas modali5 dades, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tu10 mor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer 15 de mama. Em algumas modalidades, o câncer não é um carcinoma (isto é, outro que não um carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer 20 de próstata ou câncer de cérebro. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do câncer são aliviados. Em algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido.

Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou um derivado da mesma no kit para uso em terapia combinada está na faixa de 25 cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma é administrada parenteralmente (por exemplo, intravenosamente). Em algumas modalidades, o kit não contém um taxano. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma é o único 30 agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer que está contido no kit. Em algumas modalidades, o kit compreende outro agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o kit compreende rapamicina. Em algumas modalidades, a composição compreende mais de cerca de 50% da rapamicina ou derivado da mesma na forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina, tal como albumina de soro humano. Em algumas modalidades, o 5 diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca de 200 nm (tal como não maior do que cerca de 100 nm). Em algumas modalidades, as composições em nanopartícula são filtráveis estéreis. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas nanopartículas é menor do que cerca de 10 18:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso da proteína veículo para a rapamicina ou derivado da mesma nas composições em nanopartícula é menor do que cerca de 18:1.

A invenção também proporciona qualquer uma das composições descritas (por exemplo, uma composição compreendendo nanopartículas 15 que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo) para qualquer uso descrito aqui, seja no contexto de uso como um medicamento e/ou uso para a fabricação de um medicamento. Também proporcionadas são formas de dosagem unitária de composições descritas aqui, artigos de manufatura compreendendo as composições ou formas de dosa20 gem unitária da invenção em uma embalagem adequada (por exemplo, frascos ou recipientes, incluindo frascos ou recipientes vedados e frascos ou recipientes estéreis) e kits compreendendo as formas de dosagem unitária. A invenção também proporciona métodos de fabricação e uso das mesmas composições conforme descrito aqui.

Também deve ser entendido que uma, algumas ou todas as

propriedades das várias modalidades descritas aqui podem ser combinadas para formar outras modalidades da presente invenção.

Breve Descrição das Figuras

A figura 1 é uma tabela listando os parâmetros farmacocinéticos intravenosos para a formulação em nanopartícula contendo albumina de rapamicina (aqui depois referida como Nab-rapamicina).

A figura 2A é um gráfico da Cmax versus a dose, mostrando a linearidade para a Nab-rapamicina.

A figura 2B é um gráfico da AUC versus a dose, mostrando a linearidade para A/aó-rapamicina.

A figura 2C é um gráfico da Vss versus a dose, mostrando o possível volume saturável de distribuição para A/aò-rapamicina.

A figura 2D é um gráfico mostrando a plotagem Iog-Iinear da concentração de A/aò-rapamicina no sangue vs. tempo após administração IV a ratos em níveis de dose de 15 mg/kg, 30 mg/kg e 45 mg/kg.

A figura 3A é um gráfico da atividade antitumor de Nabrapamicina em camundongos com xenoenxertos de tumor de mama MX-1.

A figura 3B é um gráfico da perda de peso em camundongos com xenoenxertos de tumor de mama MX-1 após a administração de Nabrapamicina ou solução salina.

A figura 4 é um gráfico mostrando a atividade antitumor de Abraxane®, Nab-rapamicina e A/aò-rapamicina em combinação com Abraxane® em camundongos com xenoenxertos de tumor de cólon HT29.

A figura 5A é um gráfico mostrando a atividade antitumor de A/aò-rapamicina em camundongos com xenoenxertos de tumor de cólon HT29.

A figura 5B é um gráfico mostrando a perda de peso em camun

dongos com xenoenxertos de tumor de cólon H29 após a administração de A/aò-rapamicina ou DMSO.

A figura 6A é um gráfico mostrando a atividade antitumor de A/aò-rapamicina em camundongos com xenoenxertos de tumor de cólon HCT-116.

A figura 6B é um gráfico mostrando a perda de peso em camundongos com xenoenxertos de tumor de cólon HCT-116 após a administração de A/ab-rapamicina ou solução salina.

A figura 7 é um gráfico mostrando a atividade antitumor de Nabrapamicina em camundongos com xenoenxertos de tumor mieloma múltiplo MM1S.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção proporciona métodos, composições e kits para o tratamento ou prevenção de câncer usando nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina). A presente invenção ainda proporciona métodos, composi5 ções e kits para uso em terapia combinada para o tratamento ou prevenção de câncer usando nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina). Qualquer uma dessas composições pode ser usada para tratar, estabilizar, prevenir e/ou retardar o câncer.

Em particular, foi mostrado que nanopartículas compreendendo

rapamicina (também referida como uma "composição de nanopartícula") e a proteína veículo albumina inibem significativamente o crescimento de um carcinoma mamário humano implantado em um modelo de camundongo (Exemplo 3) e inibem o crescimento de tumor em camundongos com xenoen15 xertos de tumor de mieloma múltiplo MM1S (Exemplo 12B). Essa formulação em nanopartícula contendo albumina de rapamicina não era tóxica nas doses testadas e mostrou farmacocinética linear com relação à com relação à dose (Exemplo 12). A formulação em nanopartícula de albumina e rapamicina intensifica a penetração no tumor através de ligação mediada pelo recep20 tor de albumina (gp60) da proteína SPARC, a qual é super-regulada em algumas células cancerígenas (por exemplo, células de câncer de mama). Essa especificidade aumentada da Λ/ab-rapamicina pode aumentar a eficácia da rapamicina e pode permitir que doses menores de rapamicina sejam usadas, o que minimizaria efeitos tóxicos da rapamicina, ao mesmo tempo em 25 que ainda inibe, estabiliza, previne ou retarda o crescimento de tumor. A especificidade aumentada também pode reduzir efeitos colaterais tóxicos provenientes de interações da rapamicina com células e tecidos não cancerígenos, tal como toxicidade intestinal que, algumas vezes, limita a dose de rapamicina que pode ser fornecida a um paciente. A formulação em nanopartí30 cuia de rapamicina também aumenta a solubilidade da rapamicina e permite que doses maiores sejam usadas, se desejado.

Definições Conforme usado aqui, "a composição" ou "composições" inclui e é aplicável às composições da invenção. A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo os componentes descritos aqui.

O termo "rapamicina" aqui se refere à rapamicina ou seus deri5 vados e, consequentemente, a invenção considera e inclui todas essas modalidades. A rapamicina é, algumas vezes, referida como sirolimus, rapammune ou rapamune. Referência à "rapamicina" para simplificar a descrição e é exemplificativa. Derivados de rapamicina incluem, mas não estão limitados a, compostos que são estruturalmente similares à rapamicina ou estão na 10 mesma classe química geral que a rapamicina, análogos de rapamicina ou sais farmaceuticamente aceitáveis de rapamicina ou seus derivados ou análogos. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma aumenta a atividade basal de AKT, aumenta a fosforilação de AKT, aumenta a atividade de quinase PI3, aumenta a extensão de ativação de AKT (por 15 exemplo, ativação induzida por IGF-1 exógeno), inibe a fosforilação de serina de IRS-1, inibe a degradação de IRS-1, inibe ou altera a localização subcelular de CXCR-4, inibe a secreção de VEGF, diminui a expressão de ciclina D2, diminui a expressão de survivina, inibe o crescimento de células de mieloma múltiplo induzido por IL-6, inibe a proliferação de células canceríge20 nas, aumenta a apoptose, aumenta a interrupção do ciclocelular, aumenta a clivagem de polimerase (poli)ADPribose, aumenta a clivagem de caspase8/caspase-9, altera ou inibe a sinalização nas vias de 3-quinase de fosfatidil inositol/AKT/mTOR e/ou ciclina D-1/retinoblastoma, inibe a angiogênese e/ou inibe a formação de osteoclasto. Em algumas modalidades, o derivado 25 de rapamicina retém uma ou mais propriedades biológicas, farmacológicas, químicas e/ou físicas similares (incluindo, funcionalidade) que a rapamicina. Em algumas modalidades, o derivado de rapamicina tem pelo menos cerca de qualquer um de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% de uma atividade da rapamicina. Por exemplo, a diminuição no ta

manho de um tumor, no número de células cancerígenas ou na taxa de crescimento de um tumor causada por um derivado de rapamicina é, de preferência, pelo menos cerca de qualquer um de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% da diminuição correspondente causada pela mesma quantidade de rapamicina. Um derivado de rapamicina exemplificativo inclui benzoil rapamicina, tal como aquele divulgado no parágrafo do WO 2006/089207, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalida5 de. Outros derivados de rapamicina exemplificativos incluem WY-090217, AY-22989, NSC-226080, SHA-9268A, oxaazaciclo-hentriacontina, temsirolimus (CCI 779 (Wyeth)), everolimus (RAD 001 (Novartis)), pimecrolimus (ASM981), SDZ-RAD, SAR943, ABT-578, AP23573 e Biolimus A9.

A menos que claramente indicado de outro modo, " um indivíduo", conforme usado aqui, se refere a um mamífero incluindo, mas não limitado a, um primata, ser humano, bovino, cavalo, felino, canino ou roedor.

Conforme usado aqui, "tratamento" ou tratar é uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Para fins da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou 15 desejados, incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: diminuição de um ou mais sintomas resultantes da doença, diminuição da extensão da doença, estabilização da doença (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença), prevenção ou retardo da disseminação (metástase) da doença, prevenção ou retardo da ocorrência ou recorrência da do20 ença, retardo ou diminuição da progressão da doença, alívio do estado doentio, fornecimento de uma remissão (seja parcial ou total) da doença, diminuição da dose de um ou mais de outros medicamentos requeridos para tratar a doença, retardo da progressão da doença, aumento da qualidade de vida e/ou prolongamento da sobrevivência. Em algumas modalidades, a 25 composição reduz a gravidade de um ou mais sintomas associados ao câncer em pelo menos cerca de qualquer um de - 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% comparado com o sintoma correspondente no mesmo indivíduo antes de tratamento ou comparado com o sintoma correspondente em outros indivíduos que não receberam a composição. 30 Também abrangida por "tratamento" está uma redução da conseqüência patológica de câncer. Os métodos da invenção consideram qualquer um ou mais desses aspectos de tratamento. Conforme usado aqui, "retardo" do desenvolvimento de câncer significa deferir, impedir, diminuir, retardar, estabilizar e/ou posponar o desenvolvimento da doença . Esse retardo pode ser de extensões de tempo variáveis , dependendo da história da doença e/ou do indivíduo que está 5 sendo tratado. Conforme é evidente para aqueles versados na técnica, um retardo suficiente ou significativo pode, na realidade, abranger prevenção, pelo fato de que o indivíduo não desenvolve a doença. Uma método que "retarda" o desenvolvimento de câncer, é um método que reduz a probabilidade de desenvolvimento da doença em uma determinada estrutura de tempo 10 e/ou reduz a extensão da doença em determinada estrutura de tempo quando comparado ao não-uso do método quando comparado ao não uso do método. Tais comparações são, tipicamente, baseadas em estudos clínicos, usando um número estaticamente significativo de indivíduos. O desenvolvimento de câncer pode ser detectável usando métodos padrões, tais como 15 exames físicos de rotina, mamografia, formação de imagem ou biópsia. Desenvolvimento também pode se referir à progressão da doença que pode inicialmente ser indetectável e inclui ocorrência, recorrência e início.

Conforme usado aqui, um indivíduo "em risco" é um indivíduo que está em risco de desenvolver câncer. Um indivíduo "em risco" pode ou 20 não ter uma doença detectável e pode ou não ter mostrado doença detectável antes dos métodos de tratamento descritos aqui. "Em risco" denota que um indivíduo tem um ou mais dos assim denominados fatores de risco, os quais são parâmetros mensuráveis que se co-relacionam com o desenvolvimento de câncer, os quais são descritos aqui. Um indivíduo tendo um ou 25 mais desses fatores de risco tem uma maior probabilidade de desenvolver câncer do que um indivíduo sem esse(s) fator(es) de risco.

"Ambiente adjuvante" se refere a um ambiente clínico no qual um indivíduo tenha tido uma história de câncer e geralmente (mas não necessariamente) tenha sido responsivo à terapia a qual inclui, mas não está 30 limitada a, cirurgia (por exemplo, ressecção cirúrgica) radioterapia e quimioterapia. Contudo, em virtude de sua história do câncer, esses indivíduos são considerados em risco de desenvolvimento da doença. Tratamento ou administração no "ambiente adjuvante" se refere a um modo subsequente de tratamento. O grau de risco (por exemplo, quando um indivíduo no ambiente adjuvante [e considerado como "alto risco" ou "baixo risco") depende de vários fatores, mais usualmente da extensão da doença quando tratada pela 5 primeira vez.

"Ambiente neoadjuvante" se refere a um ambiente clínico no qual tem de ser realizado antes da terapia primária/definitiva.

Conforme usado aqui, por "composto farmaceuticamente ativo" entenda-se um composto químico que induz a um efeito desejado, por exemplo, tratamento estabilização, prevenção e/ou retardo de câncer.

Conforme usado aqui, por "terapia combinada" entenda-se uma primeira terapia que inclui nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo em conjunto com uma segunda terapia (por exemplo, radiação, cirurgia ou agente quimioterapêutico) útil pa15 ra tratamento, estabilização, prevenção e/ou retardado de câncer. Administração em "conjunto com" outro composto inclui administração na mesma ou em diferente(s) composição(ões), seja seqüencial, simultânea ou continuamente. Em algumas variações, a terapia combinada opcionalmente inclui um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, compostos 20 não farmaceuticamente ativos e/ou substâncias inertes.

O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade tal de uma composição (por exemplo, nanopartículas que compreendem rapamicina ou derivado da mesma e uma proteína veículo), primeira terapia, segunda terapia ou uma terapia combinada a qual, em combinação com seus parâ25 metros de eficácia e toxicidade será eficaz em uma determinada forma terapêutica baseado no conhecimento do especialista médico. Em várias modalidades uma quantidade eficaz da composição ou terapia pode (i) reduzir o número de células cancerígenas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, diminuir até algum ponto e, de preferência, cessar a infiltração de 30 células cancerígenas em órgãos periféricos; (iv) inibir (por exemplo, até algum ponto e, de preferência, cessar) a metástase de tumor; (v) inibir o crescimento de tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência de um tumor; e/ou (vii) aliviar, até algum ponto, um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Em várias modalidades, a quantidade é suficiente para aliviar, melhorar, diminuir e/ou retardar um ou mais dos sintomas de câncer.

Em algumas modalidades, a quantidade da composição, primeira terapia, segunda terapia ou terapia combinada é uma quantidade suficiente para diminuir o tamanho de um tumor, diminuir o número de células cancerígenas ou diminuir a taxa de crescimento de um tumor em pelo menos cerca de qualquer um de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% comparado com o tamanho do tumor, número de células cancerígenas ou taxa de crescimento do tumor correspondentes no mesmo indivíduo antes de tratamento ou comparado com a atividade correspondente em outros indivíduos que não receberam o tratamento. Métodos padrões podem ser usados para medir a magnitude desse feito, tais como ensaios in vitro com enzima purificada, ensaios baseados em célula, modelos animais ou testagem humana.

Conforme entendido na técnica, uma "quantidade eficaz” pode estar em uma ou mais doses, isto é, uma única dose ou múltiplas doses podem ser requeridas para obter o endpoint de tratamento desejado. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto de administração de um ou mais agentes terapêuticos e uma composição em nanopartícula (por exemplo, uma composição incluindo rapamicina e uma proteína veículo) pode ser considerada como sendo fornecida em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais de outros agentes, um resultado desejável ou benéfico pode ser ou é obtido. Os componentes (por exemplo, as primeira e segunda terapias) em uma terapia combinada da invenção podem ser administrados seqüencial, simultânea ou continuamente usando a mesma ou diferentes vias de administração para cada componente. Assim, uma quantidade eficaz de uma terapia combinada inclui uma quantidade da primeira terapia e uma quantidade da segunda terapia que, quando administradas seqüencial, simultânea ou continuamente, produz um resultado desejado.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de uma composição (por exemplo, nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo), primeira terapia, segunda terapia ou uma terapia combinada suficiente para produzir um resultado terapêutico desejado (por exemplo, redução da gravidade ou duração de, estabilização da gravidade de ou eliminação de um ou 5 mais sintomas de câncer). Para uso terapêutico, resultados benéficos ou desejados incluem, por exemplo, diminuição de um ou mais sintomas resultantes da doença (bioquímicos, histológicos e/ou comportamentais), incluindo suas complicações e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam durante o desenvolvimento da doença, aumento da qualidade de 10 vida daqueles que sofrem da doença, diminuição da dose de outros medicamentos requeridos para tratar a doença, intensificação do efeito de outro medicamento, retardo da progressão da doença e/ou prolongamento da sobrevivência dos pacientes.

Uma "quantidade profilaticamente eficaz" se refere a uma quantidade de uma composição (por exemplo, nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma), primeira terapia, segunda terapia ou uma terapia combinada suficiente para prevenir ou reduzir a gravidade de um ou mais futuros sintomas de câncer quando administrada a um indivíduo que é suscetível e/ou que pode desenvolver câncer. Para uso profilático, resultados benéficos ou desejados incluem, por exemplo, resultados tais como eliminação ou redução do risco, diminuição da gravidade de uma futura doença ou retardo do início da doença (por exemplo, retardo de sintomas bioquímicos, histológicos e/ou comportamentais) da doença, suas complicações e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam durante o futuro desenvolvimento.

O termo "administração simultânea", conforme usado aqui, significa que uma primeira terapia e segunda terapia em uma terapia combinada são administradas com uma separação de tempo de não mais do que cerca de 15 minutos, tal como não mais do que cerca de qualquer um de 10, 5 ou 30 1 minuto. Quando as primeira e segunda terapias são administradas simultaneamente, as primeira e segunda terapias podem estar contidas na mesma composição (por exemplo, uma composição compreendendo uma primeira e segunda terapia) ou em composições distintas (por exemplo, uma primeira terapia em uma composição e uma segunda terapia está contido em outra composição).

Conforme usado aqui, o termo "administração seqüencial" signi5 fica que a primeira terapia e a segunda terapia em uma terapia combinada são administradas com uma separação de tempo de mais de cerca de 15 minutos, tal como mais de cerca de 20, 30, 40, 50, 60 ou mais minutos. Ou a primeira terapia ou a segunda terapia pode ser administrada primeira. As primeira e segunda terapias estão contidas em composições distintas, as 10 quais podem estar contidas na mesma ou em embalagens ou kits diferentes.

O termo "proteínas" se refere a polipeptídeos ou polímeros de aminoácidos de qualquer comprimento (incluindo comprimento total ou fragmentos), os quais podem ser lineares ou ramificados, compreender aminoácidos modificados e/ou ser interrompidos por não-aminoácidos. O termo também abrange um polímero de aminoácido que tenha sido modificado naturalmente ou através de intervenção incluindo, por exemplo, formação de ligação de dissulfeto, glicosilação, lipidação, acetilação ou qualquer outra manipulação ou modificação. Também incluídos dentro desse termo estão, por exemplo, polipeptídeos contendo análogos de um aminoácido (incluindo, por exemplo, aminoácidos não naturais, etc.), bem como outras modificações conhecidas na técnica. As proteínas descritas aqui podem ocorrer naturalmente, isto é, obtidas ou derivadas de uma fonte natural (por exemplo, sangue) ou sinteticamente (por exemplo, quimicamente sintetizadas) ou sintetizadas através de técnicas de DNA recombinante). Proteínas veículo exemplificativas são descritas aqui.

O termo "agente antimicrobiano" usado aqui se refere a um agente que é capaz de inibir (por exemplo, retardar, reduzir, diminuir e/ou prevenir) o crescimento de um ou mais microorganismos. Crescimento microbiano significativo pode ser medido ou indicado através de uma série de 30 formas conhecidas na técnica, tais como uma ou mais dos seguintes: (i) crescimento microbiano em uma composição que é o suficiente para causa um ou mais efeitos adversos em um indivíduo quando a composição é administrada ao indivíduo; (ii) um aumento de mais do que cerca de 10 vezes no crescimento microbiano durante um determinado período de tempo (por exemplo, durante um período de 24 horas) quando de contaminação extrínseca (por exemplo, exposição a 10-103 unidades de formação de colônia em 5 uma temperatura na faixa de 20 a 25 °C). Outros indícios de crescimento microbiano significativo são descritos no U.S.S.N. 11/514,030, depositado em 30/08/2006, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

"Açúcar" conforme usado aqui, inclui, mas não está limitado a, monossacarídeos, dissacarídeos, polissacarídeos e derivados ou modificações dos mesmos. Açúcares adequados para as composições descritas aqui incluem, por exemplo, manitol, sacarose, frutose, lactose, maltose e terhalose.

Conforme usado aqui, por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente compatível" entenda-se um material que não é biológi15 co nem de outro modo indesejável, por exemplo, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causa quaisquer efeitos biológicos indesejáveis significativos ou interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição na qual ele está contido. Veículos ou excipientes farmaceuticamente 20 aceitáveis, de preferência, vão de encontro aos padrões requeridos de testagem toxicológica e de fabricação e/ou são incluídos no Guia de Ingrediente Inativo preparado pela U.S. Food and Drug Administration.

Conforme usado aqui, referência à "não" um valor ou parâmetro geralmente significa e descreve "outro que não" um valor ou parâmetro. Por exemplo, se um taxano não é administrado, significa que um outro agente que não um taxano é administrado.

Referência a "cerca" de um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) modalidades que são dirigidas a esse valor ou parâmetro per se. Por exemplo, descrição referente a "cerca de X" inclui descrição de "X".

Conforme usado aqui e nas reivindicações em anexo, as formas

no singular "um", "uma", "o" e "a" incluem os referentes no plural, a menos que o contexto oriente claramente de outro modo. Deve ser entendido que os aspectos e modalidades da invenção incluem "consistindo" e/ou "consistindo essencialmente em" aspectos e modalidades.

Métodos de Tratamento de Câncer

A invenção proporciona métodos de tratamento de câncer em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina). A presente invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo (por exemplo, ser humano) compreendendo administração ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina. A terapia pode ser monoterapia ou em um contexto de terapia combinada. Adicionalmente, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo de uma quantidade eficaz de uma combinação de a) uma primeira terapia que compreende uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma segunda terapia útil para tratamento de câncer. Em algumas modalidades a segunda terapia inclui cirurgia, radiação, terapia gênica, terapia objetivada, crioterapia, terapia com ultrassom, terapia fotodinâmica e/ou quimioterapia (por exemplo, um ou mais compostos úteis para o tratamento de câncer). Deve ser entendido que referência a e descrição de métodos de tratamento de câncer abaixo é exemplificativa e que a presente descrição se aplica igualmente a e inclui métodos de tratamento de câncer usando terapia combinada.

Exemplos de cânceres que podem ser tratados através dos métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, carcinoma adenocortical, metaplasia mielóide agnogênica, cânceres relacionados à AIDS (por exemplo, Iinfoma relacionado à AIDS), câncer anal, câncer do apêndice, as30 trocitoma (por exemplo, cerebelar e cerebral), carcinoma de células basais, câncer de duto biliar (por exemplo, extra-hepático), câncer de bexiga, câncer ósseo, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno (tumor de cérebro (por exemplo, glioma, glioma do tronco cerebral, astrocitoma cerebelar ou cerebral (astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplástico (maligno)), glioma maligno, ependimoma, oligodenglioma, meningioma, craniofaringioma, hemangioblastomas, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos 5 primitivos supratentoriais, glioma hipotalâmico e da via visual e glioblastoma), câncer de mama, adenomas/ carcinóides brônquicos, tumor carcinóide (por exemplo, tumor carcinóide gastrointestinal), carcinoma de origem primária desconhecida, Iinfoma do sistema nervoso central, câncer cervical, câncer de colo, câncer cólon-retal, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer 10 endometrial (por exemplo, câncer uterino), ependimoma, câncer esofageal, a família de tumores de Ewing, câncer de olho (por exemplo, melanoma intraocular e retinoblastoma), câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estomago), tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de células germinativas (por exemplo, extracraniano, extragonadal, 15 ovariano), tumor trofoblástico gestacional, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), por exemplo, carcinoma hepático e hepatoma. Câncer hipofaringeal, carcinoma de células da ilhota (pâncreas endócrino), câncer laringeal, leucemia, câncer da cavidade oral e lábios, câncer oral, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de cé20 lulas pequenas, câncer de pulmão de células não-pequenas, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, neoplasma linfóide (por exemplo, linfoma), meduloblastoma, melanoma, mesotelioma, câncer escamoso metastático de pescoço, câncer da boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplásicas/ mie25 loproliferativas, câncer do sino paranasal e cavidade nasal, câncer nasofaringeal, neuroblastoma, câncer neuroendócrino, câncer orofaringeal, câncer ovariano (por exemplo, câncer ovariano epitelial), tumor ovariano de célula germinativa, tumor ovariano de baixo potencial maligno) câncer pancreático, câncer da paratireóide, câncer de pênis, câncer do peritônio, câncer faringe30 al, feocromocitoma, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor da pituitária, blastoma pleuropulmonar, linfoma, linfoma primário do sistema nervoso central (microglioma), Iinfangiomiomatose pulmonar, câncer retal, câncer renal, câncer de pélvis renal e ureter (câncer de células do sistema nervoso central (microglioma), Iinfangiomiomatose pulmonar, câncer retal, câncer renal, câncer de pélvis renal e ureter (câncer de célula transitórias), rhabdomiosarcoma, câncer da glândula salivar, 5 câncer de pele (por exemplo, não-melanoma (por exemplo, carcinoma de células escamosas), melanoma e câncer de células de Merkel), câncer de intestino delgado, câncer de células escamosas, câncer testicular, câncer da garganta, timona e carcinoma tímico, câncer da tiróide, esclerose tuberosa, câncer uretral, câncer vaginal, câncer vulvar, tumor de Wilm e distúrbio 10 Iinfoproliferativo pós-transplante (PTLD), proliferação vascular anormal associada com facomatóses, edema (tal como aquele associados a tumores cerebrais) e síndrome de Meig.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao 15 indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) em que o câncer é um neoplasma linfóide (por exemplo, linfoma). Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um 20 indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é um neoplasma linfóide (linfoma).

Em algumas modalidades, o neoplasma linfóide (por exemplo, 25 linfoma) é um neoplasma de células B. Exemplos de neoplasmas de células B incluem, mas não estão limitados a, neoplasmas de células B precursoras (por exemplo, leucemia/ linfoma Iifoblastico de células B precursoras) e neoplasmas de células B periféricas (por exemplo, leucemia linfocítica crônica de células B/ leucemia pro-linfocítica/ linfoma linfocítico pequeno 30 (NHL linfocítico pequeno (SL)), linfoma/ imunocitoma linfoplasmacitóide, linfoma de células da manta, linfoma do centro folicular, linfoma folicular (por exemplo, graus citológicos: I (células pequenas), Il (células pequenas e grandes misturadas), Ill (células grandes) e/ou subtipo: difuso e predominantemente do tipo células pequenas), linfoma não-Hodgking folicular/ de baixo grau (NHL), NHL folicular/ de grau intermediário, linfoma de células B da zona marginal (por exemplo, extranodal (por exemplo, 5 células B monocitóides +/- tipo MALT) e/ou nodal (células B monocitóides +/)), linfoma da zona marginal esplenica (por exemplo, Iinfocitos vilosos +/-), leucemia de células pilosas, plasmacitoma/ mieloma de células plasmáticas (por exemplo, mieloma e mieloma múltiplo), linfoma de células B grandes difuso (por exemplo, linfoma de células B mediastinais primário (tímico)), 10 NHL difuso de grau intermediário, linfoma de Burkitt, linfoma de células B de alto grau semelhantes a burquite, NHL imunoblástico de alto grau, NHL Iinfoblastico de alto grau, NHL de células pequenas não clivadas de alto grau, NHL por doença densa, linfoma relacionado à AIDS e macroglobulinemia de Waldenstrom.

Em algumas modalidades, o neoplasma linfóide (por exemplo,

linfoma) é um neoplasma de células T e/ou NK putativo. Exemplos de neoplasmas de células T e/ou células NK putativos incluem, mas não estão limitados a, neoplasma de células T precursoras (linfoma/ leucemia Iinfoblastica de células T precursoras) e neoplasmas de células T e células 20 NK periféricos (por exemplo, leucemia linfocítica crônica de células Tl leucemia pró-linfocítica e leucemia de lionfócitos granulares grandes (LGL) (por exemplo, tipo células T e/ou tipo células NK), linfoma de células T cutâneas (por exemplo, micose fungóide/ sindrome Sezary), Iinfomas primários de células T não especificados (por exemplo, categorias citolóticas 25 (por exemplo, células de tamanho médio, células grandes e médias misturadas), células grandes, células linfo-heptelóides, linfoma de células T hepatoesplênicas do subtipo γδ e linfoma de células T panicolítico subcutaneo) linfoma de células T angioimunoblástico (AILD), linfoma angiocentrico, linfoma de células T intestinais (por exemplo, +/- enteropatia 30 associado), linfoma/ leucemia de células T em adultos (ATL), linfoma anaplastico de células grandes (ALCL) (por exemplo, tipos CD-30 +, T- e células nulas), linfoma anaplástico de células grandes e semelhante a Hodgkin.

Em algumas modalidade, o neoplasma linfóide (por exemplo, linfoma) é doença de Hodgkin. Por exemplo, a doença de Hodgkin pode ser de predominancia linfocítica, esclerose nodular, de celularidade mista, por 5 depleção de linfócito e/ou rica em linfócito.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma 10 proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é leucemia. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é 15 leucemia. Em algumas modalidades, a leucemia é crônica. Exemplos de leucemia crônica incluem, mas não estão limitados a, leucemia mielocitica crônica I (granulocítica), leucemia mielogênia crônica e linfocítica crôniuca (CLL). Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia aguda. Exemplos de leucemia aguda incluem, mas não estão limitados a, leucemia 20 linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocitica aguda (por exemplo, mieloblástica prómielocítica, mielomonocítica, monocítica e eritroleucemia).

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer com composições compreendendo rapamicina ou um 25 derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é um tumor líquido ou plasmacitoma. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma rapamicina 30 e uma albumina, em que o câncer é um tumor líquido ou plasma citoma. Plasma citoma inclui, mas não está limitado a, mieloma. Mieloma inclui, mas não está limitado a, um plasmacitoma extramedular, um mieloma solitário e mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o plasmacitoma é mieloma múltiplo.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é mieloma múltiplo. Exemplos de mieloma múltiplo incluem, mas não estão limitados a, mieloma múltiplo IgG, mieloma múltiplo IgA, mieloma múltiplo IgD, mieloma múltiplo IgE e mieloma múltiplo não-secretório. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo IgG. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo IgA. Em algumas modalidades o mieloma múltiplo é um mielo múltiplo indolente ou latente. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo progressivo. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo pode ser resistente a um fármaco tal como, mas não limitado a, bortezomib, dexametasona (Dex-), doxorubicina (Dox-) e melphalan (LR).

Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado a um mie25 Ioma múltiplo (por exemplo, ras, PTEN, Rbl, MTSI/pl6INK4A/ CDKN2, MTS2/pl5INK4B e/ou p53) ou tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma mutação em ras ou PTEM. Em algumas modalidades, as células cancerígenas são dependentes de uma via de mTOR para traduzir um ou mais 30 mRNAs. Em algumas modalidades, as células cancerígenas não são capazes de sintetizar mRNAs através de uma via mTOR-independente. Em algumas modalidades, as células cancerígenas têm atividade diminuída ou nenhuma de PTEM ou têm expressão diminuída ou nenhuma de PTEM comparado com células não-cancerígenas. Em algumas modalidades, as células cancerígenas têm atividade e/ou expressão aumentada de AKT comparado com células não-cancerígenas.

5 Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tra

tamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é um 10 tumor sólido. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o tumor sólido 15 inclui, mas não está limitado a, sarcoma e carcinomas, tais como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogênico, com cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, Iinfangioendoteliosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tecidos moles, sacronomasinoviona uterino, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, 20 rhabdomiosarcoma, carcinoma de colón, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogêni25 co, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma de duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embriônico, tumor de Wilm, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas30 toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma e retinoblastoma.

Consequentemente, em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em 5 que o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer de mama em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma albumina. Em algu10 mas modalidades, o câncer de mama é câncer de mama em estágio inicial, câncer de mama não-metastático, câncer de mama metastático, câncer de mama em remissão, câncer de mama em um ambiente adjuvante ou câncer de mama em um ambiente neoadjuvante. Em algumas modalidades específicas está em um ambiente neoadjuvante. Em algumas modalidades, são 15 proporcionados métodos de tratamento de câncer em estágio(s) avançado(s). Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer de mama (o qual pode ser HER2 positivo ou HER2 negativo) incluindo, por exemplo, câncer de mama avançado, câncer de mama no estágio IV, câncer de mama localmente avançado e câncer de mama metastáti20 co. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado ao câncer de mama (por exemplo, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN e/ou PI3K) ou tem uma mais cópias extras de um gene (por exemplo, uma ou mais cópias extras do gene HER2) associado ao cân25 cer de mama. Em algumas modalidades, o método ainda compreende identificação de uma população de pacientes com câncer (isto é, população com câncer de mama) baseado em um estado do receptor hormonal de pacientes tendo tecido tumoral que não expressa ER e PgR e administração, à população de pacientes, de uma quantidade eficaz de uma composição 30 compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina).

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é um carcinoma de células renais (também denominado câncer de rim, adenocarcinoma renal ou hipernefroma). Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma albumina, em que o câncer é um carcinoma de células renais. Em algumas modalidades, o carcinoma de células renais é um adenocarcinoma. Em algumas modalidades, o carcinoma de células renais é um carcinoma de célula renal clara, carcinoma de célula renal papilar (também denominado carcinoma de célula renal cromofílica), carcinoma de célula renal cromofóbica, carcinoma de célula renal do duto de coleta, carcinoma de célula renal granular, carcinoma de célula renal granular misturado, angiomiolipomas renais ou carcinoma de células renais do fuso. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado a um carcinoma de células renais (por exemplo, VHL, TSC1, TSC2, CUL2, MSH2, MLH1, INK4a/ARF, MET, TGF-a, TGF-βΙ, IGF-1, IGF-1R, AKT e/ou PTEN) ou tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao carcinoma de células renais. Em algumas modalidades, o carcinoma de células renais está associado a (1) síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), (2) carcinoma renal papilar hereditário (HPRC), (3) oncocitoma renal familial (FRO) associado com síndrome de Birt-Hogg-Dube (BHDS) ou (4) carcinoma renal hereditário (HRC). São proporcionados métodos de tratamento de carcinoma renal em qualquer um dos quatro estágios, I, II, Ill ou IV, de acordo com os grupos de classificação do American Joint Committee on Cancer (AJCC). Em algumas modalidades, o carcinoma de células renais é carcinoma de células renais no estágio IV.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de 5 tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é adenocarcinoma. Em algumas modalidades, o câncer de próstata 10 é um sarcoma, tumor neuroendócrino, câncer de células pequenas, câncer do tal ou um linfoma. São proporcionados métodos de tratamento de câncer de próstata em qualquer um dos quatro estágio a, b, c ou d, de acordo com o sistema de classificação de Jewett. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata no estágio A (o câncer não pode ser sentido 15 durante um exame retal). Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata no estágio B (o tumor envolve mais tecido dentro da próstata, pode ser sentido dentro de um exame retal ou encontrado com uma biópsia que é feita em virtude do alto nível de PSA. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata no estágio C ( o câncer se 20 disseminou para fora da próstata para os tecidos vizinhos). Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata D. Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser câncer de próstata independente de androgênio (AIPC). Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser câncer de próstata dependente de androgênio. Em algumas modalidades, o 25 câncer de próstata pode ser resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado ao câncer de próstata (por exemplo, RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSR1, 30 CHEK2, BRCA2, PON1, OGG1, MIC-1, TLR4 e/ou PTEN) ou tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao câncer de próstata.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é cân5 cer de pulmão. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, 10 o câncer é câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC). Exemplos de NSCLC incluem, mas não estão limitados a, carcinoma de células grandes (por exemplo, carcinoma neuroendócrino de células grandes, carcinoma neuroendócrino de células grandes combinado, carcinoma basalóide, carcinoma semelhante a linfoepitelioma, carcinoma de células claras e carcinoma 15 de células grandes com o fenótipo rhabdóide), adenocarcinoma (por exemplo, acinar, papilar (por exemplo, carcinoma brônquio-alveolar, não mucinoso, mucinoso, mucinoso e não mucinoso misturados e com tipo de célula indeterminado), adenocarcinoma sólido com mucina, adenocarcinoma com subtipos mistos, adenocarcinoma fetal bem diferenciado, adenocarcinoma 20 mucinoso (colóide), cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma do anel de sineta e adenocarcinoma de células claras), tumores de pulmão neuroendócrinos e carcinoma de células escamosas (por exemplo, papilar, células claras, células pequenas e basalóide). Em algumas modalidades, o NSCLC pode ser, de acordo com as classificações TNM, um tumor no estágio T (tu25 mor primário), um tumor no estágio TN (nódulos linfáticos regionais) ou um tumor no estágio M (metástase distante). Em algumas modalidades, o câncer de pulmão é um carcinóide (típico ou atípico), carcinoma adenoescamoso, cilindroma ou carcinoma da glândula salivar (por exemplo, carcinoma cístico adenóide ou carcinoma mucoepidermóide). Em algumas modalida30 des, o câncer de pulmão é um carcinoma com elementos pleomórficos, sarcomatóides ou sarcomatosos (por exemplo, carcinomas com células de fuso e/ou gigantes, carcinoma de células de fuso, carcinoma de células gigantes, carcinosarcoma ou blastoma pulmonar). Em algumas modalidades, o câncer é um câncer de pulmão de células pequenas (SCLC; também denominado carcinoma de células linfocitóides). O câncer de pulmão de células pequenas pode ser câncer de pulmão de células pequenas em estágio limitado, estágio 5 extensivo ou recorrente. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo suspeito ou mostrado estar associado ao câncer de pulmão (por exemplo, SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Kiag, Pasl, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, a,-AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, Ιϋβ, 10 RAS e/ou AKT) ou tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao câncer de pulmão.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi15 ção compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é câncer de cérebro. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi20 ção compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é câncer de cérebro. Em algumas modalidades, o câncer de cérebro é glioma, glioma do tronco cerebral, astrocitoma cerebeIar ou cerebral (por exemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso ou astrocitoma anaplástico (maligno), glioma maligno, ependimoma, oligoden25 glioma, meningioma, craniofaringioma, hemangioblastomas, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, glioma hipotalâmico e da via visual ou glioblastoma. Em algumas modalidades, o câncer de cérebro é glioblastoma (também denominado glioblastoma multiforme ou astrocitoma de grau 4). Em algumas modalidades, o glioblastoma é resisten30 te à radiação. Em algumas modalidades, o glioblastoma é sensível à radiação. Em algumas modalidades, o glioblastoma pode ser infratentorial. Em algumas modalidades, o glioblastoma é supratentorial. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado ao câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma) (por exemplo, NRP/B, MAGE-E1, MMACI-E1, PTEN, LOH1 p53, MDM2, DCC1 TP-73, Rbl1 EGFR1 PDGFR-α, PMS2, MLH1 e/ou DMBT1) ou 5 tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma) (por exemplo, MDM2, EGFR e PDGR-a).

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi10 ção compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição 15 compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é melanoma.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi20 ção compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é câncer ovariano. Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi25 ção compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina e uma albumina, em que o câncer é câncer ovariano. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano epitelial. Classificações histológicas exemplificativas para o câncer ovariano epitelial incluem, cistomas serosos (por exemplo, cistadenomas serosos benignos, cistadenomas serosos com atividade proli30 ferativa das células epiteliais e anormalidades nucleares, mas sem nenhum crescimento destrutivo infiltrativo ou cistadenocarcinomas serosos), cistomas mucinosos (por exemplo, cistadenomas mucinosos benignos, cistadenomas mucinosos com atividade proliferativa das células epiteliais e anormalidades nucleares, mas sem nenhum crescimento destrutivo infiltrativo ou cistadenocarcinomas mucinoso), tumores endometriose (por exemplo, cistos endometrióides benignos, tumores endometrióides com atividade proliferativa das 5 células epiteliais e anormalidades nucleares, mas sem nenhum crescimento destrutivo infiltrativo ou cistadenocarcinomas endometrióides), tumores de células claras (mesonefróides) (por exemplo, tumores benignos de células claras, tumores de células claras com atividade proliferativa das células epiteliais e anormalidades nucleares, mas sem nenhum crescimento destrutivo 10 infiltrativo ou cistadenocarcinomas de células claras), tumores não classificados que podem ser alocados a um dos grupos acima ou outros tumores malignos. Em algumas modalidades, o câncer ovariano epitelial está no estágio I (por exemplo, estágio IA, IB ou IC), estágio Il (por exemplo, estágio NA, IIB ou IIC), estágio Ill (por exemplo, estágio IIIA1 IIIB ou MIC) ou estágio 15 IV. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado ao câncer ovariano (por exemplo, BRCA1 ou BRCA2) ou tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao câncer ovariano (por exemplo, uma ou mais cópias extras do gene HER2).

Em algumas modalidades, o câncer é tumor ovariano de células

germinativas. Subtipos histológicos exemplificativos incluem disgerminomas ou outros tumores de células germinativas (por exemplo, tumores do sino endodérmico, tais como tumores intestinais ou hepatóides, carcinomas embriônicos, oliembriomas, coriocarcinomas, teratomas ou tumores de forma 25 mista). Teratomas exemplificativos são teratomas imaturos, teratomas maduros, teratomas sólidos e teratomas císticos (por exemplo, cistos dermatóides, tais como teratomas císticos maduros e cistos dermatóides com transformação maligna). Alguns teratomas são monodérmicos e altamente especializados, tais como struma ovarii, carcinóide struma ovarii e carcinóide ou outros 30 (por exemplo, neuroectodérmico maligno e ependimomas). Em algumas modalidades, o tumor ovariano de células germinativas está no estágio I (por exemplo, estágio IA, IB ou IC), estágio Il (por exemplo, estágio IIA, IIB ou IIC), estágio Ill (por exemplo, estágio IIIA, IIIB ou MIC) ou estágio IV.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi5 ção compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é câncer neuroendócrino. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado ao câncer neuroendócrino (por exemplo, TSC1, TSC2, IGF-1, IGF-1R e/ou V10 HL) ou tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao câncer neuroendócrino.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi15 ção compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é câncer de cólon. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que tem um gene, mutação genética ou polimorfismo associado ao câncer neuroendócrino (por exemplo, RAS, AKT, PTEN, PI3K e/ou EGFR) ou 20 tem uma ou mais cópias extras de um gene associado ao câncer de cólon.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mes25 ma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é caracterizado por ativação de PI3K e/ou AKT. Em algumas modalidades, o câncer caracterizado por ativação de PI3K e/ou AKT é câncer de mama HER2 +, leucemia mielogênea crônica, câncer ovariano, câncer endometrial, sarcoma, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço ou câncer 30 da tiróide. Em algumas variações, o câncer é ainda caracterizado por amplificação do gene AKT.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é ca5 racterizado por superexpressão de ciclina D1. Em algumas modalidades, o câncer caracterizado por superexpressão de ciclina D é linfoma de células da manta ou câncer de mama.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo 10 (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é caracterizado por superexpressão de cMYC. Em algumas modalidades, o câncer caracterizado por superexpressão de cMYC é linfoma de Burkitt.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tra

tamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é ca20 racterizado por superexpressão HIF. Em algumas modalidades, o câncer caracterizado por superexpressão de HIF é carcinoma de células renais ou Von Hippel-Lindau. Em algumas modalidades, o câncer ainda compreende uma mutação de VHL.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tra25 tamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é caracterizado por perda de TSC1 e/ou TSC2. Em algumas modalidades, o 30 câncer caracterizado por TSC1 e/ou TSC2 é esclerose tuberosa ou Iinfangiomiomatose pulmonar.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é ca5 racterizado por uma mutação em TSC2. Em algumas modalidades, o câncer caracterizado por uma mutação em TSC2 é angiomiolipoma renal.

Em algumas modalidades, são proporcionados métodos de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composi10 ção compreendendo nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), em que o câncer é caracterizado por uma mutação em PTEN. Em algumas modalidades, a mutação em PTEN é uma perda de função de PTEN. Em algumas modalidades, o câncer caracterizado por uma mutação em PTEN é glioblastoma, câncer 15 endometrial, câncer de próstata, sarcoma ou câncer de mama.

Em algumas modalidades, os métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser usados para tratar um câncer o qual não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, os métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser 20 usados para tratar um câncer o qual não é um carcinoma. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser usados para tratar um câncer o qual não é um sarcoma. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser usados para tratar um câncer o qual não é um linfoma. Em algumas 25 modalidades, os métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser usados para tratar um câncer o qual não é um câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de colón). Em algumas modalidades, os métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser usados para tratar um câncer o qual não é um câncer de mama (isto é, outro que não câncer de 30 mama). Em algumas modalidades, os métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser usados para tratar um câncer o qual não é um câncer ovariano, câncer de cérebro e/ou câncer de próstata (isto é, outros que não câncer ovariano, câncer de cérebro e/ou câncer de próstata).

Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar um tumor primário. Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui também podem ser usados para tratar um câncer metastático (isto é, câncer que sofreu metástase a partir do tumor primário). Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar câncer em um estágio avançado. Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar câncer em um estágio localmente avançado. Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar câncer em estágio inicial. Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar câncer em remissão. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui reocorreu após remissão. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui, o câncer é câncer progressivo. Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar câncer HER-2 positivo. Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar câncer HER-2 negativo.

Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui pode ser usado para tratar um indivíduo (por exemplo, ser humano) que tenha sido diagnosticado com ou suspeito de ter câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano que exibe um ou mais sintomas 25 associados ao câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ter doença avançada ou uma extensão menor da doença, tal como um tumor com baixa carga. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio inicial de um câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo está em um estágio avançado de câncer. Em algumas modalidades, de qualquer um dos méto30 dos de tratamento proporcionados aqui, o indivíduo pode ser um ser humano que é genética ou de outro modo pré-disposto (por exemplo, fator de risco) a desenvolver câncer que foi ou não diagnosticado com câncer. Em algumas modalidades, esses fatores de risco incluem, mas não estão limitados a, idade, sexo, raça, dieta, história de doença prévia, presença de doença precursora, considerações genéticas (por exemplo, hereditárias) e exposição ambiental. Em algumas modalidades, em risco de câncer inclui, por exem5 pio, aqueles tendo parentes que tiveram essa doença e aqueles cujo o risco é determinado através de análise de marcadores genéticos ou bioquímicos.

Qualquer um dos métodos proporcionados aqui pode ser praticado em um ambiente adjuvante. Qualquer um dos métodos proporcionados aqui pode ser praticado em um ambiente neoadjuvante, isto é, o método po10 de ser realizado antes da terapia primária/ definitiva. Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos proporcionados aqui pode ser usado para tratar um indivíduo que tenha sido previamente tratado. Qualquer um dos métodos proporcionados aqui pode ser usado para tratar um indivíduo que não tenha sido previamente tratado. Qualquer um dos métodos proporciona15 dos aqui pode ser usado para tratar um indivíduo em risco de desenvolver câncer, mas que não foi diagnosticado com câncer. Qualquer um dos métodos proporcionados aqui pode ser usado como um terapia de primeira linha. Qualquer um dos métodos proporcionados aqui pode ser usado como uma terapia de segunda linha.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos propor

cionados aqui, um taxano não é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, o taxano administrado não é uma composição em nanopartículas. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma não é administrada em conjunto com 25 um taxano. Em algumas modalidades, um taxano não é administração ao indivíduo durante o período de tempo no qual o indivíduo está recebendo uma ou mais doses de uma composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com um taxano antes do tratamento começar com uma com30 posição em nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Por exemplo, o indivíduo pode ter recebido um taxano um ou mais dias, semanas, meses ou anos antes do tratamento começar com uma composição em nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Em outras modalidades, o indivíduo nunca recebeu um taxano antes de tratamento começar com uma composição em nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Em algumas modalida5 des, o indivíduo é tratado com taxano após tratamento com uma composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma terminar. Em outras modalidades, o indivíduo nunca foi tratado com um taxano após tratamento com uma composição em nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma terminar. Em outras modalida10 des, o indivíduo nunca foi tratado com um taxano após tratamento com uma composição em nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma terminar. Em algumas modalidades, a composição, primeira terapia e/ou segunda terapia não contém um taxano. Em outras modalidades, a composição, primeira terapia e/ou segunda terapia compreendem um taxa15 no. Em algumas modalidades, as primeira e/ou segunda terapias não compreendem um polipeptídeo de SPARC ou anticorpo anti-SPARC (isto é, outro que não um polipeptídeo de SPARC ou anticorpo anti-SPARC).

Qualquer um dos métodos de tratamento proporcionados aqui para tratar, estabilizar, prevenir e/ou retardar qualquer tipo ou estágio de 20 câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem pelo menos cerca de qualquer um de 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 ou 85 anos de idade. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do câncer são aliviados ou eliminados. Em algumas modalidades, o tamanho de um tumor, o número de células cancerígenas ou a taxa de crescimento de um tumor diminui em pelo 25 menos cerca de qualquer um de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100%. Em algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido.

Terapia combinada

A presente invenção também se caracteriza por métodos para o tratamento de câncer usando terapias combinadas. Consequentemente, em algumas modalidades, uma segunda terapia útil para o tratamento de câncer é também administrada ao indivíduo. Em algumas modalidades, a segunda terapia inclui cirurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco e/ou quimioterapia (por exemplo, um ou mais compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos úteis para o tratamento de câncer). Deve ser entendido que referência a 5 e descrição de métodos de tratamento de câncer acima são exemplificativos e que a descrição se aplica igualmente a e inclui métodos de tratamento de câncer usando terapia combinada.

Em um de tais aspectos a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma combinação de a) uma primeira terapia que inclui uma composição compreendendo nanopartículas que incluem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma segunda terapia útil para tratamento de câncer. Em algumas modalidades, a segunda terapia inclui cirurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia hormonal, terapia objetivada, crioterapia, terapia com ultrassom, terapia fotodinâmica e/ou quimioterapia (por exemplo, um ou mais compostos úteis para o tratamento de câncer). Em algumas modalidades, as primeira e/ou segunda terapias não incluem um taxano. Em outras modalidades, as primeira e/ou segunda terapias incluem um taxano. Em algumas modalidades, as primeira e/ou segunda terapias não compreendem um polipeptídeo de SPARC ou anticorpo anti-SPARC.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao 25 indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina); e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, as nanopartículas compreendem rapamicina e uma albumina. Em al30 gumas modalidades, o agente quimioterapêutico é qualquer um de (e, em algumas modalidades, selecionado do grupo consistindo em) agentes antimetabólito (incluindo análogos de nucleosídeo), agentes baseados em platina, agentes de alquilação, inibidores de quinase de tirosina, antibióticos de antraciclina, vinca alcalóides, inibidores de proteassoma, taxanos, moduladores de HER2/ NEU (tais como inibidores de HER2/ NEU, por exemplo, Herceptin®), moduladores de EGFR (tais como moduladores de EGFR, por 5 exemplo, Erbitux®), moduladores de VEGFR, inibidores de farnesil transferase e inibidores de topoisomerase. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico não é um taxano (isto é, o composto é um outro agente quimioterapêutico que não um taxano). Combinações de fármaco preferidas para administração seqüencial ou simultânea ou coadministração com nano10 partículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) são aquelas as quais mostram atividade anticâncer intensificada quando comparado com os componentes simples sozinhos, especialmente combinações que levam à regressão de câncer e/ou cura do câncer.

Os agentes quimioterapêuticos descritos aqui podem ser os a

gentes em si, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como estereoisômeros, enantiômeros, misturas racêmicas e semelhantes. O agente ou agentes quimioterapêutico(s), conforme descrito, podem ser administrados também como 20 uma composição farmacêutica contendo o(s) agente(s), em que a composição farmacêutica compreende um veículo farmaceuticamente aceitável ou semelhante.

O agente quimioterapêutico pode estar presente em uma composição em nanopartículas. Por exemplo, em algumas modalidades, é pro25 porcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina); e b) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nano30 partículas compreendendo pelo menos um outro agente quimioterapêutico e uma proteína veículo (tal como albumina). Em algumas modalidades, o método compreende administração, ao indivíduo de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartícula compreendendo uma rapamicina e uma albumina; e b) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartícula compreendendo pelo menos um outro agente quimioterapêutico e uma proteína veículo (tal como albumina). Em algumas 5 modalidades, o agente quimioterapêutico é qualquer um de (e, em algumas modalidades, selecionado do grupo consistindo em) tiocolchicina ou seus derivados (tal como tiocolchicina dimérica incluindo, por exemplo, nab-5404, nab-5800 e nab-5801) e geldanamicina ou seus derivados (tal como 17-alil amino geldanamicina (17-AAG)). Em algumas modalidades, o agente quimi10 oterapêutico é um taxano ou um derivado do mesmo (por exemplo, paclitaxel, docetaxel e ortataxel). Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico não é um taxano. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é 17-AAG. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é tiocolchicina dimérica.

Uma lista exemplificativa e não Iimitativa de agentes quimiotera

pêuticos considerados é proporcionada aqui. Agentes quimioterapêuticos adequados incluem, por exemplo, vinca alcalóides, agentes que rompem a formação de microtúbulo (tais como colchícinas e seus derivados), agentes antiangiogênicos, antibióticos terapêuticos, agentes de objetivação de EG20 FR, agentes de objetivação de quinase de tirosina (tais como inibidores de quinase de tirosina), complexos de metal transitórios, inibidores de proteassoma, antimetabólitos (tais como análogos de nucleosídeo), agentes de alquilação, agentes baseados em platina, antibióticos de antraciclina, inibidores de topoisomerase, anticorpos terapêuticos, retinóides (tais como ácidos 25 all-trans retinóicos ou um derivado dos mesmos); geldanamicina ou um derivado da mesma (tal como 17-AAG) e outros agentes quimioterapêuticos padrões bem reconhecidos na técnica.

Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é qualquer um de (e, em algumas modalidades, selecionado do grupo consistindo em) adriamicina, colchicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, mitoxantrona, fluorouracila, carboplatina, carmustina (BCNU), metil CCNU, cisplatina, etoposídeo, epotetina alfa, interferons (por exemplo, IFN-α), camptotecina e derivados da mesma, letrozola, panitumumab (Vectibix®), fenesterina, topetecan, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, talidomida, tipifarnib (Zarnestra®), piposulfan, nab-5404, nab-5800, nab-5801, lrinotecan, HKP1 Ortataxel, gemcita5 bina, Herceptin®, vinorelbina, Doxil®, capecitabina, Alimta®, Avastin®, Velcade®, Tarceva®, Neulasta®, Lapatinib, Sorafenib, derivados dos mesmos, agentes quimioterapêuticos conhecidos na técnica e semelhantes. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é uma composição compreendendo nanopartícula compreendendo um derivado de tiocolchicina e uma 10 proteína veículo (tal como albumina). O agente quimioterapêutico é um taxano ou um derivado do mesmo (por exemplo, paclitaxel, docetaxel e ortataxel). Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico não é um taxano.

Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um a15 gente antineoplásico incluindo, mas não limitado a, carboplatina, Navelbine® (vinorelbina), antraciclina (Doxil®), lapatinib (GW57016), Herceptin®, gemcitabina (Gemzar®), capecitabina (Xeloda®), Alimta®, cisplatina, 5-fluorouracila, epirubicina, ciclofosfamida, Avastin®, Velcade®, etc.

Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico de outros

fatores que estão envolvidos em crescimento de tumor, tais como EGFR, ErbB2 (também conhecido como Herb), ErbB3, ErbB4 ou TNF. Algumas vezes pode ser benéfico administrar também uma ou mais citosinas ao indivíduo. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um agente inibitório 25 de crescimento. Dosagens adequadas para o agente inibitório de crescimento são aquelas usadas atualmente e podem ser diminuídas em virtude da ação combinada (sinergia) do agente inibitório de crescimento e da rapamicina ou derivado da mesma. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um outro agente quimioterapêutico que não um anticorpo anti30 VEGF, um anticorpo anti-HER2, interferon e um antagonista de HGFp.

Referência a um agente quimioterapêutico aqui se aplica ao agente quimioterapêutico ou seus derivados e, consequentemente, a invenção considera e inclui qualquer uma dessas modalidades (agente; agente ou derivado(s)). "Derivados" de um agente quimioterapêutico ou outra porção química incluem, mas não estão limitados a, compostos que são estruturalmente similares ao agente quimioterapêutico ou porção, compostos que es5 tão na mesma classe química geral que a porção ou agente quimioterapêutico, análogos de agentes quimioterapêuticos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de agentes quimioterapêuticos ou seus derivados. Em algumas modalidades, o derivado da porção ou agente quimioterapêutico retém propriedade química e/ou física ou similar (incluindo, por exemplo, funcionalidade (da 10 porção ou agente quimioterapêutico).

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma 15 e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase de tirosina. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamici20 na e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase de tirosina. Inibidores de quinase de tirosina adequados incluem, por exemplo, imatinib (Gleevec®), nilotinim, gefitinib (Iressa®; ZD-1839), erlotinib (Tarceva®; OSI-774), sunitinib malato (Sutent®), sorafenib (Nexavar®) e Lapatinib (GW562016; Tykerb). Em algumas modalidades, o inibidor de quinase de 25 tirosina é um inibidor de quinase de tirosina da família ErbBI reversível múltiplo (por exemplo, laptinib). Em algumas modalidades, o inibidor de quinase de tirosina é um inibidor de quinase de tirosina de EGFR reversível único (por exemplo, gefitinib ou erlotinib). Em algumas modalidades, o inibidor de quinase tirosina é erlotinib. Em algumas modalidades, o inibidor de quinase 30 tirosina é gefitinib. Em algumas modalidades, o inibidor de quinase tirosina é um inibidor de quinase de tirosina de EGFR irreversível único (por exemplo, EKB-569 ou CL-387.785). Em algumas modalidades, o inibidor de quinase tirosina é um inibidor de quinase de tirosina da família ErbB irreversível múltiplo (por exemplo canertinib (CL-1033; PD183805), HKI-272, BIBW 2992 ou HKI-357). Em algumas modalidades, o inibidor de quinase tirosina é um inibidor de quinase de tirosina reversível múltiplo, (por exemplo, ZD-6474, ZD5 6464, AEE 788 ou XL647). Em algumas modalidades, o inibidor de quinase tirosina é inibe a heterodimerização da família ErbB (por exemplo, BMS599626). Em algumas modalidades, o inibidor de quinase tirosina é inibe a duplicação de proteína afetando HSP90 (por exemplo, benzoquinona ansamicina, IPI-504 ou 17-AAG). Em algumas modalidades, é proporcionado um 10 método para inibir a proliferação de tumores que expressam EGFR em um mamífero compreendendo administração, a um mamífero infectado com tais tumores, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e gefitinib, em que o gefitinib 15 é administrado através de dosagem pulsada. Em algumas modalidades, o inibidor de quinase de tirosina é um inibidor de BCR-Abl. Em algumas modalidades, o inibidor de quinase de tirosina é um inibidor de IGF-1 R.

Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de carcinoma de pulmão de células não-pequenas. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma). Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer cólon-retal, tumor estromal gastrointestinal, câncer de próstata, câncer ovariano ou câncer da tiróide. Em algumas modalidades, o método para o tratamento de câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata avançado). Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama, incluindo tratamento de câncer de mama metastático e o tratamento de câncer de mama em um ambiente neoadjuvante. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de tumor sólido avançado. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o método compreende administração simultânea e/ou seqüencial de pelo menos um bloqueador inibidor ou antagonista de EGFR. Em algumas modalidades, o indivíduo tem (uma) mutação(ões) de ativação no domínio de quinase de EGFR. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ancestral asiático ou leste da Ásia. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma mulher.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um agente antimetabólito (tal como um análogo de nucleosídeo incluindo, análogos de purina e análogos de pirimidina). Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um agente antimetabólito. Um "agente antimetabólito" é um agente o qual é estruturalmente similar a um metabólito, mas não pode ser usado pelo corpo de uma maneira produtiva. Muitos agentes antimetabólitos interferem com a produção de ácidos nucleicos, RNA e DNA. Por exemplo, o antimetabólito pode ser um análogo de nucleosídeo o qual inclui, mas não está limitado a, azacitidina, azatioprina, capecitabina (Xeloda®), citarabina, cladribina, citosina arabinosídeo (ara-C, cytosar), doxifluridina, fluorouracila (tal como 5-fluorouracila), 9-(2- fosfonilmetóxietil)adenina, UFT, hidróxiuréia, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina (tal como 6-tioguanina). Outros antimetabólitos incluem, por exemplo, L-asparaginase (Elspa), decarbazina (DTIC), 2-deóxi-Dglicose e procarbazina (matulano). Em algumas modalidades, análogos de nucleosídeo é qualquer um de (e, em algumas modalidades, selecionado do grupo consistindo em) gemcitabina, fluorouracila e capecitabina.

Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama metastático ou câncer de mama localmente avançado. Em algumas modalidades, o método é para tratamento de primeira linha de câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama em um ambiente neoadjuvante. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de qualquer um de NSCLC, câncer cólon-retal metastático, câncer pancreático ou tumor sólido avançado.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um agente de alquilação. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um agente de alquilação. Agentes de alquilação adequados incluem, mas não estão limitados a, ciclofosfamida (Cytoxan), mecloretamina, clorambucila, melphalan, carmustina (BCNU), tiotepa, busulfan, alquil sulfonatos, etileno iminas, análogos de mostarda de nitrogênio, fosfato sódico de estramustina, ifosfamida, nitrosouréia, Iomustina e estreptozocina. Em algumas modalidades, o agente de alquilação é ciclofosfamida. Em algumas modalidades, a ciclofosfamida é administrada antes de administração da composição em nanopartícula. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de um câncer de mama em estágio inicial. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama em um ambiente adjuvante ou neoadjuvante.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de 25 tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina. Em algumas modalidades, a invenção 30 proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina. Agentes baseados em platina adequados incluem, mas não estão limitados a, carboplatina, cisplatina e oxaliplatina. Em algumas modalidades, o agente baseado em platina é carboplatina. Em algumas modalidades, o a5 gente baseado em platina é oxaliplatina. Observa-se que a rapamicina inibiu a apoptose induzida por oxaliplatina de uma maneira dose-dependente. Essa inibição não foi superada por aumento da quantidade de oxaliplatina para uma proporção de até 1:1 (peso/peso) dos dois fármacos. O mesmo foi observado para Eloxatin® (injeção de oxaliplatina).

Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de cân

cer de mama (HER2 positivo ou HER2 negativo, incluindo câncer de mama metastático e câncer de mama avançado); câncer pulmão (incluindo NSCLC avançado, NSCLC de primeira linha, SCLC e malignidades tumorais sólidas avançadas no pulmão); câncer ovariano; câncer de cabeça e pescoço; e meIanoma (incluindo melanoma metastático).

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma 20 e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um antibiótico de antraciclina. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo administração ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e 25 uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um antibiótico de antraciclina. Antibióticos de antraciclina adequados incluem, mas não estão limitados a, Doxil®, actinomicina, dactinomicina, daunorubicina (daunomicina), doxorubicina (adriamicina), epirubicina, idarubicina, mitoxantrona e valrubicina. Em algumas modalidades, a antraciclina é qualquer um de (e, em algumas mo30 dalidades, selecionada do grupo consistindo em) Doxil®, epirubicina e doxorubicina. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de um câncer de mama em estágio inicial. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de um câncer de mama em um ambiente adjuvante ou neoadjuvante.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um vinca alcalóide. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um vinca alcalóide. Vinca alcalóides adequados incluem, por exemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina (Navelbine®) e VP-16. Em algumas modalidades, o vinca alcalóide é vinorelbina (Navelbine®). Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama no estágio IV e câncer de pulmão.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo 20 nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de topoisomerase. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma 25 composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de topoisomerase. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um inibidor de topoisomerase incluindo, por exemplo, inibidor de topoisomerase I e topoisomerase II. Inibidores de topoisomerase I exemplificativos incluem, mas não 30 estão limitados a, camptotecina, tais como irinotecan e topotecan. Inibidores de topoisomerase Il exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ansacrina, etoposídeo, etoposídeo fosfato e teniposídeo. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um agente antiangiogênico. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um agente antiangiogênico. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama metastático, câncer de mama em um ambiente adjuvante ou em um ambiente neoadjuvante, câncer de pulmão (tal como NSCLC avançado de primeira linha e NSCLC), câncer ovariano e melanoma (incluindo melanoma metastático).

Muitos agentes antíangiogênicos foram identificados e são conhecidos na técnica, incluindo aqueles listados por Carmeliet e Jain (2000). O agente antiangiogênico pode ocorrer naturalmente ou não naturalmente. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um peptídeo anti20 angiogênico sintético. Por exemplo, foi previamente reportado que a atividade anti-angiogênica de pequenos peptídeos pró-apoptóticos sintéticos compreende dois domínios funcionais, um objetivando os receptores CD13 (aminopeptidase N) sobre microvasos do tumor e o outro rompendo a membrana mitocondrial após internalização Nat. Med. 1999, 5(9): 1032-8. Descobriu-se 25 que um peptídeo dimérico de segunda geração, CNGRC-GG-d (KLAKLAK)2, denominado HKP (Hunter Killer Peptide) tem atividade antitumor aprimorada. Consequentemente, em algumas modalidades, o peptídeo antiangiogênico é HKP. Em algumas modalidades, o agente antiangiogênico é outro que não um anticorpo anti-VEGF (tal como Avastin®). Em algumas modalidades, o 30 agente antiangiogênico é um inibidor de pequena molécula de VEGFR (tal como VEGFR1, VEGFR2 e/ou VEGFR3). Inibidores de pequena molécula adequados de VEGFR incluem, mas não estão limitados a, vatalanib, AZD2171, pazopanib (GW786034), Sunitinib, AG013736, Sorafenib, ZD6474, XL647 e XL999.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao 5 indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de proteassoma, tal como bortezomib (Velcade). Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer 10 em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um inibidor de proteassoma, tal como bortezomib (Velcade).

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo terapêutico. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo terapêutico. Anticorpos terapêuticos adequados incluem, mas não estão limitados a, um anticorpo anti-VEGF (tal como Avastin® (bevacizumab)), anticorpo anti-HER2 (tal como Herceptin® (trastuzumab)), Erbitux® (cetuximab), Campath (alemtuzumab), Myelotarg (gemtuzumab), Zevalin (ibritumomab tiuextan, Rituxan (rituximab) e Bexxar (tositumomab)). Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é Erbitux® (cetuximab). Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um outro anticorpo terapêutico que não um anticorpo contra VEGF ou HER2. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama HER2 positivo, incluindo tratamento de câncer de mama avançada, tratamento de câncer metastático, tratamento de câncer de mama em um ambiente adjuvante e tratamento de câncer em ambiente neoadjuvante. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de qualquer um de câncer de mama metastático, câncer de mama em um ambiente 5 adjuvante ou um ambiente neoadjuvante, câncer de pulmão (tal como NSCLS avançado de primeira linha e NSCLC), câncer ovariano, câncer de cabeça e pescoço e melanoma (incluindo melanoma metastático). Por exemplo, em algumas modalidades, é proporcionado um método para tratamento de câncer de mama HER2 positivo em um indivíduo, compreendendo admi10 nistração, ao indivíduo, de cerca de 54 mg a 540 mg de rapamicina ou cerca de 30 mg/m2 a 300 mg/m2 de rapamicina em uma composição em nanopartícula semanalmente, durante três semanas com intervalo na quarta semana, concorrente com a administração de Herceptin®.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF. Em algumas modalidades, as quantidades eficazes da composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma e do anticorpo anti-VEGF inibem sinergisticamente a proliferação celular (tal como crescimento de células tumorais). Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 10% (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer um de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%) da proliferação celular são inibidos. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma é rapamicina. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma na nanopartícula na composição é administrada através de administração intravenosa. Em algumas modalidades, o anticorpo antiVEGF é administrado através de administração intravenosa. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e o anticorpo anti-VEGF são ambos administrados através de administração intravenosa.

Em algumas modalidades, é proporcionado o método de inibição de metástase tumoral em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de: a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo 5 nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-VEGF. Em algumas modalidades, as quantidades eficazes da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartículas e no anticorpo anti-VEGF inibem sinergisticamente a metástase tumoral. Em 10 algumas modalidades, pelo menos cerca de 10% (incluindo, por exemplo, pelo menos cerca de qualquer um de cerca de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%o, 80%, 90% ou 100%) da metástase são inibidos. Em algumas modalidades, um método de inibição de metástase ao nódulo linfático é proporcionado. Em algumas modalidades, o método de inibição de metástase ao pulmão é pro15 porcionado. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma é rapamicina. O anticorpo anti-VEGF é bevacizumab (tal como Avastin®). Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma na nanopartícula na composição é administrada através de administração intravenosa. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-VEGF é administrado 20 através de administração intravenosa. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e o anticorpo anti-VEGF são ambos administração através de administração intravenosa.

Em algumas modalidades, dois ou mais agentes quimioterapêuti25 cos são administrados além da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula. Esses dois ou mais agentes quimioterapêuticos podem (mas não precisam) pertencer à classes diferentes de agentes quimioterapêuticos. Exemplos dessas combinações são proporcionados aqui. Outras combinações também são consideradas.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de trata

mento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), b) uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleosídeo, por exemplo, gemcitabina) e c) um antibiótico de antraciclina (tal como epirubicina). Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de um antimetabólito (tal como um análogo de nucleosídeo, por exemplo, gemcitabina) e c) uma quantidade eficaz de um antibiótico de antraciclina (tal como epirubicina). Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama em um ambiente neoadjuvante. Por exemplo, em algumas modalidades, é proporciona um método de tratamento de câncer localmente avançado/ inflamatório em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de rapamicina (tal como cerca de 30 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 ou tal como cerca de 50 mg a 540 mg de rapamicina ) em uma composição em nanopartícula a cada duas semanas; 2000 mg/m2 de gemcitabina, a cada duas semanas; e 50 mg/m2 epirubicina, a cada duas semanas. Em algumas modalidades, é proporcionado método de tratamento de câncer de mama em um indivíduo em um ambiente adjuvante compreendendo administração, ao indivíduo, de rapamicina (tal como cerca de 30 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 ou tal como cerca de 50 mg a 540 mg de rapamicina) em uma composição em nanopartícula a cada duas semanas, 2000 mg/m2 de gemcitabina, a cada duas semanas e 50 mg/m2 de epirubicina, a cada duas semanas. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de trata

mento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartícuias compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), b) uma quantidade eficaz de 30 um agente baseado em platina (tal como carboplatina) e c) um anticorpo terapêutico (tal como anticorpo anti-HER2 (tal como Herceptin®) e anticorpo anti-VEGF (tal como Avastin®)). Em algumas modalidades, é proporcionado um método para tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina (tal 5 como carboplatina) e c) um anticorpo terapêutico (tal como anticorpo antiHER2 (tal como Herceptin®) e anticorpo anti-VEGF (tal como Avastin®)). Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de qualquer um de câncer de mama avançada, câncer de mama metastático, câncer de mama em um ambiente adjuvante e câncer de pulmão (incluindo NSCLC e NSCLC 10 avançado). Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer metastático em um indivíduo, compreendendo administração, ao indivíduo, de rapamicina (tal como cerca de 30 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 ou tal como cerca de 50 mg a 540 mg de rapamicina ) em uma composição em nanopartícula e carboplatina, AUC=2, em que a administra15 ção é realizada semanalmente durante 3 semanas, com a quarta semana de intervalo. Em algumas modalidades, o método ainda compreende administração semanal de cerca de 2-4 mg/kg de Herceptin®.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina (tal como carboplatina) e c) um vinca alcalóide (tal como Navelbine®). Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de um agente baseado em platina (tal como carboplatina) e c) um vinco alcalóide (tal como Navelbine®). Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de pulmão.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), b) uma quantidade eficaz de um agente de alquilação (tal como ciclofosfamida) e c) um antibiótico de 5 antraciclina (tal como adriamicina). Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de um agente de alquilação (tal 10 como ciclofosfamida) e c) um antibiótico de antraciclina (tal como adriamicina ). Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de mama em estágio inicial. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de um câncer de mama em um ambiente adjuvante ou neoadjuvante. Por exemplo, em algumas modalidades, é proporcionado um método de 15 tratamento de um câncer de mama em estágio inicial em um indivíduo, compreendendo administração de rapamicina (tal como cerca de 30 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 ou 50 mg a 540 mg de rapamicina ) em uma composição em nanopartícula, 60 mg/m2 de adriamicina e 600 mg/m2 de ciclofosfamida, em que a administração é realizada uma vez a cada duas semanas.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de

tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz 25 de um inibidor p110α-específico (por exemplo, PX-866). Em algumas modalidades, o método ainda compreende administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase de tirosina (por exemplo, gefitinib ou erlotinib). Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma de pulmão de células nãopequenas.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de

tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um composto que afeta a via MAPK (por exemplo, sorafenib (BAY49- 9006). Em algumas modalidades, o método ainda compreende administra5 ção de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase de tirosina (por exemplo, gefitinib ou erlotinib). Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma de células não-pequenas. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma).

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de outro agente que afeta uma via de sinalização envolvendo um alvo de rapamicina . Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de outro agente que afeta uma via de sinalização envolvendo mTOR. Em algumas modalidades, o outro agente afeta uma via de sinalização envolvendo TORCI. Em algumas modalidades, o outro agente afeta uma via de sinalização envolvendo mTORC2. Vias de sinalização envolvendo mTOR incluem, mas não estão limitadas a, a via PI3K/Akt e a via cAMP/AMPK. Essas vias estão inter-relacionadas. Consequentemente, um agente que afeta uma via de sinalização frequentemente afeta a outra via (seja direta ou indiretamente).

Em algumas modalidades, a via de sinalização envolvendo mTOR é a via de sinalização PI3K/Akt. Por exemplo, em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo 30 compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de outro agente que inibe a ativação de PI3K/Akt. Em algumas modalidades, o câncer é qualquer um de câncer de mama HER2+, leucemia mielogênea crônica CML1 câncer ovariano, câncer endometrial, sarcoma, SCCHN (carcinoma de células escamosas da ca5 beça e pescoço) e câncer da tiróide.

A via de sinalização PI3/Akt descrita aqui inclui quaisquer membros que participam, direta ou indiretamente, na cascata de transdução de sinal. Essas incluem, mas não estão limitados a, quinase PI3, Akt, PDK1, RAPTOR (proteína regulatória-associada em mTOR), TSC1 (complexo 1 de 10 esclerose tuberosa), TSC2, PTEN (homólogo de fosfatase e tenesina) e efetuadores a jusante, tais como ciclina D, HIF1, HIF2, Glutl, LAT1 e c-Myc. Componentes da via de sinalização PI3/Akt também podem incluir RHEB, Rictor, S6K, 4EBP1, cAMP, cAMPK, G(3L, IRS, PIP2, PIP3, Rho, Ras, Abi, PKC, elF4E, PDGFR, VEGFR e VHL. O agente que afeta (tal como inibe) a 15 via de sinalização PI3K/Akt pode, assim, atuar através de modulação de qualquer um ou mais desses componentes.

Em algumas modalidades, o outro agente inibe a quinase PI3 (PI3K). Inibidores adequados de PI3K incluem, mas não estão limitados a, wortmanina e os derivados ou análogos da mesma; celecoxib e análogos do 20 mesmo, tal como OSU-03012 e OSU-03013; análogos de 3-deóxi-D-mioinositol, tal como PX-316; análogo de 3'-deóxi-fosfatidil-mio-inositol 2 substituídos; derivados de heteroarila fundida; derivado 3-(imidazo[1,2- a]piridin-3-il); Ly294002; derivados de quinazolina-4-ona, tal como IC486068; derivados de benzo(b)tiofeno 3-(hetero)arilóxi substituídos; viridinas, incluin25 do viridinas semiSsintéticas, tal como PX-866 ((IS, 4E, 10R, 11R, 13S, 14R)[4-diallilaminometileno-6-hidróxi-1-metóximetil-10,13-dimetil-3,7,17-trioxo1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-dodeca-hidro-2-oxa-ciclopenta[a]fenantren11-il éster de ácido acético); e wortmanina e derivados da mesma.

Em algumas modalidades, o outro agente inibe a quinase de Akt, incluindo Aktl, Akt2 e Akt3. Em algumas modalidades, o outro agente inibe a fosforilação de S473 da quinase Akt humana, mas não T308. Em algumas modalidades, o segundo composto inibe a fosforilação de T308 da quinase Akt humana, mas não S473. Em algumas modalidades, o outro agente inibe a fosforilação de S473 e T308 da quinase Akt. Em algumas modalidades, o outro agente interfere com localização na membrana da quinase Akt. Inibidores adequados da quinase Akt incluem, mas não estão limitados a, Akt-1-1 5 (inibe Akt1), Akt-1-1,2 (inibe Aktl e 2), API-59CJ-Ome, compostos de 1-Himidazo[4,5-c]piridinila, indola-3-carbinol e derivados dos mesmos, perifosina, análogos de lipídio fosfatidilinositol éter, triciribina (TCN ou API-2 ou o identificar NCI: NSC 154020). Em algumas modalidades, o outro agente é perifosina.

Em algumas modalidades, o outro agente é um inibidor de

PDK1.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo na15 nopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de outro agente que inibe a ciclina D1 (tal como superexpressão de ciclina D1). Em algumas modalidades, o câncer é qualquer um de linfoma de células do manto e câncer de mama.

Em algumas modalidades é proporcionado um método de trata

mento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de 25 outro agente que inibe a superexpressão de Myc. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de Burkitt.

Em algumas modalidades, o outro agente inibe o HIF. Em algumas modalidades, o HIF é HIF1. Em algumas modalidades, o HIF é HIF2. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de 30 câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de outro agente que inibe o HIF (tal como superexpressão de HIF). Em algumas modalidades, o outro agente inibe a angiogênese HIF-mediada. Em algumas modalidades, o câncer é RCC e Von Hippel-Lindau (VHL).

5 Outros inibidores da via de sinalização PI3K/Akt incluem, mas

não estão limitados a, por exemplo, TY720 e UCN-01.

Embora os agentes descritos aqui sejam algumas vezes, referidos como inibidores da via de sinalização, os métodos descritos aqui incluem o uso desses inibidores para tratar câncer, a despeito do mecanismo de 10 ação ou como o efeito terapêutico é obtido. Na verdade, é reconhecido que tais compostos podem ter mais de um alvo e a atividade inicial reconhecida por um composto pode não ser a atividade que ele possui in vivo quando administrado a um indivíduo ou pelo que ele obtém sua eficácia terapêutica. Assim, a descrição de um composto como um inibidor de alvo de proteína ou 15 via (por exemplo, Akt ou mTOR) indica que um composto possui tal atividade, mas não restringe, de nenhuma forma, o composto a ter essa atividade quando usado como um agente terapêutico ou profilático.

Outros agentes que podem ser usados em combinação com as composições de rapamicina (ou seus derivados) descritas aqui incluem, por exemplo, flavopiridol, antifolatos, SN38, inibidor de proteína resistente em câncer de mama (tal como K0143 e fumitremorgina C).

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer de mama avançado em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição 25 compreendendo nanopartículas compreendendo a rapamicina e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de carboplatina. Em algumas modalidades, o método ainda compreende administração de uma quantidade eficaz de Herceptin® ao indivíduo. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer de mama metastático em um indivíduo, compreen30 dendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de gemcitabina. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer de pulmão de células não-pequenas avançado em um indivíduo, compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumi5 na, b) uma quantidade eficaz de carboplatina.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende identificação de uma população de pacientes com câncer (por exemplo, câncer de mama) baseado em um estado do receptor hormonal de pacientes tendo tecido tumoral não expressando ER e PgR e administração, à população de 10 pacientes, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina). Em algumas modalidades, o método ainda compreende administração, à população de pacientes, de uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterapêutico. O pelo 15 menos um outro agente quimioterapêutico pode ser administrado concorrente ou seqüencialmente com nanopartículas de rapamicina ou um derivado da mesma. Em algumas modalidades, o pelo menos um outro agente quimioterapêutico compreende 5-Fluorouracila, Epirubicina e Ciclofosfamida (FEC) administrada concorrente ou seqüencialmente. Esses métodos podem ter 20 maior eficácia em populações ER(-)/PgR(-) em todas as populações de pacientes, HER-2 positivos e HER-2 negativos.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos acima de terapia combinada com um agente quimioterapêutico, é proporcionada uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou 25 um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina) e pelo menos um outro agente quimioterapêutico. As composições descritas aqui podem compreender quantidades eficazes da rapamicina ou um derivado da mesma e do agente quimioterapêutico para o tratamento de um câncer. Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico e rapamicina ou um deri30 vado da mesma estão presentes na composição em uma proporção predeterminada, tal como as proporções em peso descritas aqui. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição sinergística de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterapêutico.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos acima de 5 terapia combinada com um agente quimioterapêutico, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina) para uso no tratamento de um câncer, em que o referido uso compreende administração seqüencial e/ou simultânea de pelo menos 10 um outro agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo a agente quimioterapêutico para uso no tratamento de um câncer, em que o referido uso compreende administração seqüencial e/ou simultânea de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado 15 da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina). Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição em nanopartícula contendo rapamicina ou um derivado da mesma e composições compreendendo um outro agente quimioterapêutico para uso seqüencial e/ou simultâneo para o tratamento de um câncer.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método

para tratar câncer compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina) simultânea e/ou seqüencialmente com cirurgia, ra25 diação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia hormonal, terapia objetivada, crioterapia, terapia de ultrassom e/ou terapia fotodinâmica. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento de câncer compreendendo uma primeira terapia compreendendo administração de nano30 partículas compreendendo rapamicina e uma albumina e uma segunda terapia compreendendo cirurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia hormonal, terapia objetivada, crioterapia, terapia de ultrassom e/ou terapia fotodinâmica. Em algumas modalidades, o câncer pode ser câncer de próstata. Em algumas modalidades, a segunda terapia é terapia hormonal. Em algumas modalidades, a segunda terapia é terapia de radiação. Em algumas modali5 dades, a segunda terapia é cirurgia.

A administração da composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma pode ser antes de terapia hormonal, radiação e/ou cirurgia, após a terapia hormonal, radiação e/ou cirurgia ou concorrente com terapia hormonal, radiação e/ou cirurgia. Por exemplo, a administração 10 da composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma pode preceder ou seguir a terapia hormonal, terapia de radiação e/ou cirurgia em intervalos oscilando de minutos a semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo entre as primeira e segunda terapias é tal que a rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, 15 albumina) e terapia hormonal, radiação e/ou cirurgia ainda serão capazes de exercer um efeito combinado vantajoso sobre a célula. Em algumas modalidades, pode ser desejável ampliar o período de tempo para o tratamento significativamente, onde vários dias a várias semanas decorrem entre as duas terapias.

A cirurgia descrita aqui inclui ressecção, na qual todo ou parte de

um tecido cancerígeno é fisicamente removido, retirado e/ou destruído. Ressecção de tumor se refere à remoção física de pelo menos parte de um tumor. Além de ressecção de um tumor, tratamento por cirurgia inclui cirurgia a laser, criocirurgia, eletrocirurgia e cirurgia microscopicamente controlada (ci25 rurgia de Mohs). Remoção cirúrgica de tecidos normais, pré-cancerígenos ou superficiais também é considerada.

A terapia hormonal, terapia de radiação e/ou cirurgia pode ser realizada além de administração de agentes quimioterapêuticos. Por exemplo, ao indivíduo pode primeiro ser administrada uma composição em nano30 partícula contendo rapamicina ou um derivado da mesma e pelo menos um outro agente quimioterapêutico e, subsequentemente, terapia hormonal, terapia de radiação e/ou cirurgia. Alternativamente, o indivíduo pode ser primeiro tratado com terapia hormonal, terapia de radiação e/ou cirurgia a qual é, então, seguida pela administração da composição em nanopartícula e pelo menos um outro agente quimioterapêutico. Outras combinações também são consideradas.

5 A administração da composição em nanopartícula descrita acima

em conjunto com administração de um agente quimioterapêutico é igualmente aplicável àquelas em conjunto com terapia hormonal, terapia de radiação e/ou cirurgia.

O termo terapia hormonal, conforme usado aqui inclui, mas não 10 está limitado a, terapia de ablação de androgênio, terapia de privação de androgênio, terapia de ablação hormonal, bloqueio hormonal combinado, terapia hormonal intermitente, terapia hormonal neoadjuvante, bloqueio de androgênio neoadjuvante e privação de androgênio neoadjuvante. Androgênios, tal como testosterona, regulam o crescimento, diferenciação e taxa de 15 apoptose na próstata e suas malignidades. Em algumas modalidades, o câncer de próstata pode ser tratado explorando a dependência geral do câncer de próstata de androgênio através de várias terapia mencionadas como terapia hormonal.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um agonista do hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) (também denominado agonista de LHRH, agonista de hormônio de liberação de hormônio de luteinização). Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um agonista de GnRH. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de próstata. Em algumas modalidades, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina) para uso no tratamento de um câncer, em que o referido uso compreende administração seqüencial e/ou simultânea de pelo menos um agonista de GnRH. Agonistas terapêuticos de 5 GnRH adequados incluem, mas não estão limitados a, leuprolida, goserelina, naferelina, meterelina, buserelina, historelina, deslorelina e triptorelina.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo na10 nopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina), b) uma quantidade eficaz de um agonista de GnRH e c) antiandrogênio. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma 15 composição compreendendo nanopartícula compreendendo rapamicina e uma albumina, b) uma quantidade eficaz de um agonista de GnRH e c) e um antiandrogênio. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de próstata. Em algumas modalidades, a administração do antiandrogênio começa antes de tratamento com o agonista de GnRH e/ou a com20 posição em nanopartícula contendo rapamicina. Em algumas modalidades, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina) para uso no tratamento de um câncer, em que o referido uso compreende administração simultânea e/ou sequenci25 al de pelo menos um agonista de GnRH ou antiandrogênio. Em algumas modalidades, o antiandrogênio é administrado antes do agonista de GnRH e/ou da composição em nanopartícula contendo rapamicina e a administração do antiandrogênio é continuada durante pelo menos o primeiro mês de terapia com agonista de GnRH. Em algumas modalidades, a administração 30 de antiandrogênio começa em qualquer de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24 semanas antes de tratamento com o agonista de GnRH e/ou a composição em nanopartícula contendo rapamicina. Agonistas terapêuticos de GnRH adequados incluem, mas não estão limitados a, leuprolida, goserelina, naferelina, meterelina, buserelina, historelina, deslorelina e triptorelina. Antiandrogênios terapêuticos adequados incluem, mas não estão limitados a, bicalutamida (Casodex), fluta5 mida (Eulexin), ciproterona, nilutamida (NiIandron) e outros agentes terapêuticos que são eficazes na redução final dos níveis de androgênio em circulação para o nível de castração.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indiví10 duo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um antagonista do hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) (também denominado antagonista de LHRH, antagonista do hormônio de líbera15 ção de hormônio de luteinização). Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um antagonista de GnRH. Em algu20 mas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de próstata. Em algumas modalidades, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina) para uso no tratamento de um câncer, em que o referido uso compreende administração 25 simultânea e/ou seqüencial de pelo menos um antagonista de GnRH. Antagonistas terapêuticos de GnRH adequados incluem, mas não estão limitados a, acetato de Cetrorelix (Cetrotide) da Serono, acetato de Ganirelix (Antagon) da Organon International, Abarelix (PIenaxis) e semelhantes.

Em uma modalidade, o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição em nanopartícula contendo rapamicina em qualquer um ou mais dos seguintes momentos: antes de terapia hormonal, em conjunto com terapia hormonal, durante terapia hormonal ou após terapia hormonal para tratar câncer de próstata. Em algumas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição em nanopartícula contendo rapamicina simultânea ou separadamente do agente terapêutico 5 hormonal para tratar câncer de próstata. Uma combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais fármacos padrões para terapia hormonal e uma quantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina ou um derivado em uma composição em nanopartícula pode resultar em um efeito sinergístico na inibição de tumor de próstata (incluindo regressão do tumor 10 de próstata existente).

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e 15 uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) uma quantidade eficaz de um bloqueador, inibidor ou antagonista do receptor de endotelina-A. Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas com20 preendendo rapamicina e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de um bloqueador, inibidor ou antagonista do receptor de endotelina-A. Em algumas modalidades, o método é para o tratamento de câncer de próstata (tal com câncer de próstata avançado). Em algumas modalidades, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo nanopartículas 25 compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (tal como albumina) para uso no tratamento de um câncer, em que o referido uso compreende administração simultânea e/ou seqüencial de pelo menos um bloqueador, inibidor ou antagonista do receptor de endotelina-A. Um bloqueador, inibidor ou antagonista terapêutico do receptor de endoteli30 na-A adequado inclui, mas não está limitado a, Atrasentan (ABT 627, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).

Deve ser entendido que qualquer um dos métodos de tratamento de câncer descritos aqui (tal como a seção acima "Métodos de Tratamento de Câncer") se aplica a e inclui descrição de terapias combinadas. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de tratamento relacionados ã terapia combinada descritos aqui, tratamento com a combinação de 5 uma primeira terapia (por exemplo, a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo) e a segunda terapia (por exemplo, um ou mais compostos úteis para o tratamento de câncer) pode resultar em um resultado aditivo ou mesmo sinergístico (por exemplo, mais do que aditivo) comparado com a administração de qual10 quer terapia sozinha. Em algumas modalidades, uma quantidade menor de cada compostos farmaceuticamente ativo é usada como parte de uma terapia combinada, comparado com a quantidade geralmente usada para cada terapia individual. De preferência, o mesmo ou um benefício terapêutico maior é obtido usando uma terapia combinada ao invés dos compostos indi15 viduais sozinhos. Em algumas modalidades, o mesmo ou um benefício terapêutico maior é obtido usando uma quantidade menor (por exemplo, uma dose menor ou um esquema de dosagem menos freqüente) de um composto farmaceuticamente ativo em uma terapia combinada do que a quantidade geralmente usada para terapia individual. De preferência, o uso de uma pe20 quena quantidade de composto farmaceuticamente ativo resulta em uma redução no número, gravidade, frequência ou duração de um ou mais efeitos colaterais associados aos compostos.

Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de tratamento relacionados à terapia combinada, a rapamicina ou derivado da 25 mesma e o segundo composto (por exemplo, um agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal) estão presentes em uma única composição contendo pelo menos duas nanopartículas diferentes, em que algumas das nanopartículas na composição compreendem a rapamicina ou derivado da mesma e uma proteína veículo e algumas das outras nanopartículas na 30 composição compreendem um segundo composto farmaceuticamente ativo e uma proteína veículo. Em algumas modalidades, apenas a rapamicina ou derivado da mesma está contido nas nanopartículas. Em algumas modalidades, administração simultânea de rapamicina ou derivado da mesma na composição em nanopartícula e do segundo composto pode ser combinada com doses suplementares de rapamicina e/ou do segundo composto.

Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades 5 acima relacionadas às terapias combinadas descritas aqui, as primeira e segunda terapias são administrada simultaneamente, seja na mesma composição ou em composições distintas. Em algumas modalidades, as primeira e segunda terapias são administradas seqüencialmente, isto é, a primeira terapia é administrada antes ou após a administração das primeira e segun10 da terapias. Em algumas modalidades, a administração das primeira e segunda terapias é concorrente, isto é, o período de administração da primeira terapia e aquele da segunda terapia se sobrepõem um ao outro. Em algumas modalidades, a administração das primeira e segunda terapias é nãoconcorrente. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração da 15 primeira terapia é terminada antes que a segunda terapia seja administrada. Em algumas modalidades, a administração da segunda terapia é terminada antes que a primeira terapia seja administrada. Em algumas modalidades, a segunda terapia é terapia de radiação. Em algumas modalidades, a segunda terapia é cirurgia.

Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades

acima relacionadas à terapia combinada, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não-metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvan25 te ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de células renais, câncer de prósta30 ta, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é um carcinoma (isto é, outro que não um carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer de próstata ou câncer de cérebro.

5 Em algumas modalidades de qualquer uma das modalidades

acima relacionadas à terapia combinada, um taxano não é administrado ao indivíduo. Em algumas modalidades, o taxano administrado não é uma composição em nanopartícula. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma não é 10 administrada em conjunto com um taxano. Em algumas modalidades, um taxano não é administrado ao indivíduo durante o período de tempo no qual

o indivíduo está recebendo uma ou mais doses da composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Em algumas modalidades, o indivíduo foi tratado com um taxano antes do tratamento co15 meçar com a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Por exemplo, o indivíduo pode ter recebido um taxano um ou mais dias, semanas, meses ou anos antes do tratamento começar com a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Em outras modalidades, o indivíduo nunca recebeu um 20 taxano antes do tratamento começar com a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma. Em algumas modalidades, o indivíduo é tratado com um taxano após tratamento com a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma terminar. Em outras modalidades, o indivíduo nunca foi tratado com 25 um taxano após tratamento com a composição em nanopartícula compreendendo rapamicina ou derivado da mesma terminar. Em algumas modalidades, a composição, primeira terapia e/ou segunda terapia não contêm um taxano. Em outras modalidades, a composição, primeira terapia e/ou segunda terapia compreendem um taxano.

Dosagem e Método de Administração

A dose da composição da invenção administrada a um indivíduo (tal como um ser humano) pode variar com a composição em particular, o método de administração e o estágio do câncer que está sendo tratado em particular. A quantidade deverá ser suficiente para produzir uma resposta desejável, tal como uma resposta terapêutica ou profilática contra o câncer. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é uma quantidade 5 terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é uma quantidade profilaticamente eficaz. Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou um derivado da mesma na composição está abaixo do nível que induz a um efeito toxicológico (por exemplo, um efeito acima de um nível de toxicidade clinicamente aceitável) ou está em um nível 10 onde um efeito colateral potencial pode ser controlado ou tolerado quando a composição é administrada ao indivíduo.

Em algumas modalidades, a quantidade de rapamicina ou um derivado da mesma na composição é uma quantidade suficiente para aumentar a atividade basal de AKT, aumentar a fosforilação de AKT, aumentar a atividade da quinase PI3, aumentar a extensão de ativação de AKT (por exemplo, ativação induzida por IGF-1 exógeno), inibir a fosforilação de serina de IRS-1, inibir a degradação de IRS-1, inibir ou alterar a localização subcelular de XCR4, inibir a secreção de VEGF, diminuir a expressão de ciclina D2, diminuir a expressão de survivina, inibir o crescimento de células de mieIoma induzido por IL-6, inibir a proliferação de células cancerígenas, aumentar a apoptose, aumentar a interrupção do ciclocelular, aumentar a clivagem de (poli)ADPribose, aumentar a clivagem de caspase-8/caspase-9, alterar ou inibir a sinalização nas vias de 3-quinase de fosfatidilinositol/AKT/mTOR e/ou ciclina D1/retinoblastoma, inibir a angiogênese e/ou inibir a formação de osteoclasto.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou 30 um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina, tal como albumina de soro humano). Em algumas modalidades, a quantidade de rapamicina ou um derivado da mesma na composição é incluída em qualquer uma das seguintes faixas: cerca de 0,5 a cerca de 5 mg, cerca de 5 a cerca de 10 mg, cerca de 10 a cerca de 15 mg, cerca de 15 a cerca de 20 mg, cerca de 20 a cerca de 25 mg, cerca de 20 a cerca de 50 mg, cerca de 25 a cerca de 50 mg, cerca de 50 a cerca de 75 mg, cerca de 50 a cerca de 5 100 mg, cerca de 75 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 125 mg, cerca de 125 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 175 mg, cerca de 175 a cerca de 200 mg, cerca de 200 a cerca de 225 mg, cerca de 225 a cerca de 250 mg, cerca de 250 a cerca de 300 mg, cerca de 300 a cerca de 350 mg, cerca de 350 a cerca de 400 mg, cerca de 400 a cerca de 450 mg 10 ou cerca de 450 a cerca de 500 mg.

Em algumas modalidades, a quantidade de rapamicina ou derivado da mesma na quantidade eficaz da composição (por exemplo, uma forma de dosagem unitária) está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em 15 algumas modalidades, a concentração da rapamicina na composição é diluída (cerca de 0,1 mg/ml) ou concentrada (cerca de 100 mg/ml) incluindo, por exemplo, qualquer um de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, cerca de 4 a cerca de 6 mg/ml, cerca de 5 mg /ml. Em algu20 mas modalidades, a concentração da rapamicina é pelo menos cerca de qualquer um de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ou 50 mg/ml.

Quantidades exemplificativas de rapamicina ou um derivado da 25 mesma na composição em nanopartícula incluem, mas não estão limitadas a, cerca de qualquer um de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 30 mg/m2, 1000 mg/m2 ou 1080 mg/m2 de rapamicina. Em várias modalidades, a composição inclui menos do que cerca de qualquer um de 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2 ou 30 mg/m2 de rapamicina ou um derivado da mesma. Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou um derivado da mesma por administração é menos do que cerca de qualquer um de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2,

4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2 ou 1 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na composição é incluída em qualquer uma das seguintes faixas: cerca de 1 a cerca de 5 mg/ m2, cerca de 5 a cerca de 10 mg/ m2, cerca de 10 a cerca de 25 mg/ m2, cer

ca de 25 a cerca de 50 mg/m2, cerca de 50 a cerca de 75 mg/m2, cerca de 75 a cerca de 100 mg/ m2, cerca de 100 a cerca de 125 mg/ m2, cerca de 125 a cerca de 150 mg/ m2, cerca de 150 a cerca de 175 mg/m2, cerca de 175 a cerca de 200 mg/m2, cerca de 200 a cerca de 225 mg/m2, cerca de 225 a cerca de 250 mg/m2, cerca de 250 a cerca de 300 mg/m2, cerca de 15 300 a cerca de 350 mg/m2 ou cerca de 350 a cerca de 400 mg/ m2. De preferência, a quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na composição é cerca de 30 a cerca de 300 mg/m2, tal como cerca de 100 a cerca de 150 mg/m2, cerca de 120 mg/m2, cerca de 130 mg/m2 ou cerca de 140 mg/m2.

Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima, a

quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na composição inclui pelo menos cerca de qualquer um de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg ou 20 mg/kg. Em várias modalidades, a quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na composição inclui 25 menos do que cerca de qualquer um de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg,

5 mg/kg ou 1 mg/kg de rapamicina ou um derivado da mesma.

Frequências de dosagem exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, semanalmente sem interrupção; semanalmente, três de quatro semanas; uma vez a cada três semanas; uma vez a cada duas semanas; semanalmente, duas de três semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada cerca de uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 6 semanas ou uma vez a cada 8 semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada pelo menos cerca de qualquer um de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x ou 7x (isto é, diariamente) em uma semana. Em algumas modalidades, os intervalos 5 entre cada administração são menos do que cerca de qualquer um de 6 meses, 3 meses, 1 mês, 20 dias, 15, dias, 12 dias, 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias ou 1 dia. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são de mais do que cerca de qualquer um de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses 10 ou 12 meses. Em algumas modalidades, não há interrupção no esquema de dosagem. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada administração é de não mais do que cerca de uma semana.

A administração da composição pode ser ampliada durante um período prolongado de tempo, tal como de cerca de um mês até cerca de 15 sete anos. Em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de tempo de pelo menos cerca de qualquer um de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 ou 84 meses. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é administrado durante um período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administra20 ção não é de mais do que cerca de uma semana e em que a dose da rapamicina ou um derivado da mesma em cada administração é cerca de 0,25 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2, tal como cerca de 0,25 mg/m2 a cerca de 25 mg/m2 ou cerca de 25 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.

Em algumas modalidades, a dosagem de rapamicina na compo25 sição em nanopartícula pode estar na faixa de 100-400 mg/m2 quando fornecida em um esquema de 3 semanas ou 50-250 mg/m2 quando fornecida em um esquema semanal. De preferência, a quantidade de rapamicina é cerca de 80 a cerca de 180 mg/m2 (por exemplo, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, tal como cerca de 120 mg/m2).

Outros esquemas de dosagem exemplificativos para a adminis

tração da composição em nanopartícula (por exemplo, composição em nanopartícula de rapamicina/albumina) incluem, mas não estão limitados a, 100 mg/m2 semanalmente sem interrupção; 75 mg/m2 semanalmente, 3 de quatro semanas; 100 mg/m2 semanalmente, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2 semanalmente, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2 semanalmente, 2 de 3 semanas; 130 mg/m2 semanalmente sem interrupção; 175 mg/m2 uma vez a cada 5 2 semanas; 260 mg/m2 uma vez a cada 2 semanas; 260 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas; 180-300 mg/m2 a cada três semanas; 60-175 mg/m2 semanalmente sem interrupção; 20-150 mg/m2 duas vezes por semana; e 150- 250 mg/m2 duas vezes por semana. A frequência de dosagem da composição pode ser ajustada durante o curso do tratamento, baseado no julgamen10 to do médico que faz a administração.

Em algumas modalidades, a composição é administrada cerca de 20 a cerca de 40 mg/kg três vezes por semana. Em algumas modalidades, a composição é administrada cerca de 60 a cerca de 120 mg/kg três vezes por semana ou cerca de 90 mg/kg diariamente. Em algumas modali15 dades, a composição é administrada cerca de 30 mg/kg diariamente. Em algumas modalidades, métodos de tratamento de mieloma múltiplo seguindo esses regimes de dosagem são proporcionados.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de câncer em um indivíduo através de administração parenteral, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina, tal como albumina de soro humano). Em algumas modalidades, a via de administração é intravenosa, intra-arterial, intramuscular ou subcutânea. Em várias modalidades, cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg da rapamicina ou derivado da mesma são administrados por dose. Em algumas modalidades, um taxano não está contido na composição. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é o único agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer que está contido na composição.

As composições descritas aqui podem ser administradas a um indivíduo (tal como um ser humano) através de várias vias incluindo, por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inalação, intravesicular, intramuscular, intratraqueal, subcutânea, intraocular, intratecal, transmucosal e transdérmica. Em algumas modalidades, uma formulação com liberação contínua sustentada da composição pode ser usada.

5 Por exemplo, a composição da invenção pode ser administrada através de inalação para tratar condições do trato respiratório. A composição pode ser usada para tratar condições do trato respiratório, tais como fibrose pulmonar, bronqueolite obliterans, câncer de pulmão, carcinoma brônquio-alveolar e semelhantes. Em uma modalidade da invenção, nanopartículas (tais como 10 nanopartículas de albumina) dos compostos da invenção podem ser administradas através de qualquer via aceitável incluindo, mas não limitado a, oralmente, intramuscularmente, transdermicamente, intravenosamente, através de um inalador ou outros sistemas de distribuição que utilizam ar e semelhantes. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma 15 não é um revestimento de um stent ou não é administrada usando um stent.

A frequência de dosagem da composição em nanopartícula contendo rapamicina e do segundo composto pode ser ajustada durante o curso do tratamento, baseado no julgamento do médico que faz a administração. Em algumas modalidades, as primeira e segunda terapias são administradas simultânea, seqüencial ou concorrentemente. Quando administrados separadamente, a composição em nanopartícula contendo rapamicina e o segundo composto podem ser administrados em diferentes frequências ou intervalos de dosagem. Por exemplo, a composição em nanopartícula contendo rapamicina pode ser administrada semanalmente, enquanto que o segundo composto pode ser administrado mais ou menos frequentemente. Em algumas modalidades, uma formulação com liberação sustentada contínua da nanopartícula contendo rapamicina e/ou do segundo composto pode ser usada. Várias formulações e dispositivos para obtenção de liberação sustentada são conhecidos na técnica. Uma combinação das configurações de administração descritas aqui pode ser usada.

Modos de administração de terapias combinadas

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento de câncer compreendendo uma primeira terapia compreendendo administração de nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e uma segunda terapia compreendendo quimioterapia e/ou terapia hormonal.

5 Em algumas modalidades, o método compreende a) uma primeira terapia compreendendo administração, ao indivíduo, de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina e uma albumina; e b) uma segunda terapia compreendendo quimioterapia e/ou terapia hormonal.

A dose da composição da invenção administrada a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) em terapia combinada pode variar com a composição em particular, o método de administração e o estágio do câncer que está sendo tratado em particular. A quantidade deverá ser suficiente para produzir uma resposta desejável, tal como uma resposta terapêutica ou profilática contra o câncer. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, a quantidade da composição é uma quantidade profilaticamente eficaz. Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou um derivado da mesma na composição está abaixo do nível que induz a um efeito toxicológico (por exemplo, um efeito acima de um nível de toxicidade clinicamente aceitável) ou está em um nível onde um efeito colateral potencial pode ser controlado ou tolerado quando a composição é administrada ao indivíduo.

A composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) (também referida como "composição em nanopartícula") e o agen25 te quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, administração simultânea) e/ou seqüencialmente (por exemplo, administração seqüencial).

Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal (incluindo os agentes quimioterapêuticos específicos descritos aqui) são administrados simultaneamente. O termo "administração simultânea", conforme usado aqui, significa que a composição em nanopartícula e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal são administrados com uma separação de tempo de não mais do que cerca de 15 minutos, tal como não mais do que cerca de qualquer um de 10, 5 ou 1 minuto. Quando os fármacos são administrados simultaneamente, a rapamicina ou um derivado da mesma 5 nas nanopartículas e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal podem estar contidos na mesma composição (por exemplo, uma composição compreendendo as nanopartículas e o agente quimioterapêutico) ou em composições distintas (por exemplo, as nanopartículas estão contidas em uma composição e o agente quimioterapêutico está contido em ou10 tra composição). Por exemplo, a rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e o agente quimioterapêutico podem estar presentes em uma única composição contendo pelo menos duas nanopartículas diferentes, em que algumas das nanopartículas na composição compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma 15 proteína veículo e algumas das outras nanopartículas na composição compreendem o agente quimioterapêutico e uma proteína veículo. A invenção considera e abrange tais composições. Em algumas modalidades, apenas rapamicina ou um derivado da mesma está contido nas nanopartículas. Em algumas modalidades, a administração simultânea da rapamicina ou um de20 rivado da mesma na composição em nanopartícula e do agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal pode ser combinada com doses suplementares da rapamicina ou um derivado da mesma e/ou o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal.

Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula de 25 rapamicina ou um derivado da mesma e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal são administrado seqüencialmente. O termo "administração seqüencial", conforme usado aqui, significa que a composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal são administrados com 30 uma separação de tempo de mais do que cerca de 15 minutos, tal como mais do que cerca de qualquer um de 20, 30, 40, 50, 60 ou mais minutos. A composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma ou o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal pode ser administrado primeiro. A composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal estão contidos em composições distintas, as quais podem estar conti5 das na mesma ou em embalagens diferentes.

Em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma e do agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal é concorrente, por exemplo, os períodos de administração da composição em nanopartícula e do agente 10 quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal se sobrepõem um ao outro. Em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma e do agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal é não-concorrente. Por exemplo, em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula 15 de rapamicina ou um derivado da mesma é terminada antes do agente quimioterapêutico e/ou terapia hormonal ser administrado. Em algumas modalidades, a administração do agente quimioterapêutico e/ou terapia hormonal é terminada antes que a composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma seja administrada. O período de tempo entre essas duas 20 administrações não concorrentes pode oscilar de duas a oito semanas, tal como cerca de quatro semanas.

A frequência de dosagem da composição em nanopartícula contendo rapamicina ou um derivado da mesma e do agente quimioterapêutico e/ou terapia hormonal pode ser ajustada durante o curso de tratamento, ba25 seado no julgamento do médico que faz a administração. Quando administrados separadamente, a composição em nanopartícula contendo rapamicina ou um derivado da mesma e o agente quimioterapêutico e/ou terapia hormonal podem ser administrados em uma frequência ou intervalo de dosagem diferentes. Por exemplo, a composição em nanopartícula contendo 30 rapamicina ou um derivado da mesma pode ser administrada semanalmente, enquanto que um agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal pode ser administrado mais ou menos frequentemente. Em algumas modalidades, uma formulação com liberação contínua sustentada da nanopartícula contendo rapamicina ou um derivado da mesma e/ou agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal pode ser usada. Várias formulações e dispositivos para obter liberação sustentada são conhecidos 5 na técnica.

A rapamicina ou um derivado da mesma composição em nanopartícula e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal pode ser administrado usando a mesma via de administração ou diferentes vias de administração. Em algumas modalidades (para administrações se10 quenciais e simultâneas), a rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal são administrados em uma proporção predeterminada. Por exemplo, em algumas modalidades, a proporção em peso da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e do agente quimi15 oterapêutico ou do agente terapêutico hormonal é cerca de 1 para 1. Em algumas modalidades, a proporção em peso pode estar entre cerca de 0,001 a cerca de 1 e cerca de 1000 a cerca de 1 ou entre cerca de 0,01 a cerca de

1 e 100 a cerca de 1. Em algumas modalidades, a proporção em peso da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e o 20 agente quimioterapêutico ou agente terapêutico hormonal é menos do que qualquer um de cerca de 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7,5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 e 1:1. Em algumas modalidades, a proporção em peso da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e o agente quimioterapêutico ou agente terapêutico hormonal é mais do que 25 qualquer um de cerca de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 7,5:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1. Outras proporções são consideradas.

As doses requeridas para a rapamicina ou um derivado da mesma e/ou o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal (mas não necessariamente) serão menores do que o normalmente requerido 30 quando cada agente é administrado sozinho. Assim, em algumas modalidades, uma quantidade subterapêutica da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e/ou do agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal é administrada. "Quantidade subterapêutica" ou "nível subterapêutico" se refere a uma quantidade que é menos do que a quantidade terapêutica, isto é, menos do que a quantidade normalmente usada quando a rapamicina ou um derivado da mesma na composi5 ção em nanopartícula e/ou o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal são administrados sozinhos. A redução pode ser refletida em termos da quantidade administrada em uma determinada administração e/ou a quantidade administrada durante um determinado período de tempo (frequência reduzida).

Em algumas modalidades, agente quimioterapêutico e/ou agente

terapêutico hormonal suficiente é administrado de modo a permitir redução da dose normal da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula requerida para obter o mesmo grau de tratamento em pelo menos cerca de qualquer um de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 15 90% ou mais. Em algumas modalidades, rapamicina ou um derivado da mesma o suficiente na composição em nanopartícula é administrado de modo a permitir redução da dose normal do agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal requerida para obter o mesmo grau de tratamento em pelo menos cerca de qualquer um de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 20 70%, 80%, 90% ou mais.

Em algumas modalidades, as doses da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e do agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal são reduzidas quando comparado com a dose normal correspondente de cada um quando administrados sozi25 nhos. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula e o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal são administrados em um nível subterapêutico, por exemplo, reduzido. Em algumas modalidades, a dose da composição em nanopartícula e/ou do agente quimioterapêutico é substancialmente menor do 30 que a dose tóxica máxima (MTD) estabelecida. Por exemplo, a dose da rapamicina ou um derivado da mesma composição em nanopartícula e/ou do agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal é menos do que cerca de 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% da MTD.

Uma combinação das configurações de administração descritas aqui pode ser usada. Os métodos de terapia combinada descritos aqui podem ser realizados sozinhos ou em conjunto com outra terapia, tal como ci5 rurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia hormonal, terapia objetivada, crioterapia, terapia de ultrassom, terapia fotodinâmica e/ou quimioterapia e semelhantes. Adicionalmente, uma pessoa tendo um maior risco de desenvolver doença proliferativa pode receber tratamentos para inibir e/ou retardar o de10 senvolvimento da doença.

Conforme será entendido por aqueles versados na técnica, as doses apropriadas de agentes quimioterapêuticos e/ou agente terapêutico hormonal serão aproximadamente aquelas já empregadas em terapias clínicas, em que o agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal 15 são administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos. Variação na dosagem provavelmente ocorrerá, dependendo da condição que está sendo tratada. Conforme descrito acima, em algumas modalidades, os agentes quimioterapêuticos e/ou agentes terapêuticos hormonais podem ser administrados em um nível reduzido.

Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de

tratamento de câncer em um indivíduo através de administração, ao indivíduo (por exemplo, um ser humano), de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina, tal 25 como albumina de soro humano). Em algumas modalidades, a quantidade de rapamicina ou um derivado da mesma na composição é incluída em qualquer uma das seguintes faixas: cerca de 0,5 a cerca de 5 mg, cerca de 5 a cerca de 10 mg, cerca de 10 a cerca de 15 mg, cerca de 15 a cerca de 20 mg, cerca de 20 a cerca de 25 mg, cerca de 20 a cerca de 50 mg, cerca de 30 25 a cerca de 50 mg, cerca de 50 a cerca de 75 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 75 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 125 mg, cerca de 125 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 175 mg, cerca de 175 a cerca de 200 mg, cerca de 200 a cerca de 225 mg, cerca de 225 a cerca de 250 mg, cerca de 250 a cerca de 300 mg, cerca de 300 a cerca de 350 mg, cerca de 350 a cerca de 400 mg, cerca de 400 a cerca de 450 mg ou cerca de 450 a cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a quantidade 5 de rapamicina ou derivado da mesma na quantidade eficaz da composição (por exemplo, uma forma de dosagem unitária) está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas modalidades, a concentração da rapamicina na composição é diluída (cerca de 0,1 mg/ml) ou concentrada (cerca de 100 10 mg/ml) incluindo, por exemplo, qualquer um de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/ml, cerca de 1 a cerca de 10 mg/ml, cerca de 2 mg/ml a cerca de 8 mg/ml, cerca de 4 a cerca de 6 mg/ml, cerca de 5 mg /ml. Em algumas modalidades, a concentração da rapamicina é pelo menos cerca de qualquer um de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 15 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ou 50 mg/ml.

Quantidades exemplificativas de rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula incluem, mas não estão limitadas a, cerca de qualquer um de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2 ou 1080 mg/m2 de rapamicina. Em várias modalidades, a composição inclui menos do que cerca de qualquer um de 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2 ou 30 mg/m2 de rapamicina ou um derivado da mesma. Em algumas modalidades, a quantidade da rapamicina ou um derivado da mesma por administração é menos do que cerca de qualquer um de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2,

4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2 ou 1 mg/m2. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na composição é incluída em qualquer uma das seguintes faixas: cerca de 1 a cerca de 5 mg/ m2, cerca de 5 a cerca de 10 mg/ m2, cerca de 10 a cerca de 25 mg/ m2, cerca de 25 a cerca de 50 mg/m2, cerca de 50 a cerca de 75 mg/m2, cerca de 75 a cerca de 100 mg/ m2, cerca de 100 a cerca de 125 mg/ m2, cerca de 5 125 a cerca de 150 mg/ m2, cerca de 150 a cerca de 175 mg/m2, cerca de 175 a cerca de 200 mg/m2, cerca de 200 a cerca de 225 mg/m2, cerca de 225 a cerca de 250 mg/m2, cerca de 250 a cerca de 300 mg/m2, cerca de 300 a cerca de 350 mg/m2 ou cerca de 350 a cerca de 400 mg/ m2. De preferência, a quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na 10 composição é cerca de 30 a cerca de 300 mg/m2, tal como cerca de 100 a cerca de 150 mg/m2, cerca de 120 mg/m2, cerca de 130 mg/m2 ou cerca de 140 mg/m2.

Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima, a quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na composição 15 inclui pelo menos cerca de qualquer um de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg ou 20 mg/kg. Em várias modalidades, a quantidade eficaz de rapamicina ou um derivado da mesma na composição inclui menos do que cerca de qualquer um de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 20 5 mg/kg ou 1 mg/kg de rapamicina ou um derivado da mesma.

Frequências de dosagem exemplificativas incluem, mas não estão limitadas a, semanalmente sem interrupção; semanalmente, três de quatro semanas; uma vez a cada três semanas; uma vez a cada duas semanas; semanalmente, duas de três semanas. Em algumas modalidades, a compo25 sição é administrada cerca de uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 6 semanas ou uma vez a cada 8 semanas. Em algumas modalidades, a composição é administrada pelo menos cerca de qualquer um de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x ou 7x (isto é, diariamente) em uma semana. Em algumas modalidades, os intervalos 30 entre cada administração são menos do que cerca de qualquer um de 6 meses, 3 meses, 1 mês, 20 dias, 15, dias, 12 dias, 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias ou 1 dia. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são de mais do que cerca de qualquer um de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, não há interrupção no esquema de dosagem. Em algumas modalidades, o intervalo entre cada administração é 5 de não mais do que cerca de uma semana.

A administração da composição pode ser ampliada durante um período prolongado de tempo, tal como de cerca de um mês até cerca de sete anos. Em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de tempo de pelo menos cerca de qualquer um de 2, 3, 4, 5, 6, 10 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 ou 84 meses. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é administrado durante um período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração não é de mais do que cerca de uma semana e em que a dose da rapamicina ou um derivado da mesma em cada administração é cerca de 0,25 15 mg/m2 a cerca de 75 mg/m2, tal como cerca de 0,25 mg/m2 a cerca de 25 mg/m2 ou cerca de 25 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.

Em algumas modalidades, a dosagem de rapamicina na composição em nanopartícula pode estar na faixa de 100-400 mg/m2 quando fornecida em um esquema de 3 semanas ou 50-250 mg/m2 quando fornecida 20 em um esquema semanal. De preferência, a quantidade de rapamicina é cerca de 80 a cerca de 180 mg/m2 (por exemplo, cerca de 100 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, tal como cerca de 120 mg/m2).

Outros esquemas de dosagem exemplificativos para a administração da composição em nanopartícula (por exemplo, composição em na25 nopartícula de rapamicina/albumina) incluem, mas não estão limitados a, 100 mg/m2 semanalmente sem interrupção; 75 mg/m2 semanalmente, 3 de quatro semanas; 100 mg/m2 semanalmente, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2 semanalmente, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2 semanalmente, 2 de 3 semanas; 130 mg/m2 semanalmente sem interrupção; 175 mg/m2 uma vez a cada 30 2 semanas; 260 mg/m2 uma vez a cada 2 semanas; 260 mg/m2 uma vez a cada 3 semanas; 180-300 mg/m2 a cada três semanas; 60-175 mg/m2 semanalmente sem interrupção; 20-150 mg/m2 duas vezes por semana; e 150- Λ

250 mg/m duas vezes por semana. A frequência de dosagem da composição pode ser ajustada durante o curso do tratamento, baseado no julgamento do médico que faz a administração.

A composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma descrita aqui pode ser administrada a um indivíduo (tal como um ser humano) durante terapia combinada através de várias vias, tais como parenteralmente, incluindo intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inalação, intravesicular, intramuscular, intra-traqueal, subcutânea, intraocular, intratecal ou transdérmica. Por exemplo, a composição em nanopartícula pode ser administrada através de inalação para tratar condições do trato respiratório. A composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma pode ser usada para tratar condições respiratórias tais como fibrose pulmonar, bronqueolite obliterans, câncer de pulmão, carcinoma brônquio-alveolar e semelhantes. Em algumas modalidades, a composição em nanopartículas é administrada intravenosamente. Em algumas modalidades, a composição em nanopartículas é administrada oralmente.

Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula da rapamicina ou um derivado da mesma e o agente quimioterapêutico é administrado de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos na Tabela 1.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreendendo administração, ao indivíduo, de a) uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo na25 nopartículas compreendendo uma rapamicina ou um derivado da mesma e uma albumina e b) uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente quimioterapêutico, conforme fornecido nas Linhas 1 a 53 Na Tabela 1. Em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula e do agente quimioterapêutico pode ser qualquer um dos regimes de dosagem 30 conforme indicado nas Linhas 1 a 53 na Tabela 1. Em algumas modalidades, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro 5 que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, carcinoma de célula renal, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é a carcinoma (isto é, outro que 10 não a carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer de próstata ou câncer de cérebro. Em algumas modalidades, um ou mais sintomas do 15 câncer são aliviados. Em algumas modalidades, o câncer é retardado ou prevenido.

TABELA 1

Linha Combinação Regime/Dosagem N0 1. RAPA + Carbopla- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tina + Herceptin® quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Carbo: AUC = 2 D1, 8, 15a cada 4 semanas x 6 Herceptin®: 4 mg/kg na semana 1, 2 mg/kg todas as semanas subsequentes 2. RAPA apenas RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: (+Herceptin®) quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada 3. RAPA + Navelbi- LI: Rapamicina ou um derivado da mesma: quais¬ ne® (±G-CSF) quer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Nav: 15 mg/m2 L2: Rapamicina ou um derivado da mesma: quais¬ quer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Nav: 20 mg/m2 L3: Rapamicina ou um derivado da mesma: quais¬ quer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Nav: 22,5 mg/m2 L4: Rapamicina ou um derivado da mesma: quais¬ quer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Nav: 25 mg/m2 L5: Rapamicina ou um derivado da mesma: quais¬ quer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Nav: 25 mg/m2 A cada semana em todos os níveis 4. RAPA + Xeloda® RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Xeloda®: 825 mg/m2D1-14 a cada 3 semanas 5. RAPA + Antraciclina 6. RAPA + Gemcita- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: bina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Gem: 1000 mg/m2 a cada semana x 2/3 7. RAPA + Lapatinib Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Lapatinib: iniciando a 1000 mg/d x 2 dias 8. RAPA+FEC RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: (+Herceptin®) quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada FEC: 4 ciclos (+Herceptin® para HER2+ pts) 9. RAPA + Carbopla- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tina + Avasti n® quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Carbo: AUC = 2 a cada semana D1, 8, 15 Avastin®: 10 mg/m2 a cada 2 semanas 10. RAPA + Avastin® RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: | quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada + Avastin® 11. RAPA + Xeloda® + RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: Lapatinib quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada 12. RAPA+ Gemcitabi- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: na quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Gem: 1250 mg/m2 D1, 8 a cada 3 semanas 13. RAPA+ Sutent® 14. RAPA + AC + G- AC + G-CSF a cada 2 semanas x 4 CSF (+ Hercep¬ Seguido por tin®) RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada (+ Herceptin® para HER2+ pts) 15. RAPA+ AC + G- Dose densa de AC + G-CSF CSF (+ Hercep¬ Seguido por RAPA: Rapamicina ou um derivado da tin®) mesma: quaisquer doses ou regimes descritos aci¬ ma para terapia combinada (+ Herceptin® para HER2+ pts) 16. RAPA + AC AC, seguido por RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada 17. RAPA + AC (+G- AC a cada 2 semanas, seguido por CSF) RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Rx extensão de 16 semanas 18. RAPA+ AC (+ A- Dose densa AC, seguido por vastin®) RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada (+ Avastin® em HER2+ pts) 19. RAPA+ AC AC (tal como cerca de 60 mg/m2 de adriamicina e 600 mg/m2 de ciclofosfamida, uma vez a cada duas semanas), seguido por RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada 20. RAPA + AC + Neu- AC seguida por RAPA: Rapamicina ou um derivado lasta® da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada 21. RAPA + FEC RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: (+Herceptin®) quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada seguida por 5-FU: 500 mg/m2 a cada 3 semanas Epirubicina: 100 mg/m (sem Herceptin®) ou Epirubicina: 75 mg/m2 (com Herceptin® para HER2+ pts) Ciclofosfamida: 500 mg/m2 a cada 3 semanas 22. RAPA + Gemcita- Grupo 1: Neoadjuvante: Gem: 2000 mg/m2, RAPA: bina + Epirubicina Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada, Epi 50 mg/m2 a cada 2 semanas x 6 Grupo 2: Adjuvante: Gem: 2000 mg/m2, RAPA: Ra¬ pamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada 23. RAPA + Hercep¬ RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tin® + Navelbina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada + Herceptin®, seguido por Navelbine® + Herceptin® 24. RAPA + Carbopla- TAC vs AC, seguido por RAPA: Rapamicina ou um tina (+ Herceptin®) derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes + AC descritos acima para terapia combinada + carbo Vs AC, seguido por RAPA: Rapamicina ou um deri¬ vado da mesma: quaisquer doses ou regimes des¬ critos acima para terapia combinada + carbo + Her¬ ceptin® 25. RAPA + Capecita- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: bina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Xeloda® 850 mg/m2 D1-14 a cada 3 semanas x 4 26. RAPA + Carbopla- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tina (+ Avastin®) quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Carbo a cada semana + Avastin® em HER2+ pts 27. RAPA+ Carboplati- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: na + Herceptin® + quaisquer doses ou regimes descritos acima para Avastin® terapia combinada Carbo: AUC = 5 + Herceptin® + Avastin® ciclo de 4 semanas x 6 28. RAPA + Lapatinib RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Lapatinib: 1000 mg/dia 29. RAPA + Capecita- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: bina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Xeloda®: 1000 mg/m2 D1-14 a cada 3 semanas x 4 30. RAPA ± Avastin® + RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: AC (+ G-CSF) quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada ± Avastin®, seguido por A a ca¬ da semana + C diariamente 31. RAPA + AC RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada seguida por AC 32. RAPA + Carbopla- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tina quaisquer doses ou regimes descritos acima para + Avastin® terapia combinada Carbo: AUC = 6 a cada 3 semanas Avastin®: 15 mg/kg 4 ciclos 33. RAPA + Carbopla- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Carbo fixado em uma AUC = 6 a cada 3 semanas 34. RAPA + Carboplatina + Avastin® 35. RAPA + Gemcitabina ou RAPA + Avastin® 36. RAPA+ Carboplati- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: na + Avastin quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Carbo: AUC = 6 a cada 3 semanas + Avastin® 37. RAPA + Alimta® RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Pemetrexed: 500 mg a cada 3 semanas 38. RAPA + Cisplatina 39. RAPA + Navelbine® + Cisplatina 40. RAPA + Carbopla- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Carbo: AUC =6 a cada 3 semanas 41. RAPA + Carbopla- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: tina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Carbo: AUC = 6 42. RAPA + Avastin® RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Avastin®: 10 mg/m2 a cada 2 semanas 43. RAPA + 5-FU + RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: Cisplatina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada 5-FU: 750 mg/m2 CIV x 5 cisplatina: 75 mg/m D1 seguido por XRT/cirurgia 44. RAPA + Cetuximab 45. RAPA + Satraplatina 46. RAPA + Gemcita- RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: bina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Gemcitabina: 1000 mg/m2D1 e D8 47. RAPA + Gefitinib RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Gefitinib iniciando a 1000 mg/d x 2 48. RAPA+ Sorafenib + RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: Carboplatina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Sorafenib: D2-19 Carbo: AUC = 6 D1 49. RAPA + Capecita¬ RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: bina quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada + Xeloda® em uma faixa de cer¬ ca de 500-2500 mg/m2 (tal como qualquer um de cerca de 550 mg/m2, 650 mg/m2, 85 mg/m , 850 mg/m2, 100 mg/m2, 1250 mg/m2) 50. RAPA + Gemcita- Semanalmente bina 51. PvAPA + agente(s) antiangiogênico(s) 52. RAPA + inibi¬ dores) de proteassoma 53. RAPA + inibi¬ dores) de quinase de tirosina 54. RAPA + inibi¬ dores) de EGFR Conforme usado aqui (por exemplo, na Tabela 1), RAPA se refe

re a uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina); GW572016 se refere ao lapatinib; Xel se refere à capecitabina ou 5 Xeloda®; bevacizumab é também conhecido como Avastin®; trastuzumab é também conhecido como Herceptin®; pemetrexed é também conhecido como Alimta®; cetuximab é também conhecido como Erbitux®; gefitinib é também conhecido como Iressa®; FEC se refere a uma combinação de 5- fluorouracila, Epirubicina e Ciclofosfamida; AC se refere a uma combinação 10 de Adriamicina mais Ciclofosfamida.

Conforme usado aqui (por exemplo, na Tabela 1), AUC se refere à área sob a curva; a cada 4 semanas se refere a uma dose a cada 4 semanas; a cada 3 semanas se refere a uma dose a cada 3 semanas; a cada 2 semanas se refere a uma dose a cada 2 semanas; a cada semana se refere a uma dose semanalmente; a cada semana x 3A se refere a uma dose semanal durante 3 semanas, com a 4a semana de intervalo; a cada semana x 5 2/3 se refere a uma dose semanal durante 2 semanas com a 3a semana de intervalo.

Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento de câncer compreendendo uma primeira terapia compreendendo administração de nanopartículas compreendendo rapamicina ou 10 um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e uma segunda terapia compreendendo cirurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia objetivada, crioterapia, terapia de ultrassom e/ou terapia fotodinâmica. Em algumas modalidades, o método compreende a) uma primeira tera15 pia compreendendo administração, ao indivíduo, de uma composição compreendendo nanopartículas de rapamicina e uma albumina; e b) uma segunda terapia compreendendo cirurgia, radiação, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia objetivada, crioterapia, terapia de ultrassom e/ou terapia fotodinâmica. Em algumas 20 modalidades, o câncer pode ser câncer de próstata. Em algumas modalidades, a segunda terapia é terapia de radiação. Em algumas modalidades, a segunda terapia é cirurgia.

A administração da composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma pode ser antes da radiação e/ou cirurgia, após a 25 radiação e/ou cirurgia ou concorrente com a radiação e/ou cirurgia. Por exemplo, a administração da composição em nanopartícula pode preceder ou seguir a terapia de radiação e/ou cirurgia em intervalos oscilando de minutos a semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo entre as primeira e segunda terapias é tal que as nanopartículas de rapamicina ou um deriva30 do da mesma e a radiação/cirurgia ainda serão capazes de exercer um efeito vantajosamente combinado sobre a célula. Por exemplo, a rapamicina ou derivado da mesma na composição em nanopartícula pode ser administrada em menos do que cerca de qualquer um de 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120 horas antes da radiação e/ou cirurgia. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula é administrada em menos do que cerca de 9 horas antes da radiação e/ou cirurgia. Em algumas modalidades, 5 a composição em nanopartícula é administrada em menos do que cerca de qualquer um de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias antes da radiação/cirurgia. Em algumas modalidades, a rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula é administrada em menos do que cerca de qualquer um de 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 48, 60, 72, 84, 96, 108 ou 120 horas após a 10 radiação e/ou cirurgia. Em algumas modalidades, pode ser desejável aumentar o período de tempo para o tratamento significativamente, onde vários dias a várias semanas decorrem entre as duas terapias.

Radiação considerada aqui inclui, por exemplo, raios γ, raios X (feixe externo) e a distribuição dirigida de radioisótopos às células tumorais. 15 Outras formas de fatores de danificação de DNA são também consideradas, tais como micro-ondas e irradiação UV. Radiação pode ser fornecida em uma única dose ou em uma série de pequenas doses em um esquema de dose fracionada. A quantidade de radiação considerada oscila de cerca de 1 a cerca de 100 Gy incluindo, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 80, cerca 20 de 10 a cerca de 50 Gy ou cerca de 10 Gy. A dose total pode ser aplicada em um regime fracionado. Por exemplo, o regime pode compreender doses individuais fracionadas de 2 Gy. Faixas de dosagem para radioisótopos variam amplamente e dependem da meia-vida do isótopo e da resistência e tipo de radiação emitida.

Quando a radiação compreende uso de isótopos radioativos, o

isótopo pode ser conjugado a um agente de objetivação, tal como um anticorpo terapêutico, o qual leva o radionucleotídeo ao tecido alvo. Isótopos radioativos adequados incluem, mas não estão limitados a, astatina211, carbono14, cromo51, cloro36, ferro57, cobalto58, cobre67, Eu152, gálio67, hidrogê30 nio3, iodo123, iodo131, índio111, ferro59, fósforo32, rênio186, selênio75, enxofre35, tecnécio99"1 e/ou ítrio90.

Em algumas modalidades, radiação suficiente é aplicada ao indivíduo de modo a permitir redução da dose normal da rapamicina ou um derivado da mesma na composição em nanopartícula requerida para obter o mesmo grau de tratamento em pelo menos cerca de qualquer um de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais. Em algumas modali5 dades, rapamicina ou derivado da mesma suficiente na composição em nanopartícula é administrada de modo a permitir redução da dose normal da radiação requerida para obter o mesmo grau de tratamento em pelo menos cerca de qualquer um de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais. Em algumas modalidades, as doses da rapamicina ou um derivado 10 da mesma na composição em nanopartícula e da radiação são reduzidas quando comparado com a dose normal de cada uma quando usadas sozinhas.

Em algumas modalidades, a combinação de administração da composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma e da 15 terapia de radiação produz um efeito supra-aditivo. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula de rapamicina ou um derivado da mesma é administrada uma vez na dose de cerca de 50 mg a 540 mg ou cerca de 30 mg/m2 a 300 mg/m2 e a radiação é aplicada cinco vezes a 80 Gy diariamente.

A administração da composição em nanopartícula de rapamicina

ou um derivado da mesma descrita acima em conjunto com a administração de agente quimioterapêutico e/ou agente terapêutico hormonal é igualmente aplicável àquela em conjunto com terapia de radiação e/ou cirurgia.

Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula da rapamicina ou um derivado da mesma e/ou o agente quimioterapêutico é administrado em conjunto com radiação, de acordo com qualquer um dos regimes de dosagem descritos na Tabela 2.

Em algumas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de câncer em um indivíduo compreende a) uma primeira terapia compreendendo administração, ao indivíduo, de uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo Rapamicina ou um derivado da mesma e uma albumina; e b) uma segunda terapia compreendendo radiação, conforme fornecido nas Linhas 1 a 11 da Tabela 2. Em algumas modalidades, a administração da composição em nanopartícula e do agente quimioterapêutico pode ser em qualquer um dos regimes de dosagem conforme indicado nas Linhas 1 a 11 na Tabela 2. Em algumas modalidades, o câncer 5 é câncer em estágio inicial, câncer não metastático, câncer primário, câncer avançado, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente à terapia hormonal. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algu10 mas modalidades, o câncer não é um tumor sólido (isto é, outro que não um tumor sólido). Em algumas modalidades, o câncer é um plasmacitoma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, renal cell carcinoma, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma, câncer de cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer ovariano ou câncer de mama. Em algumas 15 modalidades, o câncer é a carcinoma (isto é, outro que não a carcinoma). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de cólon (isto é, outro que não câncer de cólon). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer de mama (isto é, outro que não câncer de mama). Em algumas modalidades, o câncer não é câncer ovariano, câncer de próstata ou câncer de cérebro.

TABELA 2

Linha Combinação Regime/Dosagem N0 1 RAPA + Radiação 2 RAPA + Carboplatina + Radiação 3 RAPA + Carboplatina + 1 ciclo de indução com RAPA/Carbo, seguido por Radiação RAPA pulsada + radiação 2 ou 3 vezes semanal¬ mente 4 RAPA + Carboplatina + Radiação RAPA + Carboplatina + RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: Radiação quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada + carbo + radiação, seguido por RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes Descrito acima para terapia combinada + carbo 6 RAPA + Radiação 7 RAPA + Cetuximab + Radiação 8 RAPA + Carboplatina + Indução: RAPA: Rapamicina ou um derivado da 5-FU + Hidróxiuréia + mesma: quaisquer doses ou regimes descritos aci¬ Radiação ma para terapia combinada + carbo: AUC = 2 Seguido por quimio-radiação concorrente: RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada; 5-FU: 600 mg/m2; hidróxiuréia: 5000 mg BID 9 RAPA + Carboplatina + RAPA: Rapamicina ou um derivado da mesma: Erbitux® + Radiação quaisquer doses ou regimes descritos acima para terapia combinada Eribitux®: 400 mg/m2 dia 7, 250 mg/m2 a cada se¬ mana x 7 Carbo: AUC = 1,5 a cada semanas x 7 IMRT RAPA + Gemcitabina + A cada semana Radiação 11 RAPA + Cisplatina + Radiação Regimes de terapia metronômica

A presente invenção também proporciona regimes de terapia metronômica para qualquer um dos métodos de tratamento e métodos de administração descritos aqui. Regimes de terapia metronômica e modalidades para uso dos regimes de terapia metronômica são discutidos abaixo e descritos no U.S.S.N. 11/359.286, depositado em 21/2/2006, publicado como Pub. U.S. N0 2006/0263434 (tal como aqueles descritos nos parágrafos [0138] a [0157]), o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula é administrada durante um período de pelo menos um mês, em que o intervalo entre cada administração é de não mais do que cerca de uma semana e em que a dose de rapamicina ou um derivado da mesma em cada administração é cerca de 0,25% a cerca de 25% de sua dose máxima tolerada, seguindo um regime de dosagem tradicional. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula é administrada durante um período de pelo menos dois meses, em que o intervalo entre cada administração é de não mais do que cerca de uma semana e em que a dose de rapamicina ou um derivado da mesma em cada administração é cerca de 1 % a cerca de 20% de sua dose máxima tolerada, seguindo um regime de dosagem tradicional. Em algumas modalidades, a dose de rapamicina ou um derivado da mesma por administração é 5 menos do que cerca de qualquer um de 25%, 24%, 23%, 22%, 20%, 18%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1% da dose máxima tolerada. Em algumas modalidades, a composição em nanopartícula é administrada pelo menos cerca de qualquer um de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x ou 7x (isto é, diariamente) por semana. Em algumas modalidades, 10 os intervalos entre cada administração são de menos do que cerca de qualquer um de 6 meses, 3 meses, 1 mês, 20 dias, 15, dias, 12 dias, 10 dias, 9 dias, 8 dias, 7 dias, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias ou 1 dia. Em algumas modalidades, os intervalos entre cada administração são mais do que cerca de qualquer um de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 15 meses, 8 meses ou 12 meses. Em algumas modalidades, a composição é administrada durante um período de pelo menos cerca de qualquer um de 2,

3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 18,24, 30, 36,48, 60, 72 ou 84 meses.

Agentes farmacêuticos

São proporcionadas aqui composições compreendendo nanopar20 tículas que compreendem rapamicina para uso nos métodos de tratamento de câncer, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui. Em algumas modalidades, a rapamicina pode ser rapamicina ou seus derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis e, consequentemente, a invenção considera e inclui todas essas modalidades. Rapamicina é, algumas ve25 zes, referida aqui como sirolimus, rapammune ou rapamune. Derivados de rapamicina incluem, mas não estão limitados a, compostos que são estruturalmente similares à rapamicina ou estão na mesma classe química geral que a rapamicina.

Em algumas modalidades, o derivado de rapamicina retém uma ou mais propriedades biológicas, farmacológicas, químicas e/ou físicas similares (incluindo, por exemplo, funcionalidade) que a rapamicina. Em algumas modalidades, o derivado de rapamicina tem pelo menos cerca de qualquer um de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% de uma atividade de rapamicina. Por exemplo, a diminuição no tamanho de um tumor, no número de células cancerígenas ou na taxa de crescimento de um tumor causada por um derivado de rapamicina é, de preferência, pelo menos 5 cerca de qualquer um de 10% 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% da diminuição correspondente causada pela mesma quantidade de rapamicina. Um derivado de rapamicina exemplificativo inclui benzoil rapamicina, tal como aquele descrito no parágrafo [0022] do WO 2006/089207, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade. 10 Outros derivados de rapamicina exemplificativos incluem WY-090217, AY22989, NSC-226080, SHA-9268A, oxaazaciclo-hentriacontina, temsirolimus (CCI-779 (Wyeth)), everolimus (RAD001 (Novartis)), pimecrolimus (ASM981), SDZ-RAD, SAR943, ABT-578, AP23573 e Biolimus A9.

Proteínas veículo

São proporcionadas aqui composições compreendendo nanopar

tículas que compreendem rapamicina e uma proteína veículo para uso em métodos de tratamento de câncer, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui. Em algumas modalidades, a rapamicina pode ser rapamicina ou seus derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis e, con20 sequentemente, a invenção considera e inclui todas essas modalidades. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina. Em algumas modalidades, a proteína veículo é albumina de soro humano.

Exemplos de proteínas veículo adequadas incluem proteínas normalmente encontradas no sangue ou no plasma as quais incluem, mas 25 não estão limitadas a, albumina, imunoglobulina, incluindo IgA, lipoproteínas, apolipoproteína B, glicoproteína a-ácida, β-macroglobulina, tiroglobulina, transferrina, fibronectina, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X e semelhantes. Em algumas modalidades, a proteína veículo não é uma proteína do sangue, tal como caseína, α-lactalbumina ou β-lactalbumina. As proteínas veículo 30 podem ser de origem natural ou sinteticamente preparadas. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende albumina, tal como albumina de soro humano (HSA). HSA é uma proteína globular altamente solúvel com Mw de 65K e consiste em 585 aminoácidos. HSA é a proteína mais abundante no plasma e responde por 70-80% da pressão osmótica coloidal do plasma humano. A seqüência de aminoácido da HSA contém um total de 17 ligações em ponte de dissulfeto, um tiol livre (Cys 34) e 5 um único triptofano (Trp 214). Outras albuminas são consideradas, tal como albumina de soro bovino. Uso de tais albuminas não-humanas poderia ser apropriado, por exemplo, no contexto de uso dessas composições em mamíferos não-humanos, tal como em animais veterinários (incluindo animais domésticos e animais agronômicos).

A albumina de soro humano (HSA) tem múltiplos sítios de ligação

hidrofóbica (um total de oito para aminoácidos, um Iigante endógeno de HSA) e se liga a um conjunto diverso de fármacos, especialmente compostos hidrofóbicos neutros e negativamente carregados (Goodman e colaboradores, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed, McGraw-HiII New 15 York (1996)). Dois sítios de ligação de alta afinidade foram propostos nos subdomínios IIA e IIIA de HSA, os quais são bolsas hidrofóbicas altamente alongadas com resíduos de arginina e Iisina carregados próximos da superfície os quais funcionam como pontos de fixação para Iigantes com características polares (veja, por exemplo, Fehske e colaboradores, Biochem. 20 Pharmco!, 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Buli, 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Buli, 1441, 131-40 (1990), Curry e colaboradores, Nat. Struct. Biol, 5, 827-35 (1998), Sugio e colaboradores, Protein. Eng, 12, 439-46 (1999), He e colaboradores, Nature, 358, 209-15 (1992) e Carter e colaboradores, Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)).

A proteína veículo (por exemplo, albumina) na composição serve

geralmente como um veículo para a rapamicina ou derivado da mesma, isto é, a proteína veículo na composição torna a rapamicina ou derivado da mesma mais prontamente passível de suspensão em um meio aquoso ou ajuda a manter a suspensão quando comparado com composições não 30 compreendendo uma proteína veículo. Isso pode evitar o uso de solventes tóxicos para solubilização de rapamicina ou um derivado da mesma e, desse modo, pode reduzir um ou mais efeitos colaterais de administração de rapamicina ou um derivado da mesma a um indivíduo (por exemplo, um ser humano). Em algumas modalidades, a composição é substancialmente isenta (por exemplo, livre) de solventes orgânicos ou tensoativos. Uma composição é "substancialmente isenta de solvente orgânico" ou "substancialmente isen5 ta de tensoativo" se a quantidade de solvente orgânico ou tensoativo na composição não é suficiente para causar um ou mais efeitos colaterais em um indivíduo quando a composição é administrada ao indivíduo.

A rapamicina é "estabilizada" em uma suspensão aquosa se ela permanece suspensa em um meio aquoso (por exemplo, sem precipitação ou sedimentação visíveis) durante um período prolongado de tempo, tal como durante pelo menos cerca de qualquer um de 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 ou 72 horas. A suspensão é geralmente, mas não necessariamente, adequada para administração a um indivíduo (por exemplo, um ser humano). A estabilidade da suspensão é geral15 mente (mas não necessariamente) avaliada na temperatura de armazenamento, tal como temperatura ambiente (por exemplo, 20-25 0C) ou condições refrigeradas (por exemplo, 4 °C). Por exemplo, uma suspensão é estável em uma temperatura de armazenamento se ela não exibe floculação ou aglomeração de partícula visíveis a olho nu quando vista sob o microscópio 20 óptico a 1000 vezes, em cerca de quinze minutos após preparo da suspensão. A estabilidade também pode ser avaliada sob condições de testagem acelerada, tal como em uma temperatura que é mais do que cerca de 40°C.

Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas compreendendo (em várias modalidades consistindo essencialmente 25 de) rapamicina e uma proteína veículo. Quando rapamicina está em uma forma líquida, as partículas ou nanopartículas também são referidas como gotículas ou nano-gotículas. Em algumas modalidades, a rapamicina é revestida com a proteína veículo. Partículas (tais como nanopartículas) de agentes farmacêuticos pobremente solúveis em água foram divulgadas, por 30 exemplo, nas Patentes U.S. N— 5.916.596; 6.506.405; e 6.537.579 e também na Publicação de Pedido de Patente U.S. N0 2005/0004002A1.

A quantidade de proteína veículo na composição descrita aqui variará, dependendo da rapamicina ou derivado da mesma e outros componentes na composição. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proteína veículo em uma quantidade que é suficiente para estabilizar a rapamicina em uma suspensão aquosa, por exemplo, na forma de uma 5 suspensão coloidal estável (por exemplo, uma suspensão estável de nanopartículas). Em algumas modalidades, a proteína veículo está em uma quantidade que reduz a taxa de sedimentação da rapamicina em um meio aquoso. Para composições contendo partículas, a quantidade da proteína veículo também depende do tamanho e densidade das partículas de rapamicina.

Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos da in

venção, a rapamicina ou um derivado da mesma é revestido com uma proteína veículo, tal como albumina (por exemplo, albumina de soro humano). Em várias modalidades, a composição compreende mais do que cerca de qualquer um de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% da rapamicina ou deri15 vado da mesma na forma de nanopartícula. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma constitui mais do que cerca de qualquer um de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 99% das nanopartículas em peso. Em algumas modalidades, a nanopartícula tem uma matriz não polimérica. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma está em 20 uma forma anidra, amorfa e/ou não cristalina. Em algumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é amorfo. Em algumas modalidades, as nanopartículas compreendem um núcleo de rapamicina ou derivado da mesma que é substancialmente isento de materiais poliméricos (tal como matriz polimérica).

Em algumas modalidades, a proporção em peso de albumina

para rapamicina nas nanopartículas ou na composição em nanopartícula é cerca de qualquer um de 18:1 ou menos, 15:1 ou menos, 14:1 ou menos, 13:1 ou menos, 12:1 ou menos, 11:1 ou menos, 10:1 ou menos, 9:1 ou menos, 8:1 ou menos, 7.5:1 ou menos, 7:1 ou menos, 6:1 ou menos, 5:1 ou 30 menos, 4:1 ou menos ou 3:1 ou menos. Em algumas modalidades, a composição compreende uma suspensão aquosa estável de partículas (por exemplo, nanopartículas) compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e albumina (por exemplo, partículas de Rapamicina ou um derivado da mesma revestida com albumina).

Em algumas modalidades, a composição compreende nanopartículas de qualquer formato (por exemplo, um formato esférico ou não esféri5 co) com um diâmetro mediano ou médio de não mais do que cerca de 1000 nanômetros (nm), tal como não mais do que cerca de qualquer um de 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm ou 100 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano ou médio das partículas é de não mais do que cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro 10 mediano ou médio das partículas está entre cerca de 20 a cerca de 400 nm. Em algumas modalidades, o diâmetro mediano ou médio das partículas está entre cerca de 40 a cerca de 200 nm. Em algumas modalidades, as partículas são filtráveis estéreis.

Em algumas modalidades, as nanopartículas compreendem a 15 rapamicina ou um derivado da mesma revestido com um revestimento compreendendo a proteína veículo (tal como albumina). Em algumas modalidades, o revestimento consiste essencialmente em ou consiste na proteína veículo. Em algumas modalidades, pelo menos uma porção da particularmente veículo na porção de rapamicina (ou derivado de rapamicina) da 20 composição em nanopartícula é reticulada (por exemplo, reticulada através de ligações de dissulfeto).

As nanopartículas descritas aqui podem estar presentes em uma formulação seca (por exemplo, composição liofilizada) ou suspensas em um meio biocompatível. Meios biocompatíveis adequados incluem, mas não es25 tão limitados a, água, meios aquosos tamponados, solução salina tamponada, soluções opcionalmente tamponadas de aminoácidos, soluções opcionalmente tamponadas de proteínas, soluções opcionalmente tamponadas de açúcares, soluções opcionalmente tamponadas de vitaminas, soluções opcionalmente tamponadas de polímeros sintéticos, emulsões contendo lipídio 30 e semelhantes.

Em algumas modalidades, as nanopartículas não compreendem um gás insolúvel no sangue ou não compreendem microbolhas cheias de gás.

A quantidade da proteína veículo na composição descrita aqui variará, dependendo da rapamicina ou derivado da mesma e dos outros componentes na composição. Em algumas modalidades, a composição 5 compreende uma proteína veículo em uma quantidade que é suficiente para estabilizar a rapamicina em uma suspensão aquosa, por exemplo, na forma de uma suspensão coloidal estável (por exemplo, uma suspensão estável de nanopartículas). Em algumas modalidades, a proteína veículo está em uma quantidade que reduz a taxa de sedimentação da rapamicina em um meio 10 aquoso. A quantidade da proteína veículo também depende do tamanho e densidade das partículas de rapamicina.

Também proporcionados aqui são métodos de redução dos efeitos colaterais associados à administração de um agente farmacêutico pobremente solúvel em água a um ser humano compreendendo administração, 15 ao ser humano, de uma composição farmacêutica compreendendo o agente farmacêutico pobremente solúvel em água e um polímero biocompatível (tal como uma proteína veículo). Por exemplo, a invenção proporciona métodos de redução de diversos efeitos colaterais associados à administração do agente farmacêutico pobremente solúvel em água incluindo, mas não limitado 20 a, mielossupressão, neurotoxicidade, hipersensibilidade, inflamação, irritação venosa, flebite, dor, irritação na pele, febre neutropênica, reação anafilática, toxicidade hematológica e toxicidade cerebral ou neurológica e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, é proporcionado um método para reduzir reações de hiper-sensibilidade associadas à administração 25 de rapamicina ou um derivado da mesma incluindo, por exemplo, rash cutâneo grave, urticária, rubor, dispnéia, taquicardia, câncer (por exemplo, Iinfoma); dor no peito; fezes pretas, fezes com aspecto de piche; sensação geral de enfermidade, respiração difícil; glândulas inchadas; perda de peso; pele e olhos amarelos, dor abdominal; ansiedade inexplicada; urina sanguinolenta 30 ou turva; dor óssea; calafrios; confusão; convulsões (ataques); tosse; necessidade reduzida de urinar; batimento cardíaco rápido, lento ou irregular; febre; necessidade freqüente de urinar; pulsação aumentada; perda de apetite; dor nas costas ou lateral; mudanças de humor; dor muscular ou câimbras; náusea ou vômito; entorpecimento ou formigação em torno dos lábios, mãos ou pés; urinação dolorosa ou difícil; raslr, feridas na garganta; feridas ou pontos brancos sobre os lábios ou na boca; inchaço das mãos, quadris, pés ou parte inferior das pernas; glândulas inchadas; respiração difícil; hemorragia ou hematomas incomuns; cansaço ou fraqueza incomuns; fraqueza ou sensação de pernas pesadas, úlceras ou feridas na pele, ganho de peso, acne; constipação; diarréia; dificuldade de movimento; dor de cabeça; perda de energia ou fraqueza; dor ou rigidez muscular; dor; agitação ou tremedeira; problemas para dormir; hemorragia nasal; e/ou inchaço da fase. Esses efeitos colaterais, contudo, são meramente exemplificativos e outros efeitos colaterais ou combinação de efeitos colaterais associados à rapamicina podem ser reduzidos. Os efeitos colaterais podem ser imediatos ou retardados (tal como não ocorrem durante uns poucos dias, semanas, meses ou anos após o tratamento começar).

Agentes antimicrobianos nas composições

Em algumas modalidades, as composições da invenção também incluem um agente antimicrobiano (por exemplo, um agente além da rapamicina ou derivado da mesma em uma quantidade suficiente para inibir sig20 nificativamente (por exemplo, retardar, reduzir, diminuir e/ou prevenir) crescimento microbiano na composição para uso nos métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui. Agentes antimicrobianos e modalidades exemplificativas para uso dos agentes antimicrobianos são descritos no U.S.S.N. 11/514.030, depositado em 30/8/2006 25 (tais como aqueles descritos nos parágrafos [0036] a [0058]). Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é um agente de quelação, tal como EDTA, edetato, citrato, pentetato, trometamina, sorbato, ascorbato, derivados dos mesmos ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente antimicrobiano é um agente de quelação polidentado. Em algumas 30 modalidades, o agente antimicrobiano não é um agente de quelação, tal como qualquer um de sulfitos, ácido benzóico, álcool benzílico, clorobutanol, parabeno ou derivados do mesmos. Em algumas modalidades, um outro agente antimicrobiano que não rapamicina ou derivados da mesma discutidos acima não está contido ou não é usado nos métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui.

Composição contendo açúcar 5 Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem

um açúcar para uso nos métodos e tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem um açúcar e um agente antimicrobiano para uso nos métodos de tratamento descritos aqui. Açúcares e modalidades exemplificativas para uso de açúcares são descritos no 10 U.S.S.N. 11/514.030, depositado em 30/8/2006 (tais como aqueles descritos nos parágrafos [0084] a [0090]). Em algumas modalidades, o açúcar serve como um intensificador de reconstituição o qual faz com que uma composição Iiofilizada dissolva ou seja suspensa em água e/ou solução aquosa mais rapidamente do que a composição Iiofilizada dissolveria sem o açúcar. Em 15 algumas modalidades, a composição é uma composição líquida (por exemplo, aquosa) obtida através de reconstituição ou resuspensão de uma composição seca. Em algumas modalidades, a concentração de açúcar na composição é maior do que cerca de 50 mg/ml. Em algumas modalidades, o açúcar está em uma quantidade que é eficaz para aumentar a estabilidade da 20 rapamicina ou derivado da mesma na composição quando comparado com a composição sem o açúcar. Em algumas modalidades, o açúcar está em uma quantidade que é eficaz para melhorar a capacidade de filtração da composição quando comparado com uma composição sem o açúcar.

As composições contendo açúcar descritas aqui podem ainda 25 compreender um ou mais agentes antimicrobianos, tais como os agentes antimicrobianos descritos aqui ou no U.S.S.N. 11/514.030, depositado em 30/8/2006. Além de um ou mais açúcares, outros intensificadores de reconstituição (tais como aqueles descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. Patente N0 2005/0152979, a qual é aqui incorporada por referência em 30 sua totalidade) também podem ser adicionados às composições. Em algumas modalidades, um açúcar não está contido ou não é usado nos métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui.

Apentes de estabilização na composição

Em algumas modalidades, as composições da invenção também incluem um agente de estabilização para uso nos métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui. Em algumas modalidades, as composições da invenção incluem um agente antimicrobiano e/ou um açúcar e/ou um agente de estabilização para uso nos métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui. Agentes de estabilização e modalidades exemplificativas para uso dos agentes de estabilização são divulgados no U.S.S.N. 11/513.756, depositado em 30/8/2006 (tal como aqueles descritos nos parágrafos [0038] a [0083] e [0107] a [0114]). A presente invenção, em uma de suas modalidades, proporciona composições e métodos de preparo de rapamicina as quais retêm os efeitos terapêuticos desejáveis e permanecem física e/ou quimicamente estáveis quando de exposição a determinadas condições, tais como armazenamento prolongado, temperatura elevada ou diluição para administração parenteral. O agente de estabilização inclui, por exemplo, agentes de quelação (por exemplo, citrato, ácido málico, edetato ou pentetato), pirofosfato de sódio e gluconato de sódio. Em uma modalidade, a invenção proporciona formulações farmacêuticas de rapamicina ou um derivado da mesma compreendendo citrato, pirofosfato de sódio, EDTA, gluconato de sódio, citrato e cloreto de sódio e/ou um derivado dos mesmos. Em outra modalidade, a invenção proporciona uma composição de rapamicina compreendendo um tensoativo, em que a rapamicina usada para preparo da formulação está em uma forma anidra antes de ser incorporada na composição.

Em algumas modalidades, um agente de estabilização não está contido ou não é usado nos métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui.

Composições e Formulações farmacêuticas As composições descritas aqui podem ser usadas no preparo de

uma formulação, tal como uma formulação farmacêutica, através de combinação da(s) composição(ões) em nanopartícula descrita(s) com um veículo, excipientes, agentes de estabilização farmaceuticamente aceitáveis ou outro agente, os quais são conhecidos na técnica, para uso nos métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui nanopartículas 5 compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui a) nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) pelo menos um outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o outro a10 gente terapêutico compreende um agente quimioterapêutico (tal como qualquer um dos agentes quimioterapêuticos descritos aqui). Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico compreende um agente terapêutico hormonal.

Para aumentar a estabilidade através de aumento do potencial 15 zeta negativo das nanopartículas, determinados componentes negativamente carregados podem ser adicionados. Tais componentes negativamente carregados incluem, mas não estão limitados a, sais biliares, ácidos biliares, ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodeoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicoquenodeoxicólico, ácido tauroquenodeoxicólico, ácido litocólico, 20 ácido ursodeóxicólico, ácido dehidrocólico e outros; fosfolipídios, incluindo fosfolipídios baseados em Iecitina (gema de ovo) os quais incluem as seguintes fosfatidil colinas: palmitoil oleoil fosfatidil colina, palmitoil Iinoleoil fosfatidil colina, estearoil Iinoleoil fosfatidil colina, estearoil oleoil fosfatidil colina, estearoil araquidoil fosfatidil colina e dipalmitoil fosfatidil colina. Outros fosfo25 lipídios, incluindo L-a-dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), dioleoil fosfatidil colina (DOPC), diestearoil fosfatidil colina (DSPC), fosfatidil colina de soja hidrogenada (HSPC) e outros compostos relacionados. Tensoativos ou emulsificantes negativamente carregados também são adequados como aditivos, por exemplo, colesteril sulfato de sódio e semelhantes.

Em algumas modalidades, a composição é adequada para ad

ministração a um ser humano. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração a um mamífero tal como, no contexto veterinário, animais domésticos e animais agronômicos. Há uma ampla variedade de formulações adequadas da composição da invenção (veja, por exemplo, Patentes U.S. N— 5.916.596 e 6.096.331, as quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade). As formulações e métodos a seguir são me

5 ramente exemplificativos e nâo são, de forma alguma, limitativos. Formulações adequadas para administração oral podem compreender (a) soluções líquidas, tal como uma quantidade eficaz do composto dissolvida em diluente, tais como água, solução salina ou suco de laranja, (b) cápsulas, saches ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do in10 grediente ativo, como sólidos ou grânulos, (c) suspensões em um líquido apropriado, (d) emulsões adequadas e (e) pós. Formas de comprimido podem incluir um ou mais de lactose, manitol, amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose de sódio, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico e outros ex15 cipientes, colorantes, díluentes, agentes de tamponamento, agentes de umedecimento, conservantes, agentes de flavorização e excipientes farmacoIogicamente compatíveis. Formas de comprimido podem compreender o ingrediente ativo em um flavorizante, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto, bem como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base 20 inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia, emulsões, géis e semelhantes contendo, além do ingrediente ativo, tais excipientes, conforme é conhecido na técnica.

Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções para injeção aquosas e não aquosas, estéreis, isotônicas as quais 25 podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostático e solutos que tomam a formulação compatível com o sangue do recipiente pretendido e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes de espessamento, agentes de estabilização e conservantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados 30 com uma única dose ou múltiplas doses, tais como ampolas e frascos e podem ser armazenadas em uma condição seca-congelada (IiofiIizada) requerendo apenas a adição do excipiente líquido estéril para os métodos de tratamento, métodos de administração e regimes de dosagem descritos aqui (isto é, água) para injeção, imediatamente antes de uso. Soluções e suspensões para injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. Formulações

5 injetáveis são preferidas.

Formulações adequadas para administração em aerossol compreendem a composição da invenção e incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas isotônicas as quais podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, bem como suspensões estéreis aquosas e não aquo10 sas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes de espessamento, agentes de estabilização e conservantes, sozinhos ou em combinação com outros componentes adequados, os quais podem ser transformados em formulações em aerossol a serem administradas via inalação. Essas formulações em aerossol podem ser colocadas em propelentes pres15 surizados aceitáveis, tais como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e semelhantes. Elas também podem ser formuladas como produtos farmacêuticos para preparados não pressurizados, tal como em um nebulizador ou um atomizador.

Em algumas modalidades, a composição é formulada para ter 20 um pH na faixa de cerca de 4,5 a cerca de 9,0 incluindo, por exemplo, faixas de pH de qualquer um de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 6,5 a cerca de 7,5 e cerca de 6,5 a cerca de 7,0. Em algumas modalidades, o pH da composição é formulado para ser de não menos do que cerca de 6 incluindo, por exemplo, não menos do que cerca de qualquer um de 6,5, 7 ou 8 (por 25 exemplo, cerca de 8). A composição também pode ser feita para ser isotônica com o sangue através da adição de um modificador de tonicidade adequado, tal como glicerol.

As nanopartículas da presente invenção podem estar encerradas em uma cápsula mole ou dura, podem ser comprimidas em comprimidos ou podem ser incorporadas em bebidas ou alimentos ou de outro modo incorporadas à dieta. Cápsulas podem ser formuladas através de mistura das nanopartículas com um diluente farmacêutico inerte e inserindo a mistura em uma cápsula de gelatina dura do tamanho apropriado. Se cápsulas moles são desejadas, uma pasta das nanopartículas com um óleo vegetal adequado, parafina ou outro óleo inerte pode ser encapsulada, através de uma máquina, em uma cápsula de gelatina.

5 Também proporcionadas aqui são formas de dosagem unitária

compreendendo as composições e formulações descritas aqui. Essas formas de dosagem unitária podem ser armazenadas em uma embalagem adequada em uma única ou múltiplas dosagens unitárias e podem também ser ainda esterilizadas e vedadas. Por exemplo, a composição farmacêutica 10 (por exemplo, uma dosagem ou forma de dosagem unitária da composição farmacêutica) pode incluir (i) nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outros exemplos, a composição farmacêutica (por exemplo, uma dosagem ou forma de dosagem unitária de uma compo15 sição farmacêutica inclui a) nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e b) pelo menos um outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico compreende um agente quimioterapêutico (tal como qualquer um dos agentes quimioterapêuticos descritos aqui). Em algumas moda20 lidades, o outro agente terapêutico compreende um agente terapêutico hormonal. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um ou mais de outros compostos (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) que são úteis para o tratamento de câncer. Em várias modalidades, a quantidade de rapamicina ou um derivado da mesma na composição 25 está incluída em qualquer uma das seguintes faixas: cerca de 20 a cerca de 50 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 125 mg, cerca de 125 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 175 mg, cerca de 175 a cerca de 200 mg, cerca de 200 a cerca de 225 mg, cerca de 225 a cerca de 250 mg, cerca de 250 a cerca de 300 mg ou cerca de 300 a cerca 30 de 350 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de rapamicina ou derivado da mesma na composição (por exemplo, uma dosagem ou forma de dosagem unitária) está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg, da rapamicina ou derivado da mesma. Em algumas modalidades, o veículo é adequado para administração parenteral (por exemplo, administração intravenosa). Em algumas modalidades, um taxano não está contido na composição. Em al5 gumas modalidades, a rapamicina ou derivado da mesma é o único agente farmaceuticamente ativo para o tratamento de câncer que está contido na composição.

Em algumas modalidades, a invenção se caracteriza por uma forma de dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem unitária) para o 10 tratamento de câncer compreendendo (i) nanopartículas que compreendem uma proteína veículo e rapamicina ou um derivado da mesma, em que a quantidade de rapamicina ou derivado da mesma na forma de dosagem unitária está na faixa de cerca de 180 mg a cerca de 270 mg e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a quantidade da 15 rapamicina ou derivado da mesma na forma de dosagem unitária inclui cerca de 216 mg.

Também proporcionados são artigos de manufatura compreendendo as composições, formulações e dosagens unitárias descritas aqui em uma embalagem adequada para uso nos métodos de tratamento, métodos 20 de administração e regimes de dosagem descritos aqui. Embalagens adequadas para as composições descritas aqui são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, frascos (tais como frascos vedados), vasos (tais como vasos vedados), ampolas, garrafas, potes, embalagens flexíveis (enxofre sacos plásticos ou Mylar vedados) e semelhantes. Esses artigos de manufa25 tura podem ainda ser esterilizados e/ou vedados.

Kits

A invenção também proporciona kits compreendendo as composições, formulações, dosagens unitárias e artigos de manufatura descritos aqui para uso nos métodos de tratamento, métodos de administração e re30 gimes de dosagem descritos aqui. Kits da invenção incluem um ou mais recipientes compreendendo composições em nanopartícula contendo rapamicina ou um derivado da mesma (formulações ou formas de dosagem unitária e/ou artigos de manufatura) e, em algumas modalidades, ainda compreende instruções para uso de acordo com qualquer um dos métodos de tratamento descritos aqui. Em algumas modalidades, o kit ainda compreende pelo menos um outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico compreende um agente quimioterapêutico (tal como qualquer um dos agentes quimioterapêuticos descritos aqui). Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico compreende um agente terapêutico hormonal. Em algumas modalidades, o kit compreende i) uma composição compreendendo nanopartículas compreendendo uma rapamicina e uma proteína veículo (tal como albumina) e ii) instruções para administração das nanopartículas e dos agentes quimioterapêuticos simultânea e/ou seqüencialmente para o tratamento de câncer. Em várias modalidades, o câncer é câncer em estágio inicial, câncer não metastátíco, câncer primário, câncer avançado, câncer em estágio IV, câncer localmente avançado, câncer metastático, câncer em remissão, câncer recorrente, câncer em um ambiente adjuvante, câncer em um ambiente neoadjuvante ou câncer substancialmente resistente a tratamento hormonal. Em várias modalidades, a quantidade de rapamicina ou um derivado da mesma no kit é incluída em qualquer uma das seguintes faixas: cerca de 20 a cerca de 50 mg, cerca de 50 a cerca de 100 mg, cerca de 100 a cerca de 125 mg, cerca de 125 a cerca de 150 mg, cerca de 150 a cerca de 175 mg, cerca de 175 a cerca de 200 mg, cerca de 200 a cerca de 225 mg, cerca de 225 a cerca de 250 mg, cerca de 250 a cerca de 300 mg ou cerca de 300 a cerca de 350 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de rapamicina ou um derivado da mesma no kit está na faixa de cerca de 54 mg a cerca de 540 mg, tal como cerca de 180 mg a cerca de 270 mg ou cerca de 216 mg. Em algumas modalidades, o kit inclui um ou mais de outros compostos (isto é, um ou mais de outros compostos que não um taxano) que são úteis para tratamento de câncer. Em algumas modalidades, o outro composto é um agente quimioterapêutico. Em algumas modalidades, o outro composto é um produto terapêutico hormonal.

As instruções fornecidas nos kits da invenção são, tipicamente, instruções por escrito sobre um rótulo ou uma bula (por exemplo, uma folha de papel incluída no kit), mas instruções legíveis em uma máquina (por exemplo, instruções trazidas sobre um disco de armazenamento magnético ou óptico) também são aceitáveis. As instruções referentes ao uso da composição em nanopartículas geralmente incluem informação quanto à dosa5 gem, esquema de dosagem e via de administração para o tratamento a que se destina. Em algumas modalidades, as instruções compreendem instruções para proporcionar uma primeira e segunda terapias, em que as primeira ou segunda terapias compreendem administração de uma composição que compreende nanopartículas de rapamicina ou derivado da mesma e 10 uma proteína veículo. O kit pode ainda compreender uma descrição de seleção de um indivíduo adequado ou tratamento.

A presente invenção também proporciona kits compreendendo composições (ou formas de dosagem unitária e/ou artigos de manufatura) descritos aqui e pode ainda compreender instrução(ões) sobre os métodos 15 de uso da composição, tais como os usos ainda descritos aqui. Em outras modalidades, o kit da invenção compreende a embalagem descrita acima. Em outras modalidades, o kit da invenção compreende a embalagem descrita acima e uma segunda embalagem compreendendo um tampão. Ele pode ainda incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do 20 usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e bulas com instruções para realização de quaisquer métodos descritos aqui.

Para as terapias combinadas da invenção, o kit pode conter instruções para administração das primeira e segunda terapias simultânea e/ou seqüencialmente para o tratamento eficaz de câncer. As primeira e segunda 25 terapias podem estar presentes em recipientes distintos ou em um único recipiente. Deve ser entendido que o kit pode compreender uma composição distinta ou duas ou mais composições, em que uma composição compreende uma primeira terapia e uma composição compreende uma segunda terapia.

Também podem ser proporcionados kits que contêm dosagens

suficientes de rapamicina ou um derivado da mesma, conforme descrito aqui, para proporcionar tratamento eficaz para um indivíduo durante um período prolongado, tal como qualquer um de uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais. Os kits também podem incluir múltiplas doses unitárias das composições de rapamicina ou um derivado da 5 mesma, composições farmacêuticas e formulações descritas aqui e instruções para uso e podem estar embalados em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmácias, por exemplo, farmácias de hospitais e farmácias públicas. Em algumas modalidades, o kit compreende uma composição seca (por exemplo, liofilizada) que pode ser reconstituída, resuspen10 sa ou re-hidratada para formar uma suspensão aquosa estável de nanopartículas compreendendo rapamicina ou um derivado da mesma e albumina (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma revestido com albumina).

Os kits da invenção estão em uma embalagem adequada. Embalagens adequadas incluem, mas não estão limitadas a, frascos, garrafas, potes, embalagens flexíveis (por exemplo, sacos plásticos ou Mylar vedados) e semelhantes. Os kits podem, opcionalmente, proporcionar componentes adicionais, tais como tampões e informação interpretativa.

Métodos de fabricação das composições Métodos de fabricação das composições contendo proteínas veí

culo e agentes farmacêuticos pobremente solúveis em água são conhecidos na técnica. Por exemplo, nanopartículas contendo agentes farmacêuticos pobremente solúveis em água e proteínas veículo (por exemplo, albumina) podem ser preparadas sob condições de altas forças de cisalhamento (por 25 exemplo, ultrassom, homogeneização em alta pressão ou semelhante). Esses métodos são descritos, por exemplo, nas Patentes. U.S. N— 5.916.596; 6.506.405; e 6.537.579 e modalidade na Pub. de Pat. U.S. N0 2005/0004002A1 as quais são, cada uma, incorporadas aqui por referência em suas totalidades.

Resumidamente, a rapamicina ou derivado da mesma é dissolvi

do em um solvente orgânico. Solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, cetonas, ésteres, éteres, solventes clorados e outros solventes conhecidos na técnica. Por exemplo, o solvente orgânico pode ser cloreto de metileno, clorofórmio/etanol ou clorofórmio/t-butanol (por exemplo, com uma proporção de cerca de qualquer um de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1,8:1 ou 9:1 ou com uma proporção de cerca de 5 qualquer um de 3:7, 5:7, 4:6, 5:5, 6:5, 8:5, 9:5, 9,5:5, 5:3, 7:3, 6:4 ou 9.5:0,5). A solução é adicionada a uma proteína veículo (por exemplo, albumina de soro humano). A mistura é submetida à homogeneização em alta pressão (por exemplo, usando um homogeneizador Avestin, APV Gaulin, Microfluidizer™ tal como um Microfluidizer™ Processor M-110EH da Microfluidics, 10 Stansted ou Ultra Turrax). A emulsão pode ser ciclizada através do homogeneizador em alta pressão durante entre cerca de 2 a cerca de 100 ciclos, tal como cerca de 5 a cerca de 50 ciclos ou cerca de 8 a cerca de 20 ciclos (por exemplo, cerca de qualquer um de 8, 10, 12, 14, 16, 18 ou 20 ciclos). O solvente orgânico pode ser removido através de evaporação utilizando um e15 quipamento adequado conhecido para essa finalidade incluindo, mas não limitado a, evaporadores giratórios, evaporadores por queda de filme, evaporadores de filme enrolado, secadores/pulverizadores e semelhantes, que podem ser operados no modo em batelada ou em operação contínua. O solvente pode ser removido sob pressão reduzida (tal como em cerca de qual20 quer um de 25 mm de Hg, 30 mm de Hg, 40 mm de Hg, 50 mm de Hg, 100 mm de Hg, 200 mm de Hg ou 300 mm de Hg). A quantidade de tempo usada para remover o solvente sob pressão reduzida pode ser ajustada baseado no volume da formulação. Por exemplo, para uma formulação produzida em uma escala de 300 ml_, o solvente pode ser removido em torno de 1 a cerca 25 de 300 mm de Hg (por exemplo, cerca de qualquer um de 5-100 mm de Hg, 10-50 mm de Hg, 20-40 mm de Hg ou 25 mm de Hg) durante cerca de 5 a cerca de 60 minutos (por exemplo, cerca de qualquer um de 7, 8, 9, 10, 11,

12, 13, 14, 15 16, 18, 20, 25 ou 30 minutos).

Se desejado, solução de albumina humana pode ser adicionada à dispersão para ajustar a proporção de albumina de soro humano para rapamicina na dispersão. Por exemplo, solução de albumina de soro humano (por exemplo, 25% peso/v) pode ser adicionada para ajustar a proporção de albumina de soro humano para rapamicina em cerca de qualquer um de 18:1, 15,: 1 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7.5:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1 ou 3:1. Por exemplo, solução de albumina de soro humano (por exemplo, 25% peso/v) ou outra solução é adicionada para ajustar a concentração de rapa5 micina na dispersão em torno de qualquer um de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml ou 50 mg/ml. A dispersão pode ser serialmente filtrada através de múltiplos filtros, tal como uma combinação de filtros de 1,2 μιτι e 0,8/0,2 μιτι; a combinação 10 de filtros de 1,2 μηη, 0,8 μηη, 0,45 μιτι e 0,22 μηη; ou a combinação de quaisquer outros filtros conhecidos na técnica. A dispersão obtida pode ser ainda liofilizada. A composição em nanopartículas pode ser feita usando um processo em batelada ou um processo contínuo (por exemplo, a produção de uma composição em larga escala).

Se desejado, uma segunda terapia (por exemplo, um ou mais

compostos úteis para o tratamento de câncer de mama), um agente antimicrobiano, açúcar e/ou agente de estabilização também pode ser incluído na composição. Esse agente adicional pode ser misturado com a rapamicina e/ou a proteína veículo durante preparo da composição de rapamici20 na/proteína veículo ou adicionado após a composição de rapamicina/proteína veículo ser preparada. Por exemplo, o agente pode ser adicionado junto com um meio aquoso usado para reconstituir/suspender a composição de rapamicina/proteína veículo ou adicionado a uma suspensão aquosa da rapamicina associada à proteína veículo. Em algumas modalida25 des, o agente é misturado com a composição de rapamicina/proteína veículo antes de liofilização. Em algumas modalidades, o agente é adicionado à composição de proteína veículo/agente farmacêutico liofilizada. Em algumas modalidades, quando a adição do agente muda o pH da composição, o pH na composição geralmente (mas não necessariamente) é ajustado para um 30 pH desejado. Valores de pH exemplificativos das composições incluem, por exemplo, na faixa de cerca de 5 a cerca de 8,5. Em algumas modalidades, o pH da composição é ajustado para não menos do que cerca de 6 incluindo, por exemplo, não menos do que cerca de qualquer um de cerca de 6,5, 7 ou (por exemplo, cerca de 8).

A invenção também proporciona métodos de fabricação das terapias combinadas descritas aqui para uso no tratamento de câncer. Por 5 exemplo, é proporcionado um método de preparo de uma composição compreendendo Rapamicina ou um derivado da mesma, uma proteína veículo (por exemplo, albumina) e uma segunda terapia através de combinação (por exemplo, mistura) de uma composição contendo rapamicina (ou um derivado da mesma) e uma proteína veículo com uma segunda terapia (por exemplo, 10 um ou mais de outros agentes farmaceuticamente ativos para o tratamento de câncer). Se desejado, um agente antimicrobiano, açúcar e/ou agente de estabilização também pode ser incluído na composição.

A menos que de outro modo definido, os significados de todos os termos técnicos e científicos usados aqui são aqueles comumente entendi15 dos por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence. Aqueles versados na técnica também apreciarão que quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui podem ser também usados para praticar ou testar a invenção.

A especificação é mais completamente entendida à Iuz das referências citadas aqui. As divulgações de todas as publicações, patentes, pedidos de patente e pedidos de patente relacionados são, cada uma, aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção.

Exemplos

Os exemplos, os quais se destinam a ser meramente exemplificativos da invenção e, portanto, não deverão ser considerados como limitando a invenção de qualquer forma, também descrevem e detalham aspectos e modalidades da invenção discutidos acima. Os exemplos não se desti30 nam a representar que os experimentos abaixo foram todos ou os únicos experimentos realizados. Esforços foram feitos para assegurar precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperaturas, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios deverão ser levados em conta. A menos que de outro modo indicado, as partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular gravimétrico médio, temperatura está em graus Centígrados e a pressão está em ou próximo da atmosférica.

5 Exemplo 1: Métodos exemplificativos para a formação de composições em nanopartículas com Rapamicina e Albumina Exemplo 1-A

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de 10 rapamicina era de 8 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 300 mL. Rapamicina (2400 mg) foi dissolvida em 12 mL de clorofórmio/t-butanol. A solução foi, então, adicionada a 288 mL de uma solução de albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de 15 modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (25 mm de Hg). A dispersão resultante era translúcida. Nesse está20 gio, solução de albumina de soro humano foi adicionada à dispersão e o volume da dispersão foi levado para 400 mL a fim de ajustar a proporção de albumina de soro humano para rapamicina a ajustar a concentração de rapamicina. A dispersão foi serialmente filtrada através de múltiplos filtros. O tamanho da formulação filtrada era de 85-100 nm (Zav, Malvern Zetasizer). A 25 dispersão foi ainda liofilizada (FTS Systems, Dura-Dry μΡ, Stone Ridge, New York) durante 60 horas. O bolo no filtro foi facilmente reconstituído à dispersão original através da adição de solução salina estéril a 0,9% (peso/v). O tamanho de partícula após reconstituição era o mesmo conforme antes de liofilização.

Exemplo 1-B

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 8,3 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 200 mL. Rapamicina (1660 mg) foi dissolvida em 8,5 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 191,5 mL de uma solução de albumina de soro humano (6% peso/v). A mistura foi homogeneizada du5 rante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em 10 pressão reduzida (25 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μηι foi de 85 nm (Zav, Malvern Zetasizer). A dispersão foi ainda liofilizada (FTS Systems, Dura-Dry μΡ, Stone Ridge, New York) durante 60 horas. O bolo no filtro foi facilmente reconstituído à dispersão original através da adição de solução salina estéril a 15 0,9% (peso/v). O tamanho de partícula após reconstituição era o mesmo conforme antes de liofilização.

Exemplo 1-C

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 16,2 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 200 mL. Rapamicina (3240 mg) foi dissolvida em 16 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 184 mL de uma solução de albumina de soro humano (6% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (25 mm de Hg). Nesse estágio, solução de albumina de soro humano foi adicionada à dispersão e o volume da dispersão foi levado para 400 mL a fim de ajustar a proporção de albumina de soro humano para rapamicina a ajustar a concentração de rapamicina. A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιη foi de 99 nm (Zav, Malvern Zetasizer). A dispersão foi ainda liofilizada (FTS Systems, Dura-Dry μΡ, Stone Ridge, New York) durante 60 horas. O bolo no filtro foi facilmente reconstituído à dispersão original através da adição de 5 solução salina estéril a 0,9% (peso/v). O tamanho de partícula após reconstituição era o mesmo conforme antes de liofilização.

Exemplo 1-D

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 8,2 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 40 mL. Rapamicina (328 mg) foi dissolvida em 1,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 38,2 mL de uma solução de albumina de soro humano (6% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 108 nm (Zav, Malvern Zetasizer). Descobriu-se que a suspensão líquida era estável a 4 0C e 25 0C pelo menos durante 48 horas.

Exemplo 1-E

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farma25 cêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 8,5 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 30 mL. Rapamicina (255 mg) foi dissolvida em 1,35 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 28,7 mL de uma solução de albumina de soro humano'(6% peso/v). A mistura foi homogeneizada duran30 te 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιη foi de 136 nm (Zav, Malvern Zeta5 sizer). Descobriu-se que a suspensão líquida era estável a 4 0C e 25 0C pelo menos durante 24 horas.

Exemplo 1-F

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 9,2 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (184 mg) foi dissolvida em 1,0 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,0 mL de uma solução de albumina de soro humano (7% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 124 nm (Zav, Malvern Zetasizer). Descobriu-se que a suspensão líquida era estável a 4 0C e 25 0C pelo menos durante 24 horas.

Exemplo 1-G

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farma25 cêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 8,4 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (168 mg) foi dissolvida em 1,2 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 18,8 mL de uma solução de albumina de soro humano (6% peso/v). A mistura foi homogeneizada duran30 te 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 95 nm (Zav, Malvern Zeta5 sizer).

Exemplo 1-H

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 8,2 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (164 mg) foi dissolvida em 0,9 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,1 mL de uma solução de albumina de soro humano (8% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μΐη foi de 149 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-1

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 6,6 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma 25 escala de 20 mL. Rapamicina (132 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de albumina de soro humano (5% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogenei30 zador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 129 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-J

5 Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farma

cêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 4,0 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (80 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de 10 albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido 15 para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 108 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-K

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farma

cêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 4,0 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (80 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de 25 albumina de soro humano (1% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido 30 para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιη foi de 99 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-L

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 5,0 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (100 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 20.000 psi enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40°C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μηη foi de 146 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-M

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 4,0 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (80 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 °C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão resultante era uma suspensão leitosa branca. A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 129 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-N

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 4,0 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (80 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de 5 albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido 10 para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιη foi de 166 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-0

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farma

cêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 4,0 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (80 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de 20 albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido 25 para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 90 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-P

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farma

cêutica compreendendo rapamicina e albumina na qual a concentração de rapamicina era de 4,0 mg/mL na emulsão e a formulação foi feita em uma escala de 20 mL. Rapamicina (80 mg) foi dissolvida em 0,8 mL de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 19,2 mL de uma solução de albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos a 10.000 rpm (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de 5 modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi realizada a 137,895 MPa (20.000 psi) enquanto se reciclava a emulsão. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (40 mm de Hg). A dispersão foi serialmente filtrada. O tamanho da 10 formulação filtrada em um filtro de 0,22 μιτι foi de 81 nm (Zav, Malvern Zetasizer).

Exemplo 1-Q

Esse exemplo demonstra o preparo de uma composição farmacêutica compreendendo rapamicina e albumina. Rapamicina (30 mg) foi dis15 solvida em 2 ml de clorofórmio/etanol. A solução foi, então, adicionada a 27,0 ml de uma solução de albumina de soro humano (3% peso/v). A mistura foi homogeneizada durante 5 minutos em baixo RPM (Homogeneizador Vitris modelo Tempest I.Q.) de modo a formar uma emulsão bruta e, então, transferida para um homogeneizador de alta pressão. A emulsificação foi 20 realizada a 62,053-275,790 MPa (9000-40,000 psi) enquanto se reciclava a emulsão durante pelo menos 5 ciclos. O sistema resultante foi transferido para um Rotavap e o solvente foi rapidamente removido a 40 0C em pressão reduzida (30 mm Hg) durante 20-30 minutos. A dispersão resultante era translúcida e o diâmetro médio típico das partículas resultantes estava na 25 faixa de 50-220 nm (Z-média, Malvern Zetasizer). A dispersão foi ainda liofilizada durante 48 horas. O bolo resultante foi facilmente reconstituído à dispersão original através da adição de água estéril ou solução salina. O tamanho de partícula após reconstituição era o mesmo conforme antes de Iiofilização.

Se desejado, outras composições da invenção (por exemplo,

composições que contêm derivados de rapamicina ou outras proteínas veículo que não albumina de soro humano) podem ser feitas usando esses métodos ou uma variação desses métodos. Deve ser reconhecido que as quantidades, tipos e proporções de fármaco, solventes e proteínas usados nesses exemplos não são Iimitativos de qualquer forma.

Exemplo 2A: Estudos de toxicologia e farmacocinética de Nab5 rapamicina

A toxicidade global de Λ/aò-rapamicina foi determinada em um estudo de oscilação de dose em ratos Sprague Dawley. Os níveis de dose de Λ/aò-rapamicina usados foram 0, 15, 30, 45, 90 e 180 mg/kg com um esquema de a cada 4d x 3. A farmacocinética da Λ/aò-rapamicina também foi 10 investigada em ratos Sprague Dawley em níveis de dose de 1 (N = 3), 15 (N = 4), 30 (N = 3) e 45 mg/kg (N = 4). Amostras de sangue foram coletadas antes de dosagem (linha de base) e pós-dosagem nos seguintes pontos de tempo: 1, 5, 10, 15, 30 e 45 minutos e 1, 4, 8, 24, 36 e 48 horas. Amostras de plasma foram analisadas com relação à rapamicina usando LC/MS.

Λ/aò-rapamicina não era tóxica na maior dose de 180 mg/kg em

um esquema de a cada 4d x 3. Nenhuma alteração na química do sangue ou CBC foi observada. Nenhuma hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia forma observadas. Conforme ilustrado nas figuras 1 e 2C, Nab-rapamicina exibiu farmacocinética linear com relação à dose e rápida distribuição extravas20 cular, conforme determinado pelos grandes Vss e Vz. A Cmax e AUQnf de Λ/aòrapamicina foram proporcionais à dose (figuras 2A e 2B, respectivamente).

Se desejado, outras composições da invenção (por exemplo, composições que contêm derivados de rapamicina ou outras proteínas veículo que não albumina de soro humano) podem ser testadas nesses ensaios com relação à toxicidade e farmacocinética.

Exemplo 2B: Estudos de toxicologia e farmacocinética de Λ/aòrapamicina

A toxicidade global de Nab-rapamicina foi determinada em um estudo de oscilação de dose em ratos Sprague Dawley. Nab-rapamicina foi administrada intravenosamente a 0, 20, 40, 90, 120 e 180 mg/kg em um esquema de a cada 4d x 3 nos dias 1, 5 e 9 (n = 20). Nab-rapamicina foi bem tolerada em níveis de dose de até 90 mg/kg (540 mg/m2) em um esquema de a cada 4d x 3. Houve uma mortalidade de 20% e 100% entre as doses maiores de 120 mg/kg e 180 mg/kg. Nenhuma hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia foram observadas.

A farmacocinética de Nab-rapamicina também foi investigada em 5 ratos Sprague Dawley em níveis de dose de 1 (N = 5), 15 (N = 4), 30 (N = 3) e 45 mg/kg (N = 4). Amostras de sangue foram coletadas antes de dosagem (linha de base) e pós-dosagem nos seguintes pontos de tempo: 1,5, 10, 15, 30 e 45 minutos e 1, 4, 8, 24, 36 e 48 horas. Amostras de plasma foram analisadas com relação à rapamicina usando LC/MS.

Nab-rapamicina exibiu uma fase de distribuição muito rápida e

grandes Vz e Vss. A Cmax e AUQnf de A/ab-rapamicina foram proporcionais à dose. Veja figura 1. A PK da Nab-rapamicina é similar ao A/ab-paclitaxel e A/ab-docetaxel. A figura 2D mostra a plotagem Iog-Iinear da concentração de Nab-rapamicina no sangue vs. tempo após administração IV a ratos em níveis de dose de 15 mg/kg, 30 mg/kg e 45 mg/kg.

Exemplo 3: Inibição de células de câncer de mama usando Nabrapamicina

A atividade antitumor de Nab-rapamicina foi examinada usando um xenoenxerto de carcinoma mamário humano em camundongos. Tumores 20 MX-1 foram implantados subcutaneamente nos flancos direito e esquerdo de camundongos fêmeas atímicos (4-5 por grupo) e deixados crescer até 100 mm3. Os camundongos foram, então, intravenosamente administrados com solução salina ou Nab-rapamicina em um nível de dose de 40 mg/kg com um esquema de três vezes por semana durante 4 semanas. O volume de dosa25 gem foi de 2 ml/kg. Dados de crescimento do tumor foram analisados através de ANOVA.

A/ab-rapamicina foi altamente eficaz contra câncer de mama, obtendo uma inibição de crescimento de tumor de 88% contra o xenoenxerto MX-1 (p < 0,0001 versus controle, ANOVA; figura 3A). Nenhuma perda de 30 peso significativa foi observada nos camundongos com A/ab-rapamicina a 40 mg/kg (figura 3B). Assim, A/ab-rapamicina foi bem tolerada mesmo na maior dose de 180 mg/kg com um esquema a cada 4d x 3, mostrou farmacocinética linear e foi altamente eficaz contra um modelo de câncer de mama in vivo.

Se desejado, outras composições da invenção (por exemplo, composições que contêm derivados de rapamicina ou outras proteínas veí5 culo que não albumina de soro humano) podem ser testados nesse modelo animal para determinar sua capacidade de tratar câncer de mama in vivo. Exemplo 4: Uso de experimentos clínicos humanos para determinar a capacidade das composições da invenção de tratar, estabilizar, preve> nir e/ou retardar câncer 10 Se desejado, qualquer uma das composições descritas aqui

também pode ser testada em seres humanos para determinar a capacidade das composições de tratar, estabilizar, prevenir e/ou retardar câncer (por exemplo, câncer de mama). Métodos padrões podem ser usados para esses experimentos clínicos.

Em um método exemplificativo, indivíduos (por exemplo, indiví

duos saudáveis, indivíduos com câncer, tal como câncer de mama ou indivíduos em risco aumentado de câncer, tal como câncer de mama) são arrolados em um estudo em fase I de tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de Λ/aò-rapamicina ou um derivado da mesma usando protocolos 20 padrões. Por exemplo, doses escalonadas de rapamicina ou um derivado da mesma até cerca de 250 mg/m2 como parte de uma composição da invenção podem ser testadas. Então, um experimento em fase II, duplamente cego, aleatório, controlado é realizado para determinar a eficácia da Nabrapamicina ou um derivado da mesma. Se desejado, a atividade da Nab25 rapamicina ou um derivado da mesma pode ser comparada com aquela de outro tratamento para câncer (por exemplo, câncer de mama). Alternativa ou adicionalmente, a eficácia da combinação de Nab-rapamicina ou um derivado da mesma e outro tratamento para câncer (por exemplo, câncer de mama) pode ser comparada com aquela de qualquer tratamento sozinho.

Exemplo 5: Linhagens de células de mieloma múltiplo (MM) para uso na determinação de atividade de Nab-rapamicina

lnterleucina-6 (IL-6) e fator-1 de crescimento semelhante à insuIina (IGF-1) exercem um papel chave no crescimento, sobrevivência e resistência a fármaco em células de mieloma múltiplo (MM). Além disso, sua secreção em células estromais de medula óssea (BMSCs) é super-regulada pela aderência de células de MM. IL-6 e IGF-1 mediam o crescimento de 5 células de MM via ativação da quinase de proteína mitógeno-ativada (MAPK) e das cascatas de sinalização de 3-quinase de fosfatidilinositol/quinase Akt (PI3-K/Akt). Vários estudos mostram que a sinalização à PI3-K/Akt media o crescimento, sobrevivência, migração e regulação de ciclocelular em MM. A Akt ativada, por sua vez, fosforila moléculas alvo a jusante, incluindo fator de 10 transcrição forkhead (FKHR), quinase de sintase de glicogênio (GSK)-3p e alvo em mamífero de rapamicina (mTOR).

Linhagens de células de MM podem ser usadas em ensaios padrões baseados em célula para testar a capacidade de qualquer uma das composições em nanopartículas da invenção (por exemplo, nanopartículas 15 compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) para tratar MM. As composições em nanopartículas da invenção são desejáveis porque elas podem permitir que a rapamicina seja distribuída em doses maiores com eficácia aprimorada.

Para esses ensaios baseados em células, as linhagens de célula de MM humano RPMI 8226 e U266 são obtidas da American Type Culture Collection (ATCC) de Rockville, Md. Células de MM derivadas dos pacientes são purificadas de amostras de BM dos pacientes, conforme descrito por Y. T. Tai, G. Teoh, Y. Shima e colaboradores, J. Immunol. Methods 235: 11, 2000. As linhagens de células de MM humano são cultivadas em meio RPMI-1640 (Sigma Chemical, St. Louis, Mo.), contendo soro bovino fetal a 10% (FBS), 2 mmoles/L de L-glutamina (L-glut, GIBCO, Grand Island, N.Y.), 100 U/mL de penicilina e 100 mg/mL de estreptomicina (P/S, GIBCO). Células de pacientes com MM são 95% CD38+, CD45RA-. Células estromais de medula óssea (BMSCs) são preparadas a partir de aspirados de pacientes com MM, bem como doadores saudáveis, conforme descrito por D. Gupta, S. Treon, Y. Shima e colaboradores em Leukemia, 2001 e S. Gartner e H. S. Kaplan em Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77: 4756, 1980. As células são cultivadas em meio de Dulbecco modificado de ISCOVE contendo FBS a 20%, 2 mmoles/L de L-glut e 100 μςΑηΙ- de P/S. Células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC PI68) são adquiridas da Clonetics, Biowhittaker e mantidas em meio EGM-2MV (Clonetics, Biowhittaker). As nanopartículas com5 preendendo rapamicina e uma proteína veículo (tal como albumina) são diluídas em meio de cultura para concentrações oscilando, por exemplo, de 0,01 a 100 μΜ.

Exemplo 6: Painel de linhagens de células de MM resistentes a fármaco e células de tumor MM primário para uso na determinação de atividade de Nab-rapamicina

A eficácia da composição em nanopartículas da invenção pode ainda ser avaliada em linhagens de células resistentes a fármaco. O uso de células resistentes a fármaco facilita a determinação de subpopulações de pacientes com câncer em potencial que podem ser eficazmente tratadas 15 através do uso da composição em nanopartículas da invenção. A atividade de qualquer uma das composições em nanopartículas da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) pode ser avaliada em um painel de linhagens de células de MM humano resistentes a fármaco e sensíveis a fármaco usando méto20 dos padrões. Linhagens de células exemplificativas incluem uma linhagem de células MM-1S sensível à dexametasona (Dex), uma linhagem de células MM-1R Dex-resistente; a linhagem de células de MM parental quimiossensível RPMI-8226/S e suas sublinhagens quimiorresistentes RPMI-8226/Dox40 (resistente à doxorubicina), células RPMI-8226/MR20 (resistentes à mitoxan25 trona) e RPMI-8226/LR5 (resistentes ao melphalan); MM-1S-TR15 é uma sublinhagem resistente a TRAIL/Apo2L; células MM-SAR-1 (também referidas como MM-SA-1) que são células de tumor MM primário de um paciente resistente ao inibidor de proteassoma bortezomib (PS-341) (células mantiveram a resistência ao PS-341 in vitro)\ células OCI-My-5; células S6B45; 30 células ARD; ARK; ARP-1; OPM-1; OPM-6; K620; LP-1; U266; e NCI-H929. Todas as células são cultivadas em meio RPMI 1640 (Life Technologies, Grand lsland, NY) suplementado com soro bovino fetal a 10%, L-glutamina, penicilina e estreptomicina (Life Technologies).

Células de tumor MM primário podem, adicionalmente, ser isoladas de aspirados da medula óssea (BM) de pacientes que são resistentes aos agentes convencionais (baseados em esteróide e quimioterapia citotóxi5 ca) e agentes anti-MM mais recentemente desenvolvidos (por exemplo talidomida ou inibidores de proteassoma). As células de tumor MM primário resistentes são coletadas dos pacientes conforme descrito acima no Exemplo

4.

Exemplo 7: Ensaios de co-cultura de células de MM com células estromais de medula óssea (BMSCs) tratadas com Nab-rapamicina

Quando de aderência à BMSCs, células de MM têm sensibilidade reduzida às terapias anti-MM convencionais, tais como dexametasona ou agentes quimioterapêuticos citotóxicos (Chauhan D. e colaboradores, Blood. 1996, 87, 1104-1112). Essa forma de resistência a fármaco é considerada a 15 razão chave pela qual pacientes com MM eventualmente reincidem quando eles recebem tratamento baseado na administração de glicocorticóides e/ou quimioterapia citotóxica. Portanto, qualquer uma das composições em nanopartículas da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) pode ser testada para 20 determinar se elas podem superar as seqüelas moleculares da interação de BMSCs com células de MM e obter atividade anti-MM nesse contexto. Em particular, um ensaio de co-cultura in vitro é realizado usando células de MM com BMSCs, conforme previamente descrito. BMSCs são crescidas sobre lâminas com 24 cavidades até a confluência. Após lavagens com meio isen25 to de soro, células de tumor primário (mais de cerca de 95% de pureza em células CD 138+) isoladas de pacientes com MM são adicionadas à cavidades de controle ou revestidas com BMSC, conforme descrito previamente (Uchiyama H. e colaboradores, Blood 1993, 82, 3712-3720; Mitsiades N. e colaboradores, Blood 2003, 101, 4055-4062) e incubadas durante 48 horas 30 na presença ou ausência da composição em nanopartícula da invenção, tal como Λ/aò-rapamicina. Análise citométrica de fluxo é realizada para detectar a população CD 138+ de células de MM viáveis e o efeito da composição em nanopartícula sobre a viabilidade de células de MM é expresso como um percentual de células viáveis em comparação com as respectivas culturas tratadas com veículo.

Exemplo 8: Ensaio calorimétrico de sobrevivência em MTT de células 5 de MM em cultura tecidual tratadas com A/aò-rapamicina

Nesse exemplo, o efeito da composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) sobre a viabilidade e sobrevivência celular é avaliado. A sobrevivência celular é examinada usando um ensaio co10 lorimétrico com brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT; Sigma Chemical, St Louis, Mo.), conforme previamente descrito (Mitsiades C. S. e colaboradores, Blood 2001, 98, 795-804; Mitsiades N. e colaboradores, PNAS 2002, 99, 14374-14379; Mitsiades N. e colaboradores, Blood 2003, 101, 2377-2380). Resumidamente, as células são colocadas em lâmi15 nas com 48 cavidades em uma confluência de 70% a 80% na presença de soro bovino fetal (FBS) a 2,5% e na presença da composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) em uma concentração final de rapamicina a 0-100 nM ou controle de veículo com DMSO. Ao final de cada 20 tratamento, as células são incubadas com 1 mg/mL de MTT durante 4 horas a 37 °C. Uma mistura de isopropanol e HCI a 1 N (23:2, vol/vol) é, então, adicionada sob pipeteamento vigoroso para dissolver os cristais de formazano. A absorbância do corante (A) em células viáveis é medida a 570 nm, com 630 nm como um comprimento de onda de referência. A viabilidade ce25 Iular é estimada como um percentual do valor dos controles não tratados. Os experimentos são, tipicamente, repetidos pelo menos 3 vezes e cada condição experimental é, tipicamente, repetida pelo menos em cavidades triplas em cada experimento. Os dados são reportados como os valores médios +/SD de experimentos representativos.

Exemplo 9: Proliferação de células de MM tratadas com A/ab-rapamicina Nesse exemplo, o efeito da composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) sobre a proliferação e viabilidade celular é ensaiado. Para ensaios de proliferação e viabilidade celular, células de MM são primeiro colocadas durante 12 horas em meio RPMI-1640 contendo soro bovino fetal a 10% e, então, colocadas em lâminas de microtitulação 5 com 96 cavidades (Costar, Cambridge, Mass.), na presença da composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) ou controle de DMSO. A proliferação é medida através da incorporação de H3-timidina (NEN Products, Boston, Mass.). Especificamente, as células são submetidas a um 10 pulso com H3-timidina (0,5 "muck"/cavidade) durante as últimas 6 horas das culturas de 48 horas, coletadas sobre filtros de vidro com um coletor de células automático (Cambridge Technology, Cambridge, Mass.) e contadas usando um contador de cintilação LKB Betaplate (Wallac, Gaithersburg, Md.). Medição da viabilidade celular é realizada colorimetricamente usando 15 um ensaio com MTS1 utilizando o reagente CellTiter96 One Solution (Promega, Madison1 Wis.). As células são expostas ao MTS durante as 2 últimas horas das culturas de 48 horas e a absorbância é medida usando um leitor para lâmina ELISA (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, Calif.) em uma OD de 570 nm.

Exemplo 10: Análise de ciclocelular de células de MM em cultura tecidual tratadas com A/ab-rapamicina

Nesse exemplo, o efeito da composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) sobre o ciclocelular é avaliado. Células de 25 MM (1 x 106 células) são cultivadas na presença da composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) ou controle de DMSO durante 24, 48 e 72 horas. As células são, então, lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS), fixadas com etanol a 70% e tratadas com 30 RNAse (Sigma). As células são, em seguida, coradas com iodeto de propídio (PI, 5 μg/mL) e o perfil do ciclocelular é determinado usando o software M sobre um citômetro de fluxo Epics (Coulter Immunology, Hialeah, Fla.). Exemplo 11: Outros ensaios de atividade com células de MM para células tratadas com A/ab-rapamicina

A composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como 5 albumina) pode ser ainda avaliada através de outros ensaios de atividade conhecidos na técnica. Por exemplo, os mecanismos moleculares de atividades anti-MM da composição em nanopartícula da invenção podem ser avaliados usando, mas não limitado a, caracterização de perfil do ciclocelular através de clivagem de caspases/PARP e quantificação de proteínas antia10 poptóticas através de Western blotting.

Exemplo 12A: Efeito de A/ab-rapamicina sobre células de MM humanas in vivo

Nesse exemplo, o efeito da composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) sobre o crescimento de células de MM in vivo é avaliado. Camundongos são inoculados subcutaneamente no flanco direito com 3 x 107 células de MM em 100 mL de RPMI 1640, junto com 100 uL de matriz de membrana de base Matrigel (Becton Dickinson, Bedford, Mass.). No dia 6 pós-injeção, os camundongos são atribuídos a dois grupos de tratamento que receberam a composição em nanopartícula da invenção (por exemplo, nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina) ou a um grupo de controle. Tratamento com a composição em nanopartícula da invenção é, então, intravenosamente administrado - solução salina ou nanopartículas compreendendo rapamicina e uma proteína veículo, tal como albumina, em um nível de dose de 40 mg/kg com um esquema de três vezes por semana durante 4 semanas. O volume de dosagem é de 2 ml/kg. Medições de calibre dos diâmetros do tumor mais perpendiculares foram realizadas duas vezes por semana para estimar o volume do tumor. Os animais foram sacrificados quando seu tumor atingiu 2 cm3 ou quando os camundongos se tornavam moribundos. A sobrevivência é avaliada a partir do primeiro dia de injeção do tumor até a morte.

Exemplo 12B: Efeito de A/ab-rapamicina sobre células humanas in vivo Nesse exemplo, o efeito de Λ/ab-rapamicina sobre o crescimento de células de MM1S in vivo foi avaliado. Camundongos foram inoculados subcutaneamente no flanco direito com 3 x 107 células de MM1S em 100 mL de RPMI 1640, junto com 100 uL de matriz de membrana de base Matrigel 5 (Becton Dickinson, Bedford, Mass.). No dia 6 pós-injeção, os camundongos foram atribuídos a três grupos de tratamento que receberam A/ab-rapamicina ou a um grupo de controle. Os animais no grupo de controle foram administrados com solução de NaCI a 0,9% (i.v.). Os animais nos três grupos de tratamento foram administrados com A/ab-rapamicina em um esquema de 10 dose de 20 ou 40 mg/kg três vezes por semana ou em um esquema de dose de 30 mg/kg diariamente durante 15 dias. O volume de dosagem foi de 2 ml/kg. Medições de calibre dos diâmetros do tumor mais perpendiculares foram realizadas duas vezes por semana para estimar o volume do tumor. Os animais foram sacrificados quando seu tumor atingiu 2 cm3 ou quando os 15 camundongos se tornavam moribundos. Conforme mostrado na figura 7, em todos os três grupos de tratamento, A/ab-rapamicina foi altamente eficaz contra mieloma múltiplo.

Exemplo 13. Atividade citotóxica de A/ab-rapamicina em combinação com Abraxane® contra xenoenxerto de HT29 (carcinoma de cólon humano)

O exemplo a seguir é descrito no U.S.S.N. 11/359.286, o qual foi depositado em 21/02/2006 (isto é, Pub. De Pat. U.S. N0 2006/0263434, publicada em 23/11/2006). Camundongos nus foram implantados com 106 células HT29 sobre seus flancos direitos. Tratamento foi iniciado uma vez 25 que os tumores estivessem palpáveis e com mais de 100-200 mm3. Os camundongos foram aleatoriamente distribuídos em 4 grupos (n = 8 por grupo). O Grupo 1 recebeu solução salina 3 vezes por semana durante 4 semanas, i.v.; o Grupo 2 recebeu Abraxane® a 10 mg/kg, diariamente durante 5 dias,

i.p.; o Grupo 3 recebeu A/ab-rapamicina a 40 mg/kg, 3 vezes por semana durante 4 semanas, i.v.; e o Grupo 4 recebeu A/ab-rapamicina (40 mg/kg, 3 vezes por semana durante 4 semanas, i.v.) e Abraxane® (10 mg/kg, diariamente durante 5 dias, i.p.). Conforme mostrado na figura 4, a supressão de tumor foi maior para a terapia combinada de Abraxane® mais Λ/aòrapamicina do que para qualquer grupo com uma única terapia.

Exemplo 14. Atividade citotóxica de Nab-rapamicina contra xenoenxerto de tumor HT29 (carcinoma de cólon humano)

A atividade antitumor da Λ/aò-rapamicina foi examinada usando

o xenoenxerto de carcinoma de cólon humano HT29 em camundongos. Camundongos machos atímicos (3 por grupo) foram implantados com 106 células HT29 sobre seus flancos direitos e essas deixadas crescer até ~100 mm3. Os camundongos foram, então, intravenosamente administrados com 10 DMSO a 2 mL/kg ou Nab-rapamicina em um nível de dose de 40 mg/kg com um esquema de três vezes por semana durante 4 semanas em um volume de dosagem de 5 mL/kg. Os dados de crescimento do tumor foram analisados através de ANOVA.

Nab-rapamicina inibiu significativamente o crescimento de tumor in vivo para tumores HT29, obtendo uma inibição de crescimento do tumor de 78,9% contra o xenoenxerto de tumor HT29 (p = 0,005 versus controle, ANOVA; figura 5A). Uma perda de - 9,2% foi observada nos camundongos com Nab-rapamicina a 40 mg/kg (figura 5B).

Exemplo 15. Atividade citotóxica de A/ab-rapamicina contra xenoenxerto de tumor HCT-116 (carcinoma de cólon humano)

A atividade antitumor da Nab-rapamicina foi examinada usando o xenoenxerto de carcinoma de cólon humano HCT-116 em camundongos. Tumores HCT-116 foram implantados subcutaneamente nos flancos direitos de camundongos machos nus atímicos (10 por grupo) e deixados crescer 25 até 100-221 mm3. Os camundongos foram, então, intravenosamente administrados com solução salina ou Λ/aò-rapamicina em um nível de dose de 40 mg/kg com um esquema de três vezes por semana durante 4 semanas em um volume de dosagem de 10 mL/kg. Os dados de crescimento do tumor foram analisados através de ANOVA.

Nab-rapamicina inibiu significativamente o crescimento de tumor

in vivo para tumores HCT-116, obtendo uma inibição de crescimento do tumor de 71% contra o xenoenxerto de tumor HCT-116 (p < 0,0001 versus controle, ANOVA; figura 6A). Uma perda de - 9,7% foi observada nos camundongos com Λ/aò-rapamicina a 40 mg/kg, a qual é similar à perda de 10,7% para o grupo de controle (figura 6B).

Claims

1. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende (a) uma primeira terapia compreendendo administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo e (b) uma segunda terapia selecionada do grupo consistindo em quimioterapia, terapia de radiação, cirurgia, terapia hormonal, terapia gênica, imunoterapia, transplante de medula óssea, transplante de células tronco, terapia objetivada, crioterapia, terapia de ultrassom e imunoterapia.

2. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a segunda terapia é quimioterapia.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende administração de um produto quimioterapêutico selecionado do grupo consistindo em agentes antimetabólito, agentes baseados em platina, agentes de alquilação, inibidores de quinase, antibióticos de antraciclina, vinca alcalóides, inibidores de proteassoma e inibidores de topoisomerase.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende administração de um inibidor de quinase.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de quinase AKT.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de quinase AKT é perifosina.

7. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de quinase é um inibidor de quinase de tirosina.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o inibidor de quinase de tirosina é erlotinib.

9. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o método compreende administração de um inibidor da via mTOR.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor da via mTOR é um inibidor de mTORC2.

11. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a quimioterapia compreende administração de um produto quimioterapêutico selecionado do grupo consistindo em adriamicina, colchicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, mitoxantrona, fluorouracila, carboplatina, carmustina (BCNU)1 metil CCNU1 cisplatina, etoposídeo, interferons, camptotecina e derivados da mesma, fenesterina, topotecan, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, piposulfan, nab-5404, nab-5800, nab-5801, Irinotecan, HKP1 Ortataxel, gemcitabina, Herceptina1 vinorelbina, Doxil, capecitabina, Alimta, Avastina, Velcade, Tarceva, Neulasta1 Lapatinib e Sorafenib.

12. Método de tratamento de câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo nanopartículas que compreendem rapamicina ou um derivado da mesma e uma proteína veículo.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em mieloma múltiplo, câncer pancreático, carcinoma de células renais, câncer de próstata, câncer de pulmão, melanoma e câncer de mama.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pancreático.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o câncer não é câncer de cólon.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é plasmacitoma.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a quantidade de rapamicina ou derivado da mesma na quantidade eficaz da composição está na faixa de cerca de 180 mg a cerca de 270 mg.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que um taxano não é administrado ao indivíduo.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a18, caracterizado pelo fato de que a proteína veículo é albumina.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado peIo fato de que a albumina é albumina de soro humano.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a20, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca de 200 nm.

22. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.

23. Forma de dosagem unitária para o tratamento de câncer, caracterizada pelo fato de que compreende (a) nanopartículas que compreendem uma proteína veículo e rapamicina ou um derivado da mesma, em que a quantidade da rapamicina ou derivado da mesma na forma de dosagem unitária está na faixa de cerca de 180 mg a cerca de 270 mg e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.

24. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação23, caracterizada pelo fato de que a proteína veículo é albumina.

25. Forma de dosagem unitária de acordo com a reivindicação24, caracterizada pelo fato de que a albumina é albumina de soro humano.

26. Forma de dosagem unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca de 200 nm.

27. Forma de dosagem unitária de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária é adequada para administração intravenosa.

28. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende (a) nanopartículas que compreendem uma proteína veículo e rapamicina ou um derivado da mesma, em que a quantidade da rapamicina ou derivado da mesma no kit está na faixa de cerca de 180 mg a cerca de 270 mg e (b) instruções para uso do kit no tratamento de câncer.

29. Kit de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pancreático.

30. Kit de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que a proteína veículo é albumina.

31. Kit de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a albumina é albumina de soro humano.

32. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio das nanopartículas na composição não é maior do que cerca de 200 nm.

33. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que as nanopartículas são adequadas para administração intravenosa.