JP2018527308A - ナノ粒子組成物のためのバイオマーカー - Google Patents

ナノ粒子組成物のためのバイオマーカー Download PDF

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Abstract

本発明は、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいてｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することによって、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置するための方法および組成物を提供する。一局面において、個体における過形成を処置する方法が提供され、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を上記個体に投与するステップを含み、上記個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１５年６月２９日に出願された米国仮出願第６２／１８６，３０９号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
本発明は、がんなどの過形成を処置するための方法および組成物に関する。特に、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与するステップを含む、応答性および／または処置の成功の見込みを決定するための方法および組成物に関する。本発明はまた、小児固形腫瘍を処置するための方法および組成物に関する。
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）は、細胞内および細胞外シグナルを統合して、細胞成長およびホメオスタシスを調節する、細胞におけるシグナル伝達の中心として働く、保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲ経路の活性化は、細胞増殖および生存と関連する一方、ｍＴＯＲシグナル伝達の阻害は、炎症および細胞死をもたらす。ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節不全は、がんおよび自己免疫性障害を含めた、ますます増えつつあるヒト疾患に関与している。結果的に、ｍＴＯＲ阻害剤は、固形腫瘍、臓器移植、再狭窄、および関節リウマチなどの多様な病理的状態の処置において広範に適用できることが見出されている。しかし、ｍＴＯＲ阻害剤の適用における差し迫った問題は、同じ疾患または状態を有する異なる個体における処置応答の変動性である。ｍＴＯＲのシグナル伝達網の拡大に関与する多数の遺伝子を考慮すると、個々の患者のための有効な処置計画の選択を導くために、予測的バイオマーカーの信頼できる一組が、非常に必要である。
ラパマイシンとしても知られているシロリムス（ＩＮＮ／ＵＳＡＮ）は、臓器移植における拒絶を予防するために使用される、免疫抑制薬である。それは、腎臓移植においてとりわけ有用である。シロリムスを溶出するステントは、冠動脈の再狭窄を処置するため、米国で承認された。さらに、シロリムスは、様々な細胞系および動物モデルにおける、腫瘍増殖の有効な阻害剤として実証された。ラパマイシンのアナログなどの他のリムス薬物は、シロリムスの薬物動態特性および薬力学特性を改善するために設計された。例えば、テムシロリムスは、腎細胞癌の処置のために、米国および欧州で承認された。エベロリムスは、進行性乳がん、膵神経内分泌腫瘍、進行性腎細胞癌、および結節硬化症と関連する上衣下巨細胞星状細胞腫（ＳＥＧＡ）を処置するため、米国において承認された。ラパマイシンの作用様式は、細胞質ゾルタンパク質であるＦＫ−結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）に結合することであり、シロリムス−ＦＫＢＰ１２複合体は、次に、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）に直接、結合することにより、ｍＴＯＲ経路を阻害する。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
本発明は、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄および肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態が、処置について個体を選択するための根拠として使用される方法を提供する。
本出願の一態様では、個体における過形成を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップをさらに含む。
本出願の別の態様では、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、過形成を有する個体を選択する方法であって、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップと、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、選択された個体に投与するステップをさらに含む。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、過形成は、がん、再狭窄、および肺高血圧症からなる群より選択される。一部の実施形態では、がんは、膵臓神経内分泌がん、子宮内膜がん、乳がん、腎細胞癌、リンパ管平滑筋肉腫症（ＬＡＭ）、前立腺がん、リンパ腫、膀胱がん、子宮内膜がん、および卵巣がんからなる群より選択される。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型（ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ）を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＭＴＯＲを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＭＴＯＲの活性化変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における異型接合性の喪失を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＲＨＥＢを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＮＦ１を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ１における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＮＦ２を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＰＴＥＮを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＰＴＥＮの欠失を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＡを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＩＫ３ＣＡにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＧを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＩＫ３ＣＧにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ１を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ１の活性化変異を含む。一部の実施形態では、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＴＰ５３を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＰ５３における機能喪失変異を含む。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、この方法は、有効量の第２の治療剤を個体に投与するステップをさらに含む。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、皮下に投与される。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（すなわち、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤を含む。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば約１２０ｎｍ以下または１００ｎｍ以下のいずれかを含む）の平均直径を有する。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤とアルブミンの比は、約１：１〜約９：１である。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物である。一部の実施形態では、リムス薬物は、シロリムスである。
上記方法のいずれか１つに従う一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約２０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２のいずれかを含む）である。
本出願の一態様では、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｍＴＯＲ活性化性異常を評価するための薬剤とを含むキットが提供される。
同様に、本明細書に記載される方法に有用な組成物（例えば、医薬組成物）、薬、キット、および単位投与量も提供される。
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書に記載される様々な実施形態の特性の１つ、いくつかまたはすべては、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わせることができると理解されたい。
図１は、実施例２の非臨床試験のパートＡ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤の抗腫瘍活性を示す図である。
図２Ａは、実施例２の非臨床試験のパートＡ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける３つの異なる用量のラパマイシン、エベロリムス、およびＡＢＩ−００９を含む単剤処置後の腫瘍体積の変化を示す図である。
図２Ｂは、実施例２の非臨床試験のパートＡ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおけるＡＢＩ−００９、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルを含む単剤処置後の腫瘍体積の変化を示す図である。
図２Ｃは、実施例２の非臨床試験のパートＡ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける３つの異なる用量のラパマイシン、エベロリムス、およびＡＢＩ−００９を含む単剤処置後の体重変化を示す図である。
図２Ｄは、実施例２の非臨床試験のパートＡ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおけるＡＢＩ−００９、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルを含む単剤処置後の体重変化を示す図である。
図３Ａは、実施例２の非臨床試験のパートＡ中の３つの異なる用量のラパマイシン、エベロリムス、およびＡＢＩ−００９を含む単剤処置後の、ＵＭＵＣ３膀胱がん異種移植を有するマウスの生存曲線を示す図である。
図３Ｂは、実施例２の非臨床試験のパートＡ中のＡＢＩ−００９、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルを含む単剤処置後の、ＵＭＵＣ３膀胱がん異種移植を有するマウスの生存曲線を示す図である。
図４は、実施例２の非臨床試験のパートＢ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける組合せ処置の抗腫瘍活性を示す図である。
図５Ａは、実施例２の非臨床試験のパートＢ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおけるＡＢＩ−００９、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルを含む組合せ処置後の腫瘍体積の変化を示す図である。
図５Ｂは、実施例２の非臨床試験のパートＢ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおけるＡＢＩ−００９とマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とシスプラチン（Ｃｉｓ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とゲムシタビン（Ｇｅｍ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とバルルビシン（Ｖａｌ）の組合せ、およびＡＢＩ−００９とドセタキセル（Ｄｏｃ）の組合せを含む組合せ処置後の腫瘍体積の変化を示す図である。
図５Ｃは、実施例２の非臨床試験のパートＢ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおけるＡＢＩ−００９、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルを含む組合せ処置後の体重変化を示す図である。
図５Ｄは、実施例２の非臨床試験のパートＢ中のＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおけるＡＢＩ−００９とマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とシスプラチン（Ｃｉｓ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とゲムシタビン（Ｇｅｍ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とバルルビシン（Ｖａｌ）の組合せ、およびＡＢＩ−００９とドセタキセル（Ｄｏｃ）の組合せを含む組合せ処置後の体重変化を示す図である。
図６Ａは、実施例２の非臨床試験のパートＢにおける、ＡＢＩ−００９、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、またはドセタキセルを含む単剤処置後の、ＵＭＵＣ３膀胱がん異種移植を有するマウスの生存曲線を示す図である。
図６Ｂは、実施例２の非臨床試験のパートＢにおける、ＡＢＩ−００９単剤、またはＡＢＩ−００９とマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とシスプラチン（Ｃｉｓ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とゲムシタビン（Ｇｅｍ）の組合せ、ＡＢＩ−００９とバルルビシン（Ｖａｌ）の組合せ、およびＡＢＩ−００９とドセタキセル（Ｄｏｃ）の組合せを含む組合せ処置後の、ＵＭＵＣ３膀胱がん異種移植を有するマウスの生存曲線を示す図である。
図７Ａは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはマイトマイシンＣ）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびマイトマイシンＣ）後の腫瘍体積の変化の比較を示す図である。
図７Ｂは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはマイトマイシンＣ）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびマイトマイシンＣ）後の生存百分率の比較を示す図である。
図７Ｃは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはシスプラチン）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびシスプラチン）後の腫瘍体積の変化の比較を示す図である。
図７Ｄは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはシスプラチン）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびシスプラチン）後の生存百分率の比較を示す図である。
図７Ｅは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはゲムシタビン）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびゲムシタビン）後の腫瘍体積の変化の比較を示す図である。
図７Ｆは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはゲムシタビン）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびゲムシタビン）後の生存百分率の比較を示す図である。
図７Ｇは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはバルルビシン）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびバルルビシン）後の腫瘍体積の変化の比較を示す図である。
図７Ｈは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはバルルビシン）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびバルルビシン）後の生存百分率の比較を示す図である。
図７Ｉは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはドセタキセル）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびドセタキセル）後の腫瘍体積の変化の比較を示す図である。
図７Ｊは、ＵＭＵＣ３膀胱がんマウス異種移植モデルにおける単剤処置（ＡＢＩ−００９またはドセタキセル）、対、組合せ処置（ＡＢＩ−００９およびドセタキセル）後の生存百分率の比較を示す図である。
図８は、実施例６に記載される第Ｉ相臨床試験に対する、実験設計スキームを示す図である。
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子組成物を用いて過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を処置する方法であって、ｍＴＯＲ経路と関連する１または複数のバイオマーカーのレベルおよび／または変異状態が、処置について個体を選択する根拠として使用される方法を提供する。本明細書に記載されるバイオマーカーのいずれか１つまたは組合せの配列、発現レベル、リン酸化、および／または活性レベルの異常は、ｍＴＯＲ経路の過剰活性化（以下「ｍＴＯＲ活性化性異常」と呼ぶ）と関連し、ナノ粒子組成物を伴う処置に対する個体の応答と相関する。
一態様では、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。
別の態様では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。
別の態様では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について個体を選択する（特定することを含む）方法であって、ｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップを含む、方法が提供される。
同様に、記載の方法に有用な、組成物（例えば、医薬組成物）、薬剤、キットおよび単位投与量も提供される。
定義
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた有益な結果または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１またはそれより多くの症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐にすること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１またはそれより多くの他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１または複数が含まれるがこれらに限定されない。同様に、「処置」とは、過形成、例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症の病理学的帰結の低下が包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１または複数を企図する。
用語「個体」は、哺乳動物を指し、それには、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書に記載される処置法の前に、検出可能な疾患を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１またはそれより多くのいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書に記載の過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１または複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体よりも高い、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を発症する可能性がある。
「補助の状況（ａｄｊｕｖａｎｔ ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、個体が、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の既往歴を有し、個体に治療が全般的に応答性である（しかし、必ずしもそうである必要はない）臨床状況を指し、これには、手術（例えば、手術による切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるがこれらに限定されない。しかし、彼らの過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の既往歴のために、これらの個体は、疾患を発症する危険性があると考えられる。「補助の状況」における処置または投与は、後続の処置方式を指す。危険性の程度（例えば、補助の状況にある個体が「高危険性」または「低危険性」とみなされる場合の）は、複数の因子に依存し、最初に処置された時における疾患の程度に依存することが最も通常である。
「新補助療法の状況（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、方法を、主要／根治的（ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ）治療の前に実施する臨床状況を指す。
本明細書で用いられる、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の発症を「遅延させること」とは、がんの発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含しうる。過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の発症を「遅延させる」方法とは、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／またはこの方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床試験に基づくことが典型的である。過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の発症は、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）、腹部超音波法、凝血検査、動脈造影法または生検が含まれるがこれらに限定されない標準的な方法を用いて検出することができる。発症とは、初期において検出されず、発生、再発および発病（ｏｎｓｅｔ）を含む過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の進行を指す場合がある。
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１または複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。治療上の使用では、有益なまたは所望の結果には、例えば、疾患の合併症および疾患の発生中に提示される病理学的中間表現型を含めた疾患から生じる１もしくは複数の症状（生化学的、組織学的および／または行動学的）の低減、疾患に罹患しているヒトのクオリティオブライフの向上、疾患の処置に必要な他の薬物療法の用量の低減、別の薬物療法の効果の増強、疾患の進行の遅延、ならびに／または患者の生存期間の延長が含まれる。過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）について、有効量は、過形成性組織（例えば、腫瘍）を縮小させ、かつ／もしくは過形成性組織の増殖速度を減少させる（過形成または腫瘍の増殖を抑制するなど）か、または過形成における望ましくない他の細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量が、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量が、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、単回または複数回投与で投与することができる。癌の場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）腫瘍細胞の数を低下させること、（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小すること、（ｉｉｉ）末梢器官への腫瘍細胞の浸潤をある程度、阻害する、遅らせる、減速させる、好ましくは停止させること、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度まで減速させ、好ましくは停止させること）、（ｖ）腫瘍増殖を阻害すること、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防または遅延させること、および／または（ｖｉｉ）がんと関連する症状の１または複数をある程度、軽減することができる。
本明細書で用いられる用語「同時投与」は、併用治療における第１の治療と第２の治療が、約１５分、例えば、約１０分、約５分または約１分のうちのいずれかを超えない時間を離して投与されることを意味する。第１および第２の治療が同時に投与される場合、第１の治療と第２の治療は、同一の組成物（例えば、第１の治療と第２の治療の両方を含む組成物）中に、または別個の組成物中に含まれてもよい（例えば、第１の治療がある組成物中に、第２の治療が別の組成物中に含まれる）。
本明細書で用いられる用語「逐次投与」は、併用治療における第１の治療および第２の治療が、約１５分、例えば、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分またはそれより長い時間のいずれかを超える時間を離して投与されることを意味する。第１の治療または第２の治療のいずれかが、最初に投与されてもよい。第１の治療および第２の治療は、別個の組成物中に含まれ、それらは、同一もしくは異なるパッケージまたはキット中に含まれてもよい。
本明細書で用いられる用語「同時発生的投与」は、併用治療における第１の治療の投与と第２の治療の投与が、互いに重なることを意味する。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合性の」とは、生物学的でも他の点でも望ましい材料を意味し、例えば、材料は、あらゆる顕著に望ましくない生物学的作用を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかとも有害な様式で相互作用もせずに、患者に投与される医薬組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に含まれるものである。
本明細書で使用される「有害事象」または「ＡＥ」は、市販の医薬製品が投与されている個体、または臨床治験に参加し、調査用もしくは非調査用医薬品を投与されている個体における、任意の有害な医療上の出来事を指す。ＡＥは、必ずしも個体の処置との因果関係を有していない。したがって、ＡＥは、ある医薬製品と関係しているとみなされるか否かに関わらず、その医薬製品の使用に時間的に関連する、任意の好ましくないおよび意図されていない徴候、症状、または疾患であり得る。ＡＥには、既存の疾病の増悪；既存の突発性事象または状態の頻度または強度の増大；研究の開始前に存在していたおそれがあるものの、研究薬物投与後に検出または診断された状態；およびベースラインにおいて存在しており、研究の開始後に悪化した、継続的に持続する疾患または症状が含まれるが、これらに限定されない。ＡＥには、一般に医学的または外科的手順（例えば、手術、内視鏡検査、抜歯、または輸血）（ただし、その手順に至る状態は、有害事象である）；研究の開始時に存在するか、または検出された、悪化しない既存の疾患、状態、または検査所見異常；有害な医療上の出来事に関係しない、待機的目的で行われる入院または手順（例えば、美容的もしくは待機的手術のための入院、または社会的／便宜的入院）；個体の状態に関して予測されたものよりも重症でない限り、研究中の疾患またはその疾患と関連する徴候／症状；およびいかなる臨床徴候または症状も伴わない過量の研究薬物は含まれない。
本明細書で使用される「重篤な有害事象」または（ＳＡＥ）は、ａ）致命的なもの；ｂ）生命を危うくするもの（事象が発生した場合、その事象による差し迫った死亡危険性と定義される）；ｃ）持続的もしくは著しい障害もしくは無能をもたらすもの；ｄ）患者の入院を必要とするか、もしくは既存の入院を延長するもの（除外：研究中に悪化しなかった既存の状態の待機的処置のための入院は、有害事象とみなされない。入院中に発生する合併症は、ＡＥであり、合併症によって入院が延長する場合、その事象は重篤である）；ｅ）薬物療法を投与された個体の子孫における先天的異常／出生時欠陥であるもの；またはｆ）個体を危険にさらすおそれがあるか、もしくは個体の基礎疾患に明らかに関係しない限り、先に列挙した転帰の１つを防止するための介入を必要とし得る、先の定義に含まれない状態が含まれるがこれらに限定されない、任意の用量における任意の有害な医療上の出来事を指す。「効力の欠如」（進行性疾患）は、ＡＥまたはＳＡＥとみなされない。効力の欠如から生じる徴候および症状または臨床的後遺症は、ＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす場合には、報告されるべきである。
以下の定義を使用して、標的病変に基づいて応答を評価することができる。「完全な応答」または「ＣＲ」は、すべての標的病変の消失を指す。「部分的な応答」または「ＰＲ」は、ベースライン最大直径の合計（ＳＬＤ）を参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも３０％の減少を指す。「安定な疾患」または「ＳＤ」は、処置を開始してからの最下点ＳＬＤを参照として、ＰＲに適格とするには標的病変の収縮が十分でなく、ＰＤに適格とするには標的病変の増大が十分でないことを指す。また「進行性疾患」または「ＰＤ」は、処置を開始してから記録された最下点ＳＬＤを参照として、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増大、または１つもしくは複数の新しい病変の存在を指す。
以下の応答評価の定義を使用して、非標的病変を評価することができる。「完全な応答」または「ＣＲ」は、すべての非標的病変の消失を指す。「安定な疾患」または「ＳＤ」は、ＣＲまたはＰＤに適格とされない、１または複数の非標的病変の持続を指す。また「進行性疾患」または「ＰＤ」は、既存の非標的病変（複数可）の「明白な進行」を指し、または１もしくは複数の新しい病変（複数可）の出現は、進行性疾患とみなされる（対象のＰＤが、非標的病変（複数可）の進行だけに基づいて、ある時点について評価されるべき場合、追加の基準が満たされる必要がある）。
「無進行生存期間」（ＰＦＳ）は、がんが成長しない、処置中および処置後の時間の長さを示す。無進行生存期間は、個体が完全な応答または部分的な応答を経験した時間の量、ならびに個体が安定な疾患を経験した時間の量を含む。
「相関する」または「相関」は、第１の分析またはプロトコールの性能および／または結果を、第２の分析またはプロトコールの性能および／または結果と、任意のやり方で比較することを意味する。例えば、第１の分析またはプロトコールの結果を使用して、第２の分析またはプロトコールを実施すべきかどうかを決定することができる。遺伝子発現分析またはプロトコールの実施形態に関して、その遺伝子発現分析またはプロトコールの結果を使用して、特定の治療レジメンを実施すべきかどうかを決定することができる。
「予測する」または「予測」は、本明細書では、個体が、処置レジメンに対して有利にまたは不利に応答する可能性が高いという見込みを指すために使用される。
本明細書で使用される「処置を開始する時点」または「ベースライン」は、処置に対する最初の曝露の時点またはそれよりも前の期間を指す。
本明細書で使用される「評価を補助する」方法は、臨床的な決定を行う一助となる方法を指し、その評価に関して決定的であってもなくてもよい。
本明細書で使用される「応答する可能性が高い」または「応答性」は、それに限定されるものではないが、腫瘍サイズもしくは疾患の証拠もしくは疾患の進行の測定可能な低減、完全な応答、部分的な応答、安定な疾患、無進行生存期間の増大もしくは延長、または全生存期間の増大もしくは延長から選択される、臨床的または非臨床的な任意の種類の改善または陽性応答を指す。
本明細書で使用される「試料」は、例えば、物理的、生化学的、化学的、生理的、および／または遺伝的特徴に基づいて特徴付けられるおよび／または特定されるべき分子を含有する組成物を指す。
本明細書で使用される「細胞」は、特定の対象細胞だけでなく、このような細胞の子孫または潜在的子孫も指すと理解される。ある特定の修飾は、変異または環境的影響に起因して後続世代を生じ得るので、このような子孫は、実際、親細胞と同一でない場合があるが、本明細書で使用されるこの用語の範囲内に含まれる。
「処置の開始前または処置の開始の際に」決定されたｍＴＯＲ活性化性異常は、個体が、本明細書に記載される処置様式の最初の投与を受ける前または受ける際に、その個体において決定されたｍＴＯＲ活性化性異常である。
本明細書に記載される処置（複数可）に「適している」個体を含めた、「適切であり得る」個体は、前記処置の投与によって利益を受けないよりは利益を受ける可能性が高い個体である。それとは逆に、本明細書に記載される処置（複数可）に「適していない」個体を含む、「適切であり得ない」または「不適切であり得る」個体は、前記処置の投与から利益を受けられないよりは利益を受けられない可能性が高い個体である。
本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物」は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を指す。「リムスナノ粒子組成物」は、リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を指す。
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなる」こと、および／または態様および実施形態「から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とするばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
本明細書で使用される用語「約Ｘ〜Ｙ」は、「約Ｘ〜約Ｙ」と同じ意味を有する。
本明細書および付属の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある」、「または」、および「その」は、文脈が別段に決定することが明らかでない限り、複数の指示を包含する。
当業者に明らかとなる通り、処置について評価され、処置について選択され、および／または処置を受ける個体は、このような活性を必要とする個体である。
ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づく処置方法
本発明は、一態様では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における、１または複数のｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む）を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下である）を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、有効量のＮａｂ−シロリムスを個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、ならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化以上を評価するステップ（ｂ）リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む）を個体に投与するステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化以上を評価するステップ（ｂ）アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下である）を個体に投与するステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化以上を評価するステップ（ｂ）有効量のＮａｂ−シロリムスを個体に投与するステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化以上を評価するステップと、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択する（例えば、特定または推薦する）ステップと、（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化以上を評価するステップと、ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択する（例えば、特定または推薦する）ステップと、（ｃ）リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む）を個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化以上を評価するステップと、ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択する（例えば、特定または推薦する）ステップと、（ｃ）アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下である）を個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化以上を評価するステップと、ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択する（例えば、特定または推薦する）ステップと、（ｃ）有効量のＮａｂ−シロリムスを個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
本発明は、一態様では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む）を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下である）を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、有効量のＮａｂ−シロリムスを個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１、およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含む組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む）による処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下である）による処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスによる処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含む組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む）による処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ（ｃ）リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下である）による処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ（ｃ）アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスによる処置について、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を選択する（特定または推薦することを含む）方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ（ｃ）有効量のＮａｂ−シロリムスを、選択された個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
さらに、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、リムス薬物（例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む）を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下である）を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を処置する方法であって、有効量のＮａｂ−シロリムスを個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
同様に本明細書では、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を含む処置に応答する可能性が高いかまたは低いかを評価する方法であって、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、処置に応答する可能性が高いと決定された個体に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性がより高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化性異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）の量は、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて決定される。
また本明細書では、過形成（例えば、がん、再狭窄または肺高血圧症）を有する個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を含む処置に応答する可能性が高いか、またはその処置に適しているかどうかの評価を補助する方法であって、個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の存在は、その個体が処置に応答する可能性が高いことを示し、ｍＴＯＲ活性化性異常の非存在は、その個体が処置に応答する可能性がより低いことを示す。一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップをさらに含む。
さらに本明細書では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を含む処置に対して応答する可能性が高い、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を特定する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、個体を特定するステップとを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、この方法は、ｉ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）の量は、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて決定される。
本明細書では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を受容している過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体の治療的処置を調整する方法であって、個体から単離した試料におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、およびｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいて治療的処置を調整するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）の量が調整される。
また本明細書では、個体の部分集団において、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）に使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を含む治療を売り出す方法であって、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する試料を有する部分集団の個体を特徴とするこのような個体の部分集団を処置するための治療の使用に関して、標的とする大衆に情報を提供するステップを含む、方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、この方法は、異常細胞増殖（腫瘍サイズ、狭窄の程度および肺圧を含む）の測定可能な低減、疾患もしくは疾患の進行の証拠、客観的な応答（例えば、がんの場合、完全な応答、部分的な応答、および安定な疾患を含む）、無進行生存期間の増大もしくは延長、および／または全生存期間の増大もしくは延長を予測するものであり、および／またはそれらをもたらす。上記方法のいずれかの一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する場合、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、Ｎａｂ−シロリムスを含むリムスナノ粒子組成物）の単独または別の薬剤との組合せに応答する可能性が高く、処置に対する個体の応答は、異常細胞増殖（腫瘍サイズ、狭窄の程度および肺圧を含む）の測定可能な低減、疾患もしくは疾患の進行の証拠、客観的な応答（例えば、がんの場合、完全な応答、部分的な応答、および安定な疾患を含む）、無進行生存期間の増大もしくは延長、および／または全生存期間の増大もしくは延長によって明白になる。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、個体における異常細胞増殖（例えば、血管または肺における、腫瘍成長、異常な細胞成長）を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の異常細胞増殖が阻害される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、個体における腫瘍サイズを低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、血管内手順後の個体の血管の内腔径または断面積を保持する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、血管の内腔径または断面積は、血管内手順後に、血管の内腔径または断面積の少なくとも約５０％（例えば少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％のいずれかを含む）が保持される。一部の実施形態では、血管の内腔径または断面積は、血管内手順に、少なくとも約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、またはそれ超のいずれか１つにわたって保持される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、個体の肺圧を低減する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、肺圧は、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％のいずれかを含む）低減される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、個体の腫瘍転移を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、この方法は、リンパ節への転移を阻害する。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、個体における過形成（例えば、がん、再狭窄または肺高血圧症）の無進行生存期間を延長する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、過形成ががんである疾患進行までの時間を、少なくとも約１カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間のいずれかにわたって延長する。一部の実施形態では、この方法は、過形成が再狭窄または肺高血圧症である疾患進行までの時間を、少なくとも約３カ月間、約６カ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間またはそれ超のいずれかにわたって延長する。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体の生存期間を延長する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、過形成ががんである個体の生存期間を、少なくとも約１カ月間、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約１８カ月間、または約２４カ月間のいずれかにわたって延長する。一部の実施形態では、この方法は、過形成が再狭窄または肺高血圧症である個体の生存期間を、少なくとも約３カ月間、約６カ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間またはそれ超のいずれかにわたって延長する。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）と関連する症状の１または複数（約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれ超のいずれかを含む）を緩和する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、過形成と関連する症状の１または複数は、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）緩和される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体のクオリティオブライフを改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体におけるＡＥおよびＳＡＥを低減する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて選択される、方法が提供される。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、この方法は、客観的な応答（例えば、部分的な応答または完全な応答）を予測するものであり、および／またはそれらをもたらす。
本明細書に記載される方法のいずれかの一部の実施形態では、この方法は、改善されたクオリティオブライフを予測するものであり、および／またはそれらをもたらす。
「ＭＴＯＲ活性化性異常」とは、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の過剰活性化をもたらし得る、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の、遺伝的異常、異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを指す。「過剰活性化する」とは、参照活性レベルまたは範囲を上回る、例えば、参照活性レベルまたは参照活性範囲の中央値を少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか上回るレベルまで、分子（例えば、タンパク質またはタンパク質複合体）またはシグナル伝達経路（例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路）の活性レベルの向上を指す。一部の実施形態では、参照活性レベルは、標準化された試験における臨床的に許容される正常な活性レベル、またはｍＴＯＲ活性化性異常のない健常な個体（または個体から単離した組織もしくは細胞）における活性レベルである。
本明細書に企図されているｍＴＯＲ活性化性異常には、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、１つのｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常、１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つのタイプの異常、または１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のｍＴＯＲ関連遺伝子において１つ超（例えば、少なくとも約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つまたはそれよりも多くのいずれか）のタイプの異常が含まれ得る。異なるタイプのｍＴＯＲ活性化性異常には、これらに限定されないが、遺伝的異常、異常な発現レベル（例えば、過剰発現または過少発現）、異常な活性レベル（例えば、高活性レベルまたは低活性レベル）、および異常なリン酸化レベルが含まれ得る。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、または異常なエピジェネティック特徴への変化を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、欠失、フレームシフト、挿入、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、サイレント変異、スプライス部位の変異および転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、ヒストン結合の増加または低下、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なエピジェニック特徴を含む。
ｍＴＯＲ活性化性異常は、参照配列（例えば、核酸配列またはタンパク質配列）、対照発現（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質発現）レベル、対照活性（例えば、下流での標的の活性化または阻害）レベルまたは対照タンパク質のリン酸化レベルなどの対照または参照と比較して決定される。ｍＴＯＲ関連遺伝子における異常な発現レベルまたは異常な活性レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子（すなわち、アクチベーター）である場合、対照レベルを（例えば、対照レベルより約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか）上回ってもよく、またはｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子（すなわち、阻害剤）である場合、対照レベルを（例えば、対照レベルより約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれ未満のいずれか）下回ってもよい。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、対照集団のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）の中央値である。一部の実施形態では、対照集団は、処置されている個体と同じ過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する集団である。一部の実施形態では、対照集団は、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有しておらず、場合により、処置されている個体と、比較可能な人口統計的特性（例えば、性別、年齢、民族性など）を有する健常な集団である。一部の実施形態では、対照レベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）は、同一個体に由来する健常な組織のレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。遺伝的異常は、対照試料における参照配列のエピジェニックなパターンを含めた、参照配列との比較により決定することができる。一部の実施形態では、参照配列は、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有していないが、処置されている個体と、類似の人口統計的特性（性別、年齢、民族性など）を場合により有することがある個体の健常な集団に存在しているｍＴＯＲ関連遺伝子の対立遺伝子（例えば、一般的な対立遺伝子）などの、ｍＴＯＲ関連遺伝子の完全な機能性対立遺伝子に対応する配列（ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質配列）である。例示的なｍＴＯＲ関連遺伝子およびそれらの参照配列（すなわち野生型配列）は、以下の「バイオマーカー」の節に記載されている。
ｍＴＯＲ活性化性異常の「状態」は、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常、もしくは１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベル（タンパク質のリン酸化レベルを含む、発現または活性レベル）の存在または非存在を指すことができる。一部の実施形態では、対照と比較した１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）の存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより高いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されることを示している。一部の実施形態では、対照と比較したｍＴＯＲ関連遺伝子または野生型ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常の非存在は、（ａ）個体は、処置に応答する可能性がより低いこと、または（ｂ）個体は、処置について選択されないことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含む発現レベルまたは活性レベル）は、個体が処置に応答する可能性があることと関連する。例えば、ｍＴＯＲシグナル伝達経路を過剰活性化する方向への、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）のより大きな逸脱は、個体が処置に応答する可能性がより高いことを示している。一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、タンパク質のリン酸化レベルを含めた、発現レベルまたは活性レベル）に基づいた予測モデルが使用されて、（ａ）個体が処置に応答する可能性、および（ｂ）処置について個体を選択するかどうかを予測される。例えば、各レベルに対する係数を含めた、予測モデルは、臨床試験データを使用して、回帰分析などの統計学的分析により得ることができる。
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルおよび／もしくは活性レベル、ならびに／または１もしくは複数のｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる１または複数のタンパク質のリン酸化レベル、ならびに／または１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の１または複数の遺伝的異常の存在または非存在は、（ａ）個体が最初に処置を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、（ｇ）臨床的利益の可能性の予測のいずれかを決定するために有用となり得る。
一部の実施形態では、１または複数の抵抗性バイオマーカー（例えば、ＴＦＥ３）の変異状態、発現レベル、または活性レベルは、本明細書に記載される処置方法のいずれかについて個体を選択するために、および／または（ａ）個体は最初に処置を受ける適合性の可能性がある、または可能性が高い、（ｂ）個体は最初に処置を受ける不適合性の可能性がある、または可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）処置を受け続ける個体は適合性の可能性がある、または可能性が高いか、（ｅ）個体は、処置を受け続けるのに不適合性の可能性がある、または可能性が高いか、（ｆ）投与量の調整、（ｇ）臨床的利益の可能性の予測のいずれかを決定するために、さらに使用される。一部の実施形態では、抵抗性バイオマーカーは、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験から選択される遺伝子である。例えば、Ｗａｇｌｅ Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２．１巻（２０１２年）：８２〜９３頁参照。
本明細書に記載される処置方法のいずれか１に従う一部の実施形態では、個体におけるＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠として使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、処置について個体を選択するための根拠として、個体における１または複数のｍＴＯＲ活性化性異常と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の転座は、処置から個体を除外するために使用される。一部の実施形態では、個体の試料におけるＴＦＥ３の転座は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により評価される。一部の実施形態では、試料は、血液試料である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍生検である。一部の実施形態では、試料は、本明細書に記載される処置方法の開始前に得られる。一部の実施形態では、試料は、本明細書に記載される処置方法の開始後に得られる。
本明細書で用いられる「に基づいて」は、本明細書に記載される、個体の特徴を評価すること、決定することまたは測定することを含む（および、好ましくは、処置を受けるのに好適な個体を選択すること）を含む。ｍＴＯＲ活性化性異常の状態が、本明細書に記載される処置方法を、選択する、評価する、測定するまたは決定するための「根拠として使用される」場合、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常は、処置の前および／またはその最中に決定され、得られた状態（ｍＴＯＲ活性化性異常の存在、非存在、発現レベルおよび／または活性レベルを含む）は、以下のいずれかを評価する際に、臨床医により使用される：（ａ）個体が最初に処置を受けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｂ）個体が最初に処置を受けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｃ）処置に対する応答性、（ｄ）個体が処置を受け続けることが適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｅ）個体が処置を受け続けることが不適切である可能性がある、またはその可能性が高い、（ｆ）投与量の調整、または（ｇ）臨床的利益の可能性の予測。
本明細書に記載される方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（以下、「ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物」とも呼ぶ）の投与に関する。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。ｍＴＯＲは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）経路の下流のセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼであり、細胞の生存、増殖、ストレス、および代謝の非常に重要な調節因子である。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、多くのヒト癌において見出されており、ｍＴＯＲ阻害は、腫瘍進行に対する実質的な阻害効果を生じている。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤には、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、サーティカン、およびアフィニトールとしても公知）、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューンとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびトーリセルとしても公知）、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４、エフォロリムス（ｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（リダフォロリムスまたはデフォロリムスとしても公知）、ＣＣ１１５、およびＣＣ−２２３が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、リムス薬物であり、それには、シロリムスおよびその類似体が含まれる。リムス薬物の例として、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、およびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、リムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムス、およびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、界面活性剤を実質的に含まない。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。「Ｎａｂ」は、ナノ粒子アルブミンに結合していることを表し、「Ｎａｂ−シロリムス」は、シロリムスのアルブミン安定化ナノ粒子処方物である。Ｎａｂ−シロリムスは、既に記載されている、Ｎａｂ−ラパマイシンとしても知られており、例えば、ＷＯ２００８１０９１６３Ａ１、ＷＯ２０１４１５１８５３、ＷＯ２００８１３７１４８Ａ２、およびＷＯ２０１２１４９４５１Ａ１を参照のこと。
一部の実施形態では、処置は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、約５０分間未満、例えば約４０分間未満、約３０分間未満、約３０〜約４０分間、または約３０分間にわたって投与することを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムスを含むリムス薬物）の用量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、または約７５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２を含む）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムスを含むリムス薬物）の用量は、約４５ｍｇ／ｍ２、約５６ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態では、処置は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を非経口投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を静脈内投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を毎週投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を毎週、４週間のうち３週または毎週、３週間のうち２週投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を２８日サイクルのうちの第１日目、８日目、１５日目に投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を２１日周期のうちの第１日目および８日目に投与することを含む。一部の実施形態では、処置は、少なくとも約２つのサイクル（少なくとも約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０またはそれ超のいずれかを含む）の、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与することを含む。この方法のいずれかの一部の実施形態では、処置は、任意の前投薬（例えば、ステロイド前投薬）および／またはＧ−ＣＳＦ予防投与なしに、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む組成物を投与することを含む。
個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常は、個体からの試料を分析することにより評価または決定することができる。この評価は、新しい組織試料または保管された組織試料に基づくことができる。好適な試料には、これらに限定されないが、過形成（例えば、腫瘍間質を含むがん）組織、過形成（例えば、がん）組織に隣接する正常組織、過形成（例えば、がん）組織の遠位部の正常組織、または末梢血液のリンパ球を含む。一部の実施形態では、試料は、過形成（例えば、がん）組織である。一部の実施形態では、試料は、例えば過形成（例えば、がん）細胞または腹腔鏡検査により得られた過形成細胞（例えば、腫瘍間質を含むがん細胞）の微細針の吸い取りなどの、過形成（例えば、がん）細胞を含有する生検試料である。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに埋め込まれる。一部の実施形態では、生検細胞は、分析前に急速冷凍される。一部の実施形態では、試料は、血漿試料である。一部の実施形態では、試料は、血液試料である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍生検である。
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。一部のさらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。一部の実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子（例えば、タンパク質）またはその断片を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）と関連する核酸またはその断片を認識する核酸と混合される。一部の実施形態では、試料は、次世代ＤＮＡ、ＲＮＡおよび／またはエキソーム配列決定分析などの、配列決定分析のために使用される。
ｍＴＯＲ活性化性異常は、処置の開始前、処置の間の任意の時間、および／または処置の終了時に評価することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の各サイクルにおいて、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の約３日前から、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物の投与の約３日後まで評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の各サイクルの１日目に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の各サイクルにおいて評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、投与の最初の３サイクルの後、２サイクル毎にさらに評価される。
一部の実施形態では、過形成は、がんである。本明細書に記載される方法によって処置され得るがんの例として、副腎皮質（ａｄｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ）癌、原因不明の骨髄球化生、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫（例えば、小脳性および大脳性）、基底細胞癌、胆管がん（例えば、肝外）、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、脳幹神経膠腫、小脳または大脳性星状細胞腫（例えば、毛様細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化（悪性）星状細胞腫）、悪性神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路および視床下部の神経膠腫、ならびに膠芽腫）、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、未知の原発癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、結腸がん、結腸直腸がん、慢性骨髄増殖性疾患、子宮内膜がん（例えば、子宮がん）、上衣腫、食道がん、ユーイングファミリーの腫瘍、目のがん（例えば、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん（例えば、肝臓癌および肝細胞癌（ｈｅｐｔｏｍａ））、下咽頭がん、島細胞癌（膵内分泌部）、喉頭がん、喉頭がん、白血病（Ｔ細胞白血病を除く）、唇および口腔のがん、口腔がん、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌）、リンパ腫（Ｔ細胞リンパ腫を除く）、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移性扁平上皮の頸部がん、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭癌腫、神経芽細胞腫、神経内分泌がん、口腔咽頭がん、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣の低悪性度潜在腫瘍）、膵臓がん、副甲状腺がん、陰茎がん、腹膜のがん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫（小膠細胞腫）、肺リンパ管筋腫症、直腸がん、腎癌、腎盂および尿管がん（移行細胞がん）、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん（例えば、非黒色腫（例えば、扁平上皮癌）、黒色腫、およびメルケル細胞癌）、小腸がん、扁平細胞がん、精巣がん、咽喉がん、甲状腺がん、結節性硬化症、尿道がん、腟がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍、母斑症と関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍と関連するもの）、ならびにメイグス症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、一部の実施形態では、個体におけるがんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるがんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ、（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるがん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性がん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、がんは、膵臓神経内分泌がん、子宮内膜がん、卵巣がん、乳がん、腎細胞癌、リンパ管平滑筋肉腫症（ＬＡＭ）、前立腺がん、リンパ腫、および膀胱がんからなる群より選択される。この方法は、グループのステージを決定している癌に関する米国連合員会（ＡＪＣＣ）によるステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶを含めた、すべてのステージのがんに適用可能である。一部の実施形態では、がんは、初期ステージのがん、非転移性がん、原発性がん、進行性がん、局所進行性がん、転移性がん、寛解中のがん、付加療法の状況にあるがん、または新補助療法の状況にあるがんである。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、局所的に切除可能である、局所的に切除不能である、または切除不能である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、局所的に切除可能である、または切除可能性が境界線上にある。一部の実施形態では、がんは、事前の治療に対して不応性である。一部の実施形態では、がんは、化学治療剤（例えば、リムス薬物の非ナノ粒子処方物）の非ナノ粒子処方物による処置に対して抵抗性である。一部の実施形態では、がんは、液性がんである。
一部の実施形態では、個体における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膵臓神経内分泌がんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、膵臓神経内分泌がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、膵臓神経内分泌がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膵臓神経内分泌がん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性膵臓神経内分泌がん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する、方法を提供する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、機能的または非機能的膵臓神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、膵臓神経内分泌がんは、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ガストリノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍、ＧＲＦｏｍａ、またはＡＣＴＨｏｍａである。
一部の実施形態では、個体における子宮内膜がんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における子宮内膜がんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、子宮内膜がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、子宮内膜がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体の子宮内膜（ｅｎｄｏｍｅｔｉｒａｌ）がん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性子宮内膜がん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、個体の乳がんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体の乳がんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップならびに（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、乳がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、乳がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における乳がん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性乳がん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、乳がんは、初期ステージの乳がん、非転移性乳がん、局所進行性乳がん、転移性乳がん、ホルモン受容体陽性転移性乳がん、寛解中の乳がん、付加療法の状況にある乳がん、腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、浸潤性腺管癌（ＩＤＣ）、または新補助療法の状況にある乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体陽性転移性乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、腺管上皮内癌である。一部の実施形態では、個体は、乳がん（例えば、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ２、ＲＡＤ５１、ＡＲ、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＢＢ２、ＴＰ５３、ＡＫＴ、ＰＴＥＮ、および／またはＰＩ３Ｋ）と関連する遺伝子、遺伝子変異もしくは多形を有するヒト、または乳がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピー（例えば、ＨＥＲ２遺伝子の１または複数の余分のコピー）を有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、乳がんは、エストロゲン受容体（「ＥＲ」）、プロゲステロン受容体（「ＰＲ」）またはヒト上皮成長因子受容体２（「ＨＥＲ２」）の少なくとも１つに対して陰性である。一部の実施形態では、乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である。一部の実施形態では、乳がんは、ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２に対して陽性である。一部の実施形態では、乳がんは、ＥＲ陽性である。
一部の実施形態では、個体における腎細胞癌を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における腎細胞癌を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、腎細胞癌を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、腎細胞癌を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における腎細胞癌（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性腎細胞癌）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、腎細胞癌は、腺癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、明細胞腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌（好染性（ｃｈｒｏｍｏｐｈｉｌｉｃ）腎細胞癌とも呼ばれる）、嫌色素性腎細胞癌、集合管腎細胞癌、顆粒腎細胞癌、混合型顆粒腎細胞癌、および紡錘腎細胞癌である。一部の実施形態では、腎細胞癌は、（１）フォンヒッペル−リンドウ（ＶＨＬ）症候群、（２）遺伝性乳頭状腎癌（ＨＰＲＣ）、（３）バート−ホッグ−デューブ症候群（ＢＨＤＳ）と関連する家族性腎オンコサイトーマ（ＦＲＯ）、または（４）遺伝性腎癌（ＨＲＣ）と関連する。
一部の実施形態では、個体におけるリンパ管平滑筋肉腫症（ＬＡＭ）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるリンパ管平滑筋肉腫症を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、リンパ管平滑筋肉腫症を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、リンパ管平滑筋肉腫症を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップ．を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるＬＡＭ（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性ＬＡＭ）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、遺伝性である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、結節性硬化症の特徴である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、孤立性または孤発性である。一部の実施形態では、リンパ管平滑筋肉腫症は、肺、リンパ管、および／または腎臓内に嚢胞を発生させる。
一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、
（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、前立腺がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、前立腺がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性前立腺がん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、前立腺がんは、腺癌である。一部の実施形態では、前立腺がんは、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞がん、腺管がん、またはリンパ腫である。この方法のいずれかの一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン非依存性前立腺がん（ＡＩＰＣ）であり得る。一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン依存性前立腺がんであり得る。一部の実施形態では、前立腺がんは、ホルモン治療に対して不応性であり得る。一部の実施形態では、前立腺がんは、ホルモン治療に対して実質的に不応性であり得る。一部の実施形態では、個体は、前立腺がん（例えば、ＲＮＡＳＥＬ／ＨＰＣ１、ＥＬＡＣ２／ＨＰＣ２、ＳＲ−Ａ／ＭＳＲ１、ＣＨＥＫ２、ＢＲＣＡ２、ＰＯＮ１、ＯＧＧ１、ＭＩＣ−１、ＴＬＲ４、および／またはＰＴＥＮ）と関連する遺伝子、遺伝子変異、もしくは多形を有するヒト、または前立腺がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピーを有するヒトとすることができる。
一部の実施形態では、個体におけるリンパ腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるリンパ腫を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、リンパ腫を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、リンパ腫を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体におけるリンパ腫（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性リンパ腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、リンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫である。Ｂ細胞リンパ腫の例として、前駆Ｂ細胞新生物（例えば、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫）および末梢Ｂ細胞新生物（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫／免疫細胞腫、マントル（ｍａｎｔｅｌ）細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（例えば、細胞学的グレード：Ｉ（小細胞）、ＩＩ（小細胞および大細胞の混合）、ＩＩＩ（大細胞）および／またはサブタイプ：びまん性および小細胞優位型）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、節外性（例えば、ＭＡＬＴ型＋／−単球様Ｂ細胞）および／または結節性（例えば、＋／−単球様Ｂ細胞））、脾性辺縁帯リンパ腫（例えば、＋／−有毛リンパ球）、有毛細胞白血病、形質細胞腫／形質細胞骨髄腫（例えば、骨髄腫および多発性骨髄腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、原発性縦隔（胸腺）Ｂ細胞リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ならびにワルデンストレームマクログロブリン血症）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、リンパ腫は、Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞リンパ腫である。Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞リンパ腫の例として、前駆Ｔ細胞新生物（前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病）ならびに末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞新生物（例えば、Ｔ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病、および大型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）（例えば、Ｔ細胞型および／またはＮＫ細胞型）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症／セザリー症候群）、不特定の原発性Ｔ細胞リンパ腫（例えば、細胞学的分類（例えば、中サイズの細胞、中細胞および大細胞の混合）、大細胞、リンパ類上皮（ｌｙｍｐｈｏｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）細胞、サブタイプの肝脾γδＴ細胞リンパ腫、および皮下脂肪織炎（ｐａｎｎｉｃｕｌｉｔｉｃ）Ｔ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＬＤ）、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫（例えば、＋／−腸症関連）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＡＴＬ）、退形成大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）（例えば、ＣＤ３０＋、Ｔ−およびヌル細胞型）、退形成大細胞リンパ腫、およびホジキン様）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、リンパ腫は、ホジキン病である。例えば、ホジキン病は、リンパ球優性型、結節硬化型、混合細胞型、リンパ球枯渇型、および／またはリンパ球豊富型であり得る。一部の実施形態では、リンパ腫は、非ホジキン病である。
一部の実施形態では、個体における膀胱がんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、膀胱がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、膀胱がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における膀胱がん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性膀胱がん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、膀胱がんは、低悪性度膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、高悪性度膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、浸潤性である。一部の実施形態では、膀胱がんは、非侵襲性である。一部の実施形態では、膀胱がんは、非筋肉浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）である。一部の実施形態では、膀胱がんは、ＢＣＧ不応性または再発性非筋肉浸潤性膀胱がんである。一部の実施形態では、膀胱がんは、それに限定されるものではないが、乳頭腫瘍および平坦癌腫を含めた移行上皮癌または尿路上皮癌（例えば、転移性尿路上皮癌）である。一部の実施形態では、膀胱がんは、転移性尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、膀胱の尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、尿管の尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、尿道の尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、腎盂の尿路上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、扁平上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、非扁平上皮癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、腺癌である。一部の実施形態では、膀胱がんは、小細胞癌である。
一部の実施形態では、個体における卵巣がんを処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における卵巣がんを処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、卵巣がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、卵巣がんを有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における卵巣がん（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性卵巣がん）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、卵巣がんは、卵巣上皮がんである。例示的な卵巣上皮がんの組織学的分類には、漿液性嚢腫（例えば、漿液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性の破壊的成長は伴わない、漿液性嚢胞腺腫、または漿液性嚢胞腺癌）、粘液性嚢腫（例えば、粘液性良性嚢胞腺腫、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性の破壊的成長は伴わない、粘液性嚢胞腺腫、または粘液性嚢胞腺癌）、類内膜腫瘍（例えば、類内膜良性嚢胞、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性の破壊的成長は伴わない、類内膜腫瘍、または類内膜腺癌）、明細胞（中腎性）腫瘍（例えば、良性明細胞腫瘍、上皮細胞の増殖活性および核の異常を伴うが、浸潤性の破壊的成長は伴わない、明細胞腫瘍、または明細胞嚢胞腺癌）、上記の群の１つに割り当てることができない未分類腫瘍、または他の悪性腫瘍が含まれる。一部の実施形態では、個体は、卵巣がん（例えば、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２）と関連する遺伝子、遺伝子変異、もしくは多形を有するヒト、または卵巣がんと関連する遺伝子の１もしくは複数の余分のコピー（例えば、ＨＥＲ２遺伝子の１または複数の余分のコピー）を有するヒトとすることができる。一部の実施形態では、卵巣がんは、卵巣胚細胞腫瘍である。例示的な組織学的サブタイプとして、未分化胚細胞腫または他の胚細胞性腫瘍（例えば、内胚葉洞腫瘍、例えば、肝様または腸管腫瘍、肺性癌、多胚腫（ｏｌｙｅｍｂｒｙｏｍａｓ）、絨毛癌、奇形腫、または混合形態の腫瘍）が挙げられる。例示的な奇形腫は、未熟奇形腫、成熟奇形腫、充実性奇形腫、および嚢胞性奇形腫（例えば、類皮嚢胞、例えば、成熟嚢胞性奇形腫、および悪性形質転換を伴う類皮嚢胞）である。いくつかの奇形腫は、単胚葉性および高度限定型奇形腫、例えば卵巣甲状腺腫、カルチノイド、卵巣甲状腺腫およびカルチノイド、または他の奇形腫（例えば、悪性神経外胚葉腫瘍および上衣腫）である。
一部の実施形態では、過形成は、再狭窄である。したがって、個体における再狭窄を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における再狭窄を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、再狭窄を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、再狭窄を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における再狭窄癌腫（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性の再狭窄）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、再狭窄は、冠動脈にある。一部の実施形態では、再狭窄は、末梢血管、例えば脚の膝窩動脈、骨盤の外陰部動脈、および／または頸部の頸動脈にある。一部の実施形態では、再狭窄は、それに限定されるものではないが、血管手術、心臓手術、粥腫切除術（ａｎｔｈｅｒｏｅｃｔｏｍｙ）、冠動脈バイパスグラフト手順、ステント手術、および血管形成術を含めた血管内手順または血管外傷に続発する。一部の実施形態では、再狭窄は、ステント内再狭窄である。一部の実施形態では、再狭窄は、血管形成術後の再狭窄である。一部の実施形態では、再狭窄は、アテローム性動脈硬化症、血管狭窄または委縮、大脳性血管狭窄疾患等を含めた血管疾患から生じる。一部の実施形態では、再狭窄は、狭窄の直径百分率を、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれ超のいずれか低減することを含む。一部の実施形態では、再狭窄は、バイナリー再狭窄である。
一部の実施形態では、この方法は、血管内手順後の血管の内腔径または断面積の拡大を保持する。一部の実施形態では、血管の内腔径または断面積は、血管内手順後に、血管の内腔径または断面積の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％のいずれかを含む）が保持される。一部の実施形態では、この方法は、血管内の異常細胞増殖を阻害および／または低減する。一部の実施形態では、この方法は、異常細胞増殖を、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）阻害する。一部の実施形態では、この方法は、再狭窄と関連する症状の１または複数を緩和する。一部の実施形態では、この方法は、再狭窄を遅延する。一部の実施形態では、この方法は、再狭窄を防止する。
一部の実施形態では、過形成は、肺高血圧症である。したがって、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症を処置する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与する（例えば、静脈内）ステップとを含み、個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、肺高血圧症を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、肺高血圧症を有する個体を選択する方法であって、（ａ）個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップ、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を有する個体に基づいて、処置について個体を選択または推薦するステップ；（ｃ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含む有効量の組成物を、選択された個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における肺高血圧症（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤感受性肺高血圧症）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ２ではなくｍＴＯＲＣ１の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化（例えば、ｍＴＯＲＣ１ではなくｍＴＯＲＣ２の活性化を含む）がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の活性化がもたらされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１からなる群より選択される、少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、遺伝子配列決定により評価される。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、腫瘍試料におけるＤＮＡ配列決定に基づいている。一部の実施形態では、遺伝子配列決定は、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づいている。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、個体を選択するための根拠としてさらに使用される。一部の実施形態では、ＴＦＥ３の変異状態は、ＴＦＥ３の転座を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲによってコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常なリン酸化レベルは、免疫組織化学により決定される。
一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）である。一部の実施形態では、ＰＡＨは、特発性ＰＡＨである。一部の実施形態では、ＰＡＨは、家族性ＰＡＨである。一部の変形形態では、ＰＡＨは、新生児の遷延性肺高血圧症と関連する。一部の実施形態では、ＰＡＨは、肺静脈閉塞症と関連する。一部の実施形態では、ＰＡＨは、肺毛細血管腫症と関連する。一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺静脈高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、呼吸器系障害および／または低酸素症と関連する肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、慢性血栓症および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、種々の肺高血圧症である。一部の実施形態では、種々の肺高血圧症は、サルコイドーシス、好酸球性（ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌｉｃ）肉芽腫、組織球増殖症（ｈｉｓｔｉｃｙｔｏｓｉｓ）Ｘ、リンパ管平滑筋肉腫症（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｏｍｙｉｏｍａｔｏｓｉｓ）、または肺血管圧縮（例えば、アデノパシー、腫瘍、または線維化性縦隔炎（ｍｅｄｉａｎｓｔｉｎｉｔｉｓ））と関連する。一部の実施形態では、肺高血圧症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と関連する。一部の実施形態では、肺高血圧症は、肺線維症と関連する。一部の実施形態では、肺高血圧症は、初期ステージ肺高血圧症または進行性肺高血圧症である。一部の実施形態では、肺高血圧症は、重症進行性肺動脈高血圧症である。
一部の実施形態では、この方法は、肺圧を低減する。一部の実施形態では、肺圧は、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。一部の実施形態では、この方法は、肺動脈における異常細胞増殖を阻害および／または低減する。一部の実施形態では、この方法は、異常細胞増殖を、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）阻害する。一部の実施形態では、この方法は、肺高血圧症と関連する症状の１または複数を緩和する。一部の実施形態では、この方法は、肺高血圧症を遅延する。一部の実施形態では、この方法は、肺高血圧症を防止する。
上記の通り再狭窄または肺高血圧症を処置するための方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、個体における血管中の負の再構築を阻害する。一部の実施形態では、血管は、動脈である。一部の実施形態では、動脈は、冠動脈または末梢動脈である。一部の実施形態では、動脈は、肺動脈である。負の再構築には、血管直径および内腔径の低減をもたらす、刺激に対する血管の生理的または病理学的応答が含まれる。このような刺激は、例えば、血流変化または血管形成術手順によってもたらされる場合がある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与は、注射なしの血管直径と比較して、血管直径を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９５％またはそれ超のいずれか増大する。負の再構築は、例えば、病変部位（または疾患部位）における狭窄の直径百分率として血管造影的に定量化され得る。再構築の程度を決定する別の方法は、血管内超音波（ＩＶＵＳ）を使用して、病変内の外部弾性板面積を測定することを含む。ＩＶＵＳは、外部弾性板ならびに血管腔を画像化することができる技術である。一部の実施形態では、負の再構築は、血管介入手順、例えば血管形成術、ステント留置、または粥腫切除術と関連する。したがって、ナノ粒子組成物は、血管介入手順中またはその後、注射され得る。
上記の通り再狭窄または肺高血圧症を処置するための方法のいずれかに従う一部の実施形態では、この方法は、個体における血管中の血管線維症（例えば、中膜線維症または外膜線維症）を阻害する。一部の実施形態では、血管は、動脈である。一部の実施形態では、動脈は、冠動脈または末梢動脈である。一部の実施形態では、動脈は、肺動脈である。
本明細書で使用される血管線維症は、血管における広範な線維（結合）組織形成を指し、それには、例えば、中膜線維症または外膜線維症が含まれる。血管線維症は、頻繁に、細胞外マトリックスの多量の沈着、ならびに筋線維芽細胞および線維芽細胞の増殖と関連する。したがって、一部の実施形態において本明細書に記載される方法は、血管における線維組織形成を阻害し、例えば注射なしの血管と比較して、線維組織形成を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％のいずれか阻害する。一部の実施形態では、この方法は、血管における細胞外マトリックスの沈着を阻害し、例えば注射なしの血管と比較して、細胞外マトリックスの沈着を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％のいずれか阻害する。一部の実施形態では、この方法は、血管における筋線維芽細胞の増殖を阻害し、例えば注射なしの血管と比較して、筋線維芽細胞の増殖を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％のいずれか阻害する。一部の実施形態では、この方法は、血管における線維芽細胞の増殖を阻害し、例えば注射なしの血管と比較して、線維芽細胞の増殖を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％のいずれか阻害する。一部の実施形態では、血管線維症は、血管介入手順、例えば血管形成術、ステント留置、または粥腫切除術と関連する。
本明細書で提供される方法は、過形成（例えば、がん、再狭窄または肺高血圧症）を有すると診断されたまたは有する疑いがある個体（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも約２０歳、約２５歳、約３０歳、約３５歳、約４０歳、約４５歳、約５０歳、約５５歳、約６０歳、約６５歳、約７０歳、約７５歳、約８０歳、または約８５歳のいずれかである。一部の実施形態では、個体は、雄性である。一部の実施形態では、個体は、雌性である。一部の実施形態では、個体は、過形成性組織（例えば、腫瘍）の切除を受けている。一部の実施形態では、個体は、手術を拒否している。一部の実施形態では、個体は、医療的に手術不能である。実施形態の一部では、個体は、過形成（例えば、がん、再狭窄または肺高血圧症）を遺伝的に、または他の理由（例えば、リスク因子を有する）で発症しやすい。これらのリスク因子には、年齢、性別、人種、食事、以前の病歴、前駆疾患の存在、遺伝的考慮事項および環境曝露が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）のリスクのある個体は、例えば、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を経験した親類を有するもの、およびその遺伝的または生化学マーカーの分析によりそのリスクが決定されたものを含む。
本明細書で提供される方法は、付加療法の状況で実施することができる。一部の実施形態では、この方法は、新補助療法の状況で実施され、すなわち、この方法は、一次／根治的治療の前に行うことができる。一部の実施形態では、この方法は、事前に処置を受けた個体を処置するために使用される。一部の実施形態では、個体は、事前の治療に対して、抵抗性、非応答性、部分的に応答性、最初に応答性、または不応性である。一部の実施形態では、個体は、処置の時点で、事前の処置が進行している。一部の実施形態では、個体は、例えば、応答できないことに起因しておよび／または毒性に起因して、事前の治療を継続するのに適していない。一部の実施形態では、個体は、事前に処置されていない。一部の実施形態では、この方法は、ファーストライン治療として使用される。一部の実施形態では、この方法は、セカンドライン治療として使用される。
過形成を処置するための本明細書に記載される方法は、単剤治療で、ならびに別の薬剤との組合せ治療で使用され得る。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の少なくとも別の治療剤を投与するステップをさらに含む。その他の治療剤は、化学療法剤または抗体であり得る。一部の実施形態では、その他の治療剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン抗生物質、ＤＮＡ架橋剤、代謝拮抗物質、インドールキノン、タキサン、または白金ベースの薬剤からなる群より選択される。
同様に、本明細書に記載される過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体を処置する方法のいずれかにおいて使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む。
バイオマーカー
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物による処置について個体を選択するためのバイオマーカーを使用する。本明細書に記載されるバイオマーカーの正常な配列、発現レベル、および／または活性レベルからの偏差は、処置について個体を選択するための根拠として使用され得る。
本明細書で使用される「バイオマーカー」は、診断、予後、および／または過形成性細胞に対するｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の優先的標的化に有用な、過形成性細胞（例えば、がん細胞、または肺高血圧症もしくは再狭窄における異常増殖性細胞）によってコードされるか、または発現される分子（典型的に、タンパク質、核酸、炭水化物、または脂質）を指すことができる。本明細書に記載されるバイオマーカーには、ｍＴＯＲ関連遺伝子、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子、またはｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるｍＴＯＲ関連遺伝子もしくは分子の誘導体、例えば核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）、タンパク質、またはｍＴＯＲ関連遺伝子に対応するその天然修飾型の核酸もしくはタンパク質が含まれる。バイオマーカーの配列、発現レベルおよび／または活性レベルの異常は、過形成性細胞における正常なｍＴＯＲシグナル伝達レベルを超えるｍＴＯＲシグナル伝達レベルと相関する。
ｍＴＯＲシグナル伝達経路
ｍＴＯＲシグナル伝達経路は、様々なシグナル源を感知し、ｍＴＯＲ複合体にシグナルを中継する、複数の上流のタンパク質によって媒介される。ｍＴＯＲ複合体は、上流シグナルを統合し、下流エフェクタータンパク質を活性化または阻害することによって、細胞の成長および増殖を調節する。ｍＴＯＲシグナル伝達経路は、既に記載されている。例えば、Ｌａｐｌａｎｔｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｃｉｅｎｃｅ１２２巻、２０号（２００９年）：３５８９〜３５９４頁参照。
ｍＴＯＲ複合体は、触媒サブユニットとして２８９ｋＤａのセリン−スレオニンキナーゼであるｍＴＯＲタンパク質を含む、複数サブユニットタンパク質複合体である。それぞれ別個の組のタンパク質成分を含む、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）の、少なくとも２つの構造的および機能的に別個のｍＴＯＲ複合体がある。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ阻害剤に対する親和性、およびシグナル伝達特性（例えば、上流および下流の相互作用パートナー）を含めた、別個の生化学的特性を有することが知られている。例えば、ラパマイシン（またはラパログ）は、１２ｋＤａ（ＦＫＢＰ１２）のＦＫ５０６結合タンパク質に結合し、それによってｍＴＯＲのＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合ドメイン（ＦＲＢ）と相互作用し、したがってｍＴＯＲＣ１機能を阻害する。ｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシン非感受性として特徴付けられており、すなわちラパマイシン（またはラパログ）は、ｍＴＯＲＣ１を完全に阻害するのに十分な低濃度では、ｍＴＯＲＣ２の活性に対してわずかな量（例えば、約１％未満）の阻害をもたらす。ラパマイシン（またはラパログ）は、ｍＴＯＲＣ２の活性を著しい量（例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれ超のいずれか）阻害する濃度では、処置される個体に対して毒性をもたらすおそれがある。
ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲタンパク質、ｍＴＯＲの調節関連タンパク質（ＲＡＰＴＯＲ）、哺乳動物致死性Ｓｅｃ１３タンパク質８（ＧβＬとしても公知のｍＬＳＴ８）、プロリンに富むＡＫＴ基質４０ｋＤａ（ＰＲＡＳ４０）、およびＤＥＰドメインを含有するｍＴＯＲ相互作用タンパク質（ＤＥＰＴＯＲ）を含めた、少なくとも５種のタンパク質を含む。ｍＴＯＲＣ１によって統合されたシグナルには、成長因子、エネルギー状態、酸素レベルおよびアミノ酸が含まれる。上流シグナルを感知し、ｍＴＯＲＣ１活性を調節する重要な軸は、ＴＳＣ１／２およびＲＨＥＢ（脳内に豊富なＲａｓホモログ）を含む。ＴＳＣ１／２は、ＴＳＣ１およびＴＳＣ２から構成されたヘテロ二量体のタンパク質複合体であり、小さいＧＴＰａｓｅ ＲＨＥＢのためのＧＴＰａｓｅ−活性化タンパク質（ＧＡＰ）として機能する。ＲＨＥＢは、直接的な相互作用を介してｍＴＯＲＣ１活性を刺激することができ、一方、ＴＳＣ１／２は、ＲＨＥＢをその不活性なＧＤＰ結合状態に変換することができ、それによって、ｍＴＯＲＣ１活性を負に調節する。さらに、ＴＳＣ１／２非依存性シグナル伝達経路は、上流シグナルを媒介し、ｍＴＯＲＣ１活性を調節するために存在する。
異なる供給源の上流シグナルは、様々なシグナル伝達経路を介してｍＴＯＲＣ１に中継される。例えば、成長因子は、インスリンの活性化およびＲａｓシグナル伝達経路を介して、ｍＴＯＲＣ１を刺激する。インスリンシグナル伝達経路は、インスリン（例えば、ＩＧＦ−１）の、その細胞表面受容体への結合によって開始され、それによって、インスリン受容体のチロシンキナーゼ活性を刺激し、インスリン受容体基質１（ＩＲＳ１）をリン酸化する。リン酸化されたＩＲＳ−１は、ＰＩ３Ｋを活性化して、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、またはＰＩＰ３）を生成する。ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ）は、ＰＩＰ３をＰＩＰ２（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）に脱リン酸化することによって、ＰＩＰ３の細胞内レベルを負に調節し、それによって、インスリンシグナル伝達経路を阻害する。ＰＩＰ３は、ＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢ、またはＰＫＢとしても公知）を原形質膜に動員し、ＰＤＫ１（タンパク質キナーゼ３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１）を介するリン酸化によって、ＡＫＴを活性化する。次に、活性化されたＡＫＴは、ＴＳＣ２をリン酸化してＴＳＣ１／２を不活性化し、したがってｍＴＯＲＣ１を活性化する。あるいは、ＡＫＴ活性化は、ＴＳＣ１／２非依存方式で、ｍＴＯＲＣ１からのＰＲＡＳ４０のリン酸化および解離を促進することによって、ｍＴＯＲＣ１を活性化し得る。
また、細胞表面受容体に結合する成長因子は、Ｒａｓシグナル伝達経路を介してｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達され得る。例えば、細胞外リガンド（例えば、ＥＧＦ）の結合は、チロシンキナーゼ受容体（例えば、ＥＧＦＲ）を活性化して、受容体の細胞質ドメインをリン酸化することができ、それによってＧＲＢ２などのドッキングタンパク質を動員し、またグアニンヌクレオチド交換因子ＳＯＳを活性化することができる。活性化されたＳＯＳは、ＲａｓからのＧＤＰの除去を促進し、ＲａｓをＧＴＰに結合させ、活性化する。ニューロフィブロミン（ＮＦ）−１は、ＲａｓのＧＴＰａｓｅ活性を刺激することによって、Ｒａｓ経路の負の調節因子となる。ＮＦ−２は、Ｒａｓシグナル伝達の別の負の調節因子であり、Ｇｒｂ２−ＳＯＳ複合体の下流で作用する。活性化されたＲａｓは、下流タンパク質キナーゼＲＡＦを活性化し、それによってＭＥＫをリン酸化し、活性化する。ＭＥＫは、ＭＡＰＫ（ＥＲＫまたは細胞外シグナル調節キナーゼとしても公知のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）をリン酸化し、活性化する。ＥＲＫ１／２は、ＴＳＣ２を直接的にリン酸化するか、またはｐ９０リボソームＳ６キナーゼ１（ＲＳＫ１）を活性化することができ、それによってＴＳＣ２をリン酸化し、それによりＴＳＣ１／２を不活性化し、ｍＴＯＲＣ１を活性化する。
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、細胞内エネルギー状態のための非常に重要なセンサーであり、ｍＴＯＲＣ１の調節因子である。ＡＭＰＫ経路における異なる活性化機構の中でも、ＳＴＫ１１（ＬＢＫ１としても公知のセリン／スレオニンキナーゼ１１）は、ＡＭＰＫの主要な上流キナーゼとして働くことができ、それによって、エネルギーの枯渇時にＡＭＰＫを活性化する。活性化されたＡＭＰＫは、ＴＳＣ２をリン酸化し、それによってＴＳＣ１／２ＧＡＰ活性を活性化し、Ｒｈｅｂを不活性化し、それによりｍＴＯＲＣ１活性化を低減する。また、ＡＭＰＫは、ＲＡＰＴＯＲを直接的にリン酸化することができ、それによってｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。
同様に、低酸素症（低酸素レベル）は、ＡＭＰＫの活性化を介してｍＴＯＲＣ１にシグナル伝達され得る。あるいは、低酸素症は、ＤＮＡ損傷応答１（ＲＥＤＤ１）の転写性調節を介してＴＳＣ１／２を活性化し得る。また、低酸素症は、ＰＭＬ（前骨髄球性白血病の腫瘍抑制因子）またはＢＮＩＰ３（ＢＣＬ２／アデノウイルスＥ１Ｂ１９ｋＤａタンパク質相互作用タンパク質３）を介してＲＨＥＢ−ｍＴＯＲ相互作用を撹乱することによって、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を低減することができる。
アミノ酸は、ｍＴＯＲＣ１活性を正に調節し、ｍＴＯＲＣ１に対するアミノ酸欠乏のシグナル伝達は、ＴＳＣ１／２とは独立であり得る。小ＧＴＰａｓｅのファミリーであるＲＡＧＡ、ＲＡＧＢ、ＲＡＧＣ、およびＲＡＧＤを含めたＲＡＧタンパク質は、アミノ酸感受性方式でＲＡＰＴＯＲに結合し、ｍＴＯＲＣ１の活性化を促進することができる。
ｍＴＯＲＣ１活性を調節するさらなる上流シグナルには、遺伝毒性ストレス、炎症、Ｗｎｔリガンドおよびホスファチジン酸（ＰＡ）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、ＴＮＦαなどの炎症促進性サイトカインは、ＩκＢキナーゼ−β（ＩＫＫβ）を活性化し、それによってＴＳＣ１を不活性化して、ｍＴＯＲＣ１を活性化する。Ｗｎｔ経路の活性化は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）を阻害することができ、それによってＴＳＣ２をリン酸化し、ＴＳＣ１／２を活性化し、それによりｍＴＯＲＣ１活性を低減する。
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲタンパク質、ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン（ＲＩＣＴＯＲ）、哺乳動物ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互作用タンパク質（ｍＳＩＮ１）、Ｒｉｃｔｏｒ−１を有することが観察されたタンパク質（ＰＲＯＴＯＲ−１）、ｍＬＳＴ８、およびＤＥＰＴＯＲを含めた少なくとも６つのタンパク質を含む。ｍＴＯＲＣ２は、残基Ｓｅｒ４７３におけるＡＫＴの活性化および一部のＡＫＴ基質の下流リン酸化に関与する。また、ｍＴＯＲＣ２は、例えば、タンパク質キナーゼＣα（ＰＫＣα）のリン酸化、パキシリンのリン酸化、ならびにＲｈｏＡおよびＲＡＣ１のＧＴＰ負荷を促進することによって、細胞骨格組織化を調節する。
ｍＴＯＲシグナル伝達経路の出力には、多様な分子的、細胞的および生理的な効果が含まれる。例えば、ｍＴＯＲＣ１が活性化されると、タンパク質、脂質および小器官（例えば、ミトコンドリア）の生合成の促進、ならびに自己貪食の阻害を含めた多くの下流活性が生じる。例えば、ｍＴＯＲＣ１は、真核生物の開始因子４Ｅ（ｅＩＦ３Ｅ）結合タンパク質１（４ＥＢＰ１）およびｐ７０リボソームＳ６キナーゼＩ（Ｓ６Ｋ１）をリン酸化することによって、タンパク質合成を促進する。リン酸化された４ＥＢＰ１（ｐ−４ＥＢＰ１）は、ｅＩＦ４Ｅに対するその結合を防止し、ｅＩＦ４Ｅにｃａｐ依存性翻訳を促進させることができる。Ｓ６Ｋ１がリン酸化されると、Ｓ６Ｋ１のキナーゼ活性が活性化され、それによってｍＲＮＡの生合成、ｃａｐ依存性翻訳および伸長が促進され、ならびにＳ６Ｋ１ ａｌｙ／ＲＥＦ様の標的（ＳＫＡＲ）、プログラム細胞死４（ＰＤＣＤ４）、真核生物の伸長因子２キナーゼ（ｅＥＦ２Ｋ）およびリボソームタンパク質Ｓ６などの多くのタンパク質標的の活性を調節することによって、リボソームタンパク質の翻訳が促進される。また、活性化されたｍＴＯＲＣ１は、ＵＬＫ１およびＡＴＧ１３をリン酸化し、抑圧することができ、それによって自己貪食を抑圧する。ｍＴＯＲＣ２が活性化されると、フォークヘッドボックスタンパク質Ｏ１（ＦｏｘＯ１）およびＦｏｘＯ３ａ転写因子の活性化が生じ得、それによって、ストレス抵抗性、代謝、細胞周期停止およびアポトーシスに関与する遺伝子の発現が制御される。
ｍＴＯＲ関連遺伝子
本明細書に記載されるバイオマーカーおよびｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子に関する。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ関連遺伝子」は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路に関与するタンパク質などの分子をコードする。本発明によって企図されるｍＴＯＲ関連遺伝子には、「ｍＴＯＲシグナル伝達経路」の節に記載される遺伝子が含まれるが、それらに限定されない。ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ｍＴＯＲＣ１および／もしくはｍＴＯＲＣ２複合体の一部として機能し、または上流シグナルを媒介して、ｍＴＯＲＣ１および／もしくはｍＴＯＲＣ２複合体を調節することができる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＭＴＯＲ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＡＫＴ（例えば、ＡＫＴ１）、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＩＫ３ＣＧ）、ＰＴＥＮ、ＮＦ１、ＮＦ２、ＳＴＫ１１、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＲＡＳ、ＳＯＳ、ＧＲＢ２、ＩＲＳ１、ＰＤＫ１、ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＲＳＫ１、ＧＳＫ３、ＲＥＤＤ１、ＢＮＩＰ３、ＰＭＬ、ＡＭＰＫ、ＲＡＰＴＯＲ、ＤＥＰＴＯＲ、ｍＬＳＴ８、ＰＲＡＳ４０、ＶＰＳ３４、ＲＡＧＡ、ＲＡＧＢ、ＲＡＧＣ、ＲＡＧＤ、ＰＡＸＩＬＬＩＮ、ＲＨＯＡ、ＲＡＣ１、ｍＳＩＮ１、ＲＩＣＴＯＲ（例えば、ＲＩＣＴＯＲ−１）、ＰＲＯＴＯＲ−１、ＰＫＣα、ＰＬＤ、ＩＫＫβ、およびこれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＢＡＰ１、およびこれらの組合せから選択される。ｍＴＯＲ関連遺伝子（例えば、ＲＮＡおよびタンパク質）によってコードされた一部のｍＴＯＲ関連遺伝子および分子の例示的な参照（すなわち野生型）配列を、以下に記載する。
ｍＴＯＲ
ｍＴＯＲは、セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼｍＴＯＲ、ＦＫ５０６−結合タンパク質１２−ラパマイシン複合体関連タンパク質１、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体関連タンパク質、ラパマイシンの哺乳動物標的、ラパマイシンの機構的標的、ラパマイシンおよびＦＫＢＰ１２標的１、ラパマイシン標的タンパク質１、ＦＲＡＰ、ＦＲＡＰ１、ＦＲＡＰ２、ＲＡＦＴ１、ならびにＲＡＰＴ１としても公知である。一部の実施形態では、野生型ＭＴＯＲ遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１のリバース鎖のヌクレオチド１１１０６５３１からヌクレオチド１１２６２５５７までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００１．１１によって特定される。野生型ＭＴＯＲ遺伝子は、５９のエクソンを含み、ＭＴＯＲ遺伝子の変異は、その５９のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＭＴＯＲ遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ｍＴＯＲタンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４９４９．１によって特定される。野生型ｍＴＯＲタンパク質は、ＨＥＡＴリピート、ＦＡＴドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｉｃｎ）結合（ＦＲＢ）ドメイン、セリン／スレオニンキナーゼ触媒ドメイン、およびカルボキシ末端ＦＡＴＣドメインを含めた様々なドメインを含む。ｍＴＯＲタンパク質の変異は、タンパク質ドメインのいずれか１つまたは任意の組合せにおいて生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ｍＴＯＲタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４９５８．３によって特定される。
ＡＫＴ
ＡＫＴは、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても公知であり、そのヒトゲノムは、３つのＡＫＴファミリーメンバーであるＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３をコードする。本出願は、ＡＫＴファミリーの任意のメンバーにおけるｍＴＯＲ活性化性異常を企図する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＡＫＴ１である。
ＡＫＴ１は、ＲＡＣ−アルファセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、タンパク質キナーゼＢ、タンパク質キナーゼＢアルファ、ＰＫＢアルファ、癌原遺伝子ｃ−Ａｋｔ、ＡＫＴ、ＲＡＣ、ＣＷＳ６、ＰＲＫＢＡ、およびＲＡＣ−アルファとしても公知である。一部の実施形態では、野生型ＡＫＴ１遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１４のリバース鎖のヌクレオチド１０４７６９３４９からヌクレオチド１０４７９５７４３までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１４．９によって特定される。野生型ＡＫＴ１遺伝子は、１７のエクソンを含む。ＡＫＴ１遺伝子の変異は、その１７のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＡＫＴ１遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＡＫＴ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０１４４３１．１によって特定される。野生型ＡＫＴ１タンパク質は、ＰＨドメイン、タンパク質キナーゼドメイン、およびＡＧＣ−キナーゼＣ末端ドメインを含めた様々なドメインを含む。ＡＫＴ１タンパク質の変異は、タンパク質ドメインのいずれか１つまたは任意の組合せにおいて生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＡＫＴ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０１４４３１．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＡＫＴ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０１４４３２．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＡＫＴ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５１６３．２によって特定される。
ＰＩ３Ｋ
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位のヒドロキシル基をリン酸化することができる関連脂質キナーゼのファミリーである。クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩおよびクラスＩＶを含めた４つのクラスのＰＩ３Ｋがある。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットとｐ８５調節サブユニットの間のヘテロ二量体から構成される。ｐ８５調節サブユニットは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、およびｐ５５γと指定された５つのバリアントを有する。ヒトゲノムでは、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αは、同じ遺伝子（ＰＩＫ３Ｒ１）によってコードされたスプライスバリアントであり、一方、ｐ８５βは、遺伝子ＰＩＫ３Ｒ２によってコードされ、ｐ５５αは、遺伝子ＰＩＫ３Ｒ３によってコードされる。ｐ１１０触媒サブユニットは、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δと指定された３つのバリアントを有し、それらは、３つの別個の遺伝子によってコードされる。ヒトゲノムにおいて、遺伝子ＰＩＫ３ＣＡは、ｐ１１０αをコードし、遺伝子ＰＩＫ３ＣＢは、ｐ１１０βをコードし、遺伝子ＰＩＫ３ＣＤは、ｐ１１０δをコードする。クラスＩＡのＰＩ３Ｋと同様に、クラスＩＢのＰＩ３Ｋは、触媒サブユニットおよび調節サブユニットから構成される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によって活性化され、一方、クラスＩＢのＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって活性化される。公知のクラスＩＢのＰＩ３Ｋ触媒サブユニットだけが、遺伝子ＰＩＫ３ＣＧによってコードされたｐ１１０γである。ｐ１０１およびｐ８４／ｐ８７ＰＩＫＡＰを含めた、ｐ１１０γの２つの公知の調節サブユニットがある。本出願は、ＰＩ３Ｋの任意のクラス、メンバー、複合体、サブユニット、バリアント、またはバリアントの組合せにおけるｍＴＯＲ活性化性異常を企図する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＡである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＧである。
ＰＩＫ３ＣＡは、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸３−キナーゼ触媒サブユニットアルファアイソフォーム、ＰＩ３−キナーゼサブユニットアルファ、ＰＩ３Ｋ−アルファ、ＰｔｄＩｎｓ−３−キナーゼサブユニットアルファ、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸３−キナーゼ１１０ｋＤａ触媒サブユニットアルファ、ＰｔｄＩｎｓ−３−キナーゼサブユニットｐ１１０−アルファ、ｐ１１０アルファ、ＭＣＭ、ＣＷＳ５、ＭＣＡＰ、ＰＩ２Ｋ、ＣＬＯＶＥ、およびＭＣＭＴＣとしても公知である。一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体３のフォワード鎖のヌクレオチド１７９１４８１１４からヌクレオチド１７９２４００８４までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００３．１２によって特定される。野生型ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子は、２３のエクソンを含む。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の変異は、その２３のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＡタンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００６２０９．２によって特定される。野生型ＰＩＫ３ＣＡタンパク質は、ＰＩ３Ｋ−ＡＢＤドメイン、ＰＩ３Ｋ−ＲＢＤドメイン、Ｃ２−ＰＩ３Ｋ−型ドメイン、ＰＩＫヘリカルドメインおよびＰＩ３Ｋ／ＰＩ４Ｋドメインを含めた様々なドメインを含む。ＰＩＫ３ＣＡタンパク質の変異は、タンパク質ドメインのいずれか１つまたは任意の組合せにおいて生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＡタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００６２１８．２によって特定される。
ＰＩＫ３ＣＧは、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ、触媒サブユニットガンマ；ＰＩ３Ｋ、ＰＩＫ３、ＰＩ３ＣＧ；ＰＩ３Ｋγ；ｐ１１０γ、およびｐ１２０−ＰＩ３Ｋとしても公知である。一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＧ遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体７のフォワード鎖のヌクレオチド１０６８６５２７８からヌクレオチド１０６９０８９７８までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００７．１４によって特定される。野生型ＰＩＫ３ＣＧ遺伝子は、１４のエクソンを含む。ＰＩＫ３ＣＧ遺伝子の変異は、その１４のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＰＩＫ３ＣＧ遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＧタンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２６４０．２によって特定される。野生型ＰＩＫ３ＣＧタンパク質は、ＰＩ３Ｋ−ＡＢＤドメイン、ＰＩ３Ｋ−ＲＢＤドメイン、Ｃ２−ＰＩ３Ｋ−型ドメイン、ＰＩＫヘリカルドメインおよびＰＩ３Ｋ／ＰＩ４Ｋドメインを含めた様々なドメインを含む。ＰＩＫ３ＣＧタンパク質の変異は、タンパク質ドメインのいずれか１つまたは任意の組合せにおいて生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＧタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２８２４２６．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＧタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２６４９．３によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＰＩＫ３ＣＧタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１２８２４２７．１によって特定される。
ＴＳＣ１
ＴＳＣ１は、ハマルチン、結節性硬化症１タンパク質、ＴＳＣ、ＫＩＡＡ０２４３、およびＬＡＭとしても公知である。ＴＳＣ１タンパク質は、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を負に調節することによって、ＴＳＣ２との複合体の一部として機能する。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ１遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体９のリバース鎖のヌクレオチド１３２８９１３４８からヌクレオチド１３２９４５３７０までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００９．１２によって特定される。野生型ＴＳＣ１遺伝子は、２５のエクソンを含む。ＴＳＣ１遺伝子の変異は、その２５のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＴＳＣ１遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００３５９．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１５５８９８．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１５５８９９．１によって特定される。
一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００３６８．４によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１６２４２６．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１６２４２７．１によって特定される。
ＴＳＣ２
ＴＳＣ２は、ツベリン、結節性硬化症２タンパク質、タンパク質ホスファターゼ１調節サブユニット１６０、ＴＳＣ４、ＰＰＰ１Ｒ１６０、およびＬＡＭとしても公知である。ＴＳＣ２タンパク質は、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を負に調節することによって、ＴＳＣ１との複合体の一部として機能する。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ２遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１６のフォワード鎖のヌクレオチド２０４７９３６からヌクレオチド２０８８７１２までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１６．１０によって特定される。野生型ＴＳＣ２遺伝子は、４２のエクソンを含む。ＴＳＣ２遺伝子の変異は、その４２のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＴＳＣ２遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５３９．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０７０６５１．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１０７８５４．１によって特定される。
一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００５４８．３によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０７７１８３．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＳＣ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１１４３８２．１によって特定される。
ＲＨＥＢ
ＲＨＥＢは、ＧＤＰに結合した不活性形態とＧＴＰに結合した活性形態（ｆｒｏｍ）の間を往復して、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達を調節する、小ＧＴＰａｓｅスーパーファミリーのメンバーである。また、ヒトゲノムは、染色体１０上のＲＨＥＢＰ１を含めたＲＨＥＢの３つの疑似遺伝子を有する。さらに、ＲＨＥＢＬ１（脳様−１に豊富なＲａｓホモログ）遺伝子は、ＴＳＣ１／２複合体の下流標的でもあるＲＨＥＢのホモログをコードし、ｍＴＯＲを介するシグナル伝達を促進する。本出願は、ＲＨＥＢ、ＲＨＥＢ疑似遺伝子、およびＲＨＥＢＬ１を含めたすべてのＲＨＥＢに関係する遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常を企図する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子は、ＲＨＥＢである。
ＲＨＥＢは、脳内に豊富なＲａｓホモログ、ＧＴＰ結合タンパク質ＲｈｅｂおよびＲＨＥＢ２としても公知である。一部の実施形態では、野生型ＲＨＥＢ遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体７のリバース鎖のヌクレオチド１５１４６６０１２からヌクレオチド１５１５１９９２４までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００７．１４によって特定される。野生型ＲＨＥＢ遺伝子は、９のエクソンを含む。ＲＨＥＢ遺伝子の変異は、その９のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＲＨＥＢ遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＲＨＥＢタンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００５６０５．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＲＨＥＢタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００５６１４．３によって特定される。
ＳＴＫ１１
ＳＴＫ１１は、セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼＳＴＫ１１、肝臓キナーゼＢ１、腎癌抗原ＮＹ−ＲＥＮ−１９、ＰＪＳ、ＬＫＢ１、およびｈＬＫＢ１としても公知である。一部の実施形態では、野生型ＳＴＫ１１遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１９のフォワード鎖のヌクレオチド１２０５７９９からヌクレオチド１２２８４３５までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１９．１０によって特定される。野生型ＳＴＫ１１遺伝子は、１３のエクソンを含む。ＳＴＫ１１遺伝子の変異は、その１３のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＳＴＫ１１遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＳＴＫ１１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００４４６．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＳＴＫ１１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４５５．４によって特定される。
ＮＦ１
ＮＦ１は、神経線維腫症に関係するタンパク質、ニューロフィブロミン１、ＷＳＳ、ＮＦＮＳ、およびＶＲＮＦとしても公知である。一部の実施形態では、野生型ＮＦ１遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１７のフォワード鎖のヌクレオチド３１００７８７３からヌクレオチド３１３７７６７７までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１７．１１によって特定される。野生型ＮＦ１遺伝子は、７３のエクソンを含む。ＮＦ１遺伝子の変異は、その７３のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＮＦ１遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＮＦ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０３５９５７．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００２５８．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１２１６１９．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ１は、全長ＮＦ１タンパク質からＣ末端１５３４アミノ酸を欠失している天然切断型ＮＦ１タンパク質である。ＮＦ１タンパク質は、Ｒａｓ−ＧＡＰドメインおよびＣＲＡＬ−ＴＲＩＯドメインを含む。ＮＦ１タンパク質の変異は、それらのタンパク質ドメインの一方または両方のいずれかにおいて生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＮＦ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１０４２４９２．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００２６７．３によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１１２８１４７．２によって特定される。一部の実施形態では、ＮＦ１タンパク質をコードする野生型ｍＲＮＡは、ＲＮＡ編集を受けて（ＣＧＡ＞ＵＧＡ→Ａｒｇ１３０６Ｔｅｒｍ）、早計の翻訳停止をもたらし、天然切断型ＮＦ１タンパク質を生成する。
ＮＦ２
ＮＦ２は、マーリン、Ｍｏｅｓｉｎ−ｅｚｒｉｎ−ｒａｄｉｘｉｎ様のタンパク質、ニューロフィブロミン−２、Ｓｃｈｗａｎｎｏｍｅｒｌｉｎ、Ｓｃｈｗａｎｎｏｍｉｎ、ＳＣＨ、ＣＡＮ、およびＢＡＮＦとしても公知である。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体２２のフォワード鎖のヌクレオチド２９６０３５５６からヌクレオチド２９６９８６００までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００２２．１１によって特定される。野生型ＮＦ２遺伝子は、１８のエクソンを含む。ＮＦ２遺伝子の変異は、その１８のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＮＦ２遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００２５９．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０５７５０２．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿８６１５４６．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿８６１９６６．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿８６１９６７．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿８６１９６８．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿８６１９６９．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿８６１９７０．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿８６１９７１．１によって特定される。
一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００２６８．３によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１６４１８．５によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１８２５．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１８２８．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１８２９．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１８３０．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１８３１．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１８３２．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＦ２タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１８３３．２によって特定される。
ＰＴＥＮ
ＰＴＥＮは、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸３−ホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈｔａｓｅ）および二重特異性ホスファターゼＰＴＥＮ、多発性進行性がんの変異１、ホスファターゼおよびテンシンホモログ、ＭＭＡＣ１、ＴＥＰ１、ＢＺＳ、ＤＥＣ、ＣＷＳ１、ＧＬＭ２、ＭＨＡＭ、およびＰＴＥＮ１としても公知である。一部の実施形態では、野生型ＰＴＥＮ遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１０のフォワード鎖のヌクレオチド８７８６３４３８からヌクレオチド８７９７１９３０までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１０．１１によって特定される。野生型ＰＴＥＮ遺伝子は、１６のエクソンを含む。ＰＴＥＮ遺伝子の変異は、その１６のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＰＴＥＮ遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＰＴＥＮタンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００３０５．３によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＰＴＥＮタンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１２９１６４６．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＰＴＥＮタンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１２９１６４７．１によって特定される。野生型ＰＴＥＮタンパク質は、ホスファターゼテンシン型ドメイン、およびＣ２テンシン型ドメインを含む。ＰＴＥＮタンパク質の変異は、一方または両方のタンパク質ドメインのいずれかにおいて生じ得る。
一部の実施形態では、野生型ＰＴＥＮタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００３１４．６によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＰＴＥＮタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１３０４７１７．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＰＴＥＮタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００１３０４７１８．１によって特定される。
ｍＴＯＲ経路とクロストークする遺伝子
また、本出願によって企図されるｍＴＯＲ関連遺伝子には、ｍＴＯＲ経路とクロストークし、それによりｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性をモジュレートする（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２を介して媒介される）経路の遺伝子が含まれる。例えば、ｍＴＯＲ経路とクロストークし得る遺伝子の非限定的な例として、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＢＡＰ１、ＦＬＴ３、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳを以下に記載する。
腫瘍タンパク質ｐ５３、Ｐ５３、ＢＣＣ７、ＬＦＳ１またはＴＲＰ５３としても公知のＴＰ５３は、多様な細胞ストレスに応答して、標的遺伝子の発現を調節し、それにより細胞周期停止、アポトーシス、老化、ＤＮＡ修復、または代謝変化を誘導する、腫瘍抑制因子タンパク質である。ＴＰ５３は、ｍＴＯＲ活性を阻害することによって、ｍＴＯＲシグナル伝達経路とクロストークする。一部の実施形態では、野生型ＴＰ５３遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１７の相補鎖のヌクレオチド７６６８４０２からヌクレオチド７６８７５５０までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１７．１１によって特定される。野生型ＴＰ５３遺伝子は、１２のエクソンを含む。ＴＰ５３遺伝子の変異は、その１２のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＴＰ５３遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。ＴＰ５３によってコードされた野生型タンパク質には、複数のイソ型、例えばイソ型ａ〜ｌが含まれる。変異は、ＴＰ５３イソ型のいずれかに影響を及ぼし得る。一部の実施形態では、野生型ＴＰ５３タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００５３７．３によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＴＰ５３タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００５４６．５によって特定される。
ＦＧＦＲ４は、線維芽細胞成長因子受容体４、ＴＫＦ、ＪＴＫ２、およびＣＤ３３４としても公知である。ＦＧＦＲ４は、線維芽細胞成長因子受容体ファミリーのメンバーである。ＦＧＦＲ４によってコードされたタンパク質の細胞外ドメインは、線維芽細胞増殖因子と相互作用し、有糸分裂誘発および分化に関与する下流シグナルのカスケードを開始する。ＦＧＦＲ４は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路とクロストークする。例えばＲＡＳは、ＦＧＦＲ４およびｍＴＯＲの共通の調節因子として公知である。一部の実施形態では、野生型ＦＧＦＲ４遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体５のフォワード鎖のヌクレオチド１７７０８６８７２からヌクレオチド１７７０９８１４２までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００５．１０によって特定される。野生型ＦＧＦＲ４遺伝子は、１９のエクソンを含む。ＦＧＦＲ４遺伝子の変異は、その１９のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＦＧＦＲ４遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。一部の実施形態では、野生型ＴＰ５３タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２００２．３によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＦＧＦＲ４タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２０１１．４によって特定される。
ＢＡＰ１は、ＢＲＣＡ１関連タンパク質−１、ＵＣＨＬ２、ｈｕｃｅｐ−６またはＨＵＣＥＰ−１３としても公知である。ＢＡＰ１は、タンパク質からのユビキチンの除去に関与する脱ユビキチン化酵素のユビキチンＣ末端ヒドロラーゼサブファミリーに属する。コードされた酵素は、乳がん１型感受性タンパク質（ＢＲＣＡ１）のＲＩＮＧフィンガードメインを介して、そのＢＲＣＡ１に結合し、腫瘍抑制因子として作用する。さらに酵素は、転写の調節、細胞周期および細胞成長の調節、ＤＮＡ損傷に対する応答、ならびにクロマチン動態に関与し得る。一部の実施形態では、野生型ＢＡＰ１遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体３の相補鎖のヌクレオチド５２４０１００４からヌクレオチド５２４１０１０５までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００３．１２によって特定される。野生型ＢＡＰ１遺伝子は、１７のエクソンを含む。ＢＡＰ１遺伝子の変異は、その１７のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＢＡＰ１遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。一部の実施形態では、野生型ＢＡＰ１タンパク質のアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４６４７．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＢＡＰ１タンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４６５６．３によって特定される。
ＦＬＴ３は、ｆｍｓに関係するチロシンキナーゼ３、ＦＬＫ２、ＳＴＫ１、ＣＤ１３５またはＦＬＫ−２としても公知である。ＦＬＴ３は、クラスＩＩＩの受容体チロシンキナーゼをコードする。一部の実施形態では、野生型ＦＬＴ３遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１３の相補鎖のヌクレオチド２８００３２７４からヌクレオチド２８１００５９２までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１３．１１によって特定される。野生型ＦＬＴ３遺伝子は、２７のエクソンを含む。ＦＬＴ３遺伝子の変異は、その２７のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＦＬＴ３遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。一部の実施形態では、ＦＬＴ３タンパク質をコードするアミノ酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４１１０．２によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＲＡＳタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４１１９．２によって特定される。
ＫＲＡＳは、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモロジー、ＮＳ、ＮＳ３、ＣＦＣ２、ＫＲＡＳ１、ＫＲＡＳ２、ＲＡＳＫ２、ＫＩ−ＲＡＳ、Ｃ−Ｋ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳ２Ａ、Ｋ−ＲＡＳ２Ｂ、Ｋ−ＲＡＳ４Ａ、またはＫ−ＲＡＳ４Ｂとしても公知である。一部の実施形態では、野生型ＫＲＡＳ遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１２の相補鎖のヌクレオチド２５２０４７８９からヌクレオチド２５２５０９３１までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００１２．１２によって特定される。野生型ＫＲＡＳ遺伝子は、６のエクソンを含む。ＫＲＡＳ遺伝子の変異は、その６のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＫＲＡＳ遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。一部の実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質をコードするアミノ酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４９７６．２によって特定される。他の実施形態では、ＫＲＡＳタンパク質をコードするアミノ酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿２０３５２４．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＫＲＡＳタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００４９８５．３によって特定される。他の実施形態では、野生型ＫＲＡＳタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０３３３６０．２によって特定される。
ＮＲＡＳは、神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス（ｖ−ｒａｓ）癌遺伝子ホモログ、ＮＳ６、ＣＭＮＳ、ＮＣＭＳ、ＡＬＰＳ４、Ｎ−ｒａｓまたはＮＲＡＳ１としても公知である。一部の実施形態では、野生型ＮＲＡＳ遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによる染色体１の相補鎖のヌクレオチド１１４７０４４６４からヌクレオチド１１４７１６８９４までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿０００００１．１１によって特定される。野生型ＮＲＡＳ遺伝子は、７のエクソンを含む。ＮＲＡＳ遺伝子の変異は、その７のエクソンのいずれか１つもしくは任意の組合せにおいて、またはＮＲＡＳ遺伝子の任意のイントロンもしくは非コード領域において生じ得る。一部の実施形態では、ＮＲＡＳタンパク質をコードするアミノ酸は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２５１５．１によって特定される。一部の実施形態では、野生型ＮＲＡＳタンパク質をコードするｃＤＮＡの核酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２５２４．４によって特定される。
ｍＴＯＲ活性化性異常
本出願は、参照配列からの逸脱（すなわち遺伝的異常）、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルおよび／または異常な活性レベルを含めた、いずれか１または複数の上記のｍＴＯＲ関連遺伝子における、ｍＴＯＲ活性化性異常を企図する。本出願は、本明細書において開示されているｍＴＯＲ活性化性異常の任意の１または複数の状態に基づく処置および方法を企図する。
本明細書に記載されるｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたは活性レベルの向上（すなわち、過剰活性化）に関係している。本出願において記載されているｍＴＯＲシグナル伝達レベルまたはｍＴＯＲ活性レベルは、上記の上流のシグナルのいずれか１つまたはいずれかの組み合わせに応答する、ｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲシグナル伝達を含むことができ、これにより、下流の分子プロセス、細胞プロセスまたは生理学的プロセス（例えば、タンパク質合成、オートファジー、代謝、細胞周期停止、アポトーシスなど）のいずれか１つまたは組み合わせの測定可能な変化がもたらされ得る。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ｍＴＯＲ活性化性異常のないｍＴＯＲ活性のレベルよりも、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約５００％またはそれよりも高くのいずれか１つだけｍＴＯＲ活性を過剰活性化する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ２によってのみ媒介される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性の過剰活性化は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方によって媒介される。
ｍＴＯＲ活性を決定する方法は、当分野において公知である。例えば、Ｂｒｉａｎ ＣＧら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁を参照のこと。ｍＴＯＲ活性は、上記のｍＴＯＲシグナル伝達経路の下流の出力（例えば、分子レベル、細胞レベルおよび／または生理学的レベルにおけるもの）のいずれか１つを定量することにより測定することができる。例えば、ｍＴＯＲＣ１によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化４ＥＢＰ１（例えばＰ−Ｓ６５−４ＥＢＰ１）のレベル、および／またはリン酸化Ｓ６Ｋ１（例えばＰ−Ｔ３８９−Ｓ６Ｋ１）のレベル、および／またはリン酸化ＡＫＴ１（例えばＰ−Ｓ４７３−ＡＫＴ１）のレベルを決定することにより測定することができる。ｍＴＯＲＣ２によるｍＴＯＲ活性は、リン酸化ＦｏｘＯ１および／またはＦｏｘＯ３ａのレベルの決定により測定することができる。リン酸化タンパク質のレベルは、目的のリン酸化タンパク質を特異的に認識する抗体を使用して、ウエスタンブロットアッセイなどの、当分野において公知の任意の方法を使用して決定することができる。
候補となるｍＴＯＲ活性化性異常は、様々な方法によって、例えば、文献の探索によって、または遺伝子発現プロファイリング実験（例えばＲＮＡ配列決定実験またはマイクロアレイ実験）、定量的プロテオミクス実験および遺伝子配列決定実験が含まれるがこれらに限定されない、当分野において公知の実験方法によって特定することができる。例えば、対照試料と比較した、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体から採集した試料に行われる遺伝子発現プロファイリング実験および定量的プロテオミクス実験により、異常なレベルで存在する遺伝子および遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ、タンパク質およびリン酸化タンパク質）のリストが提示され得る。一部の例では、対照試料と比較した、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体から採集した試料に行われた遺伝子配列決定（例えば、エキソーム配列決定）実験により、遺伝的異常のリストが提示され得る。統計的関連性解析（例えば、ゲノムワイド関連解析）が、過形成を有する個体の集団から採集された実験データに関して行われ、この実験において、過形成と特定される異常（異常なレベルまたは遺伝的異常）を関係づけることができる。一部の実施形態では、標的化配列決定実験（例えば、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験）が行われ、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体における遺伝的異常のリストが提示される。
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験が、種々の供給源の試料（例えば、腫瘍生検または血液試料）由来のＤＮＡにおける、体細胞変異、コピー数多型および構造的再編成を含む遺伝的異常の検出のために、がん関連遺伝子のエクソンＤＮＡ配列およびイントロン領域を調査するために使用され得、それによって、ｍＴＯＲ活性化性異常であり得る遺伝的異常の候補リストを提供する。一部の実施形態では、このｍＴＯＲ関連遺伝子の異常は、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験から選択される遺伝子における遺伝的異常または異常なレベル（例えば、発現レベルまたは活性レベル）である。例えば、Ｗａｇｌｅ Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２巻、１号（２０１２年）：８２〜９３頁を参照のこと。
ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の例示的なバージョンは、３００のがん遺伝子、および３５の遺伝子にわたる１１３のイントロンを含む。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験に含まれる３００の遺伝子は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＲＩＤ２、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＬ、Ｂ２Ｍ、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ１２、ＢＣＬ６、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＤＭ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤ２７４、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ１Ｃ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＲＬＦ２、ＣＲＴＣ１、ＣＲＴＣ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＸ１、ＣＹＬＤ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＥＰＤＣ５、ＤＩＣＥＲ１、ＤＩＳ３、ＤＭＤ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＥＤ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ７、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＫＢＰ９、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＵＳ、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、ＧＬＩ３、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＮＢ２Ｌ１、ＧＰＣ３、ＧＳＴＭ５、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＮＳＩＧ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＣＮＩＰ１、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＭ６Ｂ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＬＩＮＣ００８９４、ＬＭＯ１、ＬＭＯ２、ＬＭＯ３、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１、ＭＣＬ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＣＯＭ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＩＴＦ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ（ＫＭＴ２Ａ）、ＭＬＬ２（ＫＴＭ２Ｄ）、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＢ、ＭＹＢＬ１、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ１（ＭＹＣＬ）、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＮＢＮ、ＮＥＧＲ１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＫＢＩＺ、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＰＭ１、ＮＰＲＬ２、ＮＰＲＬ３、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＨＦ６、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＭ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＮＲＣ１、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＦ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＲＫＣＺ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＰＲＰＦ８、ＰＳＭＤ１３、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＫ２、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＤ、ＱＫＩ、ＲＡＤ２１、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＢ１、ＲＢＬ２、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＬ、ＲＥＴ、ＲＦＷＤ２、ＲＨＥＢ、ＲＨＰＮ２、ＲＯＳ１、ＲＰＬ２６、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＴＢＰ１、ＳＥＴＤ２、ＳＦ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＨ２Ｂ３、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＭＯ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＱＳＴＭ１、ＳＲＣ、ＳＲＳＦ２、ＳＴＡＧ１、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ６、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＳＵＺ１２、ＳＹＫ、ＴＣＦ３、ＴＣＦ７Ｌ１、ＴＣＦ７Ｌ２、ＴＥＲＣ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＬＲ４、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、Ｕ２ＡＦ１、ＶＨＬ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、ＸＰＯ１、ＺＮＦ２１７、ＺＮＦ７０８、ＺＲＳＲ２である。例示的なＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験において調査されるイントロン領域は、ＡＢＬ１、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＲＡＦ、ＣＩＩＴＡ、ＥＧＦＲ、ＥＲＧ、ＥＴＶ１、ＥＷＳＲ１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＵＳ、ＩＧＨ、ＩＧＬ、ＪＡＫ２、ＭＬＬ、ＭＹＣ、ＮＰＭ１、ＮＴＲＫ１、ＰＡＸ５、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＰＡＲＧ、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＳ１８、ＴＲＡ、ＴＲＢ、ＴＲＧ、ＴＭＰＲＳＳ２の特定のイントロン上に敷き詰められる。上に列挙した遺伝子およびイントロン領域が含まれるがこれらに限定されない、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験の任意の実施形態またはバージョン中に含まれる遺伝子のいずれかのｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、遺伝的異常および異常なレベル）は、ｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子組成物による処置について個体を選択するための根拠として機能することが、本出願によって企図される。
候補となる遺伝的異常または異常なレベルがｍＴＯＲ活性化性異常であるかどうかは、当分野において公知の方法を用いて決定することができる。細胞（例えば、細胞系）または動物モデルにおける遺伝的実験が行われ、実験において観察されたすべての異常から特定される過形成関連異常が、ｍＴＯＲ活性化性異常であるということが確認され得る。例えば、遺伝的異常は、細胞系または動物モデルにおいてクローニングおよび作出され得、これらの作出された細胞系または動物モデルのｍＴＯＲ活性を測定して、遺伝的異常を有していない対応する細胞系または動物モデルと比較することができる。このような実験でのｍＴＯＲ活性の上昇は、遺伝的異常が、臨床試験で試験され得る候補ｍＴＯＲ活性化性異常であることを示すことができる。
遺伝的異常
１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコード化、非コード化、調節、エンハンサー、サイレンサー、プロモーター、イントロン、エクソン、および非翻訳領域が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、またはタンパク質配列（すなわち変異）、またはエピジェネティック特徴への変化を含むことができる。
これらの遺伝的異常は、生殖細胞系変異（染色体再編成を含む）、または体細胞変異（染色体再編成を含む）とすることができる。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の正常組織および過形成組織を含めて、すべての組織中に存在している。一部の実施形態では、遺伝的異常は、個体の過形成組織（例えば、腫瘍組織、または、肺高血圧症もしくは再狭窄の異常増殖細胞）にしか存在しない。一部の実施形態では、遺伝的異常は、過形成腫瘍組織の一部にしか存在しない。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、欠失、フレームシフト、挿入、インデル、ミスセンス変異、ナンセンス変異、点変異、一塩基多様性（ＳＮＶ）、サイレント変異、スプライス部位変異、スプライスバリアントおよび転座が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む。一部の実施形態では、変異は、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の負の調節因子に対する機能喪失変異、またはｍＴＯＲシグナル伝達経路の正の調節因子の機能獲得変異とすることができる。
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む。通常、ゲノムあたり各ｍＴＯＲ関連遺伝子の２つのコピーが存在する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数は、遺伝的異常によって増幅され、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の少なくとも約３、約４、約５、約６、約７、約８またはそれより多いコピーのいずれかをもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、ゲノムにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子のコピーの一方またはその両方の喪失をもたらす。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異型接合性の喪失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の欠失である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型は、染色体またはその断片の欠失、重複、逆位および転座を含めた、ゲノムの構造再編成によって引き起こされる。
一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＤＮＡメチル化、ヒドロキシメチル化、異常なヒストン結合、クロマチン再構成などが含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ関連遺伝子と関連する異常なエピジェネティック特徴を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のプロモーターは、対照レベル（例えば、標準化された試験における臨床的に共用された正常レベル）と比べて、例えば、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれよりも高くのいずれかだけ、個体において過剰メチル化される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、上記のｍＴＯＲ関連遺伝子のいずれか１つにおいて、遺伝的異常（例えば、変異またはコピー数多型）である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４およびＢＡＰ１から選択される、１または複数の遺伝子における、変異またはコピー数多型である。
ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、遺伝性がんおよび散発性がんを含めた、様々なヒトがんにおいて特定された。例えば、ＴＳＣ１／２における生殖細胞系不活性化変異は結節硬化症を引き起こし、この状態を有する患者は、皮膚および脳過誤腫、腎血管筋脂肪腫および腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む病変を呈する（Ｋｒｙｍｓｋａｙａ ＶＰら ２０１１年、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ ２５巻（６号）：１９２２〜１９３３頁）。ＰＴＥＮ過誤腫性症候群（ＰＴＥＮ ｈａｍａｒｔｏｍａ ｔｕｍｏｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＨＴＳ）は、不活性化生殖細胞系ＰＴＥＮ変異にリンクしており、乳がん、子宮内膜がん、濾胞性甲状腺がん、過誤腫およびＲＣＣを含めた、臨床的症状発現の範囲と関連する（Ｌｅｇｅｎｄｒｅ Ｃ．ら、２００３年、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ３５巻（補遺３）：１５１Ｓ〜１５３Ｓ頁）。さらに、散発性腎臓がんもまた、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路（例えばＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、ＲＨＥＢ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２）におけるいくつかの遺伝子の体細胞変異を保持することが示されている（Ｐｏｗｅｒ ＬＡ、１９９０年、ＡｍＪＨｏｓｐＰｈａｒｍ４７５巻、５号：１０３３〜１０４９頁；Ｂａｄｅｓｃｈ ＤＢら ２０１０年、Ｃｈｅｓｔ １３７巻（２号）：３７６〜３８７ｌ頁；Ｋｉｍ ＪＣおよびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ ＧＤ、２００１年、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｕｒｏｌｏｇｙ、１６５巻（３号）：７４５〜７５６頁；ＭｃＫｉｅｒｎａｎ Ｊ．ら、２０１０年、ＪＵｒｏｌ１８３巻（補遺４））。明細胞型腎細胞癌におけるＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓにより特定された上位５０種のかなりの変異を受けた遺伝子のうち、変異率は、ｍＴＯＲＣ１活性化に収束する遺伝子変異について約１７％である（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．」、２０１３年 Ｎａｔｕｒｅ ４９９巻：４３〜４９頁）。ｍＴＯＲ関連遺伝子における遺伝的異常は、リムス薬物による処置に対してがんを有する個体の感受性を付与することが分かった。例えば、Ｗａｇｌｅら、ＮＥｎｇＪＭｅｄ２０１４年、３７１巻：１４２６〜３３頁；Ｉｙｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１２年、３３８巻：２２１頁；Ｗａｇｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；Ｇｒａｂｉｎｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１４年、４巻：５５４〜５６３頁；ＤｉｃｋｓｏｎらＩｎｔ ＪＣａｎｃｅｒ ２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁およびＬｉｍら、Ｊ ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ３３巻、２０１５年、補遺；抄録１１０１０を参照のこと。上記の参照文献によって記載されているｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に組み込まれている。一部のｍＴＯＲ関連遺伝子における例示的な遺伝的異常が以下に記載されており、本出願は、本明細書に記載される例示的な遺伝的異常に限定されないことが理解される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＭＴＯＲにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＭＴＯＲの活性化変異を含む。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９、Ｌ１３５７、Ｎ１４２１、Ｌ１４３３、Ａ１４５９、Ｌ１４６０、Ｃ１４８３、Ｅ１５１９、Ｋ１７７１、Ｅ１７９９、Ｆ１８８８、Ｉ１９７３、Ｔ１９７７、Ｖ２００６、Ｅ２０１４、Ｉ２０１７、Ｎ２２０６、Ｌ２２０９、Ａ２２１０、Ｓ２２１５、Ｌ２２１６、Ｒ２２１７、Ｌ２２２０、Ｑ２２２３、Ａ２２２６、Ｅ２４１９、Ｌ２４３１、Ｉ２５００、Ｒ２５０５、およびＤ２５１２からなる群より選択されるＭＴＯＲのタンパク質配列における、１または複数の位置（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い位置のいずれか１つ）におけるものである。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、Ｎ２６９Ｓ、Ｌ１３５７Ｆ、Ｎ１４２１Ｄ、Ｌ１４３３Ｓ、Ａ１４５９Ｐ、Ｌ１４６０Ｐ、Ｃ１４８３Ｆ、Ｃ１４８３Ｒ、Ｃ１４８３Ｗ、Ｃ１４８３Ｙ、Ｅ１５１９Ｔ、Ｋ１７７１Ｒ、Ｅ１７９９Ｋ、Ｆ１８８８Ｉ、Ｆ１８８８Ｉ Ｌ、Ｉ１９７３Ｆ、Ｔ１９７７Ｒ、Ｔ１９７７Ｋ、Ｖ２００６Ｉ、Ｅ２０１４Ｋ、Ｉ２０１７Ｔ、Ｎ２２０６Ｓ、Ｌ２２０９Ｖ、Ａ２２１０Ｐ、Ｓ２２１５Ｙ、Ｓ２２１５Ｆ、Ｓ２２１５Ｐ、Ｌ２２１６Ｐ、Ｒ２２１７Ｗ、Ｌ２２２０Ｆ、Ｑ２２２３Ｋ、Ａ２２２６Ｓ、Ｅ２４１９Ｋ、Ｌ２４３１Ｐ、Ｉ２５００Ｍ、Ｒ２５０５Ｐ、およびＤ２５１２Ｈからなる群より選択される、１または複数のミスセンス変異（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６またはそれより多い変異のいずれか１つ）である。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＲＨＥＢに結合するのを撹乱する。一部の実施形態では、ＭＴＯＲの活性化変異は、ＭＴＯＲがＤＥＰＴＯＲに結合するのを撹乱する。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における異型接合性の喪失を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、フレームシフト変異またはナンセンス変異である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１における、フレームシフト変異ｃ．１９０７＿１９０８ｄｅｌである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１：ｃ．１０１９＋１Ｇ＞Ａのスプライスバリアントである。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ２におけるナンセンス変異ｃ．１０７３Ｇ＞Ａおよび／またはＴＳＣ１におけるナンセンス変異ｐ．Ｔｒｐ１０３＊である。一部の実施形態では、機能喪失変異は、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における、ミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１のＡ２５６位、および／またはＴＳＣ２のＹ７１９位にある。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＴＳＣ１におけるＡ２５６ＶまたはＴＳＣ２におけるＹ７１９Ｈを含む。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＲＨＥＢにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｙ３５およびＥ１３９から選択される、ＲＨＥＢのタンパク質配列における１または複数の位置にある。一部の実施形態では、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異は、Ｙ３５Ｎ、Ｙ３５Ｃ、Ｙ３５ＨおよびＥ１３９Ｋから選択される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ１における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ１における機能喪失変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４位のミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＮＦ１におけるＤ１６４４Ａである。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＮＦ２における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＮＦ２における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、ＮＦ２における機能喪失変異は、ナンセンス変異である。一部の実施形態では、ＮＦ２におけるナンセンス変異は、ｃ．８６３Ｃ＞Ｇである。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＴＥＮにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ゲノムにおけるＰＴＥＮの欠失を含む。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＰＩ３Ｋにおける遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＩＫ３ＣＧにおける機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２、Ｉ８４４およびＨ１０４７からなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡのある位置におけるミスセンス変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｉ８４４ＶおよびＨ１０４７Ｒからなる群より選択される、ＰＩＫ３ＣＡにおけるミスセンスを含む。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＡＫＴ１における活性化変異を含む。一部の実施形態では、活性化変異は、ＡＫＴ１のＨ２３８位におけるミスセンス変異である。一部の実施形態では、ミスセンス変異は、ＡＫＴ１におけるＨ２３８Ｙである。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＴＰ５３における遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、遺伝的異常は、ＴＰ５３における機能喪失変異を含む。一部の実施形態では、機能喪失変異は、Ａ３９ｆｓ＊５などの、ＴＰ５３における、フレームシフト変異である。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＫＲＡＳの遺伝的異常を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＫＲＡＳ遺伝子のエクソン２またはエクソン３の変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＫＲＡＳアミノ酸配列のＧ１２、Ｇ１３、Ｓ１７、Ｐ３４、Ｑ６１、Ｋ１１７またはＡ１４６からなる群より選択される位置の１または複数におけるＫＲＡＳ変異を含む。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１２Ｌ、Ｇ１２Ｎ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１３Ａ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｐ、Ｓ１７Ｇ、Ｐ３４Ｓ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｈ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｐ、Ａ１４６ＴおよびＡ１４６Ｖからなる群より選択されるＫＲＡＳ変異を含む。
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、個体に由来する試料および／または参照試料などの試料に基づいて評価することができる。一部の実施形態では、試料は、組織試料、または組織試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、細胞試料（例えば、ＣＴＣ試料）、または細胞試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検である。一部の実施形態では、試料は、腫瘍試料、または腫瘍試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、生検試料、または生検試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、ホルムアルデヒド固定化パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料、またはＦＦＰＥ試料から抽出された核酸である。一部の実施形態では、試料は、血液試料である。一部の実施形態では、無細胞ＤＮＡは、血液試料から単離される。一部の実施形態では、生物学的試料は血漿試料、または血漿試料から抽出された核酸である。
ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、当分野において公知の任意の方法により決定することができる。例えば、Ｄｉｃｋｓｏｎら．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ、２０１３年、１３２巻（７号）：１７１１〜１７１７頁；Ｗａｇｌｅ ＮＣａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１４年、４巻：５４６〜５５３頁；およびＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮｅｔｗｏｒｋＮａｔｕｒｅ ２０１３年、４９９巻：４３〜４９頁を参照のこと。例示的な方法には、サンガー配列決定もしくは次世代配列決定プラットフォームを使用するゲノムＤＮＡ配列決定、亜硫酸水素塩配列決定、または他のＤＮＡ配列決定をベースとする方法；ポリメラーゼ連鎖反応アッセイ；Ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションアッセイ；およびＤＮＡマイクロアレイが含まれるがこれらに限定されない。個体から単離した試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴（例えば、ＤＮＡメチル化、ヒストン結合またはクロマチン改変）は、対照試料に由来する１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のエピジェネティック特徴と比較してもよい。試料から抽出された核酸分子が、「ｍＴＯＲ関連遺伝子」のセクションに記載されたＡＫＴ１、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよび／またはＢＡＰ１の野生型配列などの、参照配列と比べた、ｍＴＯＲ活性化遺伝的異常の存在について、配列決定または解析が行われ得る。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、無細胞ＤＮＡ配列決定方法を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、血液試料から単離されたｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、次世代配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、エキソーム配列決定を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション分析を使用して評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
異常なレベル
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、異常な発現レベルまたは異常な活性レベルを指すことができる。
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルは、対照レベルと比べて、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子のレベルの増加または低下を含む。ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子は、ＲＮＡ転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、タンパク質アイソフォーム、タンパク質アイソフォームのリン酸化および／または脱リン酸化状態、タンパク質アイソフォームのユビキチン化および／または脱ユビキチン化状態、タンパク質アイソフォームの膜局在化（例えば、ミリストイル化、パルミトイル化など）状態、タンパク質アイソフォームの他の転写後改変状態、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルは、下流の標的遺伝子のエピジェネティック調節、転写調節、翻訳調節、翻訳後調節またはそれらの任意の組み合わせを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の任意の標的遺伝子によってコードされる分子の増強または抑制を含む。さらに、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性は、タンパク質合成、細胞成長、増殖、シグナル伝達、ミトコンドリア代謝、ミトコンドリア生合成、ストレス応答、細胞周期停止、オートファジー、微小管組織化および脂質代謝が含まれるがこれらに限定されない、ｍＴＯＲ活性化性異常に応答する、下流の細胞作用および／または生理学的作用を含む。
ｍＴＯＲ関連遺伝子（ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる遺伝子産物を含む）の異常レベルは、がん、再狭窄および肺高血圧症を含めた過形成と関連している。
例えば、ｍＴＯＲ発現は、７０の症例のうちの５４症例（７７％）のＴ２筋浸潤性膀胱腫瘍において活性化されたｐＳ６−キナーゼの活性化によって証明されている通り、表在性疾患から浸潤性膀胱がんまでの進行における疾患ステージに応じて、増加することが示された（Ｓｅａｇｅｒ ＣＭら、（２００９年）Ｃａｎｃｅｒ ＰｒｅｖＲｅｓ．（Ｐｈｉｌａ）２巻、１００８〜１０１４頁）。ｍＴＯＲシグナル伝達経路もまた、肺動脈性高血圧症において、過剰に活性化されることが知られている。
個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（例えば、発現レベルおよび／または活性レベル）は、試料（例えば、個体に由来する試料または参照試料）に基づいて決定することができる。一部の実施形態では、試料は、組織、器官、細胞または腫瘍に由来する。一部の実施形態では、試料は、生物学的試料である。一部の実施形態では、生物学的試料は、生物学的流体試料または生物学的組織試料である。さらなる実施形態では、生物学的流体試料は、体液である。一部の実施形態では、試料は、過形成（例えば、腫瘍）組織、前記固形腫瘍組織に隣接する正常組織、前記過形成（例えば、腫瘍）組織に対して遠位にある正常組織、血液試料または他の生物学的試料である。一部の実施形態では、試料は、固定化試料である。固定化試料には、ホルマリン固定化試料、パラフィン包埋試料または凍結試料が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料は、過形成（例えば、癌）細胞を含有している生検である。さらなる実施形態では、生検は、過形成（例えば、癌）細胞の微細針の吸引物である。さらなる実施形態では、生検は、腹腔鏡検査により得られる過形成（例えば、癌）細胞である。一部の実施形態では、生検細胞は、遠心分離されてペレットにされる、固定化される、およびパラフィンに包埋される。一部の実施形態では、生検細胞は、急速冷凍される。一部の実施形態では、生検細胞は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされる分子を認識する抗体と混合される。一部の実施形態では、生検は、個体が、過形成（例えば、がん、肺高血圧症または再狭窄）を有するかどうかを決定するために採取され、次に試料として使用される。一部の実施形態では、試料は、外科的に得られた過形成（例えば、がん）細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルの決定が行われるのとは異なる時間で得ることができる。
一部の実施形態では、試料は、循環転移性がん細胞を含む。一部の実施形態では、試料は、血液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を選別することにより得られる。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、体液中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、原発性腫瘍から剥がれて、血流中を循環する。さらなる実施形態では、ＣＴＣは、転移の指標である。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価するために決定される。一部の実施形態では、タンパク質レベルは、個体のタンパク質またはそのタンパク質分解断片の１または複数のエピトープに特異的な１または複数の抗体を使用して決定される。本発明の実施に使用するのに好適な検出方法には、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット法、質量分析および免疫ＰＣＲが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、すなわちＧＡＰＤＨ）のレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを評価する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡのレベルを決定して、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを評価する。一部の実施形態では、逆転写（ＲＴ）ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ（定量的ＲＴ−ＰＣＲアッセイを含む）を使用して、ｍＲＮＡレベルを決定する。一部の実施形態では、遺伝子チップまたは次世代配列決定方法（例えば、ＲＮＡ（ｃＤＮＡ）配列決定またはエキソーム配列決定）を使用して、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされるＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のレベルを決定する。一部の実施形態では、試料中のｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子のｍＲＮＡレベルは、同一試料における、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）のｍＲＮＡレベルによって正規化（例えば、除算する）される。
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照または参照と比べて、高いレベルまたは低いレベルであり得る。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の正の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて高レベルである。ｍＴＯＲ関連遺伝子がｍＴＯＲ活性（例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性）の負の調節因子である一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルは、対照と比べて低レベルである。
一部の実施形態では、個体中のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、複数の対照試料におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルと比較される。一部の実施形態では、複数の対照試料は、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）を有する個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを分類するために使用される統計量を生成するために使用される。
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベル（すなわち、高いまたは低い）の分類または順位付けは、対照レベルの統計的分布に対して決定することができる。一部の実施形態では、分類または順位付けは、個体から得られた、正常組織（例えば、末梢血単核細胞）、または正常な上皮細胞試料（例えば、口腔内スワップ（ｂｕｃｃａｌ ｓｗａｐ）または皮膚パンチ）などの対照試料に対するものである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体から得られる対照試料に由来するレベルに対して、分類または順位付けされる。
対照試料は、非対照試料と同じ供給源および方法を使用して得ることができる。一部の実施形態では、対照試料は、様々な個体（例えば、過形成例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症を有しない個体、過形成に対応する疾患の良性形態またはそれほど進行していない形態を有する個体、および／または類似した民族性、年齢および性別を共有する個体）から得られる。一部の実施形態では、試料が腫瘍組織試料である場合、対照試料は、同じ個体に由来する非がん性試料とすることができる。一部の実施形態では、複数の対照試料（例えば、異なる個体に由来）を使用して、特定の組織、器官または細胞集団におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの範囲を決定する。
一部の実施形態では、対照試料は、適切な対照であると決定された培養組織または細胞である。一部の実施形態では、対照は、ｍＴＯＲ活性化性異常を有していない細胞である。一部の実施形態では、標準化された試験における臨床的に許容された正常レベルが、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常なレベルを決定するための対照レベルとして使用される。一部の実施形態では、個体における、ｍＴＯＲ関連遺伝子またはその下流の標的遺伝子のレベルは、免疫組織化学に基づいたスコアリング系などの、スコアリング系に従い、高い、中間または低いに分類される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、個体におけるｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを測定し、対照または参照と比較することによって決定される（例えば、所与の患者集団の中央値レベル、または第２の個体のレベル）。例えば、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の平均レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、高い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。あるいは、単一個体のｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、低い発現レベルのｍＴＯＲ関連遺伝子を有すると決定される。一部の実施形態では、個体を、処置に応答する第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、個体を、処置に応答しない第２の個体および／または患者集団と比較する。一部の実施形態では、レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子および／またはその下流の標的遺伝子によってコードされる核酸のレベルを測定することによって決定される。例えば、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより上にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、高い発現レベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。あるいは、単一個体について、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされた分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルが、患者集団の中央値レベルより下にあることが決定された場合、その個体は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされた、低いレベルの分子（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を有すると決定される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子の対照レベルは、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルの統計的分布を得ることによって決定される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルは、対照レベル、または対照レベルの統計的分布に対して、分類または順位付けされる。
一部の実施形態では、バイオインフォーマティクス方法は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の活性レベルの尺度として、ｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子のレベルを含めた、ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定および分類するために使用される。遺伝子発現プロファイリングデータを使用して遺伝子セット発現プロファイルを評価するために、多数のバイオインフォーマティクス手法が開発された。方法としては、Ｓｅｇａｌ， Ｅ．ら、ＮａｔＧｅｎｅｔ３４：６６−１７６ （２００３年）；Ｓｅｇａｌ， Ｅ．ら、ＮａｔＧｅｎｅｔ３６：１０９０−１０９８頁（２００４年）；Ｂａｒｒｙ， ＷＴ．ら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２１：１９４３−１９４９頁（２００５年）；Ｔｉａｎ， Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０２：１３５４４−１３５４９頁（２００５年）；Ｎｏｖａｋ Ｂ ＡおよびＪａｉｎ Ａ ＮＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２２：２３３−４１頁（２００６年）；Ｍａｇｌｉｅｔｔａ Ｒら、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２３：２０６３−７２頁（２００７年）；Ｂｕｓｓｅｍａｋｅｒ Ｈ Ｊ， ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ８ Ｓｕｐｐｌ ６：Ｓ６頁（２００７年）に記載されるものが挙げられるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、対照レベルは、予め決定された閾値レベルである。一部の実施形態では、ｍＲＮＡが決定され、低レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低いｍＲＮＡレベルである。一部の実施形態では、高レベルは、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものよりも、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、約５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、約７０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍または１０００倍超を超えるｍＲＮＡレベルである。
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えばウエスタンブロットまたは酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される。例えば、低レベルまたは高レベルに関する基準は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体によってブロットされるｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質に対応するタンパク質ゲル上のバンドの全強度に基づいてなされ、ハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）を特異的に認識する抗体によってブロットされたハウスキーピングタンパク質（例えば、ＧＡＰＤＨ）に対応する同一試料の同一タンパク質ゲルのバンドによって正規化（例えば、除算する）することができる。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１倍、約０．９倍、約０．８倍、約０．７倍、約０．６倍、約０．５倍、約０．４倍、約０．３倍、約０．２倍、約０．１倍、約０．０５倍、約０．０２倍、約０．０１倍、約０．００５倍、約０．００２倍、約０．００１倍またはそれ未満のいずれかより低い場合、このタンパク質レベルは低い。一部の実施形態では、タンパク質レベルが、臨床的に正常と見なされるもの、または対照から得られたレベルのものの、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．５倍、約１．７倍、約２倍、約２．２倍、約２．５倍、約２．７倍、約３倍、５倍、約７倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍または１００倍または１００倍超のいずれかより高い場合、このタンパク質レベルは高い。
一部の実施形態では、タンパク質発現レベルは、例えば、免疫組織化学によって決定される。例えば、低いレベルまたは高いレベルについての基準は、例えばｍＴＯＲ関連遺伝によってコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体を使用することによる、陽性染色細胞の数および／または染色の強度に基づいて作成され得る。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約１％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約４０％未満、約４５％未満または約５０％未満の細胞が陽性染色を有する場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が、陽性対照染色よりも、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％低い強度である場合、低い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超または約９０％超の細胞が陽性染色を有する場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色と同等の強度である場合、高い。一部の実施形態では、このバイオマ−カーレベルは、染色が陽性対照染色の強度の８０％、８５％または９０％である場合、高い。
一部の実施形態では、スコアリングは、米国特許出願第２０１３／０００５６７８号に記載されている「Ｈ−スコア」に基づく。Ｈ−スコアは、式：３×染色が強力な細胞の割合＋２×染色が中程度の細胞の割合＋染色が弱い細胞の割合によって得られ、０〜３００の範囲で与えられる。
一部の実施形態では、強い染色、中程度の染色および弱い染色は、範囲が確立され、染色の強度がその範囲内にビニングされる（ｂｉｎｎｅｄ）、較正されたレベルの染色である。一部の実施形態では、強い染色は、７５パーセンタイルを上回る強度範囲の染色であり、中程度の染色は、２５パーセンタイル〜７５パーセンタイルの強度範囲の染色であり、低い染色は、２５パーセンタイルを下回る強度範囲の染色である。一部の態様では、特定の染色技術に精通している当業者は、ビンのサイズを調整し、染色カテゴリーを定義する。
一部の実施形態では、染色された細胞の５０％超が強力な反応性を示す場合、高い染色という標識が割りあてられ、染色された細胞の５０％未満に染色が観察されない場合、染色がないという標識が割りあてられ、他の場合のすべてについて、低い染色という標識が割りあてられる。
一部の実施形態では、試料、患者などにおけるｍＴＯＲ関連遺伝子の遺伝的異常もしくはレベルの評価および／またはスコアリングは、１または複数の経験の豊富な臨床医、すなわち、ｍＴＯＲ関連遺伝子発現およびｍＴＯＲ関連遺伝子の産物の染色パターンに経験のある臨床医によって行われる。例えば、一部の実施形態では、臨床医は、評価およびスコアリングされる試料、患者などに関する臨床的特徴および転帰について盲検にされる。
異常リン酸化レベル
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、異常な発現レベルまたは異常な活性レベル）は、異常なタンパク質リン酸化レベルを含む。一部の実施形態では、異常リン酸化レベルは、ＡＫＴ、ＴＳＣ２、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１、およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質中に存在する。関連するバイオマーカーとして働くことができるｍＴＯＲ関連遺伝子の例示的なリン酸化種には、ＡＫＴ Ｓ４７３リン酸化、ＰＲＡＳ４０ Ｔ２４６リン酸化、ｍＴＯＲ Ｓ２４４８リン酸化、４ＥＢＰ１ Ｔ３６リン酸化、Ｓ６Ｋ Ｔ３８９リン酸化、４ＥＢＰ１ Ｔ７０リン酸化、およびＳ６ Ｓ２３５リン酸化が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されている場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、個体は、個体におけるタンパク質がリン酸化されていない場合、処置するために選択される。一部の実施形態では、個体は、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる１または複数のタンパク質のリン酸化レベルに基づいて、処置について選択される。一部の実施形態では、タンパク質のリン酸化状態は、免疫組織化学により決定される。
ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質の異常リン酸化レベルは、がん、再狭窄および肺高血圧症を含めた過形成と関連している。例えば、高レベル（７４％）のリン酸化ｍＴＯＲの発現が、ヒト膀胱がん組織アレイに見出され、リン酸化ｍＴＯＲの強度は、生存期間の低減と関連した（Ｈａｎｓｅｌ ＤＥら、（２０１０年）ＡｍＪＰａｔｈｏｌ１７６巻：３０６２〜３０７２頁）。
一部の実施形態では、１または複数のｍＴＯＲ関連遺伝子のタンパク質リン酸化レベルが決定される。タンパク質のリン酸化状態は、様々な試料供給源から評価され得る。一部の実施形態では、試料は、腫瘍の生検である。タンパク質のリン酸化状態は、様々な方法により評価され得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は免疫組織化学を使用して評価される。タンパク質のリン酸化状態は、部位特異的となり得る。タンパク質のリン酸化状態は、対照試料と比較され得る。対照試料は、ｍＴＯＲ関連遺伝子の発現レベルまたは活性レベルの決定を含む方法について先の節に記載されている対照試料のいずれか１つであり得る。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始後に評価される。一部の実施形態では、リン酸化状態は、本明細書に記載される処置方法の開始前および開始後に評価される。
ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルを決定するために、診断用研究室に試料を送達することによる、過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の処置を指示する；ｍＴＯＲ関連遺伝子のレベルが既知の対照試料を提供する；ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされる分子に対する抗体、またはｍＴＯＲ関連遺伝子の下流の標的遺伝子によりコードされる分子に対する抗体を提供する；これらの試料および対照試料を上記の抗体に個々に接触させる、ならびに／または抗体結合の相対量を検出する方法が、本明細書においてさらに提供され、試料のレベルを使用して、本明細書に記載される方法のいずれか１つによる処置を患者は受けるべきであるという結論を提示する。
過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の処置を指示する方法であって、試料におけるｍＴＯＲ活性化性異常の状態（例えば、この存在／非存在、またはレベル）と関連するデータを検討または分析するステップ、医療提供者または医療管理者などの個体に、処置に応答する個体の可能性または適性に関して、データの検討または分析に基づいた結論を提示するステップをさらに含む方法も、本明細書で提供される。本発明の一態様では、結論は、ネットワーク上でのデータの送信である。
抵抗性バイオマーカー
ある種の遺伝子の遺伝的異常および異常なレベルは、本明細書に記載される処置方法に対する抵抗性と関連することがある。一部の実施形態では、抵抗性バイオマーカーにおける異常（例えば、遺伝的異常または異常なレベル）を有する個体は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置方法から除外される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常の１または複数の状態と組み合わせた抵抗性バイオマーカーの状態は、本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用した処置方法のいずれか１つに関して個体を選択するための根拠として使用される。
例えば、ＩＧＨＭエンハンサー３、ＴＦＥＡ、ＲＣＣＰ２、ＲＣＣＸ１またはｂＨＬＨｅ３３に結合する転写因子としても知られているＴＦＥ３は、遺伝子のプロモーターにおけるＭＵＥ３−タイプのＥボックス配列を特異的に認識して結合する転写因子である。ＴＦＥ３は、形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）シグナル伝達の下流の遺伝子の発現を促進する。ＴＦＥ３の転座は、腎細胞癌および他のがんと関連する。一部の実施形態では、野生型ＴＦＥ３遺伝子の核酸配列は、ヒトゲノムのＧＲＣｈ３８．ｐ２アセンブリによれば、Ｘ染色体の補体鎖のヌクレオチド４９０２８７２６からヌクレオチド４９０４３５１７までのＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＣ＿００００２３．１１によって特定される。本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤ナノ粒子を使用する処置に対する抵抗性と関連し得るＴＦＥ３の例示的な転座には、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｑ２１）、ｔ（Ｘ；１）（ｐ１１．２；ｐ３４）、（Ｘ；１７）（ｐ１１．２；ｑ２５．３）およびｉｎｖ（Ｘ）（ｐ１１．２；ｑ１２）などのＸｐ１１転座が含まれるがこれらに限定されない。ＴＦＥ３座の転座は、免疫組織化学的方法または蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して評価することができる。
他の処置方法
本出願の一態様は、それを必要とする個体における、筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ、例えば膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）および肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置するための方法および組成物であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含む、方法および組成物を提供する。処置を受ける個体は、上記のｍＴＯＲ活性化性異常を有していても有していなくてもよい。一部の実施形態では、個体は、上記のｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される。一部の実施形態では、上記のｍＴＯＲ活性化性異常のいずれかの状態は、処置について個体を選択するための根拠として使用されない。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、この用量が、膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含む。ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約１００ｍｇの用量で小胞内投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約３００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約３００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。 一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約３００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約３００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約２００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約２００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約２００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約２００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が約４００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約４００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約４００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約４００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が約１００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が約１００ｍｇの用量で小胞内投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約１００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が約３００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約３００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約３００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約３００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が約２００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約２００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約２００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約２００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、週２回（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤は、ゲムシタビンである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が約４００ｍｇの用量で小胞内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約４００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約４００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約４００ｍｇの用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、組成物は、単剤として投与される。一部の実施形態では、組成物は、第２の薬剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤は、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルからなる群より選択される化学療法剤である。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を膀胱内投与するステップと、個体に、有効量のゲムシタビンを投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を小胞内投与するステップと、個体に、有効量のゲムシタビンを投与するステップを含む、この組成物が４００ｍｇ以下の用量で膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップと、個体に、有効量のゲムシタビンを投与するステップを含み、この組成物が４００ｍｇ以下の用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップと、個体に、有効量のゲムシタビンを投与するステップを含み、この組成物が４００ｍｇ以下の用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ、例えばＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップと、個体に、有効量のゲムシタビンを投与するステップを含み、この組成物が４００ｍｇ以下の用量で投与され、この組成物が、毎週（例えば、約６週間）投与され、この用量が、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によって膀胱内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、組成物は、排尿前の約２時間、膀胱内に保持される。一部の実施形態では、個体は、約６週間後に、維持用量の組成物を投与され、その維持用量は、毎月投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、約１２５０ｍｇ／ｍ２以下または約１０００ｍｇ／ｍ２以下の用量で投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンの各用量は、約３０分にわたって投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、各３週間サイクルのうちの２週間にわたって、週１回投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、各２１日サイクルの１日目および８日目に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、４週間サイクルのうちの各３週間にわたって週１回投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、各２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンは、最初の７週間にわたって週１回、次に１週間休薬し、次に各４週間サイクルのうちの３週間にわたって、週１回投与される。一部の実施形態では、ゲムシタビンおよびＮａｂ−シロリムス組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびＮａｂ−シロリムス組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびＮａｂ−シロリムス組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約４０μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約４０μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与され、この組成物が、マイクロ注入カテーテル（例えば、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）マイクロ注入カテーテル）を使用して外膜に投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、血管の内腔径を改善する。一部の実施形態では、この方法は、膝窩動脈および連続末梢動脈のバルーン血管形成術および一時的ステント留置後の大腿膝窩動脈の血行再建術の転帰を改善する。一部の実施形態では、個体は、膝窩動脈内に約７０％超の新規のアテローム硬化性病変を有し、病変は、最大１５ｃｍ長に達する、参照血管径が約３ｍｍ〜約８ｍｍの連続動脈に拡大する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約１００μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約１００μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与され、この組成物が、マイクロ注入カテーテル（例えば、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）マイクロ注入カテーテル）を使用して外膜に投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、血管の内腔径を改善する。一部の実施形態では、この方法は、膝窩動脈および連続末梢動脈のバルーン血管形成術および一時的ステント留置後の大腿膝窩動脈の血行再建術の転帰を改善する。一部の実施形態では、個体は、膝窩動脈内に約７０％超の新規のアテローム硬化性病変を有し、病変は、最大１５ｃｍ長に達する、参照血管径が約３ｍｍ〜約８ｍｍの連続動脈に拡大する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約４０μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約４０μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与され、この組成物が、マイクロ注入カテーテル（例えば、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）マイクロ注入カテーテル）を使用して外膜に投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、血管の内腔径を改善する。一部の実施形態では、この方法は、膝窩動脈および連続末梢動脈のバルーン血管形成術および一時的ステント留置後の大腿膝窩動脈の血行再建術の転帰を改善する。一部の実施形態では、個体は、膝窩動脈内に約７０％超の新規のアテローム硬化性病変を有し、病変は、最大１５ｃｍ長に達する、参照血管径が約３ｍｍ〜約８ｍｍの連続動脈に拡大する。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約１００μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における末梢動脈疾患（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、所望の血管処置期間にわたって約１００μｇ／ｃｍの用量で外膜内投与され、この組成物が、マイクロ注入カテーテル（例えば、Ｂｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）マイクロ注入カテーテル）を使用して外膜に投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、血管の内腔径を改善する。一部の実施形態では、この方法は、膝窩動脈および連続末梢動脈のバルーン血管形成術および一時的ステント留置後の大腿膝窩動脈の血行再建術の転帰を改善する。一部の実施形態では、個体は、膝窩動脈内に約７０％超の新規のアテローム硬化性病変を有し、病変は、最大１５ｃｍ長に達する、参照血管径が約３ｍｍ〜約８ｍｍの連続動脈に拡大する。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、この組成物が、毎週投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与され、この用量が静脈内注入によって投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１６カ月〜約２４カ月にわたって処置される。一部の実施形態では、現在利用可能な基礎治療は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはプロスタサイクリン類似体を含む経口薬剤を含めた少なくとも２つの薬物を含む。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法が提供され。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与され、この用量が静脈内注入によって投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１６カ月〜約２４カ月にわたって処置される。一部の実施形態では、現在利用可能な基礎治療は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはプロスタサイクリン類似体を含む経口薬剤を含めた少なくとも２つの薬物を含む。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この組成物が、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与され、この用量が静脈内注入によって投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１６カ月〜約２４カ月にわたって処置される。一部の実施形態では、現在利用可能な基礎治療は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはプロスタサイクリン類似体を含む経口薬剤を含めた少なくとも２つの薬物を含む。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）リムス薬物を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、ヒトアルブミンと関連する（例えば、ヒトアルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与され、この用量が静脈内注入によって投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１６カ月〜約２４カ月にわたって処置される。一部の実施形態では、現在利用可能な基礎治療は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはプロスタサイクリン類似体を含む経口薬剤を含めた少なくとも２つの薬物を含む。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与され、この用量が静脈内注入によって投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１６カ月〜約２４カ月にわたって処置される。一部の実施形態では、現在利用可能な基礎治療は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはプロスタサイクリン類似体を含む経口薬剤を含めた少なくとも２つの薬物を含む。
一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この組成物が、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、組成物が毎週投与され、この用量が静脈内注入によって投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１６カ月〜約２４カ月にわたって処置される。一部の実施形態では、現在利用可能な基礎治療は、エンドセリン受容体アンタゴニスト、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはプロスタサイクリン類似体を含む経口薬剤を含めた少なくとも２つの薬物を含む。
本明細書で提供される方法は、付加療法の状況で実施することができる。一部の実施形態では、この方法は、新補助療法の状況で実施され、すなわち、この方法は、一次／根治的治療の前に行うことができる。一部の実施形態では、この方法は、事前に処置を受けた個体を処置するために使用される。一部の実施形態では、個体は、事前に処置されていない。一部の実施形態では、この方法は、ファーストライン治療として使用される。一部の実施形態では、この方法は、セカンドライン治療として使用される。
一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤で事前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、リムス薬物で事前に処置されていない。一部の実施形態では、個体は、事前にＮＭＩＢＣ、ＰＡＤまたはＰＡＨについて処置されている。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤の非ナノ粒子処方物）を用いるＮＭＩＢＣ、ＰＡＤまたはＰＡＨの処置に対して抵抗性である。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤を用いるＮＭＩＢＣ、ＰＡＤまたはＰＡＨの処置に対して最初は応答性であるが、処置後に進行している。一部の実施形態では、個体は、事前に化学療法、放射線、または手術で処置されている。
同様に、本明細書に記載されるＮＭＩＢＣ（例えば、ＢＣＧ不応性または再発性ＢＣＧ）、ＰＡＤ（例えば、膝上または膝下の大腿膝窩動脈の血行再建術後の再狭窄症候性病変）またはＰＡＨ（例えば現在、最大限利用可能な基礎治療が進行中の重症の進行性ＰＡＨ）を処置する方法のいずれかにおいて使用するための、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含む医薬組成物も提供される。一部の実施形態では、組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むナノ粒子を含む。
小児固形腫瘍を処置する方法
本出願の一態様は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を使用して小児固形腫瘍を処置するための方法および組成物を提供する。処置を受ける個体は、上記の通り、ｍＴＯＲ活性化性異常を有していても有していなくてもよい。一部の実施形態では、個体は、上記の通り、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される。一部の実施形態では、上記の通り、ｍＴＯＲ活性化性異常のいずれかの状態は、処置について個体を選択するための根拠として使用されない。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍（例えば、再発性または不応性の固形腫瘍）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、肉腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、癌腫（例えば、腺癌）である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、腹部腫瘍、軟組織腫瘍、骨腫瘍、または目の腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、脳腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、黒色腫である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、軟組織肉腫、例えば横紋筋肉腫である。したがって、例えば一部の実施形態では、ヒト個体における軟組織肉腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における横紋筋肉腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
横紋筋肉腫（ＲＭＳ）は、間葉系細胞（すなわち、骨格筋前駆細胞）から生じ得る結合組織のがんである。またＲＭＳは、筋組織に結合しており、腸の周りを包み、または任意の解剖学的位置にあることが見出され得る。大部分のＲＭＳは、必然的に骨格筋が少ない領域、例えば、頭部、頸部または泌尿生殖器において生じる。ＲＭＳの２つの最も一般的な形態は、胎児性ＲＭＳおよび胞巣状ＲＭＳである。胎児性ＲＭＡは、乳児およびより年少の小児に最もよく見られ、そのがん細胞は、典型的な６〜８週の胎児の細胞に類似している。胞巣状ＲＭＳは、より年長の子どもおよびティーンエイジャーに最もよく見られ、そのがん細胞は、１０〜１２週の胎児の細胞に類似している。胞巣状ＲＭＳは、体躯および脚の大きい筋肉において生じ得る。
ステージ１のＲＭＳでは、腫瘍は、都合の良い部位、例えば、目の眼窩、頭部および頸部領域、生殖器もしくは泌尿器部位（膀胱および前立腺を除く）、または胆管において開始している。ステージ１のＲＭＳ腫瘍は、任意のサイズであり得、近くの領域に成長しており、かつ／または近くのリンパ節に拡大している場合がある。ステージ１のＲＭＳ腫瘍は、遠位部位には拡大していない。ステージ２のＲＭＳでは、腫瘍は、都合が悪い部位、例えば、膀胱もしくは前立腺、腕もしくは脚、髄膜周囲部位、またはステージ１で列挙されている任意の他の部位において開始している。腫瘍は、直径約２インチまたはそれ未満であり、近くのリンパ節または遠位部位には拡大していない。ステージ３のＲＭＳでは、腫瘍は、都合が悪い部位において開始しており、直径≦２インチであるが、近くのリンパ節には拡大しており、または直径≧２インチであり、リンパ節に拡大している場合があり、もしくは拡大していない場合がある。いずれの場合も、がんは、遠位部位には拡大していない。ステージ４では、がんは、いかなる部位においても開始することができ、どんなサイズであってもよいが、骨髄、肺、肝臓、骨、または骨髄などの遠位部位に拡大している。
横紋筋肉腫を有する子どもまたは青年の予後は、患者の年齢、起源部位、腫瘍サイズ（最大直径）、切除可能性、転移の存在、関与している転移性部位または組織の数、局所リンパ節関与の存在または非存在、病理組織学的サブタイプ（胞巣状、対、胎児性）ならびに横紋筋肉腫の腫瘍細胞のユニークな生物学的特徴に関係するが、これらに限定されない。横紋筋肉腫は、通常、局所性疾患を有するほとんどの子どもが治癒可能であり、７０％超が、診断後に５年間生存している。５年の無病生存期間後、再発はまれであり、１０年目の後期事象率は９％である。しかし再発は、初期手術の後、都合の悪い部位に肉眼的残存疾患を有する患者、および診断時に転移性疾患を有する患者について最もよく見られる。
したがって、一部の実施形態では、固形腫瘍は、胎児性横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、胞巣状ＲＭＳ（例えば、体躯および／または脚の大きい筋肉における胞巣状物）である。一部の実施形態では、個体は、ステージ１の横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージ２の横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージ３の横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージ４の横紋筋肉腫を有する。一部の実施形態では、横紋筋肉腫を有する個体は、約６カ月齢〜約７歳、例えば約６カ月齢〜約５歳である。一部の実施形態では、横紋筋肉腫を有する個体は、約９歳〜約１５歳、例えば約１１歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、事前の処置を受けており、３年、４年または５年またはそれ超にわたって、処置を受けていない期間を有していた。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫である。例えば、一部の実施形態では、ヒト個体における神経芽細胞腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
神経芽細胞腫は、小児期における最も一般的な頭蓋外固形腫瘍であり、乳児期における最も一般的ながんである。神経芽細胞腫は、米国では１年間で約６５０の症例発生率を有する。神経芽細胞腫は、交感神経系の任意の神経堤要素から生じる神経内分泌腫瘍である。神経芽細胞腫は、副腎の一方において頻繁に生じるが、頭部、頸部、胸部、および腹部の神経組織にも生じ得る。ステージ１の神経芽細胞腫では、腫瘍は、ただ１つの領域にあり、目に見える腫瘍のすべては、手術中に除去することができる。ステージ２Ａでは、腫瘍は、ただ１つの領域にあるが、目に見える腫瘍のすべては、手術中に除去することができない。ステージ２Ｂでは、腫瘍は、ただ１つの領域にあり、目に見える腫瘍のすべては、手術中に完全に除去することができ、がん細胞は、腫瘍近くのリンパ節に見出される。ステージ３では、腫瘍は、手術中に完全には除去することができず、身体の片側から他方へと拡大しており、近くのリンパ節に拡大している場合もある。ステージ４では、腫瘍は、遠位のリンパ節、皮膚、骨髄、骨、肝臓、または身体のその他の部位に拡大している。ステージ４Ｓは、ステージ１または２で定義される通り、局所性原発腫瘍を有する１２カ月齢未満の乳児において診断され、播種は、肝臓、皮膚、または骨髄に限定される。高危険性の神経芽細胞腫の症例の２０％〜５０％の間は、高用量の誘導化学療法に対して適切に応答せず、進行性または不応性である。最先端治療の完了後の再発も、よく見られる。成長低下、甲状腺機能障害、学習障害、および続発性がんのより高い危険性は、高危険性の疾患の生存者に影響を及ぼす。
したがって、一部の実施形態では、固形腫瘍は、ステージＩの神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ステージ２Ａの神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ステージＩの神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ステージ３の神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ステージＩの神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ステージ４Ｓの神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、個体は、神経芽細胞腫を有し、事前の治療（例えば、事前の高用量の化学療法）を受けた。一部の実施形態では、個体は、神経芽細胞腫を有し、事前の治療（例えば、事前の高用量の化学療法）を受けており、進行性であるか、または事前の治療に対して不応性である。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、骨腫瘍、例えば骨肉腫またはユーイング肉腫である。例えば、一部の実施形態では、ヒト個体における骨肉腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体におけるユーイング肉腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
骨肉腫（ＯＳ）は、造骨細胞分化を示し、悪性類骨（すなわち、骨組織の成熟前に形成される骨基質の非石灰化された有機部分）を生じる間葉由来の形質転換した原始細胞から生じる悪性新生物である。ＯＳは、小児期がんの８番目に最も一般的な形態であり、小児患者のすべての悪性腫瘍の２．４％を構成する。ＯＳは、より頻繁には管状長骨の成長部において始まり、４２％は大腿骨、１９％は脛骨、１０％は上腕骨において生じる。症例の８％は、顎において生じ、さらなる８％は、骨盤において生じる。ＯＳは、女性よりも男性に蔓延し、コーカサス人種の子どもより、アフリカ系アメリカおよびラテンアメリカ系の子どもに蔓延する。
骨肉腫は、局所性、転移性、または再発性であり得る。局所性ＯＳでは、がん細胞は、がんが発症した骨または近くの組織を超えて拡大しない。転移性ＯＳでは、がん細胞は、起源組織から身体の他の部位（例えば、肺、他の骨）に拡大している。再発性ＯＳは、がんが処置後に再発した場合を指す。ＯＳは、ＯＳが最初に特定された組織に戻ることができ、または身体の別の部分（例えば、肺）に再発し得る。ＯＳの程度を説明するための別のやり方は、「ＴＮＭ」系を介するものであり、ここで「Ｔ」は、腫瘍のサイズおよび位置を指し、「Ｎ」は、がんがリンパ節に拡大しているかどうかを指し、「Ｍ」は、がんが、身体の他の部分に転移しているかどうかを指す（Ｒｉｔｔｅｒら（２０１０年）「Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ．」Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ２１巻：ｖｉｉ３２０〜ｖｉｉ３２５頁）。
局所性骨肉腫を有する患者では、処置すると、５年生存率は６０％〜８０％の範囲となり得る。ＯＳは、腫瘍が切除可能な場合には、治癒する可能性がより高い。骨肉腫が最初に診断されたときに転移が存在している場合、５年生存率は、約１５％〜３０％の範囲となり得る。生存率は、がんが肺だけに拡大している場合、またはすべての腫瘍が切除され得る場合、より高くなり得る。改善された予後と関連付けられた他の因子には、年齢（若年）、性別（女性）、腕または脚の腫瘍、完全に切除可能な腫瘍（複数可）、正常な血液アルカリホスファターゼおよびＬＤＨレベル、ならびに化学療法に対する良好な応答が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、骨肉腫は、局所性である。一部の実施形態では、骨肉腫は、切除可能である。一部の実施形態では、骨肉腫は、転移性である。一部の実施形態では、骨肉腫は、再発性である。一部の実施形態では、個体は、ＴＸ、Ｔ０、Ｔ１、Ｔ２、またはＴ３の骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ＮＸ、Ｎ０、またはＮ１の骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ＭＸ、Ｍ０、Ｍ１、Ｍ１ａ、またはＭ１ｂの骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ＧＸ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、またはＧ４の骨肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージＩＡの骨肉腫（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０、Ｇ１〜Ｇ２）を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージＩＢの骨肉腫（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０、Ｇ１〜Ｇ２）を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージＩＩＡの骨肉腫（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０、Ｇ３〜Ｇ４）を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージＩＩＢの骨肉腫（Ｔ２、Ｎｏ、Ｍ０、Ｇ３〜Ｇ４）を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージＩＩＩの骨肉腫（Ｔ３、Ｎ０、Ｍ０、任意のＧ）を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージＩＶＡの骨肉腫（任意のＴ、Ｎ０、Ｍ１ａ、任意のＧ）を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージＩＶＢ（任意のＴ、Ｎ１、任意のＭ；または任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１ｂ、任意のＧ）を有する。一部の実施形態では、骨肉腫を有する個体は、男性である。一部の実施形態では、骨肉腫を有する個体は、アフリカ系アメリカまたはラテンアメリカ系の個体である。
一部の実施形態では、個体は、ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、局所性ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、転移性ユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージ１のユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージ２のユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージ３のユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、ステージ４のユーイング肉腫を有する。一部の実施形態では、個体は、再発性ユーイング肉腫を有する。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、例えば髄芽腫、または神経膠腫である。例えば、一部の実施形態では、ヒト個体における髄芽腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における神経膠腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、腎臓腫瘍である。例えば、一部の実施形態では、ヒト個体における腎臓腫瘍を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、肝臓腫瘍、例えば肝芽腫、または肝細胞癌である。例えば、一部の実施形態では、ヒト個体における肝芽腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における肝細胞癌を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍（例えば、再発性または不応性の固形腫瘍）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップと、個体に、有効量のイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップとを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、イリノテカン、テモゾロミドおよびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、イリノテカン、テモゾロミドおよびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、イリノテカン、テモゾロミドおよびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）からなる群より選択される。一部の実施形態では、イリノテカンは、約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、経口投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、約１２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、経口投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、イリノテカン投与の約１時間後に投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、テモゾロミド投与の１時間後に投与される。一部の実施形態では、下痢予防剤、例えばセフィキシムは、例えば、各サイクルのイリノテカンの最初の投与の約２日前、イリノテカン投与中、およびイリノテカンの最後の投与の約３日後に投与される。一部の実施形態では、この方法は、例えば約３５のサイクルにわたって反復される。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、血管腫瘍、例えば高危険性の血管腫瘍、例えばカポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫である。例えば、一部の実施形態では、ヒト個体におけるカポジ肉腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における血管肉腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における房状血管腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体におけるカポジ様血管内皮腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチンを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
Ｎａｂ−ラパマイシンは、血管腫瘍、例えばカポジ肉腫および血管肉腫の処置のために使用され得る。さらに、房状血管腫およびカポジ様血管内皮腫（ＫＨＥ）は、乳児期または幼児期中に生じる稀な血管腫瘍である。ＫＨＥの発生率は、１年当たり０．０７／１００，０００の子どもと推定される。７０パーセントを超えるＫＨＥは、深刻な血小板減少症および消費性凝固障害によって特徴付けられるＫａｓａｂａｃｈ−Ｍｅｒｒｉｔｔ現象（ＫＭＰ）を発症する。ビンクリスチンは、しばしば、ＫＨＥのためのファーストライン処置として使用される。ビンクリスチンとＮａｂ−シロリムス（例えば、ＡＢＩ−００９）の組合せは、これらの高危険性の血管腫瘍の処置のために使用され得る。
一部の実施形態では、ヒト個体における血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み個体に、有効量のビンクリスチンを投与するステップとを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムス組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムス組成物は、毎週投与される。一部の実施形態では、ビンクリスチンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、ビンクリスチンおよびＮａｂ−シロリムス組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、ビンクリスチンおよびＮａｂ−シロリムス組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ビンクリスチンおよびＮａｂ−シロリムス組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、初期ステージの固形腫瘍、例えばステージ０、ステージＩ、またはステージＩＩである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、後期ステージのがん、例えばステージＩＩＩまたはステージＩＶである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ステージＩＩＩｂまたはステージＩＶである。
一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。したがって、一部の実施形態において本明細書に記載される方法は、個体の年齢（例えば、上記に示される年齢）に基づいて、処置について、ヒト個体を選択することも包含する。
一部の実施形態では、固形腫瘍は、初期ステージのがん、非転移性がん、原発性がん、進行性がん、局所進行性がん、転移性がん、寛解中のがん、または再発性がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍は、局所的に切除可能、局所的に切除不能、または切除不能である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、進行性固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、ホルモン治療に対して実質的に不応性である。本明細書で提供される方法は、付加療法の状況で実施することができる。あるいは、この方法は、新補助療法の状況で実施することができる。一部の実施形態では、この方法は、ファーストライン治療である。一部の実施形態では、この方法は、セカンドライン治療である。
一部の実施形態では、この方法は、「ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づく処置方法」の節に記載されるバイオマーカーのいずれか１つなどの１または複数のバイオマーカーの状態に基づいて、処置について患者を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、選択は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づく。一部の実施形態では、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルは、免疫組織化学により評価される。したがって、例えば一部の実施形態では、ａ）個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップと（この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である）、ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップとを含む。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、前記個体が、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、個体は、固形腫瘍について事前に処置されている（「事前の治療」とも呼ぶ）。したがって、例えば一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、固形腫瘍について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における肉腫（例えば、軟組織肉腫、例えば横紋筋肉腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、肉腫について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における神経芽細胞腫を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、神経芽細胞腫について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における骨腫瘍（例えば、骨肉腫、またはユーイング肉腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、またはユーイング肉腫）について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体におけるＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫または神経膠腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫または神経膠腫）について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における腎臓腫瘍を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、腎臓腫瘍について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫または肝細胞癌）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫または肝細胞癌）について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、またはカポジ様血管内皮腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、またはカポジ様血管内皮腫）について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、またはカポジ様血管内皮腫）を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップと、個体に、有効量のビンクリスチンを投与するステップとを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、またはカポジ様血管内皮腫）について事前に処置されている、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。
一部の実施形態では、個体は、処置の時点で、事前の処置が進行している。例えば、個体は、事前の治療による処置が、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月、または約１２カ月のいずれか以内にわたって進行している。一部の実施形態では、個体は、事前の治療に対して抵抗性または不応性である。一部の実施形態では、個体は、事前の治療を継続するのに適していない（例えば、応答できないことに起因しておよび／または毒性に起因して）。一部の実施形態では、個体は、事前の治療に応答できなかった。一部の実施形態では、個体は、事前の治療に対して非応答性である。一部の実施形態では、個体は、事前の治療に対して部分的に応答性である。一部の実施形態では、個体は、あまり望ましくない程度の応答性を示す。一部の実施形態では、個体は、増強された応答性を示す。一部の実施形態では、個体は、再発性固形腫瘍を有し、すなわち、個体は、事前の治療による処置に対して最初は応答性であるが、事前の治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する。
一部の実施形態では、事前の治療は、本発明の方法の開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、２４カ月間、３６カ月間、４８カ月間、または６０カ月間）。一部の実施形態では、事前の治療は、本発明の方法の開始時に停止されていない。
一部の実施形態では、この方法は、事前の治療の状態に基づいて、処置について患者を選択するステップをさらに含む。例えば、一部の実施形態では、事前の治療で処置されたヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ａ）この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が進行しているかどうかを決定するステップと（この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である）、ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、事前の治療で処置されたヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ａ）事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に応答性でない個体を選択するステップと（この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である）、ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）で処置されたヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、前記個体が、事前の治療が進行しているという決定に基づいて、処置について選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）で処置されたヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、前記個体が、事前の治療に対する非応答性に基づいて選択される、方法が提供される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）で処置されたヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ａ）この個体が、事前の治療による処置を継続するのに適しているかどうか（例えば、応答性の欠如および／または毒性に起因して）を決定するステップと（この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である）、ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を、個体に投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）で処置されたヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、前記個体が、事前の治療による処置を継続するのに適していない（例えば、応答性の欠如および／または毒性に起因して）という決定に基づいて選択される、方法が提供される。また、ヒト個体は、個体が事前の治療に関連する望ましいとはいえない応答性を示すか、または事前の治療と関連する望ましくない症状を示す場合に、事前の治療による処置を継続するのに適していない場合がある。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連する（例えば、アルブミンでコーティングされる）。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、リムス薬物およびアルブミンを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含み、ナノ粒子は、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子を含む組成物は、Ｎａｂ−シロリムスである。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、事前の治療は、ｍＴＯＲ阻害剤（「ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療」）、例えば、リムス薬物、例えば、シロリムスの投与を含む。一部の実施形態では、事前の治療は、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（アクチノマイシン−Ｄとしても公知のダクチノマイシン）、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳまたはアドリアマイシンＲＤＦ）、カルボプラチン、シスプラチン、エトポシド、テニポシド、シクロスポリン、ダカルバジン、エピルビシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メトトレキセート、トポテカン、および／またはダクチノマイシンの投与を含む。一部の実施形態では、事前の治療は、手術を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）ナノ粒子組成物を、事前の治療で使用されたものと同じ薬剤（複数可）の１または複数と共に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）ナノ粒子組成物を、事前の治療では使用されていない薬剤（複数可）と共に投与するステップを含む。
一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が進行している。一部の実施形態では、この方法は、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が進行している。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が進行している、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、この組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）であり、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が進行している、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が進行している、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対して抵抗性または不応性である。一部の実施形態では、この方法は、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対して抵抗性または不応性である。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、この組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）であり、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含みこの個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に応答できなかった。一部の実施形態では、この方法は、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に応答できなかった。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に応答できなかった、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、この組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）であり、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に応答できなかった、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に応答できなかった、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す。一部の実施形態では、この方法は、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、この組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）であり、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、事前の治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）。一部の実施形態では、この方法は、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体は、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、事前の治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、事前の治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、この組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）であり、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、事前の治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、
個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、事前の治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、この方法は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）は、個体への組成物の投与の開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）。一部の実施形態では、この方法は、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子中のリムス薬物は、アルブミンと関連し（例えば、アルブミンでコーティングされ）、この個体は、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）は、個体への組成物の投与の開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、リムス薬物およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）の平均粒子サイズを有し、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が、個体への組成物の投与の開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、シロリムスおよびヒト血清アルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与するステップを含み、これらのナノ粒子が、ヒト血清アルブミンと関連する（例えば、ヒト血清アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含み、ナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下、例えば約１００ｎｍ）の平均粒子サイズを有し、この組成物中のヒトアルブミンとシロリムスとの重量比が、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）であり、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が、個体への組成物の投与の開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）、方法が提供される。一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）が、個体への組成物の投与の開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）、方法が提供される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、個体に、有効量の第２の薬剤、例えば化学療法剤、例えばビンクリスチン、またはイリノテカンおよびテモゾロミドを投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、第２の薬剤およびナノ粒子組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤の単剤治療または組合せ治療）による固形腫瘍の処置に対して抵抗性であり、処置後に進行している（例えば、固形腫瘍が不応性であった）。一部の実施形態では、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤の単剤治療または組合せ治療）による固形腫瘍の処置に対して最初は応答性であるが、処置後に進行している。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、固形腫瘍の家族歴を有する（例えば、少なくとも２人の第一度親戚が、他のがんまたは家族性疾患の蓄積なしの固形腫瘍の影響を受けた）。一部の実施形態では、個体は、１または複数の遺伝性の小児固形腫瘍症状を有する。神経芽細胞腫では、症状は、原発腫瘍の位置に依存し得る。神経芽細胞腫の症状には、例えば、眼球突出、目の周りの隈、骨疼痛、胃の膨張、疲労、無痛性、便秘、貧血、乳児における皮膚下の青みを帯びたしこり、脱力感もしくは麻痺、浮腫、または腹部、頸部もしくは胸部のしこりが含まれ得るが、これらに限定されない。網膜芽細胞腫では、症状には、例えば、内斜視、複視、視覚障害、斜視、眼痛および充血、ならびにそれぞれの目の異なる虹彩色が含まれ得るが、これらに限定されない。骨肉腫では、症状には、例えば、運動中または夜間に悪化し得る骨疼痛、関節の圧痛または炎症、骨の脆弱性に起因する骨折、運動範囲の制限、疲労および貧血が含まれるが、これらに限定されない。横紋筋肉腫では、症状は、腫瘍の位置に応じて広範に変動し得る。このような症状には、例えば、鼻出血、副鼻腔感染症に類似の症状、耳痛、外耳道からの耳漏、眼球突出または内斜視、排尿困難、膣からの出血、膣からまたは精巣の周りで成長する腫瘤、腹痛および嘔吐、ならびに腕または脚の腫瘤またはしこりが含まれ得るが、これらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、雄性である。一部の実施形態では、個体は、雌性である。一部の実施形態では、個体は、診察時に単一の病変を有する。一部の実施形態では、個体は、診断時に複数の病変を有する。
一部の実施形態では、個体は、固形腫瘍と関連する１または複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、固形腫瘍の初期ステージにある。一部の実施形態では、個体は、固形腫瘍の進行性ステージにある。一部の実施形態では、個体は、非転移性固形腫瘍を有する。一部の実施形態では、個体は、原発性固形腫瘍を有する。実施形態の一部では、個体は、固形腫瘍を遺伝的に、または他の理由（例えば、リスク因子を有する）で、発症しやすい。これらのリスク因子には、年齢、性別、人種、食事、遺伝的考察、家族歴、遺伝状態（例えば、Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ症候群、神経線維腫症１型、Ｂｅｃｋｗｉｔｈ−Ｗｉｄｅｍａｎｎ症候群、Ｒｏｔｈｍｕｎｄ−Ｔｈｏｍｐｓｏｎ症候群、Ｂｌｏｏｍ症候群、Ｗｅｒｎｅｒ症候群、Ｃｏｓｔｅｌｌｏ症候群、Ｎｏｏｎａｎ症候群）、ある特定の疾患（例えば、パジェット病、骨疾患）、出生前の曝露（例えば、タバコまたはある特定の薬物療法への曝露）および環境曝露（例えば、電離放射線への曝露）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法は、下記の通り、固形腫瘍の処置の様々な態様に対して有用である。一部の実施形態におけるこれらの方法は、個体に、有効量のビンクリスチン、またはイリノテカンとテモゾロミドの組合せを投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍細胞増殖を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の細胞増殖が阻害される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍転移を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１または複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍転移を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１または複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍転移を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に応答できなかった、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１または複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍転移を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１または複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍転移を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１または複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍転移を阻害する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療が、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体への開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態では、１または複数のリンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）を低減する（例えば、根絶する（ｅｒａｄｉａｔｉｎｇ））方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）を低減する（例えば、根絶する）方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）を低減する（例えば、根絶する）方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に応答できなかった、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）を低減する（例えば、根絶する）方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）を低減する（例えば、根絶する）方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）を低減する（例えば、根絶する）方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療が、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体への開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）、方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）の転移が低減される。一部の実施形態では、リンパ節への転移を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）の発生率または負荷を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）の発生率または負荷を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）の発生率または負荷を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に応答できなかった、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）の発生率または負荷を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）の発生率または負荷を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における既存の固形腫瘍転移（例えば、リンパ節への転移）の発生率または負荷を低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療が、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体への開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍サイズを低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における腫瘍サイズを低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍サイズを低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に応答できなかった、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍サイズを低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療に対してあまり望ましくない程度の応答性を示す、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍サイズを低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、この個体が、再発性固形腫瘍を有する（例えば、個体は、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療の休止により、約２カ月間、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、約３６カ月間、約４８カ月間、または約６０カ月間のいずれか後に、固形腫瘍を発症する）、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍サイズを低減させる方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療が、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物の個体への開始時に停止された（例えば、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、または１０カ月間）、方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％のいずれかを含む）低減される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍の疾患進行までの時間を延長する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、疾患進行までの時間を、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間のいずれかにわたって延長する。一部の実施形態では、この方法は、疾患進行までの時間を、少なくとも１．０カ月間、１．２カ月間、１．４カ月間、１．６カ月間、１．８カ月間、２．０カ月間、２．２カ月間、２．４カ月間、２．６カ月間、２．８カ月間、３．０カ月間、３．２カ月間、３．４カ月間、３．６カ月間、３．８カ月間、４．０カ月間、４．２カ月間、４．４カ月間、４．６カ月間、４．８カ月間、５．０カ月間、５．２カ月間、５．４カ月間、５．６カ月間、５．８カ月間、６．０カ月間、６．２カ月間、６．４カ月間、６．６カ月間、６．８カ月間、７．０カ月間、７．２カ月間、７．４カ月間、７．６カ月間、７．８カ月間、８．０カ月間、８．２カ月間、８．４カ月間、８．６カ月間、８．８カ月間、９．０カ月間、９．２カ月間、９．４カ月間、９．６カ月間、９．８カ月間、１０．０カ月間、１０．２カ月間、１０．４カ月間、１０．６カ月間、１０．８カ月間、１１．０カ月間、１１．２カ月間、１１．４カ月間、１１．６カ月間、１１．８カ月間、１２．０カ月間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２４カ月間、３０カ月間、３６カ月間、４２カ月間、４８カ月間、５４カ月間、６０カ月間、６６カ月間、または７２カ月間のいずれかにわたって延長する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、固形腫瘍を有するヒト個体の全生存期間を延長する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、この方法は、個体の生存期間を、少なくとも１．０カ月間、１．２カ月間、１．４カ月間、１．６カ月間、１．８カ月間、２．０カ月間、２．２カ月間、２．４カ月間、２．６カ月間、２．８カ月間、３．０カ月間、３．２カ月間、３．４カ月間、３．６カ月間、３．８カ月間、４．０カ月間、４．２カ月間、４．４カ月間、４．６カ月間、４．８カ月間、５．０カ月間、５．２カ月間、５．４カ月間、５．６カ月間、５．８カ月間、６．０カ月間、６．２カ月間、６．４カ月間、６．６カ月間、６．８カ月間、７．０カ月間、７．２カ月間、７．４カ月間、７．６カ月間、７．８カ月間、８．０カ月間、８．２カ月間、８．４カ月間、８．６カ月間、８．８カ月間、９．０カ月間、９．２カ月間、９．４カ月間、９．６カ月間、９．８カ月間、１０．０カ月間、１０．２カ月間、１０．４カ月間、１０．６カ月間、１０．８カ月間、１１．０カ月間、１１．２カ月間、１１．４カ月間、１１．６カ月間、１１．８カ月間、１２．０カ月間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間、１９カ月間、２０カ月間、２１カ月間、２２カ月間、２３カ月間、２４カ月間、３０カ月間、３６カ月間、４２カ月間、４８カ月間、５４カ月間、６０カ月間、６６カ月間、または７２カ月間のいずれかにわたって延長する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、固形腫瘍を有するヒト個体の１または複数の臨床的利益を改善する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。臨床的利益には、改善された／より良好なクオリティオブライフ、固形腫瘍の改善された／より良好な症状制御、および増量の増大が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、個体は、改善されたクオリティオブライフ、改善された症状制御および増量の増大を有する。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、固形腫瘍を有するヒト個体における１または複数の症状を軽減する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を個体に投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子のｍＴＯＲ阻害剤は、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、ＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）、および血管腫瘍（例えば、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、このＮａｂ−シロリムスが、３週間のうちの２週間にわたって毎週、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つ）の範囲の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）からなる群より選択される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、このＮａｂ−シロリムスが、３週間のうちの２週間にわたって毎週、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つ）の範囲の用量で投与され、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）からなる群より選択される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、固形腫瘍を有するヒト個体の生存期間を延長する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、このＮａｂ−シロリムスが、３週間のうちの２週間にわたって毎週、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つ）の範囲の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）からなる群より選択される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、有効量のイリノテカン、および有効量のテモゾロミドを投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、このＮａｂ−シロリムスが、３週間のうちの２週間にわたって毎週、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つ）の範囲の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）からなる群より選択される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、イリノテカンは、約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、経口投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、約１２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、経口投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、イリノテカン投与の約１時間後に投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、テモゾロミド投与の１時間後に投与される。一部の実施形態では、下痢予防剤、例えばセフィキシムは、例えば、各サイクルのイリノテカンの最初の投与の約２日前、イリノテカン投与中、およびイリノテカンの最後の投与の約３日後に投与される。一部の実施形態では、この方法は、例えば約３５のサイクルにわたって反復される。
一部の実施形態では、ヒト個体における固形腫瘍を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み有効量のイリノテカン、および有効量のテモゾロミドを投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、このＮａｂ−シロリムスが、３週間のうちの２週間にわたって毎週、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つ）の範囲の用量で投与され、この個体が、事前の治療（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤ベースの治療）に対して抵抗性または不応性である、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）からなる群より選択される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、イリノテカンは、約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、経口投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、約１２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、経口投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、イリノテカン投与の約１時間後に投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、テモゾロミド投与の１時間後に投与される。一部の実施形態では、下痢予防剤、例えばセフィキシムは、例えば、各サイクルのイリノテカンの最初の投与の約２日前、イリノテカン投与中、およびイリノテカンの最後の投与の約３日後に投与される。一部の実施形態では、この方法は、例えば約３５のサイクルにわたって反復される。
一部の実施形態では、固形腫瘍を有するヒト個体の生存期間を延長する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含み有効量のイリノテカン、および有効量のテモゾロミドを投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）であり、このＮａｂ−シロリムスが、３週間のうちの２週間にわたって毎週、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つ）の範囲の用量で投与される、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、固形腫瘍は、神経芽細胞腫、軟組織腫瘍（例えば、横紋筋肉腫）、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫）、およびＣＮＳ腫瘍（例えば、髄芽腫、神経膠腫）、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）からなる群より選択される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、イリノテカンは、約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、経口投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、約１２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、経口投与される。一部の実施形態では、テモゾロミドは、３週間の処置サイクル中、最初の５日間にわたって１日１回投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、イリノテカン投与の約１時間後に投与される。一部の実施形態では、イリノテカンは、テモゾロミド投与の１時間後に投与される。一部の実施形態では、下痢予防剤、例えばセフィキシムは、例えば、各サイクルのイリノテカンの最初の投与の約２日前、イリノテカン投与中、およびイリノテカンの最後の投与の約３日後に投与される。一部の実施形態では、この方法は、例えば約３５のサイクルにわたって反復される。
一部の実施形態では、ヒト個体における血管腫瘍（例えば、高危険性の血管腫瘍）を処置する方法であって、個体に、Ｎａｂ−シロリムスを含む有効量の組成物を投与するステップを含みおよび有効量のビンクリスチンを投与するステップを含み、この個体が、約２１歳以下（例えば、約１８歳以下）である、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、３週間のうちの２週間にわたって毎週、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２（例えば、約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５５ｍｇ／ｍ２のいずれか１つ）の範囲の用量で投与される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−シロリムスは、静脈内投与によって投与される。一部の実施形態では、個体は、約１７歳、約１６歳、約１５歳、約１４歳、約１３歳、約１２歳、約１１歳、約１０歳、約９歳、約８歳、約７歳、約６歳、約５歳、約４歳、約３歳、約２歳、または約１歳のいずれか以下である。一部の実施形態では、個体は、約９歳〜約１５歳である。一部の実施形態では、個体は、約５歳〜約９歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳〜約５歳である。一部の実施形態では、個体は、約１歳以下、例えば約６カ月齢〜約１歳、約６カ月齢未満、または約３カ月齢未満である。一部の実施形態では、この方法は、Ｓ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルに基づいて、処置について個体を選択するステップをさらに含む。一部の実施形態では、この方法は、個体におけるＳ６Ｋ１および／または４ＥＢＰ１の発現レベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ビンクリスチンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、ビンクリスチンおよびＮａｂ−シロリムス組成物は、逐次的に投与される。一部の実施形態では、ビンクリスチンおよびＮａｂ−シロリムス組成物は、同時に投与される。一部の実施形態では、ビンクリスチンおよびＮａｂ−シロリムス組成物は、共に投与される。一部の実施形態では、血管腫瘍は、カポジ肉腫、血管肉腫、房状血管腫、およびカポジ様血管内皮腫からなる群より選択される。
同様に、上記の小児固形腫瘍を処置する方法のいずれかに有用な、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含む、組成物（例えば、医薬組成物）、薬、キット、および単位投与量も提供される。
ナノ粒子組成物の投与および投与方法
個体（例えば、ヒト）に投与されるｍＴＯＲナノ粒子（例えば、リムスナノ粒子組成物）の用量は、特定の組成物、投与の方式、および処置される過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の型により様々となり得る。一部の実施形態では、組成物の量は、客観的な応答（例えば、部分的な応答または完全な応答）を生じるのに有効である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、リムスナノ粒子組成物）の量は、個体において完全な応答を生じるのに十分である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、リムスナノ粒子組成物）の量は、個体において部分的な応答を生じるのに十分である。一部の実施形態では、投与されるｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、リムスナノ粒子組成物）の量（例えば、単独で投与される場合）は、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、リムスナノ粒子組成物）で処置される個体の集団において、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、または約６４％のいずれかよりも高い全体的な応答を生じるのに十分である。本明細書に記載される方法の処置に対する個体の応答は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベル、膀胱鏡検査（生検ありまたはなし）、生検、細胞学、およびＣＴ画像化に基づいて決定され得る。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、リムスナノ粒子組成物）の量は、個体における陰性の生検を生じるのに十分である。
一部の実施形態では、組成物の量は、個体の無進行生存期間を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量は、個体の全生存期間を延長するのに十分である。一部の実施形態では、組成物の量（例えば、単独で投与される場合）は、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、リムスナノ粒子組成物）で処置される個体の集団において、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％またはそれ超のいずれかよりも高い臨床的利益を生じるのに十分である。
一部の実施形態では、組成物の量は、過形成性組織（例えば、腫瘍）のサイズ、異常増殖性細胞（例えば、がん細胞、または肺高血圧症もしくは再狭窄における異常増殖性細胞）の数、または過形成性組織（例えば、腫瘍）の成長速度を、処置前の同じ被験体における過形成性組織（例えば、腫瘍）の対応するサイズもしくは成長速度と比較して、または処置を受けていない他の被験体における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれか低減するのに十分な量である。この効果の規模を測定するために、精製酵素を用いるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、細胞系アッセイ、動物モデル、またはヒト試験などの標準の方法が使用され得る。
一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の量は、組成物が個体に投与された場合に、中毒学的作用（すなわち、臨床的に許容される毒性レベルより高い作用）を誘導するレベル未満であるか、または潜在的副作用が制御もしくは許容され得るレベルである。
一部の実施形態では、組成物の量は、同じ投与レジメンに従って、最大耐量（ＭＴＤ）の組成物に近い。一部の実施形態では、組成物の量は、ＭＴＤの約８０％、約９０％、約９５％、または約９８％のいずれかを超える。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）の有効量には、少なくとも約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、または約１０８０ｍｇ／ｍ２のいずれかのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）が含まれるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２のいずれか未満のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）を含む。一部の実施形態では、投与１回当たりのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、約２２ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１４ｍｇ／ｍ２、約１３ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約１１ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約８ｍｇ／ｍ２、約７ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約４ｍｇ／ｍ２、約３ｍｇ／ｍ２、約２ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２のいずれか未満である。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の有効量は、以下の範囲のいずれかに含まれる。約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２。一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の有効量は、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２、例えば約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２である。
先の態様のいずれかの一部の実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の有効量には、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇのいずれかが含まれる。様々な実施形態では、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の有効量には、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇのいずれか未満のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）が含まれる。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物を投与するための投与頻度には、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週休みなく、４週間のうちの３週間、３週間毎に１回、２週間毎に１回、または３週間のうちの２週間が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、組成物は、２週間毎に約１回、３週間毎に約１回、４週間毎に約１回、６週間毎に約１回、または８週間毎に約１回投与される。一部の実施形態では、組成物を、一週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれかで投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれか未満である。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかより長い。一部の実施形態では、投与スケジュールに休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約１週間以下である。
一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、および１１回にわたる。一部の実施形態では、投与頻度が、２日間ごとに１回であり、５回にわたる。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）を、少なくとも１０日間にわたり投与し、各投与間の間隔が、約２日間以下であり、各回の投与におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の用量が、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。
組成物の投与は、約１カ月間〜約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のうちのいずれかの期間にわたり投与する。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の投与量が、３週間のスケジュールで与える場合、５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得るか、毎週のスケジュールで与える場合、５〜２５０ｍｇ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１００〜１２０ｍｇ／ｍ２など）の範囲にあり得る。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）の量は、３週間のスケジュールで約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物（例えば、シロリムス／アルブミンナノ粒子組成物）を投与するための例示的な投薬スケジュールには、休止しないで毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週７５ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１２５ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週１３０ｍｇ／ｍ２、２週間毎に１回１７５ｍｇ／ｍ２、２週間毎に１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間毎に１回２６０ｍｇ／ｍ２、３週間毎に１８０〜３００ｍｇ／ｍ２、休止しないで毎週６０〜１７５ｍｇ／ｍ２、１週間に２回２０〜１５０ｍｇ／ｍ２、および１週間に２回１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、３週間のうち２週間にわたって毎週１０〜１５０ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたって毎週１０〜１５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。組成物（の投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経過中に調整することができる。
一部の実施形態では、個体を、少なくとも約１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または１０の処置サイクルのうちのいずれかにわたり処置する。
本明細書に記載される組成物は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体に組成物を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、組成物（を、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、または１０分間のうちのいずれか未満の注入期間にわたり投与する。一部の実施形態では、組成物を、約３０分間の注入期間にわたり投与する。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（一部の実施形態では、リムス薬物、例えばシロリムス）の例示的な用量には、約５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。例えば、ナノ粒子組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤の投与量は、３週間のスケジュールで与える場合、約１００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得、毎週のスケジュールで与える場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲にあり得る。
ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物（例えば、リムスナノ粒子組成物）は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、および経皮を含めた様々な経路を介して、個体（例えば、ヒト）に投与され得る。一部の実施形態では、組成物の持続放出処方物を用いることができる。一部の実施形態では、組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、小胞内投与する。一部の実施形態では、組成物を、動脈内投与する。一部の実施形態では、組成物を、腹腔内投与する。一部の実施形態では、組成物は、皮下に投与される。
一部の実施形態では、リムスナノ粒子組成物が小胞内投与される場合、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、例えば、膀胱内に約３０分間〜約４時間保持される、約２０〜約１５０ｍｌの体積で約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であってよい。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、膀胱内に、例えば約３０分〜約１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約３時間、または約３時間〜約４時間を含めて、約３０分間〜約４時間保持される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇである。一部の実施形態では、リムス薬物は、約１００ｍｇで毎週、約２００ｍｇで毎週、約３００ｍｇで毎週、約１００ｍｇで週２回、または約２００ｍｇで週２回投与される。一部の実施形態では、投与の後、さらに毎月の維持用量（毎週の用量と同じでも異なっていてもよい）が投与される。
一部の実施形態では、リムスナノ粒子組成物が静脈内投与される場合、ナノ粒子組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）の投与量は、約３０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であり得る。本明細書に記載される組成物では、約２４時間よりも短い注入時間にわたって個体に組成物を注入することができる。例えば、一部の実施形態では、組成物は、約２４時間、約１２時間、約８時間、約５時間、約３時間、約２時間、約１時間、約３０分間、約２０分間、または約１０分間のいずれか未満の注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、組成物は、約３０分〜約４０分の注入期間にわたって投与される。
ナノ粒子組成物
本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含む（様々な実施形態では、それから本質的になる）ナノ粒子を含む。ナノ粒子は、担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えばヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミン）をさらに含み得る。低い水溶性を有する薬物のナノ粒子は、それらのそれぞれの全体が、参照により組み込まれている、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号、ならびに米国特許出願第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０８／１３７１４８に開示されている。
一部の実施形態では、組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば約９００ｎｍ、約８００ｎｍ、約７００ｎｍ、約６００ｎｍ、約５００ｎｍ、約４００ｎｍ、約３００ｎｍ、約２００ｎｍ、または約１００ｎｍのいずれか以下（またはそれら未満）の平均（ａｖｅｒａｇｅ）または平均（ｍｅａｎ）直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均直径は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１２０ｎｍ以下）である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均直径は、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均直径は、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌ろ過可能である。
一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物におけるナノ粒子の平均直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径が、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか以下を含む、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）が、例えば、約２０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約４０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約３０ｎｍ〜約１８０ｎｍ、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１２０ｎｍまたは約６０ｎｍ〜約１００ｎｍを含む、約２０ｎｍ〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均直径は、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均または平均直径は、約４０ｎｍ〜約１２０ｎｍである。
一部の実施形態では、担体タンパク質（例えば、アルブミン）が、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分における担体タンパク質（例えば、アルブミン）のうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含む）が、架橋されている（例えば、１またはそれより多くのジスルフィド結合を介して架橋されている）。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子が、担体タンパク質（例えば、アルブミン例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と会合される（例えば、これでコーティングされる）。一部の実施形態では、組成物が、ナノ粒子形態および非ナノ粒子形態の両方でのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含み（例えば、溶液の形態、または可溶性担体タンパク質／ナノ粒子複合体の形態での）、組成物におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）（のうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかがナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）が、ナノ粒子の重量で約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかを構成する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子が、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）のコアを含む。
一部の実施形態では、組成物が、その組成物のナノ粒子部分および非ナノ粒子部分の両方において担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含み、組成物における担体タンパク質（例えば、アルブミン）のうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれかが、組成物の非ナノ粒子部分にある。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤の重量比が、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下、約９：１以下、または約８：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤の重量比が、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１のうちのおよそいずれかである。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１、約６：１〜約１０：１、または約８：１〜約９：１のうちのいずれかである。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、上記の特徴のうちの１または複数を含む。
本明細書に記載されるナノ粒子は、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒体中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒体には、水、水性緩衝媒体、生理食塩液、緩衝生理食塩液、アミノ酸の必要に応じて緩衝化させた溶液、タンパク質の必要に応じて緩衝化させた溶液、糖の必要に応じて緩衝化させた溶液、ビタミンの必要に応じて緩衝化させた溶液、合成ポリマーの必要に応じて緩衝化させた溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、アルブミン、例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含む。一部の実施形態では、アルブミンは、組換えアルブミンである。
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液量減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）の予防および処置に適用があり（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学（家庭用ペットおよび農業上の状況を含む）など、非ヒト哺乳動物においてこれらの組成物を使用する状況で適切でありうる。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８つ）を有し、薬物の多様なセット、特に、中性の疎水性化合物および負に荷電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６年））。極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の荷電リシン残基および荷電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである、ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインでは、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されている（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、ＤａｎＭｅｄＢｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、ＤａｎＭｅｄＢｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、ＮａｔＳｔｒｕｃｔＢｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、ＡｄｖＰｒｏｔｅｉｎＣｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。シロリムスおよびプロポフォールは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら、ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ、１４７８（ａ）、６１〜８頁（２０００年）、Ａｌｔｍａｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４５巻、１０５３〜６頁（１９９５年）、およびＧａｒｒｉｄｏら、ＲｅｖＥｓｐＡｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌＲｅａｎｉｍ、４１巻、３０８〜１２頁（１９９４年）を参照されたい）。さらに、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら、ＩｎｖｅｓｔＮｅｗ Ｄｒｕｇｓ、１４（ｂ）、１４７〜５１頁（１９９６年）を参照）。
組成物における担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）は一般に、ｍＴＯＲ阻害剤のキャリアとして役立つ、すなわち、組成物におけるアルブミンは、担体タンパク質を含まない組成物と比較してｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を、水性媒体中でより容易に懸濁可能とするか、またはこの懸濁物を維持する一助となる。これは、ｍＴＯＲ阻害剤を可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することが可能であり、これにより、個体（ヒトなど）にｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を投与することによる１またはそれより多くの副作用を軽減しうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物が、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（またはポリオキシエチル化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ナノ粒子組成物を個体に投与するとき、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１またはそれより多くの副作用を引き起こすのに十分でない場合は、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。一部の実施形態では、担体タンパク質はアルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンはヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、アルブミンは組換えアルブミンである。
本明細書に記載される組成物における担体タンパク質、例えば、アルブミンの量は、その組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、組成物が、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（ナノ粒子の安定的な懸濁物など）の形態でｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を安定化させるのに十分な量で担体タンパク質、例えば、アルブミンを含む。一部の実施形態では、担体タンパク質、例えば、アルブミンが、水性媒体におけるｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、担体タンパク質、例えば、アルブミンの量はまた、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）は、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒体において懸濁されたままである（目視可能な沈殿も沈降もないなど）場合、タキサンは、水性懸濁物中で「安定化」されている。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしもそうではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしもそうではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能なフロキュレーションも粒子凝集も、または１０００倍の光学顕微鏡下で観察したときにフロキュレーションも粒子凝集も示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃より高温の温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
一部の実施形態では、担体タンパク質（例えば、アルブミン）が、特定の濃度の水性懸濁物においてｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌまたは約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかを含む、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の濃度が、約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、担体タンパク質（例えば、アルブミン）が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））の担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む。一部の実施形態では、液体形態にある組成物が、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の担体タンパク質（例えば、アルブミン）を含む。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物における担体タンパク質（例えば、アルブミン）対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比が、十分な量のｍＴＯＲ阻害剤が、細胞に結合するか、または細胞により輸送されるような重量比である。担体タンパク質（例えば、アルブミン）とｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）との異なる組合せに対して、担体タンパク質（例えば、アルブミン）対ｍＴＯＲ阻害剤の重量比を最適化しなければならないが、一般に、担体タンパク質（例えば、アルブミン）対ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、担体タンパク質（例えば、アルブミン）対ｍＴＯＲ阻害剤の重量比が、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、担体タンパク質はアルブミンである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）とｍＴＯＲ阻害剤の重量比が、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１．５のうちのいずれか１つである。
一部の実施形態では、担体タンパク質（例えば、アルブミン）により、組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしに投与することが可能となる。一部の実施形態では、担体タンパク質（例えば、アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミン）が、ヒトへのｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）投与の１またはそれより多くの副作用を軽減するのに有効な量である。ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）投与の「１またはそれより多くの副作用を軽減すること」という用語は、ｍＴＯＲ阻害剤により引き起こされる１またはそれより多くの望ましくない作用、ならびにｍＴＯＲ阻害剤を送達するのに用いられる送達ビヒクル（リムス薬物を注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避をいう。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱（ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃ ｆｅｖｅｒ）、アナフィラキシー反応、静脈血栓症（ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、リムス薬物（例えば、シロリムス）と関連する他の副作用または副作用の組合せも軽減することができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムスまたはその誘導体）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、この組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、シロリムスおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとシロリムス阻害剤との重量比は、約９：１または約８：１である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）と関連する（例えば、アルブミンでコーティングされた）シロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有しており、組成物中のアルブミンとシロリムスとの重量比は、約９：１または約８：１である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含むナノ粒子を含み、これらのナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有し、この組成物中のアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤との重量比は、約９：１以下（例えば、約９：１または約８：１）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍの平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとｍＴＯＲ阻害剤の重量比は、約９：１以下（約９：１または約８：１など）である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、アルブミン（ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミンなど）で安定化されたシロリムスを含むナノ粒子を含み、このナノ粒子は、約１５０ｎｍ以下（例えば、約１００ｎｍ）の平均直径を有し、この組成物におけるアルブミンとシロシムスの重量比は、約９：１または約８：１である。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、Ｎａｂ−シロリムスを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物が、Ｎａｂ−シロリムスである。Ｎａｂ−シロリムスとは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたシロリムスの処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。ヒトアルブミンとシロリムスとの重量比は約８：１〜約９：１である。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒体中で分散させると、Ｎａｂ−シロリムスは、シロリムスの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１００ナノメートルである。ＨＳＡは、水中で際限なく（ｆｒｅｅｌｙ）可溶性であるので、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌを含む、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌのシロリムス）〜濃縮（約２０ｍｇ／ｍｌのシロリムス）の範囲にわたる広範な濃度で、Ｎａｂ−シロリムスを再構成することができる。
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｌｉｍｕｓ薬物、例えばシロリムス）および担体タンパク質（例えば、アルブミン、ヒト血清アルブミンまたはヒトアルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；および同第７，８２０，７８８号において開示され、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、ならびにＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
簡潔に言うと、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えばシロリムス）を、有機溶媒中に溶解させ、この溶液を、担体タンパク質溶液、例えば、アルブミン溶液へと添加することができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られた分散物を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野で公知の他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１のいずれかの比による）でありうる。
ｍＴＯＲ阻害剤
本明細書に記載される方法は、一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物の投与を含む。本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲの阻害剤を指す。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である（例えば、最大耐性投与量で、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤は含まれるが、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤は含まれない）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤である（例えば、最大耐性投与量で、ｍＴＯＲＣ２の阻害剤は含まれるが、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤は含まれない）。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤である（例えば、最大耐性投与量で）。
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスおよびそのアナログが含まれるリムス薬物である。リムス薬物の例には、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、このリムス薬物は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７３）、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ピメクロリムスおよびタクロリムス（ＦＫ−５０６）からなる群より選択される。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムスである。シロリムスは、ＦＫＢＰ−１２と複合化し、ｍＴＯＲＣ１に結合することによってｍＴＯＲ経路を阻害する、マクロライド抗生物質である。
一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の例として、ＣＣ−１１５およびＣＣ−２２３が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、このｍＴＯＲ阻害剤は、シロリムス（ラパマイシン）、ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ、ＣｅｒｔｉｃａｎおよびＡｆｉｎｉｔｏｒとしても公知）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９およびＴｏｒｉｓｅｌとしても公知）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＰＩ−１０３、Ｋｕ−００６３７９４、ＩＮＫ １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＰＦ−０４６９１５０２、ＣＨ５１３２７９９、ＧＤＣ−０９８０（ＲＧ７４２２）、Ｔｏｒｉｎ １、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２、ＷＹＥ−６８７、ＧＳＫ２１２６４５８、ＰＦ−０５２１２３８４（ＰＫＩ−５８７）、ＰＰ−１２１、ＯＳＩ−０２７、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＰＰ２４２、ＸＬ７６５、ＧＳＫ１０５９６１５、ＷＹＥ−３５４、エフォロリムス（リダフォロリムスまたはデフォロリムスとしても公知）、ＣＣ−１１５およびＣＣ−２２３からなる群より選択される。
ＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）は、ｍＴＯＲＣ１触媒性阻害剤であるイミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｌｏｎｉｎｅ）誘導体である（Ｒｏｐｅｒ Ｊら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１１年、６巻（９号）、ｅ２５１３２頁）。エベロリムスは、ラパマイシンの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）誘導体であり、シクロフィリンＦＫＢＰ−１２を結合し、これは、ｍＴＯＲＣ１とも複合体化する。ＡＺＤ８０５５は、ｍＴＯＲＣ１（ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４ＥＢＰ１）のリン酸化を阻害する小分子である。テムシロリムスは、ＦＫ５０６結合タンパク質と複合体を形成し、それがｍＴＯＲＣ１複合体中にある場合にはｍＴＯＲの活性化を阻害する小分子である。ＰＩ−１０３は、ラパマイシン感受性（ｍＴＯＲＣ１）複合体の活性化を阻害する小分子である（Ｋｎｉｇｈｔら（２００６年）Ｃｅｌｌ１２５巻：７３３〜４７頁）。ＫＵ−００６３７９４は、用量依存的および時間依存的様式で、Ｓｅｒ２４４８におけるｍＴＯＲＣ１のリン酸化を阻害する小分子である。ＩＮＫ １２８、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６、ＣＨ５１３２７９９、ＷＹＥ−６８７は各々、ｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である。ＰＦ−０４６９１５０２は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する。ＧＤＣ−０９８０は、クラスＩ ＰＩ３キナーゼおよびＴＯＲＣ１を阻害する経口的に生体利用可能な小分子である。Ｔｏｒｉｎ １は、ｍＴＯＲの強力な小分子阻害剤である。ＷＡＹ−６００は、ｍＴＯＲの、強力なＡＴＰ競合性の選択的な阻害剤である。ＷＹＥ−１２５１３２は、ｍＴＯＲＣ１のＡＴＰ競合性の小分子阻害剤である。ＧＳＫ２１２６４５８は、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤である。ＰＫＩ−５８７は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ｋγおよびｍＴＯＲの高度に強力な二重阻害剤である。ＰＰ−１２１は、ＰＤＧＦＲ、Ｈｃｋ、ｍＴＯＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＳｒｃおよびＡｂｌの多標的阻害剤である。ＯＳＩ−０２７は、それぞれ２２ｎＭおよび６５ｎＭのＩＣ５０を有する、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の選択的で強力な二重阻害剤である。Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９は、ＡＢＣＢ１／ＡＢＣＧ２に対する親和性を欠き、良好な脳透過性を有するｍＴＯＲＣ１の小分子阻害剤である（Ｌｉｎら（２０１３年）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ＤＯＩ： １０．１００２／ｉｊｃ．２８１２６（印刷前の電子公開））。ＰＰ２４２は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。ＸＬ７６５は、ｍＴＯＲ、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γおよびｐ１１０δについての、ｍＴＯＲ／ＰＩ３ｋの二重阻害剤である。ＧＳＫ１０５９６１５は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの新規二重阻害剤である。ＷＹＥ−３５４は、ＨＥＫ２９３細胞（０．２μＭ〜５μＭ）およびＨＵＶＥＣ細胞（１０ｎＭ〜１μＭ）においてｍＴＯＲＣ１を阻害する。ＷＹＥ−３５４は、ｍＴＯＲの強力で特異的なＡＴＰ競合性阻害剤である。デフォロリムス（リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）は、選択的ｍＴＯＲ阻害剤である。
ナノ粒子組成物中の他の成分
本明細書に記載されるナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を含む組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるために、ある特定の負に荷電した成分を添加することができる。負に荷電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質は、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物を含む。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に荷電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
一部の実施形態では、組成物が、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物が、獣医学の状況において、家庭用ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なナノ粒子組成物の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒として、所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、防腐剤、矯味矯臭剤、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１または複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、矯味矯臭薬（通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム）中の有効成分、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などの賦形剤を含有するエマルジョン、ゲルなどを含み得る。
適するキャリア、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭剤も含み得る。
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物とが含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ （ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
一部の実施形態では、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのおよそいずれかのｐＨ範囲を含む、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるように組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含む、組成物のｐＨを約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張度修飾剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加することにより、組成物を血液と等張性とすることもできる。
キット、薬、および組成物
本発明はまた、本明細書に記載される方法のいずれかで使用するためのキット、薬、組成物、および単位剤形を提供する。
一部の実施形態では、（ａ）ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、（ｂ）ｍＴＯＲ活性化性異常を評価するための薬剤とを含むキットが提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、およびＢＡＰ１から選択されるｍＴＯＲ関連遺伝子にある。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ活性化性異常は、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験から選択されたｍＴＯＲ関連遺伝子にある。一部の実施形態では、薬剤は、ｍＴＯＲ関連遺伝子に特異的な核酸を含む。一部の実施形態では、薬剤は、ｍＴＯＲ関連遺伝子によってコードされるタンパク質を特異的に認識する抗体を含む。一部の実施形態では、キットは、ｍＴＯＲ活性化性異常の状態に基づいてｍＴＯＲ阻害剤のナノ粒子組成物を使用する過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の処置について、処置し、応答性を評価し、モニタリングし、個体を特定し、患者を選択する方法を含めた、本明細書に記載される方法のいずれかに従って使用するための指示書をさらに含む。
一部の実施形態では、キットは、抵抗性バイオマーカー、例えばＴＦＥ３の変異状態を評価するための薬剤をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、抵抗性バイオマーカーの変異状態の単独または少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常との組合せに基づいて過形成（例えば、がん、再狭窄、または肺高血圧症）の処置について個体を選択するために抵抗性バイオマーカーの変異状態を使用するための指示書をさらに含む。
本発明のキットは、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）ナノ粒子組成物（または単位剤形および／または製品）を含む１または複数のコンテナと、ｍＴＯＲ活性化性異常を評価するための薬剤を含む１または複数のコンテナとを含み得る。
一部の実施形態では、キットは、第２の治療剤を含む。ナノ粒子組成物および第２の治療剤は、別々のコンテナまたは単一コンテナの中に存在し得る。例えば、キットは、１つの別個の組成物、または１つの組成物はナノ粒子を含み、別の組成物は第２の治療剤を含む、２つまたはそれより多い組成物を含み得る。
本発明のキットは、適切なパッケージ（ｐａｃｋａｇｉｎｇ）中に存在する。適切なパッケージには、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性のパッケージ（例えば、密封されたＭｙｌａｒバッグまたはプラスティック製のバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、可撓性パッケージなどを含む製品も提供する。
ナノ粒子組成物の使用と関連する指示は、一般に、意図される処置のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、または部分単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）であってもよい。長期間、例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、７ヵ月間、８ヵ月間、９ヵ月間、またはそれよりも長いもののいずれかの間、個体の有効な処置を提供するために、十分な投与量の、本明細書において開示されているｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物、例えば、シロリムス）を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量のｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）および薬学的組成物、ならびに使用のための指示を含んでいてもよく、薬局、例えば病院薬局および調剤薬局において保管および使用するのに十分な量で包装されてもよい。
同様に、本明細書に記載される方法に有用な薬、組成物、および単位剤形も提供される。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、リムス薬物）およびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む、過形成（例えば、がん、肺高血圧症、または再狭窄）の処置に使用するための薬（または組成物）が提供される。
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内では、複数の実施形態が可能であることを認識する。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に記載する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
本発明は、例示として提供され、限定することを意味しない以下の実施例を参照することによってさらに理解され得る。
（実施例１）
ｍＴＯＲ経路異常の悪性腫瘍におけるＮａｂ−シロリムスの臨床パイロット研究
単一アームの第ＩＩ相臨床治験を、ｍＴＯＲ経路異常と関連する患者、特に、ｍＴＯＲ阻害剤に対する感受性を付与し得る遺伝子変化を有する患者における、Ｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ぶ）の効力を評価するために設計する。遺伝子変化は、臨床的な次世代配列決定実験を介して特定する。研究の一次的な目的は、ｍＴＯＲ活性化性異常を有する進行性がんにおけるＮａｂ−シロリムスの応答率を評価することである。二次的な目的は、（１）選択された患者の進行までの時間および全生存期間を推定すること、ならびに（２）選択された患者におけるＮａｂ−シロリムスの有害事象プロファイルを推定することである。さらに、相関的調査を実施して、個々のｍＴＯＲ活性化性異常の比率を評価し、個々のｍＴＯＲ活性化性異常と、疾患徴候間および疾患徴候内の両方についての臨床的転帰との間の関連を評価する。
単一群の個体が、臨床試験に登録される。登録前に、個体を、例えば原発腫瘍における、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、およびＢＡＰ１からなる群より選択される少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子におけるｍＴＯＲ活性化性異常について、ＣＬＩＡ認証された実験室で評価する。少なくとも１つのｍＴＯＲ活性化性異常を有し、すべての組み入れ基準を満たす個体を、処置について選択する。原発腫瘍由来のアーカイブのパラフィン包埋（ＰＰＦＥ）組織試料を、各個体から得る。選択された個体に、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目において７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、または２１日サイクルの１日目および８日目において約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、Ｎａｂ−シロリムスを静脈内投与する。Ｎａｂ−シロリムスを、各投与の間、約３０分間にわたって注入する。個体は、Ｎａｂ−シロリムス処置を受け続け、疾患の進行および／もしくは許容できない有害事象の発生まで、または個体が処置を受けることを拒絶するまで、積極的にモニタリングされる。複数の有害事象が観察される場合、Ｎａｂ−シロリムスの用量を、薬物関連毒性の管理を可能にするために中断または低減してもよい。例えば、Ｎａｂ−シロリムスの用量を、最初に、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目において５６ｍｇ／ｍ２のＩＶまで低減し、次いで２度目に、２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目において４５ｍｇ／ｍ２のＩＶまで低減してもよい。１個体につき２回の用量低減のみを許容する。補助的処置、例えば、制吐薬、成長因子（Ｇ−ＣＳＦ）、既存の有痛性の骨転移のためのビスホスホネートまたはデノスマブ、血液および血液製剤、ワルファリンもしくはＬＭＷＨ、ならびに／または下痢のためのロペラミドが、医師の裁量で許容され得る。これらの個体を、処置のために同意した施設に戻し、処置の間に少なくとも２８日毎（または約２５日毎〜約３１日毎）に評価しなければならない。
種々の生物学的試料を、研究過程の間（例えば、処置前、処置中および処置後）に各個体から収集し、これらの生物学的試料を使用して、関連するバイオマーカーの変異状態およびレベルを評価する。処置中の生物学的試料は、例えば、サイクル１の１日目、サイクル２の１日目（±３日間）、およびサイクル３の１日目（±３日間）に、次いでその後２サイクル毎に、個体から収集してもよい。血液試料を、処置の前および後に、各個体から収集する。無細胞血漿ＤＮＡ試料を、循環ＤＮＡの評価のために、各血液試料から調製する。無細胞血漿ＤＮＡ試料を、次世代配列決定方法を使用して分析して、処置に対する応答の尺度として初代腫瘍試料において経時的に特定されたｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、変異）の普及率を評価する。さらに、新鮮なまたはアーカイブの（例えば、ＰＰＦＥ）腫瘍生検試料を、処置の前に、および任意選択で処置過程の間に（すなわち、処置中に）、各個体から収集する。処置中の腫瘍生検試料を使用して、個体におけるＮａｂ−シロリムスの薬力学的効果を評価する。処置後の腫瘍生検試料を、処置に対する応答後の疾患進行の時点で各個体から収集して、二次変異、ゲノム増幅または遺伝子欠失事象を含めた抵抗性の機構を評価する。およそ３００の遺伝子の、ＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験（ＣＬＩＡ認証）を使用するエクソーム配列決定実験を実施して、ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＡＫＴ、ＰＴＥＮ、ＭＴＯＲ、およびＲＨＥＢが含まれるがこれらに限定されないｍＴＯＲ経路遺伝子における変化を評価する。さらに、ｍＴＯＲ活性化性異常（例えば、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、およびＢＡＰ１が含まれるがこれらに限定されないバイオマーカーの配列およびレベル）、ならびにリン酸化されたＡＫＴ（すなわち、ｐ−ＡＫＴ）、４ＥＢＰ１（すなわち、ｐ−４ＥＢＰ１）、Ｓ６Ｋ（すなわち、ｐ−Ｓ６Ｋ）、Ｓ６（すなわち、ｐ−Ｓ６）、およびＳＰＡＲＣ（すなわち、ｐ−ＳＰＡＲＣ）のレベルを、腫瘍生検試料を使用して評価する。増殖マーカー（例えば、Ｋｉ−６７）およびアポトーシスマーカー（例えば、ＰＡＲＰ）は、免疫組織化学方法を使用して評価することができる。ＴＦＥ３における転座のＦＩＳＨ（蛍光ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）分析を実施する。評価結果を使用して、ｍＴＯＲ活性化性異常と、処置に対する臨床応答との相関を評価し、腫瘍生検試料および循環ＤＮＡにおいて特定されたｍＴＯＲ活性化性異常間の相関を試験する。
この研究の一次エンドポイントは、確認された応答の割合である。固形腫瘍では、確認された応答は、少なくとも８週間離れて連続する２回の評価での客観的状態として注目される、ＣＲまたはＰＲのいずれかであると定義される。リンパ腫では、応答は、国際ワークショップ応答基準（Ｃｈｅｓｏｎら、１９９９年）を使用して評価する。確認された応答を、処置のすべてのサイクルを使用して評価する。確認された真の応答割合についての正確二項信頼区間を計算する。この研究の二次エンドポイントには、生存時間、疾患進行までの時間および有害事象が含まれる。生存時間の分布および疾患進行までの時間の分布を、カプラン−マイヤーの方法を使用して推定する。すべての一次および二次エンドポイントについて、統計的分析を、患者集団全体について、および各疾患群内で行う。
相関的調査を実施して、患者の群全体について、および各疾患群内の両方で、処置とクオリティオブライフおよび個々のｍＴＯＲ活性化性異常との関連を決定する。クオリティオブライフを、最後の処置評価以来の処置応答および患者の全体的な健康の考察の前に評価する。クオリティオブライフを、患者が機能する能力、がんおよびその処置に関係する症状、全体的な健康およびクオリティオブライフ、ならびにがんおよびその処置の認識された財政的影響について、ＥＯＲＴＣＱＬＱ−Ｃ３０、３０項目の患者報告アンケートを使用して測定する。経時的なクオリティオブライフのスケールスコア軌跡を、標準偏差エラーバーと共にストリームプロットおよび平均プロットを使用して調査する。各サイクルにおけるベースラインからの変化を、対応のあるｔ検定を使用して統計的に試験し、標準化された応答平均を、Ｃｏｈｅｎ（１９８８年）のカットオフ：＜０．２０＝平凡；０．２０−＜０．５０＝小さい；０．５−＜０．８＝中程度；および≧０．８＝大きい、を使用して、Ｍｉｄｄｅｌ（２００２年）の調整を適用した後に解釈する。個々のｍＴＯＲ活性化性異常の比率を記載し、確認された応答との関連を、フィッシャーの直接検定を使用して調査する。進行までの時間および全生存期間との関連を、ログランク検定を使用して調査する。片側ｐ値≦０．１０を、始めから終わりまで統計的に有意とみなす。
適格な個体は、以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない。（ａ）膵臓神経内分泌がん、子宮内膜がん、卵巣がん、乳がん、腎細胞癌、ＬＡＭ、前立腺がん、リンパ腫、または膀胱がんの組織学的確認を有する；（ｂ）進行性ステージのがんを有する；（ｃ）ＣＬＩＡ認証された実験室において確認された少なくとも１つのｍＴＯＲ経路異常を有し、このｍＴＯＲ経路変異には、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ（例えば、ＰＴＥＮ欠失）、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＢＡＰ１における遺伝的異常が含まれ得るが、これらに限定されない；（ｄ）以下の処置のいずれも受けていない：（１）Ｎａｂ−シロリムスによる処置前の４週間以内の化学療法；（２）Ｎａｂ−シロリムスによる処置前の４週間以内のホルモン治療；（３）Ｎａｂ−シロリムスによる処置前の４週間以内の放射線療法；（４）Ｎａｂ−シロリムスによる処置前の６週間以内の、ニトロソ尿素、マイトマイシンまたは広範な放射線療法による処置；（５）Ｎａｂ−シロリムスによる処置前の３週間以内の免疫抑制剤（制吐薬として使用されるコルチコステロイドを除く）；（６）事前のｍＴＯＲ経路阻害剤治療の使用；（ｄ）登録前の１４日間以内に得られた以下の臨床検査値を有する：（１）絶対的好中球計数（ＡＮＣ）≧１５００／ｍｍ３、血小板計数≧１００，０００／ｍｍ３（リンパ腫を有すると診断された患者では、≧７５，０００／ｍｍ３）；（２）ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ；（３）総ビリルビン≦１．５×施設正常上限（ＵＬＮ）；（４）アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ、または被験体が肝臓内に腫瘍病変を有する場合には≦５×ＵＬＮ；（５）血清コレステロール≦３５０ｍｇ／ｄＬ；（６）血清トリグリセリド≦３００ｍｇ／ｄＬ；（７）血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ；（ｅ）他の利用可能な積極的治療を事前に失敗した、許容できなかった、または拒絶した；（ｆ）以下の基準のうちいずれかによって定義される適切な凝固機能を有する：（１）ＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮ；（２）ワルファリンまたはＬＭＷＨを受けている被験体について、これらの被験体は、研究者の意見では、抗凝固薬治療を受けていながら活発な出血の証拠を伴わずに臨床的に安定でなければならない。
除外基準は以下のものである：（ａ）妊娠中もしくは授乳中の女性、または生物学的に妊娠することができる出産能のある女性、あるいは２つの形態の高度に有効な避妊を用いていない、子どもをもうけることができる男性；（ｂ）間質性肺疾患および／または肺炎の病歴を有する患者；（ｃ）任意の併用抗腫瘍治療、またはＣＹＰ３Ａ４の阻害剤を受けていること；（ｄ）マクロライド系抗生物質（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシンおよびエリスロマイシン）およびケトライド系抗生物質を含めた、類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴；（ｅ）登録の≦４週間前の大手術（例えば、胸腔内、腹腔内または骨盤内）、またはポートの配置、腎摘除術、腫瘍生検および小手術を除いて、このような手術の副作用から回復できないこと；（ｆ）原発性新生物のための処置とみなされ得る、任意の他の承認されたまたは治験抗がん剤の併用；（ｇ）適切な治療にも関わらず、ＨｂＡ１ｃ＞８％によって定義される制御の効かない糖尿病；（ｈ）先行する６カ月間の間の不安定な冠動脈疾患または心筋梗塞；ならびに（ｉ）薬物療法では制御の効かない高血圧症。
（実施例２）
ＵＭＵＣ３（ヒト膀胱がん）細胞株マウス異種移植モデルにおける抗腫瘍活性に関するＮａｂ−シロリムスと組み合わされた薬物の評価
Ｎａｂ−シロリムス（例えば、ＡＢＩ−００９）と組み合わされた、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルを含めた薬物パネルの抗腫瘍効力を、胸腺欠損ヌードマウスにおけるＵＭＵＣ３細胞異種移植モデルで評価し、比較した。
ヒト膀胱がん（腺癌）細胞系ＵＭＵＣ３は、以下の通り調製した。凍結した（液体窒素）アリコートのＵＭＵＣ３細胞系（ＡＴＣＣから得た）を解凍して、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ培地を含有する７５ｃｍ２のフラスコに分散し、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートした。細胞は、８０％コンフルエントになると、培養物を１５０ｃｍ２フラスコに拡大増殖させた。マウスに注射するのに十分な細胞が得られるまで（マウスあたり、１０×１０６個の細胞）、この培養物をさらに拡大増殖させた。
ＵＭＵＣ３細胞から確立された腫瘍は、以下の通りであった。雌の胸腺欠損ヌードマウスを得て、オートクレーブした敷わら（ｂｅｄｄｉｎｇ）が供給されている、上部にフィルターの取り付けられたケージに収容した。動物の取り扱い手順は、層流フード下である。各マウスの耳に個体識別用のタグを取り付け、各マウスの体重を記録する。腫瘍を埋め込むため、各マウスの右側腹に、ＵＭＵＣ３細胞（２０％Ｍａｔｒｉｇｅｌを含む０．１ｍＬ ＰＢＳ中に、側腹あたり１０×１０６個の細胞）を皮下注射した。腫瘍が合計で約６０〜１６０ｍｍ３になるまで、腫瘍の測定値を１週間あたり、３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）記録した。平均腫瘍体積がおよそ１００ｍｍ３に達したら、マウスを処置について無作為化した。処置の前に、すべてのマウスの体重および腫瘍の測定値を記録した。
パートＡの単剤の用量設定研究では、ＵＭＵＣ３ヒト膀胱がん異種移植を担持する胸腺欠損マウスを、単剤ラパマイシン（３ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５、経口）、エベロリムス（３ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５、経口）、ＡＢＩ−００９（７．５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および４０ｍｇ／ｋｇ、週２回、尾静脈を介するＩＶ）、マイトマイシンＣ（０．５ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、シスプラチン（１．５ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、ゲムシタビン（１２．５ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、バルルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、およびドセタキセル（２ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）で３週間にわたって処置した。動物を、腫瘍体積および体重についてモニタリングした。
パートＢの組合せ研究では、ＵＭＵＣ３ヒト膀胱がん異種移植を担持する胸腺欠損マウスを、研究が終了するまで、ＡＢＩ−００９（３ｍｇ／ｋｇ、週２回、尾静脈を介するＩＶ）、マイトマイシンＣ（０．５ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、シスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、ゲムシタビン（３０ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、バルルビシン（２０ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）、およびドセタキセル（３ｍｇ／ｋｇ、週２回、ＩＰ）を、単剤としてまたは組合せ（ＡＢＩ−００９と化学療法剤）で用いて処置した。動物を、腫瘍体積および体重についてモニタリングした。
Ｎａｂ−シロリムスおよび第２の薬物（例えば、ＭＭＣ、Ｃｉｓ、ＧＥＭ、ＶａｌおよびＤｏｃ）を含む、投与される薬物の各組合せにおいて、第２の薬物は、Ｎａｂ−シロリムスの直前に投与された。マウスは、１週間あたり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）、体重を記録し、毎日、苦痛の徴候を記録し、１週間あたり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）、腫瘍の測定値を記録することにより処置の経過中、モニタリングした。投薬レジメンの完了後、２週間、またはマウスの腫瘍サイズが２０００ｍｍ３超となってマウスを犠牲にするまで、腫瘍サイズおよび体重の測定を継続した。
結果
非臨床試験の単剤の用量設定ステージ（パートＡ）では、すべての処置は十分に許容され、いずれの群にも著しい体重減少はなかった。生理食塩水対照と比較して、いかなる処置群にも統計的に有意な体重の差異は観察されなかった。すべての群が、研究期間中に増量した（図２Ｃ、２Ｄ）。
ＡＢＩ−００９処置群だけが、生理食塩水対照と比較して著しい腫瘍成長阻害を示し、ＡＢＩ−００９の抗腫瘍活性は、より高用量で増大した（図１および２Ａ〜２Ｂ）。さらにＡＢＩ−００９は、週２回のＩＶによる７．５ｍｇ／ｋｇで、毎週の等用量の経口ラパマイシンおよび経口エベロリムス（Ｐ＜０．００１およびＰ＜０．０００１、それぞれ）と比較して、著しく高い抗腫瘍活性を示した（図１および図２Ａ）。それに応じて、ＡＢＩ−００９処置群は、経口ラパマイシン、経口エベロリムス、および他の化学療法群と比較して、生存期間中央値がより長いことによって実証された通り、生存期間の延長を示した（図１および図３Ａ）。パートＢの組合せ研究で使用するための他の化学療法剤に適した用量を特定した（図１、２Ａ〜２Ｂ、および３Ａ〜３Ｂ）。
組合せ処置のステージ（パートＢ）では、単剤としての、または他の化学療法剤と組み合わされたＡＢＩ−００９は、全体的に十分に許容され、いずれの群にも著しい体重減少はなかった。すべての群が、研究期間中に増量した（図５Ｃおよび５Ｄ）。
単剤としての、またはＮＭＩＢＣを処置するために現在臨床使用されている化学療法剤と組み合わされたＡＢＩ−００９は、生理食塩水対照と比較して著しい抗腫瘍活性を示し、動物の生存期間を著しく延長した（図４、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜Ｂ、７Ａ〜７Ｊ）。単剤のゲムシタビンは、腫瘍成長阻害および動物の生存期間においてわずかな効果しか示さず、それらの効果のいずれにも、対照を上回る著しい改善はなかった。
パートＢにおけるＡＢＩ−００９の用量は、パートＡにおけるその用量から実質的に低減（−６０％）されたが（３ｍｇ／ｋｇ対７．５ｍｇ／ｋｇ）、単剤としてのＡＢＩ−００９は、やはり強力な抗腫瘍活性を示した（ＴＧＩ：７７．５％）。その結果として、ＡＢＩ−００９組合せ群のいずれも、ＡＢＩ−００９単独と比較して、抗腫瘍活性の著しい改善を示したが、ＡＢＩ−００９／ゲムシタビンの組合せは、ＡＢＩ−００９単独に対して増強された抗腫瘍活性の数値的傾向を示した（ＴＧＩ：９０．１％対７７．５％）（図４、５Ｂ、７Ａ、７Ｃ、７Ｅ、７Ｇ、および７Ｉ）。重要なことに、すべての組合せの中でも、ＡＢＩ−００９／ゲムシタビンだけが、ＡＢＩ−００９単独と比較して生存時間の実質的な延長を示し（生存期間中央値：４８日対３３日、Ｐ＝０．０５２６、ログランク試験）、研究が終了するまでより多くの動物が生存していた（処置５０日目：３／８対１／８）（図４、６Ｂ、７Ｂ、７Ｄ、７Ｆ、７Ｈ、および７Ｊ）。
他方では、ＡＢＩ−００９組合せ群を、対応する化学療法剤単独と比較した場合、ＡＢＩ−００９／ゲムシタビンの組合せだけが、抗腫瘍活性の著しい改善を示した（ＴＧＩ：９０．１％対単剤のゲムシタビンでは４１．７％、Ｐ＜０．０５）（図４、５Ｂ、および７Ｅ）。またそれに応じて、ＡＢＩ−００９／ゲムシタビンの組合せは、ゲムシタビン単独よりも著しく長い動物の生存期間を示した（生存期間中央値：４８日対２０日、Ｐ＜０．０００１、ログランク試験）（図４、６Ｂ、および７Ｆ）。
結論
結論として、単剤として、または他の化学療法と組み合わせてＩＶ投与されたＡＢＩ−００９は、十分に許容され、著しい体重減少はなかった。ＩＶ投与されたＡＢＩ−００９は、毎週の等用量の経口ラパマイシンおよび経口エベロリムスと比較して、著しく高い抗腫瘍活性を示し、生存期間を延長した。組合せ研究は、ＡＢＩ−００９／ゲムシタビンの組合せが、ＵＭＵＣ３膀胱がん異種移植モデルに試験したすべての組合せの選択肢の中で最高であり、単剤としてのＡＢＩ−００９またはゲムシタビンのいずれかよりも良好な抗腫瘍活性を有することを示した。重要なことに、ＡＢＩ−００９／ゲムシタビン群の動物の生存期間は、単剤としてのＡＢＩ−００９またはゲムシタビンのいずれかと比較して延長した。
（実施例３）
ＮＭＩＢＣにおけるＮａｂ−シロリムスの第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
ＢＣＧ不応性または再発性筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）を有する患者は、単剤としての、または他の化学療法剤と組み合わされた膀胱内Ｎａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ぶ）の安全性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学、および効力を評価するために、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験に登録される。
患者は、膀胱鏡検査中、目に見える腫瘍を切除した後、無菌尿道カテーテル法によってＮａｂ−シロリムスを膀胱内投与される。第１相試験では、最大３０人の患者が、６週間の処置のために以下の５つのコホートに登録される（コホート１つ当たり最大６人の患者）：１００ｍｇ／週、１００ｍｇを２回／週（１週間の総用量２００ｍｇ）、３００ｍｇ／週、２００ｍｇを２回／週（１週間の総用量４００ｍｇ）、および４００ｍｇ／週。処置毎に、Ｎａｂ−シロリムスを、０．９％塩化ナトリウム１００ｍｌで再構成する。患者に、薬物を膀胱内に２時間保持した後に排尿するように指導する。米国国立がん研究所の共通毒性基準（ＮＣＩ ＣＴＣ）ｖ４．０のグレード２の局所的毒性が生じる場合、投与１回の間、処置を延期し、毒性がグレード１またはそれ未満まで消散したら再開する。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、任意のグレード３または４の事象であるとみなされ、ＤＬＴを経験した患者は、治験からすぐに除去する。用量漸増は、最大送達用量（ＭＤＤ）を確立するための３＋３規則に従う。最後の週１回または週２回の投与が終了して６週間後、患者は、膀胱鏡検査および生検を受ける。完全な応答（ＣＲ）は、ＮＭＩＢＣの標準基準に従って、処置の６週間後の膀胱鏡検査においてがん陰性生検として定義される。
患者がＣＲを有している場合、患者は、特定の患者が受けた最大用量で、毎月の追加の維持注入用量を受ける。膀胱鏡検査試験を、３カ月間毎に実施し、患者は、疾患が進行するまで、治療開始から最長１年間にわたって治療を受ける。全身的および局所的な膀胱毒性を、処置および維持治療を通してモニタリングする。
第ＩＩ相試験は、ＢＣＧ不応性または再発性ＮＭＩＢＣを有する患者において効力を決定し、追加の安全性データを得るための研究の初期の第１相部分で、膀胱内のＮａｂ−シロリムスについて許容されない毒性が検出されない場合に開始される。一次エンドポイントは、ＢＣＧ不応性ＮＭＩＢＣの処置におけるＮａｂ−シロリムスの応答率を評価することである。二次エンドポイントは、ＮＣＩ基準に従ってＮａｂ−シロリムスの安全性をさらに評価すること、ならびに治療に対する応答に関する分子相関を評価することである。ｐ−Ｓ６Ｋ、ｐ−Ｓ６、ｐ−ＡＫＴ、ｐ−４ＥＢＰ１、Ｋｉ６７、ｍＴＯＲ活性化性異常、ならびにＯＮＣＯＰＡＮＥＬ（商標）試験における３００を超える遺伝子およびイントロン領域のパネルが含まれるが、これに限定されないバイオマーカー分析から得られた結果は、ＮＭＩＢＣの患者のための処置選択におけるこれらのバイオマーカー、ならびにＮａｂ−シロリムス処置のための臨床効力の代替指標の有用性を確立することができる。第３相の臨床試験のための手法は、Ｎａｂ−シロリムス、対、標的疾患（すなわち、ＮＭＩＢＣ）のための承認された標準ケアの、制御され、無作為化された比較安全性および効力研究を実施することである。
Ｎａｂ−シロリムスと、マイトマイシンＣ、シスプラチン、ゲムシタビン、バルルビシン、およびドセタキセルを含めた、ＮＭＩＢＣの膀胱内処置のために現在使用されている化学療法剤との組合せレジメンは、実施例２で調査された組合せレジメンのいずれかが、ＵＭＵＣ３ヒト膀胱がん異種移植マウスモデルにおける単剤としてのＮａｂ−シロリムスよりも安全であり、抗腫瘍活性を著しく改善することが見出された場合に、上記の通り、第ＩＩ相の膀胱内Ｎａｂ−シロリムス臨床試験でさらに評価することができる。
（実施例４）
末梢動脈疾患におけるＮａｂ−シロリムスの第ＩＩ相臨床試験
前向きな多中心性の２ステージ第ＩＩ相臨床試験を実施して、膝窩動脈および連続末梢動脈のバルーン血管形成術および一時的ステント留置後の大腿膝窩動脈の血行再建術の転帰を改善するためのＮａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９とも呼ぶ）の外膜送達の安全性および有効性を調査する。
患者が、膝窩動脈内に新規のアテローム硬化性病変＞７０％を有し、病変が、最大１５ｃｍ長に達する、参照血管径が３ｍｍ〜８ｍｍの連続動脈に拡大する場合、少なくとも１８歳の男性または女性の患者が、研究に登録される。Ｎａｂ−シロリムスは、ＢＵＬＬＦＲＯＧ（登録商標）マイクロ注入カテーテルを使用して、所望の血管処置期間にわたって４０〜１００μｇ／ｃｍの用量で外膜に投与される。
研究を、以下の２ステージで実施する。ステージＡ：患者１０人、４０μｇ／ｃｍおよび１００μｇ／ｃｍの２つの用量を用いるオープンラベル用量漸増ステージ；ならびにステージＢ：患者１００人を１：１に盲検で無作為化して、ステージＡから確立された最高安定性のＮａｂ−シロリムス用量または処置なしのいずれかを投与する。
一次エンドポイントには、手順から３０日以内の四肢の腫瘍有害事象または周術期死亡の急性安全性の転帰（男性＋ＰＯＤ）、ならびに６カ月および１２カ月において二重超音波指標病変バイナリー再狭窄（ＰＳＶＲ＞２．４）を評価することによる有効性の転帰が含まれる。二次エンドポイントには、長期安全性、６カ月および１２カ月における二重超音波指標病変バイナリー再狭窄（ＰＳＶＲ＞４．０）または閉塞、炎症性バイオマーカー、標的病変の血行再建（ＴＬＲ）率、標的四肢の血行再建（ＴＬＲ）率、標的四肢の血行再建（ＴＥＲ）率、注入技術成功率、手順成功率、ならびに医療経済が含まれる。
生物学的試料、例えば血液試料および組織生検試料を、研究過程の間、患者から得ることができ、それを分析して、ＰＡＨ患者のための処置選択におけるバイオマーカー（例えば、ｍＴＯＲ活性化性異常）、ならびにＮａｂ−シロリムス処置のための臨床効力の代替指標を確立する。
（実施例５）
ＰＡＨにおけるＮａｂ−シロリムスの第ＩＩ相臨床試験
第１相／第２相の組合せ研究を実施して、現在、最大限利用可能な基礎治療に対する、重症の進行性肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を有する患者におけるＮａｂ−シロリムス（ＡＢＩ−００９と呼ぶ）の安全性および効力を評価する。
研究の第Ｉ相部分では、３種の用量レベルのＮａｂ−シロリムス（２０ｍｇ／ｍ２、４５ｍｇ／ｍ２、および７５ｍｇ／ｍ２）を、それぞれ患者３人のコホートで試験して、重症のＰＡＨを有する患者におけるＮａｂ−シロリムスの安全な用量およびＤＬＴを評価する。第Ｉ相臨床試験において最適な用量を見出した後、第ＩＩ相臨床試験によって、重症の進行性ＰＡＨを有する患者におけるＮａｂ−シロリムスの安全性および効力をさらに探索する。
適格患者は、経口薬剤、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび／もしくは５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、ならびに／またはプロスタサイクリン類似体（摂取する意思があるか、または許容する限り）のいずれかを含めた少なくとも２種の薬物を用いる、最も利用可能な治療が施されたにも関わらず、ＰＶＲ＞５のウッド単位となる重症のＰＡＨ（ニューヨーク心臓病学会［ＮＹＨＡ］のクラスＩＩＩまたはＩＶ）を有する。
探索的一次効力エンドポイントは、１６週間の処置後のＰＶＲの変化である。ＰＶＲは特定の治療なしには改善しないので、このエンドポイントは、ＰＡＨ患者におけるすべての事前のオープンラベル概念実証治験において上手く使用することができた。１６週間目の二次効力エンドポイントには、追加の血行動態パラメーター（心拍出、肺動脈圧、肺動脈閉塞圧、および中心静脈圧）、６分間の歩行距離試験、ＮＹＨＡ機能分類の変化、右室機能を評価するためのドプラ心エコー画像化、右心室および肺脈管構造の解糖活性を決定するためのＣＴ−ＰＥＴ、ならびに右室ストレインを示す脳内のナトリウム利尿ペプチドおよびトロポニンレベルの測定が含まれる。患者は、１６週間後に観察される臨床的利益が測定される場合、２４週まで処置を維持することができる。
オープンラベル経過観察の評価は、臨床的に示されたものとして決定される。すべての患者について、安全性評価を実施する。次の用量を決定する前に、最初の３週間の処置について一点薬物動態を毎週決定して、基底レベルまたはトラフレベルを決定する。生物学的試料、例えば血液試料および組織生検試料を、研究過程の間、患者から得ることができ、それを分析して、ＰＡＨ患者のための処置選択におけるバイオマーカー（例えば、ｍＴＯＲ活性化性異常）、ならびにＮａｂ−シロリムス処置のための臨床効力の代替指標を確立する。
（実施例６：単剤として、ならびにテモゾロミドおよびイリノテカンと組み合わせて、ＣＮＳ腫瘍を含む、再発性または不応性固形腫瘍を有する小児患者における、ＡＢＩ−００９（Ｎａｂ−シロリムス）の第Ｉ相臨床試験）
小児患者において、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍を含めた、再発性または不応性固形腫瘍を処置するために、単一アーム非無作為化第１相用量増大試験を設計して、単剤として、またはテモゾロミドおよびイリノテカンと組み合わせた、ＡＢＩ−００９の毒性プロファイル、最大耐量、推奨される第２相用量、ならびに薬物動態パラメーターおよび薬力学パラメーターを決定する。小児患者の固形腫瘍の処置における、イリノテカンおよびテモゾロミドと組み合わせたＡＢ−００９の効力を第１相試験の範囲内で評価する。さらに、Ｓ６Ｋ１および４ＥＢＰ１などのバイオマーカーの発現は、処置前の患者で決定する。調査される例示的な固形腫瘍は、神経芽細胞腫（ＮＢ）、骨肉腫（ＯＳ）、ユーイング肉腫（ＥＷＳ）、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、髄芽腫（ＭＢ）、神経膠腫、腎腫瘍および肝腫瘍（例えば、肝芽腫および肝細胞癌）を含む。
臨床試験の主目的は、以下を含む：１）ＣＮＳ腫瘍を含む再発性／不応性固形腫瘍を有する小児患者に、テモゾロミドおよびイリノテカン（１〜５日目に投与）と組み合わせて、２１日サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて静脈内用量として投与したＡＢＩ−００９の最大耐量（ＭＴＤ）および／または推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を推定すること、２）再発性または不応性がんを有する小児患者において、２１日サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて、静脈内用量として投与した単剤のＡＢＩ−００９の毒性を定めて記載すること、３）再発性または不応性がんを有する小児患者において、テモゾロミドおよびイリノテカン（１〜５日目に投与）と組み合わせて、２１日サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて静脈内用量として投与したＡＢＩ−００９毒性を定めて記載すること、および４）再発性または不応性がんを有する小児患者における、ＡＢＩ−００９の薬物動態を特徴付けること。この研究の二次的な目的は、第１相試験の範囲内で、テモゾロミドおよびイリノテカンと組み合わせた、ＡＢＩ−００９の抗腫瘍活性を予備的に定めることである。この研究の探索的な目的は、免疫組織化学を使用して、固形腫瘍の小児患者からの保管されている腫瘍組織における、Ｓ６Ｋ１および４ＥＢＰ１発現状態を試験することである。
図８は、実験設計スキームを示している。ＡＢＩ−００９を、２１日間の各サイクルのうちの１日目および８日目に、３０分間かけて静脈内に投与する。サイクル２＋の間では、サイクル２の間にイリノテカンを投与した１時間後、ＡＢＩ−００９を投与する。その後のサイクルに関しては、ＡＢＩ−００９は、テモゾロミドおよびイリノテカンの８時間後以内に投与する。テモゾロミドは、サイクル２＋から、２１日間の各サイクルの１〜５日目に、毎日１回、経口投与する。イリノテカンは、サイクル２＋から、２１日間の各サイクルの１〜５日目に、テモゾロミドの１時間後に、毎日１回、経口投与する。セフィキシムまたは等価な抗生物質を下痢予防として使用し、イリノテカン投与中、イリノテカンの最初の用量の２日前に、および各サイクルのイリノテカンの最後の用量の３日後に投与する。治療の１サイクルは、２１日間と考える。１サイクルは、最大で合計約２４ヵ月の治療期間で、合計３５サイクルの間、繰り返すことができる。
用量漸増スキームは、以下の表１に示されている。用量レベル１は、開始用量レベルであり、このレベルは、以前の臨床試験における、ＡＢＩ−００９、イリノテカンおよびテモゾロミドの推奨される第２相用量に基づいて決定されたものである。ＭＴＤが用量レベル１を超える場合、患者の次のコホートは、用量レベル−１で処置されることになる。用量レベル−１が、十分に許容されない場合、この研究は、登録（ａｃｃｒｕａｌ）を打ち切る。
用量漸増および患者登録に関して、６つの段階的な設計（ｒｏｌｌｉｎｇ ｓｉｘ ｄｅｓｉｇｎ）を利用する。例えば、Ｓｋｏｌｎｉｋ ＪＭ、Ｂａｒｒｅｔｔ ＪＳ、Ｊａｙａｒａｍａｎ Ｂら：「Ｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇ ｔｈｅ ｔｉｍｅｌｉｎｅ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌｓ： ｔｈｅ ｒｏｌｌｉｎｇ ｓｉｘ ｄｅｓｉｇｎ．」 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２６巻：１９０〜５頁、２００８年を参照のこと。手短に言えば、（１）現在の用量レベルで登録された患者数、（２）現在の用量レベルにおいて用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した患者数、および（３）登録されているが、許容データが現在の用量レベルにおいて未決定である患者数に応じて、２〜６名の患者を１つの用量レベルに同時に登録することができる。例えば、３名の参加者が、１つの用量コホートに登録される場合に、この３名全員の毒性データが入手可能であれば、４番目の参加者が登録されて、ＤＬＴが存在しない場合、用量漸増されて、この４番目の参加者は、次の用量レベルに登録される。最初の３名の参加者の１名もしくは複数について、データが依然として入手できない、およびＤＬＴが観察されない場合、または１つのＤＬＴが観察された場合、新しい参加者は、同一用量レベルで登録される。最後に、２つまたはそれより多いＤＬＴが観察される場合、用量レベルは漸減される。この過程を、参加者５および６に繰り返す。各３人の参加者の後、登録を一時停止する代わりに、６名のコホートが埋まった場合にのみ、登録を一時停止する。参加者が毒性に関して評価不能である場合、次の利用可能な参加者がこの研究に登録される際に、漸増または漸減規則が果たされていない場合、上記の評価不能な参加者を次の利用可能な参加者に置きかえる。
最大６名の患者のコホートの２名またはそれより多くが、所与の用量レベルでＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを上回り、用量漸増を停止する。６名の評価可能な患者から観察される２つのＤＬＴが、異なるクラスの有害作用（例えば、肝毒性および骨髄抑制）である、ありそうにない事象では、コホートを１２名の患者まで拡大することを考慮する（ＤＬＴの１つが、用量関連性があるように思われない場合、この有害作用は容易に可逆性がある。研究責任者／ＤＶＬリーダーシップ／ＩＮＤスポンサーはすべて、コホートの拡大を許容することに同意する）。ＭＴＤまたはＲＰ２Ｄが、一旦、定まると、再発した／不応性の固形腫瘍を有する、最大６名の追加の患者が登録されて、若い患者の代表数におけるＰＫデータを取得することができる（すなわち、１２歳未満の患者６名、および１２歳以上の患者６名）。
サイクル１からの患者は、用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験しておらず、かつ以下の繰り返しサイクルでの修正された開始基準：コレステロール≦４００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中、ならびにトリグリセリド≦３００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中を除いて、適格性項目で定められている実験室パラメーターをやはり満たしている場合、これらの患者にはサイクル２が継続される。ＡＢＩ−００９単独によるサイクル１の治療後に、進行性疾患を有する患者は、他の除外基準を満たさない限り、依然として研究を続けることができる。
研究のサイクル２＋の部分に関すると、患者が少なくとも安定病態を有しており、かつ以下の繰り返しサイクルでの修正された開始基準：コレステロール≦４００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中、ならびにトリグリセリド≦３００ｍｇ／ｄＬまたは≦５００ｍｇ／ｄＬおよび脂質低下薬服薬中を除いて、適格性項目で定めされている実験室パラメーターをやはり満たしている場合、１サイクルを２１日毎に繰り返してもよい。
併用治療に関する最大耐量（ＭＴＤ）は、患者の３３％以下が治療のサイクル２の間に、ＤＬＴを経験する最大の用量として決定する。併用治療に関して推奨される第２相用量は、サイクル２において、またはＤＬＴの非存在下で、または用量レベル３（５５ｍｇ／ｍ２のＡＢＩ−００９、９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンおよび１２５ｍｇ／ｍ２のテモゾロミド）で定められたＭＴＤとして決定する。
ＤＬＴの観察期間は、治療の最初の２サイクルである。サイクル１の間に観察されたＤＬＴは、サイクル２の併用治療のＭＴＤ決定に対して数えられる。ＣＴＣＡＥ ｖ４または現行版を、毒性の等級付けに使用する。研究薬物の少なくとも１回用量を受容する患者はいずれも、有害事象に関して評価可能と見なす。さらに、用量漸増部分の場合、患者は、プロトコールの指針に従い、サイクル１の間に処方された用量の少なくとも１００％およびサイクル２の間に処方された用量の１００％を受容しなければならず、かつサイクル１およびサイクル２の間に実施される適切な毒性モニタリング研究は、ＤＬＴについて評価可能であると見なさなければならない。サイクル１またはサイクル２の一方の間の所与の用量レベルにおいて、毒性を評価できない患者は、置きかえられる。
ＤＬＴは、血液学的および非血液学的毒性について、別々に定める。非血液学的ＤＬＴは、以下の特定のものを除外して、調査薬物に起因するグレード３またはそれよりも多くのいずれかの非血液学的毒性として定める：グレード３の吐き気および嘔吐が３日間未満；次の処置サイクルの時間に前にグレード１以下またはベースラインに戻る、ＡＬＴ／ＡＳＴ／ＧＧＴを含めたグレード３の肝酵素の増加。注：この研究の目的に関すると、ＡＬＴに対するＵＬＮは、４５Ｕ／Ｌと定める；グレード３の発熱；グレード３の感染症；経口補給に応答する、グレード３の低リン酸血症、低カリウム血症、低カルシウム血症または低マグネシウム血症；次の処置サイクルの開始前にグレード２以下に戻るグレード３または４の高トリグリセリド血症。高トリグリセリド血症の重症度（グレード）は、絶食レベルに基づく。慣例的な（非絶食）実験室研究が行われる際にグレード３または４のトリグリセリドが検出された場合、この試験は、正確な等級付けを可能にするよう、絶食状態で３日以内に繰り返すべきである；次の処置サイクルの開始前に、グレード２以下またはベースライン（インスリンまたは経口糖尿病剤の使用を伴うまたは伴わない）に戻るグレード３の高血糖症。高血糖症の重症度（グレード）は、絶食レベルに基づく。慣例的な（非絶食）実験室研究が行われる際にグレード３の高血糖症が検出される場合、この試験は正確な等級付けを可能にするよう、絶食状態で３日以内に繰り返すべきである；次の処置サイクルの前に、脂質低下薬の開始後に、グレード２以下に戻るグレード３または４の高コレステロール血症。高コレステロール血症の重症度（グレード）は、絶食レベルに基づく。慣例的な（非絶食）実験室研究が行われる際にグレード３または４の高コレステロール血症が検出された場合、この試験は、正確な等級付けを可能にするよう、絶食状態で３日以内に繰り返すべきである。非血液学的毒性はまた、処置サイクルの間の１４日間以上の遅延を含む。研究薬物の中止を必要とするアレルギー反応は、用量制限毒性とは見なさない。
血液学的ＤＬＴは、以下の通り定める：７日間を超えるグレード４の好中球減少；７日間以内の、別々の２日における血小板数＜２０，０００／ｍｍ３、または別々の２日における血小板輸血の必要性；処置サイクルの間の１４日間を超える遅延を引き起こす骨髄抑制；および、グレード３または４の血栓塞栓症事象。グレード３または４の発熱性好中球減少症は、用量制限毒性とは見なさない。
トリグリセリドを高度に絶食した場合の用量改変は、表２に示されている通りである。
疾患の評価は、サイクル１の終了時、サイクル２の終了時、次に、２サイクル間の１つおきのサイクルに、次に、３サイクル毎に行う。疾患応答は、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）の指針（バージョン１．１）を使用して評価する。
毒性および応答のモニタリングの他に、薬物動態および薬力学研究が行われる。ＡＢＩ−００９薬物動態（ＰＫ）は、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して決定する。イリノテカンおよびテモゾロミドの薬物動態は、蛍光検出を伴う検証済みのＨＰＬＣアッセイを使用して決定する。ＡＢＩ−００９のＰＫ研究に関しては、研究のサイクル１（単剤）およびサイクル２（併用治療）の間の以下の時間点で、血漿試料（時間点あたり２ｍＬ）を患者から得る：１日目：用量前、注入の終わり、次に、注入開始後、１、２、４および８時間；２日目：Ｄ１ ＡＢＩ−００９の用量の２４時間後；４日目（±１日間）：Ｄ１ ＡＢＩ−００９の用量の７２時間後（±２４時間）；および８日目：ＡＢＩ−００９の用量前。場合により、注入後の任意の時間点におけるＣＳＦ採集物を得て分析し、ＡＢＩ−００９のＰＫを決定することができる。イリノテカンおよびテモゾロミドのＰＫ研究に関しては、研究のサイクル２（併用治療）の間の以下の時間点で、血漿試料（時間点あたり２ｍＬ）を患者から得る：１日目：用量前、次に、イリノテカン用量の１０分後、１時間後、３時間後および６時間後；および２日目：２日目のイリノテカン用量前（１日目のイリノテカン用量の２４時間後）。薬物動態パラメーター（Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣ、Ｃｌ／Ｆ）は、必要に応じて、標準非コンパートメント方法またはコンパートメント方法を使用して算出する。
さらに、ＡＢＩ−００９による処置前に、小児固形腫瘍におけるＳ６Ｋ１および４ＥＢＰ１発現を評価するため、腫瘍組織試料を免疫組織化学によって検査する。登録前に、パラフィン包埋組織ブロックまたは非染色スライドが必要である。この分析は、本研究のサイクル１の間に行う。
適格性
適格な個体は、以下の組み入れ基準のすべてを満たさなければならない。
（１）患者は、１２ヵ月以上２１歳以下でなければならない。
（２）患者は、ＣＮＳ腫瘍を含めた、再発性または不応性固形腫瘍と診断されなければならない。
（３）患者は、以下のパフォーマンスステータスを有していなければならない：１６歳を超える患者の場合、５０％以上のカルノフスキーであり、１６歳以下の場合、５０％以上のランスキー。ＣＮＳ腫瘍を有する患者における神経学的欠損は、研究登録前の少なくとも７日間、比較的安定でなければならない。麻痺のために歩くことができないが、車椅子で立ち上がることができる患者は、パフォーマンススコアを評価する目的の場合、歩行可能と見なされる。
（４）患者は、事前の抗がん化学療法のすべての急性毒性作用から完全に回復していなければならず、登録前の以前の抗がんを対象とする治療から少なくとも以下の期間を満たさなければならない。必要とされる時間枠の後に、数値での適格性基準、例えば、血液数基準が満たされている場合、この患者は、適切に回復していると見なされる：（ｉ）骨髄抑制性であることが知られている細胞毒性化学療法または他の化学療法：細胞毒性または骨髄抑制性化学療法の最終用量後２１日以上（事前のニトロソ尿素の場合、４２日）；（ｉｉ）骨髄抑制であることが知られていない抗がん剤（例えば、血小板数またはＡＮＣ数の低下を伴わない）：薬剤の最終用量後７日以上；（ｉｉｉ）抗体：抗体の３半減期以上、または最終用量後３０日以上経過していなければならないかのどちらか短い方であり、すべての急性毒性から回復していなければならない；（ｉｖ）造血増殖因子：長時間作用型増殖因子（例えば、Ｎｅｕｌａｓｔａ）の最終用量後１４日以上、または短時間作用型増殖因子の場合、７日。投与後７日を過ぎて発生する既知の有害事象を有する薬剤の場合、この期間は、この有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長しなければならない；（ｖ）免疫療法または免疫調節薬：ステロイドまたは腫瘍を対象とするワクチンを除く、いかなるタイプの免疫療法、免疫調節薬（例えば、サイトカイン、アジュバントなど）の完了後４２日以上；（ｖｉ）幹細胞注入（ＴＢＩを有するまたは有していない）：同種異系（非自己）骨髄もしくは幹細胞移植、またはＤＬＩもしくはブースト注入を含めた任意の幹細胞注入：注入後８４日以上、およびＧＶＨＤの証拠がない；ブースト注入を含めた、自己幹細胞注入：４２日以上；ｇ）細胞治療：いかなるタイプの細胞治療（例えば、改変Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞など）の完了後４２日以上；（ｖｉｉ）陽子を含めた、ＸＲＴ／体外ビーム照射：局所ＸＲＴ後１４日以上；ＴＢＩ、頭蓋脊髄ＸＲＴ後、または骨盤の５０％以上に照射した場合、１５０日以上；他の実質的なＢＭ照射の場合、４２日以上；ｉ）放射線医薬品治療（例えば、放射性標識抗体、１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）：全身に投与された放射線医薬品治療後４２日以上；（ｖｉｉｉ）イリノテカン、テモゾロミドおよびｍＴＯＲ阻害剤への曝露：ＡＢＩ−００９を除き、イリノテカン、テモゾロミドまたはｍＴＯＲ阻害剤による以前の単剤治療を受けた患者は、適格である；ＡＢＩ−００９を除き、上記の３つの薬剤のうちの２つによる以前の併用治療受けた患者は、適格である；組み合わせた３つの薬剤（すなわち、イリノテカン、テモゾロミドおよびｍＴＯＲ阻害剤）すべてにより事前の治療を受けた患者は、適格ではない；イリノテカンおよびテモゾロミドを以前に受け、進行した、またはこれらの２つの薬物により深刻な毒性を有した患者は、適格ではない。
（５）患者は、下記の器官の機能基準を満たさなければならない：
（ｉ）以下の通り定められた適切な骨髄機能：既知の骨髄合併症（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）のない固形腫瘍を有する患者の場合：末梢性絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／ｍｍ３；血小板数≧１００，０００／ｍｍ３（輸液とは無関係、登録前に少なくとも７日間、血小板輸血を受けていないと定められる）；ベースラインにおいてヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ（ＲＢＣ輸液を受けていてもよい）。既知の骨髄転移性疾患を有する患者の場合：末梢性絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／ｍｍ３；血小板数≧１００，０００／ｍｍ３（輸液とは無関係、登録前に少なくとも７日間、血小板輸血を受けていないと定められる）；輸液を受けていてもよいが、但し、その患者は、赤血球または血小板の輸血に対して不応性であることが知られていない条件とする。これらの患者は、血液学的毒性を評価できないであろう。固形腫瘍を有する６名の患者のすべてのコホートの少なくとも５名は、この研究の用量漸増部分について、血液学的毒性に評価可能でなければならない。用量を制限する血液学的毒性が観察される場合、登録されるその後の患者はすべて、血液学的毒性が評価可能でなければならない。
（ｉｉ）以下の通り定められた、適切な腎機能：クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体ＧＦＲ≧７０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、または以下の表３に示されている年齢／性別に基づいた血清クレアチニン。
（ｉｉｉ）以下の通り定められた、適切な肝機能：ビリルビン（抱合型＋非抱合型の合計）≦１．５×年齢についての正常値上限（ＵＬＮ）；ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）≦１１０Ｕ／Ｌ。この研究の目的に関すると、ＳＧＰＴに対するＵＬＮは、４５Ｕ／Ｌである；血清アルブミン≧２ｇ／ｄＬ。
（ｉｖ）以下の通り定められた適切な肺機能：決定に臨床的適応症がある場合（例えば、安静時の呼吸困難）、部屋の空気に対して９４％超のパルスオキシメトリ。
（ｖ）以下の通り定められた適切な神経学的機能：非酵素誘導性抗てんかん薬を服用している場合、およびよく制御されている場合、発作障害を有する患者は、登録されてもよい。事前の治療に起因する神経系障害（ＣＴＣＡＥ ｖ４）は、グレード２以下でなければならない。
（ｖｉ）以下の通り定められた適切な代謝機能：血清トリグリセリドレベル≦３００ｍｇ／ｄＬ；血清コレステロールレベル≦３００ｍｇ／ｄＬ；年齢についての正常値上限の範囲内のランダムまたは空腹時血糖値。初期血糖値が、正常範囲外にあるランダム試料である場合、追跡調査の空腹時血糖を得て、年齢についての正常範囲内になければならない。
（ｖｉｉ）以下の通り定められた適切な血圧コントロール：血圧（ＢＰ）≦９５パーセンタイル（年齢、身長および性別について）であり、高血圧症の処置のための投薬を受けていないこと。
（ｖｉｉｉ）以下の通り定められた適切な血液凝固：いかなる抗血液凝固剤も服用中ではなく、ＩＮＲ≦１．５である。
以下の除外基準のうちの任意の１または複数を満たす患者は、この研究に登録するのに適格ではない。（１）間質性肺疾患および／または肺炎を有する患者は適格ではない；（２）患者は、登録前の７日以内に、強力なＣＹＰ３Ａ４誘発剤または阻害剤のいずれかを受容してはならない；（３）テムシロリムス／他のｍＴＯＲ阻害剤、テモゾロミドまたはイリノテカンと類似の組成物の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を有する患者は、適格ではない；（４）アルブミンに対する過敏性を有する患者は適格ではない；（５）研究の登録時に０．２ｍ２未満のＢＳＡを有する患者は、適格ではない；（６）現在または最近、深部静脈血栓を有する患者は適格ではない；および（５）以下の侵襲的手順を受けた、または受ける計画がある患者は、適格ではない：登録前の２８日以内の大規模な外科手順、腹腔鏡手順、直視下生検または深刻な外傷性損傷；皮下ポート配置またはセントラルライン（ｃｅｎｔｒａｌ ｌｉｎｅ）配置は大手術と見なされない。外部セントラルラインは、登録の少なくとも３日前には配置されていなければならず、かつ皮下ポートは、登録の少なくとも７日前には配置されていなければならない。登録前の７日以内のコア生検；または、登録前の７日以内の微細針吸引。この研究の目的に関すると、骨髄吸引および生検は、外科的手順とは見なされず、したがって、プロトコール治療の開始前の１４日以内は許容される。

Claims (54)

  1. 個体における過形成を処置する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、ｍＴＯＲ活性化性異常を有することに基づいて、処置について選択される、方法。
  2. 前記個体の前記ｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物による処置について、過形成を有する個体を選択する方法であって、
    （１）前記個体におけるｍＴＯＲ活性化性異常を評価するステップと、
    （２）前記ｍＴＯＲ活性化性異常を有する前記個体に基づいて、処置について前記個体を選択するステップと
    を含む、方法。
  4. ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物を、選択された前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記過形成が、がん、再狭窄、および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記がんが、膵臓神経内分泌がん、子宮内膜がん、乳がん、腎細胞癌、リンパ管平滑筋肉腫症（ＬＡＭ）、前立腺がん、リンパ腫、膀胱がん、子宮内膜がん、および卵巣がんからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子の変異を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子のコピー数多型を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、遺伝子配列決定により評価される、請求項７または請求項８に記載の方法。
  10. 前記遺伝子配列決定が、腫瘍試料におけるＤＮＡの配列決定に基づく、請求項９に記載の方法。
  11. 前記遺伝子配列決定が、血液試料から単離された循環ＤＮＡまたは無細胞ＤＮＡの配列決定に基づく、請求項９に記載の方法。
  12. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な発現レベルを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、前記ｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ、Ｓ６Ｋ、Ｓ６、４ＥＢＰ１、およびＳＰＡＲＣからなる群より選択されるｍＴＯＲ関連遺伝子によりコードされるタンパク質の異常なリン酸化レベルを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記異常リン酸化レベルが、免疫組織化学により決定される、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ｍＴＯＲ関連遺伝子の異常な活性レベルを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ１の活性化がもたらされる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常により、ｍＴＯＲＣ２の活性化がもたらされる、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ１、ＦＬＴ３、ＭＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＲＨＥＢ、ＳＴＫ１１、ＮＦ１、ＮＦ２、ＰＴＥＮ、ＴＰ５３、ＦＧＦＲ４、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、およびＢＡＰ１からなる群より選択される少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子の異常である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＭＴＯＲを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＭＴＯＲの活性化変異を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２を含む、請求項１９に記載の方法。
  23. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における異型接合性の喪失を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における機能喪失変異を含む、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＲＨＥＢを含む、請求項１９に記載の方法。
  26. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＲＨＥＢにおける機能喪失変異を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＮＦ１を含む、請求項１９に記載の方法。
  28. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＮＦ１における機能喪失変異を含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記少なくとも１つのｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＮＦ２を含む、請求項１９に記載の方法。
  30. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＮＦ２における機能喪失変異を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記ｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＰＴＥＮを含む、請求項１９に記載の方法。
  32. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＰＴＥＮの欠失を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＰＩＫ３ＣＡを含む、請求項１９に記載の方法。
  34. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＰＩＫ３ＣＡにおける機能喪失変異を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＰＩＫ３ＣＧを含む、請求項１９に記載の方法。
  36. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＰＩＫ３ＣＧにおける機能喪失変異を含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記ｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＡＫＴ１を含む、請求項１９に記載の方法。
  38. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＡＫＴ１の活性化変異を含む、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記ｍＴＯＲ関連遺伝子が、ＴＰ５３を含む、請求項１９に記載の方法。
  40. 前記ｍＴＯＲ活性化性異常が、ＴＰ５３における機能喪失変異を含む、請求項３９に記載の方法。
  41. ＴＦＥ３の変異状態が、前記個体を選択するための根拠としてさらに使用される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. ＴＦＥ３の前記変異状態が、ＴＦＥ３の転座を含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 有効量の第２の治療剤を前記個体に投与するステップをさらに含む、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記個体が、ヒトである、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記組成物が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を含むナノ粒子を含み、前記アルブミンが、静脈内投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記組成物が、前記ｍＴＯＲ阻害剤を含むナノ粒子を含み、前記アルブミンが、皮下に投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、前記アルブミンと関連する前記ｍＴＯＲ阻害剤を含む、請求項１から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記組成物中の前記ナノ粒子が、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有する、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記ナノ粒子中の前記ｍＴＯＲ阻害剤と前記アルブミンとの比が、約１：１〜約９：１である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記アルブミンが、ヒト血清アルブミンである、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、リムス薬物である、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記リムス薬物が、シロリムスである、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記組成物中の前記ｍＴＯＲ阻害剤の用量が、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. １）ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、２）ｍＴＯＲ活性化性異常を評価するための薬剤とを含む、キット。
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