CN102885854B - 台湾绿蜂胶萃取物用于减缓患者病情发展的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及台湾绿蜂胶萃取物用以减缓患者病情发展的用途。本发明提供一种减缓患者病情发展的营养补充剂。本发明亦提供一种增进癌症病人生活质量的营养补充剂，其是包含台湾绿蜂胶萃取物，且其可与一或多种抗癌药物或成分合并使用。本发明的营养补充剂可增进该一或多种抗癌药物或成分的抗癌功效。
Description
技术领域
本发明涉及含有台湾绿蜂胶萃取物减缓患者病情发展的用途。
背景技术
癌症是一种重大且恶性的疾病。随着卫生条件改善，及人类寿命的延长，与科学诊断仪器的进步，癌症被诊断的病患数逐年增加。癌症病患除了手术以外，最常使用的治疗方式是化学治疗，化疗药物会使癌细胞停止生长或受到破坏,因此达到治疗癌症的效果。化疗药物依照药物的作用方式可分为：烷基化剂、抗代谢剂、位置异构酶抑制剂及微管抑制剂等。目前常用的抗癌药物有脂质体阿霉素（liposomal doxorubicin）、托泊替康（topotecan；商品名Hycamtin）及太平洋紫杉醇（paclitaxel；商品名Taxol）等药物。
传统的抗癌化疗药物效果有限，及引发显著的副作用，造成病患生活质量下降，且病人的存活率提升有限。因此，许多新一代的抗癌标靶药物被研发上市，这些抗癌标靶药物具有显著抗癌活性；同时拥有较低的副作用，但整体而言，其对病患寿命的延长仍难令人满意。这些抗癌标靶药物依作用机制不同可分为：血管新生抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、分化诱导剂及免疫治疗剂等（NygrenP et al.J Intern Med.2003;253(1):46-75.）。
血管新生抑制剂（angiogenesis inhibitor）已有许多药物上市，如贝伐单抗（bevacizumab；商品名Avastin）是人类单株抗体（Willett CG et al.Nat Med.2004;10(2):145-7.）；另一个是沙利多迈（thalidomide），是一种镇静剂，也是一种血管新生抑制剂（Bosch ME et al.J Pharm Biomed Anal.2008;46(1):9-17.）。另一类为基质金属蛋白水解酶（matrix metalloproteinase）抑制剂，如巴马司他（Batimastat）及马立马司他（Marimastat）等药物（Gialeli C et al.FEBS J.2011;278（1）:16-27.）。血管新生抑制剂主要是抑制肿瘤血管的生成，抑制肿瘤取得许多营养物质及移除废弃物。肿瘤的成长若无血液养份源源不断的供应，将无法成长。因此，抑制肿瘤血管的新生，将可有效抑制肿瘤生长，而达到抗癌的目的。
酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor）（Soria JC et al.Ann Oncol.2011.）已有超过10个药物上市，包括吉非替尼（Gefitinib）、阿西替尼（Axitinib）、伯舒替尼（Bosutinib）、达沙替尼（Dasatinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、凡德他尼（Vandetanib）、曲妥珠单抗（Trastuzumab；商品名Herceptin）、拉帕替尼（Lapatinib；商品名Xeloda）及伊马替尼（Imatinib；商品名Gleevec）等药物。这类药物主要是抑制讯号传递，抑制癌细胞增生，而达到抗癌目标。格列卫（Gleevec）是这类药物最先上市的，药价相当昂贵。而这类药物中最著名的，如EGF（Epidermal growth factor）家族接受器HER2/neu表现的乳癌，可以使用赫赛汀（Herceptin）来治疗（Soria JC et al.Ann Oncol.2011.）。目前研究也发现，此类药物适合与其它机制的抗癌药物合并使用，增加治疗成效。
分化诱导剂（differentiation inducer）包含两类。一类是全反式视黄酸（all transretinoic acid,ATRA）主要用于血癌（Tsukada N et al.Intern Med.1996;35(1):10-4.）。另一类是epigenetic调控剂，主要有DMT（DNA Methyltransferase）抑制剂及HDAC（Histone deacetylase）抑制剂两种（Lyko F et al.J NatlCancer Inst.2005;97(20):1498-506.and okmanovic M et al.Mol Cancer Res.2007;5(10):981-9.）。DMT目前已有药物上市包括有:氮胞嘧啶核苷（azacytidine；商品名Vidaza）及decitabine（商品名Dacogen）主要用于治疗骨髓增生不良症候群（myelodysplastic syndrome；MDS）（Stresemann C et al.Int J Cancer.2008;123(1):8-13.）。而HDAC抑制剂目前已有两个药物上市，分别是羟胺酸（SAHA；商品名Zolinza）及伊斯托达（Istodax）被应用于治疗皮肤T细胞淋巴癌（cutaneousT cell lymphoma；CTCL）（Duvic M et al.Blood.2007;109(1):31-9.）。这类药物可以调节癌细胞失控的表观遗传（epigenetic）作用；进而抑制癌细胞增生，促进癌细胞分化，或是诱导细胞自我凋亡而达到抗癌目的。
免疫治疗剂（immunotherapy）目前已上市药物为前列腺癌疫苗（Provenge），主要是通过病人自己的免疫力，用于前列腺癌前期的治疗（Small EJ et al.J ClinOncol.2000;18(23):3894-903.）。前列腺癌是美国男性癌症排名第二位，在2009年，新诊断的病患数为192,000人；死亡人数为27,000人。
以上四大类抗癌标靶药物，虽然有显著疗效且有较低的副作用，然而，癌症病患的存活率仍无法大幅提高。因此，对于癌症治疗而言，亟需开发更有效或是更低副作用的疗法，以期增强抗癌功效并有效延长病患寿命，提升癌症病人的生活质量。
发明内容
本发明意外地发现台湾绿蜂胶萃取物（Taiwanese green propolis）或蜂胶素（Propolins）可用以减缓患者病情发展，特定而言，其可用以增进癌症病人生活质量。
因此，在一方面，本发明提供一种台湾绿蜂胶萃取物用以制备减缓患者病情发展的营养补充剂的用途。
另一方面，本发明提供一种台湾绿蜂胶萃取物用以制备增进患有癌症的个体生活质量的营养补充剂的用途。
另一方面，本发明提供一种用以增进患有癌症的个体生活质量的营养补充剂，其包含台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素，其可与一或多种抗癌药物或成分合并使用，且本发明的营养补充剂可增进该一或多种抗癌药物或成分的抗癌功效。在一具体实施例中，其包含2.5-25wt%的台湾绿蜂胶萃取物。
在本发明的一具体实施例中，该营养补充剂可与一或多种抗癌药物或成分合并使用，因而提高该一或多种抗癌药物或成分抑制肿瘤生长的功效。
在本发明的另一具体实施例中，本发明的营养补充剂可与一或多种抗癌药物或成分合并使用，因而延长患有癌症的个体寿命。
另一方面，本发明提供一种具有增进抗癌功效并可提升患有癌症的个体寿命的组合物，其包含本发明台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素的营养补充剂、蜂王乳及黄耆萃取物。经本发明验证，本发明台湾绿蜂胶萃取物的营养补充剂、蜂王乳及黄耆萃取物的组合物，对于抑制肿瘤生长具有无法预期的增进功效，同时可缩小肿瘤的大小以及延长癌症患者的寿命。
另一方面，本发明提供一种调节免疫功能的药物，其包含台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素。
本发明的各个具体实施例的细节说明如后。本发明的其它特征将会经由以下各个具体实施例中的详细说明及权利要求而清楚呈现。
无须进一步的阐述，发明人相信本发明所属技术领域的技术人员基于前述说明即可利用本发明至最广的程度。因此，可以理解以下的说明仅仅是作为例示说明的用途，而非以任何方式限制其余的公开内容。
附图说明
图1显示EF-2配方与化疗药物合并使用的效果。“*”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.05），“**”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.01），“***”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.001）。
图2A-图2B为乳癌裸鼠投予EF-1配方32天的比较图，图2A为控制组，图2B为EF-1配方组。
图3显示乳癌裸鼠服用EF-1配方抑制肿瘤生长。
图4显示投予EF-1配方的裸鼠体重的变化情形。“★”：试验进行至102天时，控制组老鼠已全部死亡。
图5显示EF配方可以显著延长裸鼠的寿命。
图6A至图6C显示投予六周后EF-2配方与控制组的肝癌肿瘤抑制生长比较。图6A为控制组；图6B为EF2配方(含水解蜂王乳粉)；图6C为EF2配方(含无水解蜂王乳粉)。
图7显示EF-2配方是否将蜂王乳水解皆有效抑制肝癌肿瘤生长的结果。“*”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.05），“**”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.01），“***”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.001）。
图8显示控制组与EF-2配方组经过6个星期投予EF-2配方组不会让肝癌裸鼠体重下降。
图9显示EF-2配方可抑制大肠癌肿瘤生长。
图10显示控制组与EF-2配方组经过4个星期投予EF-2配方组不会让大肠癌裸鼠体重下降。
图11显示单独投予台湾绿蜂胶、黄耆萃取物或水解蜂王乳及投予EF-2配方评估抑制肿瘤生长活性的结果。
图12比较单独投予台湾绿蜂胶、黄耆萃取物或水解蜂王乳及投予EF-2配方对裸鼠体重的影响。
具体实施方式
除非另有指明，所有在此处使用的技术性和科学性术语具有如同本发明所属技艺中的通常技术者一般所了解的意义。
本文所使用的“一”一词，如未特别指明，是指至少一个（一个或一个以上）的数量。
本文所使用的“萃取物”一词是指使用一溶剂萃取原料而得的产物，其中该溶剂包括但不限于水或乙醇。
本文所使用的“营养补充剂”一词是指日常饮食之外补充品，其形式包括但不限于胶囊、锭剂、丸剂、悬浮液、颗粒、食品或饮品。
本文所使用的“癌症”一词是指任何异常的细胞或组织生长，例如，肿瘤，不论为恶性、前恶性或非恶性，其特征在于不受控制的细胞增殖。本文所使用的“癌症”一词包括但不限于肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰脏癌及口腔癌。
本文所使用的“个体”一词是指动物或人类。
在本发明中，“台湾绿蜂胶（Taiwanese green propolis）”一词是指盛产期为5-8月、产于台湾的翠绿色蜂胶，含有丰富的蜂胶素（propolins）。
本发明的台湾绿蜂胶萃取物主要可含有蜂胶素（propolins）。
本文所使用的“蜂胶素（propolins）”一词是指具有以下通式（式Ⅰ）的化合物及其水合物。
其中R1、R3及R6为：OH、OCH3、OCH2CH3或H；
R2为：H、
R4为：H、
R5:为OH、H、
R7为：H、
本发明所使用的“蜂胶素”一词包括但不限于下列化合物及其水合物：
本文所使用的“水合物”一词又称水化物，是指含有水的化合物，其中水可以是配位与其它部分相连，或以共价键相结合，化合物与水分子通过氢键结合形成结晶。本发明中，水合物是指一分子水在支链的尾端形成一个含有三级醇的化合物，例如蜂胶素A（propolinA）、蜂胶素B（propolin B）、蜂胶素E（propolinE）等。
在本发明中，“抗癌药物或成分”一词是指具有抑制癌细胞生长或增生的功效的药物或有效成分，包括任何此技术领域中已知的抗癌药物或具有抗癌功效的成分、物质、天然物、萃取物、组合物、中草药单方或复方或蛋白质等。例如，其可选自由蜂王乳、黄耆萃取物、脂质体阿霉素、太平洋紫杉醇、托泊替康（topotecan）、癌思停（Avastin）、巴马司他（Batimastat）、马立马司他（Marimastat）、吉非替尼（Gefitinib）、阿西替尼（Axitinib）、伯舒替尼（Bosutinib）、达沙替尼（Dasatinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、凡德他尼（Vandetanib）、赫赛汀（Herceptin）、希罗达（Xeloda）、格列卫（Gleevec）、维达扎（Vidaza）、达珂（Dacogen）、伏立诺他（vorinostat;Zolinza）、伊斯托达（Istodax）、前列腺癌疫苗（Provenge）、硼替佐米（Bortezomib）、纾癌特（Sutent）、伊沙匹隆（Ixabepione）、双羟蒽醌（mitoxantrone）、多西紫杉醇（Docetaxel）、伊达比星（idarubicin）、道红链丝菌素（daunorubicin）、阿拉伯糖基胞嘧啶（cytarabine）、二氯二胺铂（cisplatin）、阿霉素（doxorubicin）、内皮抑制素（endostatin）、角鲨胺（squalamine）、肿瘤抑制素（tumstatin）、阿他美坦（atamestane）、法倔唑（fadrozole）、来曲唑（letrozole）、罗谷亚胺（rogletimide）、伏氯唑（vorozole）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、苯达莫司汀（bendamustine）、氮芥子气（nitrogen mustard）、依弗酰胺（ifosfamide）、替莫唑胺（temozolomide;temodar）、伊妥普赛（etoposide）、伊立替康（irinotecan）、喜树碱（camptothecin）、长春花碱（vinblastine）、胺基甲基叶酸（methotrexate）、抗雌激素（tamoxifen）、伏立诺他（vorinostat）其组合所组成的群。
在本发明中，“减缓患者病情发展”一词是指使患有疾病的个体其疾病发展进程减缓。
在本发明中，“增进癌症病人生活质量”一词是指癌症治疗过程的痛苦或副作用的降低及免疫力的增进，而使病人的生活可近于常人。
根据本发明，包含台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素的营养补充剂可调节免疫功能并减缓患者病情发展。
在本发明一具体实施例中，本发明营养补充剂可调节特异性免疫能力。
在另一具体实施例中，本发明营养补充剂可调节非特异性免疫能力。
根据本发明，单独投予包含台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素的营养补充剂，并无显著的抗癌功效。但当与抗癌药物或成分合并使用，可增进该抗癌药物或成分的抗癌功效；具体而言，本发明营养补充剂与抗癌药物或成分合并使用时可提高该抗癌药物或成分抑制肿瘤生长的功效，以及可延长患有癌症的个体寿命。通过此增进效果，可降低抗癌药物的使用剂量或缩短疗程，进而减轻药物副作用带来的不适。因此，本发明提供一种台湾绿蜂胶萃取物用以制备增进患有癌症的个体生活质量营养补充剂的用途。在一优选具体实施例中，该台湾绿蜂胶萃取物包含一或多种蜂胶素。
本发明也提供一种用以增进患有癌症的个体生活质量的营养补充剂，包含台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素且其可与一或多种抗癌药物或成分合并使用，且本发明营养补充剂可增进该一或多种抗癌药物或成分的抗癌功效。
在本发明的一具体实施例中，该台湾绿蜂胶萃取物包含一或多种蜂胶素。
在本发明的一具体实施例中，该营养补充剂包含2.5–25wt%的台湾绿蜂胶萃取物。
在本发明的一具体实施例中，该营养补充剂包含2.5–25wt%的蜂胶素。
在本发明的一具体实施例中，该营养补充剂可进一步包含生理上可接受的载剂。
在本发明的一具体实施例中，该营养补充剂为口服形式。
另一方面，本发明提供一种用以增进患有癌症的个体生活质量的抗癌药物组合，其包含本发明台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素的营养补充剂，以及一或多种抗癌药物或成分。
本发明进一步提供一种具增进抗癌功效且可提升患有癌症的个体寿命的组合物，其包含台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素的营养补充剂，蜂王乳及黄耆萃取物。
在本发明的一具体实施例中，该组合物中台湾绿蜂胶萃取物，蜂王乳及黄耆萃取物三者的重量比可为10-30wt%的台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素、40-75wt%的蜂王乳及10-25wt%的黄耆萃取物，较佳为（1-10）：（3-30）：（1-10），更佳为1.5：7：1.5。
在本发明的一具体实施例中，该组合物可增进患有癌症的个体的免疫力。
另一方面，本发明提供一种调节免疫功能的药物，其包含台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素。
在本发明的一具体实施例中，该药物可调节特异性免疫能力。
在另一具体实施例中，该药物可调节非特异性免疫能力。
以下实施例仅作为说明，而非作为对本发明的限制。
材料与方法
蜂王乳的制备
新鲜蜂王乳约4.0千克于2009年10月份采集自台湾花莲的蜂场。其中2千克经冷冻干燥，约取得700克蜂王乳粉。放置于-20℃冰箱待进一步使用。另2千克蜂王乳，加5千克纯水充分混合，再使用离心机4000rpm，10分钟在4℃。离心后的上清液加入蛋白水解酶（protease A）（2mg/mL），在温度约50℃，转速150rpm震荡培养箱作用约2小时进行蜂王乳蛋白水解。之后，以90℃高温将protease A的活性去除，再进行减压浓缩。将原来离心的沉淀物与浓缩液混合，再进行冷冻干燥得到约640克水解蜂王乳粉。放置于-20℃冰箱直到进一步使用。
台湾绿蜂胶萃取物的制备
台湾绿蜂胶约2千克于2009年7月份采集自台湾花莲的蜂场。将台湾绿蜂胶脱蜡，再使用95%酒精进行萃取约3个星期。萃取液进行过滤，去除杂质，经减压浓缩取得台湾绿蜂胶萃取物约1.5千克。放置于-20℃冰箱直到进一步使用。萃取物经HPLC分析确认活性化合物的含量。
黄耆萃取物的制备
黄耆约1千克于2010年1月份购买自台北市某中药房。进行黄耆的萃取，使用30%酒精进行浸泡约3天，萃取液进行过滤，去除残渣，过滤液使用减压浓缩机进行浓缩，取得黄耆萃取物约300克。放置于-20℃冰箱直到进一步使用。测定黄耆萃取物多醣体的总含量。
台湾绿蜂胶萃取物的特异性免疫调节功效试验
受试动物为8周龄BALB/c雄性小鼠，购自乐斯科生物科技股份有限公司。进行连续强迫管喂试验物质8周后，牺牲小鼠，采取检体进行分析。在第4及6周以卵白蛋白（OVA）加上完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant）混合注入腹腔内进行诱发。受试小鼠共分为4组，分别为灭菌水的正常控制组（NC）、管喂试验物质（台湾绿蜂胶萃取物）分为3组：15mg/kg的低剂量组（TAL）、45mg/kg的中剂量组（TAM）、90mg/kg的高剂量组（TAH），每组试验动物只数为10只。在试验前及试验期间第4、5、6及7周以眼窝采血方式，第8周以牺牲方式，收集血液样本。在试验结束后实验动物以CO2麻醉，剪开腹部采集脾脏并称重；将脾脏以细胞培养液制成单一细胞悬浮液并置于冰上，待使用于细胞激素分析、脾脏细胞及表面标记分析、血液中OVA-IgG、IgM、IgG1b及IgG2a抗体含量分析。如下进行细胞激素分析。脾脏细胞悬浮液定量后取5×105细胞/孔，分别置入24孔平底细胞培养盘中，加入细胞培养液、细胞裂殖素ConA及OVA，于CO2细胞培养箱中培养48小时。收集细胞激素检体，将每一个well中的细胞培养液取出转入新的1.5ml微量离心管，离心（1200rpm，4°C，10分钟）后取上清液，以ELISA Cytokine assay kit（购自eBioscience Cat.No.88-7024（白介素-2，IL-2），88-7044（白介素-4,IL-4），88-7121（肿瘤坏死因子，TNF-α），88-7314（干扰素γ，IFN-γ），88-7334（颗粒状细胞-巨噬细胞群落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor）GM-C SF））测定脾脏细胞细胞激素分泌水平。血液中OVA IgG、IgM、IgG1b及IgG2a抗体含量测量如下。实验动物经由眼窝采血（约80~100μl）所得的血液样本，经离心（3600rpm，10分钟）后取血清保存于-80℃冰箱等待测定。测定方法以ELISA方式测定血清中含有的OVA抗体浓度。ELISA单位（E.U.）=（样本OD值–控制组OD值）/（血清OD值–控制组OD值）（OD：Optical Density）。如下进行脾脏细胞及表面标记分析。脾脏单一细胞悬浮液利用荧光异硫氰酸盐（FITC）、藻红蛋白（PE）及PE-Cry5荧光染色单株抗体（购自eBioscience）计算细胞表面抗原的比例及数目。淋巴细胞定量后取相同细胞数（5×105）经过荧光染色、清洗及固定后利用流式细胞仪进行分析。数据以实验结果的平均值（Mean）±标准差（Standard deviation S.D.）来表示。
台湾绿蜂胶萃取物的非特异性免疫调节功效试验
受试动物为8周龄BALB/c雄性小鼠，购自乐斯科生物科技股份有限公司。以连续强迫管喂试验物质6周方式，在试验结束后牺牲小鼠，采取检体进行免疫功能评估分析。受试动物共分为4组，分别为管喂灭菌水的正常控制组（NC）、试验物质（台湾绿蜂胶萃取物）低剂量组（15mg/kg,TAL）、中剂量组（45mg/kg,TAM）及高剂量组（90mg/kg,TAH），每组试验动物只数为10只。在试验前及第3周以眼窝采血方式，试验结束以牺牲方式，收集血液样本。在试验结束后以CO2麻醉，剪开腹部收集脾脏细胞，待进行细胞激素分析、血液中抗体含量分析及自然杀伤细胞活性分析。如下进行细胞激素分析。脾脏细胞悬浮液定量后取5×105细胞/孔，分别置入24孔平底细胞培养盘中，加入细胞培养液、细胞裂殖素Con A及LPS，于CO2细胞培养箱中培养48小时。将各孔中的细胞培养液取出转入新的1.5ml微量离心管，离心（250×g，于4°C离心10分钟）。取出上清液，利用细胞激素的上清液，以ELISA Cytokine assay kit（购自eBioscience Cat.No.88-7024（白介素-2，IL-2），88-7044（白介素-4,IL-4），88-7121（肿瘤坏死因子，TNF-α），88-7314（干扰素γ，IFN-γ），88-7334（颗粒状细胞-巨噬细胞群落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor）GM-CSF））测定脾脏细胞细胞激素分泌情形。分析血液中抗体含量如下。实验动物经由眼窝或是牺性采血所得的血液样本，离心（250×g，10分钟），取其血清，以Mouse IgM、IgE及IgG ELISA定量套组（购自Bethy Cat.No.E90-101,E90-115,E90-131）方式测定血清中抗体浓度。如下进行自然杀伤细胞活性分析。取自脾脏的细胞（含自然杀伤细胞），以YAC-1细胞株为自然杀伤细胞的标的细胞，以一定的自然杀伤细胞：标的细胞比例（6.25：1、12.5：1）混合，作用约4小时，测试杀伤细胞毒杀标的细胞的能力。首先将YAC-1细胞定量并利用市售PKH67套组（购自Sigma Cat No.PKH67-GL）染色标定，使YAC-1细胞表面具有FICT荧光，再加入已定量的脾脏细胞依照一定比例作用，放入37°C CO2培养箱培养4小时。待作用时间到达后加入50μl的PI溶液作用10分钟，利用流式细胞仪进行分析。数据以实验结果的平均值（Mean）±标准差（Standarddeviation S.D.）來表示。
EF（epigenetic formula）配方的混合
将台湾绿蜂胶的萃取物使用95%酒精回溶，取得所需的量。再将黄耆萃取物以30%酒精回溶，取得所需的量。将此二者混合并加入助溶剂，再经减压浓缩去除酒精。此混合物再加入纯水、甜味剂及所需量的蜂王乳粉或水解蜂王乳粉而得到本发明的配方。EF-1配方中台湾绿蜂胶萃取物、蜂王乳粉及黄耆萃取物的组成（重量）比例为1.5：3：1.2，EF-1配方中含有约26wt%的台湾绿蜂胶萃取物；EF-2配方中台湾绿蜂胶萃取物、蜂王乳粉及黄耆萃取物的组成（重量）比例为1.5：6：1.2，EF-2配方中含有约17wt%的台湾绿蜂胶萃取物。EF-2配方与化疗药合并使用抑制肿瘤生长
雄性4周龄的BALB/c裸鼠共32只购自台湾动物中心。裸鼠饲养二周之后将人类乳癌细胞株MDA-MB-231（5×106细胞/只）种于裸鼠背部（1.6×108乳癌细胞分散于3,840μL L15/10%FBS并混合960μLMatrigel）。约3周后（裸鼠的肿瘤大小约100mm3）进行分组。将所有裸鼠随机分成四组。（1）控制组（仅载剂）；（2）试验组投予EF-2配方（载剂、水解蜂王乳、台湾绿蜂胶萃取物及黄耆萃取物）放于水瓶中，让裸鼠自然饮用；（3）试验组投予化疗药物-太平洋紫杉醇（10mg/kg），腹腔注射给药，每两天一次连续六周；（4）EF-2配方与化疗药合并使用。预估裸鼠一天约饮用3.5毫升的水，可依此换算每日人体服用剂量（60千克成人）约为水解蜂王乳粉2000毫克，台湾绿蜂胶萃取物约500毫克，黄耆萃取物约400毫克。每三天重新配制一次直到试验结束。每周进行裸鼠体重及肿瘤大小测量。
EF-1配方乳癌动物试验
雄性4周龄的BALB/c裸鼠共26只购自台湾动物中心。裸鼠饲养两周之后将人类乳癌细胞株MDA-MB-231（5×106细胞/只）种于裸鼠背部（1.3×108乳癌细胞分散于3.2mL L15/10%FBS并混合0.8mL Matrigel）。3周后（肿瘤大小约150mm3）进行分组。仅含载剂（例如，水、助溶剂及甜味剂）的控制组饮水，及含载剂及EF-1配方（其含蜂王乳粉、台湾绿蜂胶萃取物及黄耆萃取物）的试验组饮水，分别供控制组及试验组裸鼠自然饮用。预估裸鼠一天约饮用3.5毫升的水，可依此换算每日人体服用剂量（60千克成人）约为蜂王乳粉1000毫克，台湾绿蜂胶萃取物约500毫克，黄耆萃取物约400毫克。饮水每三天重新配制一次直到试验结束（约180天）。每周进行裸鼠体重及肿瘤大小测量。
EF-2配方肝癌动物试验
雄性4周龄的BALB/c裸鼠共12只购自台湾动物中心。裸鼠饲养两周之后将人类肝癌细胞株HepG2（1.0×107细胞/只）种于裸鼠背部（1.2×108肝癌细胞分散于1440μL DMEM/10%FBS并混合360μL Matrigel）。约4周后（肿瘤大小约105mm3）进行随机分组。（1）控制组饮水仅含载剂；（2）含EF-2配方（以水解蜂王乳调配）的试验组饮水；及（3）含EF-2配方（以无水解蜂王乳调配）的试验组饮水，分别供控制组及试验组裸鼠自然饮用。预估裸鼠一天约饮用3.5毫升的水，可依此换算每日人体服用剂量（60千克成人）约为蜂王乳粉2000毫克，台湾绿蜂胶萃取物约500毫克，黄耆萃取物约400毫克。饮水每三天重新配制一次直到试验结束（约42天）。每周进行裸鼠体重及肿瘤大小测量。
EF-2配方大肠癌动物试验
雄性4周龄的BALB/c裸鼠共16只购自台湾动物中心。裸鼠饲养两周之后将人类大肠癌细胞株HT29（5×106细胞/只）种于裸鼠背部（8×107大肠癌细胞是分散于1,920μL RPMI/10%FBS并混合480μL Matrigel）。约1.5周后（肿瘤大小约120mm3）进行随机分组。（1）控制组饮水仅含载剂；（2）含EF-2配方的试验组饮水，分别供控制组及试验组裸鼠自然饮用。预估裸鼠一天约饮用3.5毫升的水，可依此换算每日人体服用剂量（60千克成人）约为蜂王乳粉2000毫克，台湾绿蜂胶萃取物约500毫克，黄耆萃取物约400毫克。饮水每三天重新配制一次直到试验结束。每周进行裸鼠体重及肿瘤大小测量。
EF-2配方和台湾绿蜂胶萃取物、黄耆抽出物、水解蜂王乳蛋白抑制肿瘤生长的活性比较
雄性4周大的BALB/c裸鼠共40只购自台湾动物中心。裸鼠饲养两周之后将人类乳癌细胞株MDA-MB-231（5×106cells/只）种于裸鼠背部（2×108乳癌细胞分散于4,800μL L15/10%FBS并混合1,200μL Matrigel）。约2周后裸鼠的肿瘤大小约100mm3开始进行分组。将所有裸鼠随机分成五组。（1）控制组（仅载剂）；（2）投予台湾绿蜂胶萃取物的试验组；（3）投予黄耆萃取物的试验组；（4）投予水解蜂王乳蛋白的试验组；(5)含EF-2配方的试验组。预估裸鼠一天约饮用3.5毫升的水，可依此换算每日人体服用剂量（60千克成人）约为蜂王乳粉2000毫克，台湾绿蜂胶萃取物约500毫克，黄耆萃取物约400毫克。（2）、（3）、（4）组中成份的含量相当于EF2配方单独成份的用量。饮水每三天重新配制一次直到试验结束。每周进行裸鼠体重及肿瘤大小测量。
生物统计
台湾绿蜂胶萃取物的特异性及非特异性免疫调节功效采用SPSS计算机统计软件包，各试验组的数据先依单因子变异数分析（One-way analysis ofvariance,ANOVA）进行检定，再以邓肯（Duncan）试验比较各组间是否具差异性。若p值小于0.05则表示两试验组的间具有统计上显著差异。
其它动物试验数据以student t-test进行控制组与试验组的统计，p值小于0.05即有统计差异。
“*”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.05），“**”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.01），“***”表示相较控制组具统计上的显著差异（p<0.001）。
实施例
实施例1：EF-2配方增进化疗药物的肿瘤生长抑制效果
图1显示EF-2配方与化疗药物合并使用的效果。单独投予化疗药物太平洋紫杉醇或EF-2配方与化疗药物合并使用的组别肿瘤生长速度均受到显著地抑制，在第4周测量时相较控制组分别有32%及40%的抑制；而从第4-6周的数据显示出EF-2配方与化疗药物合并使用较单独投予化疗药物太平洋紫杉醇增进9~13%的抑制效果。此结果显示，化疗药物搭配EF-2配方对于抑制肿瘤生长优于单独使用化疗药物。
实施例2：台湾绿蜂胶萃取物的特异性免疫调节功效
在诱发免疫细胞的细胞激素分泌的试验中，结果显示台湾绿蜂胶萃取物可增加免疫细胞在Con A刺激下的IL-2、TFN-α及IFN-γ分泌量，并降低IL-4分泌量（参照表1）。在使用卵白蛋白（OVA）进行免疫的小鼠中，台湾绿蜂胶萃取物可促进血清中特异性抗体OVA-IgG、OVA-IgG2a及OVA-IgM的生成（参照表2），且台湾绿蜂胶萃取物可促进T细胞CD4表现百分比，并在活化态表现上也具有明显增加情形（参照表3）。
表1.投予台湾绿蜂胶萃取物对特异性OVA的BALB/c小鼠脾脏免疫细胞细胞激素分泌变化
以平均值±标准差來表示；n=10；不同的上标（a,b,c）表示具显著差异（p<0.05）。
表2.投予台湾绿蜂胶萃取物对特异性OVA的BALB/c小鼠血清抗体生成
（续表2）
以平均值±标准差来表示；n=10；不同的上标（a,b,c）表示具显著差异（p<0.05）。
表3.投予台湾绿蜂胶萃取物对特异性OVA的BALB/c小鼠脾脏细胞细胞表面抗体生成
以平均值±标准差来表示；n=10；不同的上标（a,b,c）表示
具显著差异（p<0.05）。
实施例3：台湾绿蜂胶萃取物的非特异性免疫调节功效
在此试验中，结果显示台湾绿蜂胶萃取物可增加免疫细胞在Con A刺激下的IL-2、IFN-γ及分泌量，并调节TFN-α及IL-4分泌量（参照表4），并可促进自然杀手细胞的活性（参照表5），同时提升血清抗体IgM含量（参照表6）。因此，台湾绿蜂胶萃取物具有调节免疫功能中非特异性免疫能力的功效。
表4.台湾绿蜂胶萃取物对于BALB/c小鼠脾脏细胞的免疫细胞细胞激素分泌功能
以平均值±标准差來表示；n=10；不同的上标（a,b,c）表示具显著差异（p<0.05）。
表5.台湾绿蜂胶萃取物对于BALB/c小鼠自然杀伤细胞活性
以平均值±标准差来表示；n=10；不同的上标（a,b,c）表示具显著差异（p<0.05）。
表6.台湾绿蜂胶萃取物对于BALB/c小鼠血清抗体生成
以平均值±标准差来表示；n=10；不同的上标（a,b,c）表示具显著差异（p<0.05）。
实施例4：EF-1配方无毒性并可抑制乳癌肿瘤生长
乳癌裸鼠投予EF-1配方32天后开始进行肿瘤大小的测量，结果显示服用EF-1配方组裸鼠肿瘤生长较缓慢约有20%的抑制（参照图2A-图2B及图3）。当配方投予至74天，控制组的裸鼠已大量死亡12只剩下一只存活，然而EF-1配方组仅2只死亡，仍有10只老鼠存活。从研究结果可以得知EF-1配方可有效抑制肿瘤生长。裸鼠投予EF-1配方53天后体重略低于控制组，然而，裸鼠体重皆维持在约22.5克。其后直至试验结束EF-1配方组体重仍持续成长。此显示本配方并无毒性，而在投予配方前期可能是适口性问题造成体重微幅下降（参照图4）。
实施例5：EF-1配方延长乳癌裸鼠的寿命
投予EF-1配方可强化乳癌裸鼠的免疫力，并延长乳癌裸鼠的寿命（参照图5）。控制组裸鼠集中在50-65天大量死亡，然而，EF-1配方组的死亡集中在65-160天；直至180天试验结束，仍有3只EF-1配方组裸鼠存活。经统计控制组约存活60天，EF-1配方组则约为116天。由此结果可得知，EF-1配方无明显毒性，不止抑制肿瘤生长更可大幅延长乳癌裸鼠的寿命。
实施例6：EF-2配方无毒性并可抑制肝癌肿瘤生长
进一步我们使用人类肝癌细胞株进行EF-2配方试验。EF-2配方与EF-1配方主要的不同在于蜂王乳粉的量为EF-1配方的2倍，其余组成不变。结果显示，不管是以水解或未水解蜂王乳调配的EF-2配方皆有效抑制肿瘤生长（参照图6A至图6C及7）。这个结果与EF-1配方类似但EF-2配方似乎比EF-1配方更有效。EF-2配方类似EF-1配方，并无明显毒性，裸鼠的体重无显著下降（参照图8）。
实施例7：EF-2配方可抑制大肠癌肿瘤生长
使用人类大肠癌细胞株（HT-29cells）进行EF-2配方试验。结果显示，服用EF-2配方组裸鼠肿瘤生长较缓慢，在第2周开始约有22%的抑制，观察到第四周EF-2配方组裸鼠肿瘤生长皆较控制组缓慢（参照图9）。体重无明显下降（参照图10）。结果显示，EF-2配方可有效抑制肿瘤生长且无明显毒性，裸鼠的体重无显著下降。
实施例8：比较台湾绿蜂胶萃取物、黄耆萃取物、水解蜂王乳蛋白及EF-2配方的抑制肿瘤生长的活性
试验是否单独的台湾绿蜂胶萃取物、黄耆萃取物、或水解蜂王乳蛋白可以有效抑制肿瘤生长。将裸鼠殖入人类乳癌细胞（MDA-MB-231cells），待肿瘤成长至100mm3进行分组，并投予试验物质。我们发现，单独投予相当于人体服用剂量500毫克的台湾绿蜂胶萃取物效果不佳；单独投予相当于人体服用剂量400毫克的黄耆萃取物效果亦不佳；而单独投予相当于人体服用剂量2,000毫克水解蜂王乳蛋白效果亦不佳，如图11所示。然而，EF-2配方（台湾绿蜂胶萃取物+黄耆萃取物+水解蜂王乳蛋白）在投予4-5周，抑制肿瘤效果即达到25%（参照图11）且裸鼠体重无明显下降（参照图12）。由此结果可得知，EF-2配方具有显著抑制肿瘤生长活性，单独投予任一配方组成的效果不佳。
Claims (12)
1.一种用以减缓乳癌患者病情发展的营养补充剂，其特征是，该营养补充剂含有10-30wt％的台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素、40-75wt％的蜂王乳及10-25wt％的黄耆萃取物。
2.如权利要求1所述的营养补充剂，其特征是，该营养补充剂中台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素、蜂王乳及黄耆萃取物的组成比例为1-10：3-30：1-10。
3.如权利要求2所述的营养补充剂，其特征是，该营养补充剂中台湾绿蜂胶萃取物或蜂胶素、蜂王乳及黄耆萃取物的组成比例为1.5：7：1.5。
4.如权利要求1所述的营养补充剂，其特征是，可调节免疫功能。
5.如权利要求1所述的营养补充剂，其特征是，其与一或多种抗癌药物或成分合并使用。
6.如权利要求5所述的营养补充剂，其特征是，其可增进该一或多种抗癌药物或成分的抗癌功效。
7.如权利要求5所述的营养补充剂，其特征是，该一或多种抗癌药物或成分选自由脂质体阿霉素、太平洋紫杉醇、托泊替康、癌思停、巴马司他、马立马司他、吉非替尼、阿西替尼、伯舒替尼、达沙替尼、厄洛替尼、凡德他尼、赫赛汀、希罗达、格列卫、维达扎、达珂、伏立诺他、伊斯托达、前列腺癌疫苗、硼替佐米、纾癌特、伊沙匹隆、双羟蒽醌、多西紫杉醇、伊达比星、道红链丝菌素、阿拉伯糖基胞嘧啶、二氯二胺铂、阿霉素、内皮抑制素、角鲨胺、肿瘤抑制素、阿他美坦、法倔唑、来曲唑、罗谷亚胺、伏氯唑、环磷酰胺、苯达莫司汀、氮芥子气、依弗酰胺、替莫唑胺、伊妥普赛、伊立替康、喜树碱、长春花碱、胺基甲基叶酸、抗雌激素、伏立诺他及其组合所组成的群。
8.如权利要求5所述的营养补充剂，其特征是，可提高抑制肿瘤生长的功效。
9.如权利要求5所述的营养补充剂，其特征是，可延长患有癌症的个体寿命。
10.如权利要求5所述的营养补充剂，其特征是，可增进患有癌症的个体的免疫力。
11.如权利要求1所述的营养补充剂，其特征是，进一步包含生理上可接受的载剂。
12.如权利要求1所述的营养补充剂，其特征是，其为口服形式。
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