CN106456572A - 用于增加mhc‑i表达的姜黄根醇化合物 - Google Patents

Abstract

提供使用姜黄根醇化合物来增加I类主要组织相容性复合体(MHC‑I)抗原在细胞中、尤其在患病细胞如癌细胞的表面上的表达并从而提高所述细胞的免疫原性的方法。还提供包含姜黄根醇化合物的药物组合物以及其单独或与其它疗法组合用于例如治疗各种癌症的方法。

Description

用于增加MHC-I表达的姜黄根醇化合物

相关申请的交叉引用

本申请依据美国法典第35篇第119(e)部分要求2013年11月20日提交的美国申请61/906,817的优先权，将所述美国申请的整体以引用的方式并入。

背景技术

技术领域

本发明的实施方案涉及姜黄根醇化合物的用途，其用于增加I类主要组织相容性复合体(MHC-I)抗原在细胞中、尤其在患病细胞如癌细胞的表面上的表达并从而提高细胞的免疫原性。还包括相关药物组合物以及其单独或与其它疗法组合用于例如治疗各种癌症的方法。

相关技术的描述

I类主要组织相容性复合体(MHC-I)抗原见于身体几乎所有的有核细胞上。这类主要组织相容性复合体(MHC)分子的主要功能在于向细胞毒性T淋巴细胞(CTL)呈现细胞内蛋白质的肽片段。基于这种呈现，CTL将忽视健康细胞并且攻击呈现结合MHC的外来肽或另外异常的肽包括疾病相关的肽(抗原)如癌症抗原的细胞。因此，MHC-I分子的表面表达在决定标靶细胞对CTL的敏感性方面起到重要作用。

许多癌性细胞呈现下调的MHC-I细胞表面表达(参见例如Wang等,JBC.283:3951-3959,2008；Chang等,Keio J.Med.52:220-9,2003；Zagzag等,Lab Invest.85:328-41,2005；和Hewitt,Immunology.110:163-69,2003)。MHC-I表达减少可至少部分地归因于多种因子如输送体(如TAP-1、TAP-2)、蛋白酶体组分(LMP)和在抗原呈现和处理通路中所涉及的其它辅助蛋白的下调。这个特征可以使癌性细胞规避免疫监督并从而提供针对否则设计以消除细胞的免疫活性的存活优势。

因此，在本领域中需要可增加I类MHC在这些和其它类型患病细胞中的表达并从而提高免疫系统靶向这些细胞以进行破坏的能力的试剂。

发明内容

本发明的实施方案包括增加I类主要组织相容性复合体(MHC-I)在细胞中的表面表达的方法，其包括使细胞与姜黄根醇化合物接触。在某些实施方案中，相对于未经过处理的对照细胞，MHC-I表面表达增加至少约10％。

在某些实施方案中，细胞(在其未经过处理的状态)的特征在于，相对于相同细胞类型的正常或另外健康的细胞，MHC-I表面表达减少以及任选地TAP-1表达减少。在某些实施方案中，细胞中的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达增加到相同细胞类型的另外正常或健康细胞的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达水平的约10％以内。

在某些实施方案中，细胞为癌细胞。在某些实施方案中，癌细胞为转移性癌细胞。在某些实施方案中，癌细胞选自以下一种或多种：乳癌细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、胃肠癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、睾丸癌细胞、头颈癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞、鳞状细胞癌瘤、CNS或脑癌细胞、黑素瘤细胞、非黑素瘤癌细胞、甲状腺癌细胞、子宫内膜癌细胞、上皮细胞瘤细胞、骨癌细胞和造血系癌细胞。在某些实施方案中，骨癌细胞为骨肉瘤、软骨肉瘤或尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)的细胞。在某些实施方案中，胃肠癌细胞为食道癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、肝癌细胞、胆囊(胆管)癌细胞、小肠癌细胞、结直肠癌细胞、肛门或直肠癌细胞或胃肠道类癌或间质肿瘤。在某些实施方案中，肺癌细胞为腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌或大细胞肺癌。在某些实施方案中，黑素瘤为恶性小痣、恶性小痣黑素瘤、浅表性弥散型黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉样黑素瘤、促结缔组织增生性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、软组织黑素瘤或葡萄膜黑素瘤。在某些实施方案中，造血系癌症细胞为淋巴瘤细胞、白血病细胞或多发性骨髓瘤细胞。

在某些实施方案中，细胞在体外。

在某些实施方案中，细胞在受试者体内，并且所述方法包括向所述受试者施用姜黄根醇化合物。在某些实施方案中，受试者患有癌症。在某些实施方案中，癌症的特征在于相对于相同细胞类型的非癌性细胞，癌细胞(在未经过处理的状态)的MHC-I表面表达减少并且任选地TAP-1表达减少。在某些实施方案中，癌细胞包括转移性癌细胞。在某些实施方案中，相对于相同细胞类型的非癌性细胞，或相对于相同细胞类型的非转移性癌细胞，转移性癌细胞(在未经过处理的状态)的MHC-I表面表达减少并且任选地TAP-1表达减少。

在某些实施方案中，相对于对照细胞，癌细胞中的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达增加至少约10％。在某些实施方案中，增加的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达提高了对癌细胞的CTL介导性免疫反应。

在某些实施方案中，癌症选自以下一种或多种：乳癌、宫颈癌、前列腺癌、胃肠癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、膀胱癌、肾癌(例如肾细胞癌)、软组织肉瘤、鳞状细胞癌瘤、CNS或脑癌、黑素瘤、非黑素瘤癌症、甲状腺癌、子宫内膜癌、上皮细胞瘤、骨癌和造血系癌症。在某些实施方案中，肺癌为骨肉瘤、软骨肉瘤或尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)。在某些实施方案中，胃肠癌为食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊(胆管)癌、小肠癌、结直肠癌、肛门或直肠癌或胃肠道类癌或间质肿瘤。在某些实施方案中，黑素瘤为恶性小痣、恶性小痣黑素瘤、浅表性弥散型黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉样黑素瘤、促结缔组织增生性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、软组织黑素瘤或葡萄膜黑素瘤。在某些实施方案中，造血系癌症为淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，淋巴瘤为T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在某些实施方案中，白血病为慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓性白血症、急性骨髓或骨髓性白血病，或者慢性骨髓性白血病。在某些实施方案中，脑癌为神经胶质瘤、脑脊髓膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原发性CNS淋巴瘤、神经母细胞瘤、原始神经外胚层瘤(成神经管细胞瘤)或多形性胶质母细胞瘤。

一些方法包括与其它癌症疗法组合施用姜黄根醇化合物。在某些实施方案中，其它癌症疗法选自以下一种或多种：抗癌剂、放疗、手术、移植、光力学疗法、症状护理和抗生素疗法。在某些实施方案中，抗癌剂选自小分子和抗体。在某些实施方案中，小分子为细胞毒性剂、化学疗剂或抗血管生成剂。在某些实施方案中，小分子细胞毒性剂、化学疗剂或抗血管生成剂选自以下一种或多种：烷化剂、抗代谢物、蒽环霉素、抗肿瘤抗生素、铂、I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂、长春花碱和紫杉烷。

在某些实施方案中，小分子选自以下一种或多种：苯丁酸氮芥、环磷酰胺、西仑吉肽、洛莫司汀(CCNU)、美法仑、丙卡巴肼、噻替派、卡莫司汀(BCNU)、伊扎妥林、白消安、道诺霉素、多柔比星、吉非替尼、厄洛替尼伊达比星、替莫唑胺、表柔比星、米托蒽醌、博来霉、顺铂、卡波铂、奥沙利铂、喜树碱、伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、坦罗莫司、依维莫司、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、CT52923、紫杉醇、伊马替尼、达沙替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、瓦塔拉尼、吉非替尼、厄洛替尼、AEE-788、二氯乙酸盐、他莫昔芬、法舒地尔、SB-681323、司马沙尼、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利伐斯的明、他克林、雷沙吉兰、纳曲酮、鲁比前列酮、沙芬酰胺、伊曲茶碱、匹莫范色林、皮妥力散、伊拉地平、匹多皮啶(ACR16)、丁苯那嗪、蓓萨罗丁、乙酸格拉默、芬戈莫德和米托蒽醌，包括其药学上可接受的盐和酸。

在某些实施方案中，抗体选自以下一种或多种：3F8、8H9、阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿福图单抗、阿珠单抗(pegol)、阿来珠单抗、阿妥莫单抗喷替酸锝、阿玛西单抗、麻安莫单抗麻芬诺托、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝伐单抗、比伐珠单抗(mertansine)、本图希单抗维度汀、莫坎妥珠单抗(mertansine)、莫坎妥珠单抗(ravtansine)、卡罗单抗(喷地肽)、卡芦单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、西他土珠(bogatox)、西妥木单抗、瓦妥珠单抗(tetraxetan)、括那木单抗、达西珠单抗、达利珠单抗、达罗珠单抗、地莫单抗、决瑞图单抗、依可玛单抗、依决洛单抗、埃罗妥珠单抗、依那妥珠单抗、因图昔单抗、依帕珠单抗、厄妥索单抗、伊瑞西珠单抗、法乐珠单抗、FBTA05、非吉妥珠单抗、弗兰瓦妥单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、盖尼塔单抗、吉妥珠单抗(奥唑米星)、金妥昔单抗、吉瑞昔单抗(维度汀)、异贝莫单抗替坦、依库单抗、伊戈伏单抗、英达西单抗ravtansine、因特图单抗、伊珠单抗奥唑米星、伊匹单抗(MDX-101)、伊拉图单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、罗妥珠单抗(mertansine)、鲁卡木单抗、鲁昔单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉妥珠单抗、米妥莫单抗、莫噶木珠单抗、莫妥木单抗(pasudotox)、那可单抗(tafenatox)、那他莫单抗(estafenatox)、纳尔那单抗、那迟妥单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、(有或无放射性碘)、NR-LU-10、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥纳珠单抗、莫奥珠单抗(monatox)、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕曲单抗、帕妥木单抗、帕妥珠单抗、普托木单抗、拉克托莫单抗、拉德单抗、雷莫芦单抗、瑞罗妥单抗、利妥昔单抗、罗巴木单抗、撒马利珠单抗、西罗珠单抗、西图昔单抗、塔巴鲁单抗、他尼珠单抗、他帕图莫单抗(paptox)、特纳图莫单抗、替妥木单抗、TGN1412、替利木单抗、曲妥珠单抗、替西木单抗、替加珠单抗、TNX-650、托西莫单抗、TRBS07、图克妥珠单抗(西莫白介素)、优比妥昔单抗、优鲁单抗、维妥珠单抗、沃罗昔单抗、伏妥莫单抗和扎鲁木单抗，包括其抗原结合片段。

还包括用于治疗癌症的组合物，其包含药学上可接受的载体和姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，癌症的特征在于相对于相同细胞类型的非癌性细胞，癌细胞(在未经过处理的状态)的MHC-I表面表达减少并且任选地TAP-1表达减少。

一些实施方案包括组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含药学上可接受的载体、抗癌剂和姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐。

附图说明

图1示出了(S)-(+)-姜黄根醇和各种其它姜黄根醇化合物的式子。

图2A-2B示出了通过使姜黄根醇与各种羧酸偶联所制得的姜黄根醇化合物的式子。

图3图解了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对在癌细胞上的肿瘤相关抗原的识别。

图4A图解了I类MHC抗原呈现通路，突出了TAP-1在形成肽/MHC-I复合物方面的作用。图4B图解了癌细胞减少肽/MHC-I复合物在细胞表面上的呈现并从而规避CTL介导性免疫监督的各种机制，包括下调TAP-1和TAP-2输送蛋白和蛋白酶体复合物。

图5示出了TAP-1和MHC-I在癌细胞系以及以手术方式去除的肿瘤中频繁下调。

图6示出了TAP-1下调与疾病进展和转移强相关。

图7A-7B示出了海绵提取物1会增加MHC-I的表面表达(7A)以及TAP-1启动子的表达(7B，如由EGFP所示)。

图8A-8B示出了海绵提取物3会增加MHC-I的表面表达(8A)以及TAP-1启动子的表达(8B，如由EGFP所示)。

图9A-9B示出了海绵提取物5会增加MHC-I的表面表达(9A)以及TAP-1启动子的表达(9B，如由EGFP所示)。

图10示出了在A9鼠肿瘤细胞模型(参见实施例2)中所测试的姜黄根醇化合物的式子。

图11A示出了在A9细胞中姜黄根醇化合物对MHC-I表达的诱导，并且图11B示出了A9细胞中细胞毒性研究的结果，如由PI排斥和完整细胞数目来测量。

具体实施方式

本发明的实施方案涉及姜黄根醇化合物可增加MHC-I细胞表面表达的发现。在一些情况下，姜黄根醇化合物通过增加TAP-1(与抗原加工1相关的输送体)，即MHC-I抗原呈现通路的输送蛋白的表达来实现。

MHC-I/肽复合物的识别对于细胞的CTL介导性免疫监督是重要的(参见图3)。因为某些患病细胞如癌性细胞通过下调MHC-I细胞表面表达、通常通过下调抗原呈现通路如TAP-1的表达蛋白来规避免疫监督(参见图4A-4B和图5-6)，所以姜黄根醇化合物可以通过恢复MHC-I/肽抗原复合物的MHC-I表面表达和呈现来提高针对这些患病细胞的CTL介导性免疫活性。姜黄根醇化合物因此可以用于治疗与MHC-I表面表达和/或TAP-1表达减少相关的疾病，包括许多癌症。

定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。虽然与本文所述的那些类似或等效的任何方法和材料都可用于本发明的实践或测试，但是描述了优选的方法和材料。为了本发明的目的，下文定义以下术语。

本文所引用的所有公布、专利和专利申请都以引用的方式整体併入本文中。

因此，冠词“一个(种)”在本文中用以指所述冠词的一个或一个以上(即至少一个)语法对象。例如，“一种要素”意指一种要素或一种以上的要素。

“约”意指相对于参考量(quantity)、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量(amount)、重量或长度变化多达30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。

贯穿本说明书，除非上下文另外需要，否则将措词“包含(包括)”理解成表明包括所述步骤或要素或者步骤或要素组，但是不排除任何其它步骤或要素或者步骤或要素组。“由...组成”意指包括并且限于接着词语“由...组成”之后的任何词。因此，词语“由...组成”表示所列要素是需要的或强制性的，并且不可以存在其它要素。“基本上由...组成”意指包括在所述词语之后所列的任何要素，并且限于不干扰或有助于在本公开中对所列要素所规定的活性或作用的其它要素。因此，词语“基本上由...组成”表示所列要素是需要的或强制性的，但是其它要素是任选的并且可以存在或者可以不存在，这取决于其是否会实质性影响所列要素的活性或作用。

术语“调节”和“改变”包括相对于对照物“提高”、“增强”或“刺激”以及“降低”或“减少”典型地在统计学上显著或在生理学上显著的量或程度。“提高的”、“受刺激的”或“增强的”量典型地是“在统计学上显著的”量，并且可以包括：相对于在无组合物下或由对照组合物、样本、状态或测试受试者所产生的量，提高1.1、1.2、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30倍或更多倍(例如500倍、1000倍)(包括在其间以及大于1的所有整数和小数和范围，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)。“降低的”或“减少的”量典型地是“在统计学上显著的”量，并且可以包括：相对于在无组合物下或由对照组合物、样本、状态或测试受试者所产生的量，降低1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％(包括其间的所有整数和范围)。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述同时包括所述事件或情况发生或者不发生的情形。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”非限制地包括已经由美国食品与药物管理局批准的如可为人用或家畜用所接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐与碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物效用和性质(不会在生物学上或以其它方式不合需要)以及与以下酸形成的的那些盐：无机酸，如但并不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。

术语“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物效用和性质(不会在生物学上或以其它方式不合需要)的那些盐。通过将无机碱或有机碱添加到游离酸中来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海卓胺、胆碱、甜菜碱、苄苯乙胺、本乍生、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可豆碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

通常结晶会产生姜黄根醇化合物的溶剂合物。如本文中所用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个姜黄根醇化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，在这种情况下溶剂合物可为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，姜黄根醇化合物可以作为水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水化合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应溶剂化形式。在一些情况下，姜黄根醇化合物可为真溶剂合物，而在其它情况下，化合物仅可保留偶生水或为水加上一些偶生溶剂的混合物。

“药物组合物”是指姜黄根醇化合物和在本领域中公认用于向哺乳动物例如人递送生物学上活性化合物的介质的制剂。这种介质因此包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其就绝对立体化学来说可以针对氨基酸而定义为(R)-或(S)-，或者(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-，或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或者手性试剂来制备，或者使用常规技术如色谱和分段结晶来拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者使用例如手性高压液相层析(HPLC)来拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯系双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则旨在使化合物包括E与Z几何异构体。同样地，还旨在包括姜黄根醇的互变异构体形式。

“前药”意在表示可以在生理条件下或通过溶剂分解转化成生物学上活性化合物的姜黄根醇化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的姜黄根醇代谢前体。当向有需要的受试者施用时前药可能无活性，但是会体内转化成活性化合物。前药典型地进行快速体内转型以得到母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优势(参见Bundgard,H.,《前药设计(Designof Prodrugs)》(1985),第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam))。在Higuchi,T.等,《A.C.S.专题研讨会文集》,第14卷中并且在《药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)》,Edward B.Roche编,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987中提供了对前药的讨论。

术语“前药”还意在包括任何共价结合的载体，当向哺乳动物受试者施用这种前药时，所述载体会体内释放活性化合物。可以如下制备姜黄根醇前药：以修饰会在常规操纵中或在体内裂解成母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团。前药包括姜黄根醇化合物，其中羟基、氨基或巯基键结于当向哺乳动物受试者施用前药时，会裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团。前药的实例包括但不限于姜黄根醇中胺官能团的醇或酰胺衍生物的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物，等。

还包括姜黄根醇化合物的体内代谢产物。这些产物可以由所施用化合物的例如氧化、还原、水解、酰氨化、酯化等、主要因酶促过程而产生。因此，本发明包括通过包括以下的过程所产生的姜黄根醇化合物：向哺乳动物施用本发明的化合物，持续足以得到其代谢产物的一段时间。典型地如下鉴别这些产物：向动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或向人施用可检测剂量的放射性同位素标记的化合物，留出足够的时间来进行代谢，并且从尿液、血液或其它生物样本中分离其转化产物。

可以具体定义组合物中任何给定姜黄根醇化合物或姜黄根醇化合物混合物的“纯度”。例如，如通过高压液相层析(HPLC)测量，某些组合物可以包含至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％(包括其间的所有小数)纯的姜黄根醇化合物。

“稳定化合物”和“稳定结构”意在表示足够稳健以在以下操作后仍存在的化合物：从反应混合物分离到适用纯度，以及配制成有效治疗试剂。

“在统计学上显著”意指所述结果不可能已经碰巧发生。统计显著性可由本领域中已知的任何方法来测定。常用显著性测量项包括p值，其为虚无假设是真的时所观测到的事件将发生的频率或概率。如果所得p值小于显著性水平，那么驳回所述虚无假设。在简单的情况下，在0.05或更小的p值下定义显著性水平。

如本文中所用的“受试者”包括任何显示症状或处于显示症状的风险中的动物，其可用本文所述的组合物进行治疗或诊断。合适的受试者(患者)包括实验动物(如小鼠、大鼠、兔或豚鼠)、农畜和家畜或宠物(如猫或狗)。包括哺乳动物，其包括非人灵长类动物，以及优选地，人患者。

“大致上”或“基本上”意指几乎全部或完全，例如某给定量的95％、96％、97％、98％、99％或更大。

“大致上没有”是指几乎完全或者完全不存在给定量，例如小于某给定量的约10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或更少。例如，某些组合物可以“大致上没有”细胞蛋白、膜、核酸、内毒素或其它污染物。

“立体异构体”是指由相同键所键结的相同原子组成，但是具有不可互变的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和其混合物，并且包括“对映异构体”，这是指两种立体异构体，其分子彼此是不可重叠的镜像。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移到同一分子的另一原子上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。

“治疗有效剂量”或“有效量”包括当向哺乳动物优选人施用时足以增加MHC-I在一种或多种细胞中的表面表达和/或足以治疗任何一种或多种本文所述的其它病状的姜黄根醇化合物的量。构成“治疗有效剂量”的姜黄根醇化合物的量将根据化合物、病状和其严重度、施用方式以及待治疗哺乳动物的年龄而变化，但是可由本领域普通技术人员在考虑其自身知识和本公开后常规地确定。

如本文中所用的“治疗”包括对疾病或病状的症状或病理任何所需的效果，并且可以包括所治疗的疾病或病状的一种或多种可测量标记的甚至最小的变化或改进。“治疗”未必表示完全根除或治愈所述疾病或病状或其相关症状。接受这种治疗的受试者是任何有需要的受试者。临床改进的示例性标记将对本领域技术人员显而易见。

方法和药物组合物

本文所述的方法和组合物利用或包含一种或多种姜黄根醇化合物。“姜黄根醇化合物”的实例包括姜黄根醇和其对映异构体、立体异构体、非对映异构体和其它立体异构形式、外消旋体、互变异构体、代谢物，以及可增加细胞中MHC-I表面表达的前药。还包括前述物质的药学上可接受的盐，包括酸加成盐和碱加成盐。

姜黄根醇是从属于Didiscus属的不同海绵分离的倍半萜类酚(参见El Sayed等,JNat Prod.65:1547-53,2002,其以引用的方式整体并入)。其还称为酚,2-(1,5-二甲基-4-己烯基)-5-甲基-,(S)-；酚,2-[(1S)-1,5-二甲基-4-己烯基]-5-甲基-(9CI)；(+)-姜黄根醇；(S)-(+)-姜黄根醇；和(S)-姜黄根醇。

在某些实施方案中，姜黄根醇化合物具有下式(I-A)：

在一些实施方案中，姜黄根醇化合物具有下式(I-B)：

在一些实施方案中，姜黄根醇化合物具有下式(II)，还称为PC-02-113：

在一些实施方案中，姜黄根醇化合物具有下式(III)，还称为PC-02-113：

在一些实施方案中，姜黄根醇化合物具有下式(IV)，还称为PC-02-116：

在一些实施方案中，姜黄根醇化合物具有下式(V)，还称为PC-02-123：

特异性实施方案采用(S)-(+)-姜黄根醇或其类似物。例如，某些实施方案包括以下一种或多种：(S)-(+)-15-羟基姜黄根醇、(S)-(+)-12-羟基姜黄根醇、(S)-(+)-12,15-二羟基姜黄根醇、(S)-(+)-15-羟基姜黄根醇-12-al、(S)-(+)-12-羧基-10,11-二氢姜黄根醇、(S)-(+)-12-羟基-10,11-二氢姜黄根醇、(S)-(+)-4-[1-(2-羟基-4-甲基)苯基)]戊酸(11)、(S)-姜黄根醇-1α-D-葡萄哌喃糖苷、(S)-(+)-4-硝基姜黄根醇(14)、(S)-(+)-2-硝基姜黄根醇、(S)-(+)-姜黄根醇-1-O-异烟碱酸盐(参见El Sayed等,2002,前述)。图1示出了(S)-(+)-姜黄根醇和各种其它姜黄根醇化合物的式子。图2A-2B示出了通过使姜黄根醇与各种羧酸偶联所制得的姜黄根醇化合物的式子。姜黄根醇化合物的其它实例例如描述于Gul等,Biochim Biophys Acta.1770:1513-1519,2007；Ono等,Chem.Pharm.Bull.49:1581-1585,2001；以及Plano等,Chem Biodivers.8:1098-1111,2011中，所述文献以引用的方式整体并入。图10示出了示例性姜黄根醇化合物(包括姜黄根醇和其类似物)的式子。某些实施方案可以采用任何本文所述的姜黄根醇化合物的混合物。

在一些实施方案中，姜黄根醇化合物是化学合成的。各种姜黄根醇化合物的合成描述于例如El Sayed等,2002,前述；Gul等,2007,前述；Ono等,2001,前述；以及Plano等,2011,前述中。

在某些实施方案中，姜黄根醇化合物获自海绵提取物或陆生植物提取物，所述提取物例如为Didiscus、Myrmekioderma、Epipolapsis、Pseudopterogorgia、Elvira或Laisanthaea属。这些海绵和陆生植物的示例性物种包括Didiscus oxeata、Myrmekiodermastyx、Pseudopterogorgia rigida、Elvira biflora和Laisanthaea podocephala。某些方面因此包括施用包含一种或多种姜黄根醇化合物的海绵或陆生植物提取物。在一些情况下，提取物中姜黄根醇化合物的纯度为约或至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。

某些实施方案采用姜黄根醇化合物或包含其的组合物以增加细胞中的MHC-I表达，并从而提高细胞的免疫原性，也即免疫系统(例如经由与CTL相互作用)靶向细胞以进行破坏的能力。一些实施方案因此涉及增加I类主要组织相容性复合体(MHC-I)在细胞中的表面表达的方法，其包括使细胞与一种或多种姜黄根醇化合物或包含其的组合物接触。在一些方面，相对于未经过处理的对照细胞，MHC-I表面表达增加约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％或更多。

在一些方面，姜黄根醇化合物通过增加与抗原加工1相关的输送体(TAP-1)，即MHC-I抗原呈现通路的输送蛋白的表达来增加MHC-I表面表达。因此，在某些方面，相对于未经过处理的对照细胞，TAP-1表达增加约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％或更多。

在某些方面，细胞是特征在于相对于相同细胞类型的非患病或另外正常或健康的细胞，MHC-I表面表达(在其未经过处理的状态)减少的(患病)细胞。在一些方面，在患病细胞中MHC-I表面表达减少与TAP-1表达减少相关或由TAP-1表达减少引起。因此，在一些方面，细胞是特征在于相对于相同细胞类型的非患病或另外正常或健康的细胞，TAP-1表达(在其未经过处理的状态)减少的(患病)细胞。

在一些方面，在与一种或多种姜黄根醇化合物接触之后，经过处理的细胞中的MHC-I表面表达和/或TAP-1表达提高到与相同细胞类型的另外正常或健康细胞的MHC-I表面表达和/或TAP-1表达相当的水平。例如，在这些方面和相关方面，MHC-I表面表达和/或TAP-1表达可提高到相同细胞类型的另外正常或健康细胞的MHC-I表面表达水平的约50％、40％、30％、20％、10％或5％或在其约50％、40％、30％、20％、10％或5％内。

在某些实施方案中，细胞是癌细胞或癌性细胞。在特定实施方案中，癌细胞是转移性或侵袭性癌细胞。癌细胞的实例包括乳癌细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、胃肠癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、睾丸癌细胞、头颈癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞(例如肾细胞癌)、鳞状细胞癌瘤、CNS或脑癌细胞、黑素瘤细胞、非黑素瘤癌细胞、甲状腺癌细胞、子宫内膜癌细胞、上皮细胞瘤细胞、骨癌细胞或造血系癌细胞。

原发性骨癌细胞的实例包括骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)的细胞。胃肠癌细胞的实例包括食道癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、肝癌细胞、胆囊(胆管)癌细胞、小肠癌细胞、结直肠癌细胞、肛门或直肠癌细胞和胃肠道类癌或间质肿瘤。

肺癌细胞的实例包括腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌和大细胞肺癌。

CNS或脑癌细胞的具体实例包括神经胶质瘤、脑脊髓膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原发性CNS淋巴瘤、神经母细胞瘤和原始神经外胚层瘤(成神经管细胞瘤)。在一些实施方案中，神经胶质瘤是星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤或脉络丛乳头状瘤。在一些方面，脑癌细胞是多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，多形性胶质母细胞瘤是巨细胞胶质母细胞瘤或胶质肉瘤。在特定实施方案中，癌细胞是CNS的转移性癌症，例如已经转移到脑部的癌细胞。这些癌细胞的实例包括不限于转移性乳癌细胞、转移性肺癌细胞、转移性泌尿生殖道癌细胞、转移性胃肠道癌细胞(例如结直肠癌细胞、胰腺癌)、骨肉瘤、黑素瘤、转移性头颈癌细胞、转移性前列腺癌细胞(例如前列腺癌)，以及转移性淋巴瘤。

黑素瘤细胞的实例包括源于以下的那些：恶性小痣、恶性小痣黑素瘤、浅表性弥散型黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉样黑素瘤、促结缔组织增生性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、软组织黑素瘤和葡萄膜黑素瘤。

造血系癌细胞的实例包括淋巴瘤细胞、白血病细胞和多发性骨髓瘤细胞。在一些情况下，淋巴瘤细胞为T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在具体情况下，白血病细胞为慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓性白血症、急性骨髓或骨髓性白血病，或者慢性骨髓性白血病。

在某些实施方案中，细胞在体外，例如在组织培养物中。在本领域中熟知培养细胞(包括癌细胞或转型细胞)的方法(参见例如《动物细胞培养(Animal Cell Culture)》(R.Freshney编,1986)；Freshney,R.I.(2005)《动物细胞培养：基础技术手册(Culture ofAnimal Cells,a Manual of Basic Technique)》,第5版.Hoboken NJ,John Wiley&Sons)。

在某些实施方案中，细胞在受试者体内，并且所述方法包括向所述受试者施用姜黄根醇化合物或相关组合物。为了施用目的，姜黄根醇化合物可以作为原料化学品向患者或受试者施用或者可以配制成药物组合物。药物组合物通常包含姜黄根醇化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。姜黄根醇化合物典型地以有效治疗如本文所述的具体的相关疾病或病状并且优选地对受试者有可接受的毒性的量存在于组合物中。化合物活性可由本领域技术人员测定，例如在下文实施例中所述。适当浓度和剂量可由本领域技术人员容易地确定。

姜黄根醇化合物或相关组合物可以用于治疗受试者的基本上任何受益于MHC-I分子表面表达增加的疾病或其它病状的方法中。在特定实施方案中，受试者患有癌症，并且所述方法包括通过向所述受试者施用一种或多种姜黄根醇化合物来治疗癌症。如图5中所图解，TAP-1在癌细胞系以及以手术方式去除的肿瘤细胞中频繁下调。不希望受任一种理论束缚，据信TAP-1下调与MHC-I表面表达减少和因此癌细胞的CTL介导性杀死减少相关。例如经由恢复TAP-1表达来恢复MHC-I已经显示会增加体外癌细胞的CTL介导性杀死以及对体内肿瘤生长的抑制(参见例如Zhang等,2007；Lou等,2007；Lou等,2005；Alimonti等,2000)。

因此，在一些方面，癌症的特征在于相对于相同细胞类型的非癌性细胞，癌细胞具有减少的MHC-I表面表达(在未经过处理的状态)以及任选地减少的TAP-1表达(在未经过处理的状态)。在具体的方面，癌症的特征在于癌细胞的MHC-I表面表达和任选地TAP-1表达水平为相同细胞类型的非癌性细胞的约或小于约80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％。

在一些方面，受试者患有转移性或侵袭性癌症或者处于所述癌症的风险中。如图6中所图解，TAP-1下调与疾病进展和转移强相关。因此，在一些方面，转移性癌症的特征在于相对于相同细胞类型的非癌性细胞，或者相对于相同细胞类型的非转移性癌性，癌细胞具有减少的MHC-I表面表达(在未经过处理的状态)以及任选地减少的TAP-1表达(在未经过处理的状态)。在具体的方面，癌症的特征在于转移性癌细胞的MHC-I表面表达和任选地TAP-1表达水平为相同细胞类型的非癌性细胞或相同细胞类型的非转移性癌性的约或小于约80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％。

在一些方面，相对于对照细胞或对照细胞群体，施用姜黄根醇化合物会在约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的癌细胞中使MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达增加约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％、150％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％或更多。在一些情况下，对照细胞来自未经过处理的状态，例如在任何治疗之前，或来自一种或多种先前经过处理的状态，例如在一系列施用或治疗之后。

在一些情况下，施用姜黄根醇化合物会在约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的癌细胞中使MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达增加到与参考标准相当(如参考标准的约50％、40％、30％、20％、10％或5％或在其约50％、40％、30％、20％、10％或5％内)的水平，所述参考标准例如为来自健康(非癌性)个体的相同类型细胞中的平均MHC-I表面表达或TAP-1表达的参考标准。

在一些实施方案中，增加的MHC-I表面表达以及任选地增加的TAP-1表达提高了癌细胞的免疫原性，并从而提高了对癌细胞的免疫反应。在一些情况下，免疫反应为细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导性免疫反应，并且可包括例如CTL活化、克隆扩增以及CTL效应功能提高。CTL效应功能的实例包括释放细胞毒素穿孔素、颗粒酶和颗粒溶素，以及CTL表面蛋白FAS配体(FasL)的表达增加。在一些情况下，癌细胞中增加的MHC-I表面表达以及任选地增加的TAP-1表达会提高对癌细胞的CTL介导性破坏。对于实体瘤，相对于未经过处理的状态或先前经过处理的状态，施用一种或多种姜黄根醇化合物可减少肿瘤扩大或减小肿瘤大小，例如减小约或至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。

在一些实施方案中，受试者患有选自以下一种或多种的癌症：乳癌、宫颈癌、前列腺癌、胃肠癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、膀胱癌、肾癌(例如肾细胞癌)、软组织肉瘤、鳞状细胞癌瘤、CNS或脑癌、黑素瘤、非黑素瘤癌症、甲状腺癌、子宫内膜癌、上皮细胞瘤、骨癌或造血系癌症。

肺癌的实例包括腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌和大细胞肺癌。

原发性骨癌的实例包括骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)。

胃肠癌的实例包括食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊(胆管)癌、小肠癌、结直肠癌、肛门或直肠癌以及胃肠道类癌或间质肿瘤。

CNS或脑癌的实例包括原发性脑癌以及转移性脑癌。脑癌的具体实例包括神经胶质瘤、脑脊髓膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原发性CNS淋巴瘤、神经母细胞瘤和原始神经外胚层瘤(成神经管细胞瘤)。在一些实施方案中，神经胶质瘤为星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤或脉络丛乳头状瘤。在一些方面，受试者患有多形性胶质母细胞瘤。在特定方面，多形性胶质母细胞瘤是巨细胞胶质母细胞瘤或胶质肉瘤。在特定实施方案中，癌细胞是CNS的转移性癌症，例如已经转移到脑部的癌症。这些癌症的实例包括不限于乳癌、肺癌、泌尿生殖道癌、胃肠道癌(例如结直肠癌、胰腺癌)、骨肉瘤、黑素瘤、头颈癌、前列腺癌(例如前列腺癌)以及淋巴瘤。

黑素瘤的实例包括恶性小痣、恶性小痣黑素瘤、浅表性弥散型黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉样黑素瘤、促结缔组织增生性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、软组织黑素瘤和葡萄膜黑素瘤。

造血系癌症的实例包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。在一些情况下，淋巴瘤为T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在具体情况下，白血病为慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓性白血症、急性骨髓或骨髓性白血病，或者慢性骨髓性白血病。

姜黄根醇化合物用于治疗癌症的用途可与其它治疗剂形式组合。例如，可在其它治疗性介入(包括症状护理、放疗、手术、移植、激素疗法、免疫疗法、光力学疗法、抗生素疗法)以及施用抗癌剂(包括其任意组合)之前、期间或之后向受试者施用一种或多种姜黄根醇化合物。症状护理包括施用皮质类固醇，以减轻脑水肿、头痛、认知功能障碍和呕吐，以及施用抗惊厥剂，以减轻发作。放疗包括全脑辐射、分次放疗和放射外科手术如立体定向放射外科手术，其可进一步与传统手术组合。

抗癌剂的实例包括本领域中已知的小分子和治疗抗体等。在某些实施方案中，小分子为细胞毒性剂或化学治疗剂或抗血管生成剂。具体实例包括烷化剂、抗代谢物、蒽环霉素、抗肿瘤抗生素、铂、I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂、长春花碱和紫杉烷。在某些实施方案中，小分子选自苯丁酸氮芥、环磷酰胺、西仑吉肽、洛莫司汀(CCNU)、美法仑、丙卡巴肼、噻替派、卡莫司汀(BCNU)、伊扎妥林、白消安、道诺霉素、多柔比星、吉非替尼、厄洛替尼伊达比星、替莫唑胺、表柔比星、米托蒽醌、博来霉、顺铂、卡波铂、奥沙利铂、喜树碱、伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、坦罗莫司、依维莫司、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、CT52923、紫杉醇、伊马替尼、达沙替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、瓦塔拉尼、吉非替尼、厄洛替尼、AEE-788、二氯乙酸盐、他莫昔芬、法舒地尔、SB-681323、司马沙尼、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利伐斯的明、他克林、雷沙吉兰、纳曲酮、鲁比前列酮、沙芬酰胺、伊曲茶碱、匹莫范色林、皮妥力散、伊拉地平、匹多皮啶(ACR16)、丁苯那嗪、蓓萨罗丁、乙酸格拉默、芬戈莫德和米托蒽醌，包括其药学上可接受的盐和酸。

在某些实施方案中，抗体选自以下一种或多种：3F8、8H9、阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿福图单抗、阿珠单抗(pegol)、阿来珠单抗、阿妥莫单抗喷替酸锝、阿玛西单抗、麻安莫单抗麻芬诺托、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝伐单抗、比伐珠单抗(mertansine)、本图希单抗维度汀、莫坎妥珠单抗(mertansine)、莫坎妥珠单抗(ravtansine)、卡罗单抗(喷地肽)、卡芦单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、西他土珠(bogatox)、西妥木单抗、瓦妥珠单抗(tetraxetan)、括那木单抗、达西珠单抗、达利珠单抗、达罗珠单抗、地莫单抗、决瑞图单抗、依可玛单抗、依决洛单抗、埃罗妥珠单抗、依那妥珠单抗、因图昔单抗、依帕珠单抗、厄妥索单抗、伊瑞西珠单抗、法乐珠单抗、FBTA05、非吉妥珠单抗、弗兰瓦妥单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、盖尼塔单抗、吉妥珠单抗(奥唑米星)、金妥昔单抗、吉瑞昔单抗(维度汀)、异贝莫单抗替坦、依库单抗、伊戈伏单抗、英达西单抗ravtansine、因特图单抗、伊珠单抗奥唑米星、伊匹单抗(MDX-101)、伊拉图单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、罗妥珠单抗(mertansine)、鲁卡木单抗、鲁昔单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉妥珠单抗、米妥莫单抗、莫噶木珠单抗、莫妥木单抗(pasudotox)、那可单抗(tafenatox)、那他莫单抗(estafenatox)、纳尔那单抗、那迟妥单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、(有或无放射性碘)、NR-LU-10、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥纳珠单抗、莫奥珠单抗(monatox)、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕曲单抗、帕妥木单抗、帕妥珠单抗、普托木单抗、拉克托莫单抗、拉德单抗、雷莫芦单抗、瑞罗妥单抗、利妥昔单抗、罗巴木单抗、撒马利珠单抗、西罗珠单抗、西图昔单抗、塔巴鲁单抗、他尼珠单抗、他帕图莫单抗(paptox)、特纳图莫单抗、替妥木单抗、TGN1412、替利木单抗、曲妥珠单抗、替西木单抗、替加珠单抗、TNX-650、托西莫单抗、TRBS07、图克妥珠单抗(西莫白介素)、优比妥昔单抗、优鲁单抗、维妥珠单抗、沃罗昔单抗、伏妥莫单抗和扎鲁木单抗，包括其抗原结合片段。

如上所述，某些实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的姜黄根醇化合物和药学上可接受的载体。这些药物组合物还可包含一种或多种如本文所述的其它试剂，包括例如抗癌剂。

施用呈纯形式或在适当药物组合物中的姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐可经由施用提供类似效用的试剂的已接受模式中的任一种来进行。药物组合物可通过组合姜黄根醇化合物与适当的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂来制备，并且可以配制成呈固体、半固体、液体或气态形式的制剂，如片剂、胶囊、散剂、粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂和气雾剂。

施用这些药物组合物的典型途径包括不限于口服、表面、透皮、吸入、胃肠外、舌下、经颊、经直肠、经阴道和鼻内。如本文中所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。配制药物组合物以使其中所含的活性成分在向受试者施用组合物后生物可用。将向受试者或患者施用的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可为单次剂量单位，并且呈气雾剂形式的本发明的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备这些剂型的实际方法为已知的或将对本领域技术人员显而易见；例如参见《雷明顿：药剂科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。待施用的组合物将在任何情况下都含有治疗有效量的姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐，用于根据本文的教导治疗相关疾病或病状。

药物组合物可以呈固体或液体形式。一方面，载体为微粒，以使组合物例如呈片剂或散剂形式。载体可为液体，组合物为例如口服糖浆、可注射液体或气雾剂，其适用于例如吸入施用。

当预期用于口服施用时，药物组合物优选地呈固体或液体形式，其中将半固体、半液体、混悬液和凝胶形式包括在本文中视为固体或者液体的形式内。

作为用于口服施用的固体组合物，可以将药物组合物配制成散剂、粒剂、压片、丸剂、胶囊、口香糖、薄片等形式。这种固体组合物将典型地含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。另外，可以存在以下一种或多种：粘合剂如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂如海藻酸、海藻酸钠、淀粉羟基乙酸钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂；和着色剂。

当药物组合物呈胶囊例如明胶胶囊形式时，其除上述类型的材料以外还可以含有液体载体如聚乙二醇或油。

药物组合物可以呈液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳剂或混悬液。举两个实例来说，液体可以用于口服施用或注射递送。当预期用于口服施用时，优选的组合物除本发明的化合物以外还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在预期通过注射施用的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或几种。

液体药物组合物无论为溶液、混悬液或其它类似形式都可以包括以下佐剂中的一种或多种：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液优选生理食盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等渗氯化钠、不挥发性油如可以充当溶剂或悬浮介质的合成单酸甘油酯或二酸甘油酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安瓿、可弃置注射器或多次剂量小瓶中。生理食盐水为优选的佐剂。可注射药物组合物优选为无菌的。

预期用于胃肠外或口服施用的液体药物组合物应含有一定量的姜黄根醇化合物以获得合适剂量。

药物组合物可以预期用于表面施用，在这种情况下载体可以适当地包括溶液、乳剂、软膏剂或凝胶基剂。基剂例如可以包括以下一种或多种：石油脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于表面施用的药物组合物中。如果预期用于透皮施用，那么组合物可以包括透皮贴片或离子电渗装置。

药物组合物可以预期以例如将在直肠中熔化并且释放药物的栓剂的形式用于经直肠施用。用于经直肠施用的组合物可以含有油脂性基剂作为合适的无刺激性赋形剂。这些基剂包括不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。

药物组合物可以包括修饰固体或液体剂量单位的实体形式的各种物质。例如，组合物可以包括围绕活性成分形成涂层外壳的物质。形成涂层外壳的物质典型地具有惰性，并且可以选自例如糖、虫胶和其它肠溶涂布剂。或者，活性成分可以包裹在明胶胶囊中。

呈固体或液体形式的药物组合物可以包括结合于本发明的化合物并从而帮助递送化合物的试剂。可以在这种能力中起作用的合适试剂包括单克隆抗体或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。

药物组合物可以由可作为气雾剂施用的剂量单位组成。使用术语气雾剂来表示在以下范围内的多种系统：从具有胶体本质的系统到由加压包装组成的系统。递送可以通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的合适泵系统来进行。本发明的化合物的气雾剂可以在单相、双相或三相系统中递送以递送活性成分。气雾剂的递送包括必需的容器、启动器、阀门、子容器等，其在一起可以形成试纸盒。本领域技术人员在无不当实验的情况下可以确定优选的气雾剂。

药物组合物可以通过药物领域所熟知的方法来制备。例如，预期通过注射施用的药物组合物可通过组合本发明的化合物与无菌蒸馏水以形成溶液来制备。可以添加表面活性剂以有助于形成均匀溶液或混悬液。表面活性剂为与本发明的化合物非共价相互作用以有助于化合物溶解或均匀悬浮于含水递送系统中的化合物。

以治疗有效剂量施用姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐，所述治疗有效剂量将根据多种因素而变，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；施用模式和时间；排泄速率；药物组合；具体病症或病状的严重度；以及经历疗法的受试者。

在某些实施方案中，姜黄根醇化合物的典型剂量可以在每天约0.2mg与每天约2g之间或在每天约1mg与约1g之间，或在约5mg与约500mg之间，或在每天约10mg与约250mg之间，向需要治疗的受试者施用。

本文所述的化合物和组合物的施用频率可以在一天一次(QD)至一天两次(BID)或一天三次(TID)等变化，精确的施用频率随例如患者的状况、剂量等而变。

姜黄根醇化合物也可以与施用一种或多种其它治疗剂或生物活性剂、膳食补充剂或其任意组合同时、在其之前或在其之后施用。这些组合疗法包括施用含有姜黄根醇化合物和一种或多种其它活性剂的单次药物剂量制剂，以及施用呈自身独立药物剂量制剂的姜黄根醇化合物和每一活性剂。例如，姜黄根醇化合物和其它活性剂可呈单次剂量组合物一起向受试者施用，或者每一试剂以独立剂量组合物施用。当使用独立剂量组合物时，姜黄根醇化合物和一种或多种其它活性剂可基本上在相同时间施用，即同时或在独立参差的时间即依次施用；将组合疗法理解为包括所有这些方案。

应了解，在本说明书中，只有当这些贡献得到稳定或合理地稳定的化合物时才可允许所描绘的式子的取代基和/或变量的组合。

本领域技术人员还将了解，在本文所述的方法中，中间化合物的官能团可能需要由合适的保护基进行保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。适用于羟基的保护基包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢哌喃基、苯甲基等。适用于氨基、甲脒基和胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苯甲氧基羰基等。适用于巯基的保护基包括-C(O)-R"(其中R"是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苯甲基、三苯甲基等。适用于羧酸的保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可以根据本领域技术人员已知并且如本文所述的标准技术添加或去除保护基。保护基的用途详述于Green,T.W.和P.G.M.Wutz,《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》(1999),第3版,Wiley中。如本领域技术人员将了解，保护基也可以为聚合物树脂如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。

本领域技术人员还将了解，虽然姜黄根醇化合物的这些受保护衍生物可能本身不具有药理活性，但是其可以向哺乳动物施用并且此后在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。因此可以将这些衍生物描述成“前药”。本发明的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。

此外，以游离碱或游离酸形式存在的姜黄根醇化合物可通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸进行处理而转化成其药学上可接受的盐。本发明的化合物的盐可通过标准技术转化成其游离碱或游离酸形式。

实施例

实施例1

含姜黄根醇的提取物诱导TAP-1启动子表达和MHC-I表面表达

进行实验以鉴别诱导LMD:TAP报导细胞中的TAP-1启动子表达和MHC-I表面表达的海绵提取物。从转移性TAP-1和I类MHC缺陷型鼠前列腺癌细胞获得LMD:TAP报导细胞，并且修饰以含有在TAP-1启动子控制下表达增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的载体。

使LMD:TAP报导细胞暴露于海绵提取物。使用流式细胞术以测量TAP-1启动子的表达(EGFP表达)以及MHC-I细胞表面水平(MAb染色)。如图7A和7B中所示，提取物1增加了MHC-I的表面表达(7A)以及TAP-1启动子的表达(7B，如由EGFP表示)。如图8A和8B中所示，提取物3增加了MHC-I的表面表达(8A)以及TAP-1启动子的表达(8B，如由EGFP表示)。如图9A和9B中所示，提取物5还增加了MHC-I的表面表达(9A)以及在TAP-1启动子的表达(9B，如由EGFP表示)。对于提取物2显示类似的结果。

将提取物1-3和5进一步分级分离成纯化的提取物，并且通过连续稀释来测试以鉴别具有最高活性百分比和最低毒性的化合物和浓度。鉴别为分离份1A-b(0.018mg/mL)的相对纯的提取物显示明显的增加TAP-1启动子活性与MHC-I表达的能力(相对于IFN-γ阳性对照物具有110％的活性；活性％＝x-μn/μp-μn，其中x是平均GFP荧光强度，并且μn和μp表示DMSO阴性对照物与IFN-γ阳性对照物的平均值)和最小的毒性(细胞数目在阴性DMSO对照物的平均细胞数目减去3个标准偏差以下最多20％)。将这种萃取物中的活性化合物鉴别为姜黄根醇。

实施例2

姜黄根醇和类似物诱导肺肿瘤细胞中的MHC-I表达

合成姜黄根醇和四种姜黄根醇类似物(参见图10)并且测试其增加TC1/A9鼠肺肿瘤细胞中MHC-I表达的能力。毒性也通过碘化丙啶(PI)排斥来测量。

结果示于图11A和11B中。图11A示出了姜黄根醇和类似物PC-02/113具有最好的活性，这通过相对于对照物明显增加MHC-I表达来证明。图11B示出了这些化合物也具有可接受的毒性水平，其中PC-02/113示出了活性与毒性的最好组合。

实施例3

在小鼠肿瘤模型中测试姜黄根醇化合物

选择化合物PC-02-113以在动物研究中进行进一步测试。测试这种化合物在小鼠中的最大可耐受剂量(MTD)。如下表E1中所示施用单一腹膜内(IP)剂量，接着临床观测14天。

还测试了这种化合物在被注射A9肿瘤细胞的小鼠中的抗肿瘤效果，如下表E2中所示。

通过腹膜内(IP)注射来施用姜黄根醇化合物1周3次(M、W、F)，持续4周。肿瘤1周测量3次：收集4只小鼠/组的肿瘤以进行免疫组织化学(IHC)分析，并且收集其它4只小鼠/组的肿瘤以进行肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)分析。从小鼠收集淋巴结、肝脏、脑、肾上腺、脾脏和血液，并且在研究结束时进行分析。

Claims (40)

1.一种用于增加I类主要组织相容性复合体(MHC-I)在细胞中的表面表达的方法，其包括使所述细胞与姜黄根醇化合物接触。

2.如权利要求1所述的方法，其中相对于未经过处理的对照细胞，MHC-I表面表达增加至少约10％。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述细胞(在其未经过处理的状态)的特征在于，相对于相同细胞类型的正常或另外健康的细胞，MHC-I表面表达减少以及任选地TAP-1表达减少。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述细胞中的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达增加到所述相同细胞类型的所述另外正常或健康细胞的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达水平的约10％以内。

5.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述细胞为癌细胞。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述癌细胞为转移性癌细胞。

7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述癌细胞选自选自以下一种或多种：乳癌细胞、宫颈癌细胞、前列腺癌细胞、胃肠癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、睾丸癌细胞、头颈癌细胞、膀胱癌细胞、肾癌细胞、鳞状细胞癌瘤、CNS或脑癌细胞、黑素瘤细胞、非黑素瘤癌细胞、甲状腺癌细胞、子宫内膜癌细胞、上皮细胞瘤细胞、骨癌细胞和造血系癌细胞。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述骨癌细胞为骨肉瘤、软骨肉瘤或尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)细胞。

9.如权利要求7所述的方法，其中所述胃肠癌细胞为食道癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、肝癌细胞、胆囊(胆管)癌细胞、小肠癌细胞、结直肠癌细胞、肛门或直肠癌细胞或胃肠道类癌或间质肿瘤。

10.如权利要求7所述的方法，其中所述肺癌细胞为腺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌或大细胞肺癌。

11.如权利要求7所述的方法，其中所述黑素瘤为恶性小痣、恶性小痣黑素瘤、浅表性弥散型黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉样黑素瘤、促结缔组织增生性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、软组织黑素瘤或葡萄膜黑素瘤。

12.如权利要求7所述的方法，其中所述造血系癌细胞为淋巴瘤细胞、白血病细胞或多发性骨髓瘤细胞。

13.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述细胞在体外。

14.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述细胞在受试者体内，并且所述方法包括向所述受试者施用所述姜黄根醇化合物。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述受试者患有癌症。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述癌症的特征在于，相对于所述相同细胞类型的非癌性细胞，癌细胞(在其未经过处理的状态)的MHC-I表面表达减少以及任选地TAP-1表达减少。

17.如权利要求15所述的方法，其中所述癌细胞包括转移性癌细胞。

18.如权利要求17所述的方法，其中相对于所述相同细胞类型的非癌性细胞，或相对于所述相同细胞类型的非转移性癌细胞，所述转移性癌细胞(在其未经过处理的状态)的MHC-I表面表达减少以及任选地TAP-1表达减少。

19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述癌细胞中的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达相对于对照细胞增加至少约10％。

20.如权利要求19所述的方法，其中增加的MHC-I表面表达以及任选地TAP-1表达提高了对所述癌细胞的CTL介导性免疫反应。

21.如权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述癌症选自以下一种或多种：乳癌、宫颈癌、前列腺癌、胃肠癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、膀胱癌、肾癌(例如肾细胞癌)、软组织肉瘤、鳞状细胞癌瘤、CNS或脑癌、黑素瘤、非黑素瘤癌症、甲状腺癌、子宫内膜癌、上皮细胞瘤、骨癌和造血系癌症。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述肺癌为骨肉瘤、软骨肉瘤或尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)。

23.如权利要求21所述的方法，其中所述胃肠癌为食道癌、胃癌症、胰腺癌、肝癌、胆囊(胆管)癌、小肠癌、结直肠癌、肛门或直肠癌，或胃肠道类癌或间质肿瘤。

24.如权利要求21所述的方法，其中所述黑素瘤为恶性小痣、恶性小痣黑素瘤、浅表性弥散型黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、粘膜黑素瘤、结节性黑素瘤、息肉样黑素瘤、促结缔组织增生性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、软组织黑素瘤或葡萄膜黑素瘤。

25.如权利要求21所述的方法，其中所述造血系癌症为淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述淋巴瘤为T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。

27.如权利要求25所述的方法，其中所述白血病为慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、骨髓性白血症、急性骨髓或骨髓性白血病，或者慢性骨髓性白血病。

28.如权利要求21所述的方法，其中所述脑癌为神经胶质瘤、脑脊髓膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原发性CNS淋巴瘤、神经母细胞瘤、原始神经外胚层瘤(成神经管细胞瘤)或多形性胶质母细胞瘤。

29.如权利要求15至28中任一项所述的方法，其包括与其它癌症疗法组合施用所述姜黄根醇化合物。

30.如权利要求29所述的方法，其中所述其它癌症疗法选自以下一种或多种：抗癌剂、放疗、手术、移植、光力学疗法、症状护理和抗生素疗法。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述抗癌剂选自小分子和抗体。

32.如权利要求31所述的方法，其中所述小分子为细胞毒性剂、化学疗剂或抗血管生成剂。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述小分子细胞毒性剂、化学疗剂或抗血管生成剂选自以下一种或多种：烷化剂、抗代谢物、蒽环霉素、抗肿瘤抗生素、铂、I型拓扑异构酶抑制剂、II型拓扑异构酶抑制剂、长春花碱和紫杉烷。

34.如权利要求31所述的方法，其中所述小分子选自以下一种或多种：苯丁酸氮芥、环磷酰胺、西仑吉肽、洛莫司汀(CCNU)、美法仑、丙卡巴肼、噻替派、卡莫司汀(BCNU)、伊扎妥林、白消安、道诺霉素、多柔比星、吉非替尼、厄洛替尼伊达比星、替莫唑胺、表柔比星、米托蒽醌、博来霉、顺铂、卡波铂、奥沙利铂、喜树碱、伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、坦罗莫司、依维莫司、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、CT52923、紫杉醇、伊马替尼、达沙替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、瓦塔拉尼、吉非替尼、厄洛替尼、AEE-788、二氯乙酸盐、他莫昔芬、法舒地尔、SB-681323、司马沙尼、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利伐斯的明、他克林、雷沙吉兰、纳曲酮、鲁比前列酮、沙芬酰胺、伊曲茶碱、匹莫范色林、皮妥力散、伊拉地平、匹多皮啶(ACR16)、丁苯那嗪、蓓萨罗丁、乙酸格拉默、芬戈莫德和米托蒽醌，包括其药学上可接受的盐和酸。

35.如权利要求31所述的方法，其中所述抗体选自以下一种或多种：3F8、8H9、阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿福图单抗、阿珠单抗(pegol)、阿来珠单抗、阿妥莫单抗喷替酸锝、阿玛西单抗、麻安莫单抗麻芬诺托、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝伐单抗、比伐珠单抗(mertansine)、本图希单抗维度汀、莫坎妥珠单抗(mertansine)、莫坎妥珠单抗(ravtansine)、卡罗单抗(喷地肽)、卡芦单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、西他土珠(bogatox)、西妥木单抗、瓦妥珠单抗(tetraxetan)、括那木单抗、达西珠单抗、达利珠单抗、达罗珠单抗、地莫单抗、决瑞图单抗、依可玛单抗、依决洛单抗、埃罗妥珠单抗、依那妥珠单抗、因图昔单抗、依帕珠单抗、厄妥索单抗、伊瑞西珠单抗、法乐珠单抗、FBTA05、非吉妥珠单抗、弗兰瓦妥单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、盖尼塔单抗、吉妥珠单抗(奥唑米星)、金妥昔单抗、吉瑞昔单抗(维度汀)、异贝莫单抗替坦、依库单抗、伊戈伏单抗、英达西单抗ravtansine、因特图单抗、伊珠单抗奥唑米星、伊匹单抗(MDX-101)、伊拉图单抗、拉贝珠单抗、来沙木单抗、林妥珠单抗、罗妥珠单抗(mertansine)、鲁卡木单抗、鲁昔单抗、马帕木单抗、马妥珠单抗、米拉妥珠单抗、米妥莫单抗、莫噶木珠单抗、莫妥木单抗(pasudotox)、那可单抗(tafenatox)、那他莫单抗(estafenatox)、纳尔那单抗、那迟妥单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、(有或无放射性碘)、NR-LU-10、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥纳珠单抗、莫奥珠单抗(monatox)、奥戈伏单抗、帕尼单抗、帕曲单抗、帕妥木单抗、帕妥珠单抗、普托木单抗、拉克托莫单抗、拉德单抗、雷莫芦单抗、瑞罗妥单抗、利妥昔单抗、罗巴木单抗、撒马利珠单抗、西罗珠单抗、西图昔单抗、塔巴鲁单抗、他尼珠单抗、他帕图莫单抗(paptox)、特纳图莫单抗、替妥木单抗、TGN1412、替利木单抗、曲妥珠单抗、替西木单抗、替加珠单抗、TNX-650、托西莫单抗、TRBS07、图克妥珠单抗(西莫白介素)、优比妥昔单抗、优鲁单抗、维妥珠单抗、沃罗昔单抗、伏妥莫单抗和扎鲁木单抗，包括其抗原结合片段。

36.如前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述姜黄根醇化合物选自式I-A、式I-B、式II、式III、式IV和式V化合物或其混合物。

37.一种用于治疗癌症的组合物，其包含药学上可接受的载体和姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述癌症的特征在于，相对于所述相同细胞类型的非癌性细胞，癌细胞(在其未经过处理的状态)的MHC-I表面表达减少以及任选地TAP-1表达减少。

39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述姜黄根醇化合物选自式I-A、式I-B、式II、式III、式IV和式V化合物或其混合物。

40.一种组合物，其包含药学上可接受的载体、抗癌剂和姜黄根醇化合物或其药学上可接受的盐。