TW201322978A - 用於治療乳癌之植物大麻素 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於用於治療乳癌之植物大麻素，本發明之第一實施例係有關於用於治療其特徵為Her2基因之過度表現之侵襲性乳癌的口服四氫大麻酚(THC)。本發明之第二實施例係有關於用於治療其特徵為該Her2基因之過度表現之侵襲性乳癌的植物大麻素大麻二酚(CBD)。本發明之第三實施例係有關於用於治療乳癌或用以治療、預防或降低癌轉移之危險之該等植物大麻素四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)的組合物。

Description

用於治療乳癌之植物大麻素 發明領域
本發明係有關於用於治療乳癌之植物大麻素，本發明之第一實施例係有關於用於治療其特徵為Her2基因之過度表現之侵襲性乳癌的口服四氫大麻酚(THC)。本發明之第二實施例係有關於用於治療其特徵為該Her2基因之過度表現之侵襲性乳癌的植物大麻素大麻二酚(CBD)。本發明之第三實施例係有關於用於治療乳癌或用以治療、預防或降低癌轉移之危險之該等植物大麻素四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)的組合物。
發明背景
乳癌發生的原因為負責調節乳房細胞之生長的基因發生突變，因此導致該等細胞以未經調節的方式生長。通常，乳癌係在產乳腺(亦即小葉脈(lobule))之細胞內、或在導管內開始。較少見的乳癌可在基質組織內開始，這些包括乳房之脂肪組織及纖維結締組織。
經過一段時間後，乳癌細胞會以一稱為轉移的過程侵襲附近的組織，諸如腋下淋巴結或肺部。
該乳癌期、該腫瘤大小及其生長速率為所有可決定欲提供之治療類型的因素。治療選擇方案包括可移除該腫瘤的手術、包括化學療法及激素療法之藥物治療、放射療法及免疫療法。
預後及存活率大不同；根據發生的乳癌類型，5年相對存活率可自98%至23%不等。在全世界，乳癌佔所有癌症的23%，且大多數乳癌發生在婦女。
乳癌之一特別侵襲形式的特徵為Her2基因之擴增，因此會導致其蛋白質產物之過度表現。Her2代表“人類表皮生長因子受體2”且亦稱為ErbB-2。
乳癌之約15至20%具有該Her2基因之擴增，本受體係藉一生長因子而刺激，其會導致該細胞分裂；在該生長因子不存在下，該細胞會正常地停止生長，在乳癌內之本受體的過度表現係與該乳房腫瘤對於治療法的抗性增加及該疾病之復發有關。
該化合物曲妥珠單株抗體(trastuzumab)為Her2的單株抗體且可以使第1至3期之Her2-陽性乳癌的5年相對存活率增至約87%，然而曲妥珠單株抗體(trastuzumab)平很昂貴，一完全的療程花費約美金7萬元，此外，患者之約2%因使用曲妥珠單株抗體(trastuzumab)平而遭受顯著的心臟損害。
雖然本療法的使用已顯著地改善罹患Her2-陽性腫瘤之患者的後果，對於曲妥珠單株抗體(trastuzumab)平之先天及後天的抗性仍是一臨床上的挑戰。的確，Her2-陽性腫瘤之僅25%對曲妥珠單株抗體(trastuzumab)平有反應且大多數該等反應者最後會再發。
已證明大麻素對於不同的癌細胞株具有抗增生效用。在包括DU-145(激素敏感性攝護腺癌)、 MDA-MB-231(乳癌)、CaCo-2(結腸直腸癌)及C6(神經膠瘤細胞)之8種不同細胞株上測試該等大麻素THC、THCA、CBD、CBDA、CBG及CBC、以及大麻素植物原料藥(BDS)THC與CBD。此外，就純大麻素而言，係使用THC植物原料藥(BDS)及含約95%(w/w)各該主要大麻素之CBDBDS(Ligresti，2006)。
亦已證明CBD可抑制乳癌之某些侵襲形式的id-1基因表現性。所使用該等細胞株為MDA-MB231及MDA-MB436(McAllister等人，2007)。
在申請案WO 2008/144475中，McAllister亦說明該等大麻素THC及CBD之組合物在該治療神經膠瘤的用途。此外，如藉細胞株MDA-MB231及MDA-MB436(而非其特徵為該Her2基因的過度表現之細胞株)而例示，CBD被描述可用以治療乳癌。在神經膠瘤中，該組合物係由高比率之THC對低比率之CBD(4：1 THC：CBD)所組成。此種組成物的難題在高比率之THC會導致副作用，諸如精神病及焦慮。本研究進一步描述在McAllister等人(2010)內。
在申請案WO 2009/147439中，本發明之申請者本身說明大麻素(特別為四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CB))之組合物在治療癌的用途。特別是，該欲經治療的癌為腦腫瘤、更特別為神經膠瘤；又更特別為多形性神經膠母細胞瘤(GBM)。
Caffarel等人(2006、2008)說明THC抑制細胞週期增生的機制，且說明THC在乳癌之動物模式中的用途。
最近，Caffarel等人(2010)用文件證明THC在乳癌的不同模式(其包括細胞培養基、經異種移植的小鼠)、以及最近之ErbB2-陽性乳癌的基因工程小鼠模式中的抗腫瘤作用，其中該THC係注射在腫瘤周圍。
Shrivastava(2011)說明大麻二酚藉協調細胞凋亡與自體消耗間之串擾(crass-talk)而誘發乳癌細胞之計劃性細胞死亡的方式。
由於乳癌為如此的大問題，且現有治療法具有有限的長期成功，所以本發明之一主要目標為確認可改善患者之預後的其它可選用的方法。
在一方面中，其另一目標為提供其特徵為該Her2基因的過度表現之侵襲性乳癌的治療法，因為罹患本亞型之乳癌的患者中僅約25%對所選的現有藥物曲妥珠單株抗體(trastuzumab)平有反應且經治療的患者中有許多人會復發且死於已從肺及淋巴結內之形成原發性癌的繼發性腫瘤中轉移之繼發性腫瘤。
發明概要
根據本發明之第一方面，係提供用於治療其特徵為該Her2基因的過度表現之侵襲性乳癌之口服四氫大麻酚(THC)。
本方面亦有關於製造一用於治療其特徵為該Her2基因的過度表現之侵襲性乳癌之藥物的方法以及該治療之方法本身。
根據本發明之第二方面，係提供用於治療其特徵為該Her2基因的過度表現之侵襲性乳癌的大麻二酚(CBD)。
本方面亦有關於製造一用於治療其特徵為該Her2基因的過度表現之侵襲性乳癌之藥物的方法以及該治療之方法本身。
根據本發明之第三方面，係提供一用於治療乳癌或有關於治療、預防或降低癌轉移之危險的四氫大麻酚(THC)及大麻二酚之組合物。
本方面亦有關於製造一用於治療乳癌或有關於治療、預防或降低癌轉移之危險的藥物之方法以及該治療之方法本身。
亦可使用該THC與CBD之組合物以治療或預防淋巴結或肺癌。
該THC與CBD之組合物之比率較佳介於15：1至1：15(THC：CBD)之間、更佳介於3：1至1：10(THC：CBD)之間、且又最佳介於1：4至1：10(THC：CBD)之間。
該THC、CBD或其等之組合物較佳呈植物原料藥(BDS)形式。
該THC、CBD或其等之組合物係以治療上可接受量存在，其可以是，例如介於1毫克與2000毫克之間。
可使用以下公式估計人類等效劑量(HED)：
一小鼠之該Km為3，且一人類之該Km為37。
該THC、CBD或其組合物可進一步包含一非大麻素化療劑。
該非大麻素化療劑可以是單株抗體，諸如曲妥珠單株抗體(trastuzumab)。
在本發明之第四實施例中係提供一用於治療乳癌或治療、預防或降低癌轉移之危險之含四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)的組合之組成物，其中該THC對CBD之比率係介於3：1至1：(THC：CBD)之間。
在本專利說明書內係使用以下名詞且其等意欲目有以下意義/定義：“大麻素”為內生性大麻素、植物性大麻素及非內生性大麻素或植物性大麻素之大麻素，下文稱為“合成大麻素”。
“內生性大麻素”為內源性大麻素，其等係為CB1及CB2受體的高親和力配位體。
“植物性大麻素”為起源於大自然且可以在大麻植物中找到的大麻素。該等植物性大麻素可存在於包括一經離析或合成性再製的植物原料藥之萃取物內。
“合成麻素”為可以與該等大麻素受體(CB1及/或CB2)交互作用但是並非內源性發現或存在於大麻植物內之大麻素化合物。其等之實例包括WIN55212及利莫那班(rimonabant)。
“經離析的植物性大麻素”為一已從大麻植物中萃取並經純化至所有額外組份(諸如次要及微量大麻素及 非大麻素溶離份)業經移除的程度之大麻素。
一“合成大麻素”為一業經化學合成法製成的大麻素，本名詞包括藉，例如形成其藥學上可接受鹽而修飾一經離析的植物性大麻素。
在the Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance,August 2000、US Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research內將一“植物原料藥”或“BDS”定義為“一衍生自一或多種植物，藻類、或微細真菌的藥物。其係藉以下方法中之一或多種而從植物原料中製成：粉碎、熬煮、壓搾、水性萃取、乙醇系萃取或其它類似方法”。植物原料藥並不包括衍生自天然來源之高純化或化學改質的物質。因此，就大麻而言，衍生自大麻植物之BDS並不包括高純化藥典級大麻素。
在本發明內，一BDS被認為具有兩組份：含植物性大麻素之組份及含非植物性大麻素之組份。該含植物性大麻素之組份較佳為較大組份，其佔該總BDS之大於50%(w/w)，而該含非植物性大麻素之組份較佳為較小組份，其佔該總BDS之小於50%(w/w)。
該BDS內之含植物性大麻素的組份之數量可佔該總萃取物之大於55%、從60%、65%、70%、75%、80%、至85%或更多。實際數量可能取決於所使用起始物質及所使用萃取方法。
在一BDS內之該“主要植物性大麻素”為其存在 量高於其它植物性大麻素之存在量的植物性大麻素。該主要植物性大麻素之存在量較佳為該總萃取物之大於40%(w/w)。該主要植物性大麻素之存在量更佳為該總萃取物之大於50%(w/w)。該主要植物性大麻素之存在量又更佳為該總萃取物之大於60%(w/w)。
在該BDS內之主要植物性大麻素的數量較佳為該含植物性大麻素溶離份之大於50%、又更佳為該含植物性大麻素溶離份之大於55%、且又更佳為該含植物性大麻素溶離份之大於60%，至65%、70%、75%、80%、85%、90%及95%。
在一BDS內之該“次要植物性大麻素/群”為以顯著比例存在之該植物性大麻素/群。該次要植物性大麻素之存在量較佳為該總萃取物之大於5%(w/w)、更佳為該總萃取物之大於10%(w/w)、又更佳為該總萃取物之大於15%(w/w)。某些BDS之大麻素具有兩或更多以顯著量存在的次要植物性大麻素。然而並非所有BDS之大麻素可具有一次要植物性大麻素。
在一BDS內之該“微量植物性大麻素”可被形容為一旦解釋該主要及次要植物性大麻素時，所有該等植物性大麻素組份的剩餘物。該微量植物性大麻素之總存在量較佳為該總萃取物之小於5%(w/w)、且該微量植物性大麻素之存在量更佳為該總萃取物之小於2%(w/w)。
該名詞“本質上由以下所組成“係限於經詳述之該等植物性大麻素，其並未排除亦可存在的非大麻素組份。
典型上，該BDS之含非植物性大麻素組份包含萜烯、固醇、三酸甘油酯、烷烴、鯊烯、生育酚及類胡蘿蔔素。
這些化合物單獨或與該植物性大麻素一起，在該BDS之藥理學上扮演重要的角色。
該“萜烯溶離份”可具重要性且可藉萜烯之類型(單萜烯或倍半萜烯)而分類。可使用與該等大麻素類似的方式進一步定義這些萜烯組份。
在該BDS內之含非植物性大麻素組份的數量可以是該總萃取物之小於45%、從40%、35%、30%、25%、20%、至15%或較小。該實際數量可能取決於所使用起始物質及所使用萃取方法。
在一BDS內之該“主要單萜烯/群”為其存在量高於其它單萜烯之存在量的單萜烯。該主要單萜烯/群之存在量較佳為該總萜烯含量之大於20%(w/w)。該主要單萜烯之存在量更佳為該總萜烯含量之大於30%(w/w)、又更佳為該總萜烯含量之大於40%(w/w)、且又更佳為該總萜烯含量之大於50%(w/w)。該主要單萜烯較佳為月桂油烯(myrcene)或蒎烯(pinene)。在某些情況下，可以有兩種主要單萜烯。在本情況下，該等主要單萜烯較佳為蒎烯及/或月桂油烯。
在一BDS內之該“主要倍半萜烯”為其存在量高於所有其它倍半萜烯之存在量的倍半萜烯。該主要倍半萜烯之存在量較佳為該總萜烯含量之大於20%(w/w)、又更佳為該總萜烯含量之大於30%(w/w)。該主要倍半萜烯較佳為 石竹烯(caryophyllene)及/或蛇麻烯(humulene)。
該等倍半萜烯組份可具有一“次要倍半萜烯”。該次要倍半萜烯較佳為蒎烯，其存在量較佳為該總萜烯含量之大於5%(w/w)，該次要倍半萜烯之存在量更佳為該總萜烯含量之大於10%(w/w)。
該次要倍半萜烯較佳為蛇麻烯，其存在量較佳為該總萜烯含量之大於5%(w/w)，該次要倍半萜烯之存在量更佳為該總萜烯含量之大於10%(w/w)。
或者，可藉將經離析的植物大麻素或其等之合成同等物導入一如可得自零大麻素植物的非大麻素植物溶離份內或一或多種在大麻植物內所發現的非大麻素組份(諸如萜烯)內而製成植物性萃取物。
該等植物大麻素CBD及THC的結構如下示：
根據用以萃取該等大麻素之方法，可發現呈中性(去羧基化形式)或羧酸形式的植物性大麻素。例如已知加熱該羧酸形式可致使該羧酸形式之大部份去羧基化而形成該中性形式。
若使用合成植物性大麻素，該名詞意欲包括其化合物、代謝產物或衍生物、以及此等化合物之藥學上可接受鹽。
該名詞“藥學上可接受鹽”係指自如熟悉本項技 藝者所熟知之藥學上可接受非毒性鹼或酸(其包括無機鹼或酸、以及有機鹼或酸)製成的鹽或酯。許多合適的無機及有機鹼在本項技藝中係已知。
就本發明而言，該名詞“治療法”意欲涵蓋降低癌細胞之存活力及其等之轉移能力，且其治療上有效量為一可達成本目標的數量。
參考附圖，在下文進一步說明本發明的實施例，其中圖1表示人類Her2-陽性乳癌細胞株對THC具敏感性；圖2表示人類Her2-陽性乳癌細胞株對THC及CBD具敏感性；圖3表示THC及CBD之亞最大濃度的組合可增強乳癌細胞死亡；圖4表示該THC及CBD的組合以加乘性方式降低乳癌細胞存活力；圖5表示在活體內人類Her2-陽性乳癌細胞對THC具敏感性；圖6表示在活體內人類BT474細胞對植物性大麻 素具敏感性；圖7表示植物性大麻素可改善活體內之曲妥珠單株抗體抗腫瘤作用。
圖8表示人類Her2-陽性乳癌細胞對不同THC：CBD比率具敏感性；圖9表示高轉移性Her2-陽性乳癌細胞株對THC及CBD具敏感性；圖10表示其曲妥珠單株抗體抗性之Her2-陽性乳癌細胞株對THC及CBD具敏感性；圖11表示呈至高1：9比率之THC與CBD的組合可降低三重-陰性乳癌細胞存活力；圖12表示THC及CBD可以以加成方式降低三重-陰性乳癌細胞存活力；圖13表示呈1：9比率之THC及CBD的組合可顯著降低Her2-過度表現性之乳癌細胞存活力；圖14表示THC及CBD可以以加成方式降低Her-2過度表現性之乳癌細胞存活力；圖15表示呈1：9比率之THC及CBD的組合可降低Her2-過度表現性具曲妥珠單株抗體抗性的乳癌細胞存活力；圖16表示THC及CBD可以以加成方式降低Her2-過度表現性之具曲妥珠單株抗體抗性的乳癌細胞存活力；圖17表示呈1：9比率之THC及CBD的組合可降低Her2-過度表現性之高轉移性乳癌細胞存活力； 圖18表示THC及CBD可以以加成方式降低Her2-過度表現性高轉移性乳癌細胞存活力；及圖19表示活體內人類Her2-陽性乳癌細胞對1：9之THC：CBD組合具敏感性。
圖式之說明
圖1：(A)Her2及(B)如藉西方墨點法(Wester blot)而測定，在得自人類源之不同乳癌細胞株內的CB1及CB2受體之表碧性。MDA-MB-231及MCF-7細胞係作為Her2-陰性對照物。分別使用U373-MG及傑卡特(Jurkat)細胞作為CB1及CB2受體表現性的陽性對照物。(C)在具有或不具有2μM SR144528(SR)的情況下，如藉MTT比色試驗而測定，回應6μM(BT474)或3μM THC(SkBr3)，費時72小時之BT474及SkBr3細胞的存活力。數據係以經媒劑處置過的細胞%(以100%設定)表示＊，p<0.05；＊＊，p<0.01對經媒劑處置過的細胞；#，p<0.05對經THC處置過的細胞。
圖2：如藉該MTT比色試驗而測定，回應漸增濃度之THC或CBD，費時72小時之SkBr3(左圖)及BT474細胞(右圖)的存活力。數據係經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)。n=3。
圖3：如藉該MTT比色試驗而測定，回應指定濃度之THC及CBD(單獨或一起)，費時72小時之BT474細胞的存活力。數據係以經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)表示。n=3。
圖4：如使用CalcuSyn v2.0軟體所計算，在BT474 細胞內之50%、75%及90細胞死亡的等效線圖。n=3。
圖5：從BT474細胞中產生皮下的異種移植物，且如該圖內所示處置動物。曲線圖代表平均腫瘤體積。
圖6：從BT474細胞中產生皮下的異種移植物，且使動物口服該等指定藥物。曲線圖代表平均腫瘤體積。
圖7：從BT474細胞中產生皮下的異種移植物，且使動物口服或IP該等指定藥物。曲線圖代表平均腫瘤體積。
圖8：如藉該MTT比色試驗而測定，回應THC或CBD(單獨或呈指定比率的組合)，費時72小時之BT747細胞的存活力。數據係以經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)表示。n=4。就該等組合而言，最終大麻素濃度為X軸內之指定值。例如在相當於最終濃度1μM(微莫耳濃度)之長條組內，使經1：10比率制抗之細胞接受0.09μM THC及0.91μM CBD。
圖9：如藉該MTT比色試驗而測定，回應漸增濃度之THC(左圖)或CBD(右圖)，費時72小時之該等指定細胞的存活力(詳細內容見方法段落)。數據係以經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)表示。n=3
圖10：如藉該MTT比色試驗而測定，回應漸增濃度之THC(左圖)或CBD(右圖)，費時72小時之該等指定細胞的存活力。數據係以經媒劑處置的細胞的之%(以100%設定)表示。n=3。
圖11：如藉該MTT比色試驗而測定，回應該等指定濃度之THC及CBD(單獨或一起)，費時48小時之 MDA-MB-231細胞的存活力。數據係以經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)表示。N>3。
圖12：如使用CalcuSyn v2.0軟體所計算，在MDA-MB-231細胞內之作用劑量50(ED50)、D5(ED75)及90(ED90)的等效線圖。作用劑量X之定義為可誘發X%細胞死亡的大麻素濃度。顯示該等對應ED所獲得的組合指數(CI)值。n>3。
圖13：如藉該MTT比色試驗而測定，回應該等指定濃度之THC及CBD(單獨或一起)，費時48小時之會穩定地過度表現致癌基因Her2之MDA-MB-231細胞的存活力。數據係以經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)表示。n>3。
圖14：如使用CalcuSyn v2.0軟體所計算，在會穩定地過度表現Her2之MDA-MB-231細胞內，作用劑量50(ED50)、75(ED75)及90(ED90)的等效線圈。作用劑量X之定義為可誘發X%細胞死亡之該大麻素濃度。顯示該等對應ED所獲得之組合指數(CI)值。n>3。
圖15：如藉該MTT比色試驗而測定，回應該等指定濃度之THC或CBD(單獨或一起)，費時48小時之會穩定性過度表現Her2之MDA-MB-231之曲妥珠單株抗體抗性純系的存活力。數據係以經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)表示。n>3
圖16：如使用CalcuSyn v2.0軟體所計算，在一曲妥珠單株抗體抗性MDA-MB-231細胞之純系內之作用劑量50(ED50)、75(ED75)及90(ED90)的等效線圖。作用劑量X 之定義為可誘發X%細胞死亡之該大麻素濃度。顯示該等對應ED所獲得之組合指數(CI)值。n>3。
圖17：如藉該MTT比色試驗而測定，回應該等指定濃度之THC及CBD(單獨或一起)，費時48小時之會穩定地過度表現Her2之MDA-MB-231細胞的高轉移性純系之存活力。數據係以經媒劑處置過的細胞之%(以100%設定)表示。n>3。
圖18：CalcuSyn v2.0軟體所計算，在會穩定地過度表現Her2之高轉移性MDA-MB-231細胞的純系內之作用劑量50(ED50)、75(ED75)及80(ED90)的等效線圖。作用劑量X之定義為可誘發X%細胞死亡之該大麻素濃度。顯示該等對應ED所獲得之組合指數(CI)值。
圖19：從BT474細胞中產生皮下之異種移植物且如該圖式說明所示處置動物(見該方法段落以瞭解實驗細節)。THC及CBD皆以其等之BDS形式投與。曲線圖代表平均腫瘤體積。
較佳實施例之詳細說明
以下實例係說明該等大麻素THC及CBD在Her2-陽性乳癌中的效力。本類型之乳癌代表其特徵為具非常侵襲性的臨床過程之乳腫瘤的亞型。這些腫瘤目前係經曲妥珠單株抗體(其係為一抗Her2之人源化單株抗體)。
實例1：四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)對HER2-陽性乳癌細胞株之活體外效用 材料及方法
測試THC及CBD(單獨及一起)對於兩不同的Her2-陽性人類乳癌細胞株(SkBr3及BT474)之存活力的效用。
簡言之，在經10%胎牛血清增補的RPMI(SkBr3)或DMEM(BT474)內培育細胞。經12小時之血清飢餓後，使該等細胞經不同濃度之THC或CBD(或該對應媒劑，DMSO)制抗，費時72小時。然後藉該比色MTT試驗而測定細胞存活力。
使用CalcuSyn v2.0軟體進行該合併藥效的分析。為了測定該THC及CBD的組合物是否具加成性或增效性，我們使用Chou及Talalay之演算法經由該CalcuSyn v2.0軟體計算不同組合指數(Cls)。
結果
首先證明該等細胞株BT474及SkBr3可表現Her2(圖1A)及CB2受體(圖1B)，且一旦接觸THC時，該等細胞株之存活力會降低(圖1C)，而且本效用係藉CB2受體之活化作用而媒介，因為其係藉該CB2選擇性拮抗劑SR144528而防止(圖1C)。
然後使兩細胞株經不同濃度之THC及CBD制抗。如第2圖所示，SkBr3及BT474細胞係以濃度相關方式回應THC及CBD而降低其等之生存力。就定量而言，兩大麻素之效果係實質上相同。
然後使該等BT474細胞接觸不同濃度之早1：1比率的THC及CBD之組合。有趣的是，我們發現低濃度之低 濃度(<1μM)之該等大麻素之組合(當單獨投與時，該等濃度對細胞存活力無影響)會顯著地減少該等細胞培養基的存活力(圖3)。
我們獲得下表1.1內所示的CI值，所有CI值皆小於1，其表示這些化合物正產生強烈的增效效用。
在圖4內所示的等效線圖中亦發現本增效作用。藉選擇可以使細胞存活力降低50%(ED50)、75%(ED75)及90%(ED90)之大麻素濃度而產生本曲線圖。就各ED而言，該軟體(i)劃出聯結當以單一藥劑投與時，可產生特殊藥效之THC及CBD的濃度之曲線圖、及(ii)產生一能表示產生此效用所需之以組成物施加之該THC及CBD的濃度之點。若該線條為直線，則意指這兩化合物可產生一簡單加成效用且該點應該出現在其內。在文中所說明的該實例中，該等線條係向下彎曲且該等點出現在這些線條的下面，其表示若該等大麻素係以組合物的形式投與時，只需要較少量之該等大麻素以得到相同效用。這兩項觀察結果證實該THC及CBD的組合物具有增效效用。
結論
該等結果說明低劑量之該THC及CBD的組合對於人類Her2-陽性乳癌細胞有顯著抗增生效用。
重要的是，使用當單獨投與時所需的該THC劑量之一半即可獲得增效效用。本觀察結果對於用於乳房腫瘤之以大麻素為基礎的療法之研發可具有重大意義，因為該THC之劑量可減少，因此可減少或移除任何潛在副作用且不會影響其藥效。
這些資料提供以大麻素為基礎的療法用於處理Her2-陽性乳癌(其代表一其特徵為很具侵襲性臨床過程之乳癌亞型)可降低對於習知且標靶性療法及高復發頻率的反應性之用途的強烈證據。
實例2：四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)對於一HER2-陽性乳癌細胞株的活體外影響 材料及方法
藉皮下注射5×106個人類BT474細胞(Her2-陽性人類乳癌細胞)而產生異位性異種移植物。將動物分成11個實驗組(每組8隻動物)且當腫瘤達200毫米3時，如下表2.1內所詳述而使其等緀治療，費時4週。
測試不同的投藥方式以及THC、CBD及曲妥珠單株抗體之不同組合。
該等大麻素THC及CBD係呈植物原料藥(BDS)的形式，因此該主要大麻素係連同其它大麻素組份及一非大麻素溶離份存在。
在該THC及CBD BDS群內之該等不同大麻素的相對數量係示於下表2.2內。可知根據所使用萃取方法，BDS 組份可以有正或負25%(w/w)之變量。
在本期間，使用一外用測徑器進行腫瘤之例行測量，且其等之體積被計算為(4π/3)×(寬/2)2×(長/2)。
結果
口服THC可顯著地降低腫瘤生長且有趣的是，本投藥方式比IP投藥更有效(圖5)。
該等結果亦清楚地表示CBD在本模式中之一重要抗腫瘤效用(圖6)。此外，該呈1：1比率之THC與CBD之組合的效用大於各單獨大麻素(圖6)。
尤其當呈組合形式投與時，THC及CBD皆改善曲妥珠單株抗體之抗腫瘤作用(圖7)。在無曲妥珠單株抗體的情況下，使用高劑量之該THC及CBD組合物可獲得最佳抗腫瘤反應(圖7)。
結論
這些資料證明人類Her2-陽性乳癌細胞在活體內對植物性大麻素具敏感性。的確，該THC及CBD之組合比標準治療劑曲妥珠單株抗體更有效，因為在侵襲型之乳癌的治療上，這些大麻素有正性的指標。
實例3：不同比率之四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)對於一HER2-陽性乳癌細胞株的活體內影響
已證明CBD在乳癌治療上有顯著的抗腫瘤性質。由於本化合物具有很安全的輪廓，所以進行實驗以決定在該等組合療法中是否可降低該精神活性化合物THC的比率。
材料及方法
檢查THC及CBD單獨或呈不同比率之組合對於該等BT474細胞之存活力的影響。
在經10%胎牛向清增補之DMEM內培育細胞。經12小時之血清飢餓後，如表3.1內所述，使細胞經制抗72小時，然後藉該比色MTT試驗而測定細胞存活力。
這些數據表示在細胞存活力之降低方面，其中THC比例低如1：10的THC及CBD之組合物的效力如同呈1：1比例之THC及CBD組合物(圖8)。
結論
在細胞培養基及活體內，人類Her2-陽性癌細胞對於植物大麻素皆具敏感性。值得注意的是，將THC之比率降至低如1：10(THC：CBD)在該等大麻素之組合物的效力上並無任何差異。
因此，可使用呈比例之THC及CBD組合以治療侵襲形式的乳癌且即便有任何副作用也很少。
實例4：四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)對一曲妥珠單 株抗體抗性之乳癌細胞株的影響 材料及方法
THC及CBD對於以下一系列Her2-陽性人類乳癌細胞株之存活力的影響：可異位性過度表現Her2之MDA-MB-231細胞(231-Her2)、231-Her2之高轉移性變體(231-Met)、及3種不同的曲妥珠單株抗體抗性231-Her2衍生的細胞株(TrR1、TrR2及TrR3)。
在經10%胎牛血清增補的DMEM內培育細胞。經12小時之血清飢餓後，使細胞經不同濃度之THC或CBD(或對應媒劑，DMSO)制抗，費時72小時。然後藉該比色MTT試驗而測定細胞存活力。
結果
如圖9內所示，回應漸增濃度之THC或CBD，該高轉移性231-Her2細胞會降低其存活力，且這兩種化合物的IC50值實質上相同。
使用曲妥珠單株抗體抗性之細胞進行類似研究且結果類似：這些細胞株以濃度依存方式回應植物性大麻素而降低其等的存活力(圖10)。
結論
總合地，這些結果建議不管分子如何變化，這些細胞已變得具極侵襲性(高轉移性或對曲妥珠單株抗體具抗性)，植物性大麻素仍是是可降低這些細胞存活力及其轉移能力的有效藥劑。
實例5：四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)的組合物對一 曲妥珠單株抗體抗性之乳癌細胞株的影響 材料及方法
先前之實例證明在活體外降低BT474細胞存活力方面，1：9 THC：CBD的效力如同呈1：1比率之THC：CBD。本實例提供可證明1：9 THC：CBD組合物在活體內之BT474細胞的效用。此外，亦證明此種組合對於活體外之曲妥珠單株抗體抗性且高轉移性Her2-過度表現的MDA-MB-231細胞之影響。
藉以下細胞株經對應圖示說明內所指定的大麻素濃度制抗而說明THC：CBD之1：9組合物對於活體外的Her2-陽性癌細胞之影響：
‧FMDA-MB-231 三重陰性(無Her2過度表現性)人類乳癌細胞株
‧231-Her2 可穩定性過度表現Her2的MDA-MB-231細胞
‧231-Her2-Met 高轉移性231-Her2衍生的細胞株
‧231-Her2-TrR 曲妥珠單株抗體抗性之231-Her2衍生的細胞株
在大麻素存在下，培育細胞，費時48小時且藉該MTT比色試驗而評估細胞存活力。
為了研究不同的THC：CBD比率對於活體內之人類Her2-陽性乳癌的影響，我們藉皮下注射5×106個BT474細胞而在免疫缺乏之雌小鼠體內產生異位性異種移植物。將動物分成7個實驗組(每組8隻動物)且當腫瘤達200毫米3(典 型上為癌細胞注射後40天)時，如下表所示使其等開始接受治療。
使用外用測徑器進行腫瘤之例行測量，且體積經計算為(4π/3)×(寬/2)2×(長/2)。
結果
先前的實例證明在降低可自然地過度表現該致癌基因Her2之人類乳癌細胞(BT474細胞)的存活力方面，其中THC僅代表總大麻素濃度的十分之一之THC：CBD組合物的有效性如同1：1比率之THC：CBD組合物。
本實例說明使用MDA-MB-231衍生之細胞株所進行的類似實驗。MDA-MB-231細胞係廣泛用於乳癌研究，因為其等在活體內可形成腫瘤且可轉移。然而，本細胞株並未表現Her2。為了使MDA-MB-231細胞轉化成Her2-陽性乳癌模式，我們使用經Her2穩定地轉移感染之231細胞(231-Her2)、及兩衍生自其等之純系：一對曲妥珠單株抗體治療劑顯示抗性的純系(231-Her2-TrR)、及另一具有增加的轉移性潛力的純系(Her2-Met)。
圖11說明三重。陰性MDA-MB-231細胞對THC及CBD皆具敏感性。如從圖11所建議以及圖12內所說明，該呈1：1比例之兩種植物性大麻素的組合物具有加成效用。當使該THC比例減至1：9比率時可發現類似效用(圖11和圖12)。
該Her2致癌基因在MDA-MB-231細胞內之過度表現性並不會改變對於植物性大麻素的回應性(圖13及圖14)。因此，回應漸增濃度之THC及CBD單獨，這細胞的存活力會降低，且1：1及1：9組合物具有相同的加成效用(圖13及14)。
回應單獨或呈組合形式的植物性大麻素，在細胞存活力方面，曲妥珠單株抗體抗性(圖15及圖16)及高轉移性(圖17及圖18)Her2-陽性細胞之性質如同其等之對照物(231-Her2)。就該等231及231-Her2細胞株而言，該1：9 THC：CBD比率的效力如同該1：1組合物(圖15-18)。
亦檢查活體內，植物性大麻素組成物對於Her2-陽性細胞的影響。回應THC-BDS及CBD-BDS單獨，BT474皮下異種移植物之成長會降低(圖19)。該呈1：1比率之這兩種大麻素的組合物可產生與該等化合物單獨相同的效率。有趣的是，該1：9組合物可誘發最強的抗腫瘤反應(圖19)。
這些資料證明MDA-MB-231及231-Her2細胞同樣對於THC及CBD單獨具敏感性；且在活體外，1：1 THC：CBD組合物對於231及231-Her2細胞具有加成影響；且在降低細胞存活力方面，1：9 THC：CBD組合物的效力如同1： 1組合物。
儘管該等分子改變會變成具高侵襲性，如以上實例中所述，曲妥珠單株抗體抗性且具高轉移性Her2-陽性細胞仍可保有回應植物性大麻素的能力。
亦證明在降低BT474異種移植物成長方面，1：9 THC：CBD組合物之效力高於1：1組合物。

Claims (13)

  1. 一種用於治療特徵為Her2基因過度表現之侵襲性乳癌的口服四氫大麻酚(THC)。
  2. 一種用於治療特徵為Her2基因過度表現之侵襲性乳癌的大麻二酚(CBD)。
  3. 一種用於治療乳癌或是治療、預防或降低癌轉移之危險之四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)的組合。
  4. 如申請專利範圍第3項之THC及CBD的組合，其係用以治療或預防淋巴結或肺部的癌症。
  5. 如申請專利範圍第3或4項之THC及CBD的組合，其中該THC對CBD的比率係介於15：1至1：15(THC：CBD)之間。
  6. 如申請專利範圍第3至5項中任一項之THC及CBD的組合，其中該THC對CBD的比率係介於3：1至1：10(THC：CBD)之間。
  7. 如申請專利範圍第3至6項中任一項之THC及CBD的組合，其中該THC對CBD的比率係介於1：4至1：10(THC：CBD)之間。
  8. 如上述申請專利範圍中任一項之THC、CBD或其等之組合，其中該THC及/或該CBD係呈植物原料藥(BDS)形式。
  9. 如上述申請專利範圍中任一項之THC、CBD或其等之組合，其中該THC及/或該CBD係以大約介於1與2000毫克間之數量存在。
  10. 如上述申請專利範圍中任一項之THC、CBD或其等之組合，其進一步包含一非大麻素化療劑。
  11. 如上述申請專利範圍中任一項之THC、CBD或其等之組合，其中該非大麻素化療劑為單株抗體。
  12. 如申請專利範圍中第11項之THC、CBD或其等之組合，其中該非大麻素化療劑為曲妥珠單株抗體(trastuzumab)。
  13. 一種包含有四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)的組合之組成物，其係用於治療乳癌或是治療、預防或降低癌轉移之危險，其中該THC對CBD之比率係介於3：1至1：10(THC：CBD)之間。
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