CN113368085A - 大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用，利用大麻二酚可制成胶囊剂、片剂、口服液、注射液、丸剂药物用于治疗乳腺癌；大麻二酚是大麻提取物之一，它是一种没有任何精神活性的大麻素，大麻二酚进入机体后，与相应受体结合，激活下游通路，对癫痫、肿瘤、炎症和疼痛均具有治疗效果；此外，有研究发现，联合化疗和CBD治疗，CBD可以增加乳腺癌对化疗药物的敏感度；大麻二酚具有多种治疗效果，且兼具抗炎，调节情绪等多重功效，同时在非转化细胞中无毒性，副作用小。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤治疗生物医药领域，具体涉及大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用。
背景技术
乳腺癌已经替代肺炎称为世界发病率第一大癌症，且发病率具有年轻化趋势，其治疗和治愈仍是难题。目前针对乳腺癌患者的治疗方法仍是传统细胞毒性治疗方式(化疗和放疗)，由于治疗过程中细胞毒性必须控制再特定范围内，极大限制了治疗程度，且容易产生肿瘤细胞耐受性。此外，病人在疾病和治疗当中承受的全身炎症反应、疼痛感和心理压力都是影响疾病治疗的因素。除传统的放疗和化疗治疗方法外，寻找靶向性强且兼具其他，如抗炎、镇痛和调节情绪作用的新型治疗药物及治疗方法，仍然是乳腺癌研究领域的努力方向；
大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是大麻提取物之一，它是一种没有任何精神活性的大麻素。纯化的大麻二酚是癫痫疾病的临床用药，被FDA授予治疗自身免疫性肝炎的孤儿药资格，被EMA授予EHP-101新药-用于治疗系统性硬皮病的孤儿药地位，也是唯一被批准应用于食品领域的的大麻提取物，由于其有效、安全和副作用小的优点，大麻二酚已被广泛开发用于医用护肤品、具有情绪改善功能的饮料或食品等领域。在疾病领域，CBD进入机体后，与相应受体结合，激活下游通路，对癫痫、肿瘤、炎症和疼痛均具有治疗效果。此外，有研究发现，联合化疗和CBD治疗，CBD可以增加乳腺癌对化疗药物的敏感度；
综上，大麻二酚具有多种治疗效果，且兼具抗炎，调节情绪等多重功效，同时在非转化细胞中无毒性，副作用小。
发明内容
为了解决背景技术中的技术问题，并利用大麻二酚杀死乳腺癌肿瘤细胞，在治疗乳腺癌中达到相应的效果，本发明是通过以下技术方案实现的：
大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用；
大麻二酚增加肿瘤微环境内CD3+T淋巴细胞数量，上调CD3+T杀伤淋巴细胞表面FasL表达，形成Fas/FasL信号通路，增加对肿瘤细胞的杀伤能力；
优选的，所述药物包括：胶囊剂、片剂、口服液、注射液、丸剂；
优选的，所述胶囊剂按照下述方法进行制备：取大麻二酚与干淀粉按照3:1的比例进行混合均与，喷入95％乙醇溶液，制成软材，然后过60目筛制成细颗粒状，烘干机内55-65℃的温度下进行干燥半小时，干燥后的药物混合粉末装入硬质胶囊中，制得胶囊剂药物；
优选的，所述片剂按照下述方法进行制备：取大麻二酚、干淀粉及硬脂酸镁进行混合，混合均匀的粉末置于包衣机内，喷以适量的乙醇溶液，使其湿润，在包衣机的滚动和搓动下，制成颗粒状，在55-65℃的烘干机内干燥半小时，将干燥后的粉末置于压片机内压片即得；
优选的，所述口服液按照下述方法进行制备：取大麻二酚、蔗糖水按照质量比2:3进行混合，混合均匀后的药液分装入口服液瓶内；
优选的，所述注射液按照下述方法进行制备：取大麻二酚和NaCl溶液按照按照质量比2:3进行混合均匀，混合均匀后的溶液装入西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度氮气，加塞，压盖，密封包装后制得。
本发明的有益效果是：
大麻二酚具有多种治疗效果，且兼具抗炎、调节情绪等多重功效，同时在非转化细胞中无毒性，副作用小。在乳腺癌治疗药物或辅助治疗药物研究中，国内外尚无研究报道，具有可开发性和开发应用价值。
附图说明
图1是大麻二酚抑制乳腺癌细胞增殖、诱导细胞凋亡结果数据统计图；
图2是大麻二酚在体内有效靶向乳腺癌细胞作用结果图；
图3大麻二酚招募肿瘤微环境CD3+T细胞并上调其FasL表达作用结果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加的清楚，下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1
大麻二酚杀伤乳腺癌肿瘤细胞实验
实验用细胞准备：4T-1和EMT-6乳腺癌细胞系，购于ATCC；4T-1细胞使用RPMI-1640完全培养基，EMT-6细胞使用DMEM完全培养基；
采用的药品：大麻二酚(购于玉溪鸿宝生物技术有限公司)，纯度为99％；
药物的制备和用量：纯度为99％的CBD，于DMSO中，配置成10mM的母液，保存于-20℃冰箱，使用时取出解冻，按照工作浓度以培养基稀释；
实验分组：对照组(Control)、溶剂对照组(Vehicle)、CBD治疗组；
实验方案：S1：将2种细胞均匀铺于6孔和96孔板，放置在37℃，5％浓度CO2细胞培养箱中培养过夜；
S2：当三组细胞密度生长至80％左右，吸出上清，向CBD治疗组中加入含有10μMCBD的完全培养基，其中6孔板中加入2ml，96孔板中加入100μl；放回培养箱中，分别杀伤24、48、72小时；
S3：在不同的杀伤时间，取出相应的细胞孔板，加入10μl CCK8试剂，再培养2-4小时，至于酶标仪上检测OD450，并计算杀伤率；
S4：在杀伤48小时，取出6孔板，收集孔内所有细胞，PBS洗涤细胞后，加入AnnexinV and PI染色15分钟，流式上机检测杀伤率；
实验结果：
如图1所示，CBD对4T-1和EMT-6两种细胞均具有杀伤作用，当杀伤48小时后，即可达到20％杀伤和凋亡率，当杀伤72小时后，可达到60％杀伤率。
实施例2
CBD治疗乳腺癌荷瘤小鼠，增长其生存期，募集CD3+T细胞数量并上调其FasL表达量实验；
实验用小鼠：6周龄大雌性BALB/c小鼠，购买于北京华阜康生物有限公司，饲养于独立微屏障系统中，在推荐温度和湿度环境中给予12小时明暗交替光照，动物给予自由饮水和取食；
实验用细胞：4T-1，购于ATCC；细胞使用RPMI-1640完全培养基，培养于37℃，5％浓度CO2培养箱中；
采用的药品：大麻二酚(购于玉溪鸿宝生物技术有限公司)，纯度为99％；
药物的制备和用量：纯度为99％的CBD，将DMSO储存的CBD稀释于无菌PBS中，加入少量吐温-80进行增溶，以DMSO和吐温-80同样稀释于PBS中，PBS:DMSO:吐温-80比例为94:4:2，PBS、DMSO和吐温-80的混合液为CBD的溶剂；其中，DMSO和吐温-80在溶剂内的浓度分别为小于3.2％和2％；
实验分组：对照组(Control)、溶剂对照组(Vehicle)、CBD治疗组；
实验方案：
S1：收集4T-1细胞，以无菌PBS缓冲液洗涤，调整细胞密度为1x106/ml；
S2：于小鼠右侧脂肪垫注射肿瘤细胞，每个脂肪垫1x105个细胞，每只小鼠荷瘤1-2个肿瘤，每3天检测一次小鼠体重和肿瘤大小；
S3：当肿瘤生长至50mm3大小左右，给小鼠进行CBD(10mg/kg)灌胃，每天一次，连续灌胃21天，此间继续每3天检测小鼠体重和肿瘤大小；
S4：21天后，取出肿瘤，进行相关检测。
实验结果：
如图2所示，CBD可明显减小小鼠乳腺癌大小，当小鼠荷瘤第16天时，即CBD给药10天左右，治疗效果已经显现，具有统计学意义。同时，CBD可明显增长荷瘤小鼠生存期，未治疗荷瘤小鼠一般存活时间为35-38天，治疗后的荷瘤小鼠87.5％可生存超过42天。同时取出小鼠肿瘤组织，对其进行Tunel检测，可发现，CBD治疗小鼠肿瘤组织中，Tunel阳性明显多余未治疗组，说明体内CBD对乳腺癌细胞同样具有高效杀伤作用；
其次，如图3所示，CBD干预后，肿瘤细胞表面Fas表达增多，同时可有效增加肿瘤微环境内CD3+T淋巴细胞数量，上调CD3+T杀伤淋巴细胞表面FasL表达，形成Fas/FasL信号通路，增加对肿瘤细胞的杀伤能力。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (7)
1.大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用。
2.根据权利要求1所述大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用，其特征在于，所述大麻二酚增加肿瘤微环境内CD3+T淋巴细胞数量，上调CD3+T杀伤淋巴细胞表面FasL表达，形成Fas/FasL信号通路，增加对肿瘤细胞的杀伤能力。
3.根据权利要求1所述大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用，其特征在于，所述药物包括：胶囊剂、片剂、口服液、注射液、丸剂。
4.根据权利要求3所述大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用，其特征在于，所述胶囊剂按照下述方法进行制备：取大麻二酚与干淀粉按照3:1的比例进行混合均与，喷入95％乙醇溶液，制成软材，然后过60目筛制成细颗粒状，烘干机内55-65℃的温度下进行干燥半小时，干燥后的药物混合粉末装入硬质胶囊中，制得胶囊剂药物。
5.根据权利要求3所述大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用，其特征在于，所述片剂按照下述方法进行制备：取大麻二酚、干淀粉及硬脂酸镁进行混合，混合均匀的粉末置于包衣机内，喷以适量的乙醇溶液，使其湿润，在包衣机的滚动和搓动下，制成颗粒状，在55-65℃的烘干机内干燥半小时，将干燥后的粉末置于压片机内压片即得。
6.根据权利要求3所述大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用，其特征在于，所述口服液按照下述方法进行制备：取大麻二酚、蔗糖水按照质量比2:3进行混合，混合均匀后的药液分装入口服液瓶内。
7.根据权利要求3所述大麻二酚在调节肿瘤微生态治疗乳腺癌药物研制中的应用，其特征在于，所述注射液按照下述方法进行制备：取大麻二酚和NaCl溶液按照按照质量比2:3进行混合均匀，混合均匀后的溶液装入西林瓶中，冷冻干燥，回充高纯度氮气，加塞，压盖，密封包装后制得。
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