CN117045687A - 一种凝结芽孢杆菌在制备防治电离辐射致肠道损伤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种凝结芽孢杆菌在制备防治电离辐射致肠道损伤的药物中的应用，所述凝结芽孢杆菌为保藏编号为CGMCC No.19487的凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans BC99菌株。该菌株能够显著防治电离辐射所致的肠道损伤，具体表现为可以显著抑制电离辐射诱发的肠道隐窝细胞凋亡，保护电离辐射后的肠道结构和功能。
Description
技术领域
本发明属于微生物技术领域，涉及一种凝结芽孢杆菌在制备防治电离辐射致肠道损伤的药物中的应用。
背景技术
随着科学技术的迅猛发展，电离辐射(IR)在日常生活中的应用越来越多，随之辐射暴露的风险也越来越大。肠道是一种可以快速自我更新的组织，它对辐射高度敏感，暴露于高剂量的辐射会造成严重的肠道功能和结构的破坏。暴露剂量超过5Gy就会导致受照者发生肠道辐射损伤。当暴露剂量超过10Gy时，受照者死亡的主要原因就是辐射造成的肠道损伤。在临床上，放疗是腹部和盆腔肿瘤(如前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌)的常用治疗方法。然而，放射治疗引起的肠道损伤极大地限制了放疗的临床应用。据报道，90％接受腹部放射治疗的患者在治疗后数周内就会出现胃肠道症状。因此，放射性肠道损伤防治研究具有重要的临床意义。
肠道微生态系统在维持肠道健康方面发挥着重要作用，其主要由肠道正常菌群及其所生活的环境共同构成，肠道正常菌群是其核心部分。近年来，肠道微生物组的改变作为电离辐射对肠道的“非细胞毒性效应”，在急性放射性肠损伤发生发展中的潜在作用已经崭露头角，为现有的研究提供了新的启发。最近有研究表明，放疗降低了肠道菌群的多样性，而肠道菌群的改变会导致辐射引起的副作用。因此，恢复正常肠道菌群对于治疗放射性肠损伤可能是一个有效的治疗途径。目前，基于菌群调节改善放射性肠损伤的手段主要有粪菌移植、益生菌、化合物及中草药等。由于在治疗、减轻或预防疾病方面的疗效及安全性，益生菌已受到越来越多的关注。益生菌是指给予足够剂量时有益于宿主健康的活的微生物。研究表明，益生菌鼠李糖乳杆菌GG通过释放脂磷壁酸活化巨噬细胞，使间充质干细胞迁移来保护肠上皮，减少辐射损伤。肠道益生菌(双歧杆菌、乳酸菌，主要为革兰氏阳性杆菌)对放射性肠损伤的保护作用亦得到了多项临床试验的证实。
目前放射性肠损伤缺乏安全、有效的治疗手段。虽然许多天然药物、肽类以及小分子化合物在动物水平显示出治疗放射性肠损伤的潜能，但或因临床水平疗效较差，或因毒副作用较大，均无法转化应用于临床。WR2721(amifostine,S-2-(3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸)是唯一被美国食品和药物管理局批准的辐射防护药物，具有良好的辐射防护作用，但因为它具有较高的毒性，在放射性肠损伤方面没有被广泛使用。而在我国颁布的放射性直肠炎诊治专家共识中，对于急性放射性肠损伤仅仅推荐中止放疗或调整放疗剂量，势必会影响肿瘤患者的疗效。
开发益生菌补充剂，改善肠道菌群结构，防治电离辐射致肠道损伤，这是一种非常健康的治疗方案，具有广阔的市场应用前景。因此，提供一种无毒或低毒益生菌产品，用以高效的防治电离辐射致肠道损伤是目前亟待解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种凝结芽孢杆菌在制备防治电离辐射致肠道损伤的药物中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种凝结芽孢杆菌在制备防治电离辐射致肠道损伤的药物中的应用，所述凝结芽孢杆菌为保藏编号为CGMCC No.19487的凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans BC99菌株。
本发明创造性地开发了保藏编号为CGMCC No.19487的凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans BC99菌株的药物新用途，能够显著防治电离辐射致肠道损伤。所述电离辐射致肠损伤为能引起物质发生电离的放射性物质或直线加速器等设备发出的射线照射所导致的肠损伤。所述电离辐射致肠损伤防护药物可延长接受电离辐射照射小鼠的存活时间、保护接受电离辐射照射小鼠的肠道组织结构。
优选地，所述药物中凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans BC99菌株的活菌数不低于1×1011CFU/g，例如1×1011CFU/g、2×1011CFU/g、3×1011CFU/g、4×1011CFU/g、5×1011CFU/g、6×1011CFU/g、7×1011CFU/g、8×1011CFU/g、9×1011CFU/g、1×1012CFU/g、2×1012CFU/g、5×1012CFU/g、8×1012CFU/g、1×1013CFU/g、5×1013CFU/g、1×1014CFU/g、1×1015CFU/g等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述药物中还包括药学上可接受的载体。
优选地，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述药物的剂型包括注射剂、悬浮剂、粉剂、片剂或颗粒剂。
优选地，所述药物中的菌株还包括保藏编号为CGMCC No.24472的短双歧杆菌Bifidobacterium breve BBr96菌株。
本发明创造性地发现，凝结芽孢杆菌BC99菌株和短双歧杆菌BBr96菌株在防止电离辐射致肠道损伤的效果上具有一定协同效果，且该复配方式优于其他的复配方式。
优选地，所述药物中凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans BC99菌株和短双歧杆菌Bifidobacterium breve BBr96菌株的活菌数之比为(2-5):1，其中(2-5)中的具体点值均可选择2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
当BC99菌株和BBr96菌株以上述特定比例添加时，效果最好。
第二方面，本发明提供一种防治电离辐射致肠道损伤的制品，所述防治电离辐射致肠道损伤的制品中的菌株包括保藏编号为CGMCC No.19487的凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans BC99菌株和保藏编号为CGMCC No.24472的短双歧杆菌Bifidobacterium breveBBr96菌株。
所述防治电离辐射致肠道损伤的制品可以显著防治电离辐射致肠道损伤，且BC99菌株和BBr96菌株在上述效果上具有一定的协同作用。
优选地，所述防治电离辐射致肠道损伤的制品中凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans BC99菌株和短双歧杆菌Bifidobacterium breve BBr96菌株的活菌数之比为(2-5):1，其中(2-5)中的具体点值均可选择2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等，上述数值范围内其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述防治电离辐射致肠道损伤的制品包括保健品或药品。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地开发了保藏编号为CGMCC No.19487的凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans BC99菌株的药物新用途，能够显著防治电离辐射致肠道损伤。所述电离辐射致肠损伤为能引起物质发生电离的放射性物质或直线加速器等设备发出的射线照射所导致的肠损伤。所述电离辐射致肠损伤防护药物可延长接受电离辐射照射小鼠的存活时间、保护接受电离辐射照射小鼠的肠道组织结构。
附图说明
图1是12Gy X射线照射后凝结芽孢杆菌BC99处理组、短双歧杆菌BBr96处理组、凝结芽孢杆菌BC99和短双歧杆菌BBr96组合处理组、凝结芽孢杆菌ATCC 31284和短双歧杆菌BBr96组合处理组以及单纯照射组小鼠存活率统计图。
图2是12Gy X射线照射后凝结芽孢杆菌BC99处理组、短双歧杆菌BBr96处理组、凝结芽孢杆菌BC99和短双歧杆菌BBr96组合处理组、凝结芽孢杆菌ATCC 31284和短双歧杆菌BBr96组合处理组以及单纯照射组小鼠体重变化统计图。
图3是凝结芽孢杆菌BC99恢复12Gy X射线照射后小鼠结肠长度、小肠绒毛和隐窝结构结果图，其中A图为各组结肠代表性图片，B图为结肠长度统计图，C图为各组小肠组织病理染色代表性图片，D图为小肠绒毛长度统计图。
图4是凝结芽孢杆菌BC99促进12Gy X射线照射后小鼠肠道隐窝细胞增殖结果图，其中A图为各组小肠组织Ki67免疫组化染色代表性图片，B图为每个肠周Ki67阳性隐窝数统计图，C图为每个隐窝中Ki67阳性细胞数统计图。
图5是凝结芽孢杆菌BC99提高12Gy X射线照射后小鼠肠道干细胞数量结果图，其中A图为各组小肠组织Lgr5免疫组化染色代表性图片，B图为每个隐窝中Lgr5阳性细胞数统计图。
图6是凝结芽孢杆菌BC99恢复12Gy X射线照射后的小鼠肠道屏障结果图，其中A图为各组小肠组织PAS染色代表性图片，B图为每根绒毛中PAS阳性细胞数统计图，C图为各组小肠组织Claudin3免疫组化染色代表性图片，D图为各组小肠组织E-Cadherin免疫组化染色代表性图片，E图为各组小肠组织Occludin免疫组化染色代表性图片，F图为各组小肠组织ZO-1免疫组化染色代表性图片。
图7是凝结芽孢杆菌BC99提高12Gy X射线照射后小鼠肠道隐窝细胞凋亡结果图，其中A图为各组小肠组织TUNEL染色代表性图片，B图为每个隐窝中TUNEL阳性细胞数统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述内容中涉及的凝结芽孢杆菌BC99为凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans BC99菌株，保藏编号为CGMCC No.19487，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏日期为2020年3月18日，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
下述内容中涉及的短双歧杆菌BBr96为短双歧杆菌Bifidobacterium breveBBr96菌株，保藏编号为CGMCC No.24472，保藏单位为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏日期为2022年3月7日，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号。
实施例1
凝结芽孢杆菌BC99对12Gy X射线全腹照射小鼠的保护作用
(1)实验分组：选用6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重22±2g)40只，随机分为5组，每组8只：单纯照射组(IR)；照射+5×109CFU凝结芽孢杆菌BC99组(IR+BC99)；照射+5×109CFU短双歧杆菌BBr96组(IR+BBr96)；照射+5×109CFU凝结芽孢杆菌BC99和短双歧杆菌BBr96组(IR+BC99+BBr96)，凝结芽孢杆菌BC99和短双歧杆菌BBr96的活菌数之比为4:1；照射+5×109CFU凝结芽孢杆菌ATCC 31284和短双歧杆菌BBr96组(IR+ATCC 31284+BBr96)，凝结芽孢杆菌ATCC 31284和短双歧杆菌BBr96的活菌数之比为4:1。
给药处理：将凝结芽孢杆菌BC99、短双歧杆菌BBr96、凝结芽孢杆菌ATCC 31284分别溶解于生理盐水，照射前30天，每日一次，有效剂量为0.05g/鼠/天，按上述分组对小鼠采用灌胃给药的方式处理，单纯照射组小鼠给予同等体积的生理盐水。
(2)建立X射线辐射致肠道损伤小鼠模型：用X射线源对两组小鼠进行全腹单次均匀照射，照射剂量为12Gy。
(3)凝结芽孢杆菌BC99对照射小鼠一般情况和体征指标的影响：结果如图1和图2所示，相比于对照组，凝结芽孢杆菌BC99处理组提高了小鼠的存活率和体重，照射+凝结芽孢杆菌BC99+短双歧杆菌BBr96处理组小鼠的存活率和体重均有明显的提高，且BC99和BBr96在上述效果上具有一定的协同效果，该复配方式优于其他复配方式。
实施例2
凝结芽孢杆菌BC99对12Gy X射线全腹照射所致肠损伤的保护作用
(1)实验分组：选用6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重22±2g)18只，随机分为三组：正常对照组(Control)(6只)、照射对照组(IR)(6只)和照射+凝结芽孢杆菌BC99组(IR+B.co)(6只)。
(2)给药处理：将凝结芽孢杆菌BC99溶解于生理盐水溶液，照射前30天，每日一次，有效剂量为0.05g/鼠/天，采用灌胃给药(含50亿菌落形成单位)的方式处理照射+凝结芽孢杆菌BC99组小鼠，正常对照组和照射对照组小鼠给予同等体积的生理盐水处理。
(3)建立X射线辐射致肠道损伤小鼠模型：用X射线源对照射对照组(IR)和照射+凝结芽孢杆菌BC99组(IR+B.co)小鼠进行全腹单次均匀照射，照射剂量为12Gy。
(4)凝结芽孢杆菌BC99对照射小鼠肠道结构的影响：分别于照射后3天取结肠及小鼠小肠组织，小肠组织经固定、蜡块包埋，切片后进行HE染色。如图3所示，电离辐射明显导致小鼠结肠长度缩短，而凝结芽孢杆菌BC99处理则恢复了小鼠的结肠长度；此外，电离辐射明显导致小鼠小肠绒毛断裂、脱落；凝结芽孢杆菌BC99处理组(照射+凝结芽孢杆菌BC99组)肠道结构与正常对照组类似，绒毛整齐、完整。对绒毛长度进行定量分析，发现凝结芽孢杆菌BC99可显著延长接受电离辐射照射小鼠的小肠绒毛长度。
(5)凝结芽孢杆菌BC99对照射小鼠肠道隐窝细胞增殖的影响：按照(4)中所述处理方式收集小鼠肠道组织，切片后用抗Ki67抗体进行免疫组化染色，Ki67是细胞增殖的标志分子之一。从图4中，我们发现正常对照组小鼠肠道隐窝呈Ki67阳性，表明隐窝细胞具有持续增殖能力，照射对照组小鼠照后3天的肠道Ki67阳性隐窝数显著降低，每个隐窝中的Ki67阳性细胞比率也显著下降。凝结芽孢杆菌BC99处理组(照射+凝结芽孢杆菌BC99组)小鼠肠道平均每个隐窝Ki67阳性细胞数和Ki67阳性隐窝数均明显高于照射对照组。
(6)凝结芽孢杆菌BC99对照射小鼠肠道干细胞数量的影响：按照(4)中所述处理方式收集小鼠肠道组织，切片后用抗Lgr5抗体进行免疫组化染色，Lgr5为肠道干细胞的标志物。结果如图5所示，我们发现照射对照组小鼠照后3天每个隐窝中Lgr5阳性细胞比率显著下降。凝结芽孢杆菌BC99组(照射+凝结芽孢杆菌BC99组)小鼠肠道平均每个隐窝中Lgr5阳性细胞数明显高于照射对照组。
(7)凝结芽孢杆菌BC99对照射小鼠肠道屏障的影响：按照(4)中所述处理方式收集小鼠肠道组织，切片后进行过碘酸雪夫(Periodic Acid-Schiff，PAS)染色并用抗Claudin3、E-cadherin、ZO-1及Occludin抗体进行免疫组化染色。结果如图6所示，PAS可以对杯状细胞染色。我们发现照射对照组小鼠照后3天，肠绒毛中PAS阳性的杯状细胞数量显著下降。凝结芽孢杆菌BC99组(照射+凝结芽孢杆菌BC99组)小鼠肠道绒毛中PAS阳性细胞数明显高于照射对照组。同时，电离辐射减低了肠道紧密连接蛋白的表达，而凝结芽孢杆菌BC99组中这些指标得到了恢复。
实施例3
凝结芽孢杆菌BC99对12Gy X射线全腹照射所致肠隐窝细胞凋亡的抑制作用
(1)实验分组：选用6-8周龄C57BL/6雄性小鼠(体重22±2g)18只，随机分为三组：正常对照组(Control)(6只)、照射对照组(IR)(6只)和照射+凝结芽孢杆菌BC99组(IR+B.co)(6只)。
(2)给药处理：将凝结芽孢杆菌BC99溶解于生理盐水溶液，照射前30天，每日一次，有效剂量为0.05g/鼠/天(含50亿菌落形成单位)，采用灌胃给药的方式处理照射+凝结芽孢杆菌BC99组小鼠，正常对照组和照射对照组小鼠给予同等体积的生理盐水处理。
(3)建立X射线辐射致肠道损伤小鼠模型：用X射线源对照射对照组(IR)和照射+凝结芽孢杆菌BC99组(IR+B.co)小鼠进行全腹单次均匀照射，照射剂量为12Gy。
(4)凝结芽孢杆菌BC99对照射小鼠肠道隐窝细胞凋亡的影响：于照射后6小时取小鼠小肠组织，固定、蜡块包埋，切片后进行TUNEL染色，检测肠道细胞的凋亡情况。如图7所示，电离辐射导致肠道隐窝细胞发生凋亡，破坏肠道结构的再生能力，而凝结芽孢杆菌BC99可以显著抑制电离辐射诱发的小鼠肠道隐窝细胞凋亡。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种凝结芽孢杆菌在制备防治电离辐射致肠道损伤的药物中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种凝结芽孢杆菌在制备防治电离辐射致肠道损伤的药物中的应用，其特征在于，所述凝结芽孢杆菌为保藏编号为CGMCC No.19487的凝结芽孢杆菌Bacillus coagulansBC99菌株。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中凝结芽孢杆菌Bacilluscoagulans BC99菌株的活菌数不低于1×1011CFU/g。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物中还包括药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂、悬浮剂、粉剂、片剂或颗粒剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中的菌株还包括保藏编号为CGMCC No.24472的短双歧杆菌Bifidobacterium breve BBr96菌株。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans BC99菌株和短双歧杆菌Bifidobacterium breve BBr96菌株的活菌数之比为(2-5):1。
8.一种防治电离辐射致肠道损伤的制品，其特征在于，所述防治电离辐射致肠道损伤的制品中的菌株包括保藏编号为CGMCC No.19487的凝结芽孢杆菌Bacillus coagulansBC99菌株和保藏编号为CGMCC No.24472的短双歧杆菌Bifidobacterium breve BBr96菌株。
9.根据权利要求8所述的防治电离辐射致肠道损伤的制品，其特征在于，所述防治电离辐射致肠道损伤的制品中凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans BC99菌株和短双歧杆菌Bifidobacterium breve BBr96菌株的活菌数之比为(2-5):1。
10.根据权利要求8或9所述的防治电离辐射致肠道损伤的制品，其特征在于，所述防治电离辐射致肠道损伤的制品包括保健品或药品。
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