CN114081880B - 木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 - Google Patents

木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途，属于化学医药技术领域。具体提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途，其中，R1、R2分别独立选自C1～C8烷基。本发明研究发现木香内酯对于肠上皮细胞损伤，特别是放射诱导的肠上皮细胞损伤有保护作用，可有效预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，尤其是放射性肠炎，可延长患者生存率和生存质量，且在有效剂量内木香内酯安全性好。木香内酯可用于制备预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，具有良好的应用前景。

Description

木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中 的用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途。
背景技术
目前，放射治疗仍是各种恶性肿瘤(例如肺癌，前列腺癌和肾细胞癌) 的重要治疗方式。随着放射物理学和技术的发展，放疗在“物理精准”上已经取得了很大进步，但“物理精准”方法仍然无法彻底解决辐射对正常组织毒性作用的问题。在放射治疗腹内或盆腔恶性肿瘤时，辐射场不可避免地会包括健康肠道，由于小肠是高度放射敏感性的器官之一，接受腹内或盆部放疗后的患者，约60％～80％会出现急性消化道不适症状，例如胃肠道出血，内毒素血症，细菌感染，厌食，恶心，呕吐，腹泻以及电解质和液体的流失，严重影响患者治疗进展和生存质量，限制分段放疗的进一步应用。
放射性肠损伤是放射治疗严重的并发症，其分为急性放射性肠损伤和慢性放射性肠损伤。目前，由于对放射性肠损伤的发病机制仍不清楚，临床上对急性放射性肠损伤和慢性放射性肠损伤均没有有效的干预措施，主要为对症治疗，但治疗效果及预后都较差。对于放射性肠损伤以预防为主，因此，越来越需要开发副作用更少的新型有效的放射防护剂，以保护患者免于放射性肠损伤。
木香内酯(Micheliolide，CAS 68370-47-8)，其结构式如下。木香内酯能减弱高糖刺激的NF-κB活化，IκBα的降解，和MCP-1，TGF-β1，FN在鼠系膜细胞的表达。
目前，尚未见木香内酯在制备预防和/或治疗放射性肠损伤的药物中的用途。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了木香内酯及其衍生物在制备预防和/ 或治疗肠损伤的药物中的用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途：
其中，
R1、R2分别独立选自C1～C8烷基。
进一步地，R1、R2分别独立选自C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物如式II所示：
其中，
R1选自C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物为木香内酯，其结构式如下：
进一步地，所述药物为预防和/或治疗肠炎的药物。
进一步地，所述药物为预防和/或治疗放射性肠损伤的药物；
优选地，所述药物为预防和/或治疗放射性肠炎的药物。
进一步地，所述药物为保护辐射诱导的肠上皮细胞损伤的药物；
优选地，所述药物为保护放射治疗诱导的肠上皮细胞损伤的药物。
进一步地，所述药物是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂。
进一步地，所述制剂为口服制剂、外用制剂、注射制剂。
本发明还提供了一种药物，所述药物是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂；
优选地，所述制剂为口服制剂、外用制剂、注射制剂。
本发明研究发现木香内酯对于肠上皮细胞损伤，特别是放射诱导的肠上皮细胞损伤有保护作用，可有效预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，尤其是放射性肠炎，可延长患者生存率和生存质量，且在有效剂量内木香内酯安全性好。木香内酯可用于制备预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为MCL减轻辐射诱导的肠上皮细胞损伤和炎症反应结果：a为用 CCK-8检测试剂盒测定各组细胞活力的结果，b为用CytoTox 96试剂盒测定各组细胞LDH释放量的结果，c为各组培养基上清液中IL-18含量，d为各组培养基上清液中IL-1β含量，e为各组代表性流式细胞仪散点图以及细胞凋亡统计图，f为代表性PI染色荧光图像以及统计图；*表示与空白对照组相比P<0.05， **表示与空白对照组相比P<0.01；#表示与模型对照组相比P<0.05，##表示与模型对照组相比P<0.01。
图2为MCL减轻辐射诱导的小鼠肠毒性和炎症反应结果：a为各组小鼠的生存曲线，b为各组小鼠的体重变化，c为各组代表性小鼠图像，d和g为各组小鼠小肠的代表性宏观外观，e为各组小鼠血清中IL-18水平，f为各组小鼠血清中IL-1β水平，h为各组小鼠代表性小肠H&E染色结果。*表示与空白对照组相比P<0.05，**表示与空白对照组相比P<0.01；#表示与模型对照组相比 P<0.05，##表示与模型对照组相比P<0.01。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、木香内酯减轻辐射诱导的肠上皮细胞损伤和炎症反应
1、实验方法
采用辐射处理模拟放射性肠损伤。取处于对数生长期的正常人肠上皮细胞(HIEC细胞)，采用不同浓度(2.5μM、5μM和10μM)的木香内酯(MCL) 分别预处理培养HIEC细胞2小时。然后将各组HIEC细胞进行辐射处理，辐射剂量率为2.166Gy/min，总剂量为10Gy(PXI X-RAD 225,Precision X ray Inc., Branford,CT,USA)。辐射处理后将各组HIEC细胞与预处理浓度的木香内酯再次共培养48小时。
48小时后，用CCK-8检测试剂盒测定各组细胞活力，用CytoTox 96试剂盒测定各组细胞LDH释放量。并收集各组细胞培养基上清液，检测上清液中 IL-18和IL-1β的分泌水平。同时，利用细胞凋亡流式细胞仪和PI荧光染色检测各组细胞凋亡情况。
实验设置空白对照组(Con，不使用药物处理且不经过辐射的HIEC细胞) 和模型对照组(IR，经过辐射但不用药物处理的HIEC细胞)。
2、实验结果
木香内酯减轻辐射诱导的肠上皮细胞损伤和炎症反应的结果如图1所示。由图1可知：HIEC细胞活力以MCL的剂量依赖性方式增加(图1a)，LDH释放量以MCL的剂量依赖性方式减少(图1b)，炎性因子IL-18和IL-1β的分泌也以 MCL的剂量依赖性方式减少(图1c和1d)。同时，通过细胞凋亡流式结果和 PI染色结果发现，细胞凋亡以MCL的剂量依赖性方式减少，当MCL的预处理浓度为10μM时，保护效果最佳(图1e和1f)。
上述结果表明，MCL对辐射诱导的肠上皮细胞损伤具有保护作用，可以减少肠上皮细胞的凋亡，增加其活力。同时MCL可以减少辐射诱导的肠上皮细胞的炎症反应。
实施例2、木香内酯减轻辐射诱导的小鼠肠毒性和炎症反应
1、实验方法
测试木香内酯对用10Gy辐射剂量辐射的野生型C57BL/6小鼠存活的影响。选择野生型C57BL/6小鼠随机分为4组，分别为：
空白对照组(Con)：即野生型小鼠，未接受任何治疗，也未经过辐射， n＝10；
模型对照组(IR)：野生型小鼠暴露于辐射下，辐射剂量率为2.166Gy/min，总剂量为10Gy(PXI X-RAD 225,Precision X ray Inc.,Branford,CT,USA)，不接受木香内酯处理，n＝10；
MCL组：野生型小鼠接受木香内酯处理，剂量为50mg/kg，每天腹膜内注射药物，共5天，但不经过辐射，n＝10；
IR+MCL组：野生型小鼠接受木香内酯预处理培养2h，剂量为50mg/kg，腹膜内注射药物；然后暴露于辐射下，辐射剂量率为2.166Gy/min，总剂量为 10Gy(PXI X-RAD 225,Precision X ray Inc.,Branford,CT,USA)；辐照后再每天腹膜内注射木香内酯，剂量为50mg/kg，共5天，n＝10。
观察各组小鼠生存情况以及体重变化。同时，为了进一步确认MCL对放射性肠炎的防治作用，通过组织学H&E染色分析各组小鼠肠组织的病理变化，并用ELISA法检测各组小鼠血液中IL-18、1L-1β的分泌水平。
2、实验结果
木香内酯减轻辐射诱导的小鼠肠毒性和炎症反应的结果如图2所示。由图 2可知：空白对照组和MCL组小鼠均没有死亡，存活率为100％，说明MCL对小鼠没有毒性；未接受MCL治疗的10Gy辐照动物(IR组)在经过辐射后第5 天开始死亡，在第14天存活率仅为60％；而IR+MCL组第6天开始死亡，最终生存率为70％(图2a)。可见MCL处理显著提高了小鼠的存活率。
辐射诱发的肠损伤的特征在于明显的腹泻，稀疏的粪便和可见的粪便血，从而导致体重明显减轻。图2b所示，经MCL处理后，辐射诱发的放射性肠炎小鼠的体重减轻得到显著改善。
经过辐射的小鼠出现小肠粘膜损伤、坏死，组织结构丧失，水肿和炎症细胞浸润(如中性粒细胞)等病理变化。而MCL显着改善了辐射后小鼠肠组织的病理变化(图2h)，可见MCL能够有效防治放射性肠损伤。
用ELISA法检测小鼠血液中IL-18和1L-1β的分泌水平，结果如图2e和2f 所示：MCL减少了经过放射后小鼠血液中IL-1β和IL-18炎性因子的分泌，可有效防治放射性肠炎。
上述结果表明：MCL可以有效防治放射性肠损伤，特别是放射性肠炎。此外，单独使用MCL而不进行放射刺激，结果表明MCL对小鼠体重和肠组织的变化没有明显影响，这表明有效剂量的MCL对于该研究而言是足够安全的。
综上，本发明研究发现木香内酯对于肠上皮细胞损伤，特别是放射诱导的肠上皮细胞损伤有保护作用，可有效预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，尤其是放射性肠炎，可延长患者生存率和生存质量，且在有效剂量内木香内酯安全性好。木香内酯可用于制备预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，具有良好的应用前景。

Claims (6)

1.木香内酯或其盐在制备预防和/或治疗放射性肠损伤的药物中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为预防和/或治疗放射性肠炎的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为保护辐射诱导的肠上皮细胞损伤的药物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为保护放射治疗诱导的肠上皮细胞损伤的药物。
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是以权利要求1所述的木香内酯或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而得的制剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂、外用制剂、注射制剂。
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