CN114081880A - 木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 - Google Patents
木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114081880A CN114081880A CN202110998390.6A CN202110998390A CN114081880A CN 114081880 A CN114081880 A CN 114081880A CN 202110998390 A CN202110998390 A CN 202110998390A CN 114081880 A CN114081880 A CN 114081880A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- costunolide
- injury
- medicament
- preventing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 39
- HRYLQFBHBWLLLL-UHFFFAOYSA-N (+)-costunolide Natural products C1CC(C)=CCCC(C)=CC2OC(=O)C(=C)C21 HRYLQFBHBWLLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- CUGKULNFZMNVQI-UHFFFAOYSA-N Costunolid I Natural products CC1=CCC=C(/C)CCC2C(C1)OC(=O)C2=C CUGKULNFZMNVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- HRYLQFBHBWLLLL-AHNJNIBGSA-N costunolide Chemical compound C1CC(/C)=C/CC\C(C)=C\[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 HRYLQFBHBWLLLL-AHNJNIBGSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- MMTZAJNKISZWFG-UHFFFAOYSA-N costunolide Natural products CC1CCC2C(CC(=C/C=C1)C)OC(=O)C2=C MMTZAJNKISZWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 35
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000037888 epithelial cell injury Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 5
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000174 enterotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- RDJAFOWISVMOJY-PWNZVWSESA-N Micheliolide Chemical compound C1CC(C)=C2CC[C@@](C)(O)[C@@H]2[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 RDJAFOWISVMOJY-PWNZVWSESA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000011816 wild-type C57Bl6 mouse Methods 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 241000132446 Inula Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RDJAFOWISVMOJY-UHFFFAOYSA-N Micheliolide Natural products C1CC(C)=C2CCC(C)(O)C2C2OC(=O)C(=C)C21 RDJAFOWISVMOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000018745 NF-KappaB Inhibitor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010052419 NF-KappaB Inhibitor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途，属于化学医药技术领域。具体提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途，其中，R1、R2分别独立选自C1～C8烷基。本发明研究发现木香内酯对于肠上皮细胞损伤，特别是放射诱导的肠上皮细胞损伤有保护作用，可有效预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，尤其是放射性肠炎，可延长患者生存率和生存质量，且在有效剂量内木香内酯安全性好。木香内酯可用于制备预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途。
背景技术
目前，放射治疗仍是各种恶性肿瘤(例如肺癌，前列腺癌和肾细胞癌) 的重要治疗方式。随着放射物理学和技术的发展，放疗在“物理精准”上已经取得了很大进步，但“物理精准”方法仍然无法彻底解决辐射对正常组织毒性作用的问题。在放射治疗腹内或盆腔恶性肿瘤时，辐射场不可避免地会包括健康肠道，由于小肠是高度放射敏感性的器官之一，接受腹内或盆部放疗后的患者，约60％～80％会出现急性消化道不适症状，例如胃肠道出血，内毒素血症，细菌感染，厌食，恶心，呕吐，腹泻以及电解质和液体的流失，严重影响患者治疗进展和生存质量，限制分段放疗的进一步应用。
放射性肠损伤是放射治疗严重的并发症，其分为急性放射性肠损伤和慢性放射性肠损伤。目前，由于对放射性肠损伤的发病机制仍不清楚，临床上对急性放射性肠损伤和慢性放射性肠损伤均没有有效的干预措施，主要为对症治疗，但治疗效果及预后都较差。对于放射性肠损伤以预防为主，因此，越来越需要开发副作用更少的新型有效的放射防护剂，以保护患者免于放射性肠损伤。
木香内酯(Micheliolide，CAS 68370-47-8)，其结构式如下。木香内酯能减弱高糖刺激的NF-κB活化，IκBα的降解，和MCP-1，TGF-β1，FN在鼠系膜细胞的表达。
目前，尚未见木香内酯在制备预防和/或治疗放射性肠损伤的药物中的用途。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了木香内酯及其衍生物在制备预防和/ 或治疗肠损伤的药物中的用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途：
其中，
R1、R2分别独立选自C1～C8烷基。
进一步地，R1、R2分别独立选自C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物如式II所示：
其中，
R1选自C1～C3烷基。
进一步地，所述化合物为木香内酯，其结构式如下：
进一步地，所述药物为预防和/或治疗肠炎的药物。
进一步地，所述药物为预防和/或治疗放射性肠损伤的药物；
优选地，所述药物为预防和/或治疗放射性肠炎的药物。
进一步地，所述药物为保护辐射诱导的肠上皮细胞损伤的药物；
优选地，所述药物为保护放射治疗诱导的肠上皮细胞损伤的药物。
进一步地，所述药物是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂。
进一步地，所述制剂为口服制剂、外用制剂、注射制剂。
本发明还提供了一种药物，所述药物是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂；
优选地，所述制剂为口服制剂、外用制剂、注射制剂。
本发明研究发现木香内酯对于肠上皮细胞损伤，特别是放射诱导的肠上皮细胞损伤有保护作用，可有效预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，尤其是放射性肠炎，可延长患者生存率和生存质量，且在有效剂量内木香内酯安全性好。木香内酯可用于制备预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为MCL减轻辐射诱导的肠上皮细胞损伤和炎症反应结果：a为用 CCK-8检测试剂盒测定各组细胞活力的结果，b为用CytoTox 96试剂盒测定各组细胞LDH释放量的结果，c为各组培养基上清液中IL-18含量，d为各组培养基上清液中IL-1β含量，e为各组代表性流式细胞仪散点图以及细胞凋亡统计图，f为代表性PI染色荧光图像以及统计图；*表示与空白对照组相比P<0.05， **表示与空白对照组相比P<0.01；#表示与模型对照组相比P<0.05，##表示与模型对照组相比P<0.01。
图2为MCL减轻辐射诱导的小鼠肠毒性和炎症反应结果：a为各组小鼠的生存曲线，b为各组小鼠的体重变化，c为各组代表性小鼠图像，d和g为各组小鼠小肠的代表性宏观外观，e为各组小鼠血清中IL-18水平，f为各组小鼠血清中IL-1β水平，h为各组小鼠代表性小肠H&E染色结果。*表示与空白对照组相比P<0.05，**表示与空白对照组相比P<0.01；#表示与模型对照组相比 P<0.05，##表示与模型对照组相比P<0.01。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、木香内酯减轻辐射诱导的肠上皮细胞损伤和炎症反应
1、实验方法
采用辐射处理模拟放射性肠损伤。取处于对数生长期的正常人肠上皮细胞(HIEC细胞)，采用不同浓度(2.5μM、5μM和10μM)的木香内酯(MCL) 分别预处理培养HIEC细胞2小时。然后将各组HIEC细胞进行辐射处理，辐射剂量率为2.166Gy/min，总剂量为10Gy(PXI X-RAD 225,Precision X ray Inc., Branford,CT,USA)。辐射处理后将各组HIEC细胞与预处理浓度的木香内酯再次共培养48小时。
48小时后，用CCK-8检测试剂盒测定各组细胞活力，用CytoTox 96试剂盒测定各组细胞LDH释放量。并收集各组细胞培养基上清液，检测上清液中 IL-18和IL-1β的分泌水平。同时，利用细胞凋亡流式细胞仪和PI荧光染色检测各组细胞凋亡情况。
实验设置空白对照组(Con，不使用药物处理且不经过辐射的HIEC细胞) 和模型对照组(IR，经过辐射但不用药物处理的HIEC细胞)。
2、实验结果
木香内酯减轻辐射诱导的肠上皮细胞损伤和炎症反应的结果如图1所示。由图1可知：HIEC细胞活力以MCL的剂量依赖性方式增加(图1a)，LDH释放量以MCL的剂量依赖性方式减少(图1b)，炎性因子IL-18和IL-1β的分泌也以 MCL的剂量依赖性方式减少(图1c和1d)。同时，通过细胞凋亡流式结果和 PI染色结果发现，细胞凋亡以MCL的剂量依赖性方式减少，当MCL的预处理浓度为10μM时，保护效果最佳(图1e和1f)。
上述结果表明，MCL对辐射诱导的肠上皮细胞损伤具有保护作用，可以减少肠上皮细胞的凋亡，增加其活力。同时MCL可以减少辐射诱导的肠上皮细胞的炎症反应。
实施例2、木香内酯减轻辐射诱导的小鼠肠毒性和炎症反应
1、实验方法
测试木香内酯对用10Gy辐射剂量辐射的野生型C57BL/6小鼠存活的影响。选择野生型C57BL/6小鼠随机分为4组，分别为：
空白对照组(Con)：即野生型小鼠，未接受任何治疗，也未经过辐射， n＝10；
模型对照组(IR)：野生型小鼠暴露于辐射下，辐射剂量率为2.166Gy/min，总剂量为10Gy(PXI X-RAD 225,Precision X ray Inc.,Branford,CT,USA)，不接受木香内酯处理，n＝10；
MCL组：野生型小鼠接受木香内酯处理，剂量为50mg/kg，每天腹膜内注射药物，共5天，但不经过辐射，n＝10；
IR+MCL组：野生型小鼠接受木香内酯预处理培养2h，剂量为50mg/kg，腹膜内注射药物；然后暴露于辐射下，辐射剂量率为2.166Gy/min，总剂量为 10Gy(PXI X-RAD 225,Precision X ray Inc.,Branford,CT,USA)；辐照后再每天腹膜内注射木香内酯，剂量为50mg/kg，共5天，n＝10。
观察各组小鼠生存情况以及体重变化。同时，为了进一步确认MCL对放射性肠炎的防治作用，通过组织学H&E染色分析各组小鼠肠组织的病理变化，并用ELISA法检测各组小鼠血液中IL-18、1L-1β的分泌水平。
2、实验结果
木香内酯减轻辐射诱导的小鼠肠毒性和炎症反应的结果如图2所示。由图 2可知：空白对照组和MCL组小鼠均没有死亡，存活率为100％，说明MCL对小鼠没有毒性；未接受MCL治疗的10Gy辐照动物(IR组)在经过辐射后第5 天开始死亡，在第14天存活率仅为60％；而IR+MCL组第6天开始死亡，最终生存率为70％(图2a)。可见MCL处理显著提高了小鼠的存活率。
辐射诱发的肠损伤的特征在于明显的腹泻，稀疏的粪便和可见的粪便血，从而导致体重明显减轻。图2b所示，经MCL处理后，辐射诱发的放射性肠炎小鼠的体重减轻得到显著改善。
经过辐射的小鼠出现小肠粘膜损伤、坏死，组织结构丧失，水肿和炎症细胞浸润(如中性粒细胞)等病理变化。而MCL显着改善了辐射后小鼠肠组织的病理变化(图2h)，可见MCL能够有效防治放射性肠损伤。
用ELISA法检测小鼠血液中IL-18和1L-1β的分泌水平，结果如图2e和2f 所示：MCL减少了经过放射后小鼠血液中IL-1β和IL-18炎性因子的分泌，可有效防治放射性肠炎。
上述结果表明：MCL可以有效防治放射性肠损伤，特别是放射性肠炎。此外，单独使用MCL而不进行放射刺激，结果表明MCL对小鼠体重和肠组织的变化没有明显影响，这表明有效剂量的MCL对于该研究而言是足够安全的。
综上，本发明研究发现木香内酯对于肠上皮细胞损伤，特别是放射诱导的肠上皮细胞损伤有保护作用，可有效预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，尤其是放射性肠炎，可延长患者生存率和生存质量，且在有效剂量内木香内酯安全性好。木香内酯可用于制备预防和/或治疗肠损伤，特别是放射性肠损伤，具有良好的应用前景。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途：
其中，
R1、R2分别独立选自C1～C8烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R1、R2分别独立选自C1～C3烷基。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物如式II所示：
其中，
R1选自C1～C3烷基。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为木香内酯，其结构式如下：
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物为预防和/或治疗肠炎的药物。
6.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物为预防和/或治疗放射性肠损伤的药物；
优选地，所述药物为预防和/或治疗放射性肠炎的药物。
7.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物为保护辐射诱导的肠上皮细胞损伤的药物；
优选地，所述药物为保护放射治疗诱导的肠上皮细胞损伤的药物。
8.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述药物是以权利要去1～4任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂、外用制剂、注射制剂。
10.一种药物，其特征在于：所述药物是以权利要去1～4任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂；
优选地，所述制剂为口服制剂、外用制剂、注射制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110998390.6A CN114081880B (zh) | 2021-08-27 | 2021-08-27 | 木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110998390.6A CN114081880B (zh) | 2021-08-27 | 2021-08-27 | 木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114081880A true CN114081880A (zh) | 2022-02-25 |
| CN114081880B CN114081880B (zh) | 2023-09-15 |
Family
ID=80296125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110998390.6A Active CN114081880B (zh) | 2021-08-27 | 2021-08-27 | 木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114081880B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160279187A1 (en) * | 2013-10-31 | 2016-09-29 | University Of Hawaii | Calpain inhibitors for ibd and colorectal cancer treatment |
| CN108484550A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-09-04 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN109568587A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-04-05 | 天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂 | 药物联合制剂及木香、木香提取物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用 |
-
2021
- 2021-08-27 CN CN202110998390.6A patent/CN114081880B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160279187A1 (en) * | 2013-10-31 | 2016-09-29 | University Of Hawaii | Calpain inhibitors for ibd and colorectal cancer treatment |
| CN108484550A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-09-04 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种含笑内酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN109568587A (zh) * | 2018-12-19 | 2019-04-05 | 天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂 | 药物联合制剂及木香、木香提取物在制备化疗药物增效减毒剂中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| VIENNOIS E.等: "Micheliolide, a new sesquiterpene lactone that inhibits intestinal inflammation and colitis-associated cancer", vol. 94, no. 9, pages 3 - 7 * |
| 魏东等: "《现代结直肠肛门病学》", vol. 1, 西安交通大学出版社, pages: 426 - 427 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114081880B (zh) | 2023-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050025841A1 (en) | Therapeutic methods using herbal compositions | |
| CN106604719A (zh) | 用放射、氧化铈纳米颗粒、和化疗剂的组合治疗癌症 | |
| Liu et al. | Oral administration of polaprezinc attenuates fluorouracil‐induced intestinal mucositis in a mouse model | |
| Park et al. | Squamous cell carcinoma in vitiligo lesion after long‐term PUVA therapy | |
| Muhialdin et al. | Gastro-Protective and Therapeutic Effect of Punica granatum against Stomach Ulcer Caused by Helicobacter Pylori | |
| CN114081880B (zh) | 木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途 | |
| Crescenti et al. | Radioprotection of sensitive rat tissues by oligoelements Se, Zn, Mn plus Lachesis muta venom | |
| Morel et al. | DMAPT is an effective radioprotector from long-term radiation-induced damage to normal mouse tissues in vivo | |
| CN108478554B (zh) | 异硫氰酸烯丙酯在制备治疗功能性垂体腺瘤的药物中的用途 | |
| Gershbein | X-irradiation and liver regeneration in partially hepatectomized rats | |
| CN104815014A (zh) | 虎杖在制备防治电离辐射诱导小肠损伤药物中的应用 | |
| CN111467327B (zh) | 姜烯酮a在制备防治结肠炎药物方面的应用 | |
| Wang et al. | The role of the natural compound naringenin in AMPK-mitochondria modulation and colorectal cancer inhibition | |
| Taha et al. | The Prospective Effect of Green Tea versus Pomegranate Peels Extracts on Submandibular Salivary Glands of Albino Rats after Methotrexate Administration (Histological and Immunohistochemical Study) | |
| CN1911260A (zh) | 蒲公英中酚酸类有效部位抑制妇科盆腔炎症的用途 | |
| CN109731019B (zh) | 一种具有化疗增效作用的组合物，包括组成、制备及应用 | |
| WO2007105990A1 (fr) | Inhibiteur de la différenciation des précurseurs hématopoïétiques | |
| CN113262229A (zh) | 诸葛菜碱d在制备抗辐射损伤的药物中的应用 | |
| AU2009329032B2 (en) | Phytochemical composition comprising cafeic acid derivatives | |
| CN105597091A (zh) | 乌司他丁在制备治疗放/化疗引起的皮肤损伤药物中的用途 | |
| Xia et al. | BBR affects macrophage polarization via inhibition of NF‐κB pathway to protect against T2DM‐associated periodontitis | |
| KR100791100B1 (ko) | 푸코이단을 유효성분으로 함유하는 방사선 방호용 조성물 | |
| JP2018528208A (ja) | 放射線損傷からの保護のためのセコイソラリシレシノールジグルコシド（ｓｄｇ）および関連化合物の使用 | |
| WO2014031087A1 (en) | Natural synergistic formulations containing andrographis paniculata extracts for supporting the inhibition of cartilate degradation in degenerative joint disease | |
| Lazic et al. | PHOTODYNAMIC THERAPY FOR NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER CANCER MEDIATED BY INSTILLED PHOTOSENSITIZER TLD1433 AND GREEN LIGHT ACTIVATION: MP61-06 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |