CN110354261B - 喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀在制备防止疾病的联合用药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀在制备防止疾病的联合用药物中的用途，所述喹唑啉类化合物包括式I所示的喹唑啉衍生物及其盐、前药、前药盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种，
Figure DDA0001651016970000011
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：1、本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和阿瓦斯汀的组合物具有预料之外的协同效应，比单一药物具有更好的疗效，例如癌症、癌症脑转移，癌症脑膜转移，脑癌和神经中枢疾病等；2、本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和阿瓦斯汀的组合物可延长癌细胞产生耐药所需时间，延长疾病无进展生存期。

Description

喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀在制备防止疾病的联合用药物中 的用途
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀在制备防止疾病的联合用药物中的用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
具有穿过血脑屏障的喹唑啉衍生物，分子式C23H21F3N4O2，化学名(R)-6-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-氮-(3-乙炔基-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(I)，是一种分子靶向抗肿瘤药物，是具有高选择性的表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌脑转移，脑膜转移，头颈部鳞状细胞癌，鳞状细胞癌，脑干肿瘤，原发性脑癌，脑胶质瘤或其他癌症等。中国专利201610982608.6描述了上述喹唑啉衍生物(I)(分子式C23H21F3N4O2)的制备方法及应用。如本领域技术人员所知，具有计量依赖性药效的单一药物在高剂量可有利的抑制癌细胞的生长，但是可能会产生更大的毒副作用。因此，研发能产生协同效应的药物组合物，提高单一药物的疗效，使第二治疗剂或本发明所述的化合物(I)的毒副作用最小化，改善功效，改善给药或使用的方便性，和/或降低化合物制品或制剂的总体花费是非常有用的，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种含有喹唑啉衍生物和阿瓦斯汀的药物组合物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀在制备防止疾病的联合用药物中的用途。
作为优选方案，所述喹唑啉类化合物包括式I所示的喹唑啉衍生物及其盐、前药、前药盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种，
Figure BDA0001651016950000021
作为优选方案，所述喹啉类化合物包括喹唑啉衍生物的盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐，马尿酸盐及草酸盐及溶剂合物、水合物、多晶型物。
作为优选方案，所述疾病包括疾病包括癌症、增殖疾病、神经中枢疾病或癌症的中枢神经转移疾病。
作为优选方案，所述癌症包括非小细胞肺癌、脑胶质瘤、脑干肿瘤、胃癌、结直肠癌、头颈鳞癌、肺鳞癌和胰腺癌；所述癌症的中枢神经转移疾病包括非小细胞肺癌脑膜转移、非小细胞肺癌脑转移。
作为优选方案，所述阿瓦斯汀采用注射剂型。
作为优选方案，所述喹唑啉类化合物采用口服剂型、栓剂型或注射剂型。
作为优选方案，所述喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀的使用剂量比为1：10～1：1。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和阿瓦斯汀的组合物具有预料之外的协同效应，比单一药物具有更好的疗效，例如癌症、癌症脑转移，癌症脑膜转移，脑癌和神经中枢疾病等；
2、本发明所述的喹唑啉衍生物(I)及其药学盐和阿瓦斯汀的组合物可延长癌细胞产生耐药所需时间，延长疾病无进展生存期。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为在PC-9癌细胞小鼠皮下模型联合用药的药效实验。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
阿瓦斯汀-本发明所述的喹唑啉衍生物(I)联合对非小细胞肺癌PC-9小鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
取对数生长期的非小细胞肺癌PC-9癌细胞(5x 106)，在0.1ml of RPMI-1640andMatrigel(BD,cat.NO.356234)(1:1ratio)的细胞悬液，接种于小鼠右翼皮下。8天后用游标卡尺测量小鼠移植瘤直径，待肿瘤生长至150-200mm3后动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试药物的抗肿瘤效果。肿瘤直径的测量次数为每3天1次，每次测量同时还需称量鼠重。分组及给药方式如下：
阿瓦斯汀组采用腹腔注射，5mg/kg，每周给药2次。本发明所述的喹唑啉衍生物(I)组采用灌胃，给药剂量为1mg/kg，每天给药2次。阿瓦斯汀-本发明所述的喹唑啉衍生物(I)联合给药组，阿瓦斯汀采用腹腔注射，5mg/kg，每周给药2次，本发明所述的喹唑啉衍生物(I)采用灌胃，给药剂量为1mg/kg，每天给药2次。阴性对照组注射等量生理盐水，每天2次。肿瘤体积计算公式：TV＝0.52×a×b2，其中a、b分别表示长宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式：T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
实施例2
PC-9肿瘤细胞小鼠皮下动物模型药效
如图1所示，在PC-9肿瘤细胞小鼠皮下动物模型药效实验中，在种植肿瘤细胞第八天开始给药，第二组喹唑啉衍生物(I)单药，1毫克/公斤，口服，一日两次和第三组阿瓦斯汀，单药，腹腔给药，一周两次对比第一组对照组(不含药物组)均显示肿瘤增长的良好抑制，具有统计学意义的药效。
Figure BDA0001651016950000041
本发明所述药物组合物第四组(喹唑啉衍生物(I)和阿瓦斯汀组合物)出人意料显示协同效应，对比第二组和第三组单药组提高了对单一药物的药效，并具有统计学意义的药效差异。对比空白组显示肿瘤增长的良好抑制，具有统计学意义的药效。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (3)

1.喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀在制备抑制非小细胞肺癌肿瘤增长的药物中的用途，所述喹唑啉类化合物包括式I所示的喹唑啉衍生物及其盐、前药、前药盐、溶剂合物、水合物和多晶型物中的至少一种，
Figure FDA0003980938250000011
所述阿瓦斯汀采用注射剂型；所述喹唑啉类化合物与阿瓦斯汀的使用剂量比为1：10～1：1。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述喹唑啉类化合物包括喹唑啉衍生物的盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、马尿酸盐及草酸盐及溶剂合物、水合物、多晶型物。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述喹唑啉类化合物采用口服剂型、栓剂型或注射剂型。
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