DE69524641T2 - Benzamidanaloga zur Verwendung als PARP- (ADP-Ribosyltransferase, ADPRT) DNS-Reparaturenzym Inhibitoren - Google Patents

Benzamidanaloga zur Verwendung als PARP- (ADP-Ribosyltransferase, ADPRT) DNS-Reparaturenzym Inhibitoren

Info

Publication number
DE69524641T2
DE69524641T2 DE69524641T DE69524641T DE69524641T2 DE 69524641 T2 DE69524641 T2 DE 69524641T2 DE 69524641 T DE69524641 T DE 69524641T DE 69524641 T DE69524641 T DE 69524641T DE 69524641 T2 DE69524641 T2 DE 69524641T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
carboxamide
alkyl
compound according
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69524641T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69524641D1 (de
Inventor
Alan Hilary Calvert
Nicola Jane Curtin
Bernard Thomas Golding
Roger John Griffin
David Richard Newell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Newcastle University Ventures Ltd
Original Assignee
Newcastle University Ventures Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newcastle University Ventures Ltd filed Critical Newcastle University Ventures Ltd
Publication of DE69524641D1 publication Critical patent/DE69524641D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69524641T2 publication Critical patent/DE69524641T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft dem Benzamid entsprechende Verbindungen, insbesondere bestimmte in der 3-Stellung substituierte Benzamid-Derivate, die aufgrund ihrer Fähigkeit, die Aktivität des Enzyms poly(ADP-Ribosyl)-Transferase (EC 2.4.2.30), die auch als poly(ADP- Ribose)-Polymerase bekannt ist, die gewöhnlich als ADPRT oder PARP bezeichnet wird, als zumindest potentiell vorteilhafte chemotherapeutische Mittel von Interesse sind. Die letztere Abkürzung, PARP, wird im allgemeinen in der vorliegenden Erfindung durchweg verwendet.
    • HINTERGRUND
  • Es ist zumindest in höheren Organismen bekannt, daß das Enzym poly(ADP-Ribosyl)-Transferase die Übertragung der ADP-Ribose-Einheit von der oxidierten Form NAD&spplus; des Nicotinamid-Adenin-Dinucleotids auf Kernakzeptor-Proteine katalysiert, wodurch ADP-Ribose- Homopolymere gebildet werden, und dieser Prozess ist an einer Anzahl von Zellvorgängen, wie zum Beispiel dem Reparieren eines DNA-Schadens, dem Ausbilden der Zelldifferenzierung, dem Transformieren von Zellen durch Onkogene und der Genexpression, beteiligt. Ein gemeinsames Merkmal einer Anzahl dieser Prozesse ist das Ausbilden und Reparieren von Brüchen des DNA- Strangs, und der Schritt, der das PARP-Enzym beinhaltet, ist anscheinend der der Wiedervereinigung des Strangs, die von DNA-Ligase II vermittelt wird. In den meisten Fällen wird die Rolle bei der poly(ADP)-Ribosylierung durch die Verwendung von Inhibitoren des PARP-Enzyms verstärkt, und das legt die Schlußfolgerungen nahe, daß solche Inhibitoren durch Stören des intrazellulären DNA-Reparaturmechanismus insofern eine vorteilhafte chemotherapeutische Funktion haben können, weil sie in der Lage sein sollten, die Resistenzmerkmale bei der Behandlung zu modifizieren und die Wirksamkeit cytotoxischer Arzneimittel in der Chemotherapie oder von Strahlen in der Radiotherapie zu ermöglichen oder zu verstärken, wobei der primäre Effekt der Behandlung darin besteht, daß in den Zielzellen ein DNA-Schaden verursacht wird, wie es zum Beispiel bei vielen Formen der Antitumortherapie der Fall ist.
  • In diesem Zusammenhang sind bereits verschiedene Klassen von PARP-Inhibitoren bekannt, einschließlich Benzamid selbst und verschiedene dem Nicotinamid und dem Benzamid entsprechende Verbindungen, insbesondere in der 3-Stellung substituierte Benzamide mit kleinen Substituenten, wie 3-Amino, 3-Hydroxy und 3-Methoxy. Von der Inhibitorwirkung bestimmter N-substituierter Benzamide auf PARP wird auch in EP-A-0305008 berichtet, worin auch vorgeschlagen wird, diese Verbindungen in der Medizin zu verwenden, um die Cytotoxizität von Strahlen oder chemotherapeutischen Arzneimitteln zu verstärken.
  • Im Zusammenhang mit dieser Verwendung von Benzamiden als chemotherapeutische Mittel hat eine Anzahl von Untersuchungen bei solchen Verbindungen, die bekanntlich eine Inhibitoraktivität gegenüber PARP zeigen, bestätigt, daß diese die Cytotoxizität einer Reihe von Antitumormitteln, zum Beispiel Bleomycin und methylierende Arzneimittel, in vitro verstärken können. Stärker eingeschränkte Daten zeigten außerdem, daß solche Benzamide auch die Aktivität cytotoxischer Arzneimittel in vivo verstärken können, obwohl der Dosierungsbedarf anscheinend ziemlich hoch ist (z. B. im Bereich von 0,5 g/kg pro Dosis bei 3-Aminobenzamid), und mit der Herstellung befriedigender pharmazeutischer Zubereitungen und mit der Vermeidung von die Toxizität betreffenden Einschränkungen können Probleme verbunden sein. Außerdem hat auch eine Anzahl bekannter Benzamide zweifellos das Potential von Radiosensibilisatoren gezeigt, indem sie zum Beispiel die Zerstörung von durch ionisierende Strahlen hervorgerufenen Tumorzellen sowohl in vitro als auch in vivo verstärkt, und es wird angenommen, daß dieser Effekt in vielen Fällen damit in Zusammenhang steht, daß diese Verbindungen als PARP-Inhibitoren wirken und die DNA-Reparatur stören.
  • Trotz der aus in vitro und in vivo Untersuchungen vorliegenden Daten, die nahelegen, daß PARP-Inhibitoren ein beträchtliches Potential als vorteilhafte chemotherapeutische Mittel haben, die eine weitere klinische Auswertung, zum Beispiel im Zusammenhang mit der Krebstherapie, verdienen, können gegenwärtig zur Verfügung stehende bekannte PARP-Inhibitoren jedoch noch nicht völlig als Arzneimittelkandidaten geeignet sein. Somit besteht der Bedarf, einen weiteren Bereich von Verbindungen zu finden und zu entwickeln, die mögliche vorteilhafte PARP-Inhibitoreigenschaften besitzen.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung identifiziert einen neuen Bereich oder Bereiche von Verbindungen, die als PARP-Inhibitoren von Interesse sind und die in der Medizin vorteilhaft sein können, besonders wenn sie in Verbindung mit zumindest bestimmten cytotoxischen Arzneimitteln oder der Radiotherapie verabreicht werden, um ihre cytotoxische Wirksamkeit zu verbessern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie hier nachstehend angegeben sind, umfassen im allgemeinen Benzamidverbindungen oder analoge Verbindungen, die in der 3-Stellung Substituenten aufweisen, die in eine Ringstruktur mit Substituenten in der 2-Stellung eingebunden sind.
  • Insbesondere besteht die Erfindung nach einem Gesichtspunkt in der Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin angegeben ist, zum Herstellen eines medizinischen oder tierärztlichen Präparates für den Einsatz in der Therapie zum Hemmen der Aktivität des Enzyms poly(ADP- Ribose)-Polymerase oder PARP (auch bekannt als ADP-Ribosyl-Transferase oder ADPRT), wobei eine derartige Enzymhemmung ein Element einer therapeutischen Behandlung bildet, die Verbindung das wirksame PARP-Enzyminhibierungsmittel liefert und eine in der 3-Stellung substituierte Oxybenzamid-Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel I
  • oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz ist,
  • dadurch gekennzeichnet, daß
  • X und Y zusammengenommen eine Brücke -Y-X- bilden, die die Gruppierung
  • bedeutet,
  • wobei R&sub5; für H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe steht.
  • Die Erfindung stellt auch in der 3-Stellung substituierte Oxybenzamidverbindungen mit der allgemeinen Strukturformel I
  • oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als aktive pharmazeutische Substanzen für den Einsatz in der Therapie bereit,
  • dadurch gekennzeichnet, daß
  • Y und X zusammengenommen eine Brücke -Y-X- bilden, die die Gruppierung
  • bedeutet, wobei R5 H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe ist.
  • Die Erfindung stellt auch neue in der 3-Stellung substituierte Oxybenzamidverbindungen mit der allgemeinen Strukturformel I
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit,
  • dadurch gekennzeichnet, daß
  • Y und X zusammengenommen eine Brücke -Y-X- bilden, die die Gruppierung
  • bedeutet, wobei R5 H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe ist.
  • Wenn Alkylgruppen als solche oder als Teil in anderen Gruppen, wie Alkoxy, vorliegen, bestehen sie im allgemeinen aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und noch üblicher 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Eine sehr wichtige Gruppe von Verbindungen von besonderem Interesse angesichts der PARP- Inhibitorwirkung umfaßt Benzoxazol-4-carboxamid-Verbindungen, d. h. Verbindungen der Formel IV
  • wobei R&sub5;, wenn es nicht H ist, vorzugsweise eine Alkyl-, Phenyl- oder andere Arylgruppe, wie Naphthyl oder Pyridyl, ist. Wenn R&sub5; eine Alkylgruppe ist, ist diese im allgemeinen eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, t-Butyl oder Cyclohexyl. Sie kann jedoch in einigen Fällen größer, wie zum Beispiel Adamantyl, sein. Wenn R&sub5; eine Phenylgruppe ist, kann diese, insbesondere in der 4-Stellung (p-Stellung), jedoch in einer anderen Ausführungsform möglicherweise in der 2-Stellung oder der 3-Stellung, mit Substituenten, wie zum Beispiel Alkoxy, substituiert sein.
  • Bevorzugte Verbindungen aus dieser Gruppe von Benzoxazolverbindungen, die von besonderem Interesse sind, schließen ein:
  • 2-Methylbenzoxyzol-4-carboxamid,
  • 2-t-Butylbenzoxazol-4-carboxamid,
  • 2-Phenylbenzoxazol-4-carboxamid,
  • 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazol-4-carboxamid.
  • Es wird angenommen, daß in den vorstehend genannten Verbindungen der Formel IV, in der es einen elektronenreichen aromatischen Ring gibt, die Carboxamidgruppe durch die intramolekulare Wasserstoffbindung zwischen dem Stickstoffatom des Ringes und einem der Wasserstoffatome der Carboxamidgruppe in einer festgelegten Konstellation gehalten wird, die besonders vorteilhaft ist, damit diese Verbindung ein alternatives Substrat für NAD&spplus; für das PARP-Enzym darstellt. Ein ähnlicher, obwohl möglicherweise etwas schwächerer Effekt kann auch in anderen Verbindungen der Formel I auftreten, in der die Substituenten X und Y eine Brücke bilden, wie es vorstehend angegeben ist, die ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, d. h., in der das N- Ringatom der Benzoxazole der Formel IV durch ein O- oder S-Atom ersetzt ist.
  • Die Erfindung umfaßt oder erstreckt sich auch auf Verfahren zum Herstellen von Verbindungen, wie sie vorstehend angegeben sind (in einigen Fällen einschließlich der Zwischenprodukte), und auf die therapeutische Verwendung solcher Verbindungen. Das schließt deren Verwendung zum Herstellen medizinischer oder tierärztlicher Präparate oder pharmazeutischer Zubereitungen, die eine für die Verabreichung an einen Patienten wirksame, PARP hemmende Menge der aktiven Verbindung enthalten, in Verbindung mit einem cytotoxischen Arzneimittel oder mit der Radiotherapie ein, damit die cytotoxische Wirksamkeit des letzteren verbessert wird. Solche Präparate oder Zubereitungen können nach irgendwelchen auf dem Fachgebiet der Pharmazie allgemein bekannten Verfahren für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise, zum Beispiel oral, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär oder intravenös) oder topisch, hergestellt werden, wobei der Verabreichungsweg, die Art der Präparate oder der Zubereitung und die Dosierung im allgemeinen anhand von Einzelheiten der damit verbundenen Chemotherapie mit einem cytotoxischen Arzneimittel oder der damit verbundenen Radiotherapie bestimmt werden, die verstärkt werden soll.
  • Wie gezeigt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen zumindest das Potential als PARP- Inhibitoren, und nachstehend beschriebene Tests in vitro zeigten eine positive pharmakologische Aktivität, die vermutlich die Aktivität wiederspiegelt, die im Verlauf der therapeutischen klinischen Verwendung in vivo festgestellt wird.
  • Es ist selbstverständlich, daß, wenn in dieser Beschreibung auf Verbindungen der Formel I (oder der Formel IV) Bezug genommen wird, sich dieser Bezug auch auf deren pharmazeutisch verträgliche Salze erstrecken soll, wenn dies relevant ist. Wenn irgendwelche der genannten Verbindungen in mehr als einer optisch isomeren Form existieren kann, liegen auch all diese Formen, deren Gemische und deren Herstellung und Verwendung im Umfang dieser Erfindung.
    • BESCHREIBUNG VON BEISPIELEN BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die nachstehenden Beispiele und Beschreibungen von Schritten der Synthesewege zum Herstellen verschiedener bevorzugter Verbindungen, die von Interesse sind, dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, sollen diese jedoch in keiner Weise einschränken.
    • BEISPIEL 1 2-Methylbenzoxazol-4-carboxamid (Verbindung NU1056) 1. Schritt - Herstellen von Methyl(3-hydroxy-2-nitro)benzoat
  • 3-Hydroxy-2-nitrobenzoesäure (5 g, 27,32 mM) wurde in wasserfreiem Methanol (200 ml) gelöst. Dann wurde wasserfreies Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geblasen, bis sie gesättigt war. Dann wurde das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß gehalten (die Reaktion wurde mittels DC verfolgt: 10% Methanol/90% Dichlormethan). Danach wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Wasser (100 ml) gelöst, und Natriumbicarbonat wurde zugesetzt, bis das Schäumen aufhörte. Der wäßrigen Lösung wurde Natriumchlorid (15 g) zugesetzt, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert (3 · 50 ml). Die gesammelten aliquoten Mengen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt, wodurch ein malzbrauner Feststoff erhalten wurde.
  • DC (wie vorstehend): Rf-Wert: 0,53
  • NMR: 200 MHz: d&sub6; DMSO: δ = 3,9 (s; 3H; OCH&sub3;); 7,1 (m; 1H; H&sub4;); 7,35 (m; 1H; H&sub6;); 7,8(t; 1H; H&sub5;)
  • Ausbeute: 92%
    • 2. Schritt - Herstellen von Methyl(2-amino-3-hydroxy)benzoat
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Palladium/Kohle-Katalysator in wasserfreiem Methanol (150 ml) suspendiert. Dieser Suspension wurde das Methyl(3-hydroxy-2- nitro)benzoat vom 1. Schritt (4 g, 20,3 mM) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4, 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre belassen. Der Katalysator wurde durch Filtration durch eine "Celite"-Schicht entfernt und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgetrennt, wodurch ein orange-braunes Produkt erhalten wurde.
  • DC: 40% Ethylacetat/60% Petrolether 60/80
  • Rf-Wert: 0,33
  • NMR 200 mHz: d&sub6;DMSO: δ: 3,81 (S; 3H; OCH&sub3;); 6,2 (breit; 2H; NH&sub2;); 6,5 (t; 1H; H&sub5;); 6,9 (m; 1H; H&sub6;) 7,3 (m; 1H; H&sub4;) 9,8 (s; 1H; OH)
  • Ausbeute: 83%
    • 3 Schritt - Herstellen von Methyl-2-methylbenzoxazol-4-carboxylat
  • Zu einer Lösung von Methyl(2-amino-3-hydroxy)benzoat (3 g, 18,01 mM) in m-Xylol (150 ml) wurde Acetylchlorid (1,518 ml, 21,6 mM) gegeben. Es entstand ein Niederschlag, dieser wurde 30 Minuten gerührt. Bei der Zugabe von Triethylamin (2,97 ml, 21,6 mM) wurde die Lösung durchscheinend. Es wurde Pyridinium-p-toluolsulfonsäure (1,2 g, 21,6 mM) zugesetzt, und das Gemisch wurde 34 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation (Vakuum) entfernt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde, der der Säulenchromatographie (50 % Ethylacetat/50% Benzin 60/80) unterzogen wurde, wodurch das gewünschte Produkt als gelber Feststoff erhalten wurde.
  • DC: Wie vorstehend
  • ¹HNMR: 200 MHz; CDCl&sub3;; δ: 2,69 (3H; s; 2-CH&sub3;) 3,99 (3H; s; OMe); 7,33 (3H; t; H&sub6;); 7,63 (1H; dd; H&sub7;) 7,94 (1H; dd; H&sub5;)
    • 4. Schritt - Herstellen von 2-Methylbenzoxazol-4-carbonsäure
  • Methyl-2-methylbenzoxazol-4-carboxylat (0,1 g, 0,523 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst, und es wurde eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,2 m, 3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 40ºC gerührt und mit Satzsäure (6 m) bis auf pH = 1,0 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 · 20 ml), die gemischten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (2 · 20 ml), getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch die Carbonsäure erhalten wurde (0,068 g, 73%).
    • 5. Schritt - Herstellen von 2-Methylbenzoxazol-4-carboxamid
  • Eine Lösung von 2-Methylbenzoxazol-4-carbonsäure (0,1 g, 0,28 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde unter Stickstoff gerührt, und Thionylchlorid (0,022 ml, 0,31 mmol) und DMF (0,1 m) wurden zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Es wurde wäßriger Ammoniak (0,5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der restliche Feststoff wurde in Wasser (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 · 20 ml). Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen (2 · 20 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch das Carboxamid erhalten wurde (0,083 g, 84%).
  • ¹H: (200 MHz) CDCl&sub3; δ = 6,0 (brs, 1H, NH), 7,4 (t, 1H, H&sub6;), 7,6 (dd, 1H, H&sub7;), 8,15 (dd, 1H, H&sub5;), 8,8 (brs, 1H, NH).
    • BEISPIEL 2 2-Methylbenzoxazol-4-carboxamid (Verbindung NU1056)
  • In einer Modifikation des im vorstehenden Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt vom 3. Schritt, Methyl-2-methylbenzoxazol-4-carboxylat, direkt aus dem Produkt des 1. Schrittes hergestellt, wie es nachstehend beschrieben ist.
  • Methyl-3-hydroxy-2-nitrobenzoat (0,1 g, 0,59 mmol) vom 1. Schritt wurde in wasserfreiem Ethanol (20 ml) gelöst, und es wurde Ethylacetimidathydrochlorid (0,067 g, 0,59 mmol) zugesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein brauner, kristalliner Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in Ethylacetat gelöst (3 · 20 ml), wodurch ein Niederschlag aus dem überschüssigen Ethylacetimidathydrochlorid entstand. Das überschüssige Imidat wurde abfiltriert, und die Lösung wurde mit einer Natriumhydroxidlösung (0,1 n, 3 · 20 ml) und Wasser (3 · 50 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck entfernt, worauf ein oranger, kristalliner Feststoff zurückblieb (0,1265 g, 85 %).
    • BEISPIEL 3 2-t-Butylbenzoxazol-4-carboxamid (Verbindung NU1040) (a) 1. Schritt - Herstellen von Methyl-2-t-butylbenzoxazol-4-carboxylat
  • 2-Amino-3-hydroxybenzoat (0,1 g, 0,598 mmol) wurde in m-Xylol gelöst und auf 70ºC erwärmt. Es wurde Pivaloylchlorid (0,117 ml, 0,958 mmol) zugesetzt, danach wurde beobachtet, daß ein brauner Niederschlag entstand. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, bevor Triethylamin (0,099 ml, 0,958 mmol) und Pyridinium-4-toluolsulfonat (0,04 g, 0,958 mmol) zugesetzt wurden. Dann wurde das Gemisch 26 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das m-Xylol wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein klebriger brauner Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Wasser (50 ml) gelöst, und die organischen Schichten wurden in Ethylacetat extrahiert (3 · 30 ml), gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt.
  • Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid mit Ethylacetat : Benzin mit 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde (69%).
  • IR cm&supmin;¹: 3040 (3 · CH&sub3;), 1709 (C=O). M/Z; 233 (63%; M&spplus;); 218 (50%; -CH&sub3;) 202 (42%; -OCH&sub3;); 186 (100%); 173 (12%; -CH&sub3;); 160 (33%); 146 (62%); 117 (43%). ¹H: d&sub6; DMSO: δ = 1,17 (9H; s; (CCH&sub3;)&sub3;); 3,99 (3H; s, OCH&sub3;); 7,31 (1H; t; H&sub6; J = 8 Hz), 7,66 (1H; dd: H&sub7;; J = 7,8, 1 Hz), 7,95 (1H; dd; H&sub5; J = 7, 1 Hz).
    • (b) 2 Schritt - Herstellen von 2-t-Butylbenzoxazol-4-carboxamid
  • Methyl-2-t-butyl-4-benzoxazolcarboxylat (0,1 g, 0,46 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und es wurde wäßriger Ammoniak (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 40ºC erwärmt und 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt, und das Produkt wurde aus siedendem Ethylacetat und Benzin umkristallisiert (73%).
  • IR cm&supmin;¹: 3395; 3304 (Amid NH); 3163 (3 · CH&sub3;), M/Z; 218 (96%; M&spplus;); 202 (43%; -NH&sub2;) 186 (85%; -CONH&sub2;); 175 (77%); 160 (35%) 146 (79%); 133 (23%); 41 (100%).
  • ¹H: CDCl&sub3;: δ = 1,44 (9H; s; (CCH&sub3;)&sub3;); 5,95 (1H; br s; NH); 7,34 (1H; t; H&sub6; J = 8 Hz), 7,6 (1H; dd: H&sub7;; J = 7,& 2 Hz) 8,07 (1H; dd; H&sub5; J = 6,7, 2 Hz); 8,88 (1H; br s; NH) ¹³C 28,416 (3 · CH&sub3;), 34,372 (CCH&sub3;), 113,905 (Ar), 123,277 (Ar), 124,338 (Ar), 124,338 (Ar), 125,440 (Ar), 139,371 (O- Ar), 150, 804 (N-Ar), 166, 457 (Ar), 174, 471 (C=O Amid). CHN: Gefunden: C 65,915%; H 6,39%; N 12,48%, Erforderlich: C 66,038%; H 6,465%; N 12,835%.
    • BEISPIEL 4 2-Phenylbenzoxazol-4-carboxamid (Verbindung NU1051) (a) 1. Schritt - Herstellen von Ethylbenzimidathydrochlorid
  • Benzonitril (0,514 ml, 5 mmol) wurde zu wasserfreiem Ethanol (0,69 g) gegeben. Durch die Lösung wurde wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen, bis sie gesättigt war. Das Gemisch wurde 20 Stunden gerührt. Der weiße, kristalline Feststoff wurde aufgefangen und getrocknet.
  • Schmelzpunkt: 125-130ºC
  • IR: cm&supmin;¹, 2856, 1631. M/Z; 148 (M&spplus;, 30%), 105 (100%);
  • ¹H: d&sub6; DMSO; δ = 1,5 (3H; t, J = 7 Hz; CH&sub2;CH&sub3;), 4,75 (2H; q, J = 6,9 Hz; CH&sub2;CH&sub3;), 8,0 (5H; m; Aromaten).
  • Elementaranalyse:
  • Erwartet C: 58,25; H: 6,51; N: 7,54;
  • Gefunden: C: 58,13; H: 6,43; N: 7,36.
    • (b) 2. Schritt - Herstellen von Methyl-2-phenylbenzoxazol-4-carboxylat
  • Zu Methyl-2-amino-3-hydroxybenzoat (0,10 g, 0,59 mmol) wurde Ethylbenzimidathydrochlorid (0,167 g, 0,998 mmol) in wasserfreiem Ethanol (20 ml) gegeben. Das Ganze wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Reaktion wurde mittels DC verfolgt (Ethylacetat : Benzin 1 : 4).
  • Das Ethanol wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der Feststoff wurde in Wasser (20 ml) gelöst, die organischen Schichten wurden in Ethylacetat extrahiert (3 · 20 ml), gesammelt und mit einer Natriumhydroxidlösung (2 · 10 ml, 0,2 m) und Wasser (2 · 10 ml) gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Titelverbindung wurde durch Kurzweg-Chromatographie abgetrennt (Elutionsmittel wie bei der DC), wodurch ein weißlicher, kristalliner Feststoff erhalten wurde (85%).
  • IR: cm&supmin;¹, 1714. ¹H: d&sub6; DMSO: δ = 4,1 (3H; s; OCH&sub3;), 7,39 (1H; t; J = 6 Hz; H&sub6;), 7,5 (3H; m; H&sub3;'; H&sub4;'; H&sub5;'), 7,78 (1H; dd J = 7,0, 1,0 Hz; H&sub7;;), 8,0 (1H; dd; J = 6,67 & 1,14 Hz; H&sub5;'), 8,3 (2H; m; H&sub2;'; H&sub6;').
    • (c) 3. Schritt - Herstellen von 2-Phenylbenzoxazol-4-carboxamid
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-phenylbenzoxazol-4-carboxylat (0,02 g, 0,0905 mmol) in Methanol (3 ml) wurde wäßriger Ammoniak (3 ml) gegeben. Diese wurde auf 40ºC erwärmt und gerührt, wobei die Reaktion mittels DC überwacht wurde (EtOAc : Benzin 1 : 4). Sobald das gesamte Ausgangsmaterial reagiert hatte, entstand ein weißer Niederschlag. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat und Benzin umkristallisiert wurde (70%).
  • Schmelzpunkt: 199-201ºC
  • ¹H: CDCl&sub3;: δ = 6,02 (1H; br s: NH); 743 (1H; t; H&sub6;; J = 8 Hz), 7,57 (3H; m: H&sub3;'; H&sub4;'; H&sub5;'), 774 (1H; dd; H&sub7;; J = 1 Hz, & 7 Hz); 8,23 (1H; dd; H&sub5;; J = 1 Hz & 7,3 Hz); H&sub7;; (2H; m; H&sub2;'; H&sub6;'), 8,97 (1H; br s; NH). ¹³C; M/Z; (EI); 238 (m&spplus;; 100%); 222 (-NH&sub2; 68%); 195 (-CONH&sub2;; 98%). IR cm&supmin;¹ 3383; 3165.
  • Elementaranalyse:
  • Erwartet C: 70,58, H: 4,23, N: 11,76.
  • Gefunden: C: 70,41, H: 4,24, N: 11,77.
    • BEISPIEL 5 2-(4-Nitrophenyl)benzoxazol-4-carboxamid (Verbindung NU1053) (a) 1. Schritt - Herstellen von Methyl-3-hydroxy-2-(N-4-nitrobenzoyl)aminobenzoat
  • Methyl-2-amino-3-hydroxybenzoat (0,5 g, 2,99 mmol) wurde unter Erwärmen auf 60ºC in m- Xylol (40 ml) gelöst. 4-Nitrobenzoylchlorid (0,556 ml, 2,99 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Ganze wurde 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das m-Xylol wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde in Wasser (100 ml) gelöst, und die organischen Schichten wurden in Ethylacetat extrahiert (3 · 50 ml). Die organischen Fraktionen wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt.
  • Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Benzin mit 1 : 4 als Elutionsmittel), wodurch ein oranger Feststoff erhalten wurde (49%).
  • IR: cm&supmin;¹: 3443 (OH), 2953, 1697, 1649, 1404. M/Z; 316 (15% M&spplus;).
  • ¹H: CDCl&sub3;: δ = 395 (3H; s; OCH&sub3;), 7,25 (1H; t; H&sub5; J = 8 Hz), 7,31 (1H; dd; H&sub4;,; J = 6,& 2 Hz), 767 (1H; dd; H&sub6;,); 8,26 (2H; dd; H&sub2;'; H&sub6;' J = 2,3 Hz); 8,30 (2H; dd; H&sub3;'; H&sub5;' J = 2,2 Hz); 9,81 (1H; s; OH); 12,30 (1H; s; NH).
    • (b) 2. Schritt - Herstellen von Methyl-2-(4-nitrophenyl)benzoxazol-4-carboxylat
  • Methyl-3-hydroxy-2-(N-4-nitrobenzoyl)aminobenzoat (0,1 g, 0,34 mmol) wurde in m-Xylol (20 ml) gelöst, und es wurden Triethylamin (0,033 ml, 0,45 mmol) und Pyridinium-4-toluolsulfonat (0,070 g, 0,28 mmol) zugesetzt. Das Ganze wurde 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das m- Xylol wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der verbleibende Feststoff wurde in Wasser gelöst. Die organischen Schichten wurden in Ethylacetat extrahiert (3 · 30 ml), getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein ziegelroter Feststoff erhalten wurde (74%).
  • IR. cm&supmin;¹:, 1726; 1522; 1556, M/Z; 298 (84%, M&spplus;) 267 (100%, -OCH&sub3;), 240 (-CO) ¹H: CDCl&sub3;: δ = 4,01 (3H; s; OCH&sub3;), 7,44 (1H; t; H&sub6; J = 8,1 Hz), 7,76 (1H; dd; H&sub7;,; J = 7,2, & 1 Hz), 8,04; (1H; dd; H&sub5;,), 8,35 (2H; dd; H2'; H6' J = 2,2 Hz); 846 (2H; d; H&sub3;'; H&sub5;' J = 2,2 Hz).
    • (c) 3. Schritt - Herstellen von 2-(4-Nitrophenyl)benzoxazol-4-carbonsäure
  • Methyl-2-(4-nitrophenyl)benzoxazol-4-carboxylat (0,1 g, 0,335 mmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst, und es wurde eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,2 m, 3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 40ºC gerührt und mit Salzsäure (6 m) bis auf pH = 1,0 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 · 20 ml), die gemischten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (2 · 20 ml), getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch die Carbonsäure (0,084 g, 89%) erhalten wurde.
    • (d) 4. Schritt - Herstellen von 2-(4-Nitrophenyl)benzoxazol-4-carboxamid
  • Eine Lösung von 2-(4-Nitrophenyl)benzoxazol-4-carbonsäure (0,084 g, 0,29 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde unter Stickstoff gerührt, und es wurden Thionylchlorid (0,022 ml, 0,31 mmol) und DMF (0,1 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch weiter 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Es wurde wäßriger Ammoniak (0,5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, der restliche Feststoff wurde in Wasser (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 · 20 ml). Die organischen Schichten wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen (2 · 20 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch das Carboxamid erhalten wurde (0,07 g, 85%).
    • BEISPIEL 6 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazol-4-carboxamid (Verbindung NU1054) (a) 1. Schritt - Herstellen von Methyl-3-hydroxy-2-(N-4-methoxybenzoyl)aminobenzoat
  • Methyl-2-amino-3-hydroxybenzoat (0,5 g, 2,99 mmol) wurde unter Erwärmen auf 60ºC in m- Xylol (40 ml) gelöst. 4-Methoxybenzoylchlorid (0,509 g, 2,99 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt, und das Ganze wurde 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das m-Xylol wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde in Wasser (100 ml) gelöst, und die organischen Schichten wurden in Ethylacetat extrahiert (3 · 50 ml). Die organischen Fraktionen wurden gesammelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt.
  • Das Titelprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat : Benzin mit 1 : 4 als Elutionsmittel) und aus siedendem Ethylacetat/Benzin umkristallisiert, wodurch ein ziegelroter Feststoff erhalten wurde (33%).
  • IR: cm&supmin;¹: 3100 (OH) 2571, 1691, 1643, 1606, M/Z; 301 (23%, M&spplus;), 270 (-OCH&sub3;), 135 (100%, COPhOCH&sub3;)
  • ¹H: CDCl&sub3;: δ = 3,87 (3H; s; OCH&sub3;); 3,93 (3H; s; COOCH&sub3;), 7,02 (2H; dd; H&sub5;'; H&sub3;'); 7,14 (1H; t; H&sub5; J = 8 Hz), 7,29 (1H; dd; H&sub4;,; J = 6,3,& 1,7 Hz), 7,63 (1H; dd; H&sub6;); 8,03 (2H; dd; H2'; H6'); 10,38 (1H; s; OH); 11,98 (1H; s; NH).
    • (b) 2. Schritt - Herstellen von Methyl-2-(4-methoxyphenyl)benzoxazol-4-carboxylat
  • Methyl-3-hydroxy-2-(N-4-methoxybenzoyl)aminobenzoat (0,05 g, 0,166 mmol) wurde in m- Xylol (20 ml) gelöst, und es wurden Triethylamin (0,016 ml, 0,215 mmol) und Pyridinium-4- toluolsulfonat (0,034 g, 0,13 mmol) zugesetzt. Das Ganze wurde 58 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das m-Xylol wurde bei reduziertem Druck entfernt, und der restliche Feststoff wurde in Wasser gelöst. Die organischen Schichten wurden in Ethylacetat extrahiert (3 · 30 ml), getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde (74%).
  • IR cm&supmin;¹: 1718, 1614, 1502. M/Z; 283 (45%, M&spplus;) 252 (31%, - OCH&sub3;), 225, 63 (100%).
  • ¹H: CDCl&sub3;: δ = 3,88 (3H; s; COOCH&sub3;); 6,9 (2H; d; H3'; H5'); 7,35 (1H; t; H&sub6;), 774 (1H; dd; H&sub7;;), 7,96 (1H; dd; H&sub5;); 8,2 (2H; d; H2'; H6').
    • (c) 3. Schritt - Herstellen von 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazol-4-carboxamid
  • Methyl-2-(4-methoxyphenyl)benzoxazol-4-carboxylat wurde in flüssigem Ammoniak (30 ml) gelöst und in einem Autoklaven eingeschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde über > 20 Stunden bei 55ºC, 20 bar gehalten. Sobald die Reaktion abgeschlossen war, wurde der Ammoniak entfernt, und der entstandene Feststoff wurde aus siedendem Ethylacetat und Benzin umkristallisiert.
    • ASSAY DER PARP-INHIBITORAKTIVITÄT
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, insbesondere die in den vorstehenden Beispielen ausführlich beschriebenen, wurden in vitro auf die Aktivität als PARP-Inhibitoren getestet, wobei die nachstehenden Verfahren und Materialien verwendet wurden.
  • Im Prinzip beruht der angewendete PARP-Assay auf einer Aktivierung der endogenen PARP (wie nachstehend beschrieben) in Zellen, die exogenes [³²P]-NAD&spplus; enthalten, das durch Suspendieren der Zellen in einer Lösung von [³²P]-NAD&spplus; eingeführt worden ist, für das sie in einem ersten Vorbehandlungsschritt permeabel gemacht worde war. Die poly(ADP-Ribose), die dann durch das Enzym synthetisiert wird, kann mit Trichloressigsäure (TCA) gefällt werden, und die darin eingeführte Menge des radioaktiv markierten ³²P kann zum Beispiel mit einem Szintillationszählgerät gemessen werden, wodurch ein Maß der Aktivität der PARP unter den bestimmten Bedingungen dieses Versuchs erhalten wird. Durch Wiederholen des Versuchs nach dem gleichen Verfahren und unter den gleichen Bedingungen in Gegenwart jeder zu testenden Verbindung kann dann die Verringerung der Enzymaktivität, die für den Inhibitoreffekt der Testverbindung typisch ist, anhand der Verringerung, wenn es diese überhaupt gibt, der Menge von [³²P] festgestellt werden, die in der mit TCA gefällten poly(ADP-Ribose) gemessen wird.
  • Die Ergebnisse dieses Assays können als Prozentsatz der Hemmung oder Verminderung der Aktivität für eine oder mehrere verschiedene Konzentrationen jeder getesteten Verbindung oder als die Konzentration der getesteten Verbindung, die die Enzymaktivität um 50% verringert, d. h. als der IC&sub5;&sub0;-Wert, ausgedrückt werden. Folglich kann mit einem Bereich unterschiedlicher Verbindungen ein Satz vergleichbarer Werte für die Inhibitoraktivität erhalten werden.
  • In der Praxis wurden L1210 Leukämiezellen der Maus als Quelle für das PARP-Enzym verwendet, nachdem sie für exogenes [³²P]-NAD permeabel gemacht worden waren, indem sie einem hypotonischen Puffer und einem Kälteschock ausgesetzt wurden. Bei der entwickelten bevorzugten Technik, bei der festgestellt wurde, daß sie zu exakten und reproduzierbaren Ergebnissen führt, wird eine bestimmte Menge eines kleinen synthetischen Oligonucleotids, insbesondere ein einzelsträngiges Oligonucleotid mit der Palindromsequenz CGGAATTCCG, zum Aktivieren des PARP-Enzyms in die Zellsuspension eingeführt. Diese Oligonucleotidsequenz schnellt zurück und bildet mit sich selbst ein doppelsträngiges Molekül mit einem einzigen glatten Ende und liefert ein wirksames Substrat für die Aktivierung der PARP. Ihr Verhalten als möglicher Aktivator des Enzyms wurde in den durchgeführten Tests bestätigt.
  • Das gewählte Versuchsprotokoll, bei dem ein wie vorstehend angegebenes synthetisches Oligonucleotid als bestimmter Aktivator der PARP eingeführt wird, unterscheidet zwischen PARP und anderen mono(ADP-Ribosyl)-Transferasen in den Zellen. Folglich führt das Einführen solcher synthetischer Oligonucleotide zu einer 5- bis 6-fachen Stimulierung in der eingeführten radioaktiven Markierung, und das kann allein der PARP-Aktivität zugeschrieben werden.
  • Weitere Einzelheiten des Assays sind nachfolgend aufgeführt.
    • Materialien
  • Die verwendeten Materialien schließen die nachstehenden ein:
    • DTT (Dithiothreitol)
  • Es wurde eine 100 mM (15,4 mg/ml) Lösung (für die Verwendung als Antioxidans) hergestellt, in aliquote Mengen von 500 ul aufgeteilt und bei -20ºC aufbewahrt.
    • Hypotonischer Puffer:
  • 9 mM Hepes (214 mg/100 ml)
  • 4,5% Dextran (4,5 g/100 ml)
  • 4,5 mM MgCl&sub2; (92 mg/100 ml)
  • Die genannten Bestandteile wurden in etwa 80 ml destilliertem Wasser gelöst, der pH- Wert wurde bei 7,8 eingestellt (NaOH/HCl), dann wurde die Lösung mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und in einem Kühlschrank aufbewahrt. Direkt vor der Verwendung wurde DTT bis zu 5 mM zugesetzt (50 ul/ml).
    • Isotonischer Puffer:
  • 40 mM Hepes (1,9 g/200 ml)
  • 130 mM KCl (1,94 g/200 ml)
  • 4% Dextran (8 g/200 ml)
  • 2 mM EGTA (152 mg/200 ml)
  • 2,3 mM MgCl&sub2; (94 mg/200 ml)
  • 225 mM Saccharose (15,39 g/200 ml)
  • Die vorstehend genannten Bestandteile wurden in etwa 150 ml destilliertem Wasser gelöst, der pH-Wert wurde bei 7, 8 eingestellt (NaOH/HCl), dann wurde die Lösung mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt und in einem Kühlschrank aufbewahrt. Direkt vor der Verwendung wurde DTT bis zu 2,5 mM zugesetzt (25 ul/ml).
    • NAD
  • NAD wurde in vorher abgewogenen aliquoten Mengen bei -20ºC als Feststoff aufbewahrt. Kurz vor der Durchführung des Assays wurden daraus Lösungen mit einer Konzentration von etwa 6 mM (4 bis 4,5 mg/ml) frisch hergestellt, und die Molarität wurde durch Messen der optischen Dichte (O. D.) bei 260 nm geprüft. Dann wurde die Stammlösung mit Wasser verdünnt, wodurch eine Konzentration von 600 uM erhalten wurde, und es wurde eine kleine Menge von mit ³²P markiertem NAD zugesetzt (z. B. 2 bis 5 ul/ml).
    • Oligonucleotid
  • Das Oligonucleotid mit der Palindromsequenz CGGAATTCCG, das mit herkömmlichen Mitteln synthetisiert worden war, wurde vakuumgetrocknet und als Pellets in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Vor der Verwendung wurde es in 10 mM Tris/HCL, pH = 7,8, auf 200 ug/ml gebracht, wobei jedes Pellet in 50 ml Puffer vollständig gelöst wurde. Dann wurde die Lösung 15 Minuten in einem Wasserbad auf 60ºC erwärmt und konnte langsam abkühlen, damit eine exakte Wiedervereinigung gesichert ist. Nachdem 9,5 ml Puffer zugesetzt worden waren, wurde die Konzentration durch Messen der optischen Dichte einer verdünnten Probe bei 260 nm geprüft. Die Hauptlösung wurde dann bis zu einer Konzentration von 200 ug/ml verdünnt und in aliquoten Mengen von 500 ul verwendungsbereit in einem Gefrierschrank aufbewahrt.
    • TCA
  • Lösungen von TCA (Trichloressigsäure) wurden mit zwei Konzentrationen hergestellt. 10 % TCA + 10% Natriumpyrophosphat und 1% TCA + 1% Natriumpyrophosphat.
    • Zellen
  • Die als Quelle des PARP-Enzyms verwendeten L1210 Zellen wurden im RPMI-Medium + 10% fötales Rinderserum + Glutamin und Antibiotika (Penicillin und Streptomycin) als Suspensionskultur erhalten. Es wurden auch HEPES und Natriumbicarbonat zugesetzt, und die Zellen wurden in 100 ml Medium geimpft, so daß zum Zeitpunkt der Durchführung des Assays eine Konzentration von etwa 8 · 10&sup5;/ml vorliegt.
    • Methode
  • Die Verbindungen, die getestet werden, wurden im allgemeinen als konzentrierte Lösung in DMSO (Dimethylsulfoxid) aufbereitet. Dann wurde die Löslichkeit der Verbindung geprüft, indem eine Menge der DMSO-Lösung einer Menge des isotonischen Puffers in den am Ende erforderlichen Anteilen zugesetzt wurde, die für die Durchführung des Assays verwendet werden sollen, und nach einem Zeitraum wurde die Lösung unter einem Mikroskop auf irgendwelche Anzeichen einer Kristallbildung überprüft.
  • Dann wurde die gewünschte Zellmenge, die durch Zählen mit einer Blutkörperchenzählkammer ermittelt wurde, zentrifugiert (5 Minuten mit 1500 U/min in einer Zentrifuge "Europa" Modell 24M), der Überstand wurde entfernt, und die erhaltenen Pellets wurden bei 4ºC in 20 ml Dul A erneut suspendiert, bevor sie wieder mit 1500 U/min und bei 4ºC zentrifugiert wurden. Nachdem wiederum der Überstand entfernt worden war, wurden die Zellen in einem eiskalten hypotonischen Puffer in einer Konzentration von 3 · 10&sup7; Zellen/ml erneut suspendiert und 30 Minuten auf Eis belassen. Von diesem eiskalten isotonischen Puffer wurden dann 9 Volumina zugesetzt, und die Zellen, die nun für exogenes NAD&spplus; permeabel gemacht worden waren, wurden dann innerhalb der nächsten Stunde für die Durchführung eines Assays verwendet. Zu diesem Zeitpunkt kann die Permeabilisierung der Zellen geprüft werden, indem doppelte aliquote Mengen der Zellen zu einem gleichen Volumen Trypanblau gegeben, 5 Minuten belassen und dann in einer Blutkörperchenzählkammer gezählt werden.
  • Der Bequemlichkeit halber erfolgte der Assay dann mit 5 ml Prüfröhrchen aus Kunststoff mit konischem Boden, die in ein geschütteltes Wasserbad mit 26ºC gestellt wurden, was die optimale Temperatur für dieses Enzym darstellt. Bei einem typischen Assay, bei dem die Oligonucleotidlösung mit einer Konzentration von 5 ug/ml und die Lösung von Testverbindung/DMSO mit einer Konzentration von 2% verwendet werden und der Assay viermal wiederholt wird, werden dann in jedes Prüfröhrchen 5 ul der Oligonucleotidlösung, 50 ul der Lösung von 600 um NAD + [³²P]-NAD, 8 ul der Lösung von Testverbindung/DMSO und 37 ul Wasser gegeben. Vor Beginn des Versuchs wird dieser "Cocktail" wie auch die Zellsuspension 7 Minuten bei 26ºC vorgewärmt. Dann wird die Reaktion eingeleitet, indem 300 ul der Zellsuspension zugesetzt werden. Die Reaktion wird abgebrochen, indem 2 ml der Lösung von 10% TCA + 10% Natriumpyrophosphat zugesetzt werden.
  • Zusätzlich zu den vorstehend genannten werden gewöhnlich sechs Proberöhrchen als Vergleichsversuche eingerichtet, wobei diese die gleichen Bestandteile wie vorstehend enthalten, vor der Zugabe der Zellsuspension wird jedoch die TCA-Lösung zugegeben, um zu verhindern, daß irgendeine Reaktion stattfindet. Dadurch kann irgendein nicht-spezifisches Binden des markierten Materials mit dem verwendeten Filter korrigiert werden (siehe nachstehend).
  • Nachdem die Zellsuspension jedem Prüfröhrchen in zeitlich geregelten Intervallen zugesetzt worden war, wurden genau 5 Minuten, nachdem die Zellsuspension in dieses Röhrchen gegeben worden war, bei 4ºC 10% TCA + 10% Natriumpyrophosphat in jedes Prüfröhrchen gegeben. Nachdem die Röhrchen mindestens 1 Stunde auf Eis belassen worden waren, wurde dann der Inhalt jedes einzelnen Röhrchens durch einen einzelnen Filtertrichter einer Ansaugfiltervorrichtung filtriert, wobei GF/C-Filterelemente (rauhe Seite nach oben) verwendet wurden, die mit 10% TCA benetzt worden waren. Nachdem der Inhalt jedes Röhrchens filtriert und die Filter einige Male mit einer Lösung von 1% TCA + 1% Natriumpyrophosphat gespült worden waren, wurden die Filter sorgfältig entnommen und getrocknet, bevor sie in einzelne Szintillationsampullen gegeben wurden. Es wurden auch vier weitere Szintillationsampullen als Bezugsstandards eingerichtet, die 10 ul der Lösung von 600 um NAD + [³²p]-NAD enthielten, danach wurden jeder Ampulle 10 ml Szintillationssubstanz zugesetzt. Das Zählen erfolgte 2 Minuten lang mit einem β-Zählgerät, um ein Maß für das vorhandene ³²P und somit für die Menge der poly(ADP-Ribose) und die Aktivität des PARP-Enzyms zu erhalten.
    • Ergebnisse von Untersuchungen der PARP-Hemmung in vitro
  • Getrennt von der Anwendung des PARP-Enzym-Assays nach dem vorstehend aufgeführten Standardverfahren bei einer Reihe von Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden waren, wurde dieser zu Vergleichszwecken auch bei bestimmten Benzamidverbindungen, insbesondere 3-Hydroxybenzamid, 3-Methoxybenzamid und 3-Aminobenzamid, durchgeführt, von denen bereits bekannt ist, daß sie eine bestimmte PARP-Inhibitoraktivität zeigen. Eine vollständige tabellarische Aufstellung der Verbindungen, die hergestellt und/oder untersucht wurden, ist nachfolgend in Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen des Assays zur PARP-Hemmung aufgeführt, die in verschiedenen Versuchen bei unterschiedlichen Konzentrationen der Verbindungen erhalten wurden, als diese mit dem vorstehend beschriebenen Assay geprüft wurden.
  • Angesichts dieser Aufstellung können die bekannten PARP-Inhibitoren, 3-Aminobenzamid, 3- Methoxybenzamid und 3-Hydroxybenzamid, als Bezugsverbindungen angesehen werden. Obwohl es bei der Aktivität eine beträchtliche Abweichung gibt und wegen der geringen Löslichkeit bei wäßrigen Lösungen der Testverbindungen in einigen Fällen zumindest die höheren Konzentrationen nicht erreicht werden konnten, zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen ein vorteilhaftes Ausmaß der Aktivität. Von besonderem Interesse waren die dem Benzoxazol entsprechenden Verbindungen, insbesondere jene mit den Bezugsnummern NU1056, NU1040, NU1051 und NU1054, die selbst bei geringen Konzentrationen eine relativ hohe Inhibitoraktivität zeigten.
  • Im Gegensatz zu den Ergebnissen, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, die in vielen Fällen Inhibitoreigenschaften für das PARP-Enzym zeigten, die beträchtlich über dem Durchschnittswert lagen und mit denen anderer bekannter PARP-Inhibitoren aus Benzamid zumindest vergleichbar, wenn nicht sogar beträchtlich besser als diese waren, zeigten verschiedene untersuchte analoge Nicotinamidverbindungen keine oder eine sehr schlechte Inhibitoraktivität, wenn sie in ähnlichen Konzentrationen in der gleichen Weise getestet wurden.
    • WEITERE UNTERSUCHUNGEN DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT
  • Mit Kulturen der Leukämie-Zellinie L1210 der Maus wurden wiederum Versuche zur Wachstumshemmung durchgeführt, um die cytostatischen Effekte dieser Verbindungen zu beurteilen, und es wurden klonogene Überlebensassays durchgeführt, um die Cytotoxizität besonders im Zusammenhang mit der Verwendung dieser Verbindungen in Verbindung mit die DNA- schädigenden cytotoxischen Mitteln, wie cytotoxische Arzneimittel gegen Tumore oder energiereiche Strahlen, z. B. Röntgenstrahlen, auszuwerten. Eine DNA-Schädigung und der Einfluß der PARP-Inhibitoren auf dem Prozess der Bruchbildung und Reparatur eines DNA-Stranges wurde ebenfalls ausgewertet, indem DNA-Strangbruch-Assays durchgeführt und gemäß veröffentlichter Verfahren durch alkalische Elution überwacht wurden.
  • Bei den Assays zur Wachstumshemmung werden typischerweise 24 Vertiefungen von Multiplatten in dreifacher Wiederholung mit 1 · 10&sup4;/ml L1210 Zellen geimpft, und 24 Stunden später werden die Verbindungen oder Arzneimittel, die getestet werden, in ausgewählten Kombinationen und Konzentrationen zugesetzt. Zu diesem Zeitpunkt wird ein Satz der Wiederholungen mit einem Coulter-Zählgerät gezählt (N&sub0;), und 48 Stunden später werden die restlichen Proben gezählt (N&sub1;). Dann kann der Prozentsatz (%) der Wachstumshemmung der mit dem Arzneimittel behandelten Proben eingeschätzt werden. Bei Versuchen mit einer Arzneimittelkombination, bei denen nach einem Anhaltspunkt für die synergistischen Effekte auf das Zellwachstum oder die Klonogenität gesucht wird, wird eine einzelne, festgelegte Konzentration einer cytotoxischen Arzneimittelprobe, z. B. Temozolomid, als Kontrollwert genommen.
  • Insgesamt wird angenommen, daß die durchgeführten Untersuchungen einen deutlichen Anhaltspunkt liefern, daß die PARP-Inhibitoreigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit dieser Verbindungen wiederspiegeln, die Cytotoxizität von die DNA schädigenden Mitteln, wie bestimmte cytotoxische Arzneimittel gegen Tumore und die bei der Radiotherapie verwendete Strahlung, zu verstärken. Solche Verbindungen sollten folglich für die Verabreichung in Verbindung mit solchen cytotoxischen Arzneimitteln oder der Radiotherapie besonders vorteilhaft sein, um deren Wirkung im Verlauf der medizinischen Behandlung zu verstärken, wie es vorstehend ausgeführt ist.
    • Zusammenfassende Schlußfolgerung
  • Obwohl die vorliegende Erfindung insgesamt so betrachtet werden sollte, daß sie jedes und alle neuen Merkmale oder jede Kombination von Merkmalen umfaßt, wie sie hier offenbart sind, umfassen die hauptsächlichen Gesichtspunkte der Erfindung grundsätzlich jedoch nicht ausschließlich weitestgehend die folgenden:
  • (i) Neue Verbindungen der Formel (I) oder (IV), wie sie hier angegeben sind;
  • (ii) Verbindungen der Formel (I) oder (IV) mit Substituenten, wie sie vorstehend angegeben sind (einschließlich deren Salze) für die Therapie oder die Verwendung in der Medizin oder bei der Herstellung medizinischer Präparate, die zum Beispiel als PARP-Inhibitoren vorteilhaft sind, die in Verbindung mit cytotoxischen Arzneimitteln oder mit der Radiotherapie verabreicht werden sollen, um die Wirksamkeit der letzteren bei der Behandlung von Krebs zu verstärken;
  • (iii) Verfahren zum Herstellen neuer Verbindungen der Formel (I) oder (IV), wie sie hier angegeben sind, einschließlich irgendwelcher neuen Zwischenprodukte, die bei der Durchführung dieser Verfahren erzeugt werden;
  • (iv) pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder (IV), wie sie hier angegeben sind, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfassen;
  • (v) Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung, wie sie vorstehend in (iv) angegeben ist, zum Beispiel nach den hier aufgeführten Verfahren. TABELLE I
  • * MW = Molekulargewicht TABELLE I (Fortsetzung)

Claims (17)

1. Verwendung einer Verbindung, wie sie hierin angegeben ist, zum Herstellen eines medizinischen oder tierärztlichen Präparates für den Einsatz in der Therapie zum Hemmen der Aktivität des Enzyms Poly(ADP-ribose)polymerase oder PARP (auch bekannt als ADP-Ribosyltransferase oder ADPRT), wobei eine derartige Enzymhemmung ein Element einer therapeutischen Behandlung bildet, die Verbindung das wirksame PARP- Enzyminhibierungsmittel liefert und eine in der 3-Stellung-substituierte Oxybenzamid- Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel I
oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
X und Y zusammengenommen eine Brücke -Y-X- bilden, die die Gruppierung
bedeutet,
wobei R&sub5; für H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe steht.
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die oder jede in der Verbindung vorliegende Alkylgruppe, entweder als solche oder als ein Teil in einer Alkoxy- oder anderen Gruppe, innerhalb der Gruppe R&sub5; 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Benzoxazol-4-carboxamid mit einer Strukturformel IV
ist, wobei R&sub5; für H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe, wie in Anspruch 1 spezifiziert, steht.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; ausgewählt wird aus Alkyl, Phenyl, Naphthyl und Pyridyl.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung eine der folgenden Verbindungen:
(a) 2-Methylbenzoxazol-4-carboxamid;
(b) 2-t-Butylbenzoxazol-4-carboxamid;
(c) 2-Phenylbenzoxazol-4-carboxamid;
(d) 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazol-4-carboxamid
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer der obigen Verbindungen (a) bis (d) ist.
7. In der 3-Stellung-substituierte Oxybenzamid-Verbindung zur Verwendung in der Therapie als eine wirksame pharmazeutische Substanz mit der allgemeinen Strukturformel I
oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, dadurch gekennzeichnet, daß Y und X zusammengenommen eine Brücke -Y-X- bilden, welche die Gruppierung
bedeutet, wobei R&sub5; für H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe steht.
8. In der 3-Stellung-substituierte Oxybenzamid-Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel I
oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, dadurch gekennzeichnet, daß Y und X zusammengenommen eine Brücke -Y-X- bilden, welche die Gruppierung
bedeutet, wobei R&sub5; für H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe steht.
9. Verbindung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die oder jede vorliegende Alkylgruppe entweder als solche oder als ein Teil in einer Alkoxy- oder anderen Gruppe, innerhalb der Gruppe R&sub5; 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
10. Verbindung nach Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet durch eine Benzoxazol-4-carboxamid-Verbindung mit einer Strukturformel IV
wobei R&sub5; für H, Alkyl oder eine wahlweise substituierte Aralkyl- oder Arylgruppe steht.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; ausgewählt wird aus Alkyl, Phenyl, Naphthyl und Pyridyl.
12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppe ist.
13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung eine der folgenden Verbindungen:
(a) 2-Methylbenzoxazol-4-carboxamid;
(b) 2-t-Butylbenzoxazol-4-carboxamid;
(c) 2-Phenylbenzoxazol-4-carboxamid;
(d) 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazol-4-carboxamid
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer der obigen Verbindungen (a) bis (d) ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13 zur Verwendung in der Therapie als eine wirksame PARP hemmende Substanz.
15. Pharmazeutische Zubereitung oder Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 14 in Einheitsdosierungsform, hergestellt zur Verabreichung an einen Säuger, welchem die Behandlung mit einem PARP hemmenden Mittel im Verlauf der Therapie wahrscheinlich von Vorteil ist.
16. Pharmazeutische Zubereitung oder Zusammensetzung zur medizinischen Verwendung, umfassend eine wirksame PARP hemmende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
17. Pharmazeutische Zubereitung oder Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16 zur Verwendung in Verbindung mit cytotoxischen Mitteln in der Antitumortherapie.
DE69524641T 1994-03-09 1995-03-09 Benzamidanaloga zur Verwendung als PARP- (ADP-Ribosyltransferase, ADPRT) DNS-Reparaturenzym Inhibitoren Expired - Fee Related DE69524641T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9404485A GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-03-09 Benzamide analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69524641D1 DE69524641D1 (de) 2002-01-24
DE69524641T2 true DE69524641T2 (de) 2002-08-14

Family

ID=10751492

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69512036T Expired - Fee Related DE69512036T2 (de) 1994-03-09 1995-03-09 Analoge von benzamid, zur verwendung als parp(adp-ribosyltransferase, adprt) dns-reparaturenzyminhibitoren
DE69529482T Expired - Fee Related DE69529482T2 (de) 1994-03-09 1995-03-09 Chinazoline als Chemotherapeutika
DE69524641T Expired - Fee Related DE69524641T2 (de) 1994-03-09 1995-03-09 Benzamidanaloga zur Verwendung als PARP- (ADP-Ribosyltransferase, ADPRT) DNS-Reparaturenzym Inhibitoren

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69512036T Expired - Fee Related DE69512036T2 (de) 1994-03-09 1995-03-09 Analoge von benzamid, zur verwendung als parp(adp-ribosyltransferase, adprt) dns-reparaturenzyminhibitoren
DE69529482T Expired - Fee Related DE69529482T2 (de) 1994-03-09 1995-03-09 Chinazoline als Chemotherapeutika

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5756510A (de)
EP (3) EP0879820B1 (de)
JP (1) JPH09510704A (de)
CN (1) CN1081624C (de)
AT (3) ATE210651T1 (de)
CA (1) CA2184747C (de)
DE (3) DE69512036T2 (de)
DK (2) DK0879820T3 (de)
ES (2) ES2135707T3 (de)
GB (1) GB9404485D0 (de)
GR (1) GR3031886T3 (de)
PT (1) PT879820E (de)
WO (1) WO1995024379A1 (de)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6372770B1 (en) 1994-10-12 2002-04-16 Euro-Celtique, S.A. Benzoxazoles
US5589483A (en) * 1994-12-21 1996-12-31 Geron Corporation Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence
AU1743997A (en) * 1996-12-20 1998-07-17 Geron Corporation Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors to treat diseases associated with cellular senescence
GB9702701D0 (en) * 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
DE19726824C1 (de) * 1997-06-24 1999-03-04 Deutsches Krebsforsch Verfahren zur Identifizierung kanzerogener Agenzien
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
AU9298198A (en) * 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) * 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999011622A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US6121278A (en) * 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6235748B1 (en) 1997-09-03 2001-05-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
FR2776291B1 (fr) * 1998-03-18 2000-06-16 Pf Medicament Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament
US6380193B1 (en) 1998-05-15 2002-04-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds, methods and compositions for inhibiting PARP activity
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
EP1077944A1 (de) * 1998-05-15 2001-02-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide verbindungen,methode und zusammensetzungen zur hemmung derparp-aktivitaet
AU9298798A (en) * 1998-05-15 1999-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
CA2352964C (en) 1998-12-01 2006-10-17 University Of Kentucky Research Foundation A method for enhancing protective cellular responses to genotoxic stress in skin
US6201020B1 (en) 1998-12-31 2001-03-13 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
PT1140936E (pt) 1999-01-11 2004-06-30 Agouron Pharma Inibidores triciclicos de poli(adp-ribose) polimerases
ECSP003637A (es) 1999-08-31 2002-03-25 Agouron Pharma Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6444676B1 (en) 1999-12-20 2002-09-03 Iok-Hou Pang Use of PARP inhibitors in the treatment of glaucoma
US6667300B2 (en) * 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
SI2223922T1 (sl) * 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
US7122679B2 (en) 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
US6723733B2 (en) 2000-05-19 2004-04-20 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5H)phenanthridinones and their uses
WO2001091796A2 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
WO2002006240A1 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta[imn] phenanthridine-5-ones, derivatives thereof and their uses
GB0017508D0 (en) * 2000-07-17 2000-08-30 Novartis Ag Antimicrobials
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
US6660858B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
MXPA04001353A (es) * 2001-08-15 2004-10-27 Icos Corp 2h-ftalazin-1-onas y metodos para su uso.
WO2003043995A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
AUPR975601A0 (en) * 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
AUPS019702A0 (en) * 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
JP2005529076A (ja) * 2002-02-15 2005-09-29 サイトキネティクス・インコーポレーテッド キナゾリノンの合成
CA2482806A1 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
AU2003270015A1 (en) 2002-05-09 2003-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1513820A4 (de) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren
AU2003236527A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7211580B2 (en) * 2002-07-23 2007-05-01 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions, and methods
JP2005536553A (ja) * 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2004034972A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-29 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP2210892A3 (de) 2002-10-04 2010-10-27 Prana Biotechnology Limited Neurologisch aktive Verbindungen
AU2002951868A0 (en) * 2002-10-04 2002-10-24 Prana Biotechnology Limited Compound i
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
EP1611137A1 (de) * 2003-03-31 2006-01-04 Pfizer Inc. Salze von tricyclischen poly(adp-ribose)polymerasen
GB0317466D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
US20050197327A1 (en) * 2003-11-03 2005-09-08 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
CA2546002C (en) 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CA2546300C (en) 2003-11-20 2012-10-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
SG150548A1 (en) 2003-12-01 2009-03-30 Kudos Pharm Ltd Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
US7439254B2 (en) * 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
HUE030950T2 (en) 2004-05-13 2017-06-28 Icos Corp Quinazolinones as 3-kinase delta inhibitors of human phosphatidylinositol
CN1980913B (zh) 2004-06-30 2011-12-14 詹森药业有限公司 作为parp抑制剂的喹唑啉二酮衍生物
MXPA06014543A (es) 2004-06-30 2007-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolinona como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa-i.
ES2563954T3 (es) 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
CN100431606C (zh) * 2004-11-22 2008-11-12 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌药物组合物
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
ATE540675T1 (de) 2005-04-01 2012-01-15 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
KR20080031266A (ko) * 2005-06-10 2008-04-08 바이파 사이언스 인코포레이티드 Ｐａｒｐ 조절제 및 암의 치료
SG164368A1 (en) * 2005-07-18 2010-09-29 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CA2629376C (en) * 2005-11-14 2015-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs Inhibitors of parp activity and uses thereof
US8560350B2 (en) * 2005-11-22 2013-10-15 Robert J. Nadai Method, system and computer program product for generating an electronic bill having optimized insurance claim items
US20140039920A1 (en) * 2005-11-22 2014-02-06 Robert J. Nadai Methodology, system and computer program product for generating electronic insurance claims or bills, having optimized insurance claim items in order to maximize reimbursement and to facilitate approval of the claim(s) upon first submission to the insurance carrier
KR20100110396A (ko) 2006-04-14 2010-10-12 프라나 바이오테크놀로지 리미티드 연령 관련 황반 변성（에이엠디）의 치료 방법
WO2007137000A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Combination cancer chemotherapy
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
US20080262062A1 (en) * 2006-11-20 2008-10-23 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
CA2655257A1 (en) * 2006-06-12 2008-12-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
EP2041087A1 (de) * 2006-06-15 2009-04-01 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-oxybenzamidderivate ls parp-inhibitoren
WO2008030891A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
CA2662517A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Jerome Moore Treatment of cancer
UY30639A1 (es) 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
WO2008107478A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
MX2010002749A (es) 2007-09-14 2010-06-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona.
JP5525447B2 (ja) 2007-10-26 2014-06-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキノリノン誘導体
US7732491B2 (en) * 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
CN101918003A (zh) * 2007-11-12 2010-12-15 彼帕科学公司 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌
MX2010006154A (es) * 2007-12-07 2010-09-24 Bipar Sciences Inc Tratamiento del cancer con combinaciones de inhibidores de la topoisomerasa e inhibidores de la poli-adp-ribosa-polimerasa.
NZ586675A (en) 2008-01-08 2012-04-27 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutically acceptable salts of 2-{ 4-[(3s)-piperidin-3- yl]phenyl} -2h-indazole-7-carboxamide
AR070221A1 (es) 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.
CN101999002A (zh) * 2008-02-04 2011-03-30 彼帕科学公司 诊断和治疗parp-介导的疾病的方法
CN101998959B (zh) * 2008-02-06 2013-08-28 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
CN101531638B (zh) * 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
WO2009118382A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
JP5464609B2 (ja) 2008-03-27 2014-04-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
CN101628913B (zh) * 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
EA020783B1 (ru) 2008-10-07 2015-01-30 Астразенека Юк Лимитед Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2н-фталазин-1-он и коповидон
CA3092449A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
WO2010082813A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam Method of treating cancer
WO2010083220A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzoxazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
EP2411391A1 (de) 2009-03-24 2012-02-01 Gilead Calistoga LLC Atropisomere von 2-purinyl-3-tolylchinazolinonderivaten und anwendungsverfahren
ES2548253T3 (es) 2009-04-20 2015-10-15 Gilead Calistoga Llc Métodos para el tratamiento de tumores sólidos
MX2012000817A (es) 2009-07-21 2012-05-08 Gilead Calistoga Llc Tratamiento para desordenes del higado con inhibidores pi3k.
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
CN102382097B (zh) * 2010-09-03 2013-08-07 中国科学院上海药物研究所 芳甲胺类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
AU2011298423B2 (en) 2010-09-03 2015-11-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted fused pyrimidinones and dihydropyrimidinones
WO2013064083A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
CN102531946A (zh) * 2012-01-05 2012-07-04 山东大学 3-甲氧基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
PE20141792A1 (es) 2012-03-05 2014-12-07 Gilead Calistoga Llc Formas polimorficas de (s)-2-(1-(9h-purin-6-ilamino)propil)-5-fluor-3-fenilquinazolin-4(3h)-ona
JP2015532650A (ja) 2012-09-05 2015-11-12 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 非生物的植物ストレスに対する活性物質としての置換された２−アミドベンズイミダゾール類、２−アミドベンゾオキサゾール類および２−アミドベンゾチアゾール類またはそれらの塩の使用
KR102200628B1 (ko) * 2012-09-26 2021-01-08 메르크 파텐트 게엠베하 Ｐａｒｐ 억제제로서의 퀴나졸리논 유도체
EP3083623A1 (de) 2013-12-20 2016-10-26 Gilead Calistoga LLC Polymorphe formen eines hydrochloridsalzes aus (s)-2-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluor-3-phenylchinazolin-4 (3h)-on
CA2934531C (en) 2013-12-20 2020-02-25 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3097088A4 (de) * 2014-01-23 2017-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Icariin-derivate
CN106459005A (zh) 2014-06-13 2017-02-22 吉利德科学公司 磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
EP3325623B3 (de) 2015-07-23 2021-01-20 Institut Curie Verwendung einer kombination aus dbait-molekül und parp-inhibitoren zur behandlung von krebs
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
WO2018085359A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
AU2018260094A1 (en) 2017-04-28 2019-11-07 Akribes Biomedical Gmbh A PARP inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
EP3765613A1 (de) 2018-03-13 2021-01-20 Onxeo Dbait-molekül gegen erworbene resistenz in der behandlung von krebs
GB201913030D0 (en) 2019-09-10 2019-10-23 Francis Crick Institute Ltd Treatment of hr deficient cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US26565A (en) * 1859-12-27 Improved register for railroad-cars
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1338235A (en) * 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
US4323503A (en) * 1976-08-04 1982-04-06 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene di (oxy) benzamides and derivatives
US4281127A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives
EP0054132B1 (de) * 1980-12-12 1984-10-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
DE3202898A1 (de) 1982-01-29 1983-08-11 Geze Gmbh, 7250 Leonberg Antriebseinheit fuer fluegel, insbesondere schiebefluegel von tueren o.dgl.
DE3220898A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen
US4499303A (en) * 1983-09-27 1985-02-12 Research Corporation Antihyperlipidemic N-benzoylsulfamates, N-benzylsulfamates and benzylsulfonamides
US5032617A (en) * 1985-05-03 1991-07-16 Sri International Substituted benzamide radiosensitizers
DE3690206T1 (de) * 1985-05-03 1987-09-17
JPS62258368A (ja) * 1986-03-10 1987-11-10 Agency Of Ind Science & Technol キナゾリン−４−オンの製造方法
EG18188A (en) * 1986-05-01 1992-09-30 Pfizer Ltd Process for preparation anti-arhythmia agents
ZA885929B (en) * 1987-08-25 1989-04-26 Oxi Gene Inc Agents for use in tumor or cancer cell killing therapy
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5254692A (en) * 1990-04-06 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-dialkyl-4-(benzothiazol- or benzoxazol-7-yl)-1,4-dihydropyridines
GB9011833D0 (en) * 1990-05-25 1990-07-18 Collins Mary K L Inhibition of viral infection
US5238942A (en) * 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
DE4142366A1 (de) * 1991-07-15 1993-06-24 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0609211A4 (de) * 1991-10-22 1995-02-01 Octamer Inc Adenosin-diphosphoribose-polymerase bindende nitrosoaromatische verbindungen als antitumorale und antiretrovirale wirkstoffe.
US5464871A (en) * 1993-05-12 1995-11-07 Octamer, Inc. Aromatic nitro and nitroso compounds and their metabolites useful as anti-viral and anti-tumor agents
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5587384A (en) * 1994-02-04 1996-12-24 The Johns Hopkins University Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity

Also Published As

Publication number Publication date
EP0897915A1 (de) 1999-02-24
GB9404485D0 (en) 1994-04-20
ATE231494T1 (de) 2003-02-15
EP0897915B1 (de) 2003-01-22
ATE210651T1 (de) 2001-12-15
DE69524641D1 (de) 2002-01-24
US6015827A (en) 2000-01-18
DK0879820T3 (da) 2002-04-02
GR3031886T3 (en) 2000-02-29
AU693167B2 (en) 1998-06-25
WO1995024379A1 (en) 1995-09-14
DK0749415T3 (da) 2000-03-20
ES2169472T3 (es) 2002-07-01
CA2184747A1 (en) 1995-09-14
CN1081624C (zh) 2002-03-27
EP0749415B1 (de) 1999-09-08
EP0879820B1 (de) 2001-12-12
DE69512036D1 (de) 1999-10-14
AU1856595A (en) 1995-09-25
EP0879820A1 (de) 1998-11-25
DE69529482D1 (de) 2003-02-27
DE69529482T2 (de) 2003-06-12
US6316455B1 (en) 2001-11-13
US5756510A (en) 1998-05-26
EP0749415A1 (de) 1996-12-27
DE69512036T2 (de) 1999-12-30
ES2135707T3 (es) 1999-11-01
JPH09510704A (ja) 1997-10-28
ATE184271T1 (de) 1999-09-15
PT879820E (pt) 2002-06-28
CN1143358A (zh) 1997-02-19
CA2184747C (en) 2003-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69524641T2 (de) Benzamidanaloga zur Verwendung als PARP- (ADP-Ribosyltransferase, ADPRT) DNS-Reparaturenzym Inhibitoren
DE69624115T2 (de) Benzimidazol verbindungen
DE69301907T2 (de) Erythromycinderivate, ihr Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimitteln
DE68920798T2 (de) Substituierte Dihydroisochinolinone und verwandte Verbindungen als Verstärker der letalen Effekte von Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika; ausgewählte Verbindungen, Analoga und Verfahren.
DE69325262T2 (de) Vinylen-azaindolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
AT390732B (de) Pharmazeutika enthaltend pyrazole
DE3784401T2 (de) Karbostyril-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende kardiotonische zusammensetzung.
CH621800A5 (de)
DE2417763A1 (de) Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE69223736T2 (de) Acridine-1,8-Dionderivate als therapeutisches Mittel
DE1670935C3 (de) 2-Methyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-1,4-dl-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
EP0769296B1 (de) Verwendung eines Natrium- oder Lysiniumsalzes von Crotonsäureamidderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE3688950T2 (de) Substituierte Chinolinderivate.
DE3230209A1 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
CH511867A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkane
DE69325899T2 (de) 3-ALKYLOXY-, ARYLOXY-, ODER ARYLALKYLOXY- BENZO[b]THIOPHEN- 2-CARBOXAMIDE ALS INHIBITOREN VON ZELLADHÄSION
DE3880953T2 (de) Chinolinderivate, Verfahren zur Herstellung davon und diese enthaltendes antibakterielles Mittel.
DE69708484T2 (de) Pyridinderivate,als Arzneimittel zur Behandlung von Geschwüren und als antibakterielle Mittel
AT392469B (de) Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten
DE69128788T2 (de) 1,2-dihydro-3h-dibenzoisochinolin-1,3-dione als antitumormittel
DE69200739T2 (de) Carbostyrilderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung als Mittel zur Verbesserung der Störung des Bewusstseinszustandes, ZNS-Stimulans oder Sigma-Rezeptor-Agonist.
CH621559A5 (de)
DE69810034T2 (de) Disubstituierte trans-3,4,4a,5,6,10b-Hexahydro-2H-napht(1,2-b)-1,4-Oxazine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutigsche Zusammensetzungen
DE69207182T2 (de) Antitumor anthracenderivate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: ZEITLER, VOLPERT, KANDLBINDER, 80539 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee